MC1970A1 - Derives acyles - Google Patents

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux dérivés acyle, à savoir des dérivés de céphalosporine de formule générale

H 8 s I =/\

R-C-CO-NH-j | |

1 - ^

~ „N -R1

Cr ■ 4 1

ÎOOH 2

W(co)p-(Q)m-s(o)n-<4-X; s

,6 r où R désigne un groupe aromatique carbocyclique mononu-5 cléaire, un groupe hétérocyclique aromatique à 5 chaînons, qui contient comme hétéroélément(s) cyclique(s) un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe irtiino ou al-co^le inférieur imino et éventuellement un ou deux atomes d'azote, ou un groupe hétérocyclique aromatique à 6 chaî-10 nons, qui contient de 1 à 3 atomes d'azote comme hétéroélément (s) cycliquels), R^ représente un hydrogène ou un substituant en 3 qui est utilisable en chimie des cépha-losporines, A représente un alcoylène inférieur ou un cycloalcoylène en C3~C7 qui est éventuellement substitué 15 par un carboxy, carbamoyle, alcoyle inférieur carbamoyle

ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle, Q représente un alcoy-lène inférieur ou un cycloalcoylène en qui est éven tuellement substitué par un carboxy, carbamoyle, alcoyle inférieur carbamoyle ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle

2 2 3 2 3

5 ou le groupe -NR - ou -NR NR -, R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur, p et m représentent le nombre 0 ou 1, n représente le nombre 0,

4

1 ou 2, R représente un hydrogène, alcanoyle inférieur ou tri(alcoyle inférieur)silyle, deux résidus R4 ensem-

* 5

10 ble représentent un diphénylméthylène, R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur,

halogène, nitro ou le groupe

-OCOR7, -OCOOR71, -N(R7)2, - NHCOR7,-NHCOOR71, -COR7, -SR7,-SOR7,-S02R7, -603H, -COOR7 ou -CON(R7)2, R6 re-15 présente un hydrogène, alcoyle inférieur ou halogène,

7

R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et 71

R représente un alcoyle inférieur, et les deux groupes 4

OR sont fixés au noyau phényle par l'intermédiaire d'atomes de carbone adjacents,

20 ainsi que les esters facilement hydrolysables et sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés et les hydrates des composés de formule I et de leurs esters et sels.

Ces produits selon l'invention possèdent des pro-25 priétés antibiotiques intéressantes.

Les composés de formule I sont présents de préférence sous la forme isomérique syn représentée dans la formule ci-dessus. Cependant, i]5 peuvent également être présent? sous forme de mélanges avec la forme isomérique 30 anti correspondante dans lesquels la forme isomérique syn prédomine.

Les objets de l'invention sont : les composés de formule I ci-dessus, leurs esters facilement hydrolysables et sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que

3

les hydrates de ces substances en tant que telles et aux fins d'application comme substances thérapeutiquement actives ; un procédé de préparation de ces produits ; les médicaments à base de ces produits et leur prépara-5 tion ; l'application des produits selon l'invention pour combattre ou prévenir les maladies et l'utilisation des produits selon l'invention pour la préparation de médicaments à action antibiotique.

Le terme "inférieur" dénote des résidus et composés 10 ayant un maximum de 7, de préférence un maximum de 4, atomes de carbone. Le terme "alcoyle" dénote des résidus hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, et t-bu-tyle. Le terme "alcoylène" dénote des résidus hydrocarbo-15 nés correspondants, qui, cependant, ont deux valences libres comme méthylène, diméthylène, éthylidène, pro-pylidène, butylidène, isopropylidène et 1,2-isobutylidè-ne. Le terme "alcoxy" dénote des groupes alcoyle attachés par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène comme 20 méthoxy et éthoxy. Le terme "alcanoyle" dénote des résidus dérivés d'acides gras saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme formyle et acétyle. Le terme "cycloalcoyle en C3_y" dénote des résidus hydrocarbonés cycliques saturés, à savoir des résidus cycloalcoyles qui sont 25 éventuellement substitués par des groupes alcoyles comme cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle et méthylcyclo-propyle. Le terme "cycloalcoylène en C3_7" dénote des résidus hydrocarbonés cycliques qui cependant ont deux valences libres, comme cyclopropylidène, cyclobutyli-30 dène, cyclohexylidène, et 2-méthylcyclopropylidène.

Le terme "halogène" dénote les 4 formes chlore, fluor, brome et iode, la signification chlore étant préférée.

Le terme "groupe aromatique carbocyclique mononu-

4

cléaire" dénote des groupes phényle non substitués ou substitués, de préférence des groupes phényle qui sont éventuellement mono-, di- ou trisubstitués par halogène hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alcoyle 5 inférieur ou alcoxy inférieur.

Les groupes hétérocycliques aromatiques à 5 chaînons sont de préférence non-substitués ou substitués par halogène, , hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. Ils sont 10 de préférence substitués par un groupe amino. Comme exemples de tels hétérocycles, qui tels-que mentionnés peuvent être non substitués ou substitués, on peut citer : furyle, thiényle, oxazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle et triazolyle. Les groupes hété-15 rocycliques préférés sont : 2-amino-4-thiazolyle, 5-ami-no-l,2,4-thiadiazolyle, 2-amino-4-oxyzolyle et 2-amino-4-imidazolyle.

Les groupes hétérocycliques aromatiques à 6 chaînons sont de préférence non substitués ou substitués par 20 halogène, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. Comme exemples de tels hétérocyclènes, qui tels que mentionnés peuvent être substitués ou non substitués, on peut citer : pyridyle, pyrimidinyle et triazinyle. Le groupe 2-amino-6-25 pyridyle est un groupe hétérocyclique à 6 chaînons particulièrement préféré.

Le terme "substituant en 3 qui est utilisable en chimie des céphalosporines" dénote les substituants habituels qui sont présents en position 3 du squelette cé-30 phalosporine des céphalosporines thérapeutiquement actives. Ce terme dénote de préférence un alcoyle inférieur comme méthyle, un alcoxy inférieur comme méthoxy, un halogène comme chlore ou le groupe -C^R1 ou -CI^S-R"

5

où R1 représente azido, alcanoyloxy inférieur, carba-moyloxy, N-(alcoyle inférieur)carbamoyloxy, N,N-di(alcoyle inférieur)carbamoyloxy ou un groupe hétérocyclique contenant N qui est attaché par l'intermédiaire d'un ato-5 me d'azote et R" représente un groupe hétérocyclique qui est attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbon-ne.

Le terme "groupe hétérocyclique contenant N" représente de préférence des groupes hétérocycliques saturés, 10 partiellement non saturés et aromatiques qui contiennent jusqu'à 4 atomes d'azote comme hétéro atome(s). Ils sont de préférence à 5 ou 6 chaînons et peuvent être condensés par un noyau cycloalcane à 5 ou 6 chaînons ou par un noyau benzène. Ils sont de préférence non substitués 15 ou substitués par un alcoyle inférieur ou un carbamoyle. L'atome d'azote par l'intermédiaire duquel le groupe hétérocyclique contenant N est attaché peut également avoir une substitution quaternaire.

5-méthyl-2-tétrazolyle et pyridinium-l-yle sont des exem-20 pies de groupes hétérocycliques contenant N.

Le terme "groupe hétérocyclique" dénote de préférence des groupes hétérocycliques monocycliques, en particulier à 5 et 6 chaînons, partiellement non saturés ou aromatiques, qui contiennent de préférence comme hé-25 téroatome(s) un atome atome d'oxygène ou de soufre et/ ou de 1 à 4 atomes d'azote, et des groupes hétérocycliques bicycliques, en particulier à 8 à 10 chaînons, partiellement non saturés ou aromatiques, qui contiennent de préférence comme hétéroatome(s) un atome d'oxygène 30 ou de soufre et/ou de 1 à 5 atomes d'azote. Ces groupes sont de préférence non substitués ou mono-, di- ou tri-substitués par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcane inférieur—diyle, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, oxo, carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carba-

moyle, N-(alcoyle inférieur)carbamoyle, N,N-di(alcoyle inférieur)carbamoyle, amino, alcoyle inférieur amino, di-alcoyle inférieur)amino, mercapto, alcoyle inférieur thio, hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur amino-alcoyle inférieur, di(alcoyle inférieur)amino-alcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur, carbamoyle-alcoyle inférieur, N -(alcoyle inférieur )cabamoyle-alcoyle inférieur, N,N-di(alcoyle inférieur ) carbamoyle-alcoyle inférieur et/ou sulfo-alcoyle inférieur.

Les groupes hétérocycliques monocycliques sont de préférence aromatiques et de préférence substitués par un alcoyle inférieur, halogène, hydroxy, oxo, carboxy, carbamoyle, amino, alcoyle inférieur amino, di(alcoyle inférieur)amino, mercapto, alcoyle inférieur thio, hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur amino-alcoyle inférieur, di(alcoyle inférieur) amino-alcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur, carbamoyle-alcoyle inférieur, N-(alcoyle inférieur)-carbamoyle-alcoyle inférieur, N,N-di(alcoyle inférieur)-carbamoyle-alcoyle inférieur et/ou sulfo-alcoyle inférieur. Il faut mentionner comme exemples tétrazolyle, traizolyle, thiadiazolyle et triazinyle. Les groupes préférés sont : l-méthyl-tétrazol-5-yle, 1-(2-hydroxy-éthyl)-5-tétrazolyle, 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yle, 1,2,3-thiadiazol-5-yle, 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yle et 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle.

Les groupes bicycliques sont de préférence aromatiques. Ils sont de préférence non substitués ou substitués par un amino, alcoyle inférieur amino, di(alcoyle inférieur)amino, carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle, N-(alcoyle inférieur)carbamoyle, N,N-di(al-

coyle inférieur)carbamoyle, alcoyle inférieur, trifluorométhyle et/ou 3,4-alcanediyle. Ils sont de préférence à 9 chaînons et ont de 2 à 4 atomes d'azote comme hétéro-éléments cycliques.

Dans un mode de réalisation préféré A représente alcoylidène inférieur et n représente le nombre 2 et ou bien m et p représentent le nombre 0 ou bien m et p représentent le nombre 1, Q représente le groupe

2 3 2 3

-NR NR - et R et R représentent chacun un hydrogène.

4 5 6 *

R , R , et R représentent chacun de préférence un hy-

drogène. De préférence, les deux groupes -OR sont situés dans lés positions 3 et 4 du noyau phényle.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, A représente un méthylène ou isopropylidène.

Les substituants préférés en position 7 d'une cépha-sporine de formule I sont :

C-CONH-

ntî

c-conh-

oh

II

n

ç-conh-

noch2ch2-nh-so2

oh

8

R"*" représente de préférence un hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène ou le groupe -C^R' ou -Cl^-S-R" où R1- représente un azido, alcanoylo-xy inférieur, carbamoyloxy, N-(alcoyle inférieur)carba-5 moyloxy, N,N-di(alcoyle inférieur) carbamoyloxy ou un groupe hétérocyclique contenant N qui est attaché par l'intermédiaire d'un atome d'azote et R" représente un groupe hétérocyclique qui est attaché par 1'intermédiaire d'un atome de carbone.

10 Dans un mode de réalisation particulièrement préfé

ré, R"*" représente le groupe -CH2-S-R". R" représente de préférence un groupe hétérocyclique bicyclique, à 8 à 10 chaînons, partiellement non saturé ou aromatique, qui contient un atome d'oxygène ou de soufre et/ou de 15 1 à 5 atomes d'azote comme hétéroélément(s) cyclique(s). Le groupe hétérocyclique R" dans ce cas est de préférence non substitué ou mono- di- ou trisubstitué par un amino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcane inférieur diyle, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, oxo, 20 carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle, N-(al-coyle inférieur)carbamoyle et/ou N,N-di(alcoyle inférieur) carbamoyle.

Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, le groupe hétérocyclique R" correspond à la for-25 mule générale

,r10 ?2°

lNC 0-3 X'

7. V. , x \

7 X I ^N4 xN4

^ "a*/ «il/M;

%

R 6

r

5

12

(a) (b)

R1® 2 ,12

5 •

v-'

\

4*

>ns*-af

12

• 8

(C)

OU

(d)

où R10 représente un hydrogène, amino, carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle, hydroxyméthyle, N-(alcoyle inférieur)carbamoyle ou N,N-di(alcoyle inférieur)-11 12

carbamoyle et R et R représentent chacun un hydrogène, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle ou représentent ensemble un groupe 3,4 alcanédiyle.

Les groupes hétérocycliques de formules (a) et (b) sont de préférences liés par l'intermédiaire de la position 5 ou 7, en particulier la position 7. Le groupe hétérocyclique de formule (c) est de préférence lié par l'intermédiaire de la position 5 ou 7, en particulier la position 5, et celui de formule (d) est de préférence lié par l'intermédiaire de la position 5 ou 8, en particulier la position 5. Le substituant R^ est de préférence situé en position 3 lorsque le groupe hétérocyclique correspond à la formule (a), (c) ou (d). R"^ représente de préférence un carbamoyle ou hydroxyméthyle.

11 12

R représente de préférence un hydrogène et R représente de préférence un alcoyle inférieur ou un trifluorométhyle, en particulier un méthyle.

Dans un autre mode de réalisation tout particulièrement préféré, R" signifie 2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazo-lo[l,5-a]pyrimidin-7-yle ou 2-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyridin-7-yle.

R représente de préférence un 2-amino-4-thiazolyle.

Comme produits tout particulièrement préférés dans

10

la portée de l'invention, on peut citer :

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2—[[[(3,4— dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy]imino]acétamido]-3-[ t(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl) 5 thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicylco[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy]imino]acétamido]-3-[[ [2-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo'[l, 5-a] pyrimidin-10 7-yl]-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oco-2-ène-2-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

D'autres produits selon l'invention sont les composés de formule I énumérés ci-dessous et leurs sels 15 pharmaceutiquement acceptables :

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl ) suif onyl] méthoxy] imino] acétamido] -3-[[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0.]oct-20 2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy] imino] -acétamido] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo ["4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique,

25 Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[Q3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy] imino] acétamido[[-3-[[(2-carboxy-5-méthyl-s-triazolo]1,5-a] pyrimidin-7-yl) thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique,

30 Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [[( 3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy]imino]acétamido]-3-(azi-do-méthyl)-8-oxo-5-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carbo-xylique,

11

1- L( 6R, 7R) -7- [( Z ) -2-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2- [ tC( 3,4 dihydroxyphényl ) suif onyl] méthoxy] imino] acétamido] -2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4-. 2.OJ oct-2-ène-3-y2J pyridiniumbêtaïne,

Acide ( 6R, 7R) -7- CC.Z ) -2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2- [ [ [( 3, 4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy]iminoU acétamido]-3-[ t(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thioj méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4 . 2. OJ oct-2.-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy] imino] acétamido]-3-CC(3-carbamoyl-5-méthylpyrazolo Cl/5-a] pyrimidin-7-yl) thio]-méthy^-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [LL( 3,4-dihydroxyphényl)suifonyl] méthoxy]imino]acétamido]-3-rL"(3-carbamoyl-7- ( trif luorométhyl ) pyrazolo [1, 5-a] pyrimi-din-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicylco [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [ [1- [3-C3, 4-dihydroxyphényl ) suif onyl] carbazolyU -1-méthyléthoxy] imino] acétamido"] -3- CG^-carbamoyl) -5-méthyl-s-triazolo-[1, 5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo C4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6Rf 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2— [ L L( 3,4 — dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy] imino]acétamido]-3-[ Q( 2-méthoxycarbonyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-aJ pyrimi-din-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct 2-ène-2-carboxylique,

12

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl) suif onylj méthoxy]imino] acétamido]-3-[ [(7-méthylpyrazolo[1,5-a] pyrimidin-5-yl)thio]méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2. 0] oct-2-ène-2-carboxylique, Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2 — UL[(3,4 — dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy]imino] acétamido]-3-[[( 5-méthylpyrazolo D-, 5-a] pyrimidin-7-y 1 ) thio]méthylj -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo Q4 . 2. OJ oct-2-ène-2-carboxylique, Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[LL(3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxyj imino]acétamido]-3-[[(3-carboxy-7-méthylpyrazolo[1,5-a] pyrimidin-5-yl)thioj méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2 . OJ oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [[[(3,4-dihydroxyphényl)suifonyljméthoxy]imino]acétamido]-3-[ [( 2, 5-diméthylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-7-yl ) thio] méthyl] 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2— C [L( 3,4 — dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy]imino]acétamido]-3-[ [( 2,8-bis(trifluorométhyl)-4-quinolinyl] thio]méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2. 0] oct-2-ène-2-carboxylique, 3-[[C(6R,7R)-7-Q(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)suifonylj méthoxy]imino] acétamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-ène-3-ylJ-méthyl]thio] -1-(carbamoylméthyl)pyridinium bêtalne.

Les composés de formule I forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec les bases. Comme exemples de sels de composés de formule I, on peut citer des sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium, les sels d'ammonium, les sels de métaux al-calino-terreux, par exemple les sels de calcium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple avec les aminés comme diisopropylamine, benzylamine, dibenzyl aminé, triéthanolamine, triéthylamine, N,N-dibenzyl-

13

éthylènediamine, N-méthylmorpholine, pyridine, pipérazine, N-éthylpip éridine, N-méthyl-D-glucamine et procaine ou avec des acides aminés comme arginine et lysine. On peut aboutir à des mono-, di-, tri-sels selon le nombre de 5 groupes d'acides dans les composés de formule I.

