MC2050A1 - Derives de benzopyrannols,compositions pharmaceutiques les contenant et procede de fabrication - Google Patents

Derives de benzopyrannols,compositions pharmaceutiques les contenant et procede de fabrication

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MC2050A1
MC2050A1 MC892067A MC2067A MC2050A1 MC 2050 A1 MC2050 A1 MC 2050A1 MC 892067 A MC892067 A MC 892067A MC 2067 A MC2067 A MC 2067A MC 2050 A1 MC2050 A1 MC 2050A1
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tetramethyl
benzopyran
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Description

v il
L'invention concerne des dérivés benzopyrannols de formule
10 dans laquelle A est -CsC-R6, -CH2CH2-R7 ou
R3
-cci-s et R-'- est H ou un groupe alcanoyle inférieur,
R^, et R^ sont H ou un groupe alkyle inférieur,
r5 est un groupe alkyle inférieur,
R® et R^ sont un radical hétéroatomique ou un radical aroma-20 tique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle ou phénan-thryle, par exemple un radical aromatique, R® ou R7 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants Z^ ou 7?, respectivement,
Z® est un groupe phényl-alcoxy inférieur, hydroxyimino-al-25 kyle inférieur ou un groupe Z,
7? est un groupe phényl-alcoxy en C2-C7 ou un groupe Z,
Z est Cl, F, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, COOH, alcoxy(inférieur)carbonyle, NH2, amino-al-30 kyle inférieur, mono- ou di-(alkyl inférieur)-amino, mono-ou di-(alkyl inférieur)-amino-(alkyle inférieur), alcanoyla-mino inférieur, CONH2, mono- ou di-(alkyl inférieur)-carba-moyle, trifluoroacétylamino, CF3, OH ou pyridyle; ou 2, sur
2 atomes de C adjacents, est -OCH2CH2N(R")- ou -OCH2CON(R"')-,
R" est H, un groupe alcanoyle inférieur ou trifluoroacétyle, R"1 est H ou un groupe alkyle inférieur,
R**, r9 et rIO sont H, OH, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, F, Cl ou alcanoyle inférieur et Y est CH ou N,
ou leurs sels.
Les composés de formule I de l'invention possèdent un atome de carbone asymétrique et peuvent ainsi être obtenus sous forme d'énantiomères ou de mélanges racémiques. La résolution des racémates en isomères optiques actifs peut être réalisée par des procédés connus. Certains mélanges racé- ' miques peuvent être précipités sous forme d'eutectiques et peuvent ensuite être séparés. On préfère, toutefois, la résolution chimique du produit de départ si l'on doit préparer un énantiomère de formule I. Par ce procédé, on forme des sels diastéréoisomères à partir du mélange racémique d'un précurseur d'un composé de formule II, avec un agent de résolution optiquement actif, par exemple une base optiquement active, comme la R-(+)-a-méthylbenzylamine, que l'on peut faire réagir avec un groupe carboxyle. Les diastéréoisomères formés sont séparés par cristallisation sélective et transformés en isomère optique correspondant. Ainsi, l'invention recouvre les racémates des composés de formule I ainsi que leurs isomères optiquement actifs (énantiomères).
Telle qu'on l'utilise ici, l'expression "alkyle inférieur", seule ou en.combinaison, désigne un hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4, atomes de C, par exemple un groupe mé-thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, néo-pentyle, pentyle et heptyle. De même, l'expression "alcoxy inférieur" désigne des groupes tels que méthoxy, éthoxy, propoxy et pentoxy. L'expression "alcanoyle inférieur" dé
3
signe de préférence des groupes de 1 à 7, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, par exemple formyle, acétyle, propa-noyle et butanoyle.
L'expression "radical hétéroarornatique" désigne un ra-5 dical monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou un radical bicy-clique, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, N, 0 ou S, ces radicaux pouvant être éventuellement substitués par un ou deux groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, Cl ou F, ou pyridyle.
10 Des exemples de ces radicaux hétéroaromatiques sont les groupes pyridinyle, imidazolinyle, thiényle, 2-chlorothié-nyle, 2-(pyridyl)-thiényle, 2-phénylthiényle, furfuryle, py-rimidinyle, oxazolinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, in-dolyle, benzothiényle et benzofurannyle.
15 Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R-*- est un hydrogène, R2-R^ sont des groupes méthyle et A est A' ou, de préférence, -C=C-R6.
