MC2000A1 - Derives acyles - Google Patents

Description

1

10

15

20

30

La présente invention concerne des dérivés acylés de céphalosporines, des procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant.

Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés acylés répondant à la formule [?]™

r2 h 1

r33

r32

1

dans laquelle m est zéro, 1 ou 2, R est un hydrogène ou un groupe acyle ; R est un hydrogène, un alcoxy inférieur, un alkylthio

"31

inférieur ou un alcanoylamino inférieur ; R est un hydrogène, un alkyle inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalkyle en un halogénoalkyle inférieur, un phényle ou un mono-, di- ou tri-halogénophényle ; Z est R^®-C ou un azote ; R^° est un hydrogène ort oi ou un halogène, ou R et R , pris ensemble, représentent un groupe alkylène en C-j-C^, un groupe alkylènemonooxy en ou un groupe

32

alkylènedioxy en ; R est un hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons facultativement substitué contenant un, deux ou trois atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre ; et R est un hydrogène ou un halogène, ou R et 25 o

R , pris ensemble, représentent un groupe alkylènedioxy en C^-C^, et les esters facilement hydrolysables ou'sels de ces composés et les hydrates des composés de formule I ou de leurs esters ou sels.

Dans la formule I ci-dessus, m est de préférence 0.

Tel qu'on l'entend dans la présente description, le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés saturés droits ou ramifiés ayant 1 à 8, et de préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle,

isopropyle, tert-butyle et similaires.

Tel qu'on l'entend ici, le terme "alcoxy inférieur" ou "alcoxy" désigne des groupes hydrocarbonoxy droits ou ramifiés dont

35

°*

la portion "alkyle" est un groupe alkyle inférieur comme précédemment décrit. Des exemples en sont méthoxy, éthoxy, n-propoxy et similaires.

Le terme "halogéno" ou "halogène" tel qu'on l'emploie ici représente les quatre formes, c'est-à-dire, chloro, bromo, iodo ou fluoro, sauf indication contraire.

Le terme "aryle" désigne un fragment aromatique substitué ou non substitué, tel que phényle, tolyle, xylyle, mésityle, cuményle, naphtyle et similaires, où ledit groupe aryle peut avoir un à trois substituants appropriés, tels qu'halogéno (comme fluoro, chloro, bromo), hydroxy et similaires.

Le terme "alcanoyle inférieur" ou "alcanoyle" utilisé ici désigne un fragment de formule

R25-CO-

c dans laquelle R est un hydrogène ou un alkyle en à Cg. Des exemples de tels groupes sont acétyle, formyle, propionyle, n-butyryle et similaires.

Le terme "phényle substitué" désigne un phényle mono- ou di-substitué par halogéno (comme chloro, bromo, fluoro), alkyle inférieur, amino, nitro ou trifluorométhyle.

Le terme "alkyle substitué" désigne un fragment alkyle inférieur substitué, par exemple par halogéno (comme chloro, fluoro, bromo), trifluorométhyle, amino, cyano, etc.

Le terme "alcényle inférieur" ou "alcényle" désigne un groupe hydrocarboné droit ou ramifié qui contient une double liaison oléfinique ayant 2 à 6 atomes de carbone, comme le radical des composés de formule CnH2n dans laquelle n vaut de 2 à 6 comme allyle, vinyle, etc.

Le terme "aralkyle" désigne un groupe hydrocarboné ayant une structure aromatique et une structure aliphatique, c'est-à-dire un groupe hydrocarboné dans lequel un atome d'hydrogène d'un alkyle inférieur est remplacé par un groupe aryle monocyclique comme phényle, tolyle, etc.

L'expression "hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre" représente par exemple

3

un hétérocycle azoté à 6 chaînons, tel que pyridyle, pipéridyle, pipéridino, N-oxydopyridyle, pyrimidyle, pipérazinyle, pyridazinyle, N-oxydopyridazinyle, etc., un hétérocycle azoté à 5 chaînons, tel que pyrrolidinyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, 5 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, lH-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc., et autres. Chacun de ces hétérocycles peut, de plus, être substitué et, comme substituants, 10 on peut mentionner par exemple des alkyles inférieurs comme méthyle, éthyle, n-propyle, etc., des alcoxy inférieurs, tels que méthoxy, éthoxy, etc., des halogènes, tels que chlore, brome, etc., des alkyles inférieurs halogéno-substitués, tels que trifluorométhyle, trichloroéthyle, etc., un amino, un mercapto, un hydroxy, un 15 carbamoyle ou un carboxy, etc.

Par le terme "cycloalkyle inférieur" ou "cycloalkyle" on entend un fragment carbocyclique saturé à 3 à 7 chaînons, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, etc.

OA Ol

R et RJ peuvent ensemble représenter un "alkylène en 20 C3~0g" comme -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5~ ou -CH(CH3)-(CH2)2- ; ou également un "alkylène monooxy en C2-C^" comme -(CH2)2-0-, -(0112)3-0-, -(CH2)4-0- ou -CH(CH3)-CH2-0- ; ou sinon un "alkylènedioxy en C^-C2" comme -0-CH2-0-, -0-(CH2)2-0- ou -0-CH(CH3)-0-. Il se forme de préférence un cycle condensé à 5 ou 25 6 chaînons. R et R peuvent ensemble représenter un "alkylènedioxy en C^-C4" comme -0-CH2-0-, -0-(CH2)2-0-,

-o-(ch2)3-o-, -o-(ch2)4-o-, -o-ch(ch3)-o-, -o-ch(ch3)-ch(ch3)-o- ou similaires. Il se forme, de préférence, un cycle condensé à 5 ou 6 chaînons.

1

3Q Le terme "acyle", tel qu'on l'utilise ici relativement à R ,

désigne et comprend tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire un acide carboxylique) par élimination du groupe hydroxy. Bien que le groupe R* puisse être l'un quelconque des nombreux radicaux acylés, on préfère certains groupes acylés.

Des exemples des groupes acylés sont des groupes acylés qui

°t(

4

ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques de la famille des p-lactamines, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés ;

voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, 5 . Academic Press (1972), brevet belge 866 038 publié le 17 octobre 1978, brevet belge 867 994, publié le 11 décembre 1978, brevet US 4 152 432 délivré le 1er mai 1979, brevet US 3 971 778 délivré le 27 juillet 1976 et brevet US 4 173 199 délivré le 23 octobre 1979. Les portions de ces références décrivant divers groupes acylés sont 10 incorporées ici à titre de référence. La liste suivante des groupes acylés est présentée pour mieux illustrer le terme "acyle" ; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples des groupes acylés sont :

(a) Des groupes aliphatiques de formule 15 R5-CO-

dans laquelle R5 est un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C3-C7, un alcoxy inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalcényle en C3-C7 ou un cyclohexadiényle ; ou un alkyle inférieur ou un alcényle inférieur substitués par un ou 20 plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto,

alkylthio inférieur ou cyanométhylthio.

(b) Des groupes aromatiques carbocycliques répondant à l'une des formules

25

(ch2)n-c-

30

35

5

30

ch2—0—(t-

10

^3~*-ch2j.