Les composés de formule I qui ont un substituant basique forment également des sels internes et des sels d'addition d'acides avec les sels organiques et inorganiques. Comme exemples de sels d'addition d'acides de 10 composés de formule I, on peut citer les sels avec les acides minéraux, par exemple les acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc, les sels avec des acides 15 sulfoniques organiques, par exemple avec les acides alcoyle- et aryle-sulfoniques tels que l'acide éthanesul-fonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesul-fonique, etc, ainsi que les sels avec des acides carbo-xyliques organiques, par exemple avec l'acide acétique, 20 l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, etc.

Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés peuvent être préparés selon des procédés qui sont con-25 nus par eux-mêmes et qui sont familiers de tous les spécialistes .

Les esters facilement hydrolysables de composés de formule I sont de préférence des esters qui peuvent être hydrolysés dans- des conditions douces, en particu-30 lier ceux qui peuvent être hydrolysés dans les conditions physiologiques, par exemple par voie enzymatique. Comme exemples de tels esters, qui peuvent être du type classique, on peut citer les 1-(alcanoyloxy inférieur)-alcoyle inférieur esters, p. ex. les acétoxyméthyl-, pivaloylo-35 xyméthyl-, 1-acétoxyéthyl- et 1-pivaloyloxyéthyl-esters, les l-(alcoxy inférieur carbonyloxy)-alcoyle inférieur-

*

14

esters, p. ex. les (méthoxycarbonyloxy)méthyl -, l-(étho-xycarbonyloxy)éthyl- et l-(isopropoxycarbonyloxy)éthyl-esters, les lactonylesters, p. ex. les phtalidyl- et les thiophtalidylesters, les l-(alcoxy inférieur)-alcoy-le inférieur-esters, p. ex. les méthoxyméthylesters, les l-(alcanoylamino)-alcoyle inférieur esters, p. ex. les acétamidométhylesters, les benzylesters, les cyano-méthylesters et les (2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyl esters.

Les groupes carboxy additionnels qui peuvent être présents dans un composé de formule I peuvent être également être présents sous la forme de groupes esters facilement hydrolysables.

Les esters facilement hydrolysables de composés de formule I peuvent être préparés selon des procédés qui sont connus par eux-mêmes et qui sont familiers de tous les spécialistes.

Les produits selon 1'invention peuvent être hydratés. Ces hydrates s1 obtiennent pour la plus grande partie automatiquement au cours du procédé de préparation ou comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit initialement anhydre. Lorsqu'on prévoit de préparer un hydrate, on peut exposer un produit entièrement ou partiellement anhydre à une atmosphère humide.

On peut préparer les produits selon l'invention, p. ex. les composés de formule I ci-dessus, leurs esters facilement hydrolysables et sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que les hydrates de ces composés, esters et sels, selon l'invention,

a) en acylant un composé de formule générale

H N ^ s S

"2 \| f/N.

j-u-*

Îooh

15

où R"'" a la signification donnée ci-dessus,

ou un de ses esters facilement hydrolysable ou un sel d'addition d'acides d'un de ses composés avec un composé de formule générale

RtC00H ,-V(0r4,2

O-A-(CO) -<Q>m-S(0)n-< m

\„5

6 R

5 où R,R^, R**, R^, A, Q, m, n et p ont la signification donnée ci-dessus,

ou b) en faisant réagir un composé de formule générale s = S R-Ç-CO-NH-: ^ V

0'-~U-r

COOH

i IV

où R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, 10 ou un de ses esters facilement hydrolysable, éventuellement en présence d'un sel de cuivre, avec un composé de formule générale

H-N-O-A-(CO) -(Q) —S(0) *•

* 'p m vw/n \.l.xv 5

15

4 5 6

où R , R , R , A, Q, m, n et p ont la signification ci-dessus,

ou un de ses sels d'addition d'acides, ou

16

c) en alcoylantun composé de formule générale s s s

= r/\

R-C-CO-NH-v

VI

S0H J— IN J-R1

° ÎOOH

où R et R"*" ont la signification donnée ci-dessus,

ou un de ses esters facilement hydrolysable avec un composé de formule générale

^<0R »2

X-A-(CO) -(Q) -s (0)

D ni ;n \ I x vii

*JS R5

4 S fk

5 où X représente un groupe sortant et R , R , R , A, Q, m, n et p ont la signification donnée ci-dessus,

ou d) en faisant réagir un composé de formule générale

S % s R-C-CO-NH-1—Y \

j—vin 0-A-COOH é00R°

où R^ représente un groupe que l'on peut enlever par hy-10 drolye et R, R^" et A ont la signification ci-dessus, avec un composé de formule générale

17

-•vV

h-q'-s(o)

-

(OR )

IX

V

2 2 3 2 3

où Q' représente le groupe -NR - ou -NR NR - et R , R ,

R4, R^, R^ et n ont la signification donnée ci-desus, ou e) en faisant réagir un composé de formule générale

ï S S

r-ç-co-nh-t v \

6oor°

Q-A-(CO) -Q1-H

N q l

5 où R , R, R , A, Q1 et p ont la signification donnée ci-dessus,

avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique de formule générale y(0r4)7

6

R"

4 5 6

où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, 10 ou f) en faisant réagir un composé de formule générale r-i

| ï S

;-co-nh-|—y \

</—U"r1

éoGRC c5-a-(co)p-{q")m-x

XII

\

18

où Q" représente un alcoylène inférieur ou un cycloalcoy-lène en C^_-j qui est éventuellement substitué par un carboxy, carbamoyle, alcoyle inférieur carbamoyle ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle et , R, R"*", A, p m et X ont la signification donnée ci-dessus,

soit en présence d'une base avec un acide suifinique ou un mercaptan de formule générale

,-V(0R4>2 /<°r4>2

H°2S-^V "" °U hs~%\s

*>4 5 6 où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,

10 ou avec un de ses sels, ou g) en faisant réagir un composé de formule générale

H B s

5 =/\

R-C-CO-NH-•

! il J-CH,,-X

a w\ ^

0 1 («„4, XV

600H /(°R }2

k0-a-(c0)p-(0)^-3 (0)n-<4^ s

,6 r

\ 4 5 6

où R, R , R , R , A, Q, X, m, n et p ont la signification donnée ci-dessus,

ou un de ses esters facilement hydrolysable avec un compo-15 sé de formule générale

HS-R" XVI

où R" représente un groupe hétérocyclique qui est attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone,

h) si on le désire, en hydrolysant un ester facilement

19

hydrolysable d'un composé de formule I obtenu et i)si on le désire, en transformant un produit obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou un hydrate.

Dans plusieurs des procédés ci-dessus selon 11inven-5 tion n'importe quel groupe amino, hydroxyle ou carboxy réactif qui peut être présent doit être bloqué par des groupes protecteurs. Ces cas sont facilement reconnais-sables par le spécialiste et en outre, le choix des groupes protecteurs appropriés respectifs ne présente pas 10 de problème au spécialiste.

En outre, il est possible que .les produits selon l'invention se présentent sous forme de mélanges avec les produits.isomériques correspondants aux produits selon l'invention. Ainsi, par exemple, on peut avoir des 15 oximes avec la configuration [E] ou les isomères

2

A des dérivés de céphalosporine selon l'invention. La séparation de ces sous-produits ainsi que leur recyclage possible pour donner des produits selon l'invention peut s'effectuer selon des procédés qui sont générale-20 ment connus et qui sont familiers de tous les spécialistes. On peut considérer en particulier les procédés chro-matographiques et les procédés de cristallisation.

On peut conduire l'acylation selon la variante (a) du procédé selon l'invention en suivant des modes opéra-25 toires connus par eux-mêmes et qui sont familiers de tous les spécialistes. Ainsi, on peut acyler le composé de formule II avec l'acide carboxylique libre de formule III ou un de sessels avec une base, ce qui fait que dans ce cas l'acylation est conduite en présence d'un agent de 30 condensation approprié et le composé de formule II est transformé au préalable en un ester facilement hydrolysable. Les agents de condensation appropriés sont, par exemple, les carbodiimides N,N'-disubstitués comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide qui sont de préférence

Ml

20

utilisés avec le N-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxy-succinimide, les sels de 2-halopyridinium comme le chlorure 3e 2-chloro-l-méthylpyridinium, 11oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle et le chlorure d'oxa-5 lyle.

Il est cependant possible d'utiliser l'acide carboxylique de formule III sous la forme d'un dérivé réactif. Comme dérivés réactifs, on peut envisager en particulier les chlorures d'acide, les anhydrides d'acide, 10 les anhydrides mixtes (par exemple les anhydrides avec l'acide trifluoracétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide mésitylènesulfonique, l'acide p-toluènesulfoni-que et l'acide p-chlorosulfonique) et les thiolesters actifs, par exemple les S-(2-benzothiazolyl)-thioesters. 15 Si on le désire, on peut conduire l'acylation en présence d'un agent liant d'acide, avec du carbonate acide de sodium, du carbonate de potassium, de la triéthyl-amine, de la pyridine ou de la N-méthylmorpholine que l'on peut envisager en particulier comme agents liants 20 d'acide. Les solvants appropriés sont, par exemple, les

éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne et le dioxan-ne, les hydrocarbures inférieurs halogénés .comme le chloroforme et le chlorure de méthylène, le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, 1'acétonitrile, l'acéto-25 ne et l'eau ainsi que leurs mélanges. La température de la réaction peut varier dans un large intervalle et se situe en règle générale entre -50°C et 50°C, de préférence entre environ -10°C et 30°C.

La formation de l'oxime selon la variante (b) du 30 procédé selon l'invention peut également s'effectuer selon des modes opératoires qui sont connus en tant que tels et qui sont familiers de tous les spécialistes. Le composé de formule V est de préférence utilisé sous la forme d'un sel d'addition d'acides, par exemple sous 35 la forme du chlorhydrate ou du p-toluènesulfonate. Les

21

solvants appropriés sont, par exemple, les alcools inférieurs comme le méthanol, les éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne et ' le dioxanne, 1'acétonitrile, le diméthylformamide et le diméthylacétamide, ainsi 5 que leurs mélanges. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise le diméthylacétamide comme solvant. Dans un autre mode de réalisation préféré, la réaction est conduite en présence d'un sel de cuivre, et on peut envisager non seulement les sels de cuivre (I), mais aussi 10 les sels de cuivre (II). Les sels appropriés sont, par exemple, les halogénures correspondants, p. ex. les chlorures et bromures, sulfates, acétates, nitrates, oxydes, carbonates, perchlorates et les tétrafluoroborates. La température de la réaction se situe dans un intervalle 15 allant de -20°C à 40°C, de préférence de 0°C à 30°C.

L'alcoylation selon la variante (c) du procédé selon l'invention peut également s'effectuer selon des procédés connus en eux-mêmes et qui sont familiers de tous les spécialistes. Par exemple, on peut faire réagir les uns 20 avec les autres les composés de formules VI et VII en présence d'une base inorganique ou organique dans un solvant organique inerte, de préférence dans un solvant aprotique. Les bases appropriées sont p. ex. le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium ou les aminés tertiai-25 res comme la triéthylamine. Les solvants appropriés sont le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthyl-sulfoxyde et l'acétone ainsi que leurs mélanges.

Il est cependant également possible de transformer l'oxime de formule VI avec une base forte comme l'hy-30 drure de sodium ou l'hydrure de lithium en le sel de sodium ou de lithium correspondant puis de faire réagir ceci avec le composé de formule VII. Les solvants mentionnés ci-dessus conviennent également pour ce procédé.

t

22

Le groupe sortant dénoté par X est de préférence un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore de brome ou d'iode, ou un groupe arylsulfonyloxy, par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy. La réaction est géné-5 ralement conduite à des températures comprises entre -70°C et 60°C, de préférence entre -20°C et 20°C.

Les esters facilement hydrolysables de composés de formule I où p et m représentent le nombre 1 et Q repré-

2 2 3 2 3

sente le groupe -NR - ou -NR NR - et R et R et les sub-

10 stituants restants ont la signification donnée ci-dessus peuvent être préparés selon la variante (d) du procédé de l'invention. Ce procédé peut également être conduit selon des modes opératoires qui sont connus en tant que tels et qui sont familiers de tous les spécialistes. 15 Par exemple, on peut employer les conditions réaction-nelles données ci-dessus pour la variante (a) du procédé.

Les esters facilement hydrolysables de composés de formule I où m représente le nombre 1, n représente

2 2 3

20 le nombre 2 et Q représente le groupe -NR - ou -NR NR -2 3

et R , R et les symboles restants ont la signification donnée ci-dessus peuvent être préparés selon la variante (e) du procédé selon l'invention. Ce procédé peut également êtie conduit selon des modes opératoires qui sont 25 connus en tant que tels et qui sont familiers de tous les spécialistes. On utilise de préférence comme dérivés d'acide sulfonique réactif un halogénure d'acide sulfonique, en particulier un chlorure d'acide sulfonique. La réaction est de préférence conduite en présence 30 d'une base, p. ex. en présence d'une aminé tertiaire comme la triéthylamine. Les solvants appropriés sont, par exemple, les éthers cycliques comme le tétrahydro-furanne et le dioxanne, les éthers à chaîne ouverte, comme le diéthyléther, les hydrocarbures inférieurs halo-

23

génés comme le chloroforme et le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, 1'acétonitri-le et l'acétone. La réaction peut être conduite dans un intervalle de température allant de -50°C à 50°C, de 5 préférence entre -10°C et 30°C.

Les esters facilement hydrolysables des composés de formule I où Q représente un alcoylène inférieur ou un cycloalcoylène en qui est éventuellement sub stitué par un carboxy,,carbamoyle, alcoyle inférieur car-10 bamoyle ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle et n représente le nombre 0 ou 1 et les symboles restants ont la signification donnée ci-dessus peuvent être préparés selon la variante (f) du procédé selon l'invention. Ce procédé peut également être conduit selon des modes opé-15 ratoires qui sont connus en tant que tels et qui sont familiers de tous les spécialistes. Ainsi, on peut conduire la réaction dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure inférieur halogéné comme le chlorure de méthylène et le chloroforme, dans un éther cyclique com-20 me le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, dans un éther à chaîne ouverte comme le diéthyléther, dans le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, ou dans l'acétone, en présence d'une base comme le. carbonate de potassium ou d'une aminé tertiaire comme 25 la triéthylamine. Il est cependant également possible d'utiliser l'acide suifinique de formule XIII ou le mer-captan de formule XIV sous la forme d'un sel, les sels de lithium, de sodium et de potassium étant particulièrement envisagés à cet effet. La réaction peut être condui-30 te dans un large intervalle de température, mais cependant on procède de préférence à la température ambiante.

On peut préparer les composés de formule générale I où R"*" représente le groupe -CI^-S-R" et R" représente un groupe hétérocyclique attaché par l'intermédiaire d'un

4

24

atome de carbone et les symboles restants ont la signification ci-dessus selon la variante (g) du procédé selon l'invention. Ce procédé peut également être conduit selon des modes opératoires qui sont connus en tant que 5 tels et qui sont familiers de tous les spécialistes. Le groupe sortant dénoté par X est de préférence un atome d'halogène, p. ex. chlore, brome ou iode, un groupe alcoyle inférieur- ou arylesulfonyloxy tel que méthane-sulfonyloxy et p-toluènesulfonyloxy ou un groupe alca-10 noyloxy inférieur tel qu'acétoxy. Le symbole X représente de préférence acétoxy. La réaction peut être conduite, par exemple, dans les mêmes conditions que celles qui sont décrites ci-dessus pour la variante (f) du procédé.

15 Pour la préparation des esters facilement hydroly sables des acides carboxyliques de formule I selon la variante (h), on fait de préférence réagir l'acide carboxylique avec l'halogène correspondant contenant le groupe ester, de préférence avec l'iodure. La réaction 20 peut être accélérée à l'aide d'une base, p. ex. un hydro xyde ou carbonate de métal alcalin, ou d'une aminé organique comme la triéthylamine. Cette réaction est de préférence conduite dans un solvant organique inerte comme le diméthylacétamide, le triamide de l'acide hexamé-25 thylphosphorique, le diméthylsulfoxyde ou, de préférence, le diméthylformamide. La température se situe de préférence dans un intervalle allant de 0 à 4 0°C.

La préparation des sels et hydrates des composés de formule I et, respectivement, des hydrates de ces 30 sels selon la variante (i) peut s'effectuer de façon con nue, p. ex. en faisant réagir l'acide carboxylique de formule I ou un de ses sels avec une quantité équivalente de la base désirée, commodément dans un solvant comme l'eau ou dans un solvant organique comme l'éthanol,

25

le méthanol, l'acétone ou de nombreux autres. De façon correspondante, la formation du sel est amenée par l'addition d'un acide organique ou inorganique. La température de la formation du sel n'est pas critique. En général,

elle se situe à la température ambiante, mais elle peut également être légèrement au-dessus ou en-dessous, par exemple dans l'intervalle allant de 0°C à +50°C.

La préparation des hydrates s'effectue pour la plus grande partie automatiquement au cours du procédé de préparation ou comme conséquences des propriétés hygroscopiques d'un produit initialement anhydre. Lorsqu'on envisage la préparation d'un hydrate, on peut exposer un produit complètement ou partiellement anhydre (acide carboxylique de formule I ou son ester ou sel) à une atmosphère humide, p. ex. à environ +10°C à +4 0°C.

Les divers composés qui sont utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus et en partant de produits de départ connus. Les exemples suivants contiennent des informations détaillées concernant la préparation de ces produits de départ.

Comme on l'a déjà mentionné, les produits selon l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharma-cologiques, en particulier antibiotiques. Ils ont un large spectre d'activité contre les micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs.

