MC2019A1 - Composition pharmaceutique anti-hypertensive combinee - Google Patents
Composition pharmaceutique anti-hypertensive combineeInfo
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Description
10 La présente invention concerne une composition pharmaceutique combinée convenant pour le traitement de l'hypertonie et qui contient certains dérivés alkylamino-alcoxy-phényliques/ -naphtyliques ou -indolyliques et certaines pyridazodiazépines.
15 Les dérivés phényliques, naphtyliques et indo lyliques en question sont des bêta-bloquants connus. Ils ont entre autres une activité anti-hypertensive marquée et peuvent être utilisés pour le traitement des hypertonies à tous les degrés de sévérité. 20 De même/ les pyridazodiazépines en question sont des ACE-inhibiteurs connus convenant également pour le traitement de l'hypertonie ; ils ont un effet d'abaissement de la pression sanguine sans accroissement du rythme cardiaque (cf. demande de brevet de la RFA 25 DE-OS 3 317 290).
L'application simultanée d'un bêta-bloquant et d'un ACE-inhibiteur a déjà été décrite dans la littérature scientifique. Dans Clinical Science/ 61_/ 441s-444s (1981) Amery et collaborateurs rapportent que chez 30 des patients dont la forte pression sanguine est traitée par du Captopril/ l'administration supplémentaire de Propranolol a permis d'obtenir un nouvel abaissement de la pression sanguine. Toutefois/ cette observation n'a pas pu être confirmée ultérieurement. Ainsi par exemple/ 35 dans Journal of Cardiovascular Pharmacology/ 1, pages
-2-
82-87 (1985) MacGregor et collaborateurs rapportent qu'au cours de leurs études, l'administration supplémentaire de Propranolol à des patients traités par du Captopril pendant des durées prolongées n'a pas provoqué 5 une nouvelle diminution de la pression sanguine. Ces auteurs donnent comme explication possible pour l'absence de diminution complémentaire de la pression sanguine le fait que, propablement, les bêta-bloquants et les ACE-inhibiteurs, en partie au moins, ont le même mécanisme 10 d'action, à savoir l'inhibition du système rénine-
angiotensine, de sorte qu'on ne peut pas espérer d'une thérapie combinée un effet additif. Depuis lors, cette opinion a été adoptée par les spécialistes [cf. Eur. J. Clin. Pharmac. 32_, 229-235 (1987)] et c'est la raison 15 pour laquelle à présent, on ne peut pas recommander dans les cas d'hypertonie une thérapie combinée de bêta-bloquants et d'ACE-inhibiteurs [cf. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 9_t Suppl. 3, 2-5 (1987)].
Il existe un besoin en une combinaison pharrna-20 ceutique adoptée sans difficulté par le plus grand nombre possible de patients, dont l'administration conduise à une diminution de la pression sanguine sans accroissement simultané du rythme cardiaque et dans laquelle les doses des composants individuels soient réduites, ce qui per-25 mettrait d'éviter les effets secondaires indésirables rencontrés à la monothérapie aux doses nécessaires.
On a pu constater dans le cadre de la présente invention que, à l'administration de la combinaison selon l'invention d'un bêta-bloquant et d'un ACE-inhibi-30 teur, le nombre de patients répondant au traitement
était nettement plus important que dans le cas des monothérapies et que les propriétés hypotensives des deux composants individuels donnaient lieu non seulement à une addition.mais dans certains cas même à une potentia-35 lisation, de sorte que les doses actives des deux
-3-
composants individuels peuvent être diminués. On a en outre constaté/ ce qui ne pouvait pas être prévu/ qu'il y avait simultanément une prolongation considérable de la durée d'action.
5 La combinaison anti-hypertensive selon l'inven tion a donc les avantages suivants :
1. le nombre des patients répondant au traitement est nettement accru ;
2. les quantités de substances actives à administrer 10 sont diminuées ;
3. les effets secondaires indésirables sont supprimés ou fortement amoindris ;
4. le rythme cardiaque' n'est pas affecté ;
5. la durée d'action est prolongée, et
15 6. on parvient à une action à cours régulier.
