MC1707A1 - Dérivés de pyridine tricycliques - Google Patents

Dérivés de pyridine tricycliques

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MC1707A1
MC1707A1 MC851800A MC1800A MC1707A1 MC 1707 A1 MC1707 A1 MC 1707A1 MC 851800 A MC851800 A MC 851800A MC 1800 A MC1800 A MC 1800A MC 1707 A1 MC1707 A1 MC 1707A1
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MC
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phenyl
oxo
quinolizine
dihydro
thieno
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MC851800A
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Ulf Fischer
Fernand Schneider
Ulrich Widmer
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Hoffmann La Roche
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Description

- 1 -
La présente invention concerne des composés de formule générale
Rd Rc
•v *a Rb / ^ /
• • 0 •
r a 1
Ra à
où Q^" représente avec l'atome d'azote un groupe de formule
>N-CH2CH2- (a), >N-CH2CH2CH2- (b), >N-CH=CH- (c) ,
5 >N-CH2-CH=CH- (d) , >N-CH2-S(0)p- (e) , >N-CH2 CH2~S (0) - (f)
ou >N-CH=CH-S(0)p- (g), p représente le nombre 0, 1 ou 2 et
Ra un groupe phényle, pyridyle ou thiényle, éventuellement substitué par halogène, trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et ou bien Rb et Rc représen-
10 tent chacun un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle,
un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un nitro et la ligne pointillée une liaison facultative, ou bien Rb et Rc ensemble avec l'atome de carbone décrit par a représentent un groupe de formule >C -S-CH=CH- (h), >C -CH=CH-S- (i) ou a 'a
- 2 -
>C0<-CH=CH-CH=CH- (j) , éventuellement substitué par halogène,
trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur,
nitro, amino ou mono- ou di(alcoyle inférieur)amino, et la ligne pointillëe représente une liaison supplémentaire, Rd
1 2 2 1
5 représente le groupe de formule -(A A ^q~R '
m, n et q représentent chacun le nombre 0 ou 1, A^ représente un alcoylène inférieur, A un alcoylène inférieur, une liaison
2
directe ou le groupe -C0-, Q représente un atome d'oxygène
2 1
ou le groupe -NR -, R représente un hydrogéné, un hydroxy,
10 un cyano, un nitro, un halogène, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur un aryle,
3 4
un groupe de formule -NR R ou un hëtêrocycle saturé, partiellement non saturé ou aromatique lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, à 5 chaînons, éventuellement substitué 15 par un ou deux groupes alcoyle inférieur et éventuellement par un groupe cycloalcoyle en à Cg, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, alcanoyloxyalcoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur alcanoyle inférieur, carbamoyle, 20 mono- ou di(alcoyle inférieur)-carbamoyle,oxo, ou alcoylènedioxy, r2 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un aryle, R^ et R^ représentent chacun un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy alcoyle inférieur, un dialcoxyalcoyle inférieur, un alcoylènedioxyalcoyle inférieur, un cyanoalcoyle inférieur, 25 un halogénalcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un dihydroxyalcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxy carbonyle inférieur un groupe cycloalcoyle en à éventuellement substitué par hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy-30 alcoyle inférieur, alcanoyloxyalcoyle inférieur , oxo, carbamoyle, mono- ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle ou par alcoylènedioxy inférieur ou avec l'atome d'azote un N-hétéro-cycle à 3 à 7 chaînons, saturé, éventuellement substitué par un ou 2 groupes alcoyle inférieur et éventuellement par un
ou deux groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur,
alcanoyloxyalcoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur,
alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono- ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle, oxo ou alcoylènedioxy inférieur,
qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxy-
5 5 -
gene ou de soufre ou le groupe >N-R , et R represente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxyalcoyle inférieur, un alcanoyloxyalcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur, un carbamoyle ou un mono- ou di(alcoyle inférieur)-carbamoyle,
avec la précision que n représente le nombre 0 lorsque q
2 1
représente le nombre 1 et A le groupe -C0-, que R a une signification différente de cyano, nitro, halogène ou alcoxycarbonyle inférieur lorsque q représente le nombre 0 et n le
2
nombre 1 ou lorsque q représente le nombre 1 et A le groupe -C0-, et que R-1- a une signification différente d'hydroxy,
cyano, nitro, halogène, alcoxycarbonyle inférieur, alcoxy
3 4 2
inférieur et -NR R lorsque q représente le nombre 1 et A
une liaison directe,
et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I avec un ou plusieurs substituants basiques.
Ces nouveaux dérivés de pyridone bi- et tricycliques possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et peuvent être utilisés pour combattre ou inhiber les maladies. Ce sont en particulier des relaxants musculaires, des hypnotiques sédatifs, des anxiolytiques, et/ou des anticonvulsifs et on peut donc les utiliser pour combattre ou inhiber les tensions musculaires, les états de tension, l'insomnie, les états anxieux et/ou les convulsions.
L'invention a pour objet : les composés de formule I ci-dessus et leurs sels mentionnés en tant que tels et comme
substances actives thérapeutiques ; un procédé et des produits intermédiaires pour leur préparation ; la préparation des produits intermédiaires et leur application pour la préparation de substances actives thérapeutiques ; des médicaments à base de ces nouvelles substances actives et leur préparation ; l'application des nouveaux corps pour combattre ou inhiber les maladies ; ainsi que leur application pour la préparation d'agents actifs comme relaxant musculaire, hypnotique sédatif, anxiolytique et/ou anticonvulsif.
L'expression "inférieur" désigne des radicaux et composés ayant au plus sept, de préférence au plus quatre atomes de carbone. L'expression "alcoyle" seule ou en combinaison, comme alcanoyle, alcanoyloxy et alcoxyalcoyle, désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et t-butyle. L'expression "cycloalcoyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques, comme cyclohéxyle. L'expression "alcoxy" désigne des groupes alcoyles liés par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, comme méthoxy et éthoxy. L'expression "hydroxyalcoyle" désigne des groupes alcoyles substitués par hydroxy, comme 2-hydroxyéthyle. Les expressions "alcanoyle" et "alcanoyloxy", désignent des radicaux d'acides gras, comme acétyle et acétoxy. L'expression "alcoylène" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée avec deux valences libres, comme méthylène 1,2-éthylène et 1,3-prôpylène. L'expression "halogène"désigne les quatre formes fluor, chlore, brome et iode.
L'expression "aryle" désigne de préférence des groupes phényles qui sont éventuellement substitués par halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino ou mono- ou di(alcoyle inférieur) amino.
Les hétérocycles saturés, partiellement non saturés ou aratia-tiques, à 5 chaînons, liés par l'intermédiaire d'un atone de carbone, contiennent corme hétérochaînons, de
préférence un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe imino ou alcoyle inférieur imino et éventuellement un ou deux atomes d'azote, et l'atome de carbone par l'intermédiaire duquel 1'hëtêrocycle est lié se trouve de préférence près d'un hétéroatome ou entre deux hétêroatomes. Comme exemples de tels hétérocycles, qui peuvent encore être substitués comme il est mentionné, on peut citer : 2-oxazoline-2-yle, 3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, 2-thiazoline-2-yle, 2-tétra-hydrofuryle et 2-thiazolyle.
L'expression "N-hëtérocycle saturé à 3 à 7 chaînons,
qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-R^" comme possibilité de signifi-3 4
cation de -NR R désigne d'une part des hétérocycles n'ayant qu'un hétéroatome, à savoir l'atome d'azote, par l'intermédiaire duquel ils sont liés, et d'autre part des hétérocycles ayant deux hëtéroatomes, à savoir l'atome d'azote mentionné et un atome d'oxygène ou de soufre ou un deuxième atome d'azote. Comme exemples d'hétérocycles de ce type qui peuvent encore être substitués comme il est mentionné, on peut citer :
2-(alcoxyalcoyle inférieur -1-azétidinyle, 3-(alcoxy inférieur) -1-azétidinyle, 3-hydroxy-1-azétidinyle, 2-(hydro^-alcoyle-inférieur)
1-azétidinyle, 2-(alcanoyloxyalcoyle inférieur -1-pyrrolidinyle,
3-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-(alcoxycarbonyle inférieur -1-pyrrolidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyle, 2-(alcoxycarbonyle inférieur -1-pyrrolidinyle,
2-(hydroxyalcoyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(hydroxyalcoyle inférieur)-4-hydroxy-1-pyrrolidinyle, 2- (alcoxyalcoyle inférieur)-
-4-( alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 4-morpholinyle, 2,6-di(alcoyle inférieur)-4-morpholinyle, 4-thiomorpholinyle, 1-pipérazinyle, 1-(alcoyle inférieur)-4-pipërazinyle, 1-(alcoxyalcoyle inférieur -4-pipérazinyle, 1-(alcanoyle inférieur)-4-pipérazinyle, 4-(hydroxyalcoyle inférieur-1-pipéridinyle, 4-oxo-l-pipéridinyle, 4-(alcoxy inférieur)-
-1-pipéridinyle, 4-(alcoxycarbonyl inférieur )-1-pipêridinyle, 4-hydroxy-1-pipéridinyle, 4-(alcoylecarbamoyle inférieur)-1-pipéridinyle, 4-(alcanoyloxy inférieur)-1-pipéridinyle, 2-(alcoxyalcoyle inférieur )-1-pipéridinyle, 2-(hydroxy alcoyle inférieur)-1-pipéridinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pipéridinyle, 4,4-(alcoylènedioxy inférieur) -1-pipéridinyle et 3-hydroxy-1-pipéridinyle.
Le symbole Q1 représente avec l'atome d'azote de préférence le groupe de formule ^-Cï^CI^- (a) ou >N-CH=CH- (c) . Le symbole Ra représente de préférence un groupe phényle éventuellement substitué par m-halogène ou m-trifluorométhyle, où la signification possible phényle est particulièrement préférée. Les symboles Rb et Rc représentent de préférence avec l'atome de carbone décrit par alpha un groupe éventuellement substitué par halogène de formule >Ca-S-CH=CH- (h) ou >Ca-CH=CH-CH=CH- (j), en particulier le groupe de formule >Ca-S-CH=CH- ou >Ca-CH=CCl-CH=CH-, où la ligne pointillée représente une liaison supplémentaire. Dans une variante
2 2
préférée Q représente un atome d'oxygène, A le groupe -C0-,
R^" le groupe -NR^R4, R"* un alcoxyalcoyle inférieur et R4
3 4
un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou R et R représentent avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé à 4, 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle intérieur et éventuellement par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur , hydroxyalcoyle inférieur ou alcoxyalcoyle inférieur qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène, et ou bien m et q représentent le nombre 0 et n le nombre 1 ou bien m et q représentent le nombre 1 et n le nombre 0. Dans une variante parti-
1 9
culièrement préférée A représente un méthylène, Q'' un atome o 1 34 -J
d'oxygène, A* le groupe -CO-, et R le groupe -NR R , RJ un alcoxyalcoyle inférieur et R4 un hydrogène ou un alcoyle
*5 A
inférieur ou R et R représentent avec l'atome d'azote un groupe 1-azétidinyle, 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle ou
4-morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et éventuellement par un groupe hydroxy,
alcoxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou alcoxyalcoyle inférieur et ou bien m et q représentent le nombre 0 et n le nombre 1 ou bien m et q représentent le nombre 1
et n le nombre 0. Dans une variante tout particulièrement
1 2
préférée A représente un méthylène, Q un atome d'oxygène,
A^ le groupe -CO-, le groupe -NR^R4, R^ un 2-(alcoxy
4
inférieur)éthyle et R un hydrogène ou un alcoyle inférieur 3 4
ou R et R représentent avec l'atome d'azote un 3-(alcoxy inférieur)-1-azétidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(alcoxyalcoyle inférieur -1-pyrrolidinyle, 2-(hydroxyalcolyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 4-hydroxy-1-pipéridinyle, 4-(alcoxy inférieur)-1-pipéridinyle, 4-morpholinyle ou 2,6-di(alcoyle inférieur)-4-morpholinyle et ou bien m et q représentent le nombre 0 et n le nombre 1 ou bien m et q représentent le nombre 1 et n le nombre 0. Dans une variante spéciale m et q représentent le nombre 0, n le nombre 1 et R^" un hydroxy ou un alcoxy inférieur.
Dans le cadre de l'invention, les composés de formule I tout particulièrement préférés sont :
10-chloro-6,7-dihydro-N-(2-méthoxyéthyl)-4-oxo-3-phënyl-4H-benzo[a]quinolizine-1-carboxamide.
1- [(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]-quinolizine-1-yl-carbonyl]-4-pipéridinol,
(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiëno[2,3-a]quinolizine 10-yl)méthyl-4-morpholinecarboxylate.
4-[(6,7-dihydro-4-oxo-l-phényl-10-chloro-4H-benzo[a]-quinolizine-1-yl- carbonyl]-2,6-diméthylmorpholine.
(S)-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiénol[2,3-a]quinolizine-1-yl)carbonyl)]-2-pyrrolidineméthanol.
(S)-2-méthoxyméthyl-l-E(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-[2,3-a]quinolizine-1G-yl-carbonyl]pyrrolidine.
l-[(lO-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine.
(S) — 1—[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl)carbonyl]-2-pyrrolidinemëthanol.
cis-4-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-quinolizine-lO-yl-carbonyl] -2, 6-diméthylmorpholine.
1- (lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]-quinolizine-1-yl -4-méthoxypipëridine.
l-[(lO-chloro-3-phënyl-4-oxo-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl)carbonyl]-4-méthoxypipëridine.
N-éthyl-N-(2-mëthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a quinolizine-10-carboxamide.
N-(2-méthoxyëthyl)-N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]quinolizim-10-carboxamide.
(R)-2-(méthoxyméthyl)-1-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-[2, 3-a]quinolizire-10-yl) carbonyl]pyrrolidine.
1-[(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]-quinolizine-1-yl) carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine.
1-[(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]-quinolizine-l-yl) carbonyl]-3-éthoxypyrrolidine.
(R)-3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-quinolizine-10-yl) carbonyl Ipyrrolidine.
(S)-3-mêthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-quinolizine-10-yl) carbonyl]pyrrolidine.
(S)-l-[(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a] quinolizire-l-yl) carbonyl]-2- (méthoxyméthyl) pyrrolidine.
l-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-quinolizine-10-yl) carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine.
3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-quinolizine*-10-yl) carbonyl]azétidine.
(R)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phënyl-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl)carbonyl]-2-pyrrolidineméthanol.
(S)—1—[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl)carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine et
(R) -l-[ (10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizing'-1-yl)carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine.
9
D'autres composés de formule I préférés sont : Méthylester de l'acide 8-(m-fluorophényl)-4,5-dihydro-7-oxo-7H- thiéno[2 , 3-a ]-quinolizine-10-carboxylique.
Méthylester de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-5 thiéno[2,3-a]quinolizinel0-carboxylique.
Ethylester de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-10-carboxylique.
Isopropylester de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2, 3-a]quinolizine-10-carboxylique. 10 Tert-butylester de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-
7H-thiéno[2, 3-a]quinolizine-10-carboxylique.
Méthylester de l'acide 8-(m-chlorophényl)-4,5-dihydro-7-oxo-7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-10-carboxylique.
Méthylester de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-15 3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-l-carboxylique et
Méthylester de l'acide 6,7-dihydro-3-phényl-4-oxo-4H-benzo[a]quinolizinel-carboxylique.
On peut préparer les composés de formule I et et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de 20 composés de formule I ayant un substituant basique, selon 1'invention a) en faisant réagir un composé de formule générale
?—
■ * —il
II
25
où Q1, Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
à température augmentée avec un composé de formule générale
- 10 -
HC=C-Rd' III ou H2C=CH-Rd' IV
où Rd' représente un cyano, un nitro, ou le groupe de formule -CO-(Q2A2) -R1, et q, A2, Q2 et R1 ont la signification donnée ci-dessus,
5 ou avec du phénylvinylsulfoxyde et en traitant le produit de cycloaddition obtenu éventuellement avec une base forte, ou,
b) en faisant réagir Un composé de formule générale
ROOC-C(Ra)=CHR* V
10 où R représente un alcoyle inférieur et R' un hydrogène ou un alcoxy inférieur, et Ra a la signification donnée ci-dessus,
lorsque R' représente un hydrogène, à température augmentée ou, lorsque R' représente un alcoxy inférieur, en présence 15 d'une base forte avec un composé de formule générale
H-
"\ / N / • • •
i1
Rb
VI
où q\ Rb, Rc, Rd et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
et en déshydrogénant le produit de clyclocondensation obtenu, lorsque R' représente un hydrogène, ou
20 c) en hydrolisant un composé de formule I qui possède un groupe carboxy estérifié, ou d) en estérifiant un acide carboxylique de formule générale
HOOC- (A1)^ &c
/Rb l • • • _
a ia
Ra £
%
- 11 -
où A^", Q1, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
avec un alcool de formule générale
21 1
HO-A -Ra VII
21
où A représente un alcoylène inférieur ou une liaison directe et R^ a la signification donnée ci-dessus, ou e) en transformant un acide carboxylique de formule la ci-dessus ou un acide carboxylique de formule générale
R31R41N- (A22Q2)q- (CO) n- (^i1) m^c y\ /"-.s /Rb
5 i il villa
„ / \ / W
2 2
où A représente un alcoylène inférieur ou le groupe 31 41
-CO- et R et R représentent avec l'atome d'azote un N-hétérocycle saturé à 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et par un groupe carboxy, qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-R5, et A1, Q1, Q2, Ra, Rb, Rc, R5, m, n, q et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
ou un de ses dérivés réactifs selon les cas avec une aminé de formule générale
2 21 1 3 4
HNR -A -R IX ou HNR R X
2112 3 4
où A , R , R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,
ou avec de l'ammoniac ou une mono- ou di(alcoyle inférieur) aminé pour donner l'amide correspondant, ou
- 12 -
f) en faisant réagir un composé de formule générale p
/*N /
» l—il Ib'
_ / \ / w
Ra •
où A^", Q^f Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
en présence d'une base avec un composé de formule générale
X-A21-R1 XI
21 1
où X représente un groupe sortant, et A et R ont la signification donnée ci-dessus,
respectivement un composé de formule I qui possède un groupe hydroxy libre, avec un composé de formule générale
R - X XII
où R représente un alcoyle inférieur, et X a la signification donnée ci-dessus,
ou g) en faisant réagir un composé de formule générale
/'h /'s /
• • • •
a ib
Ra j
112
où A , Q , Q , Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
en présence d'un agent liant d'acide avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale
- 13
R1-COOH XIII
où R^" a la signification donnée ci-dessus,
ou h) en faisant réagir un composé de formule générale
OHC-(^)m?c
/Rb
• .• » •
r a ^-i1 ic
6
5 où A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
en présence d'un agent réducteur avec une aminé de formule IX ou X ci-dessus, ou i) en réduisant un composé de formule générale
À >-Sl "
â
10 où R^ représente un nitro, un cyano ou un alcoxycarbonyle inférieur, et A^", Q^", Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
ou un composé de formule la ci-dessus ou un de ses dérivés réactifs, ou
15 j) en oxydant un alcool de formule Ib' ci-dessus ou un alcool de formule générale
- 14 -
r32r42n_(a2q2)q-(CO)n-(^1)m^c
/> /Rb
'J A-Jîl Ie
_ / \ / w ft
12 12
où A > A , Q , Q , Ra, Rb, Rc, m, n, q et la ligne poin-
32
tillëe ont la signification donnée ci-dessus, et R et 42
R représentent ensemble avec l'atome d'azote un N-
hétérocycle saturé à 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et par un groupe hydroxy, qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe 5 5
>N-R , et R a la signification donnée ci-dessus.
ou
10 k) en faisant réagir un isocyanate de formule générale 0=C=N-(A1) Rc
/v V'. .Rb
/ \ / '\ / -53
l] ^VlIIb ou 0=C-N-R XIV
Ra/
6
où a\ Q1, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus, et R33 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle en
C3 à Cy,
15 selon les cas avec un alcool inférieur ou une aminé de formule
X ci-dessus, ou avec un composé de formule Ib ci-dessus,
ou
1) en faisant réagir un composé de formule générale
- 15 -
X1-CO-(a1)mRc
À /'N /Rb
5 41 vine a à
où représente un atome d'halogène, et A^", Q^", Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
avec un halogénure d'alcoyle inférieur magnésium, ou m) en déshydrohalogénant un composé de formule générale
^d Ijlc ?c ?b
/'\ /Rb
5 À ! xva °u ;i i >(0) xvb
Y ^ Ra YN—£
où Ra, Rb, Rc, Rd, X^", la ligne pointillée et p ont la signification donnée ci-dessus,
en présence d'une base, ou n) en S-oxydant un composé de formule générale
Rd Rc
/% /--v /Rb
A j- I£
/ \ /"v/" s
Ra * Q3
6
où représente le groupe -Cî^-/ -CHjCHj- ou -CH=CH- et s le nombre 0 ou 1, et Ra, Rb, Rc, Rd et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
ou
- 16 -
°) en chauffant un composé de formule générale
^d
• • N
li À /s **
•v /l\ /
Ra/ Y
où Ra, Rb, Rc, Rd et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
ou
5 p) en halogénant sur le noyau thiophène un composé de formule générale
?d ro* /\/\) g ih
Ra s
4 i où Q représente le groupe (h) ou (i) ci-dessus et Qx,
Ra et Rd ont la signification donnée ci-dessus,
ou q) en faisant réagir un composé de formule Ville en présence 10 d'une base avec un composé de formule générale
HYN=C(NH2)-R" XVI, h2N-CHR,,-CHR,,,-Y,H XVII
ou H2N-NH-C(R")aï" XVIII
où Y représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR"'-, Y* représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, Y" représente un atome d'oxygène ou de soufre et R" et R"' 15 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur,
et en cyclisant le produit obtenu, ou
- 17 -
r) en faisant réagir un composé de formule générale N9-CH-C0-(A1)mEc
1 r "'i Rb
/ ^ / ->s /
i] i_îi vnid
„ / \ /
Ra où A' représente un alcoylène en à Cg, et Q1, Ra, Rb, Rc, la ligne pointillée et m ont la signification donnée ci-dessus,
avec un alcool inférieur, ou s) en décarboxylant un acide carboxylique de formule la, où m représente le nombre 0, ou t) en halogénant un composé de formule I, où Rd représente un hydrogène, sur le noyau pyridone, ou u) en clivant le groupe acétal dans un composé de formule générale
R80^ /0R7 ÇH Rc
A ✓•■>. /Rb
A >-il VIIIe
Ra
7 8
où R et R représentent chacun un alcoyle inférieur ou' ensemble un alcoylène inférieur, et Q*, Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
ou v) en hydrogénant un composé de formule I, où représente avec l'atome d'azote le groupe >N-CH=CH-,
ou
- 18 -
w) en faisant réagir un composé de formule générale X2-COO- (A1),^
a a /rb
5 ii VIII£
Ra j où X2 représente un phénoxy, et A^", Q1, Ra, Rb, Rc, la ligne pointillée et m ont la signification donnée ci-dessus ,
5 avec une aminé de formule X ci-dessus, et x) si on le désire en transformant un composé de formule I obtenu ayant un substituant basique en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Dans plusieurs des procédés ci-dessus selon l'invention 10 les groupes réactifs amino, carboxy et/ou hydroxyle éventuellement présents dans les produits de départ, doivent être bloqués par des groupes protecteurs. Ces cas sont recon-naissables simplement par le spécialiste, et de même le choix des groupes protecteurs appropriés à chaque fois ne leur pose 15 aucune difficulté.
Selon la variante a) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rd représente un hydrogène, un cyano,
2 2 1 2
un nitro ou le groupe de formule -CO-(Q A ) -R et q, A ,
2 1 ^
Q et R ont la signification donnée ci-dessus. La réaction
20 se déroule en principe dans un solvant inerte qui bout à température augmentée, de préférence au-dessus de 80°C. Des solvants appropriés sont p.ex. des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène et le xylène, et la réaction est conduite, de préférence à la température de 25 reflux du solvant.
- 19 -
Dans la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III ou avec du phénylvinylsulfoxyde on obtient, lorsqu'on travaille à température augmentée, directement le composé correspondant de formule I. Dans 5 la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule IV, on obtient tout d'abord comme produit de cycloaddition le composé épithio correspondant de formule générale
Ra
Rd' Rc
• A yRb / \ / /
/k^-41
XIX
b où Ra, Rb, Rc, Rd', Q1 et la ligne pointillée ont la signi-10 fication donnée ci-dessus,
qu'on transforme ensuite par traitement avec une base dans le composé de formule I correspondant. Des bases appropriées sont p. ex. les alcoolates de métaux alcalins, comme le méthylate de sodium, et l'on utilise en 15 principe comme solvant l'alcool inférieur correspondant.
La réaction est conduite de préférence à la température de reflux du solvant.
La réaction d'un composé de formule V où R' représente un hydrogène, avec un composé de formule VI selon la variante 20 b) du procédé peut être conduite sans solvant ou en présence d'un solvant bouillant à température augmentée. Des solvants appropriés sont p. ex. des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène et le xylène. Cependant, la cyclocondensation est conduite de préférence sans solvant dans 25 un intervalle de température allant d'environ 80°C à environ
150°C. Ensuite on déshydrogène le produit de cyclocondensation
9i
- 20 -
ainsi obtenu, à savoir un composé de formule générale
X x s»
À ^
Ra ^
où Ra, Rb, Rc, Rd, Q1 et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
avec un agent oxydant approprié, comme le dioxyde de manganèse. Des solvants appropriés sont p. ex. des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène et le xylène. La déshydrogénation est conduite de préférence dans un intervalle de température allant des environs de la température ambiante, jusqu'à la température d'ébullition du solvant choisi, de préférence à la température d'ébullition.
Par la réaction d'un composé de formule V où R' représente un alcoxy inférieur en présence d'une base forte,
comme l'hydrure de sodium, et dans un solvant inerte, de préférence dans un éther, comme le tétrahydrofuranne, avec un composé de formule VI selon la variante b) du procédé on obtient le composé correspondant de formule I. La température de la réaction se situe dans un intervalle allant de la température ambiante à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les composés de formules XIX et XXa sont nouveaux et font également l'objet de l'invention.