Afin de mettre en évidence l'activité antimicrobienne des produits selon l'invention, on teste l'activité in vitro de divers composés préparés selon les exemples de traitement donnés ci-dessous. Les activités (concentration minimale inhibitrice en yg/ml) établies sont rassemblées au Tableau suivant :

Produit final de 1

■ exemple

Organisme

1

2

3

5

6

7

8

9

10

E.

coli 25922

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

0 j 12

E.

coli TEM 1

<

0,06

<

0,06

<

0, 06

<

0,06

<

0,06

<

Oj 06

<

0,06

<

0,06

< 0,06

K.

pneurooniae 418

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

<

0,06

< 0,06

K.

oxytoca 1082 E

0,25

0,12

<

0,06

<

0,06

1

<

0,06

0,12

0,12

0,12

E.

cloacae 15 M

0,12

0,12

0,25

<

0, 06

<

0^,06

<

0,06

—

0,5

1

S.

marcescens 80315

0,12

<

0,06

<

0,06

<

0,06

0,12

<

0,06

<

0,06

0,12

0,25

P.

mirabilis 2117

0,12

0,12

0,12

<

0,06

<

0,06

0,12

0,12

0,25

0,12

P.

vulgaris 1028

0,12

0,12

0,12

<

0,06

0,25

0,12

<

0,06

0,12

0,25

P.

aeruginosa BA

0,25

0,25

0,25

0,12

1

0,25

0,25

1

0,5

S.

pyogenes B15

0,25

0,25

0,25

1

2

0,5

0,25

0,5

2

M.

morganii 6H-137I

0,25

0,25

1

0,25

<

0,06

0,5

<

0,06

0,25

0,5

C.

freundii 902

0^25

0,25

0,25

0^ 12

0,12

0,12

<

0,06

0,25

0^ 25

27

tableau ii

Organisme

Produit final de l'exemple

7 15

E. coli 25922 E. coli TEM 1 K. pneumoniae 418 K. oxytoca 1082 E E. cloacae 15 M S. maccescens 80315 P. mirabilis 2117 P. vulgaris 1028 P. aeruginosa BA S. pyogenes B15 M. morganii 6H-1371 C. freundii 902

0,12 < 0,06

< 0,06 < 0,06

< 0,06 < 0,06 0,25 0,5 0,5 0,5

< 0,06 < 0,06 0,25 0,12 0,25 0,12 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,12

Les produits selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques pour l'application entérale ou parenté-raie. Les produits selon l'invention peuvent être admi-5 nistrés, par voie perorale, p. ex. sous la forme' de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires, ou parentérale, p. ex. sous forme de solutions injec-10 tables.

La préparation des préparations pharmaceutiques peut s'effectuer d'une manière qui est familière à tous les spécialistes en amenant les substances selon l'invention, éventuellement en combinaison avec d'autres 15 substances thérapeutiquement intéressantes, sous une

28

forme d'administration galenique avec des supports solides ou liquides appropriés, non toxiques, inertes, thé-rapeutiquement compatibles et, si on le désire, les adjuvants pharmaceutiques habituels.

5 Comme supports de ce type, on peut employer non seulement des supports inorganiques, mais aussi des supports organiques. On peut ainsi utiliser comme supports pour les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, par exemple, le lactose, l'ami-]_o don de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels. Les supports appropirés pou les capsules de gélatine molle sont, par exemple, les huiles végétales, les cires, les graisses et les polyols semi-solides ou liquides (selon la nature de la substance active 15 acun support n'est cependant requis dans le cas des capsules de gélatine molle). Les supports appropriés pour la préparation de solutions et de sirops sont, par exemple, l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose. Les supports appropriés pour les 20 solutions injectables sont, par exemple, l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine et les huiles végétales. Le supports appropriés pour les suppositoires sont, par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses et les polyols semi-liquides ou liquides. 25 Comme adjuvants pharmaceutiques on peut,envisager les habituels agents de conservation, agents de solubili-sation, agents de stabilisation, agents mouillants, émul-sifiants, adoucissants, colorants, agents de sapidité, sels pour faire varier la pression osmotique, tampons, 30 agents d'enrobage et anti-oxydants.

Les composés de formule I et leurs sels et, respectivement, les hydrates en particulier, sont envisagés pour l'application parentérale et à cet effet sont de préférence fournis sous forme de produits de lyophili°tl

29

sation ou de poudre sèche aux fins de dilution avec les supports habituels comme l'eau ou le sel physiologique isotonique. Le esters facilement hydrolysables des composés de formule I et leurs sels et hydrates sont envi-5 sagés en particulier pour l'application entérale.

Les préparations pharmaceutiques peuvent contenir les substances selon l'invention à des quantités d'environ 25-2000 mg, de préférence 100-1000 mg par forme posologique unitaire. Pour la prophylaxie et le trai-10 tement des maladies infectieuses, on peut envisager pour les adultes une posologie quotidienne d'environ 0,0 5 g à environ 4 g, en particulier d'environ 0,1 g à environ 2 g.

Les exemples suivants visent à préciser l'invention 15 plus en détail, mais ne sont pas conçus pour en limiter la portée en aucune manière. Les températures sont données en degrés Celsius.

EXEMPLE 1

Dans un premier ballon, on traite une solution de 20 74 mg de {Z)-0-[C(3,4-dihydroxyphényl)-suifonyljméthylj oxime de l'acide 2- amino-4-thiazoleglyoxylique dans 1 ml de N,N-diméthylformamide avec 8 3 mg de N,0-bis-(triméthylsilyl)acétamide et on agite à 20°C pendant 15 minutes. On refroidit la solution à 0°C et 25 on la traite successivement avec 3 9 mg de 1-hydroxybenzo-triazole et 51 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure, et il se forme un précipité.

Dans un second ballon, on agite à 20°C pendant 30 20 minutes 64 mg d'acide (7R)-7-aminocéphalosporanique et 124 mg de N,0-bis-(triméthylsilyl)acétamide dans 1 ml de N,N-diméthylformamide. On obtient une solution claire que l'on ajoute à 0°C à la solution du premier ballon. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure fi

30

et à 20°C pendant 2 heures. On sépare le précipité par filtration avec succion et on répartit le filtrat entre une solution aqueuse à 2% de carbonate acide de sodium et d'acétate d'éthyle. On ajuste la phase aqueuse à pH 7 5 avec de l'acide chlorhydrique 3N, on concentre sous vide à un volume d'environ 5 ml et on chromatographie la solution concentrée sur gel MCI CHP20P (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). On conduit l'élution tout d'abord avec de l'acide acétique aqueux à 1% puis avec des mélanges 10 d'acide acétique aqueux à 1%/méthanol avec des quantités croissantes de méthanol. Par lyophilisation des fractions du produit qui sont concentrées sous vide, on obtient 1 ' acide ( 6R, 7R) -3-acétoxyméthyl ) -7<- Q Z ) -2- ( 2-amino-4-thiazolyl)-2-[[C(3,4-dihydroxyphényl)suifonylj-méthoxyj 15 iminol acétamido"! -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4 . 2 . OJ -oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

"""H RMN (DMSO-d6) : 6 2,03 (s,3H) ; 3,56 (d, J=22Hz, 1H, signal du voisin de couplage masqué par le signal d' 20 H20 à 3,45) ; 4,70 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 4,99 (d,. J=12,5 Hz, 1H) ; 5 ; 08 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,17 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 5,25 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 5,69 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 6,72 (s, 1H) ; 6,90 (d, J=8 Hz, 1H) ; 7,19 (d, J=1 Hz, 1H) ; 7,22 (dd, J=8 et 1 Hz, 1H) ; 7,32 (large s, 2H) ; 25 9,66 (large d, J=8 Hz, 1H) ppm.

On peut préparer le (Z)-0-[L(3,4-dihydroxyphényl) suifonyl]méthyl]oxime de l'acide 2-amino-4-thiazolegly-oxylique utilisé comme produit de départ comme suit :

a) on ajoute goutte à goutte 135 ml d'une solution 30 1,7M de butyllithium/n-hexane en 3 minutes à 220 ml de diéthyléther pré-refroidi à -40°C. On refroidit la solution à -50°C puis on la traite en 5 minutes avec une solution de 50,4 g de 5-bromo-2,2-diméthyl-l,3-benzodio-xol dans 100 ml de diéthyléther, ce qui fait que la

31

température s'élève à -35°C. On chauffe la solution réactionnelle à -10°C et on agite à cette température pendant 30 minutes. On introduit en plusieurs fois 6,6 g de soufre dans la solution réactionnelle qui a été re-5 froidie à -60°C, ce qui fait que la température s'élève à -25°C. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant encore 15 minutes. On ajoure alors 34 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure. On dilue la solution réactionnelle avec 10 de l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec

200 ml de solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on enlève le solvant sous vide. On fractionne l'huile résiduelle sous vide dans une colonne de Vigreux 15 de 60 cm de longueur. On obtient le 2,2-diméthyl-5-

(méthylthio)-1,3-benzodioxol sous la forme d'une huile incolore de Peb 80-83°C (20 Pa).

b) On traite à 0°C une solution de 19,6 g de 2,2-diméthyl-5-(méthylthio)-1,3-benzodioxol dans 500 ml de 20 chlorure de méthylène avec 20,3 g d'acide m-chloroper-

benzoique à 85%. On agite ensuite le mélange à 0°C pendant 1 heure, et on obtient un précipité blanc. On extrait le mélange réactionnel avec 400 ml de solution aqueuse à 17% de carbonate de sodium et 400 ml d'eau. On sèche 25 la phase organique sur sulfate de sodium et on la débarrasse du solvant sous vide. On absorbe le résidu dans une faible quantité de chlorure de méthylène et on chroma-tographie sur gel de silice, l'élution étant conduite avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane/chlorure de méthy-30 lène (1:1:1, v/v/v). Après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane on obtient le 2,2-diméthyl-5-(méthylsulfinyl)-1,3-benzodioxol sous forme de cristaux blancs de Pf 87-88°C.

°*7

32

c) A une solution refroidie à 0°C de 16,5 g de 2,2-diméthyl-5-(méthylsulfinyl)-1,3-benzodioxol et 6,2 g de py.ridine dans 230 ml de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 5,43 g de brome et 12,1 g de N-

5 bromosuccinimide. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 3 heures puis à 20°C pendant encore 12 heures. On refroidit à 0°C solution de couleur orange, on la traite avec 40 ml de solution aqueuse 1M de sulfite de sodium et on ajuste le pH du mélange à 7 par addition de 10 solution aqueuse à 17% de carbonate de sodium. Après avoir agité pendant 10 minutes, on sépare les phases. On lave la phase organique successivement avec 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN, 50 ml de solution à 5% de carbonate acide de sodium et 3 fois avec 100 ml d'eau 15 à chaque fois, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice, l'élution étant conduite avec de l'acétate d1éthyl/hexane (1:2, v.v). Après cristallisation à paritr de l'acétone/eau, on obtient le 5-[(bromomé-20 thyl)-suifinyl] -1,3-benzodioxol sous forme de cristaux blancs de Pf 88-89°C.

d) On agite à 75°C pendant 2 heures un mélange de 8,73 g de 5-L(bromométhyl)suifinyl]-2,2-diméthyl-l,3-benzodioxol, 6,45 g d'ester éthylique de l'acide (Z)-

25 2-[amino-a-(hydroxyimino)]-4-thiazoleacétique et 4,9 7 g de carbonate de potassium dans 36 ml de diméthylsulfo-xyde. Après avoir refroidi le mélange réactionnel on le dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on extrait 4 fois avec à chaque fois 50 ml de solution aqueuse à 30 5% de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la débarasse du solvant sous vide. On absorbe le résidu dans 60 ml de chlorure de méthylène. On sépare par filtration la matière non dissoute et on traite le filtrat à 20°C avec 9,4 g d'acide

1

m-chloroperbenzoîque à 55%. On agite le mélange réactionnel à 20°C pendant 1 heure, puis on le dilue avec du chlorure de méthylène et on le lave successivement avec une solution aqueuse à 17% de carbonate et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la débarrasse du solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice. Un mélange d'acétate d'éthy-le/n-hexane (1:1, v/v) élue le produit que l'on cristallise à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane. On obtient le (Z)-0-[[[(3,4-(isopropylidènedioxy)phényLI suifonyl]méthyl]oxime de l'ester éthylique de l'acide 2-amino-4-thiazoleglyoxylique sous forme de cristaux blancs de Pf 160-161°C.

e) On chauffe à 80°C pendant 3 heures une solution de 441 mg de (Z)-0-[[[(3,4-(isopropylidènedioxy)-phényl] suif onyl'J méthyl] oxime de l'ester éthylique de l'acide 2-amino-4-thiazoleglyoxylique dans l'acide chlorhydrique éthanolique 5M. On filtre par succion la solution réactionnelle et on enlève le solvant sous vide et on absorbe le résidu dans 2 ml d'éthanol et 2 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On agite à 20°C pendant 30 minutes la solution claire obtenue. On ajoute alors 4 ml d'eau et on ajuste le pH à 7 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On concentre la solution à environ 3 ml puis on chromatographie sur gel MCI CHP20P. On conduite l'élution tout d'abord avec de l'acide acétique aqueux à 2%, puis avec des mélanges eau/ méthanol avec des quantités croissantes de méthanol. Avec de 1'eau/méthanol (9:1, v/v) on élue le produit que l'on cristallise à partir du méthanol/diéthyléther. On obtient le (Z)-O-[[3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]-méthylj oxime de l'acide 2-amino-4-thiazoleglyoxylique sous forme de cristaux blancs de Pf 167°C (déc.).

34

XH RMN (DMSO-dg) : 6 5,24 (s, 2H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,88 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,19 (dd, J=8 et 1 Hz, 1H) ; 7,23 (d, J=1 Hz, 1H) ; 7,26 (s, 2H) ; 9,79 (large s, 1H) ; 10,15 (large s, 1H) ppm.

EXEMPLE 2

Si l'on remplace l'acide (7R)-7-aminocéphalosporani-que décrit dans l'exemple 1 par la quantité équimolaire d'acide (6R, 7R)-7-amino-3-[[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thioJméthyl1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0)oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient après purification chroma-tographique sur gel MCI et lyophilisation des fractions du produit l'acide (6R,7R)—7—[(Z)—2—(amino-4-thiazolyl)-2-[ [Q( 3,4-dihydroxyphényl)suifonylj méthoxyj iminoj acétamido] -3-[[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

1E RMN (DMSO-d,) : 6 2,68 (s, 3H) ; 3,44 (d, J=19 Hz),

o

1H) ; 3,66 (d, J=19 Hz, 1H) ; 4,2 0 (d, J=13 Hz, 1H) ; 4,52 (d, J=13 Hz, 1H) ; 5,06 (d, J=5 Hz, 1H) 5,14 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 5,21 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 5,64 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 6,7 0 (s, 1H) ; 4,8 9 (d, J:8 Hz, 1H) ; 7,19 (d, J=1 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J=8 et 1 Hz, 1H) ; 7,3 0 (s, 2H) ppm.

EXEMPLE 3

Si l'on remplace l'acide (7R)-7-aminocéphalospora-nique décrit dans l'exemple 1 par une quantité équimolaire d'acide (6R,7R)-7-amino-3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.Ojoct-2-ène-2-carboxylique, on obtient après purification chromatographique sur gel MCI et lyophilisation des fractions de produit l'acide (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)sul-fonyl]-méthoxyjiminoj acétamidoj-3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

35

1H RMN (DMSO-d,) : <5 3 , 45 (d, J=19 Hz, 1H) ; 3,61 (d,

6

J=19 Hz, 1H) ; 3,91 (d, J=14 Hz, 1H) ; 4,36 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,10 (d, J=5 Hz, 1H.) ; 5,16 (d, J=13 Hz, 1H) 5,24 (d, J=13 Hz, 1H) ; 5,76 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 6,6 9 5 (s, 1H) ; 6,92 (d, J=9 Hz, 1H) ; 7,20 (m, 2H) ; 7,31 (s, 2H) ; 9,69 (s, 1H) ; 9,7 6 (d, J=8 Hz, 1H) ; 10,12 (s, 1H) ppm.

EXEMPLE 4

Si l'on remplace l'acide (7R)-7-aminocéphalospora-10 nique décrit dans l'exemple 1 par la quantité équimolai-

re de chlorhydrate de 1-f[(6R,7R)-7-amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicylco-[4.2.0]oct-2-ène-3-ylj méthyl]pyridi-nium bêtaine on obtient après purification chromatogra-phique sur gel MCI et lyophilisation des fractions de 15 produit la l-[(6R,7R)-7-](Z)— 2 —(2-amino-4-thiazolyl)— 2 —

L £ L( 3 , 4-dihydroxyphényl ) suif onyl] méthoxy'] imino] acétamido ] -2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]-pyridinium bêtaïne sous la forme d'une poudre blanche.

20 XH RMN (DMSO-dg) : S inter alia 2,97 (d, J=18 Hz, 1H) ; 3,46 (d, J=18 Hz, 1H) ; 6,67 (s, 1H) ; 6,89 (d, J=8 Hz, 1H) ; 7,18 (m, 2H) ; 7,29 (large s, 2H) ppm.

EXEMPLE 5

Dans un premier ballon on refroidit à 0°C une solu-25 tion de 52 mg de (Z)-0-[[(3,4-dihydroxyphényl)-suifonyl] méthyl]oxime de l'acide 2-amino-4-thiazoleglyo>yiique dans 0,7 ml de N,N-diméthylformamide et on traite avec 27 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 36 mg de N,N-dicyclo-hexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel à 0°C 30 pendant 1 heure, après quoi il se forme un précipité.