15

20

r'

25

r'

y^xlcJc-

\=j s03~ m +

35

w-

io ~ m +

6

10

15

fi 7 8

où n est 0, 1, 2 ou 3 ; R , R et R sont chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un

Qfl aminométhyle ; et R™ est un amino, un acylammo, un hydroxy, un sel de carboxy, un carboxy protégé tel qu'un benzyloxycarbonyle, un formyloxy ou un azido ; et M est un cation.

Les groupes acylés aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux répondant aux formules c3~ ch2-^-

•<q>—och2-ï-

20

30

_A-?£rc-

35

QA

(R est de préférence un groupe amino, un groupe hydroxy ou un sel de carboxy ou un sel de sulfo).

Des exemples d'autres gro.upes acylés appropriés dans l'invention sont suifophénylacétyle,

hydroxysulfonyloxyphénylacétyle,

suifamoylphénylacétyle,

(phénoxycarbonyl)phénylacétyle, (p-tolyloxycarbonyl)phénylacétyle,

formyloxyphénylacétyle,

carboxyphénylacétyle,

formylaminophénylacétyle,

benzyloxycarbonylphénylacétyle, 2-(N,N-diméthylsulfamoyl)-2-phénylacétyle, 2-bromo-2-thiénylacétyle, etc.

(c) Des groupes hétéroaromatiques répondant aux formules

101

r -(ch2)n-co-

101 r -ch-co-

r101-o-ch2-co-r101-s-ch2-co-

101 r -co-co-

QA

où n est 0, 1, 2 ou 3 ; R est commme défini ci-dessus ; et R"®-®^ est un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons substitué ou non substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre.

8

Des exemples des hétérocycles sont thiényle, furyle, pyrrolyle,

pyridyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle et tétrazolyle. Des exemples des substituants sont halogéno, hydroxy, nitro, amino,

cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone.

Des groupes acylés hétéroaromatiques préférés comprennent

1 01

les groupes répondant aux formules ci-dessus dans lesquelles R^ est un 2-amino-4-thiazolyle, un 2-amino-5-halogéno-4-thiazolyle, un 4-aminopyridine-2-yle, un 2-amino-l,3,4-thiadiazole-5-yle, un 2-thiényle, un 2-furyle, un 4-pyridyle ou un 2,6-dichloro-4-pyridyle.

(d) Des groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl] aminojarylacétyle répondant à la formule d120 m

R —^ !—CO—NH—CH—CO—

r111

"O 111

dans laquelle R est un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur ou un groupe aromatique (y compris les aromatiques carbocycliques) tel que ceux répondant à la formule

,.7

,6

fi 7 fi dans laquelle R , R et R sont comme précédemment défini ; ou

1 01 1 90

un hétérocycle correspondant à la définition de R ; et R est un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué (le groupe alkyle inférieur étant substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino et/ou mercapto), comme un 4-alkyl inférieur (de préférence éthyl ou méthyl)-2,3-dioxo-l-pipérazinecarbonyl-D-phénylglycyle.

(e) Des groupes (oxyimino substitué)arylacétyles répondant à la formule

r130-o-n=c-co-I

r101

101 130

dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R est un hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C.j-C7, un carboxycycloalkyle en C3-C7 ou un alkyle inférieur substitué

(dont le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto,

alkylthio inférieur, groupe aromatique (comme défini ci-dessus 111

pour R ), carboxy (y compris les sels correspondants), alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, phényl-méthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxy-phosphinyle inférieur, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phényl-

méthoxy)phosphinyle ou di-(alcoxy inférieur)phosphinyle).

130

Des exemples du groupe r -0-n=c-c0- sont

I

r101

2-[(chloroacétamidothiazole-4-yl)]-2-[(p-nitrobenzyloxycarbonyl) méthoxyimino]acétyle, 2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-isopropoxyimino acétyle, 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2— aminothiazole-4-yl)-2-hydroxyiminoacétyle, 2-thiényl-2-méthoxy iminoacétyle, 2-furyl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(4-hydroxy-phényl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-phényl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-phényl-2-hydroxyiminoacétyle, 2-thiényl-2-hydroxyiminoacétyle, 2-thiényl-2-(dichloroacétyloxyimino)acétyle, 2-[4-(r-D-glutamyl-oxy)phényl]-2-hydroxyiminoacétyle, 2-[4-(3-amino-3-carboxy-propoxy)phénylJ-2-hydroxyiminoacétyle, 2-(5-chloro-2-chloro-acétamidothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(5-chloro-2-amino- thiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-[2-tert-butoxy-carbonyl)isopropoxyimino]-2-(2-sulfoaminothiazole-4-yl)acétyle, 2—[2—(tert-butoxycarbonyl)isopropoxyimino]-2-(2-triphénylméthyl-aminothiazole-4-yl)acétyle, 2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétyle, 2-méthoxyimino-2-(2-sulfoamino-

10

10

15

30

thiazole-4-yl)acétyle, 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(carboxy-méthoxyimino)acétyle, 2-(2-mésylaminothiazole-4-yl)-2-iso-propoxyiminoacétyle, 2-(2-imino-3-mésyl-4-thiazoline-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétyle, 2-(2-aminothiazole~4-yl)-2-(carboxyiso-propoxyimino)acétyle, etc.

(f) Des groupes (acylamino)arylacétyles répondant à la formule r140-co-nh-ch-co-

I

r111

111 140

dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R est r6

7 -

r8

/r 7 o

(dans laquelle R , R , R et n sont comme précédemment défini),

un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un amino, un alkylamino inférieur, un (cyanoalkyl)

20 amino ou un acylamino.

Les groupes (acylamino)arylacétyles préférés répondant à la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels R*^® est un amino ou un

111

acylamino. On préfère également les groupes dans lesquels R est un phényle ou un 2-thiényle.

25 (g) Des groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl] amino]arylacétyles répondant à la formule

O II

r15—j^^n—co—nh—ch—co—

35

I i111

ch-sj—gh_ r

1 1 *1 1 C

dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R est un hydrogène, un alkylsulfonyle inférieur, un arylméthylènamino (c'est-à-dire -N^CHR^"®- où R11-®- est comme défini ci-dessus), R16C0- (où R1^ est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur halogéno-substitué), un groupe aromatique

C

11

111

(comme défini pour R ci-dessus), un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué (où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro,

amino et/ou mercapto).

Les groupes [[[3 -substitué-2-oxo-l-imidazolidinyljcarbonyl]

amino]arylacétyle préférés répondant à la formule ci-dessus

111

comprennent ceux dans lesquels R est un phényle ou un 2-thiényle.

1 S

On préfère également les groupes dans lesquels R est un hydrogène, un méthylsulfonyle, un phénylméthylènamino ou un 2-furylméthylè-namino.

Dans un mode de réalisation préféré du substituant

30 30

quinolonyle ou azaquinolonyle de la position 3, Z est R -C où R

est un hydrogène, un chlore ou un fluor, tout préférablement un hydrogène ou un fluor ;

31

R est de préférence un alkyle inférieur, plus préférablement un éthyle ou un halogénoalkyle inférieur, tout préférablement un fluoroéthyle ou un cycloalkyle en C3-C7, tout préférablement un cyclopropyle ;

R^2 est de préférence un alkyle inférieur, tout préférablement un méthyle ou un pipérazinyle qui peut être substitué sur l'atome d'azote de la position 4 par un groupe alkyle inférieur, tout préférablement un méthyle ;

r33 est de préférence un hydrogène, un chlore ou un fluor, tout préférablement un hydrogène ou un fluor et encore plus préférablement un fluor.