L'invention concerne donc une nouvelle composition pharmaceutique combinée pour le traitement de 1'hypertonie, contenant un bêta-bloquant de formule générale
20
OH
I
ROCH2CH-CH2NHCH(CH3)2 I
25 dans laquelle R représente un groupe phényle éventuellement substitué par des groupes alcényloxy inférieurs, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieurs/ (aminocarbonyl)-alkyle inférieurs ou (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur ) -alkyle inférieurs, ou un groupe naphtyle, indolyle 30 ou dihydroxytétrahydronaphtyle,
et une pyridazodiazépine de formule générale
3
-4-
r\ /R4
• - ■ • 0
/ v,/ \
\ « i II
\# / \y
R^-ÇH-NH7 5 ÎOOR3 COOR2
dans laquelle R"'" représente un groupe aryl-alkyle infé-2 3
rieur, R et R représentent chacun l'hydrogène ou un
4 5
10 groupe alkyle inférieur et R et R représentent chacun l'hydrogène ou forment ensemble un groupe oxo/ les substances actives étant à l'état de bases libres/ d'hydrates ou de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique .
15 L'expression "inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente description/ s'applique à des groupes qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone.
Le groupe aryle d'un groupe aryl-alkyle inférieur est un groupe phényle qui peut être mono- ou poly-20 substitué par des halogènes (c'est-à-dire le fluor/ le chlore/ le brome ou l'iode)/ des groupes alkyle inférieurs/ alcoxy inférieurs/ trifluorométhyle/ phényle et analogues. Comme exemples de groupes aryl-alkyle inférieurs, on citera les groupes benzyle/ 4-chloroben-25 zyle, 2-phényléthyle / 3-phénylp.ropyle / 3-( 4-chlorophényl )-propyle7 3-(4-méthoxyphényl)-propyle/ 4-phénylbutyle et analogues.
Les proportions relatives en poids entre le bêta-bloquant et la pyridazodiazépine sont avantageuse-30 ment d'environ 0/5:1 à 500:1/ de préférence de 1:1 à
50:1 et mieux encore de 1:1 à 5:1/ pour les bases libres, ces proportions relatives dépendant de la nature du bêta-bloquant et de la pyridazodiazépine utilisés.
La dose quotidienne à administrer à l'aide de 35 la combinaison est avantageusement de 5 à 320 mg pour
-5-
le bêta-bloquant et de 1 à 5 mg pour la pyridazodiazépine. En général, la quantité totale de bêta-bloquant et de pyridazodiazépine à administrer quotidiennement est de 325 mg au maximum. Lorsqu'on utilise un hydrate 5 ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, on modifie en correspondance ces valeurs.
L'invention a donc pour objets :
- une combinaison d'un bêta-bloquant de formule I et d'une pyridazodiazépine de formule II ;
10 - une composition pharmaceutique contenant un bêta-bloquant de formule I et une pyridazodiazépine de formule II ;
- la préparation d'une composition pharmaceutique qui se caractérise en ce que l'on met sous une forme
15 d'administration galénique un mélange d'un bêta-blo quant de formule I et d'une pyridazodiazépine de formule II ;
- l'utilisation d'une combinaison d'un bêta-bloquant de formule I et d'une pyridazodiazépine de formule II 20 ou d'une composition pharmaceutique contenant un bêta-
bloquant de formule I et une pyridazodiazépine de formule II pour le traitement ou la prévention de maladies, en particulier de maladies circulatoires, et tout spécialement pour le traitement et la prévention 25 de l'hypertonie et de ses conséquences, par exemple l'insuffisance cardiaque, sans accroissement du rythme cardiaque.
Parmi les bêta-bloquants qui conviennent tout spécialement, on citera ceux qui répondent à la formule 30 I dans laquelle R représente un groupe alpha-naphtyle, indole-4-yle, 2-allyloxyphényle, 4-méthoxyéthylphényle, 4-aminocarbonylméthyle, 4-isopropyloxyéthyloxyméthyl-phényle ou 6,7-dihydroxy-5,6,7,8-tétrahydronaphto-l-yle. Les bêta-bloquants de formule I dans laquelle R représente 35 un groupe alpha-naphtyle, indole-4-yle, 2-allyloxyphényle,
-6-
4-aminocarbonylméthyle ou 4-isopropyloxyéthyloxyméthyl-phényle conviennent tout spécialement.
Les représentants les plus appropriés du groupe des bêta-bloquants de formule I sont le Propranolol et 5 le Bisoprolol.
Les pyridazodiazépines qui conviennent tout spécialement sont celles qui répondent à la formule II
dans laquelle R représente un groupe aryl-alkyle infé-
2 , 3
rieur, R représente un groupe alkyle inférieur/ R
4 5
10 l'hydrogène et R et R représentent l'hydrogène ou forment ensemble un groupe oxo.