Un groupe particulièrement préféré des composés de formule I comprend ceux dans lesquels R1 est un hydrogène, R2-20 sont des groupes méthyle et A est -CHC-R6, où R6 est un groupe phényle, thiényle, benzothiényle ou pyridinyle non substitué, ou un groupe phényle substitué.
Un groupe tout particulièrement préféré des composés de formule I comprend ceux dans lesquels R^ est un hydrogène, 25 R^-RS sont des groupes méthyle et A est A', où Y est N et R8 à sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs.
Les composés particulièrement préférés sont : le R-[2-(benzo[b]thiène-3-yl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-30 tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol;
le S-[2-(benzo[b]thiène-3-yl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyranne-6-ol;
le [2-(benzo[b]thiène-3-yl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-té-traméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; 35 le R-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-thiényl)éthynyl]~
C
4
2H-l-benzopyranne-6-ol;
le S-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-thiényl)éthynyl] 2H-l-benzopyranne-6-ol;
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraraéthyl-2-[(2-thiényl)éthynyl]-5 2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2-(furyl[3,2-b]pyridine-2-yl)-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 2-(2-benzofurannyl)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l benzopyranne-6-ol racémique; et 10 le 2-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)-7-méthoxy-benzofuranne-5-méthanol racémique.
D'autres composés préférés sont : le [2-(benzo[b]thién-2-yl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-té-traméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; 15 le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(3-pyridinyl)éthynyl ]-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-(2-phényléthyl)-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-(2-phényléthynyl)-2H-1 20 benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(2-thiényl)éthyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 4-[2-( 3,4-d1ihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben zopyranne-2-yl)éthyl]-1,2-benzènediol racémique; 25 le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(3-pyridinyl)éthyl] 2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthy1-2 —[2 —(2-pyridiny1)éthyl] 2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2-(5-méthylfuro[3,2-b]pyridine-2-yl)-2,5,7,8 30 tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; et le 2-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)-7-méthoxy-5-benzofuranne-carboxaldéhyde racémique .
Des exemples supplémentaires de composés de formule I 35 sont :
5
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-(2-hydroxyphényléthy-nyl)-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2-[ (.4-hydroxy-3-propylphényl)éthynyl]-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
5 le 2-[(3-acétyloxy-4-méthoxyphényl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7-8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
l'ester méthylique de l'acide 5-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-l-yl)éthynyl]-2-hy-droxybenzoïqu^ racémique; 10 le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{[5-(2-pyridinyl)-2-thiényl]éthynyl}-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; le 3,4-dihydro-2,4,7,8-tétraméthyl-2-{[4-(3-pyridinyl)phé-nyl]éthynyl}-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-pyridiny1)éthynyl]-15 2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 2-[(5-butyl-2-thiényl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(3-quinoléinyl)éthynyl ] -2H-1 -benzopyranne-6-o 1 racémique ; 20 le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(1-naphtalényl)éthynyl] -2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 2-{[3-acétyloxy-4-(phénylméthoxy)phényl]éthynyl}-3,4-dihydro- 2 , 5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; le 3,4-dihydro-2-{[3-hydroxy-4-2 5 (phénylméthoxy)phényl]éthynyl}-2,5,7,8-tétraméthy1-2H-1-ben-zopyranne-6-ol racémique;
le 2-[(3-acétyloxy-4-méthoxyphényl)éthyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; le 2-[(3-acétyloxy-4-méthoxyphényl)éthynyl]-3,4-dihydro-30 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{[5-(2-pyridinyl)-2-thiényl]éthyl}-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique; le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{[5-(2-pyridinyl)-2-thiényl]éthynyl}-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique; 35 le 4-[2-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-