Tel qu'on l'entend ici, les substituants quinolonyles ou azaquinolonyles de la position 3 comprennent, entre autres, les groupes répondant aux formules

12

10

15

20

t1

k

25

30

35

ch

3 •

t

13

10

15

k Qh cho

20

25

nch-

30

nhch

35

15

10

15

20

25

0—c(ch3)

30

35

,och2cci3

16

17

Une catégorie préférée des composés consiste en ceux de formule r2onh'

21

nh-

- nor"- h 9 e;

c &.

1 . 20

dans laquelle R est comme ci-dessus, R est un groupe ammo-

10 protecteur, tel que trityle ou chloroacétyle, ou de préférence un

91

hydrogène, R est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupe de formule r22

I

15 -c-cooh i

r23

22 23

dans laquelle R et R sont choisis dans le groupe constitué 20 par un hydrogène et un alkyle inférieur, ou R^ et R23, pris ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont fixés,

forment un cycle carbocyclique à 3 à 7 chaînons comme cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle. On préfère tout

20

particulièrement les composés de formule Ib dans laquelle R

21

25 est un hydrogène et R est un méthyle ou un groupe de formule r22

I

-c-cooh

I

30 r23

00 0"i , ,

dans laquelle R et R sont choisis dans le groupe constitue par un hydrogène et un méthyle.

N-O-R-130 N-O-R21 H H

35 De préférence les groupes -C- et -C- sont sous

18

la forme syn, c'est-à-dire la forme Z ou de mélanges dans lesquels la forme syn prédomine.

Comme esters facilement hydrolysables des composés de formule I, on entend les composés de formule I dont le ou les groupes carboxy (c'est-à-dire le groupe 2-carboxy et tout autre groupe carboxy présent) est/sont présent(s) sous forme de groupes esters facilement hydrolysables. Des exemples de tels esters, qui peuvent être de type classique, sont les esters alcanoyloxy-alkyliques inférieurs (comme l'ester acétoxyméthylique, pivaloyloxy-méthylique, 1-acétoxyéthylique et 1-pivaloyloxyéthylique), les esters alcoxycarbonyloxyalkyliques inférieurs (comme l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique, 1-éthoxycarbonyloxyéthylique et 1-iso-propoxycarbonyloxyéthylique), les esters lactonyliques (comme l'ester phtalidylique et thiophtalidylique), les esters alcoxy-méthyliques inférieurs (comme l'ester méthoxyméthylique) et les esters alcanoylaminométhyliques inférieurs(comme l'ester acétamido-méthylique). D'autres esters (comme les esters benzyliques et cyano-méthyliques) peuvent également être utilisés.

Des exemples des sels des composés de formule I sont les sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium et de potassium, le sel d'ammonium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le sel de calcium, les sels formés avec des bases organiques, tels que les sels d'aminés (par exemple les sels formés avec la N-éthylpipéridine, la procaïne, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyl-éthylènediamine, des alkylamines ou des dialkylamines) de même que les sels formés avec des amino-acides, tels que par exemple les sels formés avec l'arginine ou la lysine.

Les composés de formule I, lorsqu'ils contiennent un groupe fonctionnel basique, tel qu'une aminé, forment également des sels avec des acides organiques ou minéraux. Des exemples de tels sels sont les halogénhydrates (comme les chlorhydrates, les bromhydrates et les iodhydrates) de même que d'autres sels d'acides minéraux,

tels que les sulfates, nitrates, phosphates et similaires, les alkylsulfonates et les monoarylsulfonates, tels que les éthanesulfonates, les toluènesulfonates, les benzènesulfonates et

19

similaires et également d'autres sels d'acides organiques, tels que les acétates, tartrates, maléates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates et similaires.

Les composés de formule I, de même que leurs sels ou leurs 5 . esters facilement hydrolysables, peuvent être hydratés.

L'hydratation peut être effectuée lors de l'opération de fabrication ou peut se produire graduellement par suite du caractère hygroscopique d'un produit initialement anhydre.

Les dérivés acylés précités sont fabriqués selon la présente 10 invention selon un procédé qui comprend

(a) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un acide carboxylique de formule I, la réaction d'un composé de formule

[°3m

2 ♦

R H- T

15 IAîh—S 11

20

CH2 Hal

COOR'

1 2

dans laquelle m, R et R sont comme ci-dessus, Hal est un halogène et R' est le reste d'un ester facilement hydrolysable, avec un sel d'un acide carbothioïque de formule

25 III

•51 11 T-J

dans laquelle R , R et R sont comme ci-dessus,

30 ou

(b) pour la fabrication d'un acide carboxylique de formule ï, la conversion d'un ester de formule

35

of

20

10

15

20

25

30

35

r2 h

[Oî

t m

oh'

0^

7-

coor ch2.sco- —:

iv i 2 31 32 33 dans laquelle m, R , R , R , R et R sont comme ci-dessus et

R est un groupe protecteur ester,

en l'acide carboxylique de formule I, ou

(c) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est zéro, la réduction d'un composé de formule

1 9 31 3? 33

dans laquelle R , R , R , R et R sont comme cx-dessus,

ou

(d) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est 1 ou 2, ou d'un ester ou sel de celui-ci, l'oxydation d'un composé de formule

;ch2sco-

cooh vi dans laquelle R1, R2, R31, R32 et R33 sont comme ci-dessus et les pointillés indiquent la présence d'une double liaison A2 ou

9i

21

Û3,

ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci, ou

(e) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle R1 contient un substituant amino, ou d'un ester ou sel de celui-ci, le clivage du groupe amino-protecteur du substituant R de formule

10

d'un composé

10

15

20

25

30

35

r10nh

•chjs co-

VII

9 31 19

dans laquelle m, R , R , R et R sont comme ci-dessus et 1 o

R est un groupe acyle contenant un groupe amino protégé, ou d'un ester ou sel de celui-ci, ou

(f) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, 1'estérification correspondante d'un acide carboxylique de formule I, ou

(g) pour la fabrication des sels ou hydrates d'un composé de formule I ou des hydrates desdits sels, la conversion d'un composé de formule I en un sel ou hydrate ou en un hydrate dudit sel.

La réaction des composés II avec les sels des composés III selon le mode de réalisation (a) est de préférence effectuée dans un solvant non hydroxylique, tel que le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou le N,N'-diméthylacétamide. On peut également utiliser d'autres solvants non hydroxyliques. Les sels appropriés de l'acide quinolonique sont par exemple les sels de sodium, de potassium, de césium, de tétrabutylammonium ou de tétraméthyl-ammonium. Hal est un halogène, de préférence le brome ou l'iode. La réaction est de préférence effectuée entre 0*C et 80'C, de préférence au voisinage de la température ambiante.