Les pyridazodiazépines les plus appréciées sont celles qui répondent à la formule II dans laquelle R"'"
2
représente un groupe phényl-alkyle inférieur, R un
3 4 5
15 groupe alkyle inférieur et R / R et R l'hydrogène.
Le représentant le plus approprié du groupe des pyridazodiazépines de formule II est l'acide 9(S)-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1/2-a][1/2]diazépine-1(S)-carboxylique 20 (appelé ci-après Cilazapril).
La combinaison la plus appréciée selon l'invention est une combinaison de Cilazapril et de Bisoprolol/ ceci en raison des propriétés suivantes qui caractérisent les deux substances actives :
25 - le profil pharmacocinétique est analogue/ c'est-à-dire qu'il y a une haute biodisponibilité et une longue période d'élimination ;
- il y a une longue durée d'action (cest-à-dire qu'une seule administration quotidienne suffit) ;
30 - il y a une haute spécificité des deux substances actives à l'égard de leur point d'attaque pharmacologique respectif/ et
- il y a une haute activité des deux substances actives et une puissance à peu près équivalente au dosage oral
35 des bases libres.
%
Pour ces raisons, les deux substances actives Cilazapril et Bisoprolol conviennent tout spécialement à l'utilisation thérapeutique sous forme d'une combinaison fixe.
Il y a avantage à utiliser le Propranolol et le Bisoprolol à l'état de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, cependant que le Cilazapril est à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceutique ou d'hydrate. En général, la combinaison contient le Propranolol à l'état de chlorhydrate ou le Bisoprolol à l'état de fumarate et le Cilazapril à l'état de monohydrate ou de bromhydrate. De préférence, les proportions relatives en poids entre le bêta-bloquant et la pyridazodiazépine sont d'environ 20:1 à 50:1 dans le cas de la combinaison du Propranolol avec le Cilazapril et d'environ 1:1 à 5:1 pour la combinaison de Bisoprolol et de Cilazapril, dans les deux cas rapportés aux bases libres.
A l'aide de la combinaison selon l'invention et avec des petites doses de substances actives, on peut parvenir à une diminution régulière et persistante de la pression sanguine sans accroissement du rythme cardiaque avec, simultanément, une bonne tolérance par le patient et une faible toxicité pour le patient.
L'activité hypotensive avantageuse, au moins additive, de la combinaison selon l'invention, comparativement à celles des deux composants individuels, ainsi que la bonne réponse des patients à ces combinaisons ont pu être mises en évidence dans les deux essais expérimentaux sur humains décrits ci-après, avec une combinaison de Cilazapril et de Propranolol, ces essais ayant pu être effectués en conformité avec la déclaration d'Helsinki sous la forme de rédaction de Venise.
A) Six sujets mâles en bonne santé, ayant donné au préalable leur accord écrit pour leur participation aux essais, ont participé à cette étude "crossover"à 4
voies, qui a été effectuée selon le principe du double à blanc et comprenait les quatre sections de traitement ci-après, de 7 jours chacune, avec dans tous les cas une pause de plus de 7 jours entre les diverses sections de traitement :
(1) placebo plus placebo
(2) 2,5 mg de Cilazapril plus placebo
(3) 120 mg de Propranolol plus placebo
(4) 2,5 mg de Cilazapril plus 120 mg de Propranolol.
Afin qu'aucun sujet ne risque des ennuis de santé, on a noté avant le début de l'étude l'anamnèse de chaque patient et on les a soumis à un examen général en liaison avec les contrôles suivants : ECG (12 dérivations) et examens au laboratoire des fonctions hémoplastiques, hépatiques et rénales. Les paramètres de laboratoire les plus importants ont également été contrôlés dans chaque cas au début et à la fin des pauses entre les sections individuelles de traitement et n'ont pas fait apparaître de signes pathologiques.
A chacun des jours d'essais 0 à 6, les sujets devaient être à jeun, c'est-à-dire qu'ils n'avaient ni mangé ni bu, ni fumé depuis le soir précédent. Après 5 mn de repos assis, on a mesuré la pression sanguine systolique et diastolique et le pouls. On a ensuite laissé les sujets prendre le petit déjeuner, on leur a administré la médication sous surveillance avec 100 ml d'eau de ville et on les a laissé retourner à la maison. Le jour d'essai 7, les sujets devaient être également à jeun ; toutefois, les examens ont été faits sur le sujet allongé avec le buste relevé de 15°. Après 15 mn de repos allongé dans chaque cas, on a mesuré la pression sanguine et le pouls aux intervalles de -2, 1, 2, 6, 8 et 24 h.