On peut hydrolyser des composés de formule I qui possèdent un groupe carboxy estérifié selon la variante c) du procédé, et l'on obtient les acides carboxyliques libres correspondants. On peut conduire l'hydrolyse selon des procédés connus.
L'hydrolyse est conduite de préférence avec un hydroxyde de métal alcalin, comme 1'hydroxyde de sodium et 1'hydroxyde de potassium, dans un alcool inférieur, comme le mëthanol et l'éthanol, ou dans un mélange d'un alcool inférieur et d'eau. La température de la réaction se situe en pratique dans un intervalle allant de la température ambiante à la température d'ébullition.du mélange réactionnel, et l'on travaille de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
En estérifiant un acide carboxylique de formule la avec un alcool de formule VII selon la variante d) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rd représente le groupe de formule - (A^") m-C0-0-A2^"-R^" et A^", A2^", R^" et m ont la signification donnée ci-dessus. L'estérification peut être conduite p. ex. en présence d'un réactif d'estérification dans un solvant organique inerte. Des réactifs appropriés sont p. ex. l'iodure de N-méthyl-2-chloropyridinium, etc.,
es halogénures d'acide sulfonique organique, comme le chlorure de méthylsulfonyle, le chlorure de p-toluènesulfo-nyle et le chlorure de l'acide mésithylènesulfonique, etc. Des solvants appropriés sont p. ex. des hydrocarbures halo-génés, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. Des bases appropriées sont p. ex. des aminés tertiaires comme la triéthylamine, la tri-n-butylamine, etc. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant.
On peut également réaliser 1'estérification désirée en transformant tout d'abord l'acide carboxylique de formule la en un dérivé réactif puis en faisant réagir celui-ci en présence d'une base avec un alcool de formule VII. Comme dérivés réactifs on utilise de préférence les chlorures d'acide carboxylique correspondants. Comme bases on peut
- 22 -
utiliser p. ex. les aminés tertiaires mentionnées ci-dessus. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de température allant des environs de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on travaille en pratique à la température ambiante.
21
L1estérification avec un alcool de formule VII, où A représente un alcoylène inférieur et R^" un hydrogène, c'est-à-dire avec un alcool inférieur, peut également s'effectuer par réaction de l'acide carboxylique avec un di(alcoyle inférieur)acétal du N,N-diméthylformamide. La réaction avec un di(alcoyle inférieur)acétal du N,N-diméthylformamide est conduite de préférence dans un solvant inerte, p. ex. dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, à la température de reflux du mélange réactionnel.
Par réaction d'un acide carboxylique de formule la ou d'un de ses dérivés réactifs avec une aminé de formule IX ou X selon la variante e) du procédé, on peut préparer des composés de formule I où Rd représente le groupe CO-NR2-A21-R1 ou -(A1)m-CO-NR3R4 et A1, A21, R1, R2, R3, R4 et m ont la signification donnée ci-dessus.
Par réaction d'un acide carboxylique de formule Villa ou d'un de ses dérivés réactifs avec de l'ammoniac ou une mono-ou di(alcoyle inférieur)aminé selon la variante e) on peut préparer des composés de formule I correspondants où R^ représente un groupe de formule -NR3R4 et R^ et R4 représentent avec l'atome d'azote un N-hétérocycle saturé à 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et par un groupe carbamoyle ou mono- ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle, qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupe >N-R^, et R^ a la signification donnée ci-dessus.
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Si l'on utilise comme produit de départ l'acide carboxylique libre de formule la ou VTIIa, on conduit la réaction d'amidation de préférence en présence d'un agent de condensation, comme l'iodure de N-méthyl-2-chloro-pyridinium, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base. Des solvants appropriés sont p. ex. des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène. Des bases appropriées sont p. ex. les aminés tertiaires mentionnées plus haut. Des dérivés d'acide carboxylique réactifs préférés que l'on peut faire réagir directement en présence d'une base avec 1'aminé correspondante sont les chlorures d'acide carboxylique correspondants. Des bases appropriées sont à nouveau les aminés tertiaires mentionnées plus haut. Des solvants appropriés sont p. ex. des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène, et des éthers,
comme le dioxane. Dans les deux cas, la réaction est conduite de préférence dans un intervalle allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon la variante f) du procédé on peut d'une part préparer des composés de formule I où Rd représente un groupe de formule - (A^") m~0-A2^-R^ et a\ A2\ R^" et m ont la signification donnée ci-dessus, et d'autre part des composés de formule I qui possèdent un groupe hydroxy éthérifié sous la forme d'un alcoyle éther inférieur.
La réaction d'un composé de formule Ib' avec un composé de formule XI ou selon les cas la réaction d'un composé de formule I qui possède un groupe hydroxy libre avec un composé de formule XII est conduite en pratique dans un solvant organique inerte, comme le N,N-diméthylformamide, etc., et l'on utilise comme base en pratique une base forte, p. ex. un hydrure ou hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium, 1'hydroxyde de potassium et 1'hydroxyde de sodium.
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On travaille en pratique dans un intervalle allant de 0°C à la température ambiante. Le groupe sortant décrit par X est de préférence un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe alcoyle-ou arylsulfonyloxy, p. ex. un groupe méthane-suifonyloxy ou p-toluênesulfonyloxy. Dans le cas de la préparation d'alcoyle inférieur-éthers X peut également représenter un groupe alcoxy inférieur-sulfonyloxy, c'est-à-dire que l'agent alcoylant dans ce cas est un di(alcoyle inférieur)sulfate,
comme diméthylsulfate.
Selon la variante g) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rd représente un groupe de formule -(A1)m-Q2-CO-R1 et A1, Q2, R1 et m ont la signification donnée ci-dessus.
La réaction d'un composé de formule Ib avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule XIII, p. ex. un chlorure d'acide carboxylique, est conduite en pratique dans un solvant organique inerte en présence d'un agent liant d'acide, p. ex. d'une aminé tertiaire. Comme solvants on peut utiliser p. ex. des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène et le xylène, et des hydrocarbures halo-génés, comme le chlorure de méthylène. Lorsque R^" représente un alcoyle inférieur, on peut également utiliser des anhydrides d'acide carboxylique correspondants, et l'on utilise dans ce cas comme solvant et comme agent liant d'acide en pratique la pyridine. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de température allant d'environ 0°C à la température d'ébullition du solvant.
Selon la variante h) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rd représente un groupe de formule -(A1)m-CH2-NR2A21-Rl ou -(A1)m-CH2-NR3R4 et A1, A21, R1, R2 R3, R4 et m ont la signification donnée ci-dessus. La réaction
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est conduite en pratique dans un alcool inférieur comme solvant et avec du cyanoborohydrure de sodium comme réducteur, et l'on travaille en pratique à la température ambiante et l'on utilise 1'aminé sous la forme de son chlorhydrate .
Selon la variante i) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rd représente un groupe de formule -(A^)m-R^2 et R^"2 un amino, un aminométhyle, un hydroxy-méthyle ou un méthyle et A^" et m ont la signification donnée ci-dessus. Le choix du réducteur approprié tient compte d'une part du produit de départ utilisé et d'autre part du produit désiré. On peut p. ex. réduire un composé de formule Id où R^ représente un cyano avec du diborane dans le tétrahydro-furanne pour donner le composé aminométhyle correspondant. On peut p. ex. réduire un composé de formule Id où R^ représente un nitro, avec du sulfure de sodium dans un alcool inférieur, comme le méthanol, pour donner le composé amino correspondant. On peut réduire un composé de formule Id où R^ représente un alcoxycarbonyle inférieur avec du boro-hydrure de lithium, et le chlorure d'acide d'un composé de formule la avec du borohydrure de sodium dans le tétrahydro-furanne et/ou le diméthylformamide pour donner le composé hydroxyméthyle correspondant. On peut p. ex. réduire un acide carboxylique de formule la avec le complexe borane/ tétrahydrofuranne ou le complexe borane/méthylsulfure dans le tétrahydrofuranne pour donner le composé méthyle correspondant.
Selon la variante j) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rd représente un groupe de formule - (A1) m-CHO ou - (A1) m- (CO) n- (Q2A2) q -NR34R44et R34 et R44
représentent ensemble un N-hétérocycle saturé à 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupesalcoyle inférieur et par un groupe oxo, qui peut encore contenir
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comme chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-r5, et Al, A2, Q2, R^, m, n et q ont la signification donnée ci-dessus. On peut conduire l'oxydation d'alcools de formules Ib' et le selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. On peut réaliser l'oxydation désirée par exemple avec du dioxyde de manganèse dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, à la température ambiante. Cependant on peut également réaliser l'oxydation désirée avec du chlorochromate de pyridinium dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, à la température ambiante, ou avec du diméthylsulfoxyde/ anhydride de l'acide trifluoroacétique dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, à des températures d'environ -70°C.
Selon la variante k) du procédé on peut par réaction d'un isocyanate de formule VlIIb avec un alcool inférieur ou une aminé de formule X ou selon les cas par réaction d'un isocyanate de formule XIV avec un composé de formule Ib préparer des composés de formule I où R^" représente un groupe de formule
- (A1) -NHCO-R13, - (A1) -NHCO-NR3R4 ou - (A1) -Q2-CO-NH-R33 m m m et r!3 un alcoxy inférieur, et Al, Q2, Q3, R33, R4 et m ont la signification donnée ci-dessus. Cette réaction est conduite en pratique dans un solvant inerte, p. ex. dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, le toluène ou le xylène, dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, ou dans un éther, comme le dioxane. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de température allant des environs de la température ambiante au point d'ébullition du mélange réactionnel. Si l'on utilise un isocyanate de formule XIV où R représente un hydrogène, comme produit de départ, on l'utilise en pratique sous forme protégée. Un groupe protecteur particulièrement approprié est ici le groupe trichloracétyle, que l'on peut retirer à nouveau après la réaction, p. ex. avec du carbonate de potassium dans l'eau par hydrolyse.
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Selon la variante 1) du procédé on peut préparer des composés de formule I où R^" représente un groupe de formule - (A^") m-CO-R^"4 et R"*"4 un alcoyle inférieur, et A^" et m ont la signification donnée ci-dessus. Comme solvant on utilise de préférence des éthers, comme le tétrahydrofuranne. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de température allant de moins 78°C à la température ambiante.
Selon la variante m) du procédé on peut préparer des composés de formule I où représente avec l'atome d'azote un groupe de formule >N-CH=CH- (c) ou >N-CH=CH-S(0)p- (g), et p a la signification donnée ci-dessus. Cette déshydrohalo-génation est conduite de préférence dans un solvant organique inerte, p. ex. dans un hydrocarbure inférieur halogéné, comme le tétrachlorure de carbone, ou dans le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide, et en présence d'une aminé basique, p. ex. d'une aminé tertiaire, comme la triéthylamine, ou d'une amidine bicyclique, comme le 1,5-diazabicyclo[4.3.oj-non-5-ène, comme base. On travaille en pratique dans un intervalle de température allant de la température ambiante à environ 100°C.
Selon la variante n) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Q^" représente avec l'atome d'azote un groupe de formule > N-Cî^-S (0) / > N-CI^Cï^-S (0) ou >N-CH=CH-S(0)t~/ et t représente le nombre 1 ou 2. Cette S-oxydation est conduite de préférence avec un oxydant comme l'acide m-chloroperbenzoïque, dans un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, dans un intervalle de température allant d'environ -20°C aux environs de la température ambiante.
Selon la variante o) du procédé, on peut préparer des composés de formule I où représente avec l'atome d'azote un groupe de formule >N-CH=CH- (a). Cette réaction est
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conduite de préférence dans un hydrocarbure aromatique à haut point d'ébullition, comme le xylène, à la température de reflux.
Selon la variante p) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rb et Rc représentent avec l'atome de carbone décrit par a un groupe substitué par un halogène de formule >Ca-S-CH=CH- (h) ou >Ca-CH=CH-S- (i) et la ligne pointillée représente une liaison supplémentaire. Comme agent halogénant on utilise de préférence un halogène élémentaire, p. ex. le brome élémentaire. Des solvants appropriés sont par exemple des hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme. On travaille en pratique dans un intervalle de température allant de 0°C aux environs de la température ambiante.
Selon la variante q) du procédé on peut préparer des composés de formule I où R^ représente un groupe de formule -(A1)m-Rl5 et R15 un hétérocycle partiellement non saturé ou aromatique, à 5 chaînons, lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur, et A^" et m ont la signification donnée ci-dessus. La réaction d'un composé de formule Ville avec un composé de formule XVI, XVII ou XVIII est conduite en pratique dans un solvant inerte, p. ex. dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, ou dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, le toluène ou le xylène, et dans un intervalle de température allant d'environ 0°C à la température de reflux du mélange réactionnel. Des bases appropriées sont p. ex. les aminés tertiaires déjà mentionnées plus haut. La cyclisation du produit ainsi obtenue peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La cyclisation peut être réalisée par exemple en présence de quantités catalytiques d'un acide fort comme l'acide p-toluènesulfonique, en enlevant l'eau
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réactionnelle formée au moyen d'un produit d'entraînement,
comme le toluène. Cependant la cyclisation peut également être réalisée avec le diéthylester de l'acide azodicarboxy-lique/triphénylphosphine dans un éther, comme le tétrahydrofuranne.
Selon la variante r) du procédé, on peut préparer des composés de formule I où Rd représente un groupe de formule -(A')m-CH2-R^^» A' représente un alcoyle en C^ à Cg et R^ un alcoxycarbonyle inférieur, et m a la signification donnée ci-dessus. La réaction d'une diazocétone de formule VlIId avec un alcool inférieur est conduite de préférence en présence d'un catalyseur en argent, comme l'oxyde d'argent,
et l'on utilise comme solvant de préférence l'alcool inférieur. La réaction est conduite à température augmentée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Selon la variante s) du procédé on peut préparer des composés de formule I où R^ représente un hydrogène. La dëcarboxylation d'un acide carboxylique de formule la est réalisée de préférence par chauffage à sec, en particulier par chauffage à sec sous vide à des températures allant d'environ 200° à environ 300°C.
Selon la variante t) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Rd représente un halogène. Des agents halogénants pour la présente halogénation sont des N-halogénimides et -amides, comme le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide, le N-chloracëtamide, etc. Comme solvant on utilise de préférence un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc. La réaction peut être conduite dans un intervalle de température allant d'environ 0°C à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On travaille de préférence
- 30 -
à la température ambiante.
En clivant le groupe acétal dans un composé de formule Ville selon la variante u) du procédé, on peut préparer des composés de formule I où Rd représente le groupe -CHO. Le clivage est réalisé de préférence par trans-acëtalisation en présence d'un acide, comme l'acide p-toluènesulfonique, et d'une cétone, comme la cyclohexanone, l'acétone, etc. La réaction peut être conduite dans un intervalle de température allant de la température ambiante à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Selon la variante v) du procédé on peut préparer des composés de formule I où Q^" représente avec l'atome d'azote le groupe >N-CH2CH2~. L'hydrogénation est conduite en pratique en présence d'un catalyseur en métal noble, comme l'oxyde de platine et le palladium/charbon, dans un solvant approprié à cet effet, p. ex. dans un alcool inférieur ou dans un ester d'acide gras inférieur, comme l'acétate d'éthyle. On travaille de préférence à la température ambiante.
Selon la variante w) du procédé on peut préparer des composés de formule I où R^ représente un groupe de formule -(A1)m-OCO-NR3R4. Des solvants appropriés au présent objectif sont p.ex. des éthers, ooirme le tétrahydrofuranne, le dioxane et le diéthyléther, le N,N-diméthylformamide et le diméthyl-sulfoxyde. La réaction est conduite en pratique à la température ambiante.
Selon la variante x) du procédé on peut transformer des composés de formule I qui possèdent un ou plusieurs substituants basiques en sels d'addition d'acides pharmaceutique-
•
ment acceptables. On peut préparer des sels d'addition d'acides de ce type selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. Il faut mentionner ici aussi
bien d es sels formés avec des acides inorganiques que d es sels formés avec des acides organiques, par exemple des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, citrates, acétates, maléates, succinates, méthanesulfonates, p-toluène-sulfonates, etc.
Les composés de formules II, Villa, VIIIb,VIIIc, VlIId, Ville, Vlllf, XVa et XVb utilisés comme produits de départ sont nouveaux et sont également objet de l'invention. Ces corps peuvent être préparés comme il est dit ci-dessous.
On peut par exemple préparer les composés de formule II en faisant réagir un composé de formule générale
H/
.N
i 41 XXI
s* SRt>
où Q^", Rb, Rc et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
avec un composé de formule générale
Ra-CHX -COX XXII ou Ra- I XXIII
• -CN
CN
12 i où X et X représentent chacun un halogène et Rx a la signification donnée ci-dessus.
La réaction d'un composé de formule XXI avec un composé de
1 7
formule XXII où X représente de préférence un chlore et X
de préférence un brome est conduite de préférence à la température ambiante dans un hydrocarbure halogéné, comme le chloroforme, et l'on traite avec une aminé basique, comme la triaéthylamine. La réaction d'un composé de formule XXI avec un composé de formule XXIII est conduite de préférence dans
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un solvant inerte, comme l'acétone, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc., à la température ambiante.
On peut préparer les acides carboxyliques de formule Villa par hydrolyse des alcoyle esters inférieurs de formule I correspondants. Cette hydrolyse peut être conduite selon des procédés connus, p. ex. par analogie avec la variante c) du procédé.
On peut préparer les isocyanates de formule VlIIb en
2
traitant un composé de formule Ib où Q représente un groupe de formule -NH- dans un solvant inerte avec du phosgène. Des solvants appropriés sont p. ex. des hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme et le 1,2-dichloroéthane. Mais on peut également préparer les isocyanates de formule VlIIb en transformant un halogénure d'acide carboxylique de formule VIIIc dans un solvant organique inerte avec un azide, comme l'azide de sodium ou le triméthylsilylazide, en 1'azide d'acide carboxylique correspondant et en transposant celui-ci par chauffage pour donner 1'isocyanate correspondant. Des solvants appropriés sont p. ex. des éthers, comme le dioxane, le diméthyléther d'éthylène glycol, le diméthyléther de diéthy-lène glycol, etc., des cétones, comme 1'éthylméthylcétone, etc. La transposition est réalisée à des températures de 80°C et plus.
On peut préparer les halogénures d'acide carboxylique de formule VIIIc en traitant un acide carboxylique de formule la avec un agent halogénant. Des agents halogénants appropriés sont par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxa-lyle, le pentachlorure de phosphore, etc. Dans une variante préférée on utilise un excès de chlorure de thionyle et on travaille sans solvant additionnel à la température ambiante.
On peut préparer les diazocétones de formule Vlld en faisant réagir un halogénure d'acide carboxylique de formule
VIIIc dans un solvant organique inerte avec du diazométhane. des solvants appropriés sont p. ex. des éthers, comme le tétrahydrofuranne, le dioxane et le diéthyléther. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de température allant d'environ 0° à environ 10°C.
On peut préparer les composés de formule Ville par analogie avec la variante a) du procédé, et l'on utilise comme produit de départ un composé de formule générale HC=C-CH(OR )
q 7 8
OR , où R et R ont la signification donnée ci-dessus.
On peut préparer les composés de formule VlIIf en faisant réagir un composé de formule Ib' dans un solvant inerte, p. ex. dans un ëther, comme le dioxane, et en présence d'une base, par exemple d'une aminé basique, comme la pyridine, avec le phénylester de l'acide chloroformique.
On peut préparer les composés de formule XVa en traitant un composé de formule I, où représente avec l'atome d'azote le groupe >N-CH2CH2-, avec un N-halogénesuccinimide, comme le N-bromosuccinimide. Le composé de formule XVa n'est de préférence pas isolé, mais directement dëshydrohalogéné, et l'on utilise comme base de préférence la triëthylamine.
On peut préparer les composés de formule XVb en traitant un composé de formule I, où Q^- représente avec l'atome d'azote un groupe de formule >N-CH2CH2~SO-, sans solvant supplémentaire avec un agent halogénant, comme le chlorure de thionyle.
Les autres composés utilisés comme produit de départ appartiennent à des classes de produits connus. Les exemples qui suivent plus loin contiennent des indications détaillées concernant la préparation de l'ensemble des produits de départ. Comme il a déjà été mentionné plus haut les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques inté-
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ressantes. Ils exercent en particulier des effets prononcés de relaxation musculaire, sédatifs hypnotiques, anticonvul-sifs et/ou anxiolytiques et ne présentent qu'une toxicité. Ces propriétés peuvent p. ex. être mises en évi-5 dence dans le test de 1'antipentétrazol décrit ci-dessous et généralement reconnu pour la détermination de propriétés de ce type.
Dans cette expérience chez l'animal on administre à des rats femelles le composé à tester par voie orale ou intra-10 veineuse et 30 minutes plus tard par voie intrapéritonéale
120 mg/kg de pentétrazol, qui chez des animaux expérimentaux non protégés provoque de 1 à 4 minutes après l'injection un emprosthotonos et des extensions toniques des membres antérieurs et/ou postérieurs. On utilise 10 animaux expérimentaux 15 par dose de substance expérimentale. Après décompte des animaux expérimentaux protégés, on détermine la DEgQ selon le procédé Probit. La DE^q est la dose à laquelle 50 % des animaux expérimentaux sont protégés contre les attaques du type crampe provoquées par le pentétrazol. Le tableau ci-dessous rassemble 20 les résultats obtenus avec des corps représentatifs de la classe de composés définis par la formule générale I dans l'expérience exposée ci-dessus. Le tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë (DL^g) de quelques-uns de ces composés en mg/kg en cas d'administration orale en une 25 seule fois chez la souris.
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Tableau
DE50 en
DLS0 en
Composé
mg/kg p.o.
mg/kg p.o.
A
2.6
>5000
B
5.4
>5000
C
15.9
-
D
1.2
>5000
E
3.5
625
F
2.8
5000
G
0.12
2500
H
1.3
>3000
I
5.9
>5000
K
0,56
>5000
L
0.22
>5000
M
5.0
5000
N
0.97
625
0
0.49
5000
P
0.31
>5000
Q
3.1
>5000
R
0. 17
1250
S
0. 87
5000
T
3.8
>5000
U
2.7
>5000
V
0. 13
>5000
w
0.51
>3000
X
1.1
5000
Y
0.41
5000
A = 10-chloro-6,7-dihydro-N-(2-méthoxyéthyl)-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-1-carboxamide. B = 1- D lO-chloro-e^-dihydro^-oxo-S-phényl^H-benzoral-quinolizine-l-yl) carbonyl]-4-pipéridinol.
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C = (4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[ 2,3-a]quinolizine-10-y1)méthyl-4-morpholinecarboxylate.
D = 4-[ (6,7-dihydro-4-oxo-3-phënyl-10-chloro-4H-benzo[a]-quino lizine-l-yl) carbonyl] -2,6-diméthylmorpholine.
E = (S) — 1— [(7-oxo-8-phényl-7H-thiénol[ 2, 3-a] quinolizine-10-yl)carbonyl]-2-pyrrolidineméthanol F = (S)-2-méthoxyméthyl-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-[ 2, 3-a] quinolizine-10-yl) carbonyl] pyrrolidine. G = l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine.
H = (S)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phênyl-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl)carbonyl]-2-pyrrolidineméthanol.
I = cis-4-[ (4 ,5-dihydro-7-oxo-8-phënyl-7H-thiéno[ 2, 3-a] -quinolizine-10-yl)carbonyl]-2,6-dimëthylmorpholine. K = 1-(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]-quinolizine-1-yl)-4-méthoxypipéridine.
L = l-[(10-chloro-3-phényl-4-oxo-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl)carbonyl]-4-méthoxypipéridine.
M = N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [ 2, 3-a] quinolizine- 10-carboxamide.
N = N-(2-méthoxyéthyl)-N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-[ 2, 3-a] quinolizine-10-carboxamide.
O = (R)-2-(méthoxyméthyl)-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-
[2, 3-a] quinolizine- 10-yl) carbonyl] pyrrolidine.
P = l-[(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]-
quinolizine-1-yl)carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine.
Q = l-[(lO-chloro-6f7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]-
quinolizine-1-yl)carbonyl]-3-éthoxypyrrolidine.
R = (R)-3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-
quinolizine-10-yl)carbonyl]pyrrolidine.
S = (S)-3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-
quinolizine-10-yl)carbonyl]pyrrolidine.
T = (S)-l-[(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-
benzofa]quinolizine-1-yl)carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine.
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U = l-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-quinolizine-10-yl) carbonyl]- 3-méthoxypyrrolidine.
V = 3-méthoxy-l-[(7-oxo-phényl-7H-thiéno[2,3-a]-quinolizine-iO-yl) carbonyl ]azétidine.
W = (R)-1-[(10—chloro—4—oxo-3-phényl—4H—benzo[a]quinolizine— 1-yl)carbonyl]-2-pyrrolidineméthanol.
X = (S)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phënyl-4H-benzo[a]quinolizine-1-yl)carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine.
Y = (R)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizim-1-yl)carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine.
Les composés de formule I et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables décomposés de formule I avec un substituant basique peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions. Mais l'administration peut également s'effectuer par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires, ou par voie parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables.
Pour préparer des préparations pharmaceutiques on peut traiter les produits selon l'invention avec des supports inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes.
Comme supports de ce type on peut utiliser pour des comprimés, des comprimés enrobés, des dragées et des capsules de gélatine dure par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivées, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour des capsules de gélatine molle on peut utiliser comme support par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses,des polyols semi-solides et liquides, etc. Cependant selon la nature de la substance active, le support peut ne pas être nécessaire
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dans des capsules de gélatine molle. Pour préparer des solutions et des sirops on utilise comme support p. ex. l'eau, des polyoles, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. Pour des solutions injectables on peut utiliser comme support par exemple l'eau, des alcools, des polyols , la glycérine, des huiles végétales, etc.
Pour des suppositoires on peut utiliser comme support par exemple des huiles naturelles ou durcies, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides, etc.
Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre conte nir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des ëmulsifiants, des adoucissants, des colorants, des aromates des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres corps thérapeutiquement utiles. Des médicaments contenant un produit selon l'invention et un support thérapeutiquement inerte, ainsi qu'un procédé pour leur préparation qui se caractérise en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un produit selon l'invention et, le cas échéant, un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement intéressants, sont également objet de l'invention.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés, comme il a déjà été mentionné, pour combattre ou prévenir des maladies, en particulier dans la lutte contre d es convulsions et des états d'anxiété, ainsi que pour la préparation de médicaments ayant des propriétés de relaxation musculaires, sédatives hypnotiques, anticonvulsives et/ou anxiolitiques. La posologie peut varier dans un large intervalle et doit naturellement être adaptée aux circonstances
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individuelles dans chaque cas particulier. En cas d'administration orale, la dose quotidienne se situe dans un intervalle allant d'environ 1 mg à environ 100 mg.
Les exemples suivants précisent l'invention. Ils ne doivent cependant en limiter en aucune manière la portée.
Toutes les températures sont données en degrés Celcius.
Exemple 1
aa) Procédé A : Dans une solution de 23,3 g de 4,5-dihydro-thiéno[ 2, 3-c] pyridine-7 (6H)-thione dans 630 ml de chloroforme, on verse goutte à goutte tout en agitant 29,4 g de chlorure de l'acide oi-bromophénylacétique, et l'on veille à ce que la température ne dépasse pas 25°. Au bout de 30 minutes on mélange avec 25,45 g de triéthylamine et on agite encore pendant 3 heures. On dilue le mélange avec de l'eau, on sépare la phase organique, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant toluène/éthanol 95:5). On obtient l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolof 3,2-a] thiënof 2,3-c] pyridinium (sel interne) de P^ 225° (déc.)(à partir du dioxane/ acétonitrile).
Procédé B : Dans une solution de 26,35 g de 4,5-dihydro-thiéno[2,3-c]pyridine-7(6H)-thione dans 140 ml de diméthyl-formamide on verse tout en agitant 28,6 g de l-phényl-2,2-dicyan-oxirane et la solution se colore immédiatement en rouge foncé. Au bout de 16 heures, on filtre par succion le précipité cristallin et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On obtient l'hydroxyde de 5,6-djhydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo [3,2-a]thiéno[2,3-c]pyridinium (sel interne) de P^ 208-209°.
De manière analogue on obtient :
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ab) A partir de la 4, 5-dihydrothiéno[ 2, 3-c] pyr thione et du 1-(o-chlorophényl)-2,2-dicyan-oxirane l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(o-chlorophényl)-thiazo th of 2, 3-c] pyridium (sel interne) de 174-175° (à partir 5 du dioxane/acétonitrile) ;
ac) A partir de la 4,5-dihydrothiéno[ 2,3-c]pyr thione et du 1-(m-chlorophényl)-2,2-dicyan-oxirane l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(m-chlorophényl)-thiazolot 3,2-a] thiêno[ 2,3-c] pyridinium (sel interne) de P^ 179-181° ;
10 ad) A partir de la 4,5-dihydrothiéno[ 2,3-c]pyridi thione et du 1-(p-chlorophényl)-2,2-dicyan-oxirane l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(p-chlorophényl)-thiazolot 3,2-a] thiéno[ 2,3-c]pyridinium (sel interne) de P^ 215° (dec.) ;
ae) A partir de la 4,5-dihydrothiéno[2,3-c]pyridi
15 thione et du 1-(m-fluorophényl)-2,2-dicyan-oxirane l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(m-fluorophényl)-thiazolo[ 3,2-a] thiéno[ 2,3-c]pyridinium (sel interne) ;
af) A partir de la 6,7-dihydrothiéno[3,2-c]pyridin thione avec le l-phényl-2,2-dicyan-oxirane l'hydroxyde de
20 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolot 3,2-c]thiénot 3,2-c] pyridinium (sel interne) de P^ 198-202° (dec.) ;
ag) A partir de la pipéridine-2-thione et du 1-(p-chlorophényl) -2, 2-dicyanoxirane l'hydroxyde de 5,6,7,8-tétrahydro-3-hydroxy-2-(p-chlorophényl)-thiazolof 3,2-a]pyridinium (sel
25 interne) sous forme de corps solide amorphe.
ba) On mélange une suspension de 31,65 g d'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolot 3,2-a]thiénot 2,3-c]pyridinium (sel interne) dans 770 ml de toluène avec 10,94 g de méthylester de l'acide propiolique, on chauffe jusqu'à la fin
de la réaction au reflux, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du toluène/acétate d'éthyle (9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]quinolizin-10-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de P^ 116° (à partir de l'acétate d'éthyle).
De manière analogue on obtient :
bb) A partir de l'hydroxyde de 5-6-dihydro-3-hydroxy-2-phényl thiazolot3,2-a]-thiénof2,3-c]pyridinium (sel interne) et de l'ester éthylique de l'acide propiolique l'ester éthylique de 1'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénof 2,3-a]quinolozine 10-carboxylique de 126-127° (à partir de l'ëthanol) ;
bc) A partir de l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(o-chlorophényl)-thiazolo-1 3,2-a]thiénot 2,3-c]pyridinium (sel interne) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 8-(o-chlorophényl)-4,5-dihydro-7-oxo-7H-thiénof2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de P^ 142,5-143,5° (à partir de l'acétate d'éthyle) ;
bd) A partir de l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(m-chlorophényl)-thiazolo-t3,2-a]thiénof2,3-c]pyridinium (sel interne) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 8-(m-chlorophényl)-4,5-dihydro-7-oxo-7H-thiënot2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de P^ 13 3-134° (à partir de 1'acétonitrile) ;
be) A partir de l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(p-chlorophényl)-thiazolot 3,2-a]thiénot2,3-c]pyridinium (sel interne) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 8-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-7-oxo-7H-thiénof2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de P^ 174-175,5°C (à partir de l'acétate d'éthyle) ;
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bf) A partir de l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-(m-fluorophényl)thiazolot 3,2-a]thiénot 2,3-c]pyridinium (sel interne) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 8-(m-fluorophényl)-4,5-dihydro-
5 7-oxo-7H-thiénot2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de Pf 132-134° (à partir de 1 'acétate d'éthyle/diisopropyléther) ;
bg) A partir de l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phënylthiazolot3,2-a]-thiéno [3,2-c]pyridinium (sel interne) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester
10 méthylique de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno t 3, 2-a]quinolizine-10-carboxylique de P^ 172,5-177° (à partir de l'acétate d'éthyle) ;
bh) A partir de l'hydroxyde de 5,6,7,8-tétrahydro-3-hydroxy--2-(p-chlorophényl)-thiazolot3,2-a]pyridinium (sel interne)
15 et de l'ester méthylique de l'acide propiolique le méthyl->3--(p-chlorophényl)-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-quinolizine-1-carboxylate de P^ 132-133°.
Exemple 2
aa) Dans une solution de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 20 70 ml de méthanol on ajoute 2,53 g d'ester méthylique de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénof2,3-a]quinolizine--10-carboxylique et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce que la saponification soit terminée. Après évaporation du solvant sous vide, on absorbe le résidu dans l'eau et on 25 l'extrait avec le chloroforme. On traite la phase aqueuse avec des charbons actifs puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN,et l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phënyl-7H-thiénof2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de P^ 210-210,5° (déc.) pur précipite.
ab) A partir de l'ester méthylique de l'acide 8-(m-fluorophényl) -4,5-dihydro-7-oxo-7H-thiéno-[2,3-a]quinolizine-10-carboxylique l'acide 8-(m-fluorophényl)-4,5-dihydro-7-oxo-7H-thiénof2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de P^ 233-235° ;
ac) A partir du méthyl 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-f 3, 2-a] quinolizine-10-carboxylate l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénof3,2-a]quino lizine-10-carboxylique de P^ 244-247° (déc.) ;
ba) Dans 7,5 ml de chlorure de thionyle on ajoute en plusieurs fois tout en agitant 2,5 g d'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénof2,3-a]quinolizine-10-carboxylique, on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, on enlève l'excès de chlorure de thionyle sous vide et on dissout le résidu dans 25 ml de toluène. On ajoute tout en agitant 1 ml de triéthyl-amine et on mélange ensuite avec 0,9 ml de 2-diméthylaminoéthyl-amine. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à la température ambiante, puis on mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre. A partir de la matière obtenue on prépare le chlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique mêthanolique. Par recristallisation à partir du méthanol/ diéthyléther on obtient le chlorhydrate de N-f2-(diméthylamino) éthyl]-4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénof 2,3-a]quinolizine-10-carboxamide sous forme de cristaux jaunes de P^ 260-261°.
De manière analogue, on obtient :
bb) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno -f2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et du 2-diméthylaminoéthanol le chlorhydrate du 2-(diméthylamino)éthylester de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénof 2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de Pf 206-207° (à partir de 1 *éthanol/diéthyléther)
44
bc) A partir de l'acide 4,5- ihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno[2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et de l'ester éthylique de l'acide pipéridine- 4-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide l-[[4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno
5 [2,3-a] quinolizire-l0-yl]carbonyl]-4-pipéridinecarboxyli-que sous la forme d'une matière amorphe ;
bd) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno [2,3-a] quinolizine-10-carboxylique et de la 1-acétyl-pipérazine, la 1-acétyl-4-[[4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -
10 thiénot 2, 3-a] quinolizine-lO-yl]carbonyl-pipérazine de Pf.
226-227° à partir du dioxane ;
be) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno[2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et de la 1-méthyl-pipérazine le chlorhydrate de l-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-
15 phényl-7H - thiéno[2,3-a]quinolizinsii0-yl]carbonyl] -4-méthylpipérazine de Pf. 280° (à partir du méthanol/
diéthyléther) ;
bf) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et de la morpholine
20 la 4-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno[2,3-a]quinolizine-10-y1)carbonyl]-morpholine de Pf. 212-214° à partir du dioxane/cîiéthyléther ;
bg) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiénot2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et de la 4-hydroxy-
25 pipéridine le l-[t4,5-dihydro-8-phényl-7-oxo-7H -thiéno [2,3-a]quinolizine*i0-yl]carbonyl]-4-pipéridinol de Pf.
140-I42°fà partir de 1'acétonitrile-diéthyléther) ;
bh) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et de la pipérazine -
30 le chlorhydrate de 1-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H
-thiénot 2,3-a]quinolizire*-l0-yl) carbonyl]-pipérazine de Pf.
260-271° à partir de 1'éthanol/diéthyléther) ;
bi) À partir de l'acide 4,5-d ihydro-7-oxo-8-phényl-7H thiénof2,3-a]quinolizin-l0-carboxylique et de la 1,1-dLéthyl-
35 aminoéthylamine le chlorhydrate de N-f2-(diéthylamino)
°P
45
éthyl]-4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénot 2,3-a] quinolizine- 10-carboxamide sous forme de matière amorphe ;
bj) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiénot2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et de la thio-5 morpholine la 4-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno
[2,3-a]quinolizin-l0-yl)carbonyl]-tétrahydro-2H -1,4-thiazine de Pf. 224-226° à partir de 11éthanol/diéthyléther) ;
bk) A partir de l'acide 4,5-d ihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénot2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et du 2-méthyl-10 aminoéthanol le 4,5-dihydro-N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H -thiénot2,3-a]quinolizine-l0-carboxamide de Pf. 208-210°(à partir de 1'acétonitrile) ;
bl) A partir de l'acide 4,5n3ihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno t2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et du glycinéthylester 15 le N-t[4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiénof2,3-a]quinolizin-10)yl]carbonyl]glycine-éthylester de Pf. 211-213° (à partir de l'acétate 'éthyle/diéthyléther) ;
bm) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno t2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et de la 3-diméthylamino-20 l-propylamine le chlorhydrate de N-t3-(diméthylamino)propyl] -4,5-dihydro-8-phényl-7H -thiénot2,3-a]quinolizine-10-carboxamide de Pf. 261-262°(à partir du méthanol/diéthyl-éther) ;
bn) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno 25 [2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et du 2-aminoéthanol le 4 f5-dihydro-N-(2-hydroxyéthyl)-8-phényl-7-oxo-7H-thiéno t2,3-a]quinolizine-l0-carboxamide de Pf. 228-230° à partir du c hloroforme/hexane) ;
bo) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiéno 30 t2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque le 4,5-d ihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-aJ quinolizine-10-carboxamide de Pf. 281-281,5°
(à partir de l'éthanol) ?
bp) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-(m-fluorphényl)-35 7H -thiénof2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique et de la
1
46
morpholine la 4-[[8-(m-fluorophényl)-4,5-dihydro-7-oxo-7H-
thiénot2,3-a]quinolizine-l0-yl]carbonylJmorpholine de Pf.
213-214° (à partir du méthanol) ;
bq) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-5 thiéno[3,2-a]quinolizine-10-carboxylique et du 2-ajninoétha-nol le 4,5-dihydro-N-(2-hydroxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiénot3,2-a]quinolizine-l0-carboxamide de Pf. 202-204° (à partir duchloroforme/haxane) ;
br) A partir de l'acide 2-chloro-4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-10 7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-lO-carboxylique et de la morpholine la 4-[ (2-<ihloro-4 ,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]quinolizine-l0-yl)carbonyl]morpholine de Pf. 190-192°) ;
bs) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno 15 [2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et de la cis-2,6-diméthyl-morpholine la cis-4-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phënyl-7H-thiéno 12,3-a]quinolizine-l0-yl)carbonylJ-2,6-diméthylmorpholine de Pf. 221-223°.
EXEMPLE 3
20 a) Dans une suspension de 2,0 g d'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiénot2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et 3,8 g d'iodure n-méthyl-2-chloropyridinium dans 12,5 ml de chlorure de méthylène, on verse 7,1 ml de tri-n-butylamine et 6,1 ml d'isopropanol , on agite pendant 24 h au reflux, on concen-25 tre le mélange réactionnel sous vide et on chromatographie le résidu avec du toluène/acétate d'éthyle (9:1) sur gel de silice. Après cristallisation à partir du méthanol, on obtient l'ester isopropylique de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8phénvl_7H-thiéno[2,3-a] quinolizine-10-carboxylique pur de Pf. 165,5-166°.
30 D'une manière analogue, on obtient :
b) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]quinolizine-10-carboxylique, l'iodure de N-méthyl-2-chloropyridinium, la tri-n-butylamine et l'alcool benzylique le benzylester de l'acide 4,5-dihydro-8-phényl-7-oxo-7H-35 thiénot2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique de Pf. 159-160° (à
D
47
partir de 1'acétonitrile) ;
c) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiêno t2,3-a]quinolizine-l0-carboxylique,de l'iodure de N-méthyl-2-chloropyridinium, de la tri-n-butylamine et de la diéthyla-5 raine le N,N-diéthyl-4, 5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]quinolizine-l0-carboxamide de Pf. 175-175,5° (à partir de 1 ' isopropanol) ;
d) A partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]quinolizine-10-carboxylique de l'iodure de N-méthyl-2-
10 chloropyridinium, de la tri-n-butylamine et de la cyclo-hexylamine le N-cyclohexyl-4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H -thiénot2,3-a]quinolizine-l0-carboxamide de Pf. 284-284,5° (â partir du dioxanne).
Exemple 4
15 a) On verse 10,82 g d'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-
thiéno-[2,3-a]quinolizine-10-carboxylique dans 67 ml de chlorure de thionyle, on agite pendant 1 heure à la température ambiante, on enlève l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide, on absorbe le chlorure d'acide contenu 20 dans 67 ml de tétrahydrofurane et on verse goutte à goutte cette solution pendant environ 3 0 minutes dans une suspension de 2,55 g de borohydrure de sodium dans 67 ml de dimethyl-formamide. Au bout de 3 h, on acidifie tout d'abord en refroidissant avec de l'acide chlorhydrique 2N, on chauffe pen-25 dant un court instant à ébullition. On rend alcalin avec de la lessive de soude 2N et on extrait avec du chloroforme/ méthanol (9:1). On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de sel de cuisine. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient après recris-30 tallisation à partir du méthanol la 4,5-dihydro-lO-(hydroxy-méthyl)-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-7-one de Pf. 199-200°.
De manière analogue, on obtient :
b) A partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-35 -4H-benzota]-quinolizine-l-carboxylique la 6,7-dj.hydro-l-
9n
48
(hydroxyméthyl )-3-phényl-lO-chloro-4H-benzo[a]quinolizin-4-one de Pf. 248-249° ;
c) A partir de l'acide 6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [a]quinolizine-l-carboxylique la 6,7-dihydro-l-(hydroxy-
5 méthyl)-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-4-one de Pf. 175-177° ; .
d) A partir de l'acide l-[(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[a]quinolizine-l-y1)carbonyl]-4-pipéridine carboxylique le 1-[(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-
10 4H-benzo[a]quinolizine-l-yl)carbonyl]-4-pipéridineméthanol de Pf. 217-218° ;
e) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiêno[2,3-a] quinolizine-10-carboxylique la 10-(hydroxyméthyle)-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-7-one de Pf. 209-216°.
15 Exemple 5
a) On mélange une suspension de 1,55 g de 4,5-dihydro-10-(hydroxy-méthyl )-8-phényl-7H-thiéno[2,3-a]quinolizine-7-one dans 6,7 ml de pyridine tout en agitant avec 3,35 ml d'acétanhydride, et au bout d'environ 15 minutes on obtient 20 ur solution claire. Après avoir agité pendant la nuit, on f- ^re par succion les cristaux jaunes précipités et on les lave à l'éther. On concentre le filtrat sous vide, et on recristallise le résidu avec les cristaux jaunes ci-dessus à partir du méthanol. On obtient le (4,5-dihydro-7-oxo-8-25 phényl-thiénot2,3-a]quinolizine-l-yl)méthylacétate pur de Pf. 145-146°.
De manière analogue on obtient :
b) A partir de la 6,7-dihydro-l-(hydroxyméthyle)-3-phényl-lO-chloro-4H-benzo[a]quinolizine 4-one le (l0-chloro-6,7-
30 dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzota]quinolizine-1-yl)méthy1-acétate de Pf. 124-125° ;
cj A partir du (S)-l-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzofa]quinolizine-l-yl)carbonyl] -2-pyrrolidineméthanol le [(S)-1-f(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl 35 -4H-benzofa]quinolizin -1-yl)carbonyl] -2-pyrrolidinyl]
%
- 49 -
méthylacétate de PF. 134-135° ;.
d) à partir du 1- C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo -3-phényl-4H-benzo- ([a]] quinolizins-l-yl ) carbonyl3 -4-pipéridinol le 1- ["( lO-chloro-6, 7 -dihydro-4-oxo-3-5 phényl-4H-benzo CaJ quinolizin-l-yl ) carbonyl]) -4-pipéridinylacétate de PF 179-181°.
Exemple 6
On met en suspension 6,8 g de 4,5-d ihydro-10-( hydroxyméthyl ) -8——phényl-7H -thiéno £2,3-aJ quino-10 lizin-7-one dans 220 ml de chlorure de methylène, on mélange avec 68 g de bioxyde de manganèse et on agite pendant la nuit à la température ambiante. On sépare par filtration la matière inorganique et on concentre le filtrat. On cristallise le résidu à partir 15 du dioxane, et on obtient le 4,5 -dihydro-7-oxo-8-phényl
-7H -thiéno [2,3-aJ quinolizine-10 carboxaldéhyde pur de PF 212-212,5°.
Exemple 7
a) On lave deux fois une suspension de 275 mg 20 d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (à 55 %) avec du n-pentane . On ajoute alors 6,3 ml de diméthyl formamids puis, pendant 15mn, goutte-à-goutte, une solution de 1,3 g de 4,5 -dihydro-10-(hydroxyméthyl)-8-phényl-7H-thiénol £2,3-a]} quinolizine-7-one dans 20 ml 25 de tétrahydrofurannu. Dès que le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute 0,47 ml d'iodure de méthyle, on agite pendant une heure à la température ambiante puis on mélange en refroidissant avec de l'eau. On 30 lave bien avec de l'eau le précipité jaune précipité.
On obtient après recristallisation à partir de l'acé-tonitrile la 4,5 -dihydro-10-(méthoxyméthyl)-8-phényl -7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-/_0ne pure de PF 119,5 -120,5°.
35 De manière analogue on obtient :
- 50 -
b) à partir de 1 a 4,5 -dihydro-10-(hydroxyméthyl )-8-phényl -7H- thiéno £2,3-a] quinolizine-7-one et de l'iodure d'éthyle la 4,5 -dihydro-10-(étho-xyméthyl)-8-phényl -7H-thiéno D ,3-a] quinolizine-7-one de PF 140-141° (à partir de l'éthanol) ;
c) à partir de la 10-(hydroxyméthyl)-8-phényl -7H-thiéno ^2,3-aT] quinolizine-7-one et du 2-chloroé-thyl-méthyléther en présence d'environ un équivalent d'iodure de potassium la 10- Q2-méthoxyéthoxy)-méthylj -8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine-7-cne de PF 106-107°.
d) à partir de la 6,7 -dihydro-1- (hydroxyméthyl) -3-phényl-10-chloro-4H-benzo £a] quinol izLne-4-one et • de l'iodure d'éthyle la 10-chloro-6,7-dihydro-l-(étho-xyméthyl )-3-phényl -4H-benzo £" a] quinol izine-4-one de
PF 121-123°.
-Exemple 8 -Dans une suspension de 1,02 g de 4,5 -dihydro-10-( hydroxyméthyl )-8-phényl-7H -thiéno £2,3-a3 quino-lizin-7-one dans 11,5 ml de toluène on verse quelques gouttes de triéthylamine et trois fois à chaque fois 0,24 ml d'isocyanate d'éthyle, et à chaque fois, on agite entretemps pendant deux heures à 85°. Après la fin de la réaction on concentre sous vide. Par recristallisation du résidu à partir de l'éthanol on obtient le ( 4, 5-d ihydro-7-oxo-8-phényl - 7H-thiéno []2,3-a]-qjinolizin-10-yl)méthyl-éthylcarbamate pur de PF 136-137° .
- Exemple 9 -Dans une suspension de 2,17 g de 4,5-dihydro-lO-(hydroxyméthyl)-8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine -7-one dans 56 ml de chlorure de méthylène on verse goutte à goutte pendant 15 mn une solution de 0,92 ml d' isocyanate de t: richloracétyle dans 14 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure et demie on concentre sous vide. On met en suspension le résidu dans
- 51 -
l'éther après quoi on filtre par succion et on lave bien avec de l'éther. Après avoir séché pendant un court ins tant on met en suspension les cristaux obtenus dans 60 m de tétrahydrofuranne/néthanol (1:1), puis on mélange avec 5 1,91 g de carbonatede potassium dans 14 ml d'eau et on agite pendant la nuit à la température ambiante. Après avoir filtré le produit par succion, l'avoir lavé à l'eau et recristallisé partir du Jxoxane on obtient le (4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinoli-10 zin-10-yl)-méthylcarbamate pur de PF 237-238°.
- Exemple 10 -a) Dans une solution à ébullition de 0,34 g d'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8- (m-fluorophényl)-7H-thiéno £2," 3-a] quinolizine carboxylique dans 5 ml de toluène 15 on verse goutte à goutte pendant 20mn 0,96 ml de N,N-diméthylforramide -di-t-butylacétal. On chauffe encore pendant 30 mn au reflux, on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante puis on lave une fois avec de l'eau, deux fois avec une solution aqueuse 20 saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec une solution acueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyleet on obtient le tert-25 butylester de l'acide 8-(m-fluorophényl)-4,5- dihy-dro-7-oxo-7H-thiéno [2,3-aJ quinolizine-10-carboxylique de PF. 135-137°.
De manière analogue on obtient :
b) à partir de l'acide 4,5 -dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno Q?, 3-a^l quinolizine- 10-carboxylique le tert-butyl
30 ester de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno
{[2,3-a]] quinolizine-10-carboxylique de PF 166,6-167,5°. (à partir du cyclohexane);
c) à partir de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-Phényl-7H-thiénot3,2-aJquinolizine-10-carboxylique le tert-butylester de
1'acide 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-
- 52 -
-7H-thiéno [3,2-a] quinolizine-10-carboxylique de PF 200-202° (à partir de l'acétate d'éthyle)
d) à partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo DO - quinolizine-l-carboxylique le tert-5 butyl-ester de l'acide 2-chloro-5, 6-dihydro-8-oxo-9-phényl -8H-benzo £a] quinolizine -11-carboxylique.
- Exemple 11 -
On agite pendant deux heures à la température ambiante 2,0 g d'acide 4,5 -d ihydro-7-oxo-8-phényl-7H-10 thiéno [2,3-a] - quinolizine-10-carboxylique et 6,2ml de chlorure de thionyle puis on enlève l'excès de chlorure de thionyfe par distillation sous vide. On dissout le résidu séché sous un vide poussé dans. 20 ml de té-_ trahvdrofuranne.On verse goutte à goutte cette solution 15 tout en agitant à -78° lentement dans la solution de bromure de méthyl-magnésium préparée à partir de 168mg de magnésium et 0,9 ml d'une solution à 65,5 % de bro-. mure de méthyJe dans le tétrar.ydrofuranne.Après que le mélange réactionnel se soit réchauffé à la température 20 ambiante, on l'agite pendant la nuit à cette température, puis on l'acidifie en refroidissant avec de l'acide chlorhvdriçue 0,1 N'et on extrait avec de l'éther. On lave la phase éther avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de potassium et une solution aqueuse 25 saturée de sel de cuisine. On sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous vide et on chromatographie avec du cyclohexane/dioxaneÇ2 : 1) sur gel de silice. Par recristallisation à partir de 1'isopropanol on obtient la 10-acétyl-4 ,5-dihydro-8-phényl-7H-thiéno 30 £2,3-a]] quinolizin-7-one pure de PF 149-149,5°.
- Exemple 12 -
On chauffe au reflux pendant une heure une solution de 0,303 g d'hydroxyde de 6-dihydro-3-hydroxy-2-(m-35 flucrophényl)-thiazolo [3,2-a3 thiéno £2,3-c3 pyridinium
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( sel interne ) et 0,145 ml de 3-butyn-2-one dans 5ml de toluène. On concentre le solvant sous vide, et on chromatographie le résidu sur £el de silice avec du toluène/ acétate d'éthylevl : 1). On obtient 5 après recristallisation à partir de l'éthanol la 10-a jétyl-4,5-dihydro-8-(m-fluorophényl)-7H7thiéno [_2,3-aJ quinolizin-7-one de PF 109-110°.