La déprotection des esters IV selon le mode de réalisation (b) est effectuée à l'aide d'agents compatibles avec le groupe

22

protecteur ester utilisé. Comme groupes protecteurs esters R, on peut utiliser une forme ester qui peut être facilement transformée en un groupe carboxyle libre dans des conditions modérées, le groupe protecteur ester étant par exemple tert-butyle, p-nitrobenzyle, 5 benzhydryle, allyle, etc. Egalement les restes des esters facilement hydrolysables, mentionnés ci-dessus comme produits finals, peuvent également être utilisés. Par exemple, on utilise les composés réagissants suivants et les esters compatibles correspondants : p-nitrobenzyle éliminé par hydrolyse en présence de sulfure de 10 sodium entre le voisinage de O'C ou au-dessous et la température ambiante, dans un solvant, tel que le diméthylformamide (aqueux) ; tert-butyle éliminé par réaction avec l'acide trifluoroacétique en présence d'anisole entre le voisinage de O'C et la température ambiante avec ou sans un cosolvant, tel que le chlorure de 15 méthylène ; ou allyle éliminé par une réaction de transallylation catalysée par le palladium (0) en présence du sel de sodium ou de potassium de l'acide 2-éthylhexanoique, voir par exemple J. Org. Chem. 1982, 47, 587.

La réduction des sulfoxydes V selon le mode de réalisation 20 (c) est effectuée par utilisation d'une de plusieurs réactions, par exemple le traitement avec le dichlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou l'anhydride trifluoroacétique en présence d'iodure de sodium dans un mélange acétone/chlorure de méthylène. Les deux réactions ci-dessus peuvent être effectuées entre environ 25 O'C et -20*C, de préférence à environ O'C.

L'oxydation des composés VI selon le mode de'réalisation (d) isomérise tout isomère A2 de formule VI en l'isomère A3 correspondant de formule I où n est 1 ou 2. L'oxydation est effectuée par traitement avec un agent oxydant organique ou minéral. 30 On peut utiliser comme agent oxydant divers composés qui produisent facilement de l'oxygène. Par exemple, des peroxydes organiques, tels que des peroxydes organiques monosubstitués (comme des hydroperoxydes d'alkyle ou d'alcanoyle en C^-C^ tels que 1'hydroperoxyde de tert-butyle), l'acide performique et l'acide 35 peracétique, de' même que des dérivés phényl-substitués de ces

ôf■

23

hydroperoxydes, tels que 1'hydroperoxyde de cumène et l'acide perbenzoique. Le substituant phényle peut, si on le désire, porter de plus un groupe inférieur (tel qu'un groupe alkyle ou alcoxy en C1-C4), un atome d'halogène ou un groupe carboxy (par exemple 5 l'acide 4-méthylperbenzoique, l'acide 4-méthoxyperbenzoique, l'acide 3-chloroperbenzoique et l'acide monoperphtalique). Divers agents oxydants minéraux peuvent également être utilisés comme agent oxydant ; par exemple le peroxyde d'hydrogène, l'ozone, des permanganates, tels que le permanganate de potassium ou de sodium, 10 des hypochlorites, tels que l'hypochlorite de sodium, de potassium ou d'ammonium, l'acide peroxymonosulfurique et l'acide peroxydi-sulfurique. On préfère utiliser l'acide 3-chloroperbenzoique. L'oxydation est effectuée de façon avantageuse dans un solvant inerte, par exemple un solvant inerte aprotique, tel que le tétra-15 hydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'acétone, ou dans un solvant protique, tel que l'eau, un alcanol inférieur (comme le méthanol ou l'éthanol), ou un acide alcanecarboxylique inférieur qui peut être halogéné (par exemple l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide trifluoro-20 acétique). L'oxydation est généralement effectuée à une température dans la gamme de -20*C à +50*C.

Lorsqu'on utilise l'agent oxydant en des quantités d'équimolaires ou en léger excès relativement à la matière de départ, on obtient principalement le suifoxyde correspondant, 25 c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle m est 1.

Lorsqu'on porte la quantité d'agent oxydant au doublé du rapport stoechiométrique ou au-delà, on obtient la sulfone correspondante, c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle m est 2. Il est également possible d'obtenir la sulfone à partir du suifoxyde 30 correspondant par traitement avec une quantité équimolaire ou supérieure de l'agent oxydant. Les conditions opératoires sont essentiellement les mêmes que dans la fabrication des suifoxydes.

Le clivage du groupe amino-protecteur dans le substituant R1® d'un composé VII selon le mode opératoire (e) fournit les 35 composés correspondants de formule I portant un groupe amino libre.

24

Les groupes amino-protecteurs appropriés sont ceux utilisés dans la chimie des peptides, tels qu'un groupe alcoxycarbonyle, comme tert-butoxycarbonyle, etc., un groupe alcoxycarbonyle substitué, comme trichloroéthoxycarbonyle, etc., un groupe aralkyloxycarbonyle 5 substitué, comme p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupe aralkyle, tel que trityle ou benzhydryle, ou un groupe halogénoalcanoyle, tel que chloroacétyle, bromoacétyle, iodoacétyle ou trifluoroacétyle.

Les groupes protecteurs préférés sont tert-butoxycarbonyle (tert-BOC) et trityle.

10 Les groupes amino-protecteurs peuvent être clivés par hydrolyse acide (par exemple dans le cas du groupe tert-butoxycarbonyle ou trityle) ou par hydrolyse basique (par exemple dans le cas du groupe trifluoroacétyle). Les groupes chloroacétyle, bromoacétyle et iodoacétyle sont clivés par 15 traitement avec la thio-urée.

Les groupes amino-protecteurs qui sont clivables par hydrolyse acide sont de préférence éliminés à l'aide d'un acide alcanecarboxylique inférieur qui peut être halogéné. En particulier, on utilise l'acide formique ou l'acide trifluoracétique. L'hydrolyse 20 acide est généralement effectuée à la température ambiante, bien qu'on puisse l'effectuer à une température légèrement supérieure ou légèrement inférieure (par exemple à une température dans la gamme d'environ O'C à +40*C). Les groupes protecteurs qui sont clivables en conditions basiques sont généralement hydrolysés avec un alcali 25 caustique aqueux dilué entre O'C et 30'C. Les groupes protecteurs chloroacétyle, bromoacétyle et iodoacétyle peuvent être clivés avec la thio-urée dans un milieu acide, neutre ou alcalin entre environ O'C et 30'C.

Pour préparer un ester facilement hydrolysable des acides 30 carboxyliques de formule I, selon le mode opératoire (f) du procédé fourni par la présente invention, on fait réagir de préférence un acide carboxylique de formule I avec un halogénure correspondant, de préférence un iodure, contenant le groupe ester désiré. La réaction peut être accélérée à l'aide d'une base, telle qu'un hydroxyde de 35 métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou une aminé organique.

4

25

telle que la triéthylamine. L'estérification est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylacétaroide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde ou, en particulier, le diméthylformamide. La 5 réaction est de préférence effectuée à une température dans la gamme d'environ O'C à 40'C.