Les mesures effectuées durant la période de 7 jours à la concentration minimale des préparations dans le plasma n'ont pas fait apparaître de différences
-9-
iinportantes entre les diverses médications, alors qu'au
ÔÏÏÎB
7 jour, on a pu observer des activités nettement différentes.
Dans le cas de la monothérapie par le Propranolol, 5 on a constaté une diminution de la pression sanguine systolique et diastolique d'environ 7 mm Hg et une diminution du rythme cardiaque d'environ 8 battements/mn.
Dans le cas de la monothérapie par le Cilazapril, la pression systolique et diastolique a diminué presque 10 autant que dans le cas de la monothérapie par le Propranolol (environ 7 mm Hg) et le rythme cardiaque a augmenté d'environ 5 battements/mn. Dans le cas de la thérapie combinée par le Propranolol et le Cilazapril, la pression sanguine a diminué plus fortement que lors de l'adminis-15 tration individuelle de chacun des deux composants, et la diminution moyenne maximale de pression sanguine a été d'environ 15 mm Hg. En outre, au jour de traitement 7, la forte diminution de pression sanguine est observée pendant plus de 8 h après l'administration du comprimé. 20 Quant au rythme cardiaque, dans le cas de la thérapie combinée, il n'est ni abaissé ni accru.
Les résultats obtenus dans les essais expérimentaux sur sujets humains décrits ci-dessus concernant la pression sanguine sont rapportés dans les tableaux 25 ci-après.
-10-
Valeurs de la pression sanguine systolique en mm Hg au
«ème . -, i
7 jour d'essai
( 1) placebo plus placebo sujet/hr
-2
1
2
6
8
24
1
107
113
102
107
111
120
2
113
109
112
112
112
122
3
106
107
106
105
108
104
4
115
111
114
121
119
121
5
120
112
118
136
124
142
6
118
111
120
122
124
100
valeur moyenne
113
111
112
117
116
118
ET*
2
1
3
5
3
6
(2) 2/5 mg de
Cilazapril plus placebo
sujet/hr
-2
1
2
6
8
24
1
96
102
84
92
88
108
2
115
113
111
110
112
134
3
105
100
97
102
100
106
4
110
108
106
116
124
120
5
112
118
108
116
114
112
6
117
111
115
106
108
126
valeur moyenne
109
109
104
107
108
118
ET*
3
3
5
4
5
4
(3) 120 mg de
Propranolol plus placebo
sujet/hr
-2
1
2
6
8
24
1
107
104
103
104
102
116
2
119
108
113
114
112
128
3
101
110
99
96
, 103
112
4
113
104
106
112
114
108
5
120
111
108
122
112
112
6
103
100
108
112
104
112
valeur moyenne
111
106
106
110
108
115
ET*
3
2
2
4
2
3
(4) 2/5 mg de
Cilazapril plus
120 mg de Propranolol
sujet/hr
-2
1
2
6
8
24
1
105
96
82
98
102
106
2
115
112
108
108
112
122
3
100
94
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100
100
4
118
110
103
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5
116
110
109
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114
6
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102
108
102
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valeur moyenne
111
108
100
99
101
116
ET*
3
5
4
4
5
5
* ET = écart-type.
-11-
Valeurs de la pression sanguine diastolique en mm Hg
au 7eine jour d
'essai
(1) placebo plus placebo
sujet/hr
-2
1
2
6
8
24
1
65
71
66
67
72
82
2
71
67
74
63
64
68
3
73
62
78
63
72
72
4
75
76
72
76
79
72
5
80
86
80
83
68
68
6
77
64
71
68
74
70
valeur moyenne
74
71
74
70
72
72
ET*
2
4
2
3
2
2
(2 ) 2/5 mg de
Cilazapril plus placebo
sujet/hr
-2
1
2
6
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24
1
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2
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52
62
64
3
69
62
66
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64
78
4
75
72
69
68
72
66
5
76
72
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78
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6
75
82
73
64
66
88
valeur moyenne
73
72
69
63
66
74
ET*
2
3
3
4
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(3) 120 mg de
Propranolol plus placebo
sujet/hr
-2
1
2
6
8
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56
58
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54
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3
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75
64
62
76
4
75
66
71
56
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5
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67
76
79
72
6
72
52
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valeur moyenne
72
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ET*
2
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(4) 2/5 mg de
Cilazapril plus
120 mg de
Propranolol
sujet/hr
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52
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2
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70
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66
65
51
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4
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49
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6
71
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55
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valeur moyenne
72
65
66
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ET*
2
4
4
2
3
2
* ET = écart-type.