Dans un second ballon on agite à 20°C pendant 30 minutes 74 mg d'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-carboxy-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl)thioj-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et 35 86 mg de N,O-bis(triméthylsilyl)-acétamide dans 0,7 ml de

36

N,N-diméthylformamide . Il en résulte une solution claire que l'on ajoute à 0°C à la solution du premier ballon. On agite le mélange réactionnel à 20°C pendant 2 heures puis on le répartit entre l'acétate d'éthyle et une 5 solution aqueuse à 2% de carbonate acide de sodium. On ajuste la phase aqueuse à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N, on concentre sous vide à un volume d'environ 5 ml et on chromatographie la solution concentrée sur gel MCI CHP20P. On conduit l'élution tout d'abord 10 avec de l'acide acétique à 1% et plus tard avec des mélanges d'acide acétique aqueux à 1%/méthanol avec des quantités croissantes de méthanol. Par lyophilisation des fractions de produit, qui ont été concentrées sous vide, on obtient l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino-4-thia-15 zolyl ) -2- L~[ [ ( 3 , 4-dihydroxyphényl ) suif onyl] méthoxyj -imi-no] acétamido] -3- CC.( 2-carboxy-5-méthyl-s-triazolo, Cl, 5-a J pyrimidin-7-yl ) thio] méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [.4 . 2 . OJ oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche .

20 XH RMN (DMSO-dg) : ô 2,62 (s, 3H) ; 3,53 (d, J=19 Hz, 1H) ; 3,74 (d, J=19 Hz, 1H) ; 4,38 (d, J=13 Hz, 1H) ; 4,47 (d, J=13 Hz, 1H) ; 5,12 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,15 (d, J=12 Hz, 1H) ; 5, 23 (d, J=12 Hz, 1H) ; 5,75 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,92 (d, J=9 Hz, 1H) ; 7,20 (m, 25 2H) ; 7,30 (large s, 2H) ; 7,45 (s, 1H) ; 9,68 (large s-1H) ; 9,72 (d, J=8 Hz, 1H) ; 10,14 (large s, 1H) ppm.

EXEMPLE 6

On fait réagir 37 mg de (Z)-0-[ [(3,4-dihydroxyphé-nyl)-suifonyl]méthyl]oxime de l'acide 2-amino-4-thiazole-30 glyo^'lique avec 47 mg d'acide (6R, 7R) -7-amino-3-[ C( 2 , 5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio| méthyl | -8-oxo-5-thia-l-azabicy.clo [4.2.0] oct-2-ène-2-car-boxylique selon le procédé décrit dans l'exemple 5.

37

On concentre les fractions de produits obtenues après chromatographie sur gel MCI selon le procédé décrit dans l'exemple 1, et on ajuste à 7 le pH de la solution obtenue avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. 5 Après lyophilisation, on obtient le sels disodique de l'acide ( 6R, 7R)-7-L ( Z ).-2-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-| I 1.(3,4-dihydroxyphény1)suifonyl1méthoxy|iminoj acétamido|— 3-| [(2,5-aihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio| méthyl 1 -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2. 0.] oct-2-ène-2-10 carboxylique sous la forme d'une poudre jaune pâle.

iRMN (DMSO-dg) : 6 inter alia 4,91 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,09 (d, J=13 Hz, 1H) ; 5,19 (d, J=13 Hz, 1H) ; 5,43 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ppm.

EXEMPLE 7

15 On dissout 48 mg de 4-[[(aminooxy)méthyljsuifonylI

pyrocatéchol dans 2 ml d'acide chlorhydrique éthanolique IN et on concentre complètement la solution sous vide. On dissout le résidu dans 3 ml d'éthanol et on enlève le solvant complètement sous vide. On dissout le chlor-20 hydrate brut dans 0,5 ml de N,N-diméthylacétamide avec

90 mg d'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)-3- [ [(2-carbamoyl-5-s-triazolo-[1,5-a] pyrimidin-7-yl)thioj méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carbo-xylique et on agite la solution à la température ambian-25 te pendant 64 heures. On traite lentement la solution réactionnelle à 20°C avec. 5 ml d'eau, et l'on obtient un précipité que l'on sépare par filtration avec succion. Aux fins de purification, on dissout le produit brut ainsi obtenu dans 3 ml d'eau par addition d'une faible 30 quantité de solution IN d'hydroxyde de sodium puis on chromatographie sur gel MCI CHP20P (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.). On conduit l'élution tout d'abord avec de l'acide acétique aqueux à 1% puis avec des mélanges d'acide acétique/méthanol avec des quantités croissantes

38

de méthanol. Par concentration et lyophilisation des fractions de produit, on obtient l'acide (6R,7R)-7-I(Z)-2 - ( 2-amino-4-thiazolyl ) -2 - LI 1.(3, 4-dihydroxyphényl ) suif o-nyl | méthoxy | imino j acétamido | -3- f. [ ( 2-carbamoyl-5-méthyl-5 s-triazolo |"1, 5-a | pyrimidin-7-y 1 ) -thio i méthyl | -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 Joct-2-ène-2-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.

1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,61 (s, 3H) ; 3,50 (d, J=18 Hz, 1H) ; 3,77 (d, J=18 Hz, 1H) ; 4,38 (d, J=14 Hz, 1H) ; 10 4,43 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,14 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,16 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,24 ^d, J=14 Hz, 1H) ; 5,74 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,91 (d, J=8 Hz, lh) ; 7,20 (m, 2H) ; 7,29 (large s, 2H) ; 7,41 (s, 3H) ; 7,8 8 (s, 1H) 8,17 (s, 1H) ; 9,67 (s, 1H) ; 9,72 (d, J=8 Hz, 1H) ; 15 10,12 (s, 1H) ppm.

On traite en plusieurs fois une suspension de 373 mg d'acide (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)sulfonyljméthoxyJimino|acétamido1-3-ii(2-carbamoyl-5-méthyl-S-triazolo-[1,5-a] pyrimidin-7-yl)-20 thio | lméthyl | -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [.4 .2.0] oct-2-ène-

2-carboxylique dans 7 ml d'eau tout en agitant avec 91 mg de N-méthyl-D-glucamine. On lyophilise la solution claire résultante. On obtient le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

25 [ L C(3,4-dihydroxyphényl)suifonyljméthoxy i iminp i acétamido|-

3- [ L~( 2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo- fl, 5-a] pyrimidin-7-yl)-thio|méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche. XH RMN (DMSO-dg) : 6 2,54 (s, 3H) ; 2,59 (s, 3H) ;

30 2,7-4,0 (m, env. 20H) ; 4,34 (d, J=14 Hz, 1H) ; 4,56 (d, J=14 Hz, 1H) ; 4,94 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,12 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,20 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,45 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 6,86 (d, H=8 Hz, 1H) ; 7,15 (d, J=1 Hz, 1H) ; 7,2-7,4 (m, 3H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,82 (s, 35 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 9,45 (d, J=8 Hz, 1H) ppm.

39

On peut préparer le 4-[ [(aminooxy)méthyl|sulfonyli pyrocatéchol utilisé comme produit de départ comme suit :

a) On agite à 75°C pendant 2 heures un mélange de 29,1 g de 5-|'( bromométhyl ) suif inyl |-2 , 2-diméthy 1-1, 3-

5 benzodioxol, 19,6 g de N-hydroxyphtalimide et 16,7 g de carbonate de potassium dans 120 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 400 ml d'acétate d'éthyle et on extrait 4 fois avec 200 ml de solution de chlorure de sodium à 5% à 10 chaque fois. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la débarrasse du solvant sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène et on le traite avec 32 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 55% tout en refroidissant dans un bain glacé. On agite 15 le mélange réactionnel à 20°C pendant 1 heure puis on le dilue avec du chlorure de méthylène et on le lave successivement avec une solution aqueuse à 17% de carbonate de sodium et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on fait évaporer le solvant 20 sous vide et on cristallise l'huile résiduelle à partir du chlorure de méthylène/hexane. On obtient le N-.j 1.(3,4 — isopropylidènedioxy)-phényl]sulfonyl]méthoxy!phtalimide sous forme de cristaux blancs de Pf 191-193°C.

b) On traite une suspension de 2,34 g de N— f| (3,4 — 25 isopropylidènedioxy-phényl|sulfonyl!méthoxy|phtalimide dans 10 ml d'éthanol avec 0,4 ml d'hydrazine hydratée et on agite le mélange à 20°C pendant 45 minutes. On obtient tout d'abord une solution claire à partir de laquelle un précipité blânc se sépare ultérieurement. On 30 filtre par succion le mélange réactionnel, on concentre complètement le filtrat sous vide et on dissout le résidu dans 240 ml d'acide chlorhydrique 0,6N. On enlève par distillation de cette solution 200 ml de solvant à la température ambiante en 3 heures. On refroidit la soluù

40

tion concentrée, on l'ajuste à pH 3,5 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 2N puis on chromatographie sur gel MCI CHP20P avec de l'acide acétique aqueux à 1% comme éluant. On débarrasse les fractions de substan-5 ce du solvant sous vide et on triture le résidu avec du diéthyléther. On obtient le 4-[ ['(aminooxy )méthyl | sulfonyl|-pyrocatéchol sous forme de cristaux violet pâle de Pf 151°C (déc.).

On peut préparer l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazo-10 leglyoxylamido)-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a|pyrimidin-7-yl)-thio|méthyl]-8-oxo-5-thia-J-azabicylco [4 . 2 . 0 |'oct-2-ène-2-carboxylique utilisé comme composé de départ comme suit :

c) On agite à la température ambiante.pendant 6 heu-15 res une suspension de 2,50 g de méthyl 7-mercapto-5-

méthyl-s-triazolo[1,5-â]pyrimidine-2-carboxylate (Publication de brevet européen N° 150 507) dans 25 ml d'ammoniaque aqueux à 25% . On filtre le mélange et on sèche le solide à 50°C sous vide. On obtient le 7-mercapto-20 5-méthyl-s-triazolo [1 ,.5-a j pyrimidine-2-carboxami.de sous la forme d'un produit d'addition 1:1:1 avec l'eau et 1'ammoniaque.

XH RMN (DMSO-d,) : 6 2,26 (s, 3H) ; 6,72 (s, 1H) ; 7,17 +

(s, 4H, NH 4) ; 7,60 (large s, 1H) ; 7,8 4 (large s, 1H) 2 5 ppm.

d) On traite un mélange de 5,46 g d'acide (7R)-7-aminocéphalosporanique et 4,8 5 g de sel d'ammonium de 7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-car-boxamide tout en agitant bien avec 50 ml d'une solution

30 à 20% de trifluorure de bore dans 1'acétonitrile. On maintient la température en-dessous de 40°C en refroidissant avec un bain glacé. On agite le mélange réactionnel à 20° pendant 1 heure puis on dilue avec 200 ml d'eau. Il se forme un précipité blanc que l'on recueille par

°1

41

filtration. On dissout la matière toujours humide dans 50 ml d'HCl 3N et on filtre la solution. Un produit blanc se sépare par cristallisation du filtrat au bout de peu de temps. Par filtration, lavage avec t^O et 11acé-5 tone et séchage sous vide, on obtient l'acide (6R,7R)-

7-amino-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a j pyri-midin-7-yl)thio]méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclc L4.2.0| oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme du chlorhydrate. 1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,61 (s, 3H) ; 3,74 (d, J=17,5 Hz,

10 1H) ; 2,87 (d, J=17,5 Hz, 1H) ; 4,46 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 4,54 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 5,20 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,25 (d, J=5 Hz, 1H) ; 7,43 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 8,19 (s, 1H) ppm.

SM : 422 (M -r H) + .

15 IR (KBr) : 1770

e) On traite une suspension de 1,71 g de chlorhydrate de l'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-aJ pyrimidin-7-yl)-thiol méthyl|-

8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.OJ oct-2-ène-2-carboxylique 20 dans 20 ml de chlorure de méthylène avec 2,74 ml de N,0-

bis-(triméthyl-silyl)acétamide. Lorsque tout est passé en solution, on ajoute 1,32 g de S-(2-benzothiazolyl)ester de l'acide 2-amino-4-thiazolethioglyoxylique et on agite le mélange à 20° pendant 1 heure k- On sépare par filtra-25 tion la matière non dissoute et on dilue le filtrat avec 40 ml de chlorure de méthylène. Après addition goutte à goutte de 2 ml d'éthanol, on obtient un précipité jaune que l'on recueille par filtration et qu'on sèche sous vide. On obtient l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazolegly-3 0 oxylamido)-3-[L(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo-L1,5-a| pyrimidin-7-yl)-thio|méthyl1-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo I 4 . 2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre jaune.

i

42

1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,60 (s, 3H) ; 3,54 (d, J=17,5 Hz, 1H) ; 3,74 (d, J=17,5 Hz, 1H) ; 4,42 (d, J=14 Hz, 1H) ; 4,56 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,14 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,72 (d, J=5 Hz, 1H) ; 7,41 (s, 2H) ; 7,55 (s, 1H) ppm. 5 EXEMPLE 8

On fait réagir l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thia-zolglyoxylamido)— 3 — L f(3-carbamoyl-5-méthylpyrazolo 1,5 — a|pyrimidxn-7-yl)thioj-méthyl|-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo L"4 . 2 . 0 I oct-2-ène-2-carboxylique avec du 4-[ [ ( aminooxy ) 10 méthylj-sulfonyljpyrocatéchol selon le procédé décrit dans l'exemple 7. Après purification du produit brut en utilisant le procédé chromatographique décrit dans l'exemple 7 et lyophilisation des fractions de produit, on obtient l'acide ( 6R, 7R)-7-[".( Z )-2-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-| | [.(3,4-15 dihydroxyphényl) sulfonyl]méthoxyj imino] acétamido] -3- l. L( 3-carbamoyl-5-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio i-méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [_~4 . 2 . 0 | oct, 2-ène-carbo-xylique sous la forme d'une poudre blanche.

1H RMN (DMSO(Dg) : 6 2,62 (s, 3H) ; 3,54 (d, J=18 Hz, 20 1H) ; 3,75 (d, J=18 Hz, 1H) ; 4,34 (d, J=13 Hz, 1H) ; 4,44 (d, J=13 Hz, 1H) ; 5,15 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,16 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,22 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,74 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,91 (d, J=8 Hz, 1H) ;

7,18-7,23 (m, 3H) ; 7,30 (large s, 2H) ; 7,49 (large s, 25 1H) ; 7,55 (large s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 9,6,7 (large s, 1H) ; 9,73 (d, J=8 Hz, 1H) ; 10,09 (large s, 1H) ppm.

On peut préparer l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazolglyoxylamido)-3-[[(3-carbamoyl-5-méthylpyrazolo T1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio] -méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-30 bicycloT4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique utilisé comme composé de départ comme suit :

a) ON chauffe de l'éthyl 7-mercapto-5-méthylpyrazolo [1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (J. Med. Chem. 1981, 24(5), 610-13) dans une solution aqueuse IN d'hydroxyde

43

de sodium jusqu'à ce que tout ait passé en solution. On refroidit le mélange réactionnel et on ajuste son pH à

I avec de l'acide chlorhydrique aqueux. On sépare par filtration le précipité résultant, on sèche et on recristallise à partir du diméthylformamide. On obtient

II acide 7-mercapto-5-méthyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylique sous forme d'une poudre jaune de Pf 161-162° (déc.).

b) On traite une suspension de 105 g d'acide 7-mercapto-5-méthylpyrazolo-fl,5-aJ pyrimidine-3-carboxylique dans 400 ml de chlorure de méthylène avec 6,3 ml de 1-chlo-ro-N,N,2-triméthyl-l-propènamine et on traite dans un bain d'ultrasons jusqu'à ce que la plus grand partie ait passé en solution. On filtre le mélange par succion sur un filtre en fibre de verre et on conduit de. l'ammoniaque dans le filtrat clair à 20°. Il en résulte un précipité cristallin que l'on sépare par filtration avec succion, que l'on sèche et que l'on triture dans 100 ml d'I^O pendant 5 minutes. On sépare par filtration la matière insoluble et on concentre le filtrat sous vide à la moitié du volume. Après avoir laissé reposer à 0°, on obtient le 7-mercapto-5-méthylpyrazolo[1,5-aJpyrimidine-3-carboxamide sous la forme du sel d'ammonium sous forme de cristaux blancs.

1H RMN (DMSO-d,) : 6 2,28 (s, 3H) ; 6,65 (s, 1H) ; 7,00

-f

(large s, 1H) ; 7,17 (large s, 4H, NH^ ) ; 7,9 4 (large s, 1H) ppm.

c) On traite un mélange de 2,80 g de sel d'ammonium de 7-mercapto-5-méthylpyrazolo-[1,5-aJpyrimidine-3-carboxamide et 3,38 g d'acide (7R)-7-aminocéphalospora-nique avec 25 ml d'une solution à 20% de trifluorure de bore dans 1'acétonitrile et on agite à é0° pendant 40 minutes. On 'traite le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 3,5 au moyen d'une solution aqueuse

à 2S:s d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration avec succion le précipité ainsi formé et on chromatographie la matière ainsi obtenue sur OPTI-UP (ANTEC AG, CH-Bennwill avec de l'eau comme éluant. On obtient l'acide ( 6R, 7R)-7-amino-3-L L" ( 3-carbamoyl-5-méthylpyrazo-lo|1,5-a|-pyrimidin-7-yl)thio|méthyl|-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0|oct-2-ène-2-carboxylique.