La préparation des sels et hydrates des composés de formule I ou des hydrates desdits sels selon le mode de réalisation (g) du procédé de la présente invention peut être effectuée de façon connue 10 en soi ; par exemple par réaction d'un acide carboxylique de formule I avec une quantité équivalente de la base désirée, de façon appropriée dans un solvant tel que l'eau, ou un solvant organique (comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone ou similaires). La température à laquelle la formation du sel est effectuée n'a pas de 15 limitation stricte. La formation du sel est généralement effectuée à la température ambiante, mais elle peut être effectuée à une température légèrement supérieure ou inférieure à la température ambiante, par exemple dans la gamme de O'C à +50*C.

La préparation des hydrates est généralement effectuée 20 automatiquement lors de l'opération de préparation ou résulte des propriétés hygroscopiques d'un produit initialement anhydre. Pour la préparation contrôlée d'un hydrate, on peut exposer un acide carboxylique complètement ou partiellement anhydre de formule I ou un sel de celui-ci à une atmosphère humide (par exemple entre 25 environ +10'C et +40'C).

Le schéma réactionnel I illustre un exemple du procédé d'obtention de produits selon l'invention :

30

35

1?

26

SCHEMA I

R1, R2, R31, R32, R33, R, Z et les pointillés sont tous comme défini ci-dessus et X est un cation.

SCHEMA I

On active la forme acide carboxylique de la quinolone correspondante par traitement avec un sel de 2-fluoro-l-méthyl

27

pyridinium. L'exposition de l'acide activé au triphénylméthyl-mercaptan et à la 4-diméthylaminopyridine fournit le thioester de formule

Pl^CSCO

3

10

15

20

25

30

dans laquelle R31, R32, R33 et Z sont comme ci-dessus et Ph est un phényle.

On traite le composé de formule IX avec un acide aqueux, de préférence l'acide chlorhydrique, puis on neutralise avec une base, de préférence l'hydroxyde de potassium, pour obtenir le sel d'acide thioique de formule

31

et Z sont comme ci-dessus et X est

35

dans laquelle R un cation.

Ha -» VIII

Le composé de formule lia, qui est connu ou qui est préparé d'une façon analogue à celle décrite par exemple dans le brevet US n* 4 406 899 et le brevet US n* 4 266 049, est mis à réagir avec le sel de la quinolone choisie, c'est-à-dire un composé de formule X. La réaction est effectuée comme décrit ci-dessus pour le procédé possible (a). Selon le groupe ester protecteur choisi et l'halogène utilisé, la double liaison du cycle céphème du produit réactionnel de formule.VIII peut être A3 ou A2 relativement à l'atome de soufre par suite d'une isomérisation.

VIII -» la et Via

On déprotège ensuite le composé de formule VIII, comme décrit

28

ci-dessus pour le procédé possible (b), pour obtenir un acide carboxylique de formule la ou un mélange de celui-ci avec l'isomère A2 de formule Via.

Via -♦ V

S'il se produit une isomérisation de la double liaison, on oxyde ensuite le composé de formule Via comme décrit pour le procédé possible (d), c'est-à-dire avec un peracide, tel que l'acide méta-chloroperbenzoique, dans un solvant, tel que le chlorure de méthylène, à une température de réaction d'environ -20°C à 40"C, de préférence à environ O'C.

V -» la

Le composé de formule V est lui-même un produit final répondant à la formule I. Cependant, on peut le réduire en un produit final la, comme décrit pour le procédé possible (c).

Les composés de formule la contenant les groupes

N-0-RX30 N-O-R21

Il 11

ou

-c- "c-

(voir ci-dessus) existent de préférence sous les formes syn. Ces formes syn peuvent être obtenues par utilisation de matières de départ contenant ce groupe préformé sous la forme syn. Sinon, on peut séparer un mélange syn/anti obtenu en les formes syn et anti correspondantes de façon habituelle, par exemple par recristallisation, ou selon des procédés de chromatographie utilisant un solvant ou un mélange solvant approprié.

Les composés de formule I, leurs sels et les hydrates et esters correspondants peuvent être utilisés comme agents pour lutter contre les infections bactériennes (y compris les infections des voies urinaires et les infections des voies respiratoires) chez les mammifères comme les chiens, les chats, les chevaux, etc., et l'homme. Ces céphalosporines ont une activité antibactérienne et agissent contre une gamme étendue de bactéries Gram-négatif et Gram-positif.

L'activité in vitro des composés de la présente invention

29

mesurée par la concentration minimale inhibitrice en ytg/ml, selon la méthode de dilution en bouillon vis-à-vis de divers micro-organismes Gram-positif et Gram-négatif, peut être représentée comme suit :

L'activité in vitro du sel monosodique de l'acide [6R-[6a, 7J3 (Z)]]—7—[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyl]carbonyljthio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique est la suivante :

Escherichia coli 257 DCO

dc2

Pseudomonas aeruginosa 56 Staphylococcus aureus Smith Streptococcus pneumoniae 6301

a) CMI en (jtg/ml b) DE50 en mg/kg cmia de50b

0,0625 <2

0,125 <0,0157

64

2 43

<0,0157

Pour lutter contre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de l'invention à un mammifère qui le nécessite en une quantité d'environ 5 mg/kg par jour à environ 500 mg/kg par jour, de préférence environ 10 mg/kg par jour à 100 mg/kg par jour, tout préférablement d'environ 10 mg/kg par jour à environ 55 mg/kg par jour.

30

Tous les modes d'administration, qui ont été utilisés dans le passé pour apporter des pénicillines et des céphalosporines au site de l'infection, sont également envisagés avec la nouvelle famille des céphalosporines à double action de l'invention. Ces procédés d'administration comprennent l'administration intraveineuse, intramusculaire et entérique.

Les dérivés de céphalosporine qu'apporte la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments : par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être un véhicule inerte organique ou minéral, approprié à l'administration entérique ou parentérale, tel que par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous une forme solide (telle que des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des capsules) ou sous une forme liquide (telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents conservateurs, stabilisants, mouillants ou émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique, des anesthésiques ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances à activité thérapeutique. Les acides carboxyliques de formule I, ainsi que leurs sels et hydrates, conviennent tout particulièrement bien à l'administration parentérale et, à cet effet, on les présente de préférence sous forme de lyophilisats ou de poudres sèches destinés à être dilués avec des agents ordinaires, tels que l'eau ou une solution isotonique de chlorure de sodium, ainsi que des aides de dissolution, tels que le propylèneglycol. Les esters facilement hydrolysables de formule I conviennent également à l'administration entérique.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

Exemple 1

On refroidit entre -15 et -10'C, dans un bain de glace salée, une suspension de 21,25 g (0,075 mol) de p-toluènesulfonate de 2-fluoro-l-méthylpyridinium dans 300 ml de dichlorométhane anhydre et on agite sous argon. A ce mélange, on ajoute lentement à -10*C 22,16 g (0,06 mol) d'acide 6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique et 7,32 g (0,06 mol) de 4-diméthylaminopyridine. On agite le mélange réactionnel jaune à -10*C pendant 30 minutes, puis on traite avec 16,6 g (0,06 mol) de triphénylméthylmercaptan et 7,32 g (0,06 mol) de 4-diméthylaminopyridine à -20'C, on équilibre lentement le mélange à 23'C et on poursuit l'agitation pendant 16 heures. On dilue avec environ 1,0 1 de CHgC^. La concentration du solvant sous pression réduite fournit 45 g d'une huile jaune que l'on purifie deux fois par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice en éluant avec de l'acétone à 20 % dans CH2C12. On combine les fractions contenant le produit désiré et on concentre sous vide pour obtenir l'ester S-triphénylméthylique semi-hydraté de l'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -4-oxo-3-quinoléinecarbothioïque.