-12-
B) 10 sujets mâles et 3 sujets femelles/ âgés de 43 à 62 ans et pesant 64 à 106 kg, souffrant d'hyper-tonie essentielle/ ont participé à cette étude crossover" qui comprenait les trois sections de traitement suivantes 5 de chacune 3 semaines/ les sections (1) et (2) étant échangées selon le groupe :
(1) 2/5 mg de Cilazapril
(2) 120 mg de Propranolol
(3) 2/5 mg de Cilazapril plus 120 mg de Propranolol. 10 A l'exception de 3 patients, aucun patient n'a reçu de médication hypotensive pendant au moins 2 semaines avant le début d'un traitement de 2 semaines par placebo. A ce moment/ la pression sanguine diastolique/ assis/
était de 95 à 120 mm Hg. On a alors réparti les patients 15 librement en deux groupes dont le premier a été traité
d'abord par le Cilazapril et l'autre a été traité d'abord par le Propranolol. Après le traitement de 3 semaines/ on a échangé la médication des deux groupes. Pendant les sections de traitement/ toutes les mesures ont été 20 faites 2 h après administration avec mesure de la pression sanguine sur le sujet assis.
La monothérapie par le Cilazapril a provoqué une diminution moyenne de la pression sanguine diastolique d'environ 8 mm Hg et le Propranolol a provoqué une dimi-25 nution d'environ 9 mm Hg alors.que la thérapie combinée a provoqué une diminution de pression sanguine d'environ 19 mm Hg. 4 patients ont répondu à la monothérapie par le Cilazapril et 2 patients sur 13 à la monothérapie par le Propranolol alors que 10 patients sur 13 ont répondu 30 à la thérapie combinée. Lorsqu'on parle de "réponse" à une thérapie dans cette étude/ on indique par là une diminution de la pression sanguine diastolique jusqu'à un niveau inférieur à 90 mm Hg.
Ces résultats montrent/ en référence à l'exemple 35 de la combinaison du Cilazapril avec le Propranolol/ que
C
-13-
la combinaison selon l'invention a des propriétés avantageuses inattendues. Tenu compte de l'état de la technique antérieure en effet/ on ne pouvait pas s'attendre à ce que la combinaison de bêta-bloquants avec des 5 pyridazodiazépines conduise à un effet hypotensif aussi avantageux.
La combinaison selon l'invention est en général administrée par voie orale/ par exemple sous la forme de comprimes/ de comprimés revêtus/ de dragées/ de 10 capsules de gélatine dure et molle/ de solutions, d'émul-sions ou de suspensions. Toutefois/ on peut également l'administrer par voie rectale/ par exemple sous la forme de suppositoires ou par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections. 15 Pour la préparation des comprimés/ comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut utiliser avec la combinaison selon l'invention des excipients pharmaceutiques inertes, de nature minérale ou organique. Parmi ces excipients, on peut utiliser par 20 exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Les excipients qui conviennent pour les capsules 25 de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides ou liquides, etc. ; selon la nature physique de la substance active toutefois, on peut même supprimer dans certains cas tout excipient dans les capsules de gélatine 30 molle.
Les excipients qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, le sucre inverti, le glucose et des excipients analogues.
C
-14-
Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols/ le glycérol/ des huiles végétales/ etc.
5 Les excipients qui conviennent pour les suppo sitoires sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées/ des cires/ des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides et des excipients analogues.
Les compositions pharmaceutiques peuvent en 10 outre contenir des conservateurs/ des agents solubilisants/ des stabilisants/ des agents mouillants/ des agents émulsionnants/ des agents édulcorantS/ des colorants/ des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits 15 de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances ayant une activité thérapeutique .
Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
Exemple 1
20 Préparation de capsules de gélatine dure à la composition suivante :
Cilazapril, monohydrate 2,61 mg *)
chlorhydrate du Propranolol 136,89 mg **)
lactose en poudre 33,50 mg
25 lactose cristallisé 101,00 mg amidon de maïs blanc 20,00 mg talc 5,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg
Total 300,00 mg
30 *) correspondant à 2/5 mg de Cilazapril anhydre **) correspondant à 120 mg de Propranolol base Mode opératoire de préparation On mélange énergiquement la substance active Cilazapril avec le lactose en poudre. A ce mélange préa-35 lable/ on ajoute la substance active Propranolol/ le
-15-
lactose cristallisé/ l'amidon de maïs blanc, le talc et le stéarate de magnésium et on mélange. Le mélange pulvérulent est introduit dans des capsules de dimension 1.
5 Exemple 2
Préparation de comprimés à la composition suivante :
Cilazapril/ monohydrate 2/61 mg *)
chlorhydrate de Propranolol 136/89 mg **)
10 lactose en poudre 120/00 mg amidon de maïs blanc 40/50 mg polyvinylpyrrolidone 4/00 mg amidon de maïs blanc 40/00 mg talc 5/00 mg
15 stéarate de magnésium 1/00 mg
Total 350/00 mg
*) correspondant à 2/5 mg de Cilazapril anhydre **) correspondant à 120 mg de Propranolol base Mode opératoire de préparation 20 On mélange les substances actives avec le lactose en poudre et l'amidon de maïs blanc. On humidifie le mélange par une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone et on malaxe ; on met la masse à l'état de granulés qu'on sèche et qu'on tamise. On mélange les gra-25 nulés avec l'amidon de maïs blanc (deuxième partie)/ le talc et le stéarate de magnésium et on met à la presse sous la forme de comprimés à la dimension voulue.
Exemple 3
Préparation de capsules de gélatine dure à la
30
35
composition suivante :
Cilazapril/ monohydrate
2,61
mg
*)
fumarate (2:1) du Bisoprolol
5/89
mg
** )
lactose en poudre
80/50
mg
lactose cristallisé
110,00
mg
amidon de maïs blanc
50,00
mg
-16-
talc 30/00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg
Total 280,00 mg
*) correspondant à 2,5 mg de Cilazapril anhydre 5 **) correspondant à 5,0 mg de Bisoprolol base Mode opératoire de préparation
On mélange les substances actives, Cilazapril monohydrate et fumarate (2:1) de Bisoprolol avec le lactose en poudre (première partie) et on tamise. A ce 10 mélange préalable, on ajoute le lactose (deuxième partie), le lactose cristallisé, l'amidon de maïs blanc, le talc et le stéarate de magnésium. Le mélange pulvérulent est introduit dans des capsules de dimension 2.
Exemple 4
15 Préparation de comprimés revêtus à la composition suivante :
Comprimés
Cilazapril, monohydrate 2,61 mg *)
fumarate (2:1) de Bisoprolol 2,95 mg **)
20 lactose en poudre 227,44 mg amidon de maïs blanc 100,00 mg polyvinylpyrrolidone 10,00 mg talc 5,00 mg stéarate de magnésium 2,00 mg
25 Total/comprimé 350,00 mg
*) correspondant à 2,5 mg de Cilazapril anhydre **) correspondant à 2,5 mg de Bisoprolol base Couche de vernis :
hydroxypropylméthylcellulose 2,80 mg
30 talc 2,00 mg polyéthylène-glycol 6000 0,80 mg bioxyde de titane 0,20 mg oxyde de fer rouge 0,20 mg
Total pour la couche de vernis 6,00 mg 35 Total pour un comprimé revêtu 356,00 mg
O
-17-
Mode opératoire de préparation
Comprimés
On mélange les substances actives avec le lactose en poudre et l'amidon de maïs blanc (première 5 partie). On humidifie le mélange par une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone et on malaxe. On met la masse obtenue à l'état de granulés, on sèche et on tamise. On mélange les granulés avec l'amidon de maïs blanc (deuxième partie), le talc et le stéarate de magnésium et 10 on met à la presse à l'état de comprimés de dimensions appropriées.
Revêtement des comprimés
On dissout 1'hydroxypropylméthylcellulose et le polyéthylène-glycol 6000 dans de l'eau déminéralisée 15 (première partie). On introduit dans cette solution,
sous agitation, une suspension du talc, du bioxyde de titane et de l'oxyde de fer rouge dans l'eau (deuxième partie). On applique la suspension de vernis par pulvérisation sur les noyaux dans un tambour à dragéifier. 20 Les comprimés revêtus sont ensuite séchés.