1H RMN ( DMSO-d^ ) : 6 2, 6 0' (s, 3H) ; 3,5 6 (d, J=17,5 Hz, 1H) ; 3,78 (d, J=17,5 Hz, 1H) ; 4,30 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 4,43 (d, J=12,75 Hz, 1H) ; 4,82 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,04 (d, J=5 Hz, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,5 0 (large s, 1H) ; 7,5 6 (large s, 1H) ; 8,4 8 (s, 1H) ppm.

IR (KBr) 1795.

d) On traite une suspension de 2,05 g d'acide (6R, 7R) -7-amino-3- [ [ ( 3-carbamoy 1-5-méthylpyrazolo [l,5-a|pyn-midin-7-yl)thio|méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo f4.2.0 j oct-2-ène-2-carboxylique dans 15 ml d'acetonitrile et 15 ml d'eau avec 0,69 ml de triéthylamine, après quoi on obtient une solution claire. On ajoute à cette solution 2,28 g de s-(2-benzothiazolyl)ester de l'acide 2-amino-4-thiazolethiogl'yoxylique. Après avoir agité à 20° pendant 3 heures on filtre par succion le mélange réactionnel et on répartit le filtrat entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On concentre un peu la phase aqueuse sous vide et on ajuste le pH à 2,3 avec de l'acide chlorhydrique 3N, après quoi se forme un précipité jaune. Après filtration, lavage à l'eau et séchage, on obtient l'acide ( 6R, 7R) - 7- ( 2-amino-4-thiazolglyoxylamido ) - 3- [ |_( 3-car-bamoyl-5-méthylpyrazolo-[1,5-aJ pyrimidin-7-y1)thio méthyl |-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxy-lique.

1H RMN (DMSO-d^) : 2,61(s, 2H) ; 3,62 (d, J=17,5 Hz, 1H) ; 3,82 (d, J=17,5 Hz, 1H) ; 4,36 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 4,47 (d, J=12,5 Hz, 1H) ; 5,22 (d, J=5 Hz, 1H) ; 5,78 (dd, J=8 et 5 Hz, 1H) ; 7,2 2 (s, 1H) ; 7,4 9 (large s,

IH) ; 7,56 (large s, 2H) ; 7,84 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 9,82 (d, J=8 Hz, 1H) ppm.

IR (KBr) 1779.

EXEMPLE 9

On fait réagir l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazole-glyoxylamido)-3-1L(3-carbamoyl-7-(trifluorométhyl)pyrazo-lo|1,5-a|pyrimidin-5-yl)-thioIméthyl|-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2-carboxylique avec du 4-[ I. ( aminoxy )méthyl] -suifonyl] pyrocatéchol selon le procédé décrit dans l'exemple 7. Après purification du produit par le procédé chromatographique de l'exemple 7 et lyophilisation du produit, on obtient l'acide (6R,7R)-7-i. ( Z ) - 2- ( 2-amino-4-thiazolyl ) - 2- [' L L ( 3 , 4-dihydroxyphényl ) -sulfonyl|méthoxy i imino jacétamido J — 3 —[L(3-carbamoy1-7 -(trifluorométhyl)pyrazolo Ql, 5-a Jpyrimidin-5-y1)thio i méthyl |-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo L4.2.0 Joct-2-ène-2-carboxy-lique sous la forme d'une poudre jaune.

1H RMN ( DMSO-dg ) : <5 3 , 56 (d, J=18 Hz, 1H) ; 3,7 3 (d, 18 Hz, IH) ; 4,27 (d, J=14 Hz, 1H) ; 4,60 (d, J=14 Hz, 1H) ; 5,12 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,14 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,23 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,74 (dd, J=8 et 5 Hz, IH) ; 6,67 (s, IH) ; 6,90 (d, 8 Hz, IH) ; 7,1-7,6 (m, env. 6H j ; 7,82 (s, IH) ; 8,58 (s, IH) ; 9,68 (s, IH) ; 9,71 (d, J=8 Hz, IH); 10,09 is, IH) ppm.

On peut prépare]?! 1 acide ( 6R, 7R)-7-( 2-amino-4-thiazole glyoxylamido)-3-[|i3-carbamoyl-7-(trifluorométhyl)pyrazolo [1 , 5-a j pyrimidin-a-yl)thio]méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4•2.01oct-2-ène-2-carboxylique utilisé comme composé de départ comme suit :

a) On chauffe à 100° tout en agitant pendant 16 heures un mélange de 11,5 g de méthyl 5-aminopyrazole-4-carboxylate, 16 ml d ' éthyl uo, oj, co,-trif luoroacétate et 150 g d'acide polyphosphorique. Après avoir refroidi à 20° on ajoute de l'eau froide et on extrait le mélange

46

avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de 1'acide chlorhydrique aqueux IN et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturé et on sèche sur N^SO^. On fait évaporer le solvant sous vide et on en-5 lève le résidu dans 1'éther. On filtre par succion le produit solide et on le recristallise à partir du 2-pro-panol. On obtient un isomère du produit,, à savoir le méthyl-7-hyaroxy-5-(trifluorométhyl)pyrazolo-i1,5-a.pyrî-midine-3-carboxylate de Pf 216-217°. On cristallise à 10 partir de l'acétate d'éthyle le produit enrichi en les liqueurs mères. On obtient le méthyl 5-hydroxy-7-(trifluorométhyl ) pyrazolo i.l, 5-a j pyrimidine-3-carooxyla te de Pf ±49-150°C.

b) On chauffe à 100° pendant 2 heures h dans 50 ml 15 d'oxychlorure de phosphore un mélange de 2,7 0 g de méthyl 5-hydroxy-7-(.trifluorométhyl)pyrazoloi1,5-a pyri-midine-3-carboxylate et 1,26 g de 4-diméthylaminopyriai-ne. On concentre sous vide la solution résultante puj_s on la répartit entre l'acétate d'éthyle et une solution 20 saturée de chlorure de sodium. On lave la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on la débarrasse du solvant sous vide et on cristallise le résidu à partir de l'a-25 cétate d'éthyle/éther de pétrole. On obtient le méthyl 5-chloro-8- ( trif luorométhyl ) pyrazolo 11, 5-a j pyrimicline- 3 -carboxylate sous forme de cristaux blancs de Pf 126-127°.

c) On agite à 60° pendant 1 heure un mélange de 2,30 g de méthyl 5-chloro-7-(trifluorométhyl)pyrazolofl,5-aipyri-

30 midine-3-carboxylate et 2,0 g de sulfure acide de sodium monohydraté dans 60 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel, on l'acifie avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec de l'acétate d1 o^yl la phase organique avec une solution saturée ne chlorure de soaium, on sèche sur sulfate de sodium et on con-

centre sous vide jusqu'à ce qu'une cristallisation se produise. On ajoute de l'éther de pétrole et on sépare par filtration avec succion le produit solide. On obtient le raétnyl 5-mercapto-7-(trifluorométhyl)pyrazoloii,5-ai-5 pyrimidin-3-carboxylate.

1H RMN (DMSO-d,) : 5 3,82 (S, 3H) ; 7,30 |s, IH) ;

D

8,4 0 (s,lH) ppm.

d) On laisse reposer à 20° pendant 24 heures une solution de 1,80 g ae méthyl 5-mercapto-7-(trifluorométnyl)

10 pyrazolo[1/5-a|pyrimidine-3-carboxylate dans 800 ml d'ammoniaque à 25%. On concentre la solution à un faiple volume sous vide on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée ae 15 chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer sous vide. On traite la bouillie cristalline résiduelle avec de l'éther de pétrole et on filtre. On obtient le 5-mercapto-7-(trifluorométhyl)pyrazolo L'1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide.

20 1H RMN ( DMSO-dg ) : <5 7, 28 (s, IH) ; 7,62 (large s, IH) ; 8,08 (large s, IH) ; 8,4 5 (s, IH) ppm.

e) On traite un mélange de 1,60 g de 5-mercapto-7-

( trif luorométhyl ) pyrazolo |_"1 r 5-a i pyrimidine-3-carboxamide et 1,66 g d'acide (7R)-7-aminocéphalosporanique dans 120 ml 25 d'acétonitrile tout en agitant avec 20 ml d'une solution à 20% de trifluorure de bore dans 1'acétonitrile et on agite à 20° pendant encore 5 heures. On ajoute 100 ml d'eau et on concentre le mélange sous vide à un volume d'environ 80 ml. On ajuste le pH à 2,8 avec de 30 l'ammoniaque à 25%. Après avoir agité pendant 1 heure,

on filtre le précipité obtenu, on le lave successivement avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther et on sèche. On obtient l'acide ( 6R, 7R)-7 -amino-3-|. L( 3-carbamoy 1-7-(trifluorométhyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-5-yl)thioi 35 méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(A.2.Oj oct-2-ène-2-car-

%

4 8

boxylique.

iH RMN (DMSO-dg) : 6 3,53 (d, J=17,5 Hz, IH) 3,72 (d, J=17,5 Hz, IH); 4,24 (d, J=12,5 Hz, IH) ; 4,58 (d, J=12,5 Hz, IH) ; 4,80 (d, J=5 Hz, IH) ; 4,98 (d, J=5 Hz, 5 IH) ; 7,35 large s, IH) ; 7,52 (large s, IH) ; 7,8 2 (s, IH) ; 8,57 (s, IH) ppm.

f) On traite une suspension de 1,425 g d'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(3-carbamoyl-7-(trifluorométhyl)pyrazolo [i , 5-a J pyrimidin-5-yl ) thio] méthyl-8-oxo-5-thia-l-10 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique avec 0,47 5 ml de N,0-bis-(triméthylsilyl)acétamide. Après obtention d'une solution claire, on ajoute 1,20 g de de s-(2-ben-zothiazolyl)ester de l'acide 2-amino-4-thiazolethiogly-oxylique et on agite le mélange à 20° pendant 2 heures h. 15 On filtre le mélange réactionnel à travers un filtre de fibres de verre, on concentre le filtrat sous vide et on le répartit entre l'acétate d'éthyle et une solution 0 .25M de carbonate acide de potassium. On concentre la phase aqueuse sous vide puis on chromatographie sur 20 Opti Up l'élution étant effectuée tout d'abord avec de l'eau puis avec des mélanges eau/acétonitrile avec des quantités croissantes d'acétonitrile. On combine les fractions de produit, on concentre sous vide et on ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 3N, et il 25 se forme un précipité. On obtient l'acide (6R,7R)-7-

( 2-amino-4-thiazoleglyoxylamido ) - 3- [. [( 3 ( carbamoyl-7- ( tri-fluorométhyl)pyrazolo[1,5-a|pyrimidin-5-yl)thio|méthylI-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 1H RMN (DMSO-dg) : û 3,6 0 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,7 7 (d, 30 J=18 Hz, IH) ; 4,30 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,62 (d, J=12 Hz, IH) ; 5,20 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,76 (dd, J=8 Hz et J=5 Hz, IH) ; 7,33 (s, IH) ; 7f«0 (s, 2H) ; 7,50 (s, IH) ; 7,80 (s, IH) ; 7,8 3 (s, IH) 8,57 (s, IH) ; 9,2 9 (d, J=8 Hz, IH) ppm t

IR (KBr) : 1775 SM : 629 (M+H)+

EXEMPLE lu

On fait réagir 34 rnSL a'acide ( 6R, 7R)-7-( 2-amino-4-5 thiazoleglyoxylamido)-3-[|(2-carbamoyl-5-méthyl-s-tria-zolo fl,5-a|pyrimidin-7-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [.4 . 2 . 0 | oct-2-ène-2-carboxylique avec 28 mg de 2- 12-(aminooxy-2-méthylpropionyl]-1-L(3,4-dihydroxyphényl )sulfonyl|-hydrazine selon le procédé décrit dans 10 l'exemple 7. Après purification du produit brut avec le procédé chromatographique décrit dans l'exemple 1, et lyophilisation du produit, on obtient l'acide (6R,7R)-7- L ( Z ) - 2- ( 2-amino-4-thiazolyl ) -2- [ [1- L.3- L( 3 , 4-dihydroxyphényl )sulfonyl|carbazolylJ-1-méthylétoxy]imino|acétami-15 do J-3 - [ [(2-carbamoyl)-5-méthy1-s-triazolo[1,5-a ipyrimi-din-7-yl)thio|méthyl|-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4 . 2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

■"•H RMN ( DMSO-dg ) : 6 1,25 (s, 3H) ; 1,27 (s, 3H) 2,60 20 (s, 3H) ; 3,66 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,86 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,42 (d, J=13 Hz, IH) ; 4,56 (d, J=13 Hz, IH) 5,24 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,86 (dd, H=8 et 5 Hz, IH) ; 6,79 (d, H=9 Hz, IH) ; 6,82 (s, IH) ; 7,09 (dd, J=9 et 1,5 Hz, IH) ; 7,19 (d, J=l,5 Hz, IH) ; 7,31 (large s, IH) ; 25 7,4| (large s, IH) ; 7,86 (s, IH) ; 8,23 (st IH) ;

9,37 (d, J=4 Hz, IH) ; 9,45 (d, J=4 Hz, IH) ; 9,6-10,00 (m, env. 3H) ppm.

On peut préparer la 2,[2-(aminooxy)-2-méthylpropiony1|-1— T( 3,4-dihydroxyphényl)sulfonylJ hydrazine utilisée 3 0 comme produit de départ comme suit :

a) on ajoute 2,9 g de 3,4-diacétoxy-benzènesulfo-chlorure à un mélange de 5,15 g d'hydrazine hydratée et 10 ml d'eau et on chauffe le mélange à 70°C pendant 1 heure. On refroidit la solution claire et on enlève

35

1

50

le solvant par évaporation sous vide. On absorbe le résidu dans l'eau et on le chromatographie sur gel MCI CHP20P. On conduit l'élution tout d'abord avec de l'eau puis avec des mélanges eau/méthanol avec des quantités 5 croissantes de méthanol. On concentre complètement sous vide les fractions de produit et on cristallise le résidu à partir du méthanol/diéthyléther. On obtient l'hy-drazide 3,4-dihydroxybenzènesulfonique sous forme de cristaux blancs de point de fusion 172° (déc.). 10 b)On chauffe à 60°C dans 5 ml d'acétonitrile pendant

3 heures un mélange de 204 mg d'hydrazide 3,4-dihydroxybenzènesulfonique et 379 mg de S-(2-benzothiazolyl)ester de l'acide 2-méthyl-2-(phtalimidooxy)thiopropionique. Après refroidissement, on enlève par filtration avec 15 succion la matière non dissoute. On débarrasse la filtrat du solvant sous vide et on absorbe le résidu dans 3 ml d'éthanol. On traite la suspension avec 100 mg d'hydrazine hydratée et on agite à 20°C pendant 1 heure. Il se forme tout d'abord une solution claire à partir de 20 laquelle un précipité blanc se sépare. On enlève par filtration la matière non dissoute et on fait évaporer le filtrat sous vide. On triture le résidu cristallin avec 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,1N pendant 10 minutes et on sépare par filtration la matière inso-25 lubie. On ajuste le filtrat à pH 7 par addition d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et on chromatographie sur gel MCI CHP20P, l'élution étant conduite tout d'abord avec de l'acide acétique aqueux à 2%

puis avec de 1'eau/méthanol (9:1 ; v/v). Par évaporation 30 des fractions de produit sous vide, on obtient la 2-[2-(aminooxy)-2-méthylpropionylJ -1- C-3,4-dihydroxyphényl) suifonyljhydrazine sous forme de cristaux blancs de Pf 220°C (déc.).

35

51

XH RMN (DMSO-dg) : 6 1,10 (s, 6H) ; 5,89 (large s, 2H) ; 6,78 (d, J=8 Hz, IH) ; 7,09 (dd, J=8 et 2 Hz, IH) ; 7,16 (d, J=2 Hz, IH) ppm.

EXEMPLE 11

5 On fait réagir 122 mg de 4-[C(aminooxy)méthyl] sulfonyl] pyrocatéchol avec 236 mg d'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)—3 — T CC(2-(méthoxycarbonyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique selon

10 le procédé décrit dans l'exemple 7. On met en suspension dans 10 ml d'eau le produit brut obtenu et on l'amène en suspension en ajoutant lentement une solution 0,1N d'hydroxyde de sodium en prenant garde que le pH de la solution ne dépasse pas 7. Par chromatographie sur gel

15 MCI CHP20P en utilisant comme agent d'élution l'eau ainsi que des mélanges eau/méthanol avec des quantités croissantes de méthanol et par lyophilisation des fractions de produit concentré on obtient le sel mono-sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-

20 2-[r£(3,4-dihydroxyphényl)suifonylj méthoxy]iminojacétamido] -3-CQ 2-(méthoxycarbonyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl] thiolméthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

25 1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,61, (s, 2H) ; 3,11 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,47 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,93 (s, 3H) ; 4,35 (d, J=15 Hz, IH) ; 4,56 (d, J=15 Hz, IH) ; 4,91 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,11 (d, J=15 Hz, IH) ; 6,78 (s, IH) 6,86 (d, J=8 Hz, IH) ; 7,16 (d, J=1 Hz, IH) ; 7,22-7,36 (m, env.

3Q 4H) ; 7,84 (s, IH) ? 9,43 (d, J=7 Hz, IH) ppm.

On peut préparer le produit de départ comme suit : a) On met en suspension 1,10 g de méthyl 7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo-Cl,5-a] pyrimidine-2-carboxylate et 1,34 g d'acide (7R)-7-amino-céphalosporanique dans 5 ml

35

52

d1acétonitrile et on traite avec 10 ml d'une solution à 20% de trifluorure de bore dans 1'acétonitrile et on agite à 20° pendant 90 minutes. On traite le mélange réactionnel avec 40 ml d'eau et on ajuste le pH à 2,5 au moyen d'une solution à 28% d'hydroxyde de sodium.