C
6
zopyranne-2-yl)éthyl]-l,2-benzènediol-2-acétate racémique; le chlorhydrate de {2-[5-(aminométhyl)-2-hydroxy-3-méthoxyphényl] éthyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-ranne-6-ol racémique; 5 la l-[2-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-2-yl)-6-hydroxy-7-propyIbenzofuranne-5-yl]éthanone racémique;
le 3-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)éthynyl]-4-hycroxy-5-méthoxybenzaldéhyde racé-10 mique;
l'oxime de 3-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-2-yl)éthynyl]-4-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde racémique;
le 3-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-bënzo-15 pyranne-2-yl)éthynyl]-4-hydroxy-5-méthoxybenzèneméthanol racémique ;
le 2-[(2-aminophényl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthy 1-2H-1-benzopyranne-6-o1 racémique;
le 2,2,2-trifluoro-N-{2-[(3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-20 2H-l-benzopyranne-2-yl)éthynyl]phényl}âcétamide racémique; le 3,4-dihydro-2-[(3-méthoxyphényl)éthynyl]-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le 3,4-dihydro-2-[(3-méthoxyphényl)éthynyl]-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; 25 le 2-{[3-(trifluorométhyl)phényl]éthynyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; le 2-[(3,4-difluorophényl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-té-traméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; le 3,4-dihydro-2-[(4-isoquinoléinyl)éthynyl]-2,5,7,8-tétra-30 méthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique;
le chlorhydrate hydraté de 2-[(3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxa-zine-6-yl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthy1-2H-1-ben-zopyranne-6-ol racémique;
la [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-35 ranne-2-yl)éthynyl]-4-méthyl-2H-l,4-benzoxazine-3(4H)-one
7
10
15
20
25
30
racemique;
le 3,4-dihydro-2-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2,5,7,8-tétraméthy 1 -2H-1-benzopyranne-6-ol racémique;
le 2—[2—(5-butyl-2-thiényl)éthyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique; et l'ester méthylique de l'acide 5-[2-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-2-y1)éthyl]-2-hydroxy-benzoïque.
On peut préparer les composés de formule I par : a) réaction d'un composé de formule
,2
II
C2CH
avec un composé de formule R^X, dans laquelle X est Br, I ou un groupe trifluorométhylsulfonyloxy, et R1 à R6 sont tels que ci-dessus, ou b) hydrogénation d'un composé de formule I, dans laquelle A est -C=C-R6,
c) isolement d'un composé de formule I obtenu par la réaction a) et dans lequel A est -ChC-R®^,
et R®1 est
.61
35
sous cette forme ou sous la forme du composé correspondant de formule I, dans laquelle A est A',
d) éventuellement, transformation d'un composé obtenu en a), b) ou c) en un sel.
La réaction a) ci-dessus est réalisée en présence d'un catalyseur au palladium, par exemple le dichlorure ou diacé-
8
tate de bis(triphénylphosphine)-palladium et en présence d'un excès d'un accepteur de protons, par exemple le trié-thylane, et éventuellement dans un solvant organique inerte, par exemple l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF) ou le 5 diméthylformamide, à une température dans la gamme allant des environs de la température ambiante jusqu'à environ 100°C.
Le composé résultant de formule la, dans lequel A est -C=C-r6, peut être récupéré au moyen de modes opératoires 10 connus, par exemple cristallisation, distillation, chromato-graphie et analogues.
L'hydrogénation b) peut être réalisée au moyen d'un catalyseur à métal noble, tel que le palladium, le platine ou le nickel, avantageusement en présence d'un solvant inerte, 15 par exemple un alcanol tel que l'éthanol, un éther tel que le THF, ou l'acide acétique, à une température dans la gamme allant des environs de la température ambiante jusqu'à environ 50°C et sous une pression d'environ 1 à 20 atm, de préférence à la pression atmosphérique.
20 Le composjé de formule I obtenu, dans lequel A est
-CH2CH2-R1, peut être récupéré au moyen de modes opératoires connus, par exemple la cristallisation et la chromatogra-phie.
Dans la réaction b), il se forme un intermédiaire de 25 formule I, dans lequel A représente -CH=CH-R7. On peut également le préparer en utilisant un catalyseur de Lindlar ou du palladium sur carbone, en présence d'un poison de catalyseur comme le thiophène, puis le récupérer par chromato-graphie ou cristallisation.