•k "k ★
<
-18-
X 12 849 DV 4019/104
Claims (17)
1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique caractérisé en ce que l'on met sous une
5 forme d'administration galénique un mélange d'un bêta-bloquant de formule générale
OH
I
10 ROCH2CH-CH2NHCH(CH3)2 I
dans laquelle R représente un groupe phényle éventuellement substitué par des groupes alcényloxy inférieurs, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieurs, (aminocarbonyl)-15 alkyle inférieurs ou (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur ) -alkyle inférieurs, ou un groupe naphtyle, indolyle ou dihydroxytétrahydronaphtyle,
et une pyridazodiazépine de formule générale
5 4
20 R \ /R
• — • •
•/X Y
\ /N\ /* ii
• i ■ • • -
R1-ÇH-NH/ 6 i00R3 COOR2
25
dans laquelle R"*" représente un groupe aryl-alkyle infé-2 3
rieur, R et R représentent chacun l'hydrogène ou un
4 5
groupe alkyle inférieur et R et R représentent chacun l'hydrogène ou forment ensemble un groupe oxo, 30 à l'état de bases libres, d'hydrates ou de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les proportions relatives en poids entre le bêta-bloquant et la pyridazodiazépine sont de 0,5:1 à
35 500:1, pour les bases libres.
-19-
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les proportions relatives en poids sont de
1:1 à 50:1.
4. Procédé selon la revendication 3/ caractérisé 5 en ce que les proportions relatives en poids sont de
1:1 à 5:1.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4/ caractérisé en ce que l'on met sous la forme d'une dose quotidienne un mélange de 5 à 320 mg d'un bêta-bloquant
10 et de 1 à 5 mg d'une pyridazodiazépine ou les quantités équivalentes d'un hydrate ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5/ caractérisé en ce que l'on utilise un bêta-bloquant de
15 formule I dans laquelle R représente un groupe alpha-naphtyle, indole-4-yle, 2-allyloxyphényle, 4-méthoxy-éthylphényle, 4-aminocarbonylméthylphényle, 4-isopropyl-oxyéthoxyméthylphényle ou 6,7-dihydroxy-5,6,7,8-tétra-hydronaphto-l-yle.
20
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que l'on utilise en tant que bêta-bloquant de formule I le Propranolol ou le Bisoprolol.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que bêta-bloquant de
25 formule I le Bisoprolol.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8,
caractérisé en ce que l'on utilise une pyridazodiazépine de formule II dans laquelle R représente un groupe aryl-
2
alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur,
3 4 5
30 R l'hydrogène et R et R représentent chacun l'hydrogène ou forment ensemble un groupe oxo.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise une pyridazodiazépine de formule II
dans laquelle R représente un groupe phényl-alkyle infé-
2 3
35 rieur, R représente un groupe alkyle inférieur, et R ,
-20-
4
5
R et R représentent chacun l'hydrogène.
11. Procédé selon la revendication 10/ caractérisé en ce que l'on utilise en tant que pyridazodiazépine de formule II l'acide 9(S)-[1(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-propylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l/2a][1/2]-diazépine-1(S)-carboxylique.
12. Procédé selon la revendication 11/ caractérisé en ce que l'acide 9(S)-[1(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl propylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1/2a][1,2 J-diazépine-1(S)-carboxylique est à l'état de sel ou d'hydrate.
13. Procédé selon la revendication 12/ caractérisé en ce que l'acide 9(S)-[1(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl propylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1/2a][1/2J-diazépine-1(S)-carboxylique est à l'état de bromhydrate ou de monohydrate.
14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13/ caractérisé en ce que le Propranolol est à l'état de chlorhydrate ou le Bisoprolol à l'état de fumarate.
15. Utilisation d'une composition obtenue selon l'une des revendications 1 à 14 pour le traitement ou la prévention de maladies.
16. Utilisation d'une composition obtenue selon l'une des revendications 1 à 14 pour le traitement ou la prévention de maladies circulatoires.
17. Utilisation d'une composition obtenue selon l'une des revendications 1 à 14 pour le traitement ou la prévention de l'hypertonie et de ses conséquences pathologiques sans accroissement du rythme cardiaque.
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