- Exemple 13 -
a) On chauffe au reflux pendant trois heures une 10 solution de 0,1 g d'ester éthylique de l'acide 1 -£ 4,5 -dihy-
dro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-aJ quinolizire-10-ylj carbonylj -4-pipéridine carboxylique et 0,016 g d'hydroxyde de sodium dans 2 ml d'éthanol. Ensuite on concentre sous vide, on absorbe le résidu dans l'eau et 15 on extrait avec du chloroforme. On acidifie la phase acueuse avec de l'acide chlorhvdrique 3 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle, en sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre sous vide et on obtient l'acide 1- £C4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-20 thiéno £2,3-a]] quinolizin-10-ylJ carbonyl] -4-pipéridine carboxylique brut.
b) Dans 9 ml de chlorure de thionyle on ajoute en plusieurs fois tout en agitant 3 g d'acide 1-LC4,5-dihydro-7-oxo-8-p hényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizin-10-
25 ylj -carbonylj -4 pipéridine carboxylique. On agite le mélange à la température ambiante pendant ri~! heure et on enlève l'excès de chlorure de thionyle sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de toluène. On ajoute tout en agitant 4,8 ml de triéthylamine puis on mélange 30 avec 4,13 ml d'une solution à 15 % d'éthylamine dans le toluène. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et demie à la température ambiante, puis on le mélange avec de l'eau et on extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur 3b sulfate de sodium, et on concentre. On chromatographie
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le résidu sur gel de silice, et on recristallise le produit obtenu à partir du chlorure de méthylène/diéthylether On obtient le N-éthyl-1- Ct4 ,5-dihydro-7-oxo-8-phényl -7H-thiéno C2,3-a] quinolizin-10-yl] carbonyl] -4-pipé-5 ridine carboxamide de PF 134-135°.
- Exemple 14 -
Dans une solution de 1,0 g de 4,5-dihydro-N-(2-hydroxy-éthyl)-8-phényl-7-oxo-7H-thiéno £2,3-a] quino-lizine-10-carbcxamide dans 27 ml de tétrahydrofuranne 10 0n verse 0,94 g de diéthylester de -l'acide azodicar-boxylique et 0,71 g de triphênylphosphine et on agite le mélange réactionnel pendant 24 heures. On concentre alors sous vide, on mélange le résidu avec de l'eau, .
et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. 15 On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice aoec de l'acétonitrile/dléthyléther (2:3). Par recristallisation à partir du dioxane, on obtient la 4,5-dihydro-lO- (2-oxazo lin-2- yl)-8-phényl-20 7H-thiéno £ 2,3-a] quinol i zine-7-one de PF 211-212°.
- Exemple 15 -
a) On met en suspension 6,4 g d'hydroxyde de 5,6 -dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo [*3,2-a] thiéno £2,3-cj pyridinium ( sel interne) dans 225 ml toluène
25 après quoi on mélange avec 1,75 ml d'acrylonitrile et on chauffe au reflux pendant la nuit. Après refroidissement on filtre par succion le produit précipité et on lave avec du toluène. La recristallisation à partir de 11acêtonitri le donne le 4, 5, 7, 8, 9, 10-30 h<;xahydro-7-oxo-8-phényl-S, lOa-épithio-lOaH—thiéno
£2,3-aJ quinolizine-10-carbonitrile pur,PF. 228-229°.
b) On verse 2,35 g de 4,5,7,8,9,10-hexahydro-7-oxo-8,lOa-épi thio-10aH-thiéno £2,3-a ] quinolizine-10-carbonitrile dans une solution fraîchement préparée
35 de méthylate de sodium (préparée à partir de 178 mg de
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sodium et 10 ml de méthanol On chauffe au reflux pendant deux heures, et il apparaît tout d'abord une so -lution claire> à partir de laquelle un produit jaune précipite. Après refroidissement on filtre par succion le 4,5-dihydro-7-oxo-8-phény1-7H-thiéno [2,3-a] quino-lizine-carbonitrile précipité, on le lave avec du méthanol et on recristallise à partir du méthanol / dioxane.Le produit a un PF de 189-189,5°.
- Exemple 16 -On mélange une solution de 1,5. g de 4,5 -dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno Q2,3-a] quinolizine-10-carbo-nitrile dans 15ml de tétrahydrofuranne avec 20 ml d'une solution 1M-BH ^/tétrahydrofuranne at on agite à la température ambiante jusqu'à la fin de la réaction.
Ensuite on acidifie avec précaution en refroidissant avec de la glace avec de l'acide chlorhydrique 2N, on chauffe à ébullition pendant un court instant et on rend alcalin avec de la lessive de soude 2N. On enlève le tétrahydrofuranne sous vide, et on extrait le résidu aqueux avec du chloroforme. On lave la phase organique avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu avec du c hloro-forme/méthanol (19:1) sur gel de silice. On obtient après traitement avec de l'acide chlorhydrique méthanolique le chlorhydrate de 10-(a minométhyl )-4,5-dihydro-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a-^ quinolizine-7-one pur de PF 254-255°.
- Exemple 17 -a) On met en suspension 4,47 g d'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo [3 , 2-a] thiéno-[2,3-cJpyridinium ( sel interne) dans 50 ml de toluène. On mélange avec 1,32 g de nitroéthylène, on agite tout d'abord à la température ambiante, on chauffe pendant un court instant à 60 0 pendant une heure, on con-
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centre sous vide et on chromatographie le résidu avec du toluène/acétate d'éthyle (9 :1)sur gel de silice. Par cristallisation avec 1 ' acëtonitrila on obtient la 4,5,9,10-tétrahydro-10-ni tro-8-phényl-8,10+a - épi thio-5 lOaH-thiéno C 2 , 3-a"3 quinolizin-7( 8H)-one pure de PF 192-196°.
b) On chauffe lentement 1,58 g de 4,5,9,10-tétra-hydro-10-nitro-8-phényl-8 , lOa-épithio-lOaH-thiéno [,2,3 -a]quinolizine-7(8H)-one avec deux équivalents de 10 méthylatede sodium dans 30 ml de méthanol. Lorsque la réaction s'est arrêtée on chauffe encore au reflux pendant deux heures, puis on enlève le solvant par distillation, puis on chromatographie le résidu avec du toluène/acétone (9:1) sur gel de silice. On obtient 15 la 4,5-dihydro-10-nitro-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]
quinolizine-7-one de PF 186-189° (à partir de l'acëto-nitrife) et dans une fraction ultérieure la 10-amino-4,5-dihydro-8-phényl-7H-thiéno £2,3-a^ quinolizine-7-one de PF 180,5-181,5° (à partir du toluène). 20 - Exemple 18 -
On met en suspension 3,2 g de 4,5,9,10-tétrahydro-10-nitro-8-phényl-8 , lOa-épithio-lOaH-thiéno [2, 3-a"} quinolizin-7(8H)-one dans 300 ml de méthanol. On mélange tout en agitant avec une solution de méthylate de 25 sodium dans le méthanol (préparée à partir de 4,46 g de sodium et 5 ml de méthanol) puis avec une solution de 14 g de sulfure de sodium dans 40 ml de méthanol et une solution foncée apparaît, que l'on maintient pendant 4 heures à 60°. Après distillation du méthanol sous 30 vide on absorbe le résidu dans l'eau. On extrait avec du chloroforme et on lave la phase orgagnique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on concentre sous vide, et on chromatographie le produit avec du 35 toluène/acétone (9:1) sur gel de silice. On obtient
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la 10-amino-4, 5-dihydro-8-phényl-7H-thiéno [.2,3-a]
quinol izire-7-one de PF 180,5-181,5° (à partir du toluène).
- Exemple 19 -
On mélange une solution de 0,78 g de 10-amino-4,5 5 -dihydro-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-7-one dans 16ml d'acétone avec 1,84 g de carbonate de potassium pulvérulent et 1,26 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique et on chauffe au reflux pendant 3 heures . On filtre par succion la matière inorganique non dissoute 10 et on la lave avec de l'acétone. Onconcentre le filtrat sous vide. On absorbe le résidu dans le chloroforme, on lave à l'eau avec une solution aqueuse saturée de sel de cuisine on sèche sur sulfate de magnésium, on . concentre et on-chromatographie avec du toluène/ acétone 15 (19:1) sur gel de silice. On obtient le 4,5- ihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]- quinolizine-10-di (éthylcarbamate) de PF 180,5-181,5° (à partir de l'éthanol) et dans une fraction ultérieure le 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine 20 -10-éthylcarbamate de PF 212-213° (à partir du toluène).
- Exemple 20 -
On agite pendant une heure à la température ambiante 0,48 g d'acide 4,5 -dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] - quinolizine-10-carboxylique avec 25 1,5 ml de chlorure de thionyle puis on enlève l'excès de chlorure dethionylesous vide. On sèche sous un vide poussé pendant la nuit le chlorure d'acide cristallin jaune obtenu. On le dissout alors dans 1,5 ml de dioxarfe. On mélange avec 0,3 ml d'azidede trim éthylsilyfe 30 et on agite pendant trois heures à 80°. On ajoute alors 2,5 ml d'éthanol, et on aqrite à 85° pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, et on chromatographie le résidu avec du toluène/acétone (9:1) sur gel de silice. La cristallisation à partir du 35 toluène donne le 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H- thiéno
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[2,3-a] quinolizine 10-éthylcarbamate de PF 212-213°.
- Exemple 21 -
On prépare à partir de 1,61 2 d'fcide 4,5 -dihydro-
7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a^ quinolizine-10-carbo-5 xylique et 5 ml de chlorure de thionyle le chlorure d'acide correspondant, et ceci par analogie avec les données de l'exemple 19. On dissout ceci de tétrahydrofuranne, on verse goutte à goutte à 0-5° une solution éthérée de diazomêthane en excès et on 10 agite le mélange réactionnel pendant deux heures à la température ambiante. On filtre par succion la diazo-cêtone précipitée, on la lave bien avec de l'éther et on met en suspension dans 33 ml de méthanol. On mélange avec 2 pincées d'oxyde d'argent fraîchement préparé et on 15 chauffe au reflux pendant trois heures, et la totalité de la diazocétone se dissout. Après séparation de l'oxyde d'argent, on concentre, et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du toluène/acétate d'éthyle(9 :1). La cristallisation à partir du méthanol 20 donne l'ester méthylique de l'acide 4,5-dihydro-7-oxo-
8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine- 10- acétique pur de PF 147,5-148°.
- Exemple 22 -
a) On dissout 0,646 g d'acide 4,5 -dihydro-7-oxo-25 8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-carboxylique dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On mélange à -15° avec 0,4 ml d'une solution 10M de borane/sulfure de méthyl dans le tétrahydrofuranne, on laisse se réchauffer à la température ambiante puis on chauffe au reflux pendant 30 deux heures. Après refroidissement à la température ambiante on mélange le mélange réactionnel avec du méthanol et on concentre sous vide. On chauffe le résidu à ébullition pendant un court instant dans de de 1' acide chlorhydrique 2N et on extrait avec du 35 chloroforme. On lave les extraits organiques avec une
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solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyléther la 4,5 -dihydro-10-méthyl-8-phényl-7H-thiéno [2 , 3-a]quinol izirfe--7-one pure de PF 80,5-81°.
De manière analogue on obtient :
b) à partir de l'acide 4,5 -dihydro-7-oxo-8-phény1-7H-thiéno [3,2-a] - quinolizine-10-carboxylique et du borane/sulfure de méthyle la 4,5- dihydro-10-méthyl-8-phényl-7H -thiéno [3,2-a'] quinolizin-7-one de PF 130-136° ;
c) à partir de l'acide lO-chloro-6,7-dlhydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [a]- quinolizine -1-carboxylique et du borane/sulfure de méthyle la lO-chloro-6,7-dihydro-l-méthyl-3-phényl-4H-benzo [a] - quinolizine-4-one de PF 151-153°.
- Exemple 23 -
On chauffe au reflux pendant la nuit 2,85 g d'hydroxyde de 5,6 -dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo £3,2-a] -thiéno C.2,3-c] oyridinium (sel interne)
avec 1,45 ml de sulfoxidsde phénylvin^le dans 100 ml de xylène, et on concentre le mélange réactionnel sous vide et on chromatographie le résidu obtenu avec du toluène/acétated'éthyle (9 :1) sur gel de silice. On obtient la 4,5 -dihydro-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-7-one de PF 133-134° (à partir de l'acétate d'éthyle).
- Exemple 24 -
a)0n acidifie une solution de 0,71 ml de diéthyla-minoéthylamine dans 5 ml de diéthyléther en refroidissant avec de la glace avec de 11 acide chlorhydrique éthéré . On concentre sous vide, on dissout le chlorhydrate obtenu dans 5 ml de méthanol et on mélange avec 307,4 mg de 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3
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-a] quinolizine-10-carboxaldéhyde et 62,8 mg de cyanoborohydrure de sodium, et au bout de quelque temps une solution claire apparaît. Après avoir agité pendant la nuit, on concentre sous vide, on chauffe pendant un 5 court instant le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N. Après refroidissement, on rend alcaline la solution réactionnelle avec de la lessive de soude 2N et on excrait trois fois avec du chloroforme. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse saturée de sel de 10 cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On absorbe le résidu dans l'éthanol et on précipite le dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. La recristallisati.on à partir de l'acide acétiaue glacial donne le dichlorhydrate de 15 10- QCC2-(d iéthylamino)éthyl] -amino] méthylJ-4, 5-dihydro--8-phény1-7H-thiéno £2,3-a] quinolizin-7-one de PF 230-231°.
De manière analogue on obtient :
b) A partir du 4,5 -dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno 20 [ 2,3-a]quinolizine-10-carboxaldéhyde et du chlorhydrate ds 2-aminoéthanol le chlorhydrate de 4,5 -dihydro-10-CC(2 -hydroxyéthyl ) amino"] méthyl] -8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-7-one de PF 229—229,5° (à partir du m éthanol) ;
25 c) A partir du 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-
[ 2,3-a] quinolizine-10-carboxaldéhyde et du chlorhydrate de glycinéthylester, le chlorhydrate d'éthylester de N-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a^ quino-lizine-10-yl)méthyl] glycine de PF 158,5-160° (à par-30 tir du Dioxare) ;
d) A partir du 4,5- dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno £2, 3a-] quinolizine-10-carboxaldéhyde et de la morpho-line le chlorhydrate de 4,5 -dihydro-10-(morpholinomé-thyi)8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine-7-one de 35 PF 220-226° (à partir de 1'isopropanol).
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- Exemple 25 -On dissout 1,8 g d'ester méthylique de l'acide 4,5 -dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]- quino-lizine-10-carboxylique dans 32 ml de chloroforme, et on 5 mélange à 0°, avec 0,55 ml de brome dans 1 ml de chloroforme et on agite pendant la nuit à la température ambiante. Après lavage avec de la lessive de soude 2N et une solution saturée de sel de cuisine, séchage sur sulfate de magnésium et concentration on chromatographie 10 le résidu sur gel de silice dans le toluène/acétate d'éthyle(4:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 2-bromo-4,5- dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-carboxylique pur de PF 170,5-171°
(à partir de 1'isopropanol). 15 - Exemple 26 -
On agite pendant 48 heures à la température ambiante une solution de 1 g d'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phényl-thiazolo [3,2-a"] thiéno [3,2-c] pyridinium (sel interne), et 0,23 g de 3-butyn-2-one 20 dans 10 ml de toluène. On concentre sous vide et on chromatographie le résidu avec du toluène/acétate d'éthyle(9 :1) sur gel de silice. On obtient la lO-acétyl-4,5-dihydro-8-phényl-7H-thiéno [3,2-a] quinolizine-7-one pure de PF 181-182° -(à partir de 25 l'acétate d'éthyle).
- Exemple 27 -a) On chauffe un mélange de 20 g de 6,7 -dihydro-4-méthyl-thiéno [.3,2-c"] pyridine et 19,8 g d'ester méthylique de l'acide 2-roéthylêne phénylacétique sous 30 une atmosphère d'argon pendant deux heures à 80° puis pendant 48 heures à 110°. Au mélange réactionnel refroidi on ajoute du méthanol et on laisse le produit se cristalliser. On obtient la 4,5,8,9 -tétrahydro-8-phényl-7H-thiéno [3,2-a] - quinolizine-7-one pure de 35 PF 159-161°.
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b) On mélange une solution 3 g de 4,5,8,9-tétra-hydro-8-phényl-7H-thiéno [3,2-a] quinolizine -7-one dans 30 ml de toluène avec 1,85 g de dioxicfede manganèse et on chauffe au refLux pendant trois jours. On ajoute 5 alors encore 1 g de dioxidede manganèse et on chauffe au reflux pendant la nuit. Ensuite on filtre et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu avec de 1'acétonitrile sur gel de silice. On recristallise le produit obtenu à partir du toluène. On obtient la 4,5 10 -dihydro-8-phényl-7H-thiéno £3,2-a] quinoliziné-7-one de PF 187-189°.
- Exemple 28 -a a) Procédé A : On dissout 23,65 g de 3,4-dihy-droisoquinoline-1(2H)-thione dans 750 ml de chloroforme, 15 et on mélange à la température ambiante tout en agitant tout d'a'oord avec 54 g de chlorure d'alpha-bromophényl-acétyleet 90 mn plus tard avec 53 ml de triéthylamine, et on agite pendant la nuit à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau,on sèche 20 sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo [2,3-a] isoquinolinium (sel interne)
de PF 210° (Dec. ) (à partir de 1'acétonitrile/
dioxane).
25 ab) Procédé B : On agite pendant la nuit 2,96 g de 7-chloro-3,4 dihydroisoquinoline-1 (2H)-thione et 3,7 g de l-(p-chlorophényl)-2,2-dicyanoxirane dans 60 ml d'acétone. On filtre par succion le précipité cristallin rouge apparu et on recristallise à partir 30 du dioxane. On obtient l'hydroxyde de 9-chloro-2-
(p-chlorophényl)-5,6dihydro-3-hydroxythiazolo [2,3-a] isoquinolinium (sel interne) de PF 276° (Déc-).
De manière analogue on obtient :
ac ) A partir de la 7-chloro-3,4-dihydroiso-35 quinoline-1(2H)-thione et du chlorured'alpha-bromophényl-
a
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acétyle (procédé A) ou de l-phényl-2, 2-dicyanoxirane (?rocédé B) l'hydroxyde de 9-chloro-2-phényl-5,6-dihydro-3-hydroxythiazolo C2,3-a] isoquinolinium (sel interne) de PF 296° (Dec.) ;
5 ad) A partir de la 7-chloro-3,4-dihydroiso-
quincline-1(2H)thione et du 1-(o-chlorophényl)-2,2 dicyanoxirane l'hydroxyde de 9-chloro-2-(o-chlorophényl) -5,6-dihydro-3-hydroxythiazolo C2,3-a] isoquinolinium (sel interne ) de PF 260-262° (Procédé B,diméthylforma-10 mioecomme solvant) ;
ba) On chauffe au reflux pendant 4 heures 4,2 g d'hydroxyde de 9-chloro-2-phényl-5,6-dihydro-3-hydroxy-thiazolo £2,3-a] isoquinolinium (sel interne ) avec 1,32mlde méthylester de l'acide propiolique dans 100 ml
15 de toluène pendant 4 heures. Après concentration sous vide, on chromatographie le résidu avec du toluène/ acétone (9:1) sur gel de silice. On obtient l'ester-méthylique de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £a] quinolizine-1-carboxylique de PF 20 139-141° (à partir de 1 ' acétate d ' éthyle).
De manière analogue on obtient :
bb) A partir de l'hydroxyde de 9-chloro-2-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-3-hydroxy-thiazolo C2,3-a] isoquinolinium (sel interne ) et de l'ester méthylique
25 de l'acide propiolique 1'ester méthylique de l'acide 10-c hloro-3-(p-chlorophényl)-6,7-dihydro-4-oxo-4H-benzo £a] quinolizine-l-carboxylique de PF 138,5°-140,5° (à partir de l'acétate d * éthyle) ;
bc) A partir de l'hydroxyde de 9-chloro-2-(o-30 chlorophényl)-5,6 dihydro-3-hydroxy-thiazolo [2,3-a]
isoquinolinium (sel interne ) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 10-chloro-3-(o-chlorophényl)-6,7-dihydro-4-oxo-4H-benzo £a] quinolizine-l-carboxylique de PF 87,5-89,5° 35 (à partir de l'éthanol).
- 64 -
bd) A partir de l'hydroxyde de 5,6 -dihydro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo C2,3-aJ isoquinolinium (sel interne ) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 6,7-dihydro-
5 3-phényl-4-oxo-4H-benzo Ca3 quinolizine-1 carboxylique de PF 196,5-197,5° (à partir de l'éthanol) ;
be) A partir de l'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-
I
hydroxy-2-phényl thiazolo £"2,3-àJ isoquinolinium (sel interne ) et du phénylvinylsulfoxide dans le 10 xylène la 6,7-dihydro-3-phényl-4H-benzo £a] quinolizine -4-one de PF 139,5-140,5° (à partir de 11acétonitrile);
bf) A partir de l'hydroxyde de 9-3hloro-2-phényl-5, 6-dihydro-3-hydroxythiazolo- [2 , 3-a]] isoqui-, nolinium (sel interne ) et de l'ester éthylique de
15 l'acide propiolique l'ester éthylique de l'acide 10-
c hloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzoquinolizine-1-carboxylique de PF 114-116° (à partir de l'éthanol).
- Exemple 29 -
a) On chauffe au reflux 4,08 g d'hydroxyde de
20 5,6 -d ihydro-3-hydroxy-2-phényl thiazolo £2 , 3-a"]] isoquinolinium (sel interne ) et 1,95 ml d'acrylonitrile dans 250 ml de toluène pendant la nuit. Après évaporation du solvant sous vide on recristallise le résidu à partir de 1'acétonitrile. On obtient le 1,2,3,4,6,7 -hexa-25 hydro-4-oxo-3-phényl-3 ,1lb-épithio-1lbH-benzo Qa] quinolizine-l-carbonitrile de PF 225-226°.
b) On chauffe au reflux pendant deux heures 1,7g de 1,2,3,4,6,7 -hexahydro-4-oxo-3-phényl-3,llb-épithio-1lbH-benzo DO quinolizin -carbonitrile avec une solu-
30 tion de méthylate de sodium (préparée à partir de
156 mg de sodium dans 40 ml de méthanol). Après refroidissement on filtre par succion le produit cristallisé et on le recristallise à partir de 1'isopropanol. On obtient le 6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £ a] 35 quinolizine-l-carbonitrile pur de PF 204-205°.
Ql
- Exemple 30 -
aa) On chauffe au reflux pendant la nuit une solution de 24,51 g d'ester méthylique de l'acide 10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £a] quinolizine-l-carboxylique et 3,91 g d'hydroxyde de sodium dans 267
ml d'éthanol. On fait évaporer le solvant sous vide,
t on absorbe le résidu dans l'eau, on extrait avec du chloroforme, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et on filtre l'acide 10-chloro-6 , 7-dihydro-4-oxo-3-phényl--4H-benzo [ail quinolizine-l-carboxylique précipité de PF 280-283° ab.