30 Un composé de formule I, obtenu par la réaction a) et dans lequel A est -C=C-R61 et R61 est tel que ci-dessus,
peut être séparé du mélange réactionnel, ou bien subit une transformation in situ en le composé correspondant de formule I, dans lequel A est A', par réaction intramoléculaire 35 du groupe hydroxy avec la triple liaison. Dans les deux cas,
9
le composé de formule I obtenu peut être récupéré au moyen de modes opératoires connus, par exemple la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de départ de formule II peuvent être pré-5 parés, par exemple, comme le décrivent les schémas réaction-nels 1 et 2. ,
Dans le schéma réactionnel 1, on peut résoudre les composés de formule V en leurs énantiomères en utilisant le procédé classique de résolution des alcools. Le procédé pré-10 féré est de faire réagir un composé de formule V avec l'anhydride phtalique, en présence d'une aminé tertiaire, pour former le composé correspondant de formule VI. On note que les composés de formule V peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule IV, qui est un composé connu ou peut 15 être préparé selon des modes opératoires connus, avec de l'acétylure de lithium. Les composés restants de formule V peuvent être isolés par des procédés classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les hémiphtalates de formule VI possèdent un groupe carboxy libre qui peut réagir 20 avec une aminé optiquement active couramment utilisée pour la résolution. Les aminés optiquement actives préférées sont les a-méthylbenzylamines énantiomères. Le mélange diastéréo-isomère de sels formés par la réaction du groupe acide car-boxylique libre de l'ester avec une aminé optiquement active 25 peut être séparé par cristallisation. Après la séparation des sels diastéréoisomères, on les transforme en acides libres de formules Via et VIb par traitement avec de 1'acide aqueux.
30
35
10
10
15
20
25
Schéma réactionnel 1 0
ch3coo
1. Aminé optiquement active,
2. H30 +
H00C
1 • Aminé optiquement ac
• ttiiLLiie
HOOC
CH3C00
CH3C00
VIb
R
30 où R2, R-*, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus.
Dans le schéma réactionnel 2, on peut transformer les composés de formules Via et VIb en composés respectifs de formules lia1 et Ilb', par hydrolyse d'ester classique, en utilisant de l'hydroxyde de sodium aqueux. Les alcools in-35 termédiaires résultants ne sont de préférence pas isolés
11
mais sont cyclisés directement en composés de formules lia' et Ilb' par traitement avec un acide en présence d'une quantité catalytique d'ion ferrique.
Les composés de formules lia' et Ilb' peuvent être respectivement transformés en composés de formules lia" et Ilb" par réaction avec des halogénures d'alcanoyle inférieur de formule R"Z ou des anhydrides de formule (R")20. Cette réaction est réalisée dans un solvant organique inerte, par exemple le THF ou le chlorure de méthylène, en présence d'un accepteur d'acide, comme la pyridine, la 4-diméthylaminopy-ridine ou la triéthylamine.
On peut faire réagir les énantiomères de formules lia', Ilb', lia" et Ilb" avec des composés de formule R6X pour obtenir les composés énantiomères correspondants de formule I.
12
Schéma réactionnel 2
HOOC
10
15
20
25
1.0H" 2. H*
R"Z or (R")20
lia"
R
VIb 1. OH" 2.IT
Ilb'
■R"Z or(R")20
R"0
R
x
0
CH
Ilb"
30 où R" est un groupe alcanoyle inférieur, Z est un halogène et R2, r3, r4 et R^ sont tels que définis ci-dessus.
On prépare les sels des composés de formule I qui comportent un groupe carboxy par réaction avec une base pharma-cologiquement acceptable.
35 Les bases convenables englobent les hydroxydes ou car-
13
bonates de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium ou de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium, l'ammoniaque, les aminés comme les mono-, les di- ou les trialkylamines, par exemple la méthy-5 lamine, la diéthylamine ou la triéthylamine; les aminés hé-térocycliques azotées, par exemple la pipéridine.
On prépare les sels des composés de formule I, qui possèdent une fonctionnalité basique, par réaction avec des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptait) bles, tels que l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesul-fonique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, 1'acide, phosphorique ou l'acide sulfurique.
Les composés de formule I présentent une activité comme 15. inhibiteurs de 5-lipoxygénase et inhibent la peroxydation des lipides. Ils sont donc utiles dans le traitement des maladies causées ou aggravées par un métabolisme oxydant excessif de l'acide arachidonique par la voie de la 5-lipoxygénase et dans le traitement de l'inflammation, de l'ar-20 thrite, des allergies, de l'asthme et du psoriasis. Les composés de formule I peuvent également être utilisés pour prévenir la peroxydation des lipides et protéger ainsi les membranes lipidiques d'une contrainte oxydante.
ESSAI IN VITRO COMME INHIBITEURS DE À1-LIP0XYGENASE 25 On teste les composés de formule I de l'invention pour
étudier leur effet sur la A^-lipoxygénase à partir de cellules leucémiques basophiles du rat (RBL-1).