Exemple 2

On agite à 23'C sous argon pendant 16 heures 6,1 g (9,6 mmol) de l'ester S-triphénylméthylique semi-hydraté de l'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazihyl)-4-oxo-3-quinoléinecarbothioïque et 8 ml d'HCl aqueux 6 N dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On concentre à 3'0'C puis on reprend dans 50 ml d'eau et 50 ml de CHClj. On traite le mélange avec environ 55 ml d'une solution aqueuse 1,0 N de KOH à un pH d'environ 11. On extrait avec deux portions de 50 ml de CHCl-j. On réextrait les extraits combinés dans CHCl^ avec deux portions de 50 ml d'eau. On sèche les extraits organiques (MgSO^) et on concentre pour obtenir 2,57 g d'une mousse que la chromatographie en couche mince révèle être principalement le thioester de départ. On fait passer les phases aqueuses combinées à travers une colonne de chromatographie en phase inverse C^g (100 g) et on élue avec un

32

gradiant de 3 % à 20 % d'acétonitrile dans l'eau. On combine les fractions contenant le produit désiré et on concentre sous vide pour chasser l'acétonitrile. On lyophilise la solution aqueuse pour obtenir le sel de potassium hydraté de l'acide 6,8-difluoro-1-(2-5 fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-0x0-3-quinoléinecarbothioïque sous forme d'un solide jaune.

Exemple 3

On agite à 23'C sous argon un mélange de 1,8 g (4,07 mmol) du sel de potassium hydraté de l'acide 6,8-difluoro-1-(2-10 fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-

quinolinolinecarbothioïque et 2,0 g d'oxyde de propylène dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute à ce mélange 3,69 g (4,5 mmol) d'ester tert-butylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z)]]-7-[[[[(méthoxyimino)-2-(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]acétyl] 15 amino]-3-(iodométhyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique dans 25 ml de CH2CI2 anhydre et on poursuit l'agitation pendant 36 minutes sous argon. On reprend le mélange réactionnel dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec une portion de 100 ml d'eau et deux portions de 100 ml d'eau salée. On réextrait les 20 liquides aqueux de lavage avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques, on sèche (MgSO^) et on filtre. On concentre le solvant sous pression réduite pour obtenir 4,1 g de produit brut que l'on soumet à une chromatographie éclair sur 125 g de gel de silice. L'élution avec 2 % à 4 % de CH30H dans 25 CHCI3 fournit les fractions 6 à 13 contenant le produit désiré. L'évaporation à sec du solvant sous pression réduite' fournit un solide jaune-brun : l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]—3—[ [ [ [6,8-dif luoro-1- (2-f luoroéthyl) -1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyl]carbonyl]thio]méthyl]-30 7-[[[[(méthoxyimino)-2-triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]acétyl] amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Exemple 4

On refroidit à O'C et on traite avec 20 ml d'acide trifluoroacétique froid une solution de 1,9 g (2,2 mmol) de l'ester 35 1,1-diméthyléthylique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ]]-3-[[[[6,8-

°h

33

difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyljcarbonyl]thio]méthyl]-7-[[[[(méthoxyimino)-2-(triphénylméthyl)aminoj-4-thiazolyl]acétyl]aminoj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0joct-2-ène-2-carboxylique, 2 ml d'anisole et 0,1 ml de 1,2-éthanedithiol dans 20 ml de CH2C12. On maintient le mélange réactionnel à -20"C pendant 17 heures, puis on évapore dans un évaporateur rotatif à environ 4"C sous pression réduite. On reprend le résidu dans 10 ml de CH2C12 et on ajoute rapidement 100 ml d'éther. On recueille le précipité et on le lave soigneusement à l'éther pour obtenir 2,03 g de solide. On dissout cette matière dans 20 ml d'un mélange 1/1 d'acétonitrile/eau et on traite avec une solution aqueuse à 5 % de NaHCO^. Pendant cette opération, on ajoute 5 ml de diméthylformamide pour dissoudre la matière gommeuse. On rajoute de la solution de bicarbonate jusqu'à ce que le pH atteigne 9,0. On chromatographie ensuite la solution aqueuse sur une colonne de chromatographie en phase inverse (absorbant C^g) et on élue avec de l'acétonitrile de 5 % à 60 % dans l'eau. On combine les fractions 11 à 16 (éluées avec 20 % à 25 % de CH3CN/H20), on concentre sous vide, puis on lyophilise pour obtenir le produit sous forme d'une poudre blanche : sel monosodique trihydraté de l'acide [6R-[6ct,7|3(Z) ]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -4-oxo-3-quinolyl]carbonyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Selon les modes opératoires indiqués dans les exemples, on prépare les composés suivants :

acide [6R-(6a,7(î) ]-3-[[[[6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl) -1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyljcarbonyl] thio]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

acide [6R-[6a,7|3(Z)jj-7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)méthoxy-iminojacétyljaminoj-3-[[[[l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quinolyljcarbonyljthiojméthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

acide [6R-(6a,7|3) j-7-[(cyanoacétyl)amino]-3-[[[[6,8-

34

difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyljcarbonyljthiojméthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0 joct-2-ène-2-carboxylique,

acide [6R-(6a,7p)]-7-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl) 5 carbonyljaminojphénylacétyljaminoj-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl) -1 ,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolylj carbonyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0joct-2-ène-2-carboxylique,

acide [6R-[6a, 7|3(Z) ]]-8-[[ (2-amino-4-thiazolyl) —[[ (1— 10 carboxy-l-méthyl)éthoxyjiminojacétyljaminoj-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-0x0-3-quinolyljcarbonyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène~2-carboxylique,

acide [6R-[6a,7|3(Z) ] j—7—[[[(2-amino-4-thiazolyl) (carboxy 15 méthoxy)iminojacétyljaminoj—3—[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyljcarbonylj thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0joct-2-ène-2-carboxylique,

acide [6R-[6a,7(3(Z) j j—7—[[[ (2-amino-4-thiazolyl) 20 méthoxyiminojacétyljaminoj—3—[[[[9-fluoro-3,7-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2H-pyrido[l,2,3-de j-1,4-benzoxazine-6-yljcarbonyljthiojméthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0 joct-2-ène-2-carboxylique,

acide [6R-(6a,7[3) j-a-[[[2-carboxy-3-[[[[6,8-difluoro-l- (2-25 fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-

quinolyljcarbonyljthio jméthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 j oct-2-ène-7-yljaminojcarbonyljbenzène-acétique,

acide [6R- (6a,7(5) j—7-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyljaminoj-3-[[[[6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-l,4-dihydro-7-30 (4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyljcarbonyljthiojméthylj-8-

oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0joct-2-ène-2-carboxylique,

Exemple A

Production d'ampoules sèches pour l'administration intramusculaire.