De manière analogue on obtient :
ab)A partir de l'ester méthylique de l'acide
6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Qa^ quinolizin9-l-carboxylique et de l'hydroxyde de sodium l'acide 6,7-aihydro-4-oxo-3-phényl -4H-benzo [a ]quinolizine -1-carboxylique ;
ac ) A partir de l'ester méthylique de l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £a] quinolizine-l-carboxylique l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-carboxylique de PF 221-222°.
ba) Dans 5,7 ml de chlorure de thionyleon ajoute en plusieurs fois tout en agitant 2 g d'acide 10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £a3 quinolizine-l-carboxylique. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, après quoi on enlève sous vide l'excès de chlorure de thionyle et on dissout le résidu dans 100 ml de toluène. On ajoute tout en agitant 0,58 ml de triéthylamine puis on mélange avec 0,67 ml de 2-diméthylaminoéthylamine. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à la température ambiante, on le mélange avec une solution acqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on con-
- 66 -
centre. A partir de la matière obtenue on prépare le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique méthanol ique. Par recristallisation à partir du méthanol / diéthyléther on obtient le chlorhydrate du 1 O-chloro-N- £ 2-( d imé thy 1 ami no 5 éthyl]] -6, 7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £aj quino-lizinS-l-carboxamide de PF 160-162°.
bb) A partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo fa3 quinolizine-l-carboxylique et du 2-d iméthylaminoéthanol le chlorhydrate de 2-( di-
10 méthylamino)éthyl lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl -4H-benzo [aj quinoziline-l-carboxylate de PF 223-225° (à partir du méthanol/diéthyléther) ;
bc) A partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca] quinolizine-l-carboxylique
15 et de la N-ihéthylpipérazine le chlorhydrate de 1-[ (10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [a] quinolizine-1-yl)carbonyl3 -4-méthylpipérazine de PF. 275-278°
(à partir du méthanol/diéthyléther) ;
bd) A partir de l'acide lO-chloro-6,7 -dihydro-
20 -4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a 1quinolizine-1 -carboxylique et de la morpholine la 4—C( 10-c hloro-6 , 7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[]a3 quinolizine-1-yl )-carbonyl] morpholine de PF 245-248° -(à partir du dioxane/diéthyléther) ;
be) A partir de l'acide 10-ôhloro-6,7-dihydro-4-
25 oxo-3-phényl-4H-benzo [a]- quinolizine- 1-carboxylique et de la cis-2, 6-d iméthylmorpholine la cis-4- {]( 6, 7-dihydro-4-oxo-3-phényl-lO-chloro-4H-benzo - quinolizine-1-yl)carbonylJ -2,6diméthylmorpholine de PF 137-140° ;
bf) A partir de l'acide 10-chloro-6,7-dihydro-4-
30 oxo-3-phényl-4H-benzo C a"3 - quinolizine-l-carboxylique et du 4-pipéridinol le 4- C(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca] quinolizine-l-yl)carbonyl] -4-pipéridinol de PF 130-134° ;
bg) A partir de l'acide 10-chloro-6,7-dihydro-4-
35 oxo-3-phényl-4H-benzo Qa] - quinolizine-1- carboxylique
- 67 -
et de la 2-méthoxyéthylamine le lO-chloro-6,7-dihydro-N-(2 méthoxyéthyl)-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinoli-zine-l-carboxamide de PF 157-168° ;
bh) A partir de l'acide 6,7-dihydro-4-oxo-3-phény1 -4H-benzo [a"3 quinolizine-1- carboxylique et de la 2-méthoxyéthylamine le 6,7 -dihydro-N- (2-méthoxyéthyl)-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca] quinolizine-l-carboxamide de PF 166-167° ;
bi) A partir de l'acide 6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [aj quinolizine -1-carboxylique et du 4-p ipéridinol le 1- £( 6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a3 quinolizine-i-yi )carbonyl] -4-pipéridinol de PF 220-222° ;
bj) A partir de l'acide 6,7 -dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine -1-carboxylique et de la cis-2,6-diméthylmorpholine, la cis-4-£(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo£aJ quiriolizine-1-yl) -carbonyl] -2,b-diméthylmorpholine de PF 221-223° ;
bk) A partir de l'acide 6,7 -dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-carboxylique et de la morpholine la 4- £(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [ a] quinolizine -1-yl)carbonyl! morpholine de PF 242-244° ;
bl) A partir de l'acide 6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Caj quinolizine-l-carboxylique et de la N-méthylpipérazine le chlorhydrate de 1-[(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-yl)carbonyl]-4-méthylpipérazine de PF 212-214° ;
bm) A partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo
3-phényl-4H-benzo £a] - quinolizine -1-carboxylique et de 1'éthanolamine le lO-chloro-6,7-dihydro-N- (2-hydro-xyéthyl)-4-oxo-3-phényl-4H-benzo- Cal quinolizine-l-carboxamide de PF 145-147° ;
bn) A partir de l'acide 10-chloro 6,7 -dihydro-
4-oxo-3-phényl-4H-benzo Qa-} quinolizine-l-carboxylique
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et du 3-pyrrolidinol le 1-£( lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C*1 quinolizine -1-yl)carbonyll -3-pyrrolidinol de PF 215-217° ;
bo) A partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-5 4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-carboxylique et du 2-(S)-pyrrolidineméthanol le (S) -1-CClO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca]- quinolizine -1-yll carbonyll -2-pyrrolidineméthanol de PF 164-166° ;
bp) A partir de l'acide 10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-10 benzo a quinolizine-1 -carboxylique et de la tétrahydro-4H-1,4-thiazine.
la 4- I(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine -1-yl)carbonyl] -tétrahydro-4H-1,4-thiazine de PF 262-263° ;
bq) A partirde l'acide 10-chloro-6, 7-dihydro-4-oxo-15 3-phényl-4H-benzo Cal- quinolizine-l-carboxylique et du 2-(R)-pyrrolidineméthanol le (R) — 1— C(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal - quinolizine -1-yl)carbonyll -2-pyrrolidineméthand. ue PF 175-177° ;
br) A partir de l'acide 10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-20 3-phényl-4H-benzo Ca 1 -quinolizine-l-carboxylique et du 2-pipéridineméthanol le 1- C(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-yl)carbonyll -2-pipéridineméthanol de PF 214-216° ;
bs) A partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-25 oxo-3-phényl-4H-benzo Ca]- quinolizine-1- carboxylique et de la 3-méthoxypropylamine le lO-chloro-6,7-dihydro-N- (3-méthoxypropyl)-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine -1-carboxamide de PF 149° ;
bt) A partir de l'acide lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-30 3-phényl-4H-benzo Cal - quinolizine-l-carboxylique et de la l-amino-2-thiazoline le 10-chloro-N- (4,5-dihy-dro-2-thiazolinyl-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-carboxamide de PF 190-191° ;
- 69 -
- Exemple 31 -
aaa) On met en suspension 38,9 g de méthyle-ster de l'acide 3,3'-dithiobis-thiophène-2-carboxylique dans
1500 ml de lessive de soude IN et 700 ml d'éthanol, 5 après quoi on chauffe au reflux jusqu'à la fin de la réaction. Après un refroidissement dans un bain glacé on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 25 %, et le produit se ? are par cristallisation. Par recristal-ation à partir de l'eau on obtient l'acide 3,3' 10 -aithio-bis-thiophane-2—carboxylique- sous forme de cristaux incolores de PF 256-257°.
aab) On met en suspension 41,3 g d'acide 3.3' -dithiobis-thiophène-2-carboxylique dans- 340 ml de clorure de thionyle après quoi on chauffe au reflux 15 pendant deux heures et demie. On enlève sous vide l'excès de chlorure de thionyle, et on met en suspension le résidu dans 700 ml de dioxane. On introduit alors de l'ammoniaque dans la solution. Après un refroidissement dans un bain glacé on filtre, et on agite les 20 cristaux dans 1500 ml d'eau pendant 30 mn. On sépare les cristaux par filtration. Par recristallisation à partir du n-butanol/dioxare on obtient le 3,3'-aithiobis-thiophène-2-carboxamide sous forme de cristaux incolores de PF 222-223°.
25 aac) On met en suspension 77,5 g de 3,3'-dithio-
bLs-thiophène-2-carboxamide dans 1200 ml de dioxane,
après quoi on chauffe sous un gaz inerte à 45 °. A la suspension on ajoute en plusieurs fois à 45-48° 46,4 g de borohydrure de sodium. Après la fin du dégagement 30 d'hydrogène on chauffe au reflux jusqu'à la dispari-
du disulfure. En refroidissant on verse alors goutte à goutte 450 ml d'eau puis on acidifie avec de 1 ' acide chlorhydrique 2N. Après dilution de la solution avec 1800 rai d'eau et saturation avec du sel de cuisine 35 on extrait complètement avec de l'éther. On sèche
- 70 -
les extraits réunis sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. Après séchage on obtient le 3-mercaptothio-phène-2-car'ooxamicfe de PF 116-120°.
aad) On chauffe au reflux 11,1 g de 3-merci.nto-
/
5 tiophène-2-carboxamide, 2,2 g de paraformaldehyds à 95 % et 13,3 g de d'acide p-toluène sulfonique mono-hydraté avec 300 ml de mésitylène. Après la fin de la réaction on refroidit et on enlève le solvant sous vide. Après chromatographie du résidu sur gel de silice et recris-10 tallisation à partir de l'acétate d'éthyleon obtient la 2, 3-dihydro-4H-thiéno C 2, 3-e]Cl > 3]] thiazine-4-one de PF 153-155°.
aae) On chauffe au reflux 19,6g de 2,3-dihydro-4H-thiéno|2,3-e]][l,3] thiazin-4-one avec 23,1 r, de réac-
15 tif de Lawesson dans 200 ml d'acétonitrilejusqu1 à ce que tout le produit de départ ait réagi. On refroidit le mélange réactionnel, et on sépare par filtration le produit cristallisé. Par recristallisation à partir de l'acétate d'éthyleon obtient la 2,3-dihydro-4H-thiéno 20 C2,3-eD Cl,33 thiazine-4-thione pure de PF 136-138°. Par concentration de la liqueur-mère et recristallisation on peut obtenir une quantité supplémentaire de matière.
ab a ) De manière analogue, on obtient à partir de la 4,5,6,7-té-25 trahydro-8H-thiéno [2,3-c3 azépine-3-one la 4,5,6,7-tétrahydro-8H-thiéno [2,3-c~] azépine-8-thione de PF 103-104°. (à partir de l'acétate d'éthyle).
aca) Procédé A : On dissout 17,4 g d'ester '.rtéthylique de l'acide 3-mercapto-thiophène-2-carboxylique sous une 30 atmosphère de gaz inerte dans 350 ml de toluène,
après quoi on mélange avec 20,5 g de bromhydrate de bromure de 2-aminoéthylepuis avec 100 ml de solution 3N de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite pendant 30 mn à la température ambiante puis on chauffe 35 au reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
- 71 -
On concentre sous vide, on absorbe le résidu dans 300 ml d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N et on sépare les cristaux par filtration . Par recristallisation à partir du chloroforme on obtient 5 la 3,4-dihydro-thiéno- [2,3-f][l,4l thiazépine-5(2H) -one sous forme de cristaux blancs de PF 186-188°.
Procédé B : On dissout 65,4 g de méthylester de l'acide 3-mercapto-thLophène-2-carboxylique dans 800 ml d'éthanol après quoi on mélange avec 19,4 ml d'éthylèn-10 imine. Après la fin de la réaction,.on refroidit le mélange réactionnel dans un bain glacé, et en introduisant de l'acide chlorhydrique sec on précipite le chlorhydrate. On sépare les cristaux par.filtration , . et on concentre le filtrat, après quoi on obtient 15 encore une quantité supplémentaire de produit brut. Par recr1' stallisation à partir du méthanol/acétate d'éthyleon obtient le chlorhydrate de 1 ' ester méthylique de l'acide 3- £(2-aminoéthyl)thio] -2-thiophène-carbo-xylique sous forme de cristaux blancs de PF 174-176°. 20 On met en suspension 1,0 g de chlorhydrate de méthylester de l'acide 3- C( 2-aminoéthyl ) thio"] -2-thiophène-carboxylique sous argon dans 20 ml de toluène, après quoi on ajoute 9,4 ml de solution IN de méthylate de sodium dans le méthanol. Après la fin de la réac-25 tion on concentre sous vide, et on traite le résidu avec 20 ml d'eau. On sépare les cristaux par filtration , on les lave à l'eau et on sèche. Par recristallisation on obtient 3,4-dihydro-thiéno C 2 , 3-f^ £l, 4~] thia-zépine-4 ( 2H) -one sous forme de cristaux blancs de FF 186-188°. On peut 30 également conduire la réaction avec 1,1 équivalent molaire de solution de tert-butyla*ede potassium dans le toluène.
acb) On chauffe au reflux pendant 5 heures 1,0 g de 3, 4-dihydro-thiéno C2,3-f3£l,4]] thiazépine-5( 2H)-one avec 15 ml de pyridire et 1,35 g de pentasulfure de 35 phosphore. Après refroidissement on verse sur 90 ml
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d'eau et on sépare les cristaux par filtration . Après chromatographie sur gel de silice on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle. On obtient la 3,4-dihy-dro-thiéno [2, 3-f] fl, 4"] thiazépine-5 ( 2H)-thione sous 5 forme de cristaux jaunes de PF 138-139°.
ada) On dissout 288 g de thiéno [2,3-cl pyridine dans 5,3 1 de chlorure de méthylène et à entre -5" et 0° on ajoute en plusieurs fois une quantité équivalente d'acide m-chloroperbenzoïque. On agite encore jusqu'à
10 la fin de la réaction. L'addition de 800 ml de solution éthérée saturée d'acide chlorhydrique précipite le produit sous forme de cristaux blancs qu'on lave à l'éther. Le chlorhydrate de thiéno [.2,3-c] pyridine-6-oxyde ainsi obtenu est suffisamment pur pour pouvoir 15 être utilisé dans l'étape suivante,PF.202°.
adb) On met en suspension 671,5 g de chlorhydrate de thiéno £2,3-c]pyridine-6-oxyde sous argon dans 4000 ml de dioxane et on ajoute 655 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe dans un bain d'huile jusqu'au démar-
20 rage de la réaction exothermique.Lorsque la réaction exothermique est terminée on chauffe encore au reflux pendant 10 mn. On concentre sous vide et on absorbe le résidu dans 2000 ml de toluène. On mélange ensuite lentement en refroidissant avec 3000 ml d'eau. En 25 ajoutant en plusieurs fois du carbonate de sodium on neutralise. On sépare la phase organiqueet on l'extrait encore une fois avec 1000 ml de toluène. Après lavage à l'eau on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre, et on obtient la 7-chloro-30 thiéno-£ 2,3-cJ pyridine brute sous la forme d'une huile brune.
adc) On dissout 4,85 g de 7-chloro-thiéno Ê2,3-c} pyridinedans 15 ml de diméthylformamide et sous argon on ajoute 3,18 g de sulfure acide de sodium mono-
35 hydraté . On chauffe pendant une heure à 110-115°
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on ajoute encore une fois 1,6 g de sulfure acide de sodium mono-hydraté et pendant encore une heure on maintient à la température indiquée ci-dessus. On verse dans 150 ml d'eau glacée et on acidifie avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique* Après avoir agité un court instant à 2 0 on sépare par filtration les cristaux jaunâtres. Après r^cristal 1 "'.sation à partir d'un mélange toluène/acétate d'ëtnyie on obtient la thiéno ["2,3-cl pyridine-7(6H^thione pure de PF 187-189°
ba) On met en suspension 16,7 g de thiéno C2,3-c] pyridine-7 (6H)-thione dans 1000 ml de chlorure de méthylène sous une atmosphère de gaz inerte, après quoi on verse goutte à goutte 15,3 ml de chlorure de l'acide alpha-Brcnophénylaoétique à environ 90 %. Après la fin de l'addition on agite pendant encore environ une demi - heure à la température ambiante puis on ajoute 27,8 ml de triethylamine. On agite ensuite pen-30 mn à la température ambiante. On lave la solution deux fois avec à chaque fois 750 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On purifie les cristaux rouges obtenus par chromatographie et recristallisation à partir du chloroforme/éther/hexane. On obtient l'hydroxyde de 3-hydroxy-2-phénylthiazolo- C3,2-a]] thiéno C2,3-c] pyridinium (sel interne ) sous forme de cristaux rouges de PF 195-200° (Déc.).
De manière analogue on obtient :
bb) A partir de la 2,3-dihydro-4H-thiéno
C2,3-e} C*• 3*3 thiazine-4-thione et du chlorure d'<<-bromophénacétyle, l'hydroxyde de 7-hydroxy-8-phényl-5H-thiazolo C3,2-c]] thiéno £*2,3-e] fl ,3~] thiazinium (sel interne) de PF 194-197° (à partir du méthanol) ;
bc) A partir de la 4, 5,6,7-tétrahydro-8H-thiéno- [2,3-c] azépine-8-thione et du chlorure d'ol.-bromophénacétyle 1'hydroxyde de 5,6-dihydro-8-hydroxy-
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-9-phényl-4H- thiazolo » 2-a"] thiéno £_2,3-c] azépinium (sel interne) de PF 205-208° (à partir du chloroforme/ diéthyléther) ;
bd) A partir de la 3, 4-dihydrothiéno, 3-5 fjfl.4] thiazéo j.ne-5( 2H)-thione et du chlorure d'«!-
bromophénacétyfe l'hydroxyde de 5,6-dihydro-8-hydroxy-9--phényl-4H-thiazolo [^3,2- cQ thiéno [j ,3-f]IÏ, 4] thiazépinium (sel interne) de PF 196-198° (à partir du chloroforme/ diéthyléther).
10 ca) On chauffe au reflux 22,9 g d'hydroxyde de
3-hydroxy-2-phénylthiazolo [[ 3,âa[] thiéno |_2, 3-<£] pyridinium (sel interne ) et 13,6 ml d ' ester méthylique de l'acide propiolique sous argon dans 1000 ml de toluène jusqu'à disparition du produit du départ. On enlève le solvant sous 15 vide, et on agite le résidu dans 500 ml d ' éther/méthanol (9:1) pendant une heure. On filtre à travers un entonnoir filtrant les cristaux jaunes obtenus. On obtient l'ester méthylique de l'acide 7-oxo-8-phény1-7H-thiéno- £2,3-a quinolizine-10-carboxylique de PF 153-154° (Dec.). 20 Par chromatographie du filtrat sur gel de silice, on peut obtenir une quantité supplémentaire du produit de PF 151-152° (Dec. ).
De manière analogue on obtient :
cb ) A partir de l'hydroxyde de 7-hydroxy-8-phényl-5H-25 thiazolo- C3,2-c] thiéno t2,3-e][i,3l thiazinium
(sel interne ) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 7-oxo-8-phényl-5H-pyrido- C1 » 2-c]] thiéno £2, 3-c] |^1, 3*1 th iazine-10-carboxylique de PF 141-143° (à partir du méthanol) ; 30 cc) A partir de l'hydroxyde de 5,6-dihydro-8-
hydroxy-9-phényl-4H-thiazolo C 3,2-a"]- thiéno [ 2, 3-c"] azépinium- (sel interne) et de l'ester méthylique de l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 8-oxo-9-phényl-4, 5, 6 , 7, 8 -té trahydro-pyri do £l,2-a]J 35 thiéno []2,3-c3 azépine-11- carboxylique de PF 142-144°.
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(à partir de l'acétate d'éthyle) ;
cd) A partir l'hydroxyde de 5,6-dihydro-8-hydroxy-9-phényl-thiazolo [3,2-d]thiéno [2,3-0 E-il thiazépinium (sel interne) et de l'ester méthylique de 5 l'acide propiolique l'ester méthylique de l'acide 5 , 6-dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido Cl. 2-d~] thiéno C 2,3-f] [l,4~] thiazépine-ll-carboxylique de PF. 158-160° (à partir de l'éthanol).
- Exemple 32 -
10 aa) On chauffe au reflux 1,34 g d'ester méthylique de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno \2,3-aJquinolizine -10-carboxylique avec 0,45 g d'hydroxyde de potassium sous argon dans 25 ml d'eau/méthanol. Après la fin de la réaction on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 15 2N et on sépare par filtration les cristaux jaunes.
Après lavage à l'eau on sèche l'acide sous vide pendant plusieurs heures. On obtient l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxylique de PF 185-186° (déc).
20 De manière analogue on obtient :
aft ) A partir de l'ester' méthylique de l'acide 8-oxo-9-phényl-4, 5,6, S-tétrahydro-pyrido [.1, 2-a]-thiéno £2,3-0 azépine-11-carboxylique l'acide 8-oxo-9-phényl-4, 5 , 6 , 8-tétrahydro-pyrido C.l>2-a~] thiéno-25 C2,3-c]] azépine -11- carboxylique de PF 226-229°
(déc) ;
ac ) A partir de l'ester méthylique de l'acide 5,6-d ihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido [1,2-dJ thiéno-C2,3-f] [1,41 thiazépine -11- carboxylique l'acide 5,6-30 dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido Cl,2-d]î thiéno C 2 , 3-f-Jfl.'O thiazépine-ll-carboxylique de PF 265-266° (déc) ; à partir du méthanol/diméthylformamide).
ba) On met en suspension 0,64 g d'acide 7-oxo-
8-phényl-7H-thiéno [2,3-a]quinolizine-10-carbcxylique 35 dans 12 de toluène, après quoi on ajoute à la
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température ambiante et à l'exclusion de toute humidité 0,9 ml de chlorure de thionyle et des quantités catalytiques de diméthylformamide. On agite pendant une heure à la température ambiante et on concentre 5 sous vide. On absorbe le résidu dans 15 ml de dioxane Après addition de 0,7 ml de morpholine on agite pendant une heure à la température ambiante. On dilue avec de l'eau et on sépare les cristaux par filtration . Par recristallisation à partir de l'éthanol/ 10 diméthylformamicfe on obtient la 4- C(7-oxo-8-phény1--7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-yl)carbonyl] -morpholine sous forme de cristaux jaunes de PF 271-272° (déc).
De manière analogue on obtient : 15 bb) A partir de l'acide 8-oxo-9-phényl-4,5,6,8-
tétrahydro-pyrido C1 »2-aïthiéno C2,3-c] azépine -11-carboxylique et de la morpholine, la 4— C( 8-oxo-9-phényl-4,5,6,8-tétrahydro-pyrido C1>2-a] thiéno [2, 3-c] azépine-11-yl)carbonyl] morpholine de PF 238-240° (à 20 partir de l'éthanol) ;
bc) A partir de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido [l,2-d] thiéno [2,3-f] [l ,4] thiazé-pine-11-carboxylique et de la morpholine la 4- [(5,6-
dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido Cl,2-d] thiéno-25 C2,3-f][l,4] thiazépine-ll-yl )carbonyl] morpholine de PF 253-254° (à partir de l'éthanol) ;
bd) A partir de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido [l, 2-d] thiéno- E 2 , 3-f] Cl. 4] thiazépine -11-carboxylique et de la 2-(diméthylamino)-éthylamine
30 le N- C.2-(d iméthylamino ) éthyl]] 5,6 -dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido E1,2-d] thiéno [2,3-f)[ 1,4] thiazépine -11-carboxamide de PF 155-157° (à partir de l'acétate d'éthyle);
be ) A partir de l'acide 5 , 6-d ihydro-8-oxo- 9-phényl-35 8H-pyrido [l,2-d] thiéno §.3-f] [l,4] thiazépine -11-
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-carboxylique et du 2-diméthylamino-éthanol le 2-(d iméthylamino)éthy1 5,6 -dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido C 1, 2-d]) thiéno Q 2 , 3-f] [l, thiazépine-11-carboxylate de PF 115-117° (à partir du cyclohexane.). 5 - Exemple 33 -
a) On met en suspension 1,22 g d'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-carboxylique dans 40 ml de benzène, après quoi on ajoute 1,8 ml de N, N- dimé thyl-
formamide-di-tert-butylacétal, on chauffe au reflux 10 pendant 15 mn, on ajoute encore une fois 1,8 ml du réactif ci-dessus, on chauffe à nouveau au reflux pen-15 mn et on recommence ces procédés. Après la fin de la réaction on concentre sous vide. Après chromatographie du résidu sur gel de silice et recristallisation à 15 partir du toluène on obtient le tert-butylester de l'acide 7-oxo-8-phény1-7H-thiéno [2,3-a] quinoli zine-10-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF 155-15 7° .
b)De manière analogue on obtient :
20
A partir de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-9-phényl--8H-pyrido Cl,2-d"] thiéno \j2., 3-f] [l, 4 3 thiazépine-ll-carboxylique et du N,N-diméthylforfamide-di-tert-butyl-
acétal le tert-butylester de l'acide 5,6 -dihydro--8-oxo-9-phényl-8H-pyrido Cl.2-d3 thiéno C2,3-f] 25 Cl.4] thiazépine-ll-carboxylique de PF 185-187°
(à partir du toluène).
- Exemple 34 -
a) On transforme 1,93 g d'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno- C2,3-a] quinolizine-10-carboxylique comme il 30 a été décrit avec 2,65 ml de cflilorure de thionyle en le chlorure d'acide. On absorbe celui-ci dans 80 ml de dioxane, on mélange avec 2,7 ml de N-me'thylpipéra-zine, puis on agite jusqu'à la fin de la réaction à la température ambiante et on verse dans 200 ml d'eau. 35 On sature la phase aqueuse avec du sel de cuisine
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et on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyte On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium on filtre et on concentre. Par recristallisation à partir du toluène on obtient la 1-mé thyl-4- [_( 7-oxo-8-5 phényl-7H-thiéno [2,3-â] quinolizine-10-yl)carbonyl] pipérazine sous forme de cristaux jaunes de PF 233-234° (déc).
De manière analogue on obtient :
b) A partir de l'acide 8-oxo-9-phény1-4,5,6,8-10 tétrahydro-pyrido C.l,2-a3 thiéno £2,3-c] azépine-11-carboxylique et du 4-pipéridinol le 1- £(8-oxo-9-phényl-4,5,6,8-tétrahydro-pyrido thiéno- L2,3-c3-
azépine-11-yl)carbonyl] -4-pipéridinolde. PF 196-198° (à partir de 1 ' acétonitrile). 15 - Exemple 35 -
On chauffe à 285° sous 0,5 torr 3,45 g d'acide 5,6-dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido [l,2-d] thiéno l 2,3-f][1,43 thiazépine -11-carboxylique, après quoi on maintient la température pendant encore 40 mn à 20 258-262°. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Après recristallisation à partir de 1'acétonitrile on obtient la 5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido-[ 1, 2-dJ thiéno £2,3-f3[l,4] thiazépine-8-one sous forme de cristaux jaunes de PF 139-141°. 25 - Exemple 36 -
On verse sous argon 4,95 g de 5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido Cl»2-d] thiéno C2,3-fl[]l,4] thiazépine-8-one dans 2,35 g N-chlorosuccinimide dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. On agite pendant deux heures et 30 demie à la température ambiante, on mélange avec encore 0,21 g de N-chlorosuccinimide et on agite encore pendant une heure. Après concentration sous vide, on chromatographie sur gel de silice. Par recristallisation à partir de 1'acétonitrile on obtient la 11-35 chloro-5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido £l,2-d]thiéno-
i
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C2,3-f]Cl»43 thiazépine-8-one sous forme de cristaux jaunes de PF 179°.
- Exemple 37 -
a) On fait réagir 3,55 g d'acide 5,6-dihydro-8-5 oxo-9-phényl-8H-pyrido [ 1, 2-d] thiéno [ 2 , 3-flt.l. 4~3
thiazépine-ll-carboxylique en présence de quantités catalytiques de diméthylformamide avec 20 ml de chlorure de thionyle. Après la fin de la réaction on enlève le solvant sous vide. On obtient le chlorure 10 d'acide brut sous forme de cristaux, jaunes de PF. 201-204°.
b) On mélange 0,89 g d'acétamidoxime dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 1,67 ml de. trilthylamine. En refroidissant on verse goutte à goutte à 21-24° 15 le chlorure d'acide ci-dessus dans 100 ml de dichloro-méthane, et on agite jusqu'à la fin de la réaction.
Après lavage à l'eau on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On chauffe au reflux la matière brute en présence de quantités cata-20 lytiques d'acide p-toluène-sulfonique avec 110 ml de toluène, et on enlève l'eau réactionnelle formée sur un séparateur d'eau. On recristallise le produit après chromatographie sur gel de silice à partir de l'acétate d'éthyle, et on obtient la 5,6-dihydro-l1-(3-méthyl-l,2, 25 4-oxadiazol-5yl )-9-phényl-8H-pyrido C 1. 2-d"] thiéno £2, 3-f ] [l, 4^t hiazépine-8-one sous forme de cristaux jaunes de PF 183-185°.
- Exemple 38 -On traite 3,8 g de 2-(diméthylamino)éthyl 5,6-30 dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido Ll»2-d]thiéno C 2,3-f] Cl,4] thiazépine-ll-carboxylate dans 90 ml de chlorure de méthylène avec 9 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 3N , et on refroidit à -10 °. On mélange goutte à goutte avec 1,72 g d'acide m-chloroperbenzoïque à environ 90 % 35 dans 45 ml de chlorure de méthylène. Après avoir ré
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chauffé à la température ambiante on lave avec 100 ml de solution de carbonate acide de sodium à 5 %, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur 5 gel de silice puis on dissout dans 34 ml de chlorure de méthylène. Après addition d'acide chlorhydrique éthano-lique 3N jusqu'à réaction acide on agite encore pendant 15 mn à la température ambiante. Après avoir enlevé le solvant sous vide et recristallisé à partir du métha-10 nol on obtient le chlorhydrate de 2-(diméthylamino)
éthyl 5 , 6-dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido C 1 » 2-d]]
thiéno [2, 3-f] [1,4^ thiazépine-ll-carboxylate-4-oxyde sous forme de cristaux jaunes de PF 148-152° (déc).