Après avoir agité à 0° pendant 1 heure, on sépare le précipité en filtrant par succion et on sèche. On obtient l'acide (6R,7R)-7-amino -3-C[2-(méthocycarbonyl)- [5-méthyl-s-triazolo fl, 5-a] pyrimidin-7-ylJ thio] méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicycloC4.2.0] oct-2-ène-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

XH RMN (DMSO-dg) : <5 2,62 (s, IH) ; 3,57 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,77 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,37 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,45 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,86 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,04 (d, J=5 Hz, IH) ; 7,44 (s, IH) ppm IR (KBr) : 1784 cm-1.

b) on met en solution 1,50 g d'acide (6R,7R)-7-amino-3-1C(2-(méthoxycarbonyl)-[5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0Joct-2-ène-carboxylique dans 7,5 ml d'acétonitrile et 7,5 ml d'eau avec 0,49 ml de triéthylamine. On traite la solution ave 1,50 g de S-(2-benzothiazo-lyl)ester de l'acide 2-amino-4-thiazolethioglyoxylique et on agite à 20° pendant 1 heure. On répartit le mélange réactionnel entre l'eau et l'acétate d'éthyle et on chromatographie la phase aqueuse sur Optiup (Antec AG, CH-Bennwil) avec un gradient de 0% à 10% d'acétonitrile dans l'eau. On concentre les fractions de produit à environ 25 ml et on ajuste le pH à 2,5. On sépare le précipité par filtration avec succion et on sèche. ON obtient l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxy-lamido)-3-[f C(2-(méthoxycarbonyl)-5-méthyl-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme

53

d'une poudre jaune.

XH RMN (DMSO-dg) : 6 2,62 (s, 3H), 3,62 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,80 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,40 (d, H=12 Hz, IH) ; 4,50 (d, J=12 Hz, IH) ; 5,20 (d, J=5 Hz, 5 IH) ; 5,78 (dd, J=8 Hz, et J=5 Hz, IH) ; 7,41 (s, 2H) ; 7,46 (s, IH) ; 7,82 (s, IH) ; 9,81 (d, J=8 Hz, IH) ppm. IR (KBr) : 1776 cm"1.

EXEMPLE 12

On fait réagir 307 mg de 4-[[(aminooxy)méthyl]suifo-10 nyl]pyrocatéchol avec 531 mg d'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)—3 — C C(7-méthylpyrazolo[1,5-a]pyri-midin-5-yl)thio]méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 11 ou l'exemple 7. On 15 obtient le sel monosodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [ C( 3,4-dihydroxyphényl)sulfonyl] méthoxy]imino]acétamido] -3-[Q(7-méthylpyrazolo[1,5-a]pyri-din-5-yl)thio]méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche. 20 1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,63 (s, 3H) ; 3,11 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,49 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,21 (d, J=13 Hz, IH) ; 4,49 (d, J=13 Hz, IH) ; 4,94 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,20 (d, J=14 Hz, IH ) ; 5,27 (d, J=14 Hz, IH) ; 5,46 (m, IH); 6,54 (d, J=1 Hz, IH) ; 6,76 (s, IH) ; 6,79 (d, J=10 Hz, 25 IH) ; 6,93 (s, IH) ; 7,10 (d, J=1 Hz, IH) ; 7,19 (dd, J=10 Hz et 1 Hz, IH) ; 8,09 (d, J=1 Hz, lh) ; 9,44 (large s, IH) ppm.

On peut préparer le produit de départ comme suit : a) On chauffe à 100° 7,20 g de méthyl 5-mercapto-7-30 méthylpyrazolo[1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate dans une solution 2N d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que presque tout se soit dissout. On refroidit la solution, on filtre et on agite le filtrat à pH 2. On enlève le produit en filtrant avec succion, on lave à l'eau et

54

avec de l'acétone et on sèche. On obtient l'acide 5-mercapto-7-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylique de Pf 225° (déc.).

1H RMN (DMSO-dg) : <5 2,50 (s, 3H) ; 6,80 (s, IH) ; 8,25 (s, IH) ppm.

SM (70 eV) : 209 (M+).

b) on chauffe à 220° sous argon pendant 1 heure 2,00 g d'acide 5-mercapto-7-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimi-dine-3-carboxylique. Après refroidissement, on absorbe le mélange réactionnel dans une solution à 10% de carbonate acide de potassium. On sépare la fraction insoluble en filtrant par succion et on l'absorbe dans l'eau, on acidifie la solution à pH 2 et on sépare le précipité en filtrant par succion. Après séchage on obtient le 7-méthylpyrazolo[1,5-a] pyrimidine-5-thiol.

XH RMN (DMSO-d,) : 5 2,50 (s, 3H) ; 6,04 (d, J=2 Hz,

o

IH) ; 6,71 (s, IH) ; 7,93 (d, J=2 Hz, IH) ; 13,8 (s,

large, IH) ppm.

SM (70 eV) : 165 (M+).

c)on dissout 0,70 g de 7-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimi-dine-5-thiol et 1,15 g d'acide (7R)-7-amino-céphalospo-ranique dans 10 ml d'une solution à 20% de trifluorure de bore dans 1'acétonitrile et on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel et on l'absorbe dans 10 ml d'eau.

On sépare les solides en filtrant par succion. On obtient l'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(7-méthylpyrazolo [1,5-a]pyrimidin-5-yl] thio] méthyl] -8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2. 0] oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre rougeâtre.

XH RMN (DMSO-d,) : 6 2,64 (s, 3H) ; 3,48 (d, J=18 Hz,

O

IH) ; 3,74 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,97 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,72 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,78 (d, J=5 Hz, IH) ; 4,98 (d, J=5 Hz, IH) ; 6,56 i d, J=2 Hz, IH) ; 6,88 (s, IH) ;

55

8,12 (d, J=2 Hz, IH) ppm.

IR (KBr) : 1799 (cm"1).

d) On met en solution 1,00 g d'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(7-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]thio] 5 méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 5 ml d'acétonitrile et 5 ml d'eau avec 0,37 ml de triéthylamine. On traite la solution avec 1,0 g de S-(2-benzothiazolyl)ester de l'acide 2-amino-4-thiazolethioglyoxylique et on agite à 20° pen-10 dant 1 heure. On répartit le mélange réactionnel entre l'eau et l'acétate d'éthyle et on chromatographie la phase aqueuse sur Optiup (C^) (Antec Ag, CH-Bennwil)

avec un gradient de 0% à 10% d'acétonitrile dans l'eau. On concentre les fractions de produit à 10 ml et on 15 ajuste à pH 2,2 avec HC1. On enlève le précipité en filtrant par succion. On obtient l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)-3-[[(7-méthylpyrazolo [1,5-a3 pyrimidin-5-yl)thio]méthyl] -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme 2Q d'une poudre jaune.

XH RMN ( DMSO-d 6 ) : «S 2,64 (s,3H) ; 3,54 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,28 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,00 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,78 (d, J=12 Hz, IH) ; 5,14 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,72 (dd, J=8 Hz, et j=5 Hz, IH) ; 6,56 (d, J=2 Hz, IH) ; 6,89 (s, IH) ; 25 7,43 (s, 2H) ; 7,80 (s, IH) ; 8,12 (s, IH) ; 9,79 (d, J=8 Hz, IH) ppm.

IR (KBr) : 1776 cm"1.

EXEMPLE 13

On fait réagir 307 mg de 4-f L(aminooxy)méthyl] sul-3Q fonyl]pyrocatéchol avec 575 mg d'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)-3-T[(3-carboxy-7-méthyl-pyrazolo Cl,5-a]pyrimidin-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 11 ou 7. On 35 obtient l'acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazol l)-2-.

56

I[ [(3,4-dihydroxyphényl)suifonylj méthoxyj imino]acétamido]-3-£[(3-carboxy-7-méthylpyrazolo[1,5-a] pyrimidin-5-yl)

thio] -méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche. 5 1H RMN ( DMSO-dg ) : <S 2,67 (s, 3H) ; 3,68 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,81 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,20 (d, J=14 Hz, IH) ; 4,55 (d, J=14 Hz, IH) ; 5,12 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,15 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,23 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,70 (dd, J=8 et 5 Hz, IH) ; 6,67 (s, IH) ; 6,90 (d, J=9 Hz, IH) ; 10 7,09-7,23 (m, 3H) ; 7,28 (large s, 2H) ; 8,48 (s, IH) ; 9,69 (d, J=8 Hz, IH) ; 10,10 (large s, IH) ppm.

On peut préparer le produit de départ comme suit : a) on traite une suspension de 4,00 g d'acide (7R)-7-aminocéphalosporanique et 3,34 g d'acide 5-mercapto-7-15 méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylique dans 20 ml d1acétonitrile avec 25 ml d'une solution à 20% de trifluorure de bore dans 11acétonitrile et on agite le mélange à 20° pendant 1 heure on ajoute 150 ml d'eau froide et on agite le mélange à 0° pendant 1 heure h-20 On enlève le précipité en filtrant par succion et on sèche. on obtient l'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(3-carboxy-7-méthylpyrazolo [1,5-a]pyrimidine-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre presque incolore.

25 1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,67 (s, 3H) ; 3,76 (m, 2H) ; 4,18

(d, J=12 Hz, IH) ; 4,52 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,80 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,00 (d, J=5 Hz, IH) ; 7,14 (s, IH) ; 8,47 (s, IH)

ppm.

SM (70 eV) 422 (M+H)+.

30 b)On met en solution 3,00 g d'acide (6R,7R)-7-

amino-3-[[(3-carboxy-7-méthyl-pyrazolo[1,5-aJ pyrimidine-5-yl)thioj méthyll-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0J oct-2-ène-2-carboxylique dans 15 ml d'acétonitrile et 15 ml d'eau avec 1,02 ml de triéthylamine. On traite la solution

°ê

avec 3,15 g de S-(2-benzothiazolyl)ester de l'acide 2-amino-thiazolethioglyoxylique et on agite pendant 1 heure. On répartit lé mélange réactionnel entre l'eau et l'acétate d'éthyle et on chromatographie la phase aqueuse sur Optiup (C12) (Antec AG, CH-Benwil) avec un gradient de 0% à 20% d'acétonitrile dans l'eau. On concentre les fractions de produit à environ 50 ml et on ajuste le pH à 2,5. On enlève le précipité en filtrant par succion. Après séchage on obtient (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)-3-[[(3-carboxy-7-méthylpyra-zolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre jaune.

■"•H RMN ( DMSO-dg ) : <5 2,67 (s, 3H) ; 3,83 (m, 2H) ; 4,22 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,54 (d, J=12 Hz, IH) ; 5,17 (d, J= 5 Hz, IH) ; 5,71 (dd, J=8 Hz et J=5 Hz, IH) ; 7,15 (s, IH) ; 7,41 (s, 2H) ; 7,80 (s, IH) ; 8,47 (s, IH) ; 9,76 (d, J=8 Hz, IH) ppm IR (KBr) : 1778 cm""1.

EXEMPLE 14

On fait réagir 613 mg de 4-[£(aminooxy)méthyl] sulfonyl]pyrocatéchol avec 1,06 g d'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)-3-[C(5-méthylpyrazolo Q., 5-a] pyrimidin-7-yl) thio]méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 11 ou l'exemple 7. On obtient le sel monosodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2- ( 2-amino-4-thiazolyl ) -.2-T C L ( 3, 4-dihydroxyphényl ) suif o-nyl]méthoxy]imino]acétamido] -3-[ C(5-méthylpyrazolo Cl,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4 .2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

58

XH RMN (DMSO-dg) : « 2,50 (s, 3H) ; 3,17 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,50 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,27 (d, J=14 Hz, IH) ; 4,53 (d, J=14 Hz, IH) ; 4,96 (d, 5 Hz, IH) ; 5,09 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,15 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,4é (d, J=5 Hz, IH) ; 6,51 (d, J=02 Hz, IH) ; 6,72 (d, J=8 Hz, IH) ; 6,77 (s, IH) ; 7,06 (d, J=0,2 Hz, IH) ; 7,17 (dd, J=8 et 0,2 Hz, IH) ; 7,31 (s, IH) ; 8,11 (d, J=0,2 Hz, IH) ; 9,48 (large s, IH) ppm.

On peut préparer le produit de départ comme suit :

a)On chauffe à la température de reflux 110 g d1 acide 7-mercapto-5-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylique pendant 2 heures h dans 500 ml d'acide chlorhydrique à 20%. On refroidit le mélange réactionnel, on enlève le produit en filtrant par succion et on le recristallise à partir de 1'eau/éthanol à un pH de 6. On obtient le 5-méthylpyrazoloCl/5-aJ pyrimidine-7-thiol sous forme de cristaux jaunes de Pf supérieur à 250°. ■""H RMN ( DMSO-dg ) : 6 2,33 (s, 3H) ; 6,31 (d, J=2 Hz, IH) ; 6,67 (s, IH) ; 8,06 (d, J=2 Hz, IH) ; 13,3 (s, large, IH) ppm.

SM (70 eV) : 165 (M+).

b) On agite pendant 1 heure 1,1 g de 5-méthylpyra-zolo[1,5-ajpyrimidine-7-thiol et 1,80 g d'acide (7R)-7-aminocéphalosporanique dans 18 ml d'une solution à 20% de trifluorure de bore dans 1'acétonitrile. On concentre le mélange réactionnel, on absorbe le résidu dans

15 ml d'eau et on ajuste à 2,5 avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On enlève le produit précipité en filtrant par succion et on sèche. On obtient l'acide ( 6R, 7R) -7-amino-3- [ ["( 5-méthylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-7-yl)thioj méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4 . 2 . 0J oct-2-ène-2-carboxylique.

59

1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,50 (s, IH) ; 3,54 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,77 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,24 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,40 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,80 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,03 (d, J=5 Hz, IH) ; 6,57 (d, J=2 Hz, IH) ; 6,98 (s, IH) ; 8,15 (d, J=2 Hz, IH) ppm.

IR (KBr) : 1794.

c) On met en solution 2,30 g d'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(5-méthylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique dans 12,5 ml d'eau et 12,5 ml d'acétonitrile avec 0,80 ml de triéthylamine; on traite la solution avec 2,30 g de S-(2-benzothiazolyl)ester de l'acide 2-amino-4-thiazolethioglyoxylique et on agite à 20° pendant 45 minutes. On répartit le mélange réactionnel entre l'eau et l'acétate d'éthyle et on chromatographie la phase aqueuse sur Optiup (C12) (Antec AG' CH-Bennwil) avec un gradient de 0% à 10% d'acétonitrile dans l'eau. On concentre les fractions de produit et on ajuste le pH à 2,2. On enlève le produit en filtrant par succion et on sèche. On obtient l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazoleglyoxylamido)-3-[[(5-méthylpyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

1H RMN (DMSO-dg) : ô 2,50 (s, 3H) ; 3,62 (d, J=18 Hz, IH) ; 3,81 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,31 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,45 (d, J=12 Hz, IH) ; 5,22 (d, J= 5 Hz, IH) ; 5,78 (dd, J=8 Hz et J=5 Hz, IH) ; 5,67 (d, J=2 Hz, IH) ; 6,99 (s, IH) ; 7,42 (s, 2H) ; 7,82 (s, IH) ; 8,16 (d, J=2 Hz, IH) ; 9,84 (d, J=8 Hz, IH) ppm.

IR (KBr) : 1776 cm"1.

EXEMPLE 15

On fait réagir 120 mg de 4-[[(aminooxy)méthyl] sulfonyl]pyrocatéchol avec 220 mg d'acide (6R,7R)-7-(2-amino4-thiazoleglyoxylamido)-3-[[2-(hydroxyméthyl)-5-

60

méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 11 ou dans l'exemple 7. On met en suspension le produit brut 5 obtenu dans environ 4 ml d'eau et on l'amène en solution en ajoutant lentement une solution IN d'hydroxyde de sodium, en prenant garde que le pH de la solution ne dépasse pas 7. Par chromatographie sur gel MCI CHP20P en utilisant un tampon au phosphate de sodium 0,005M 10 avec des quantités croissantes d'acétonitrile comme

éluant, on obtient le produit purifié que l'on peut isoler par concentration et acidification des fractions pures avec HC1 IN. En dissolvant cette matière dans l'eau avec addition d'un équivalent de solution d'hydro-15 xyde de sodium puis en effectuant une lyophilisation,

on obtient le sel monosodique de l'acide ( 6R, 7R) - [( Z ) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)sulfonyl] méthoxy]imino]acétamido]-3-[[[2-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-5-thiazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl] -thio] méthyl]-8-20 oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

1H RMN (DMSO-dg) : <5 interalia 2,56 (s, 3H) ; 3,09

(d, J=18 Hz, IH) ; 3,48 (d, J= 18 Hz, IH) ; 4,29 (d, J=14 Hz, 25 IH) ; 4,55 (d, J=14 Hz, IH) ;

4,61 (s, 2H) ; 4,92 (d, J=15 Hz, IH) ; 5,14 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,22 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,44 (m, IH) ; 6,78 (s, IH) ; 6,66 (d, 30 J=8 Hz, IH) ; 7,1-7,4 (m, 4H) ;

7,60 (s, IH) ; 9,42 (d, J=8 Hz, IH) ppm

On peut préparer le produit de départ comme suit : a) On met en suspension 2,24 g de méthyl 7-mercap-35 to-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate

61

dans 350 ml de tétrahydrofuranne et on traite à 2° en 15 minutes avec 40 ml d'une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium/hexane. On agite le mélange réactionnel à 2° pendant 10 minutes puis on le traite avec 5 de la glace; On concentre de manière extensive le mélange réactionnel , on absorbe le résidu dans 30 ml d'eau et on acidifie la solution à pH 1,2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le solide par filtration et on le sèche sous un vide poussé. On obtient 10 le 7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a3 pyrimidine-2-méthanol de Pf 233° (déc.).