35 On prépare, de façon habituelle, un lyophilisât de 1 g de qk

35

sel monosodique trihydraté de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ]J—7— [[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-0x0-3-quinolyljcarbonyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique et on l'introduit dans une ampoule. L'ampoule d'eau stérile contient 10 % de propylèneglycol. Avant l'administration, on traite le lyophilisât avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2 % de chlorhydrate de lidocaine.

10

15

20

25

36

Claims (20)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de dérivés acylés de formule

Co],

R2 H f m

CH^SCO- —'

COOH

dans laquelle m est zéro, 1 ou 2, R est un hydrogène ou un o

groupe acyle ; R est un hydrogène, un alcoxy inférieur, un

01

alkylthio inférieur ou un alcanoylamino inférieur ; R est un hydrogène, un alkyle inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalkyle en C3-C7, un halogénoalkyle inférieur, un phényle ou un mono-, di- ou tri-halogénophényle ; Z est R3®-C ou un azote ;

ÎA O A 01

R est un hydrogène ou un halogène, ou R et R , pris ensemble, représentent un groupe alkylène en C3-C5, un groupe alkylènemonooxy en C2-C4 ou un groupe alkylènedioxy en '

R est un hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons facultativement substitué contenant un, deux ou trois atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre ; et RJJ est un hydrogène ou un halogène, ou R et R , pris ensemble, représentent un groupe alkylènedioxy en C^-C^, et les esters facilement hydrolysables ou sels de ces composés et les hydrates des composés de formule I ou de leurs esters ou sels, qui comprend

(a) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un acide carboxylique de formule I, la réaction d'un composé de formule

30

35

37

II

CH2 Hal

10

1 ?

dans laquelle m, R et R sont comme ci-dessus, Hal est un halogène et R' est le reste d'un ester facilement hydrolysable, avec un sel d'un acide carbothioïque de formule

15

20

25

H SCO

III

31 • 32 33 dans1 laquelle R , R et R sont comme ci-dessus,

ou

(b) pour la fabrication d'un acide carboxylique de formule I, la conversion d'un ester de formule

RXNH'

[o]

R2 H

m

0^

COOR

CH-.SCO- —,

IV

30

1 ? 31 3? 33

dans laquelle m, R , R , R , R et R sont comme ci-dessus et

R est un groupe protecteur ester,

en l'acide carboxylique de formule I, ou

(c) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est zéro, la réduction d'un composé de formule

35

10

15

20

25

1 9 dans laquelle R , R

sont comme ci-dessus,

ou

(d) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle m est 1 ou 2, ou d'un ester ou sel de celui-ci, l'oxydation d'un composé de formule

•CH2 SCO-

COOH

VI

1 O 11 -iO ■J'5

dans laquelle R , R , R , R et R sont comme ci-dessus et les pointillés indiquent la présence d'une double liaison A2 ou A3,

ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci, ou

1

(e) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle R contient un substituant amino, ou d'un ester ou sel de celui-ci, le clivage du groupe amino-protecteur du substituant R1® d'un composé de formule

30

35

Q

39

R10NH

•CH23 CO-

COOII

VII

9 31 39 33

dans laquelle m, R , R , R et R sont comme cx-dessus et

1 0

R est un groupe acyle contenant un groupe amino protégé, ou d'un ester ou sel de celui-ci, ou

(f) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, 1'estérification correspondante d'un acide carboxylique de formule I, ou

(g) pour la fabrication des sels ou hydrates d'un composé de formule I ou des hydrates desdits sels, la conversion d'un composé de formule I en un sel ou hydrate ou en un hydrate dudit sel.

2. Procédé pour la fabrication d'un composé selon la revendication 1 où m est zéro et R est un hydrogène, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

3. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 ou 2, où Z est R30-C, où R30 est un hydrogène ou un 31

halogène, RJi est un alkyle inférieur, un halogénoalkyle inférxeur

39

ou un cycloalkyle en C3-C7, RJ est un alkyle xnférx_eur, un

33

pipérazinyle ou un alkylpipérazinyle inférieur et R est un hydrogène ou un halogène, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

4. Procédé pour la préparation d'un composé selon la

30 31

revendication 3 où RJ" est un hydrogène ou un fluor, R est un

3 9

éthyle, un fluoroéthyle ou un cyclopropyle, R est un piperazinyle ou un 4-méthylpipérazinyle et R33 est un hydrogène ou un fluor, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

10

40

5. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une

1

quelconque des revendications 1 à 4 où R est un groupe acyle choisi dans le groupe constitué de

(a) un groupe aliphatique de formule r5-c0-

dans laquelle R^ est choisi dans le groupe constitué d'un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C3~C^, un alcoxy inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalcényle en C3-C7 ou un cyclohexadiényle ; ou un alkyle inférieur ou un alcényle inférieur substitués par un ou plusieurs groupes halogéno,

cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur ou cyanométhylthio ;

(b) un groupe aromatique carbocyclique choisi dans le groupe constitué de

15

20

25

* R

„ 7

(cH2)n-c-

N<0^.chJ- '

30

.8

Y^(LCH,_0J_

R7

„8

35

q

15 r7

20

25

RVX^ch-p

6

l

\=/ nh

^03" m +

c 7 o où n est 0, 1, 2 ou 3 ; R , R et R sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué d'un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy de 1 à 4 atomes de

90

carbone ou un aminométhyle ; et R est choisi dans le groupe constitué d'un amino, un hydroxy, un sel de carboxy, un carboxy protégé, un formyloxy ou un azido ; et M est un cation ; (c) un groupe hétéroaromatique choisi dans le groupe constitué de

30

35

42

r101-(ch2)n-co-

r101-ch-co-

r

90

10

r101-o-ch2)-co-

r101-s-ch2)-co-

15

20

r101-co-co-

qa où n est 0, 1, 2 ou 3 ; R est commme défini ci-dessus ; et R101 est un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons substitué ou non substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre.

(d) un groupe [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl] aminojarylacétyle répondant à la formule

25

30

35

,120

-CO—NH—CH—CO—

Un ,

dans laquelle R111 est un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule

10

15

20

25

30

43

r 7 o dans laquelle R , R' et R sont comme précédemment défini, ou un

101 190

cycle hétéroaromatique comme défini pour R , et R est un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué (le groupe alkyle étant substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino et/ou mercapto) ;

(e) un groupe (oxyimino substitué)arylacétyle répondant à la formule

130

r -0-n=c-c0-i r101

1 al 1 30

dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R est un hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C3-C7/ un carboxycycloalkyle en C3-C7 ou un alkyle inférieur substitué

(dont le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio

111

inférieur, groupe aromatique (comme défini pour R ), carboxy (y compris les sels correspondants), alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou di-(alcoxy inférieur)phosphinyle) ;

(f) un groupe (acylamino)arylacétyle répondant à la formule

140

r -co-nh-ch-co-i axl1

dans laquelle R111 est comme défini ci-dessus et R1^® est r7

r6

r8

35

£70

(dans laquelle R , R , R et n sont comme précédemment défini), un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un amino, un alkylamino, un (cyanoalkyl)amino ou un q-

44

acylamino ; et

(g) un groupe [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl] aminojarylacétyle répondant à la formule o