- Exemple 39 -15 a) On dissout 4 g d'ester méthylique de l'acide
7-o xo-8-phény 1-py rido- Cl,2-cl thiéno C2 , 3-el Cl, 3] thiazine-10-carboxylique dans 100 ml de chlorure de méthylène après quoi on refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,43 g d'acide m-20 c hloroperbenzoïque dans 40 ml de chlorure de jnéthy-lène. Après la fin de la réaction, on enlève par filtration l'acide m-chloroperbenzoïque précipité , et on lave le filtrat avec une solution saturée de carbonate acide de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de 25 sodium, on filtre et on concentre. Après chromatographie sur gel de silice on recristallise à partir de l'a cétonitrile . On obtient 1 e itiéthylester-4-oxyde ds l'acide 7-oxo-8-phényl-pyrido (j , 2-c] thiéno (2 , 3-e] D / 3] thiazine-10-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF 183-186 0. 30 De manière analogue on obtient à partir de l'acide m-chloroperbenzo'ique et :
b) le tert-butylester de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-9-phénvl-8H-pyrido[l,2dJthiéno[2,3-f] £l,4] thiazépine-11-carboxylique le tert-butylester-4-oxyde de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo 35 9-phényl-8H-pyrido Cl. 2-d] thiéno C2, 3-f] Cl » thiazépine-
81
-11-carboxylique de PF 185-187° (à partir du toluène) ;
c) de la 5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido [l,2-d] -thiéno lj/3-fj [1,4] thiazépine-8-one le 5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido [1,2-d) thiéno [2,3-f] Q, 4] thiazépine-8-one-4-oxyde de PF 199-200° (à partir du méthanol) ;
d) de la 11-chloro-5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido- [l,2-d] thiéno 0'3-g Ei .g thiazépine-8-one le ll-chloro-5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido (T,2-d~j thiéno-[2,3-fJQ,T] thiazépine-8-one-4-oxyde de PF 209-211° (à partir de l1acétonitrile) .
e) de la 5,6-dihydro-ll (3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9-phényl-8H-pyrido [~1 , 2-d~| thiéno [2,3-f] thiazépine-8-one le 5,6-dihydro-ll-(3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5yl-)-9-phënyl-8H-pyrido Q,2-dJ thiéno {J,3-f] [} ,4] thiazépine-8-one-4-oxyde de PF 220° (à partir de 1'acétonitrile).
f) de la 4- Q5,6-dihydno-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido-[T,2-d] thiéno [2,3-f] [1,4] thiazépine-ll-yl) carbonyl] morpholine le 4- Q5,6-Dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido- Q,2-d] thiéno [2,3-fJ Q,T| thiazépine-ll-yl) carbonyl] morpholine 4-oxyde de PF 170° (à partir de l'éthanol) ;
g) de l'ester méthylique de l'acide 5,6-dihydro-8-oxD-9-phényl-8H-pyrido- Q,2-d] thiéno [2,3-f][1,T| thiazépine-ll-carboxylique le méthylester-4-oxyde de l'acide 5,6-dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido [1,2-d] thiéno [2,3-f] [I ,Tj thiazépine-ll-carboxylique de PF 135-137° (à partir de 11éther-/n-hexane/ acétate d'éthyle).
Exemple 40
aa) Dans 70 ml de chlorure de thionyle on verse en plusieurs fois à l'exclusion de toute humidité 15,7 g de méthy lestera-oxyde de l'acide 5,6 dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido thiéno [2,3-f) Q'D thiazépine-ll-carboxylique de manière que la température de la solution réactionnelle se situe à environ 35° Après la fin de l'addition on agite encore jusqu'à oe que la
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réaction soit terminée. On enlève sous vide l'excès de chlorure de thionyle et on traite le résidu avec 100 ml d'eau. On sépare les cristaux par filtration et on sèche, après quoi on chromatographie sur gel de 5 silice. Par recristallisation à partir du toluène on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido Cl,2-d]thiéno C 2 ,3-f] il, 4] thiazépine-ll-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF 192-196°.
10 ab) De manière analogue on obtient à partir du ll-chloro-5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido Cl » 2-d]thiéno-C2,3-f] Cl,4"] thiazépine-8-one-4-oxyde le 5,11-dichloro-5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido C1,2-d]thiéno C2,3-f] C 1, 4^1 thiazépine-8-one de PF 162-164° (à partir de 15 l'acétate d'éthyle).
ba) On met en suspension 6,05 g de méthylester de l'acide 5-chloro- 5,6-dihydro-8-oxo-9-phényl-8H-pyrido-C l,2-d]thiéno Q2,3-f] [l, 4*] thiazép ine-11-carboxyl ique dans 60 ml de dirnéthylsulfoxyde. On ajoute 3,6 ml de
20 1, 5-diazabicyclo C. 4. 3. o]-non-5-ène, après quoi on chauffe jusqu'à la fin de la réaction à 70-75°. On refroidit alors à la température ambiante, et des cristaux précipitent. On verse le mélange dans 300 ml d'eau, et on sépare les cristaux par filtration et on lave à 25 l'eau. On dissout les cristaux encore humides dans le chloroforme . On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. Après chromatographie sur gel de silice on obtient l'ester méthylique de l'acide 8-oxo-9-phényl-8H-pyrido £ 1,2-d] thiéno C.2, 3-f] Cl, 4"] thiazépine-11-30 carboxylique sous forme de cristaux jaunes qu'on recristallise à partir du toluène. Le produit a alors un PF de 207-210°.
bb) De manière analogue on obtient à partir de la 5,1l-dichloro-5,6-dihydro-9-phényl-8H-pyrido C1,2-dl
35 thiéno [2,3-f][ 1, 4l thiazépine-8-one la 11-chloro-9-phényl-8h-pyrido [T,2-d] thiéno [J,3-f] [1,4] thiazépine-8-one de
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PF 149-151° (à partir de l'acétate d'éthyle).
- Exemple 41 -Dans 5,5g de méthylester de l'acide 8-oxo-9-phény1-8H-pyrido [ 1, 2-d] thiéno [2, 3-f] £l, 4] thiazépine-11-5 carboxylique dans 100 ml de chlorure de méthylène on verse goutte à goutte à 0° 6,2 g d'acide m-c hloroperbenzoïque (teneur environ 80 %) dans 130 ml de chlorure de méthylène. On laisse se réchauffer à la température ambiante et on agite jusqu'à ce que la réaction 10 soit terminée. On lave avec une solution saturée de carbonate de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation à partir du toluène on ootient le méthylester 4,4-dioxide 15 de l'acide 8-oxo-9-phény i-8H-pyrido £. 1, 2-d] thiéno £2,3-f] £l, 4*] thiazépine-ll-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF. 241-243°.
- Exemple 42 -a) On chauffe au reflux 4,4g de méthylester de 20 l'acide 8-oxo-9-phényl-8H-pyrido Cl, 2-d] thiéno C2,3-f] £ 1,4]thiazépine-11-carboxylique sous argon avec 90 ml de xylène jusqu'à la fin de la réaction. On concentre la solution sous vide et on traite le résidu avec 100ml de n-hexane, après quoi on sépare par filtration . Par 25 recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle 0.1 obtient le méthylester de l'acide 7-oxo-8-phény1-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine-10-çarboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF 153-156°.
b) De manière analogue on obtient à partir de la il-chlorcr-30 9-phényl-8H-pyrido £ 1,2-dJ thiéno ^2,3-fJ |^1,4j thiazépine-8-one la lû-chloro-8-phényl-7H-thiéno [ 2,3-aJ quinolizine-7-one de PF 178-180° (à partir de l'acétate d'éthyle) .
- Exemple 43 -a) On mélange une suspension de 0,59 g de 4,5-dihydro-35 10-(hydroxy-méthyl)-8-phény1-7H-thiéno C2,3-a]quinoli-
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zine-7-one dans 15 ml de dioxane avec 0,38 ml de phénylester de l'acide chloroformique et 0,27 ml de pyridineet on agite pendant deux heures et demie à la température ambiante. On ajoute alors 3ml de rnorpholine 5 et on agite encore jusqu'à ce que la réaction soit complète. On dilue avec du chloroforme, on lave avec de l'acide chlorhydrique IN, une solution à 10 % de bicarbonate de potassium et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on 10 concentre. Par cristallisation à partir de l'éthanol on obtient le.(4,5-dihyiro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2,3-a] quinolizine-10-yl )mét'nyl 4-morpholine carboxy-late pur de PF 163-164°.
De manière analogue on obtient :
15 b) A partir de la 4,5-dihydro-lO-(hydroxyméthyl)
-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-7-one et de la N-m éthylpipérazine le (4,5-dihydro-7-oxo-8-phenyl-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl-)méthyl-4-méthyl-1-pipérazine carboxylate ;
c) A partir de la 4,5-dihydro-10-(hydroxyméthyl) 20 -8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine -7-one- et de la 2,6 -d iméthylmorpholine le 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [.2,3-a] quinolizine-10-yl )méthyl-2 , 6-diméthyl 4-morpho 1 inecarboxylate de PF 156-157° ;
d) A partir de la 4,5-dihydro-10-(hydroxyméthyl)-8-25 -8-phényl-7H-thiéno [[2,3-âl quinolizine-7-one et de la 3-
hydroxypyrrolidine le 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aJquinolizine-10-yl)méthy1-3-hydroxy-1-pyrrolidinecarboxylate de PF 161-162°.
e) A partir de la 6,7-dihydro-l- (hydroxyméthyl) 30 -3-phényl-10-chloro-4H-benzo Cal quinolizine-4-one et de la 2,6-diméthylmorpholine le (lO-chloro-6,7-dihydro-—4—oxo -3-phenyl-4H-benzo Ca] quinolizine-l-yl)méthyl-2,6diméthyl-4-morpholinecarboxylate de PF 159,5-161,5° ; 35 f) A partir de la 6,7-dihydro-l-(hydroxyméthyl)
- 85 -
-3-phényl-10-chloro-4H-benzo [aj quinolizine-4-one et dè l'a minoacétaldéhyde-diméthyl-acétal le C10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C alquinolizine -1-yl] méthy1-(2,2-diméthoxyéthyl)carbamate 5 SM : 468 (M) :
g) A partir de la 6,7-dihydro-l-(hydroxyméthyl)-3-phényl-10-chloro-4H-benzo Cal quinolizine-4-one et de
11éthyl-4-pipéridinecarboxyiate le 1- [lO-chloro-6,7-dihydro -4-oxo-4-phényl-4H-benzo [a] quinolizine-l-yl] méthyl-10 4-éthyl-l,4-pipéridinedicarboxylate .de PF 122,5°-123,50 ;
h) A partir de la 6,7-dihydro-l-(hydroxyméthyl)-3-phényl-10-chloro-4H-benzo Calquinolizine-4-one et du 3-pyrrolidinol le ( lO-chloro-6,7-dihydro-:4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-1-yl)méthyl-3-hydroxy-l-pyrro-
15 lidinecarboxylate de PF 224-225° ;
i) A partir delà 6 , 7-dihydro-1-(hydroxyméthyl)--3-phényl-10-chloro-4H-benzo Ca] quinolizine-4-one et de 11aminoacétonitrile le (lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-yl)méthyl-(cyanomé-
20 thyl) carbamate de PF 166-167° ;
j) A partir de la 6,7-dihydro-l-(hydroxyméthyl )--3-phényl-10-chloro-4H-benzo C a"3 quinolizine-4-one et de la (S)-2- (hydroxyméthyl )-pyrrolidine, le ( 1 0-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-i-25 yl)méthyl-(S)-2-(hydroxyméthyl)-pyrrolidinecarboxylate SM : 464 (M) ;
k) A partir de la 6,7- dihydro-1-(hydroxyméthyl) -3-phényl-10-chloro-4H-benzo Cal quinolizine-4-one et du 1,4-dioxa-8-azaspiro C4,5]décane le (lO-chloro-6,7 30 -dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [a] quinolizine-1-yl)-
méthyl-1 , 4-dioxa-8- azaspiro[4,5jdécane-8-carboxylate de PF 142-143°.
1) à partir de ] a lO-Chloro-6,7-dihydro-l-(hydroxyméthyl)-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-4-one et du (R)-proline-méthylester le 1-C( lO-cîhloro-6, 7-35 dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-yl)
- 86 -
méthylj-2-méthyl (R)-1,2-pyrrolidinedicarboxylate SM : 492 (M+).
- Exemple 44 -
On agite pendant trois heures à 130° sous un gaz inerte un mélange de 0,855g d'hydroxyde de 5,6-dihydro-3-hydroxy-2-phényl-thiazolo L3,2-a]thiéno 12,3-cJ pyridinium ( sel interne) et 0,65ml de 3,3-diéthoxy-propyne dans 30 ml de cyclohexanone avec quelques cristaux d'acide p-toluène sulfonique puis on concentre sous vide. On absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle on lave avec une solution de bicarbonate de potassium à 10 % et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre et on chromatographie sur gel de silice avec du toluène/ acétonitrile (19:1). Par cristallisation à partir du dioxane on obtient le 4,5-d ihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a 3 quinolizine-10-carboxaldéhyde de PF 213-215°.
- Exemple 45 -
a) On mélange une solution de 100 mg de 1- C4.5-dihydro-7-oxo- 8-phényl-7H-thiéno C 2, 3-a"] quinol izine-10-yl)carbonyl]-4-pipéridinol dans 5 ml de chlorure de méthylène avec 51 mg de chlorochromate de pyridinium . Après la fin de la réaction on évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On recristallise le produit à partir du diéthyléther et obtient la 1- C4,5-dihydro-7-oxo- 8-phényl-7H-thiéno Z2,3-a~\ quinolizine-10-yl)carbonylJ-4»pipéridinone de PF 218-220°.
De manière analogue on obtient :
b) A partir du l-CClO-chloro-6,7-dihydro- 4-oxo-3-phényl-4H-benzo- Ca] quinolizine-l-yl ] carbony^-4-pipéridinol la l-CClO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca] quinolizine -1-yl] carbony^-4-pipéridinone de PF 164-166° ;
- 87
c) A partir du 1-CClO-chloro-6 , 7dihydro-4-oxo-3-phe'nyl-4H-benzo- C a] quinolizine -1-yl}carbony^-3- pyrrolidinol la 1- C( 10-c hloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a"] quinolizine-l-yl ) carbonyl] -3-pyrrolidinone de PF 196-198°.
5 - Exemple 46 -
Par analogie avec les données de l'exemple 7a) on obtient :
a) A partir de la 3-hydroxy-l- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aJ quinolizine-10-yl)carbonyl]
10 pyrrolidine et de l'iodure de méthyle la 3-méthoxy-l-
C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a} quinolizine-10-yl )-carbonyl] pyrrolidine de PF 179 -181° ;
b) A partir de la ( S)-l-[7-oxo-.8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-yl )carbonyî]-2-pyrrolidine-
15 méthanol et de l'iodure de méthyle la (S)-2-méthoxymé-thyl-1- C ( 7-oxo-8-phényl-7H- thiéno [.2,3-a "]quinolizine-10-yl)carbonyl] pyrrolidine de PF 153-155° ;
c) A partir de la 1- £(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-yl)carbony^-4-pipéridinol
20 et de l'iodure de méthyle la 4-méthoxy-l- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-yl-carbonyl] pipéridine de PF 200-203° ;
d) A partir de la N-(3-hydroxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxamide
25 et d'environ deux équivalents molaires de NaH et d'iodure de méthyle le N-(3-méthoxypropyl)-N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxamide de PF 161-163° ;
e) A partir de la 6,7-dihydro-l-(hydroxyméthyl)
30 -3-phényl-10-chloro-4H-benzo CaD quinolizine-4-one et de l'iodure de méthyle la lO-chloro-6,7-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-3-phényl-4H-benzo Calquinolizine-4-one de PF 154-155° ;
f) A partir de la (R)-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-
35 thiéno £ 2, 3-a]quinolizine-10-yl-carbonyl}-2-pyrrolidine-
- 88 -
méthanol et de l'iodure de méthyle la (R)-2-métho-xyméthyl-1- C( 7-oxo-8-phény 1-7H- thiéno- £, 2,3-a"] qui-nolizine-10-yl)carbonylJ pyrrolidine de PF 153-165° ;
g) A partir du (R)-l-C(7-oxo-8-phényl-
7H-thiéno C2,3-al quinolizine—10-yl)carbony^-3-pyrrolidinol et de l'iodure de méthyle la (P.)-3-méthoxy-l- £ ( 7-oxo-8-phényl--7H-thiéno £2,3-al quinolizine-10-yl ) carbonyl^ pyrrolidine de PF 162-165° ;
h) A partir du (S)-l- C(7-oxo-8-phënyl-7H-thiéno C2 , 3-a} quinolizine-10-yl )carbonyl} -3-pyrrolidinol et de l'iodure de méthyle la (S)-3-méthoxy-l-
Q(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl) carbonyl}pyrrolidine de PF 163-165° ;
i) A partir du 1- [lO-chloro-4-oxo-3-phényl-4H -benzo [a] quinolizine -i- yl)carbony^-3-pyrrolidinol et de l'iodure de méthyle, la 1-Q10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo fa] quinolizine -1-yl)carbony^-3-méthoxypyrrolidine de PC 176-178° ;
j) A partir du (S)-l -{J 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo a quinolizine-1-yl)-carbonyl -2-pyrrolidine-méthanol et de l'iodure de méthyle la (S)-1-C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo-1-yl)carbonyl)-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine de PF 137-132° k) A partir du (R) 1C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a]quinolizine—1-yl)carbonyï]-2-pyrrolidine méthanol et de l'iodure de méthyle la (R)-l C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine- 1-yl )carbonyl] -2-(méthoxyméthyl) pyrrolidine de PF 137-140° ;
1) A partir du l-["(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl ) carbonyl]-3-azétidinol et de l'iodure de méthyle la 3-méthoxy-l-C(7-oxo-8-phényl -7H-thiéno C 2, 3-a]J quinolizine— 10-yl )carbonyî]azétidine de PF 212-213° ;
m) A partir du 1- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3 -al quinolizine-10-yl )carbony^-3- pipéridinol et de l'iodure de méthyle la 3-méthoxy-l- £(7-oxo-8-phényl-7H-
- 89 -
-thiéno C2,3-aJ quinolizine-10-yl )carbonyl pipéridine de PF 180-181° ;
n) A partir du 7-oxo-8-phényl-N-( t. rahydro -2-furfuryl ) -7H-thiéno {2 , 3-a] quinolizine-10-carboxanide et de l'iodure de méthyle le N-méthyl-7-oxo-8-phényl-N-(tétrahydro -2-furfuryl)-7H-thiéno £ 2,3-aJ quinolizine-10-carboxamide de PF 168-169° ;
o) A partir du N-(2 méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a~] quinolizine-10-carboxamide et de l'iodure d'éthyle le N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno Z 2 , 3-a*] quinolizine-10-carboxa-mide de PF 141-143° ;
p) A partir du N- (2-hydroxyethyl)-7-oxo--8-phényl -7H-thiéno [2,3 - a]] quinolizine-10-carboxamide et d'environ 3 équivalents d'iodure de méthylele N- (2-méthoxéthyl)-N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno- C 2,3-aj quinolizine-10-carboxamide de PF 126-128° ;
q) A partir du 1-[( 10-chloro-1-oxr -phény. 4H-benzo (a 1 quinolizine-l-yl )carbonyl] -3-azé" _nol et de l'iodure de méthyle la 1- C( 10-chloro-4-oxo-3-phényl 4H-benzo Qa] quinolizine-l-yl )-carbonyî}-3-méthoxyazétidine de PF 175-177° ;
r) A partir du (S) — 1— C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-yl)carbonyl] -2-azétidine-méthanol et de l'iodure de méthyle la (S) —2— méthoxyméthyl) -1- Q(7-°xo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-yl) carbonyj azétidine de PF 95-100° ;
s) A partir du 1- C(4-°x°-3- (ol.oi.-H-trifluoro-m-tolyl )-4H-quinolizine-1-yl ) carbonyl)-3-py r-rolidinolet de l'iodure de méthyle la 3-méthoxy-l-L C 4-oxo-3 -trifluoro-m-tolyl )-4H-quinolizine-1 -yïj carbonyl] pyrrolidine de PF 97-100° ;
Exemple 47 -
Par analogie avec les données dans l'exemple 32ba) on obtient :
- 90 -
a) A partir de l'acide 7-oxo-8-phény1-7H-thiéno £2,3 - a] quinolizine-10-carboxylique et de la N-méthyl-
pipérazine la l-méthyl-4-£(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2,3-a] quinolizine-10-yl)carbonyl) pipérazine de PF 233-234° ;
b) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-£ 2,3-a}quinolizine-10-carboxylique et de la 3-hydro-xypyrrolidine la 3-hydroxy-l- Q ( 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C.2,3-a] quinolizine-10-yl ) carbonyl) pyrrolidine de PF 254 -257° ;
c) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C2,3 -a] quinolizine-10-carboxylique et du (S)-2 pyrro-lidineméthanol le ( S ) — 1— [,7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-
C 2,3-a]quinolizine-10-yl)carbonyl] -2-pyrrolidineméthanol de PF 140-150° (déc.) ;
d) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C 2,3 - a] quinolizine-10-carboxylique et de la 2-mé-thoxyéthylamine le N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3 -a] quinolizine-10-carboxamide de PF 201-203° ;
e) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C 2,3-a] quinolizine-10-carboxylique et de la cis-2,6-
d iméthylmorpholine la cis-2 , 6-diméthyl-4- C.7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a'] quinolizine-10-yl-)carbonyl] morpholine de PF > 280° ;
f) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno L.2,3-a3 quinolizine-10-carboxylique et du 4-pipéridinol le 1- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3- al quinolizine-10-yl)carbonyl] -4-pipéridinol de PF 241-245 ° ;
(déc) ;
g) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno
C 2,3-a] quinolizine-10-carboxylique et du 2-aminoétha-nol le N-(2-hydroxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxamide de PF 219-220° ;
h) A partir de l'acide 7-oxo-8-phény1-7H-thiéno
- 91 -
[2,3-a]] quinolizine- 10-carboxy 1 ique et du 2-(éthyla-mino)éthanol le N-éthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno £2, 3-a]] quinolizine-10-carboxamide-de PF 208-210° ;
5 i) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-
[2,3 -a]] quinolizine-10-carboxylique et du 3-anino-2-propanol le N-(3-hydroxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3 - a]]quinolizine-10-carboxamide de PF 228-230° ;
10 j) A partir de l'acide 7-oxo-8-phény1-7H-thiéno
C. 2,3-a]) quinolizine-10-carboxylique et du 2-(raéthylamino) éthanol le N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthy1-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-carboxamide de PF 231-233° ;
15 k) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-
C 2,3-a]] quinolizine-10-carboxylique et de la N-éthyl-pipérazine la l-éthyl-4- C(7-oxo-8-phény1-7H-thiéno C 2,3-a]] quinolizine-10-yl )carbonyl] pipérazine de PF 214-215° (déc) ;
20 1) A partir de l'acide 4-oxo-3-( 7 ■><*>-trif luoro-
m-tolyl)-4H-quinolizine-l-carboxylique et de la 3-hydro-xypyrrolidine le 1- C (4-oxo-3-(°'.'»0^>t^-trifluoro-m-tolyl)-4H-quinolizine—1-yl)carbonyl) -3-pyrrolidinol de PF 174 ° ;
25 m) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-
C2,3-a3 quinolizine-10-carboxylique et du (2S,4R)-4 -hydroxy-pyrrolidineméthanol le (2S,4R)-1- C(7-oxo- 8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-yl )carbonyl] -4-hydroxy-2-pyrrolidineméthanol de PF 154-161°.
30 - Exemple 48 -
On dissout 0,64 ml de dimêthylsufoxydedans 12 ml de chlorure de méthylène et on refroidit sous argon à -70°. On ajoute goutte à goutte 0,94 ml d'anhydride de l'acide trifluoracétique dans 2,2 ml de chlorure de méthylène.
35 Au bout de dix minutes on ajoute en plusieurs fois
Qf
-92 -
1,75 g de 3-hydroxy-l- t(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C 2, 3-a3quinolizine-10-yl)carbonyl] pyrrolidine.
Au bout de dix minutes, on laisse se réchauffer à la température ambiante. Après addition de 10 ml de chlo-5 rure de méthylène on mélange goutte à goutte avec 1,87ml de triéthylamine. On retire par filtration un peu de matière insoluble, et on lave le filtrat plusieurs fois avec de l'eau. Après séchage avec du sulfate de sodium on filtre et on concentre. Après chromatographie 10 sur gel de silice on recristallise à partir de l'éthanol/ N.N-diméthylformamide. On obtient la 1- £(7-oxo-8-phényl -7H-thiéno [2,3-aJquinazoline-l0-yl)carbonyl} pyrrolidine -3-one sous forme de cristaux jaunes de PF 256-261°
(déc).
15 - Exemple 49 -
a) On met en suspension 6,3 g de 1- C(7-oxo-8-phényl--7H-thiéno £2, 3-a] quinolozine-10-yl ) carbony^-3- pyrro-lidinoldans 80 ml de N,N-diméthylformamide et on refroidit sous argon à 4 °. On ajoute alors successive-20 ment 2,6 ml d'iodure d'éthyle et 1,52 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé (teneur environ 90 %), on enlève le bain de refroidissement et on agite pendant trois heures et demie à la température ambiante. Après avoir encore ajouté la même quantité de réactifs , on agite encore 25 jusqu'à la fin de la réaction et on verse dans 800 ml de solution de sel de cuisine à 10 % contenant 25 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare par filtration les cristaux jaunes et on sèche. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation on obtient la 3-30 éthoxy-1- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aJ quinolizine -10-yl)carbonyl] pyrrolidine de PF 167-170°.