On obtient les préparations de A^-lipoxygénase (5-LO) à partir des cellules RBL-1 par rupture, au moyen d'un homogé-30 néisateur, et centrifugation des débris cellulaires. Pour un dosage enzymatique typique, on préincube la préparation de 5-LO avec le médicament ou le véhicule, puis on ajoute l'acide arachidonique pour amorcer l'activité de la 5-LO.
La quantité de 5-HETE formée au cours de la réaction 35 enzymatique est mesurée par un dosage radio-immunologique.
14
La concentration inhibitrice des composés étudiés, gui entraîne une inhibition de 50% (CI50) de la formation de 5-HETE témoin est indiquée sur le tableau I.
Essai de l'oedème sur l'oreille de la souris (in vivo) 5 Les composés de cette invention sont également testés dans l'essai de l'oedème sur l'oreille de la souris. Dans ce système de modèle animal, l'application d'acide arachidonique à l'oreille conduit au développement d'un oedème :
voir J. Invest. Dermatol. 80:48 (1983) et Advances in In-1° flammation Research, 11:57 (1986).
Au cours de l'essai, on forme des groupes de souris de la manière suivante : (1) groupe témoin, dans lequel on n'applique pas d'acide arachidonique ni de composé étudié, (2) groupe traité à l'acide arachidonique, dans lequel oh 15 n'applique pas de composé étudié, et (3) groupe traité, dans lequel on applique d'abord le composé étudié, puis on applique l'acide arachidonique.
Le composé étudié, dissous dans l'acétone, est appliqué sur la surface dorsale de l'oreille droite de la souris, 20 avec des doses variables du composé étudié. L'acide arachidonique est appliqué localement de la même manière que ci-dessus aux zones prétraitées de l'oreille. La formation de y
l'oedème est déterminée par pesage d'échantillons de tissu d'oreille de chaque souris ainsi traitée. Le pourcentage 25 d'inhibition de la formation de l'oedème à l'oreille est calculé de la manière suivante.
Poids du groupe acide arachidonique
- poids du groupe testé x ^qo
Poids du groupe acide arachidonique 30 - poids du groupe témoin
Les résultats relatifs au composé de cette invention, dans cet essai, sont indiqués sur le tableau I.
Essai in vitro comme agents antiperoxidants Le mode d'essai emploie, comme générateur de radicaux 35 libres, de l'hypoxanthine-xanthine-oxydase (XO)-Fe3+ADP et,
c
15
comme substrat, du phosphoglycéride natif, purifié, de membrane cardiaque de rat. La quantité de dialdéhyde malonique (MDA) formé par peroxydation des lipides est mesurée comme étant la formation nette de produit réactif à l'acide thio-barbiturique (TBA).
Les résultats concernant les composés de cette invention, dans cet essai, sont indiqués sur le tableau I en pourcentage d'inhibition de la peroxydation des lipides [CI50], qui a été calculé par :
% inhibition de peroxydation = Médicament g q i - Médicament q 1 ^ -j.00
T60> - T0.
MédicamentgQ» = équivalents de MDA produits au bout de 60
minutes avec le générateur de radicaux libres + la substance étudiée MédicamentQi = équivalents de MDA produits au bout de 0 minute avec le générateur de radicaux libres + la substance étudiée TgQ» = équivalents de MDA totaux produits sans sub stance étudiée au bout de 60 minutes. Tqi = réactivité endogène au TBA du mélange réac tionnel à 0 minute.
16
Tableau I
la'
10 R
Ex. Inhib. de peroxydation des lipides
CI
50
(pM)
Inhib. de 5-LO
CI-
50
(nM)
% inhib.
oedème de 11 oreille 1 mg localement r
Phényle
1
0/65
40
45
2-HO-phenyle
50
0,7
6
2-HO-3-MeO-5-CHO-phényie
28
> 1
130
2-H0-3-Me0-5-CH20H-phény]e
29
> 1
130
20
2-HO-3-MeO-5-CH=NOH-pheny^ 30
> 1
160
2-H2N-ph^nyle
40
> 1
20
2-F3CCONH-phenyle
44
10
3-MeO-phenyle
22
> 1
170
3-F3C-phényle
35
0,8
190
15
25
3-AcO-4-MeO-pheny 1©
20
> 1
24
3-AcO-4-PhCH20-phenyle
41
0,48
32
31
3-H0-4-PhCH20-phényie
43
0,37
24
31
3,4-F2-phényie
36
> 1
120
3-MeOOC-4-HO-pheny1®
23
0,9
160
30
4-(3-Pyridinyl)phenyle
24
0,8
160
2-ThiényP, RS
4
0,9
23
61
2-Thi^nyF, R
5
0;8
15
66
2-ThiényP, S
13
>1
17
32
5-(2-Pyridinyl)-2-thieny]?