1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,33 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,87 (s, IH) ppm.

b) On dissout 0/400 g de 7-mercapto-5-méthyl-s-15 triazolo[l/5-a3pyrimxdine-2-méthanol et 0/520 g d'acide

(7R)-7-aminocéphalosporanique dans 5/0 ml d'une solution à 20% detrifluorure de bore dans 1'acétonitrile et on agite la solution à 20° pendant 30 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau et on ajuste 20 à pH 3/0 avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium.

On enlève le précipité par filtration et on sèche. On obtient l'acide (6r,7r)-7-amino-3-££[(2-hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo £1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique 25 sous la forme d'une poudre beige.

1H RMN (DMSO-dg) : <5 2,57 (s, 3H) ; 3,54 (d, J=18 Hz,

IH) ; 3,75 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,31 (d, J =12 Hz, IH) ; 4,44 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,62 (s, 2H) ; 30 4,81 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,02

(d, J=5 Hz, IH) ; 7,25 (s,lH).

c) On met en suspension 0,70 g d'acide (6R,7R)-7-amino-3-[£f(2-hydroxy-méthyl)-5-méthyl-s-triazolo£1,5-a] pyrimidin-7-yl] thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo

1

62

[4.2.OUoct-2-ène-2-carboxylique dans 10 ml de N,N-diméthylf ormamide et 10 ml de chlorure de méthylène et on l'amène en solution par addition de 1,62 ml de N,0-bis-(triméthylsilyl)-acétamide. On refroidit le mélan-5 ge à 0° et on le traite avec 0,95 g de S-(2-benzothia-zolyl)ester de l'cide 2-amino-4-thiazolethio-glyoxyli-que et on agite à cette température pendant 1 heure On répartit le mélange réactionnel entre l'acétate d'éthyle et une solution saturée de carbonate acide 10 de sodium. On chromatographie la phase aqueuse sur

Optiup C^2 avec de l'eau à 5% d'acétonitrile dans l'eau. On concentre les fractions uniformes et on ajuste à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On enlève le produit précipité par filtration et on sèche sous un 15 vide poussé. On obtient l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-

thiazoleglyoxylamido ) -3- f \_2-(hydroxyméthyl ) -5-méthyl-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl]thioj méthylj-8-oxo-5-thia-1-azabicycloC4.2. 0J oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre jaune.

20 1H RMN (DMSO-dg) : <5 2,58 ( s, 3H) ; 3,60 ( S, J=18

Hz, IH) ; 3,82 (d, J=18 Hz, IH); 4,37 (6, J=12 Hz, IH) ; 4,50 (d, J=12 Hz, IH) ; 4,62 (s, 2H) 5,22 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,77 (dd, 25 J=5 Hz et 8 Hz, IH) 7,26 (s,

IH) ; 7,44 (s, large 2H) ; 7,84 (s, IH) ; 9,83 (d, J=8 Hz, IH) ppm.

EXEMPLE 16

30 on fait réagir 161 mg de (Z)-0-[2-C(3,4-dihydroxy phényl)suifonamidojéthyl]oxime de l'acide 2-amino-4-thiazoleglyoxylique avec 206 mg de chlorhydrate de l'aci de(6R,7R)-7-amino-3-[C2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo

63

[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiojméthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Le procédé de traitement décrit dans l'exemple 1 donne une phase aqueuse que l'on 5 ajuste à pH 9, on applique dans une colonne de gel

MCI (CHP20P) conditionnée avec de l'acide acétique aqueux à 1%. On conduit l'élution tout d'abord avec de l'acide acétique aqueux à 1% puis avec de l'eau et enfin avec des mélanges eau/acétonitrile avec des quantités crois-10 santés d'acétonitrile. On élue le produit avec un mélange 4:1 (v/v) d'eau/acétonitrile. Par lyophilisation des fractions du produit, que l'on concentre sous vide, on, obtient l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-[[2-[(3,4-dihydroxyphényl)suifonamido]éthoxy-15 imino]-acétamido]-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo fl,5-a]pyrimidin-7-yl)thioj méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0joct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,61 (s, 3H) ; 2,98 (dt, J=7 et 20 7 Hz, IH) ; 3,53 (d, J=17 Hz, IH) ; 3,78 (d, j=17 Hz, IH) ; 3,98 (t, J=7 Hz, IH) ; 4,37 (d, J=13 Hz, IH) ; 4,50 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,18 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,81 (dd, J=8 et 5 Hz, IH) ; 6,74 (s, IH) ; 6,86 (d, J= 8 Hz, IH) ; 7,09 (dd, J=8 et 2 Hz, IH) ; 7,15 (d, J=2 Hz, 25 IH) ; 7,28 (large s, 2H) ; 7,34 (t, J=7 Hz, IH) ;

7,39 (s, IH) ; 7,88 (s, IH) ; 8,17 (s, IH) ; 9,56 (d, J=8 Hz, IH) ; 9,67 (large s, IH) ; 9,91 (large s, IH)

ppm.

On peut préparer le (Z)-O-[2-L(3,4-dihydroxyphé-30 nyl)suifonamidojéthyljoxime de l'acide 2-amino-4-thiazo-

leglyoxylique utilisé comme produit de départ comme suit :

a) on traite une solution de 10 g d'éthyl ester (Z)-0-(2-bromoéthyl)oxime de l'acide 2-amino-4- thiazo-leglyoxylique dans 100 ml de chlorure de méthylène suci?

cessivement avec 3,14 ml de triéthylamine et une solution de 8,8 g de chlorure de trityle dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution réactionnelle à éO°C pendant 18 heures, puis on la lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On enlève le solvant sous vide, et on obtient le (Z)-O-(2-bromoéthyl)oxime de l'ester éthylique de l'acide 2-(tritylamino)-4-thiazoleglyoxylique brut sous la forme d'une huile.

b) On agite à 50°C pendant 15 heures une solution de 17,5 g de (Z)-O-(2-bromoéthyl)oxime de dl'ester éthylique de l'acide 2-(tritylamino)-4-thiazoleglyoxy-lique et 5 g d'azide de1 sodium dans 200 ml de N,N-di-méthylformamide. On refroidit la solution réactionnelle à 20° et on la répartit entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on enlève le solvant sous vide. On obtient le

(Z)-O-(2-azido-éthyl)oxime de l'ester éthylique de l'acide 2-(tritylamino)-4-thiazoleglyoxylique brut sous la forme d'une huile.

c) On hydrogène 16,4 g de (Z)-O-(2-azidoéthyl) oxime de l'ester éthylique de l'acide 2-(tritylamino)-4-thiazoleglyoxylique pendant 3 heures h à pression normale dans 300 ml de méthanol en présence de 2,5 g de palladium/charbon (5%). On enlève le catalyseur par filtration et on retire le solvant sous vide. On cristallise le résidu à partir du tétrachlorure de car-bone/éther de pétrole (à bas point d'ébullition). On obtient le(Z)-0-(2-aminoéthyl)oxime de l'ester éthylique de l'acide 2-(tritylamino)-4-thiazoleglyoxylique sous forme de cristaux blancs de Pf 126-144°C.

d) On ajoute 1,17 g de chlorure de 3,4-diacétoxy-benzènesulfonyle à une solution de 6,0 g de (Z)-0-(2-aminoéthyl)oxime de l'ester éthylique de l'acide 2-(tritylamino) -4-thiazoleglyoxylique et 0,4 9 g de 4-diméthyl-

65

amino-pyridine dans 50 ml de N,N-diméthylformamide. On agite la solution réactionnelle à 20°C pendant 3 heures. On ajoute alors 10 ml de solution 2N d'hydroxyde de sodium et on agite la solution à 20°C pendant encore 5 1 heure. On ajoute alors 20 ml d'eau et on abaisse le pH du mélange réactionnel à 3 par addition d'acide chlorhydrique 3N. On enlève le précipité par filtration avec succion, on lave avec une faible quantité d'eau puis on chauffe à 50°C pendant 40 minutes dans 60 ml 10 d'acide acétique aqueux à 80%. On refroidit le mélange à 20°C et on le fait évaporer complètement sous vide; On dissout le résidu dans 30 ml de méthanol et on le traite dans un bain glacé avec un total de 180 ml de diéthyléther. On enlève alors le précipité en filtrant 15 par succion, et on le met en suspension dans une faible quantité d'eau et on l'amène en solution en ajoutant goutte à goutte une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On applique la solution de ph 7,5 à une colonne de gel MCI (CHP20P) conditionnée avec de l'acide acétique 20 aqueux à 1% et on chromatographie selon le procédé décrit au premier paragraphe du présent exemple. On élue le produit avec un mélange 9:1 (v/v) d'eau/acétonitrile. On concentre complètement les fractions pures sous vide et on cristallise le résidu solide à partir du métha-25 nol/diéthyléther. On obtient le (Z)-O-[2-[(3,4-dihydroxy-phényl)suifonamidojéthyl]oxime de l'acide 2-amino-4-thiazoleglyoxylique sous forme de cristaux blancs de Pf 92-94°C (décomposition).

1h RMN (DMSO-dg) : 6 2,94 (dd, J=7 et 5 Hz) ; 4,01 30 (t, J=7 Hz, IH) ; 6,83 (s, IH) ; 6,87 (d, J=9 Hz, IH) ; 7,09 (dd, J=9 et 1,5 Hz, IH) ; 7,18 (d, J=l,5 Hz, IH) ; 7,25 (large s, 2H) ; 7,44 (t, J=5 Hz, IH) ; 9,8 9 (large s, IH) ppm.

6b"

EXEMPLE 17

On agite à 20°C pendant 24 heures un mélange de 146 mg d'acide ( 6R, 7R)-7-[( Z )-2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2- [( 2-iodoéthoxy)imino] acétamido]-3-[[[2-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-5 oxo-5-thia,1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique, 75 g de sel de lithium de l'acide 2,2-diphényl-l,3-ben-zodioxol-5-sulfinique et 24 mg de carbonate acide de sodium dans 0,5 ml de N,N-diméthylformamide. On traite le mélange réactionnel avec 5 ml d'eau et on abaisse le 10 pH du mélange à 3 par addition d'acide chlorhydrique 3N. On enlève le précipité en filtrant par succion, on le lave avec une faible quantité d'eau puis on le dissout dans 4 ml d'eau en ajoutant une faible quantité d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On applique cette 15 solution de pH 7,5 à une colonne de gel MCI (CHP20P) conditionnée avec de l'acide acétique aqueux à 1% et on chromatographie selon le procédé décrit dans 1'exemple 16. On concentre sous vide la fraction éluée avec un mélange 1:1 (v/v) d'eau/acétonitrile et on lyophili-20 se. on dissout le lyophilisât dans de l'acide trifluora-cétique aqueux à 90% e ton agite la solution à 20°C pendant 20 minutes. On enlève le solvant sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution à 2% de carbonate acide de sodium. On chroma-25 tographie la phase aqueuse selon le procédé décrit dans l'exemple 16. Après concentration et lyophilisation des fractions pures, on obtient l'acide (6R-7R)—[(Z)— 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2-[(3,4-dihydroxyphényl)-sulfonyl]éthoxy]imino] acétamido]-3-f[[2-(hydroxyméthyl)-30 5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche.

67 -

1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,58 (s, 3H) ; 3,53 (m, 3H) ; 3,78 (d, J=18 Hz, IH) ; 4,21 (m, 2H) ; 4,33 (d, J=13 Hz, IH) ; 4,5 0 (d, J=13 Hz, IH) ; 5,78 (dd, J=8 et 5 Hz, IH) ; 6,78 (s, IH) ; 6,94 (d, J=8 Hz, IH) ; 7,18-7,28 5 (m, 6H) ; 9,50 (d, J=8 Hz, IH) ; 9,85 (large s, IH) ; 10,20 (large s, IH) ppm.

On peut préparer l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-ami-no- 4 -thiazolyl )-2-[(2-iodoéthoxy)imino]acétamido] -3-[ L [2-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-10 din-7-yl] thio]méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4 .2. 0] oct-2-ène-2-carboxylique utilisé comme produit de départ comme suit :

a) On refroidit à 0°C une solution de 3,41 g de (Z)-O-(2-iodoéthyl)oxime de l'acide 2-amino-4-thiazole-15 glyoxylique dans 50 ml de N,N-diméthylformamide et on la traite successivement avec 1,36 g de 1-hydroxybenzotriazole et 2,04 g de N,N'-dichclohexylcarbodiimi-de. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 2 heures, et il se forme un précipité, que l'on traite 20 alors avec une solution, prérefroidie à 0°C, de 4,08 g d'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[[(2-hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique et 1,1 g de triéthylamine dans 40 ml de N,N-diméthylformamide. 25 On agite le mélange à 0°C pendant 3 heures. On enlève le précipité par filtration avec succion et on verse le filtrat dans 400 ml d'eau. On abaisse le pH de la solution à 3,0 par addition d'acide chlorhydrique 3N.

Après avoir agité dans un bain glacé pendant 10 minutes, 30 on enlève le précipité en filtrant par succion et on le lave à l'eau. On met en suspension la matière qui se trouve sur le filtre dans une faible quantité d'eau et on la dissout en ajoutant lentement environ 2 ml de solution 2N d'hydroxyde de sodium. On introduit cette

68

solution de pH 7,5 dans une colonne de gel MCI (CHP20P) conditionnée avec de l'acide acétique aqueux à 1% et on chromatographie selon le procédé décrit dans l'exemple 16. On élue le produit avec un mélange 4:1 (v/v) d'eau/acétonitrile. On concentre les fractions de produit sous vide et on précipite le produit en acidifiant la solution à pH 2,8 avec de l'acide chlorhydrique 3N. On isole l'acide (6R,7R)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-iodoéthoxy)iminoj acétamidoj -3-[[[2-(hydroxyméthyl)-5 méthyl-s-triazolo[1,5-aJ pyrimidin-7-yl]thioj méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre beige.

1H RMN (DMSO-dg) : 6 2,58 (s, 3H) ; 3,35 (t, J=7 Hz, 2H) ; 3,58 (d, J=14 Hz, IH) ; 3,76 (d, J=14 Hz, IH) ; 4,27 (t, J=7 Hz, 2H) ; 4,35 (d, J=ll Hz, IH) ; 4,44 (d, J=ll Hz, IH) ; 4,62 (s, 2H) ; 5,19 (d, J=4 Hz, IH) ; 5,54 (large s, IH) ; 5,81 (dd, J=8 et 4 Hz, IH) ; 6,79 (S,IH) ; 7,27 (large s, 3H) ; 9,64 (d, J=8 Hz, IH) ppm.

On peut préparer le sel de lithium de l'acide 2,2-diphényl-l,3-benzodioxol-5-sulfinique utilisé comme produit de départ comme suit :

a)On ajoute à 18,75 g de N-bromosuccinimide à une solution de 27,4 g de 2,2-diphényl-l,3-benzodioxol dans 80 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 20 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on enlève par filtration le succi-nimide séparé. On lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on enlève le solvant sous vide. Par cristallisation du résidu à partir de l'éthanol, on obtient le 5-bromo-2,2-diphényl-l,3-benzodioxol sous forme de cristaux blancs de Pf 88-89°C.

b) On ajoute goutte à goutte une solution de 14,13 de 5-bromo-2,2-diphényl-l,3-benzodioxol dans 60 ml de diéthyléther à -50°C en 5 minutes à un mélange de 24 ml

de solution 1,7 M de butyllithium/hexane et 40 ml de diéthyléther. On agite la solution réactionnelle pendant 40 minutes, période pendant laquelle on laisse la température monter à -15°C. On refroidit à nouveau la solution à -50°C puis on conduit de l'anhydride sulfureux à travers la solution pendant 15 minutes, ce qui fait que se forme un précipité blanc. On chauffe le mélange réactionnel à 20°C et on enlève l'excès d'anhydride sulfureux au moyen d'un faible courant d'argon. On filtre par succion le mélange et on lave la matière sur lefiltre par succion avec du diéthyléther et on la sèche sous vide. On obtient le sel de lithium de l'acide 2,2-diphényl-l,3-benzodioxol-5-sulfonique sous la forme d'une matière amorphe blanche de Pf 120-130°C (décomposition).

1H RMN (DMSO-dg) : 6 6,92 (d, J=8 Hz, IH) ; 6,97 (dd, J=8 et 1 Hz, IH) ; 7,08 (d, J=1 Hz, IH) ; 7,35-7,6 (m, 15H) ppm.

EXEMPLE A Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intramusculaire

On prépare un produit de lyophilisation de 1 g du sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[fC(3,4-dihydroxyphényl)-sulfonyl]méthoxy] imino]acétamido]-3-[C(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl ) thio] méthyl] -8-oxo-5-t'hia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de manière habituelle et on le verse dans une ampoule. Avant l'administration on traite le produit de lyophilisation avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de lidocaîne.