De manière analogue on obtient :
b) A partir du 1~C( 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2, 3-a} quinolizine—10-yl )carbonyl-3-pyrrolidinol et de l'iodure 35 de propyle la 1- £( 7-oxo-8-phényl-7H- thiéno C 2 , 3-a"]
quinolizine- 10-yl-)carbonyl-3-propoxy-pyrrolidine de PF 145-147° ;
c) A partir du (2S,4R)-2-(hydroxyméthy1)
1 - Ci7-oxo-8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine-10-yl) carbonyîJ-4-pyrrolidinol et de l'iodure de méthyle la (2S,4R)-1- £(7-oxo-8-phényl -7H-thiéno- C2,3-a3 quino-lizine-10-yl) carbonyl]-4-méthoxy-2-(méthoxy-méthyl ) pyrrolidine de PF 166-174° ;
d) A partir du i- Ci7-oxo-8-phényl-7H-thiéno r2,3-a"] quinolizine-10-yl)-carbony^-3-pyrrolidi-dinol et de l'iodure d'isopropyle la 3-isopropoxy-1-
C( 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno L 2,3-a~] quinolizine-1 0-yl) carbonylj pyrrolidine de PF 116-119° ;
e) A partir du N-(trans 2-hydroxycyclo-hexyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno Z2,3-à] quinolizine-10-carboxamide et de l'iodure de méthyle le N-(trans-2-méthoxycyclohexyl)-N-méthy1-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine-10-carboxamide de PF. 204-205° ;
f) A partir du 2-( hydroxyméthyl )-l-jl7-oxo-8-phényl-7H-thiéno- C2,3-aJ quinolizine—10-yl )carbonyl"] pipéridine et de l'iodure de méthyle la 2-(néthoxyméthyl) -1- Ci 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2 , 3-a[]quinolizin e-1 0-
yl)carbonyQ pipéridine de PF 204-207° ;
g) A partir du(S)-1-£(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl )carbonyll-2 azétidineméthanol et de l'iodure de méthyle la (S)-2-(iréthoxyméthyl )-l-(( 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aH quinolizin e-1 0-yl) carbonyl] azétidine de PF 95-100°
- Exemple 50 -a) On chauffe au reflux pendant 16 heures 32 g d'ester méthylique de l'acide 10-chloroj6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [a ] quinoziline-l-carboxylique dans 350 ml de tétrachlorure de carbone avec 16 g de N-bromosuccinimide en présence de 280 ml de Peroxide de
- 94 -
dibenzoyle. On laisse refroidir et ajoute 24,3 ml de triethylamine. On chauffe au reflux à nouveau pendant trois heures. Après refroidissement on mélange avec environ 900 ml de chlorure de méthylène, et on lave 5 la phase organique une fois avec 550 ml d'acide chlorhydrique IN puis on sèche sur sulfate sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle. On obtient l'ester méthylique de 10 l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4K-benzo Cal quinoli-zine-l-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF 169-170°.
b) De manière analogue, on obtient à partir de la 1 — ( 10— chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quino-15 lizine-1-yl)-4-méthoxypipéridine la 1~C( 10-chloro-3-
phényl-4-oxo-4H-benzo Cal quinolizine-l-yl )carbonyl}-4-méthoxypipéridine de PF 158-162°.
- Exemple 51 -
Par analogie avec les données de l'exemple 49, on 20 obtient :
a) A partir du 1-QlO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo- Cal quino lizine-l-yl ) carbony^Q--4-pipéridinol et de l'iodure de méthyle la 1- C(10-
chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quino-25 lizine-1-yl) carbony^-4-méthoxypipéridine de PF 152-153° ;
b) A partir du l- C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-i-yi)carbony5~
-3- pyrrolidinol et de l'iodure de méthyle la 1- C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca} quinolizine-l-yl ) carbony^-3-méthoxyppyrrolidine de PF 96-30 98° ;
c) A partir du 1- £(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-yl)carbony^--3-pyrrolidinol et de l'iodure d'éthyle la 1- C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca3 quinoli-35 zine-1-yl)carbonyl] -3-éthoxypyrrolidine de PF 133-136°;
d) A partir du (S)-l-[[(10-chloro-6,7-dihydro--4-oxo-3-phényl-4H-benzo £ a] quinolizine-l-yl) carbonyO -2- pyrrolidineméthanol et de l'iodure de méthyle la
(S)-1- C(10-ch loro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [a] quinolizine-1-yl )carbonyl] -2-(méthoxyméthyl ) pyrrolidine de PF 133-135° ;
e) A partir du 1- C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phény1-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-yl)carbony^-3-pyrrolidinol et de l'iodure de méthyle la 1-C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phény1-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl) carbonyl] -3-méthoxypyrrolidine de PF 155-156° ;
f) A partir du ( S) -1 ( 4 , 5-d ihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a~] quinolizine-10-yl )c arbonyï]-2 pyrrolidineméthanol et de l'iodure de méthyle la (S)-2-(méthoxyméthyl)-l- C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2,3-a"] quinolizine- 10-yl ) carbonyl) - pyrrolidine de PF 129-131 0 ;
g) A partir du (R)-l- C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a] quinolizine-1-yl ) carbony"^-2-pyrrolidineméthanol la (R)-l- £ ( 10-ch loro-6 , 7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a3 quinolizine-1-y 1 ) carbonyl] -2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine de PF 136-138° ;
h) A partir du 1- [( lO-chloro-6 , 7-dihydro-4-oxo--3-phényl-4H-benzo Ca"3 quinolizine-l-yl ) carbonyl] -4-pipéridinol et de l'iodure d'éthyle la 1-(10-chloro-
6,7 -dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca"] quinolizine-1-yl)-4-éthoxypipéridine de PF 142-144 0 ;
i) A partir du Q(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a~] quinolizine-10-yl )méthyl"3 -3-hydroxy-l-pyrrolidinecarboxylate et de l'iodure de méthyle le (4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno- C 2,3-a] quino-lizine-10-yl)méthyl-3-méthoxy-l-pyrrolidinecarboxy late SM : 436 (M).
- Exemple 52 -On peut également préparer le composé décrit dans
- 96 -
l'exemple 31bd comme suit :
On agite 0,6 g de 3,4-dihydro-thiéno C 2, 3-f] Cl, 4*3 thiazépine-5 ( 2H)-thione et 1,0 g de chlorure d'o<.{ tosylhydrazono)phénylacétyle dans 50 ml de 5 chlorure de méthylène pendant assez longtemps à la température ambiante et en présence de 0,84 ml de triêthy-lamine. On enlève le solvant sous vide, et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On obtient l'hydroxyde de 5,6-d ihydro-8-hydroxy-9-phényl-thiazolo- C3,2-cQ 10 thiéno C2,3-fDCl,4j thiazépinium (sel interne)
de PF 190-195°.
- Exemple 53 -
On chauffe sous argon dans le toluène pendant un temps assez long 70,8 mg d'hydroxyde de 7-hydroxy-8-15 phénylthiazolo C3,2-aJ thiéno C 2 , 3-c3 pyridinium
(sel interne) et 38,2 mg de N-(2-méthoxyéthyl)-2-pro-pynamide. On enlève le solvant sous vide, et on chromatographie le résidu sur gel de silice . Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyleon obtient 20 le N-(2-méthoxyéthyl)-7- oxo-8-phényl-7H-thiéno Q2,3-aj quinolizine-10-carboxamide sous forme de cristaux jaunes de PF 201-202°.
- Exemple 54 -
On hydrogène 363 mg d'ester méthylique ie l'acide 25 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine-l-carboxylique en présence de 36 mg de palladium à 10 % / charbon dans 50 ml d'acétate d'éthyle à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration , et on enlève le solvant sous vide. On purifie 30 le résidu par chromatographie sur gel de silice et on cristallise le produit avec du méthanol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca] quinolizine-l-carboxylique de PF 138-139°.
- 97 -
- Exemple 55 -On maintient 432 mg de (R)-l- C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca]-quinolizine-1-yl ) carbonylj-2-pyrrolidineméthanol, 4 mg d'iodure de tétrabutylam-monium dans 2 ml de chlorure de méthylène avec 104 mg d'hydroxyde de sodium dans 0,1 ml d'eau pendant 30mn dans un bain d'ultra-sortf. On ajoute alors 0,19 ml de sulfate de diméthyle. Au bout d'environ une heure on ajoute encore 0,19 ml de sulfate de diméthyle, on laisse encore réagir pendant 90 mn.. On dilue avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice, et on recristallise le produit à partir du cyclohexane/ éthanol. On obtient la (R)-l- C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £aj quinolizine-l-yl)carbonyl-2 -méthoxyméthyl-pyrrolidine sous forme de cristaux jaunes de PF 137-140°.
- Exemple 56 -aa) On dissout 26,2 g d ' ester méthylique de l'acide 3-trifluorométhylphénylacétique dans 100 ml de diéthyléther et après addition de 8,2 ml d'ester méthylique de l'acide formique on mélange avec 2,76 g de sodium. On agite jusqu'à la fin de la réaction à la température ambiante et on mélange en refroidissant avec de l'acide chlorhydrique in. On sépare la phase organique et on extrait encore deux fois la phase aqueuse avec de l'éther. On lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. La distillation donne l'ester méthylique de l'acide 3-hy droxy-2-( -
-trifluoro-m-tolyl)acrylique sous forme d'huile incolore de Peb59-62°/0,2 mm.
De manière analogue on obtient :
- 98 -
ab)A partir de l'ester rréthylique de l'acide m-fluorophénylacétique et de 1 ' esther méthylique de l'acide formique 1 ' ester méthvlique de l'acide 2-(m-fluorophényl)-3-hydroxy-acrylique de Peb 76-81°/0,lmm ;
5 ac ) A partir de l'ester méthylique' de l'acide p-fluorophénylacétique et de l'ester méthylique de l'acide formique 1 ' ester méthylique de l'acide 2-(p-fluorophényl)-3-hydroxy-acrylique de Peb 65-70°/0,lmm ; 10 ad) A partir de l'ester méthylique de l'acide p-chlorophénylacétique et de 1'ester méthylique • de de l'acide formique l'ester méthylique de l'acide 2-(p-chiorophényl)-3-hydroxy-acrylique de Peb 89-97°.
ba) On dissout 26 g d'ester méthylique de l'acide . 15 3-hydroxy-2-( , d , ^ -trifluoro--m-tolyl )acrylique en refroidissant dans un bain glacé dans la lessive de soude IN et on mélange avec 10,6 ml de sulfate de diméthyle, on agite pendant environ 40 heures à environ 0° et on ajoute encore une fois 40 ml de lessive de 20 soude IN et 3,8 ml de sulfate de diméthyle. Après la fin de la réaction on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage avec du sulfate de sodium on distille, et l'on obtient l'ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-2-( , <=i. -
25 trifluoro-m-tolyl)acrylique sous forme d'huile incolore de Peb 75-90°/0n,2mm.
De manière analogue on obtient :
bb) A partir de l'ester méthylique de l'acide 2-(m-fluorophényl)-3-hydroxy-acrylique et du sulfate de
30 diméthyle l'ester méthylique de l'acide 2-(m-fluorophényl ) -3-méthoxy-acryliquo de Peb 80-100°/0,l mm ;
bc ) A partir de l'ester méthylique de l'acide 2-(p-fluorophényl)-3-hydroxy-acrylique et du sulfate de diméthyle l'ester méthylique de l'acide 2-(p-f luoro-35 phényl)-3-méthoxy-acrylique de PF 70-76° ;
- 99 -
bd) A partir de l'ester méthylique de l'acide 2-(p-chlorophényl)-3-hydroxy-acrylique et du sulfate de diméthyle l'ester méthylique de l'acide 2- (p-chloro-phényle)-3-méthoxy-acrylique de PF 53-58°.
5 ca) On met en suspension 8,05 g de 3,4- dlhydro-
thiéno £2 , 3-f} fl, 4~\ thiazépine-5( 2H)-thione dans 40 ml de chlorure de méthylène et sous argon on mélange avec une solution de 7,1 ml de diéthylester de l'acide bromomalonique dans 40 ml de chlorure de méthylène. 10 Après avoir agité pendant deux heures et demie on ajoute lentement 50 ml de solution à 10 % de carbonate acide de potassium et on agite pendant 30 mn. On sépare la phase organique et on extrait encore deux fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Après 15 séchage avec du sulfate de sodium on chromatographie sur gel de silice, et on obtient le diéthyl- C3,4 d ihydrothiéno C2,3-f] Cl, 4lthiazépine-8-( 5H)-ylidène3 malonate sous forme de cristaux faiblement jaunâtres de PF 87-89° (cyclohexane).
20 cb) On met en suspension 2,56 g de diéthyl- C3,4
dihydro-thiéno C 2 , 3-fl Cl. 43 thiazépine-8- ( 5H )-ylidène} malonate dans 15,6 ml d'éthanol et après addition de 4,3 ml de solution éthanolique 2N de méthylate de 25 sodium on chauffe au reflux jusqu'à la fin de la réaction. On enlève le solvant sous vide et on absorbe le résidu dans 60 ml d'eau et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Après lavage des phases organiques avec de l'eau et séchage avec du sulfate de 30 sodium on chromatographie sur gel de silice. Après recristallisation on obtient l'éthyl- Cô, 7—ri ihydrothiéno C2, 3-f J [i, 4 J thiazépine-8- ( 5H)-ylidène^ acétate sous forme de cristaux jaunâtres de PF 86-87° (éthanol). d) On mélange en plusieurs fois 255 mg d'éthyl-35 |6 , 7- dihydrothiéno C2-3 f\fl, 4 3 thiazépine-8-(5H) -ylidèn^ aoétate
- 100 -
sous argon dans 3 ml de tétrahydrcfruranne à 2-3°
avec 44 mg de dispersion à 55 % environ d'hydrure de sodium et on agite pendant 20 mn. On ajoute alors une solution d 1 ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-2--trifluoro-m-tolyl)acrylique dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On enlève le bain réfrigérant et on agite la solution pendant 17 heures à la température ambiante, puis on chauffe pendant deux heures à 45-50° et enfin pendant six heures au reflux. On acidifie la solution avec une solution éthérée d'acide chlorhvdrique e.t on chromatographie après concentration sur gel de silice. On dissout alors le mélange de méthyl-et d'éthylester dans 6 ml de méthanol et on ajoute 0,14 ml de solution IN de méthylate de sodium On agite pendant environ 20 heures à la température ambiante, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique méthanolique et on concentre. On purifie le résidu par recristallisation, et on obtient 1'ester méthylique de l'acide 5, 6-d ihydro-8-oxo-9-( - trifluoro-m-
tolyl )-8H-pyrido Ll, 2-d"3 thiéno £2,3-f3[ï,43 thiazépine -11- carboxylique sous forme de cristaux jaunâtres PF 190-191° (acétate d'éthyle).
- Exemple 57 -
Par analogie avec les données de l'exemple 32ba on obtient :
a) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno î-2f3-a3 quinolizine-10-carboxylique et du (R)-2-
pyrrolidineméthanol le (R)-l-G7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a3 quinolizine-10-yl )carbonyl3 -2-pyrro-lidine-méthanol de PF 146-154° ;
b) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C2,3-sO quinolizine-10- carboxylique et de la 1-(2-méthoxyéthyl)-
pipérazine la 4-(2-néthoxy-éthyl)-1- ["(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno[2,3-quinolizine-10-yl )carbonyl} pipérazine de PF 166-168° ;
- 101 -
c) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-[ 2,3-a3quinolizine-10-carboxylique et de la (R)-3-
hydroxypyrrolidine le (R)-l- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl) carbonyl)-3-pyrrolidinol de PF 237-239° ;
d) A partir de l'actde 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aJ quinolizine-10-carboxylique et de la (S)-3-
hydroxypyrrolidine le (S)-l- I(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-yl)carbonyl] -3-pyrrolidinol de PF 237-239° ;
e) A partir de l'acide 7-oxo-3-phényl-7H-thiéno
L2,3-aJquinolizine-10-carboxylique et de la 3-hydroxy-azétidine le 1- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl)carbonyl] -3-azétidinol de PF. 240-241° ;
f) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno
C2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et de la 3-h ydro-xypipéridine le 1- [( 7-oxo-8-phényl-7H- thiéno C2,3-a"] quinolizine -lOyl)carbonylJ-3-pipéridinol de PF 279-280° ;
g) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno
C 2, 3-aJquinolizine-lO-carboxylique et de la 2-(hydroxy-méthyl )-pipéridine la 2-(hy droxy-méthyl )-l- [,(7-0x0-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aJquinolizine-10-y1)carbonyl) pipéridine de PF 256-258° ;
h) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2,3-a3 quinolizine-10-carboxylique et du trans-2-aniino-cyclohexanol le N-( trans-2-hydroxycyclohexyl )-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aJ quinolizine-10-carboxa-mide de PF 245-246° ;
i) A partir de l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca3quinolizine-l-carboxylique et du (S)-2-pyrrolidineméthanol le (S)-l- Ci10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a] quinolizine-1-yl) carbonyl] -2-pyrrolidineméthanol de PF 178-180° ;
j) A partir de l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl--4H-benzo£ aj quinolizine-l-carboxylique et du (R)-2-pyrrolidineméthanol le (R)-l- C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a] quinolizine-1-yl ) carbony î]-2-pyrrolidineméthanol de PF 178-181° ;
k) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C2,3-a]quinolizine-10-carboxylique et de la furfury-lamine le 7-oxo-8-phényl-N-(2-furfuryl)-7H-thiéno C2,3-aJ quinolizine -10-carboxamide de PF 187-188° ;
1) A partir de l'acide 7-oxo- 8-phényl-7H-thiéno~ L 2,3-aJ quinolizine-10-carboxylique et de la 2-amino--2-thiazoline le 7-oxo-8-phényl-N-2-thiazoline-2-yl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxamide de PF 172-174° ;
m) A partir de l'acide 7-oxo-8—phényl-7H-thiéno-C 2,3-a] quinolizine-10-carboxylique et du 2-anino-thiazol le 7-oxo-8-phény1-N-(2-thiazolyl)-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxamide de PF 286-289° ;
n) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a3quinolizine-10-carboxylique et du chlorhydrate de 3-c hloropropylamine en présence d'un équivalent supplémentaire de triéthylamine le N-(3-chloropropyl) -7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxamide de PF 196-198° ;
o) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-aïJ quinolizine-10-carboxylique et du chlorhydrate 2-fluoroéthylamine en présence d'un excès de triéthyla mine le 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a]quinolizine-10 carboxamide de PF 230-232° ;
p) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxylique et de la 3-méthoxypropylamine le N-(3-méthoxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2,3-a-] quinolizine-10-carboxamide de PF 188-189° ;
- 103 -
q) A partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C2 , 3-a] quinolizine-10-carboxylique et de la Bis-(2-méthoxéthyl)-amino le N,N-bis-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno L2,3-aJ quinolizine-10-carboxamide de PF 152°;
r) A partir de l'acide 7-oxo-8-phény1-7H-thiéno-C2,3-aJ quinolizine-10-carboxylique et de la N-(2-méthoxyéthyl )-aniline le N-( 2-iréthoxy-éthyl )-7-oxo -8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine-10-carboxanilide de PF 143-147 0 ;
s) A partir de l'acide 10- chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Caj quinolizine-l-carboxylique et de la 3-hydroxy-azétidine le 1- Q(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Q a] quinolizine- 1-yl )carbonyÏJ-3-azétidinol de PF 246-247° ;
- Exemple 58 -On mélange une suspension de 0,676 g de 6,7-dihydro--1-(hydroxy-méthy1)-3-phényl-10-chloro-4H-benzo C a] quinolizine-4-one dans 18 ml de dioxane avec 0,6 ml de phénylester de l'acide chloroformique et 0,42 ml de pyridine et on agite pendant trois heures à la température ambiante. On ajoute alors 1,03 g d'aminoacéto-nitrile et on agite encore à 100° jusqu'à ce que selon la chromatographie en couche mince, il n'y ait plus de carbonate. Après concentration on absorbe dans le chloroforme, on lave deux fois avec de l'eau et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie sur gel de silice ( éluarit toluène/dioxane) (9:1) donne le £ C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a] quinclizine-l-yl)-méthyl] amino] acétonitrile de PF 181-183° (à partir du méthanol) ainsi que dans une seconde fraction le (lO-chloro-6,7-dihvdro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca] quinolizine-l-yl)méthyl-(cyano-méthyl)carbamate de PF 166-167° (à partir du toluène).
- 104 -
- Exemple 59 -
On mélange une suspension de 0,376 g de CC( 10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a]quinolizine-1-yl-) méthyl} aminoj acétonitrile dans 10 ml de tétrahydrofuranne avec 0,1 ml d'acide formique-anhydride acétique, et on agite à la température ambiante pendant 45 mn la solution jaune clair formée au bout de peu de temps. Après concentration on absorbe dans le chloroforme, on lave avec solution de bicarbonate de potassium à 10 % et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre et on purifie par chromatographie sur gel de silice avec du toluène/dioxane (9:1) . Le N- £(10- hloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl -4H-benzo Ca^quinolizine-1-yl-méthyl3 -N- (cyanométhyl) formamide forme une résine jaune.
- Exemple 60 -
a) On met en suspension 13,5 g d'hydrure de lithium-aluminium à environ 0° dans 550 ml de tétrahydrofuranne absolu sous argon, et on ajoute en plusieurs fois pendant environ une demi-heure du chlorhydrate de méthylester de l'acide (S)-azétidine-2-carboxylique.
On agite alors pendant 30 minutes à environ 5°, puis pendant trois heures à environ 20°. On refroidit alors à nouveau et on ajoute goutte à goutte 60 ml d'eau.
Après avoir agité pendant trois jours à la température ambiante on sépare par filtration le précipté blanc et on l'extrait complètement avec du chloroforme. On concentre le filtrat et on distille sous vide avec l'extrait ci-dessus obtenu. On obtient le (S)-2-azétidineméthanol sous forme d'huile incolore de Peb 44-46°/O,06 Torr.
b) Par analogie avec les données de l'exemple 32ba on obtient à partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno
C2,3-a3 quinolizine -10-carboxylique et du (S)-2-azétidineméthanol le (S) -1- £(7-oxo-8-phényl-7H-
- 105 -
thiéno- C2,3-a"3 quinolizine- 10-yl )carbony 1-2-azétidine méthanol de PF 158-161°.
- Exemple 61 -
a) On dissout 3,0g de l'ester méthylique de l'acide -pyridineacétique sous argon dans 27 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit à environ 2°. On ajoute alors en plusieurs fois 0,87 mg de dispersion d'hydrure de sodium à environ 55 % dans l'huile, on agite encore pendant 15 minutes et àn ajoute une solution d'ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-2- ( «H. / <* ; 4. -trif luoro-m-tolyl )
acrylique dans 27 ml de tétrahydrofurarre. On laisse se réchauffer à la température ambiante et on verse la solution intensément colorée en jaune- dans 220 ml -d'eau. On acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on sépare les cristaux par filtration et on lave avec du n-haxane . Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle on obtient l'ester méthylique de 1 ' acide 4-oxo-3- triof luoro-m- toly]) -4H-quinolizine-
-1-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF 147-148°.
De manière analogue on obtient :
b) A partir de 1 ' e s t e r méthylique de l'acide
3-m éthoxy-2-phényl-acrylique et de 1 ' ester-méthylique de 1 ' acide -pyridylacétique l'ester méthylique de 1'acide 4-oxo-3-phényl-4H-quinolizine-l-carboxylique de PF 139-140° ;
c) A partir de 1 ' ester méthylique de l'acide 2-(m-fluorophényl)-3-méthoxy-acrylique et de l'ester méthylique de 1 ' acide o<-pyridyleacétique 1 * ester méthylique de l'acide 3-(m-fluoro-phényl)-4-oxo-4H-quinolizine-l-carboxylique de PF 159-161° ;
d) A partir de l'ester méthylique de l'acide 2-(p-fluorophényl)-3-méthoxy-acrylique et de l'ester méthylique de 1 ' acide o^-pyridylacétique l'ester méthy-
- 106 -
lique de l'acide 3-(p-fluoro-phényl)-4-oxo-4H-quinolizine--1-carboxylique de PF 141-142° ;
e) A partir de l'ester méthylique de l'acide 2-(p-c hlorophényl)-3-méthoxy-acrylique et de l'ester-3 méthylique de 1 ' acide A. -pyridyleacétique 1 ' ester méthylique de l'acide 3-(p-chloro-phényl)-4-oxo-4H-quino-lizine-l-carboxylique de PF 179-180°.
- Exemple 62 -a) On met en suspension 0,25 g d'ester méthylique de 10 l'acide 4-oxo-3-(°</e<A -tri fluoro-m-tolyl )-4H-quino-lizine-l-carboxylique et on mélange avec 3ml da lessive de soude IN. On chauffe au reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On ajoute 13 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN. On 15 sépare par filtration les cristaux jaunes et on sèche. Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle on obtient l'acide 4-oxo-3-(«*,À,A-trifluoro-m-tolyl)-4H-quinolizine-l-carboxylique sous forme de cristaux jaunes de PF 228-229°.
20 b) On chauffe au reflux 0,83 g d'acide 4-oxo-3-
( > A. -trif luoro-m- tolyl-4H-quinolizine-1-carboxylique dans un mélange de 13 ml d'acide chlorhydrique concentré et 6,5 ml d'acide acétique jusqu'à la fin de la réaction. On concentre la solution, et on ajoute 10 ml 25 d'eau. On sépare les cristaux par filtration et on sèche. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation on obtient la 3- - trif lu oro-m- tolyl )-4H-quindLizine—4-one sous forme de cristaux jaunes de PF 110-111° (n-hexan/toluène). 30 - Exemple A -
On peut utiliser le composé A (lO-chloro-6,7-dihydro-N-(2-méthoxy-éthyl)-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca} quinolizine-l-carboxamide) de façon connue comme substance active pour la préparation de préparations 35 pharmaceutiques de composition suivante :
- 107 -
a) Comprimés mg/Comprimés
Composé A 5
Lactose 135
5 Amidon de maïs 51
Polyvinylpyrrolidine 8
Stéaratede magnésium 1
Poids d'un comprimé 200
10
b) Capsules mg/Capsules
Composé A 10
Lactose 30 15 Amidon de maïs 8,5 Talc 1 Stéaratede magnésium 0,5
20 Poids de remplissage d'une capsule• 50
Comme substances actives on peut également utiliser les composés B-Y mentionnés ci-dessous : B = 1 £(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo-fa]-quinolizine-l-yl )carbonyl"3 -4-pipéridinol. 25 C = (4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-al quinolizine-10-yl)méthyl-4-morpholinecarboxylate. D = 4 £,( 6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-10-chloro-4H-benzo-[aj -quinolizine- 1-yl )carbonyl -2 , 6-diméthylmorpholine . E = (S)—1— C(7-oxo-8-phényl-7 H-thiéno C2,3-al quino-30 lizine-10-yl)carbonyl} -2-pyrrolidineméthanol.