5 »

i c C

R —Vf* ^N—CO—NH—CH—CO—

! Un

CHj-GH2 r dans laquelle R111 est comme défini ci-dessus et R15 est un hydrogène, un alkylsulfonyle, -N=CHR111 (où R111 est comme

10 1 fi 1 fi défini ci-dessus), R CO- (où R est un hydrogène, un alkyle ou un alkyle halogéno-substitué), un groupe aromatique (comme 111

défini pour R ci-dessus), un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué (où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino et/ou mercapto),

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

6. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 où R est un groupe acyle comprenant un groupe aromatique carbocyclique de formule

15

20

30

R7

R6

25 \_/ UO

35

90

dans laquelle R est choisi dans le groupe constitué par un amino, un acylamino, un hydroxy, un sel de carboxy, un fi 7 8

benzyloxycarbonyle, un formyloxy et un azido et R , R et R sont choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle en C^-C4, un alcoxy en et un aminométhyle,

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

7. Procédé pour la préparation d'un composé selon la

10

45

6 7 8 90

revendication 7 où R , R , R sont un hydrogène et R est un hydrogène ou un hydroxy, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

8. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une

1

quelconque des revendications 1 à 4 où R est un groupe acyle comprenant un groupe de formule r130-o-n=c-co-

r101

101

dans laquelle R est un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons non substitué ou substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote,

d'oxygène et/ou de soufre, 1'hétérocycle pouvant être substitué

par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle en C^-C^ ou un alcoxy en et

130

R est un hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle en

C3-C7, un carboxy-cycloalkyle en C3-C7 ou un alkyle inférieur substitué où 1"alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio

111

inférieur, groupe aromatique (comme défini par R dans la revendication 5), carboxy (y compris ses sels), alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle inférieur, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou di-alcoxy inférieur-phosphinyle,

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

9. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une

1

quelconque des revendications 1 à 4 où Rx est un groupe acyle de formule

30 21

NOR

15

20

25

.OU ^

35

46

20

dans laquelle R est un hydrogéné ou un groupe

91

amino-protecteur, R est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupe de formule r22

5

I

-c-cooh I

r23

99 91

10 dans laquelle R et R sont choisis dans le groupe constitué

par un hydrogène, un alkyle inférieur ou, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un cycle carbocyclique à 3 à 7 chaînons,

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ 15 substituées de façon correspondante.

10. Procédé pour la préparation d'un composé selon la

90 91

revendication 9 où R est un hydrogène, R est un méthyle ou

E22

20 '

-c-cooh

I

r23

où R22 et R23 sont choisis dans le groupe constitué par un 25 hydrogène et un méthyle,

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

11. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 de formule

30

35

47

, nor21

5 R20nh'/

10

15

Ib

01

dans laquelle R a la signification indiquée dans la

01 0 0

revendication 9 et Z, R , R et B. ont la signification indiquée dans la revendication 1,

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

12. Procédé pour la préparation d'un composé selon la ol revendication 11 où R est un méthyle ou un groupe de formule r22 I

-c-cooh I

r23

20 dans laquelle R22 et R23 sont un hydrogène ou un méthyle, Z est

R3®-C où R3® est un hydrogène ou un halogène, R31 est un alkyle inférieur, un halogénoalkyle inférieur ou un cycloalkyle en C3-Crj, R32 est un alkyle inférieur, un pipérazinyle ou un

0 0

alkylpipérazinyle inférieur et R est un hydrogène ou un 2^ halogène,

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

13. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 12 où R30 est un hydrogène ou un fluor, R31 est un q o

30 éthyle, un fluoroéthyle ou un cyclopropyle, R est un méthyle, un o o

4-méthylpipérazinyle ou uft pipérazinyle et R est un hydrogène ou un fluor, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

14. Procédé pour la préparation d'un composé selon la

35 revendication 1 qui est un acide [6R-[6ot,7|3(Z) ]]-7-[[(2-amino-4-

48

thiazolyl)(R21-oxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[6-R33,8-R30-l-(1-R31)-1,4-dihydro-7-(4-R3^-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyljcarbonyl] thiojméthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0joct-2-ène-2-carboxylique et ses sels convenant en pharmacie et les hydrates de ces acides et sels où R et R sont un hydrogène ou un halogène,

m

R est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un halogénoalkyle inférieur, R3^ est un hydrogène ou un alkyle inférieur et R21 est le groupe r22 I

-c-cooh

22 23

où R et R sont choisis dans le groupe constitué d'un hydrogène et d'un alkyle inférieur,

caractérisié en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

15. Procédé pour la préparation d'un composé selon la on o o revendication 14 où R et R sont tous deux un méthyle, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

16. Procédé pour la préparation d'un composé selon la

33 30 31

revendication 15 où R et R sont un hydrogène ou un fluor, R

est un éthyle ou un 2-fluoroéthyle et R3^ est un méthyle,

caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

17. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 15 où R33 et R30 sont un fluor et R31 est un 2-fluoroéthyle, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

18. Procédé pour la préparation d'un composé selon la

3 3 30 31

revendication 14 où R est un fluor, R est un fluor, R est un

2-fluoroéthyle et R3^ est un méthyle, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

49

19. Procédé pour la préparation d'un composé selon la

O O O A 11

revendication 14 où R est un fluor, R est un hydrogène, R est un éthyle et R3^ est un méthyle, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

20. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 14 où R est un fluor, R est un 2-fluoroéthyle, R3® est un hydrogène et R3^ est un méthyle, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

21. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 8 à 20 où les groupes N-O-R130 N-O-R21

-è- et -C-

sont sous la forme syn, c'est-à-dire la forme Z, ou à l'état de mélanges dans lesquels la forme syn prédomine, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante

22. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 qui est l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ]]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)-acétyl]amino]-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinolyl]-carbonyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que les sels de ce composé et les hydrates de ce composé et de ses sels, caractérisé en ce que l'on utilise des matières de départ substituées de façon correspondante.

23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que l'on réalise l'un des modes opératoires (a), (b), (c) et (d) possibles.

24. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques qui comprend le mélange d'un composé de formule I, comme défini dans la revendication 1, ou d'un ester facilement hydrolysable ou sel d'un tel composé, ou d'un hydrate d'un composé de formule I ou d'un ester ou sel de celui-ci, comme ingrédient actif, avec des supports et/ou excipients solides ou liquides non toxiques inertes et compatibles en thérapeutique couramment utilisés dans de telles préparations.

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50 C,-

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25. Utilisation des produits finals définis dans l'une^T

v-" c comviîs^ v'

quelconque des revendications 1 à 22 dans le traitement ou la ;r.-:Vy ":'' prophylaxie de maladies.

26. Utilisation des produits finals définis dans l'une 5 quelconque des revendications 1 à 22 dans le traitement ou la prophylaxie des maladies infectieuses.

27. Utilisation des produits finals définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 22 pour la fabrication de médicaments pour le traitement ou la prophylaxie des maladies

10 infectieuses.

28. Nouveaux composés, nouvelles compositions, nouveaux modes opératoires et nouveaux procédés essentiellement comme décrit ici.

ORIGINAL

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25 contenant Renvois mot ajouré .——.mot rayé nul

Jose^

Conseil en Prq 26bl,I Boul.

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30

35