On peut également utiliser le même procédé pour le sel monosodique de l'acide (6R,7R)-7-|(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[C(3,4-dihydroxyphényl)suifonyl]méthoxy] imino]acétamidoj-3-[[[2-(hydroxméthyl)-5-méthyl-5-thia-

70

zolo [1,5-aJ pyrimidin-7-yl]-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

ii

71

Claims (39)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de dérivés acyles de formule générale où R représente un groupe aromatique carbocyclique mononucléaire, un groupe hétérocyclique à 5 chaînons, qui contient comme hétéroélément(s) cyclique(s) un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou alcoyle inférieur et éventuellement 1 ou 2 atomes d'azote ou un groupe hétérocyclique aromatique à 6 chaînons, qui contient de 1 à 3 atomes d'azote comme hétéroélément(s) cyclique(s), R1 représente un hydrogène ou un substituant en 3, qui est utilisable dans la chimie des céphalosporines, A représente un alcoylène inférieur ou un cyclo-alcoylène en est éventuellement substitué par un carboxy, carbamoyle, alcoyle inférieur carbamoyle, ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle, Q représente un alcoylène inférieur ou un cycloalcoylène en est

éventuellement substitué par un carboxy, carbamoyle,

alcoyle inférieur carbamoyle ou di(alcoyle inférieur)

2 2 3 2 3

carbamoyle ou le groupe -NR - ou -NR NR -, R et R

représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur,

p et m représentent le nombre 0 ou 1, n représente le

4

nombre 0, 1 ou 2, R représente un hydrogène, alcanoyle inférieur ou tri(alcoyle inférieur)silyle, deux ré

ï Sa i

72

4

sidus R ensemble représentent un diphénylméthylène,

5

R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogène, nitro ou le groupe -OCOR7, -OCOOR71, -N(R7)2, -NHCOR7,

-NHCOOR71, -COR7, -SR7, -SOR7, -S02R7,

-so3h, -coor7 OU -con(r7)2,

représente un hydrogène, alcoyle inférieur ou halo-

*7

gène, R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur 71

et R représente un alcoyle inférieur, et les deux grou-

4

pes -OR sont attachés au noyau phényle par l'intermédiaire d'atomes de carbone adjacents,

ainsi que des esters facilement hydrolysables et sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés et des hydrates des composés de formule I et de leurs esters et sels, procédé dans lequel a) on acyle un composé de formule générale h2\f b\

JU u o r ii

600H

où R1 a la signification donnée ci-dessus,

ou un de ses esters facilement hydrolysables ou un sel d'addition d'acides d'un de ces composés avec un compose de formule générale

R-Ç-COOH 4

\ ✓<0r'j

0-A-(C0)„-(Q)m-S(0)n-< *. In ii R

où R, R^, R^ R^, A, Q, m, n et p ont la signification donnée ci-dessus,

ou

73

b) en faisant réagir un composé de formule générale

H H c

I 1/ \

R-Ç-CO-NH-• |

</ 1

ÎOOH

où R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, ou un de ses esters facilement hydrolysables, éventuellement en présence d'Un sel de cuivre, avec un composé de formule générale

H2N-0-A-(C0)p-(Q)m-S(0)n-.; J.

... /(°R4),

6 'R5

4 5 6

ou R , R , R , A,Q, m, n et p ont la signification donnée ci-dessus ou un de ses sels d'addition d'acides, ou c) on alcoyle un composé de formule générale

S 3 s s 5/ n r-ç-co-nh-"

noh

U-»1

Îooh où R et R1 ont la signification donnée ci-dessus ou un de ses esters facilement hydrolysables avec un composé de formule générale

74

X-A-(CO) -(Q) -S(O) -•(

-v/(0r4)2 * ^

P '"'m 'n \ I x. _

J&V

A S f\

où X représente un groupe sortant et R , R , R , A, Q, m, n et p ont la signification donnée ci-dessus,

ou d) on fait réagir un composé de formule générale S H c.

R-C-CO-NH-Î

u ,u

J R VIII

"O-A-COOH Î00R°

où R représente un groupe qui est enlevable par hydrolyse et R, R1 et A ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale

,-V<0R >2 i*

H-Q'-S(O) -•( J.

•h\5

2 2 3 2 3

où Q' représente le groupe -NR - ou -NR NR - et R , R ,

4 5 6

R R , R et n ont la signification donnée ci-dessus, 10 ou e) on fait réagir un composé de formule générale

I i S R-Ç-CO-NH-f Y N.

✓—U-»1

COOR°

O-A-(CO) -Q'-H

Sr

75

où R , R, R , À, Q1, et p ont la signification donnée ci-dessusr avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique de formule

✓-v10"4'*

h°-so2-<

•f»5

XI

4 5 6

où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,

ou f) on fait réagir un composé de formule générale i? B c

S S

R-Ç-CO-NH-? •

\ EL s R1

* Yooa*

XII

0-A-(CO)p-(Q")m~X

où Q" représente un alcoylène inférieur ou un cyclo-

alcoylène en £3^7 qui est éventuellement substitué par un carboxy, carbamoyle, alcoyle inférieur carbamoyle

0 1

ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle et R , R, R , A, p, m et X ont la signification donnée ci-dessus,

soit en présence d'une base à partir d'un acide suifinique soit avec un mercaptan de formule générale

<°R4>2 ... .(OR4)2

y*/ 2

,S-< 5- XIII HS-< Q- XIV

2 Mê^-5

!6 R 16 R-

76

* 4 5 6

où E , R et R ont la signification donnée ci-dessus ou avec un de ses sels, ou g) on fait réagir un composé de formule générale

S s s

5 =/\

R-Ç-CO-NH-* • •

x iooH (OR4)2 xv

W(C0)p-(Q)m-s(0)n-< *.

16 R

4 S

où R, R, R , R , A, Q, X, m, netp ont la signification donnée ci-dessus,

ou un de ses esters facilement hydrolysables avec un composé de formule générale

HS-R" XVI

où R" représente un groupe hétérocyclique qui est attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone,

h) si on le désire, on hydrolyse un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I obtenu et i) si on le désire, on transforme un produit obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou un hydrate.

2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, où R4 représente un hydrogène, alcanoyle inférieur ou tri(alcoyle inférieur)silyle caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise des

77

produits de départ substitués de façon correspondante.

4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2 ou 3, ou R4, R5 et R® représentent chacun un hydrogène, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

5. Procédé de préparation de composés selon la revendication 4, où les deux groupes -OR4 sont situés dans les positions 3 et 4 du noyau phényle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

6. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 3-5, où A représente un méthylène ou un isopropylidène, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

7. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 3-5, où le substituant en position 7 est un des groupes

C-CONH- OH

N r——<

noch2-so2-/V-oh

Hr

'IKf3s1

n* 1— <jj-conh-

n \

0C(CH3)2-C0NHNH-S02—( )—OH

/

78

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

8. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, où le substituant en position 7 est le groupe

-CONH-

0CH2CH2-NH-S02

7

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

9. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 2-8, où R1 représente un hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène ou le groupe -CH^-R' ou -CE^-S-R", R' représente un azi-do,alcanoyloxy inférieur,carbamoyloxy, N-(alcoyle inférieur ) carbamoyloxy , N,N-di(alcoyle inférieur) carbamoyloxy ou un groupe hétérocyclique contenant N qui est atta ché pr 1!intermédiaire d'un atome d'azote et R" représente un groupe hétérocyclique qui est attaché par 1'intermédiaire d'un atome de carbone, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de manière correspondante.

10. procédé de préparation de composés selon la revendication 9, où R1 représente le groupe -CH2-S-R", caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

11. Procédé de préparation de composés selon la revendication 10, où R" représente un groupe hétérocyclique bicyclique, à 8 à 10 chaînons, partiellement non

saturé ou aromatique, qui contient un atome d'oxygène ou de soufre et/ou de 1 à 5 atomes d'azote comme élément(s) du cycle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

12. Procédé de préparation de composés selon la revendication 11, où le groupe hétérocyclique R" est non-substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcane inférieur diyle, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, oxo, carboxy,

alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle, N-(alcoyle inférieur ) -carbamoyle, N,N-di(alcoyle inférieur)carbamoyle, amino, alcoyle inférieur amino, di(alcoyle inférieur) amino, mercapto, alcoyle inférieur thio, hydroxyalcoy-le inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur amino-alcoyle inférieur, di(alcoyle inférieur)amino-alcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur, carbamoyl-alcoyle inférieur, N-(alcoyle inférieur)carbamoyl-alcoy-le inférieur,N,N-di(alcoyle inférieur)carbamoyle-alcoyle inférieur et/ou sulfo-alcoyle inférieur, caractérisé

en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

13. Procédé de préparation de composés selon la revendication 12, où le groupe hétérocyclique R" a la formule générale

80

,10

/

i/ X

N\ // V*-'

7 *C ,N4

i/V

.*

5

12

(a)

?

10

V' ^>3

ScN-< 7'* -N4

Hn/ 6'

f

5

12

(b)

< V 2

sxNi<

12

r1\ ?

s** ^*8

,11/ •

12

(C)

ou

(d)

où représente un hydrogène, amino, carboxy, al-

coxy inférieur carbonyle, carbamoyle, hydroxyméthyle,

N-(alcoyle inférieur)carbamoyle ou N,N-di(alcoyle infé-

11 12

rieur)-carbamoyle et R et R représente chacun un 5 hydrogène, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle ou représentent ensemble un groupe alcanediyle en C3_4, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

14. Procédé de préparation de composés selon la reven-10 dication 13,où R1^ représente un hydrogène, amino,

carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle, N-(alcoyle inférieur)carbamoyle ou N,N-di(alcoyle inférieur) carbamoyle caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ 15 substitués de façon correspondante.

81

15. Procédé de préparation de composés selon la revendication 14 ou 15, où les groupes hétérocycliques de formules (a) et(b) sont attachés par l'intermédiaire de la position 5 ou 7, en particulier par l'intermé-

5 diaire de la position 7, ceux de formule (c) sont attachés par l'intermédiaire de la position 5 ou 7, en particulier par l'intermédiaire de la position 5, et ceux de position (d) sont attachés par l'intermédiaire de la position 5 ou 8, en particulier par l'intermédiaire

10 de la position 5,

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

16. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 13-15, où le substituant

15 est situé en position 3 lorsque le groupe hétéro cyclique correspond à la formule (a), (c) ou (d), caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

17. Procédé de préparation de composés selon

20 l'une quelconque.des revendications 13-16, où repré

sente un carbamoyle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

18. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 13, 15 et 16, ou R10

25 représente un hydroxyméthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

19. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 13-18, où R11 repré-

12

30 sente un hydrogène et R représente un alcoyle inférieur ou un trifluorométhyle, en particulier un méthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante;

20. Procédé de préparation de composés selon la ch

82

revendication 10 où R" représente un 2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-aJ pyrimidin-7-yle,

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante. 5

21. Procédé de préparation de composés selon la revendication 10, où R" représente un 2-(hydroxyméthyl)--méthyl-s-triazolo-[1,5-a] pyrimidin-7-yle,

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante. 10

22. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque-des revendications 2-21, où R représente un 2-amino-4-thiazolyle,

caractérise en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante. 15

23. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[ [(3,4-dihydroxyphényl)sulfonyl] méthoxy]imino]acétamido]-3-[ [ (2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-aJ pyrimidin-7-20 yi)thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables et des hydrates de cet acide et ces sels, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante; 25

24. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1,

Acide (6R,7R)-7-t(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ I. [( 3, 4-dihydroxyphényl) suifonyU méthoxy] imino] acétamidoll -3-["[ ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-30 yl)thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0.]oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxy] imino]-acétamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-35 2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[Q(3,4-dihydroxyphényl)sulfonyl] méthoxy] imino]acétamido[[-3-

C

i

83

[ C( 2-carboxy-5-méthyl-s-triazoloJ 1,5-aJ pyrimidin-7-yl) thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.OJ oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-dihydroxyphény 1 ) suif onylj méthoxyj imino] acétamidoj - 3 - ( az i-do-méthyl)-8-oxo-5-l-azabicyclo C4.2.OJ oct-2-ène-2-carbo-xylique,

Acide l 6'R, 7R) -7 - C( Z ) -2-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2- [ [. [(3,4-dihydroxyphényl)suifonyljméthoxy]imino]acétamido]-3-(azi do-méthyl)-8-oxo-5-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carbo-xylique,

1- C( 6R, 7R) -7- C( Z ) -2- ('2-amino-4-thiazolyl )-2-[[[(3,4 dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxyj imino] acétamidoj -2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4 .2. OJ oct-2-ène-3-ylJ pyridiniumbêtalne,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [ [ C( 3,4-dihydroxyphényl ) suif oriylj méthoxyj iminoj acétamidoj - 3-•[ t( 5-méthyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl) thioj méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2. OJ oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide ( 6R, 7R) -7- C( Z ).-2-( 2-amino-4-thiazo ly 1 ) -2-[f_[(3,4-dihydroxyphényl) sulfonyl]méthoxyj iminoj acétamidoj - 3-[ L( 3-carbamoyl-5-méthylpyrazolo [1, 5-aJ pyrimidin-7-yl ) thiol-méthylj-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.OJ oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[LL(3,4-dihydroxyphényl) suif onylj méthoxy] imino] acétamidoj -3-CC( 3-carbamoyl-7-(trifluorométhyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi-din-5-yl)thio]méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicylco [4.2.0J oct-2-ène-2-'carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - [ Cl - [3-[3,4-dihydroxyphényl ) si?lfonylj carbazolyU -1-méthyléthoxy] iminoj acétamidoj -3-CE^-carbamoyl)-5-méthyl-s-triazolo-

84

[1,5-aJpyrimidin-7-yl)thio]méthyl] -8-oxo-E-thia-l-azabi-cyclo C4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2—CCL(3,4 — dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxy]imino]acétamido]-3-5 [ C( 2-méthoxycarbonyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-aJ pyrimi-din-7-yl"J thio] méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo L4.2.0] oct

2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[L(3,4-dihydroxyphényl)suifonyljméthoxy]iminoD acétamido]-3-[[(7-méthylpyrazoloCl# 5-aJ pyrimidin-5-yl)thiojméthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique, Acide (6Rf 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2 — LL L(3,4 — dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxy] imino] acétamido] - 3-C C (5-méthylpyrazolo Cl/5-a] pyrimidin-7-y1)thio]méthyl]-15 8-oxo-5-thia-l-azabi'cyclo C4.2.0] oct-2-ène^2-carboxy lique, Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2— LLC(3,4 — dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxyj imino]acétamido]-3-C[(3-carboxy-7-méthylpyrazolo Cl>5-a] pyrimidin-5-yl)thioj méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0]oct-2-ène-2-20 carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2— CCC(3,4 — dihydroxyphényl)suifonyljméthoxyj imino]acétamido]-3-[ [(2,5-diméthylpyrazolo Cl>5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl] 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique, 25 Acide (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[CC( 3,4-dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxy]imino|acétamido]-3-[C(2,8-bis(trifluorométhyl)-4-quinolinyl]thio]méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique,

3-CCC(6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[[(3,4-30 dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxy]imino]acétamido]-2-

carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4.2.0]oct-ène-3-yl]-méthylj thio]-1-(carbamoylméthyl)pyridinium bêtaïne.

85

ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des hydrates de ces acides et sels,

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

5

25. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2—[[[(3,4— dihydroxyphényl)sulfonyl]méthoxyj imino]acétamido]—3—[ [ [(2 — (hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-10 yn-thio]méthyll -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que de-ses sels pharmaceutiquement acceptables et des hydrates de cet acide et de ces sels,

caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ 15 substitués de façon correspondante.

26. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [[2—[(3,4 — dihydroxyphényl)suifonamido]éthoxy]iminoj acétamido]-20 3-[ [(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimi-

din-7-yl)thioj méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2 —[ [2 — [ (3,4-dihydroxyphényl)suifonylj éthoxy]imino]acétamido] -3-25 [ [ [( 2-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-

din-7-yl] thio]méthylj -8-oxo-5-thia-J.-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des hydrates de ces acides et sels,

30 caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

27. Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, procédé dans lequel on mélange un produit fl

86

final tel que défini dans la revendication 1 comme ingrédient actif avec des supports et/ou excipients non toxiques, inertes, thérapeutiquement compatibles, solides ou liquides communément utilisés dans de telles pré-

28. Application des produits finals selon l'une quelconque des revendications 1-26 au traitement et à la prophylaxie des maladies.

29. Application des produits finals selon l'une 10 quelconquedes revendications 1-26 au traitement et à la prophylaxie des maladies infectieuses.

30. Application des produits finals selon l'une quelconquedes revendications 1-26 à la préparation de médicaments pour le traitement et la prophylaxie des

15 maladies infectieuses.

31» Les nouveaux composés, formulations , procédés et modes opératoires essentiellement tels qu'ici décrits•

5 parations.

32. Composés de formule générale

R-C-COOH

r m

4 5 620 où R, R , R R , A, Q, m, n et p ont la signification donnée dans la revendication 1.

36. Composés de formule générale

V

4 S fk où R , R , R , A; Q, m, n et p ont la signification donnée dans la revendication 1.

87

37. Composés de formule générale

X-A-(C0)p-(Q)m-S(O)n-< *.

j6 r ■

où X représente un groupe sortant et R4, R5, R6, A, Q, m, n et p ont la signification donnée dans la revendication 1.

38. Composés de formule générale

■-&T

IX + XIII + XVI

où R4-R6 ont la signification donnée dans la revendication 1 et T représente un des groupes

H-Q(-S-0)n/ -H02S- et HS-,

où Q' et n ont la signification donnée dans la revendication 1.

39. Composés de formule générale

S S s m =/ \

R-Ç-CO-NH-j | | XV

ÎOOH /'"■>/(0R4) 2

-0-A-(C0)p-(Q)m-S(0)n-<4^ 5

,6 R

88

où X représente un groupe sortant et r, r4, r5, r6, a,

Q, m, n etp ont la signification donnée dans la revendication 1.

ORIGINAL.

en pages contenant Renvois iTiot ajouté —«.«.mot rayé nul

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle

'