F = (S)-2-méthoxyméthyl-1- C(7-oxo- 8-phényl -7H-thiéno-C 2, 3-aJ quinolizine- 10-yl)carbonyl) pyrrolidine. G = 1- C(10-chloro-4-oxo-3-phényl -4H-benzo CaJ quinolizine -1-yl ) carbonyl] -3-méthoxypyrrolidine.
H = (S) — 1— C( 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo[ajquino-35 lizine-1-yl)carbonyl -2-pyrrolidineméthanol.
- 108 -
I = cis-4- £ ( 4, 5-d ihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno -£, 2, 3-a] quinolizine -10-yl ) carbonyl] -2 , 6-diméthylmorpho-line.
K = 1-(10-c hloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo-5 Ca]quinolizine- 1-yl)-4-méthoxypipéridine.
L = 1- t(10-chloro-3-phényl-4-oxo-4H-benzo £al quinolizine-l-yl )carbonyl! -4-méthoxypipéridine. M = N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a"3 quinolizine-10-carboxamide. 10 N = N-(2-méthoxyéthyl)-N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno £2,3-a] quinolizine-10-carboxamide. 0 = (R)-2-(méthoxyméthyl)-l- C(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-C2,3-al quinolizine-10-yl)carbonyl] pyrrolidine. 15 P = 1- C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-
benzo Cal-quinolizine-1-yl)carbony^-3-méthoxypyrrolidine. 0=1- C(10-c hloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo-Ca 1 quinolizine-1-yl ) carbonyl]-3- éthoxypyrrolidine . R = (R)-3-méthoxy-l- £(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a]-20 quinolizine-10-yl ) carbonyl] pyrrolidine.
S = ( S)-3-iuéthoxy-l- £(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a]-quinolizine-10-yl )carbonyl] pyrrolidine.
T = (S)—1— C(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ca3 quinolizine-l-yl )carbonyl)-2-(méthoxyméthyl ) 25 pyrrolidine
U = 1-1.( 4, 5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2, 3-a]-quinolizine- 10-yl)carbonyl] -3-méthoxypyrrolidine.
V = 3-méthoxy-l- "L ( 7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C 2, 3-à]-quinolizine- 10-yl ) carbonyl] azétidine.
30 W = (R)-l- C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal-quinolizine-1-yl)carbonyl] -2-pyrrolidineméthanol. X = (S) — 1— C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzoC al " quinolizine-1-yl)carbonyl]-2-(méthoxyméthyl) pyrrolidine.
Y = (R)-l-C( 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo-Ca3-quinolizine-1-yl)carbonyl-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine.

Claims (40)

  1. DV
    ~ 109 "
    - REVENDICATIONS -1. Procédé de préparation de composés de formule générale :
    Rd Rc
    À M /Rb
    Ra
    / \ /
    ù—à1
    6
    où Q1 représente avec l'atome d'azote un groupe de formule > N-CH2CH2- (a), > N-CH2CH2CH2- (b ) , " >N-CH=CH-( c )-, > N-CH2-CH=CH (d), >N-CH2-S(0)p- (e), >N-CH2CH2~S(O)
    (f) ou >N-CH=CH-S(0) - (g), p représente le nombre O, 1 ou 2 et Ra un groupe phényle, pyridyle ou thiényle, éventuellement substitué par halogène, trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et ou bien Rb et Rc représentent chacun un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un nitro et la ligne pointillée une liaison facultative, ou bien Rb et Rc ensemble avec l'atome de carbone décrit par o( représentent un groupe de formule ? Co(-S-CH=CH (h), >C*-CH=CH-S- (i) ou >Gx-CH = CH-CH=CH- (j), éventuellement substitué par halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur nitro, amino ou mono- ou di(alcoyle inférieur)amino, et la ligne pointillée représente une liaison supplémentaire, Rd représente le groupe de formule -(A^) -
    2 2 1 m
    (CO) -(Q A ) -R , m, n et q représentent chacun le n ^ l nombre O ou 1, A représente un alcoylène inférieur,
    2
    A un alcoylène inférieur, une liaison directe ou le 2
    groupe -CO-, Q représente un atome d'oxygène ou le 2 1
    groupe -NR -, R représente un hydrogène, un hydroxy,
    - 110 -
    un cyano, un nitro, un halogène, un alcoxy inférieur,
    un alcoyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur,
    3 4
    un aryle, un groupe de formule -NR R ou un hétéro-cycle saturé, partiellement non saturé ou aromatique, lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, à 5 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et éventuellement par un groupe cycloalcoyle en à Cg, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur , alcanoyloxycarbonyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono- ou di(alcoyle inférieur)-
    O
    carbamoyle, oxo, ou alcoylènedioxy, représente un hydro-
    3 4
    gène, un alcoyle inférieur ou un aryle, R et R représentent chacun un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxyalcoyle inférieur , un dialcoxy alcoyle inférieur, un alcoylènedioxyalcoyle inférieur, un cyanoalcoyle inférieur, un halogénalcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un dihydroxyalcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe cycloalcoyle en à éventuellement substitué par hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alco-xy-alcoyle inférieur, alcanoyloxyalcoyle inférieur, oxo, carbamoyle, mono- ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle ou par alcoylènedioxy inférieur ou ensemble avec l'atcme d'azote un N-hétérocycle à 3 à 7 chaînons, saturé, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et éventuellement par un ou deux groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur , alcanoyloxyalcoyle inférieur, alcoxy carbonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono- ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle, oxo ou alcoylènedioxy inférieur , qui peut encore con-
    /N s tenir comme chainon un atome d'oxygéné ou de soufre
    -111 -
    5 5
    ou le groupe >N-R , et R représente un hydrogène,
    un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxyalcoyle inférieur, un alcanoyloxyalcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un alcoxy carbonyle 5 inférieur, un carbamoyle ou un mono- ou di(alcoyle inférieur)-carbamoyle, avec la précision que n représente le nombre 0 lorsque q représente le nombre 1 et
    2 1
    A le groupe -CO-, que R a une signification différente de cyano, nitro, halogène ou alcoxycarbonyle in-
    10 férieur , lorsque q représente le nombre 0 et n le nombre
    2
    1 ou lorsque q représente le nombre 1 et A le groupe -CO-, et que R* a une signification différente d1hydroxy , cyano, nitro, halogène, alcoxycarbonyle inférieur,
    3 4
    alcoxy inférieur et -NR R lorsque q représente le 2
    15 nombre 1 et A une liaison directe,
    et les sels d'addttion d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I avec un ou plusieurs substituants basiques,
    caractérisé en ce qu'on procède :
    20 a) en faisant réagir un composé de formule générale dr
    25
    où Q1, Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    ■ 3q â température augmentée avec un composé de formule générale
    HC= C-Rd' III ou H2C=CH-Rd' IV
    où Rd1 représente un cyano, un nitro, ou le groupe de formule -CO-(Q^A^) -r\ et q, A^, et R^ ont la signification donnée ci-dessus,
    ou avec du phénylvinylsulfoxyde et en traitant le produit de cycloaddition obtenu éventuellement avec une base forte, ou,
    b) en faisant réagir un composé de formule générale
    ROOC-C(Ra)=CHR' - V
    où R représente un alcoyle inférieur et R1 un hydrogène ou un alcoxy inférieur, et Ra a la signification donnée ci-dessus,
    lorsque R' représente un hydrogène, à température augmentée ou, lorsque R' représente un alcoxy inférieur, en présence d'une base forte avec un composé de formule générale
    H'
    *d Ijtc "\ /*.\ / fi—î1
    Rb
    VI
    où Q^", Rb, Rc, Rd et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    et en déshydrogénant le produit de clyclocondensation obtenu, lorsque R' représente un hydrogène, ou c) en hydro^ysant un composé de formule I qui possède un groupe carboxy estérifié, ou d) en estërifiant un acide carboxylique de formule générale
    HOOC- (A^Sc
    A A /Rb
    À J-h Ia
    Ra &
    _ 113_
    où A^", Q^", Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    avec un alcool de formule générale
    21 1
    HO-A -R VII
    21
    où A représente un alcoylène inférieur ou une liaison directe et R^ a la signification donnée ci-dessus, ou e) en transformant un acide carboxylique de formule la ci-dessus ou un acide carboxylique de formule générale
    R31R41N- (A22Q2 ) q- (C0)n-
    /'.\ /Rb
    • • * ï
    a a-*1
    Ra ^
    Villa
    22
    où A représente un alcoylène inférieur ou le groupe 31 41
    -CO- et R et R représentent avec l'atome d'azote un N-hétérocycle saturé à 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et par un groupe carboxy, qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-R^, et a\ Q-'", Q2, Ra, Rb, Rc, R^, m, n, q et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    ou un de ses dérivés réactifs selon les cas avec une aminé de formule générale
    2 21 1 3 4
    HNR -A -R IX ou HNR R X
    21 1 2 3 4 . , '
    où A , R , R , R et R ont la signification donnee ci-dessus,
    ou avec de l'ammoniac ou une mono- ou di(alcoyle inférieur)-aminé pour donner l'amide correspondant, ou
    - 114-
    f) en faisant réagir un composé de formule générale
    HO-(^)mÇ°
    /\./'-N./Rb
    À—il Ib'
    _ / \ / V
    Ra j où A"®", Q1, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    en présence d'une base avec un composé de formule générale
    21 1
    5 X-A -R XI
    21 1
    où X représente un groupe sortant, et A et R ont la signification donnée ci-dessus,
    respectivement un composé de formule I qui possède un groupe hydroxy libre, avec un composé de formule générale
    10 R - X XII
    où R représente un alcoyle inférieur, et X a la signification donnée ci-dessus,
    ou g) en faisant réagir un composé de formule générale
    /»
    À "
    Ra 6
    112
    15 où A , Q , Q , Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    en présence d'un agent liant d'acide avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale
    - 115 -
    R1-COOH XIII
    où a la signification donnée ci-dessus,
    ou h) en faisant réagir un composé de formule générale
    OHC-^1)^
    ,/%,A /Rb 'i À_'Jl Ic
    Ra7
    6
    5 où a\ Q"*", Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    en présence d'un agent réducteur avec une aminé de formule IX ou X ci-dessus, ou i) en réduisant un composé de formule générale
    /% /'-.S /Rb
    • • • • t j a /-i1 "
    Ra &
    10 où R^ représente un nitro, un cyano ou un alcoxy car bonyle inférieur, et A^", Q"*", Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    ou un composé de formule la ci-dessus ou un de ses dérivés réactifs, ou-
    15 j) en oxydant un alcool de formule Ib' ci-dessus ou un alcool de formule générale
    _ 116_
    R32R42N-(A2Q2)q-(CO)n- (f-J^c
    /".\ /Rb
    A—à1 Ie
    _ / \ /
    5
    12 12
    où A , A , Q , Q , Ra, Rb, Rc, m, n, q et la ligne poin-
    32
    tillee ont la signification donnée ci-dessus, et R et 42
    R représentent ensemble avec l'atome d'azote un N-hétérocycle saturé à 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et par un groupe hydroxy, qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe
    5 5 '
    >N-R , et R a la signification donnée ci-dessus,
    ou
    10 k) en faisant réagir un isocyanate de formule générale 0=C = N-
    1 m ,Rb
    / ^ / *X / -33
    r, T ' n VlIIb OU 0=C-N-R XIV
    ^ >—ô1
    Ra £
    où a\ Q^, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la
    33
    signification donnée ci-dessus, et R represente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle en C3 à ,
    15 selon les cas avec un alcool inférieur ou une aminé de formule X ci-dessus, ou avec un composé de formule Ib ci-dessus,
    ou
    1) en faisant réagir un composé de formule générale
    - 117-
    X1-CO-(A1)m^c
    A'V*
    .il—i1
    T- VIIIC
    « 7 N 7 Ra où X^" représente un atome d'halogène, et A^, Ç)\ Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    avec un halogénure d'alcoyle inférieur magnésium, ou m) en déshydrohalogénant un composé de formule générale
    Rc Rd Rc Rb A J .Rb i i
    RXXl - » j x />,0)pXVb fi fi il où Ra, Rb, Rc, Rd, X"*", la ligne pointillée et p ont la signification donnée ci-dessus,
    en présence d'une base, ou n) en S-oxydant un composé de formule générale
    ?<3 ?C Rh • • • t T f r a a/»0».
    Ra • Q3
    H>
    10 où Q3 représente le groupe -CI^-, -CF^CF^- ou -CH=CH- et s le nombre 0 ou 1, et Ra, Rb, Rc, Rd et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    ou
    118
    o) en chauffant un composé de formule générale
    RaA.A._.^ 19
    a t,
    où Ra, Rb, Rc, Rd et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    ou p) en halogénant sur le noyau thiophène un composé de .formule générale
    ?d {~Q*
    ./•wV
    \ /ii—i1 Ih
    Ra 6
    4 i où Q représente le groupe (h) ou (i) ci-dessus et Q ,
    Ra et Rd ont la signification donnée ci-dessus,
    ou q) en faisant réagir un composé de formule VIIIc en présence d'une base avec un composé de formule générale
    HYN=C(NH2)-R" XVI, h2N-CHR"-CHR"'-Y'H XVII
    ou H2N-NH-C(R")=Y" XVIII
    où Y représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR"'-, Y' représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, Y" représente un atome d'oxygène ou de soufre et R" et R"' représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur, et en cyclisant le produit obtenu, ou
    - 119"
    r) en faisant réagir un composé de formule générale
    S2-CH-CO-(ï')mfc s VIIId
    Ra j où A' représente un alcoylène en à Cg, et Q^, Ra, Rb, Rc, la ligne pointillée et m ont la signification donnée ci-dessus,
    5 avec un alcool inférieur, ou s) en décarboxylant un acide carboxylique de formule la, où m représente le nombre 0, ou t) en halogénant un composé de formule I, où Rd représente un hydrogène, sur le noyau pyridone, ou
    10 u) en clivant le groupe acétal dans un composé de formule générale
    R8O^ /OR7
    a a /rb
    5 —-61 VIIIe „ / \ /
    Ra j
    7 8
    où R et R représentent chacun un alcoyle inférieur ou ensemble un alcoylène inférieur, et Q^, Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
    15 ou v) en hydrogénant un composé de formule III, où représente avec l'atome d'azote le groupe >N-CH=CH-,
    ou
    - 120 -
    w) en faisant réagir un composé de formule générale
    X2-C00- (A^mÇc
    ». • ,Rb / ^ /
    i i_:ji VIII£
    Ra S
    2 11
    où X represente un phénoxy, et A , Q , Ra, Rb, Rc, la ligne pointillée et m ont la signification donnée ci-
    dessus,
    avec une aminé de formule X ci-dessus, et x) si on le désire en transformant un composé de formule obtenu ayant un substituant basique en un sel d'addition d'acide phamarceutiquement acceptable.
    N
  2. 2. Procédé selon la revendication l, ou Ra représente un groupe phényle, éventuellement substitué par halogène, trif1uorométhy1e, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, Rb et Rc représentent avec l'atome de carbone décrit par ^ un groupe de formule >0*-S-CH=CH-(h), >0<-CH=CH-S-(i) ou >Co<-CH=CH-CH=CH-( j ) éventuellement substitué par halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur,
    alcoxy inférieur, nitro, amino ou mono- ou di-
    (alcoyle inférieur)amino, et la ligne pointillée
    2
    représente une liaison supplémentaire, A représente un alcoylène inférieur ou le groupe -CO-, R^ représente un hydrogène, un hydroxy, un cyano, un nitro,
    12 1 -
    un halogene, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur, un alcoxy
    3 4
    carbonyle inférieur, un aryle, un groupe de formule -NR R ou un hétérocvcle à 5 chaînons lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, partiellement non saturé ou o aromatique et éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyles inférieurs, R^ et R^ représentent chacun un hydrogène, un alcoyle inférieur, un cycloalcoyle en (C,. à Cg) ou un alcoxycarbonyle inférieur ou ensemble avec l'atome d'azote un N-hétérorycle saturé 10 à 5 ou 6 chainons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur, qui peut ou bien être encore substitué sur un atome de carbone par oxo, hydroxy,
    alcoxy inférieur, alcoxyalcoyle inférieur , hydroxy alcoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur ,carba- . 15 moyle ou mono-ou di(alcoyle inférieur' )carbamoyle ou bien encore contenir comme chaînons un atome
    5 5
    d'oxygène ou de souffre ou le groupe y N-H" et R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxyalcoyle inférieur, un 20 alcanoyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur, un carbamoyle ou un mono- ou di(alcoyle inférieur) carbamoyle.
    - 122 -
  3. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2,où Q1 représente avec l'atome d'azote le groupe de formule > N-CH2-CH2- (a) ou >N-CH =CH-(c).
  4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1-3,
    5 où Ra représente un groupe phényle éventuellement substitué par m-halogène ou m-trifluorométhyle .
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, où Ra représente un phényle.
  6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1-5, où 10 Rb et Rc représentent avec l'atome de carbone décrit par un groupe de formule >C -S-CH=CH- ou >C -CH=CH-CH=CH- éventuellement substitué par un halogène, et la ligne pointillée représente une liaison supplémentaire.
  7. 15 7. Procédé selon la revendication 6, où Rb et Rc représentent ensemble avec l'atome de carbone décrit paroi, le groupe de formule >C -S-CH = CH-ou >C -CH=CC1-CH=CH-.
  8. 8. Procédé selon l'une des revendications i et 3-7 où
    2 2
    20 0 représente un atome d'oxygène, A le groupe -CO-,
    1 3 4 3
    R le groupe -NR R , R un alcoxyalcoyle inférieur
    4 3 4
    et R un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou R et R
    représentent ensemble avec l'atome d'azote un N-hété-
    rocycle saturé à 4,5 ou 6 chaînons, éventuellement
    25 substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur et éventuellement par un groupe hydroxy alcoxy inférieur,
    hydroxyalcoyle inférieur, ou alcoxyalcoyle inférieur qui peut encore contenir corme chaînon un atome d'oxygène, et ou bien m et q représentent le nombre 0 et n le nombre 1 ou m et q
    30 représentent le nombre 1 et n représente le nombre 0.
  9. 9. Procédé selon la revendication 8 où A1
    3
    représente un méthylène et R un alcoxyalcoyle infé-4
    rieur et R un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou
    3 4
    R et R ensemble avec l'atome d'azote représentent un 35 groupe 1- azétidinyle , 1-pyrrolidinyle , 1-pipéridinyle
    - 123 -
    ou 4-morpholim/le éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyleinférieur et éventuellement par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur , hydroxyalcoyle inférieur ou alcoxyalcoyle inférieur.
    3
    5
  10. 10. Procédé selon la revendication 9, où R
    représente 2-(alcoxy inférieur )éthyle et R4 un
    3 4
    hydrogène ou un alcoy inférieur ou bien R et R représentent ensemble avec l'atome d'azote un 3-(alcoxy-inférieur)-l-azétidinyle, un 3-( alcoxy inférieur)-1-10 pyrrolidinyle, un 2-( alcoxyalcoyle inférieur )-l-pyrro-
    lidinyle, un 2-( hydroxyalcoyle inféri eur)-1-pyrrolidinyle, un 4-hydroxy-l-pipéridinyle , un 4-(alcoxy inférieur)-1-pipé-ridinyle, un 4-morpholinyle ou un 2,6-di(alcoyle inférieur) -4-morpholinyle.
    15
  11. 11. Procédé selon l'une des revendications 1-7
    où m et q représente le nombre 0, n représente le
    1
    nombre 1 et R un hydroxy ou un alcoxy inférieur.
  12. 12. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare le 10-chloro-6,7- dihydro-N-(2-
    20 méthoxyéthyl)-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £a3 quinolizine--1-carboxamide.
  13. 13. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare le 1- £(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo QaJ quinolizine - 1-yl ) carbonylJ-4-
    25 pipéridinol.
  14. 14. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare le 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine —10-yl)méthyl-4-morpholinecarboxylate.
  15. 15. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    30 en ce qu'on prépare le 4- C(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl--10-chloro-4H-benzo C a] quinolizine-1-yl ) carbonylJ-2 , 6-diméthylmorpholine.
  16. 16. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare le (S)-l- L(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno-35 £ 2»3-a] quinolizine-10-yl )carbonyl]-2-pyrrol idinemétha-
    nol.
  17. 17. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare la (S)-2-méthoxyméthyl-l- [(7-oxo-O-phény1-7H-th L éno [ 2 , 3-a] qu i nolizine- 1 0-y 1 ) carbony ij -pyrrolidine.
  18. 18. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la 1- (J( 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [a] quinolizine- 1-yl ) carbonyîj-3-méthoxypyrro-lidine.
  19. 19. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-l- C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo [al quinolizine-1-yl ) carbonylJ - 2-pyrrolidineméthanol.
  20. 20. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la cis-4-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno C2,3-a] quinolizine- 10-yl ) carbony l] -
    -2,6-diméthylmorpholine.
  21. 21. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la 1- (lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C aj quinolizine-1-yl)-4-méthoxy pipéridine.
  22. 22. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on la prépare la 1 - £( 10-chloro-3-phényl-4-oxo-4H-benzo C aj quinolizine - 1-yl)carbonyf] -4-méthoxypipéridine .
  23. 23. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare le N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-alquinolizine-lO-carboxamide.
  24. 24. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare le N-(2-méthoxyéthyl)-N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2,3-a] quinolizine-10-carbo-xamide.
  25. 25. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare la (R)-2-(méthoxyméthyl)-l- £(7-oxo-
    _ 125 -
    -8-phényl-7H-thiéno £2,3-aJ quinolizine - 10-yl ) carbony I]-pyrrolidine.
  26. 26. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la 1- [{ lO-chloro-6,7-dihydro-
    5 4-oxo-3-phényl-4H-benzo la} quinolizine -1-yl)carbonyl]--3-méthoxypyrrolidine.
  27. 27. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la 1- £(lO-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Cal quinolizine -1-yl )carbonyl] ~
    -3-éthoxypyrrolidine.
  28. 28. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la (R)-3-méthoxy-1- [(7-oxo-8-phényl-7H-thiéno [2, 3-a] quinolizine- 10-yl )carbonyl] - . pyrrolidine.
    15
  29. 29. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare la (S)-3-méthoxy-1- C(7-oxo-8-pnényl-7K-thiéno 02,3-aJ quinolizine-10-yl )carbonylj pyrrolidine.
    20
  30. 30. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare la (S)-l- C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo £a~] quinolizine-1-y 1 ) carbonyl}-2-(méthoxyméthyl) pyrrolidine.
  31. 31. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    25 en ce qu'0nPrépare la 1- [( 4, 5-dihydro-7-oxo-8-phényl-
    7H-thiéno £2>3-aj] quinolizine - 10-yl ) carbony lj-3-méthoxypyrrolidine .
  32. 32. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare la 3-méthoxy-l- £(7-oxo-8-phényl-7H-
    30 thiéno C 2 , 3-a] quinolizine-10-yl ) carbonyl] azétidine.
  33. 33. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
    en ce qu'on prépare la (R)-l £(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo Ta] quinolizine-l-yl ) carbonyl] -2-pyrrolidineméthanol.
    35
    126
  34. 34. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la (S) — 1— £(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-benzo C a"} quino lizine-l-yl )carbonyÏJ-2-(méthoxyméthyl ) pyrrolidine.
    5
  35. 35. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare la (R)-l C(10-chloro-4-oxo-3-pirényl-4H-benzo C a3 quinolizine-l-yl )carbonyl]-2-(méthoxyméthyl )pyrrolidine.
  36. 36. Procédé de préparation de médicaments en 10 particulier d'agents à action de relaxation musculaire, sédatifs hypnotiques, anxiolytiques et/ou anticonvulsifs, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un composé de formulé 1 défini dan-s la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide 15 pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule 1 avec un ou plusieurs substituants basiques et éventuellement un autre corps thérapeutiquement actif avec un support thérapeutiquement inerte.
  37. 37. Composés de formule générale :
    20
    25
    II
    On
    - 12 7-
    où Ra, Rb, Rc, et la ligne pointillée ont la signification donnée dans la revendication 1.
  38. 38. Composés de formule générale :
    ?e ?c
    /V /Rb s ^—ï1 VI11
    Ra •
    1 2
    où Re représente le groupe (A ) -OOC-X ,
    -(A1) -(CO) -(Q2A22) -NR31-R41?
    m n 'q -
    -(A ) -N=C=0,-(A ) -(CO-X );
    ^ ^ 7 r 11?
    -(A1)m-(CO)-CH -N2 ou -CH(OR )0R et A , Q , Q , Ra, Rb,
    22 7 8
    Rc, m, n, q, la ligne pointillée, A', A , R , R ,
    31 41 1 2
    R , R , X et X ont la signification donnée dans la revendication 1.
  39. 39. Composés de formule générale :
    XV
    f f ,Rb
    / V
    S ,A—45 / \ /
    Ra h
    5
    où Q représente avec l'atome d'azote le groupe de formule -CH2-CHX"1"-S ( 0) - ou un groupe diméthylène substitué par un halogène et X* représente un halogène et Ra, Rb, Rc, Rd et p ont la signification donnée dans la revendication 1.
  40. 40. Composés de formule générale :
    Ra
    Ijtd '
    • • j
    / \ / -N./
    Rb
    Rb
    XIX et
    6
    Ra
    / \ /
    À—î1
    XXa
    6
    - 12C -
    ^ i où Ra, Rb, Rc, Rd, Q , la ligne pointillée et Rd1 ont la signification donnée dans la revendication 1.
    O R ! G ! N A L
    e-:i pcKjes.
    contensni Rorïvc-iw fi C '' j -"'O fjy)
    cura u industrielle Prir'.cr'e Charlotte dr'-
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