26
m m v. o
160
35
3-Benzo(b)thienyl^ RS
16
0,56
1,6
6 2
17
Ex. Inhib. de Inhib. de % inhib.
peroxydation 5-LO oedème de des lipides CI-5Û (nM) l'oreille
CI50 (pM) 1 mg localement
3-Benzo(b) thiényle^ R 3-Benzo(b)thi^nyle/ S
17
18
2-Benzo(b) thi^nyle
19
2-Pyridyle
15
>1
16
18
3-Pyridyle
14
0^6
40
20
3-Quinolsinyle
33
in 00
0
160
4-Isoquinoléinyle
34
> 1
1000
2- ( 5-Butyl ) thieny^
31
0,55
1000
24
4-HO-3-p ropy1-phény ^
37
> 1
l-Naphthyle
39
> 1
500
3,4-Dihydro-4-trifluoro-
acétyl-2H-l,4-benzoxazine-
6-yie
45
45
3,4-Dihydro-2H-l,4-benz-
oxazine6-yfe HCl
47
18
4-M^thyl-2H-l,4-benzoxazine-
3(4H)-one-6-yle
48
0;75
32
Tableau 1 (suite)
Me
R
10
Ex. Inhib. de peroxydation des lipides
CI50 <KM)
Inhib. de 5-LO
CI-50 (nM)
% inhib.
oédème de 1'oreille 1 mg localement
Phényle
56
>
1
110
64
2-Thi^nyie
57
>
1
50
41
2-Pyridyle
58
0
r7
60
31
3-Pyridyle
59
0
r5
30
48
3-AcO-4-MeO-pheny le
60
>
1
56
3,4-Dihydroxyphényle
61
>
1
15
55
3-MeO-phényle
62
>
1
120
3-MeOOC-4-HO-phenyle
63
>
l
80
4-(3-Pyridyl)-phenyle
64
>
1
46
5-(2-Pyridyl)-2-thiényle
65
>
1
170
5-Butyl-2-thienyle
66
>
1
140
3-AcO-4-HO-phenyle
67
38
2-HO-3-MeO-5-
CH2NH2-phényl^ HCl
68
1
70
35
19
Tableau 1 (suite)
10
Id'
Y
Substituants R8, R9, R10
Ex.
Inhib. de peroxydation des lipides
CI50 (FM)
Inhib. 5-LO
CI"50
de (nM)
% inhib.
oédème de 11 oreille 1 mg localement
N
H, H, H
52
0;95
18
49
N
5-méthyE, H, H
51
> 1
3
69
CH
H, H, H
50
1,0
12
68
CH
5-CHO, 7-MeO, H
54
1
40
CH
5-HOCH2, 7-MeO, H
55
0,85
3
CH
5-Acétyfe, 6-HO,
53
0;6
17
54
15
20
7-propyE
25
30
20
On peut administrer, par des procédés bien connus dans l'art, un composé de formule I, un de ses énantiomères ou un de ses sels, ou une combinaison contenant une quantité thé-rapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un de 5 ses sels. Ainsi, on peut administrer un composé de formule I ou un de ses sels, seul ou avec d'autres agents pharmaceutiques, par voie orale, parentérale, rectale ou par inhalation, par exemple sous forme d'un aérosol, d'une poudre mi-cropulvérisée ou d'une solution nébulisée. Pour l'adminis-10 tration orale, on peut administrer le composé décrit sous forme de comprimés, de capsules, par exemple en mélange avec i
du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des véhicules pharmaceutiquement acceptables, sous forme de solutions aqueuses, de susperi-" 15 sions, d'élixirs ou de solutions aqueuses alcooliques, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres agents édul-corants, des agents aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques convenables, ou sous forme de granules pour administration orale. Pour 20 l'administration parentérale, on peut administrer le composé recherché dans des solutions ou en suspension, par exemple sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide, en utilisant des excipients et des véhicules classiques pour ce mode d'administration. Pour 25 l'administration sous forme d'aérosols, on peut les dissoudre dans un solvant pharmaceutiquement acceptable convenable, par exemple l'alcool éthylique ou des combinaisons de solvants miscibles, et les mélanger avec un pulseur pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions en aérosol sont 30 conditionnées pour être utilisées dans un récipient pressurisé équipé d'une valve aérosol convenable pour libérer la composition pressurisée. De préférence, la valve aérosol est une valve doseuse, c'est-à-dire qui libère, lorsqu'on l'actionne, une dose efficace prédéterminée de la composition en 35 aérosol. Pour l'administration rectale, on peut administrer
21
le composé souhaité sous forme de suppositoires en employant une matière de véhicule inerte, du beurre de cacao et analogues. Pour l'administration topique, on peut incorporer les composés de formule I dans des pommades, des crèmes, des lotions, des gels et analogues. En général, les solutions, les pommades et les crèmes qui sont utiles selon cette invention englobent des formulations comportant des bases absorbables, hydrosolubles ou de type émulsion, comme la vaseline, la lanoline, les polyéthylène-glycols ou analogues .
Les solutions convenables contiendront les composés de formule I dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, comme le polyéthylène-glycol ou analogues.
Les lotions convenables englobent les solutions vraies, jusqu'aux formulations aqueuses ou hydroalcooliques contenant des particules finement divisées. Les lotions peuvent contenir des agents de mise en suspension ou de dispersion comme les dérivés de cellulose, par exemple la méthylcellu-lose, 1'éthylcellulose ou analogue. Les gels seront typiquement des préparations semi-solides préparés par gélifica-tion d'une solution ou d'une suspension d'un composé de formule I dans un véhicule hydraté ou anhydre convenable, au moyen d'un agent de gélification comme le carboxypolyméthy-lène ou analogue, puis par neutralisation de celle-ci, jusqu'à obtenir la consistance adéquate, avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium, et une aminé, par exemple la polyéthylène aminé de noix de coco. Les compositions pharmaceutiques topiques contenant un composé de formule I peuvent également être formulées pour inclure des ingrédients classiques comme des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsi-fiants, des tampons et analogues, en quantités classiques ajustées pour les besoins particuliers et que l'homme de métier peut facilement déterminer.
Dans la mise en oeuvre de l'invention, la dose d'un
22
composé de formule I ou d'un de ses sels à administrer et la fréquence d'administration dépendront de l'activité et de la durée de l'activité du composé particulier de formule I ou du sel à administrer et du mode d'administration, ainsi que 5 de la gravité de l'affection, de l'âge du mammifère à traiter et analogues. Les doses orales d'un composé de formule I ou d'un de ses sels envisagées pour être utilisées dans la mise en oeuvre de l'invention sont dans la gamme d'environ 25 à environ 1000 mg par jour, de préférence d'environ 25 à 10 environ 250 mg, en une seule prise ou en prises séparées.
Les exemples qui suivent illustrent plus en détail l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius, sauf indication contraire.
EXEMPLE 1
15 On dégaze avec de l'argon pendant 10 minutes un mélange de 2,3 g de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 3,06 g d'iodobenzène, de 0,39 g de triphénylphosphine, de 95 mg d'iodure cuivreux, de 3 ml de triéthylamine et de 100 ml d'acétonitrile. On ajoute 20 ensuite 110 mg d'acétate de palladium et on poursuit l'agitation sous argon pendant 3 heures. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on partage le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sé-25 parée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. On chromatographie le produit brut sur 100 g de gel de silice en utilisant pour l'élution du chlorure de méthylène. Les fractions propres sont combinées et évaporées et le résidu est cristallisé dans l'hexane pour donner 2,1 g (68%) de 3,4-di-30 hydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-(2-phényléthynyl)-2H-l-benzopy-ranne-6-ol racémique de point de fusion 109-111°. On recristallise l'échantillon analytique dans l'hexane et son point de fusion est de 111-113°.
La préparation du produit de départ est décrite dans 35 l'exemple 2.
23
EXEMPLE 2
3.4-Dihydro-2-éthynyl-2,5.7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On dégaze avec de l'argon une solution de 50 g de 5-5 [2,5-bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl]-3-méthyl-l-pen-tyne-3-ol [H. Mayer et coll. Helv. Chimica Acta, 67, 650 (1963)] dans 250 ml de méthanol. On ajoute une solution de 25 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux, sous argon, pendant 1,5 heures. On re-10 froidit le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, tout en ajoutant un mélange de 25 ml d'acide sulfurique concentré dans 125 ml de méthanol. Après avoir ajouté 0,5 g de chlorure ferrique trihydraté, on chauffe le mélange au reflux v pendant 18 heures. On le partage ensuite entre du chloruré 15 de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium et partiellement évaporée sous pression réduite. On ajoute de l'hexane et on concentre encore la solution, puis on la refroidit pour effectuer la cristallisa-20 tion. On recueille les cristaux et on les lave avec de l'hexane pour obtenir 31 g (89%) de cristaux blanc cassé ayant un point de fusion de 112-114°.
La préparation du produit de départ est décrite dans l'exemple 3.
25 EXEMPLE 3
5—[2,5-Bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl]-3-méthy1-1-pen-tyne-3-ol racémique
On recueille 17,6 g d'acétylène gazeux dans 350 ml de THF à -78°. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, 30 sous argon, une solution de 387 ml de n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane) à une vitesse telle que la température interne soit maintenue à une valeur entre -80° et -65°C. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution, à -10°, à 64,33 g de 4-(2,5-diacétyloxy-3,4,6-triméthyl)phénylbutane-2-one 35 dans 300 ml de THF, en l'espace de 45 minutes. On agite le c
24
mélange réactionnel à -70° pendant 1,0 h, puis on arrête le refroidissement. Lorsque la température du mélange réactionnel a atteint -30°, on ajoute goutte à goutte 500 ml d'eau, puis on ajoute 50 g de chlorure d'ammonium. On dégaze en-5 suite le mélange avec de l'azote et on le laisse revenir à 25°. Au bout de 30 minutes, on extrait le mélange avec 2 x 500 ml d'éther. Les extraits organiques réunis sont séchés, filtrés et concentrés pour donner 76 g d'une huile. Celle-ci est dissoute dans 25 ml de CH2CI2 et dans 25 ml d'éther à 10 30°. On ajoute ensuite 125 ml d'hexane et on ensemense la solution, puis on la réfrigère à environ 4° pendant 18 heures. On recueille le solide résultant, on le lave avec de l'éther et on le sèche pendant 20 h pour obtenir 54,9 g de 5-[2,5-bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl]-3-méthyl-l-pën-15 tyne-3-ol racémique, de point de fusion 116-118°. On concentre la liqueur mère pour obtenir 19 g du composé du titre sous forme d'une huile, que l'on cristallise comme décrit ci-dessus dans CE^C^/éther/hexane, pour obtenir 13,3 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, soit au total 20 68,2 g (rendement 97%).
EXEMPLE 4
Par analogie avec l'exemple 1, à partir d'un mélange de 4,6 g de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-6-ol racémique, de 6,3 g de 2-iodothiophène, de 25 0,8 g de triphénylphosphine, de 0,19 g d'iodure cuivreux, de 6 ml de triéthylamine et de 200 ml d'acétonitrile, on obtient, après cristallisation dans un système éther/hexane, 3,5 g (56%) de 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-thié-nyl)éthynyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de point de 30 fusion 112-114°.
EXEMPLE 5
(R)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-thiényl)éthynyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol
On prépare ce composé optiquement actif comme dans 35 l'exemple 4, en partant de (R)-3,4-dihydro-2-éthynyl-
25
2,5,1,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol, de point de fusion 133-135° (éther/hexane), [a]D25 = -36,8° (c = 1,056 dans MeOH).
On prépare le produit de départ optiquement actif par 5 la résolution décrite dans les exemples 6 à 12.
EXEMPLE 6
On agite à 25° pendant 3,0 h un mélange de 21,25 g de 5-[2,5-bis(acétyloxy-3,4,6-triméthylphényl]-3-méthyl-l-pen-tyl-3-ol racémique, de 12,12 g de triéthylamine, de 2,44 g 10 de 4-diméthylaminopyridine et de 11,84 g d'anhydride phta-lique dans 100 ml de dichlorométhane, puis on le chauffe au reflux pendant 10 heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 25° et on le dilue avec de l'éther diéthyliquë. On lave la solution avec HCl 1,0N. On extrait la phase 15 aqueuse avec de l'éther diéthyliquë. On extrait les phases organiques avec de 1'hydroxyde d'ammonium 1,0N. Les extraits aqueux basiques sont réunis, refroidis et acidifiés jusqu'à pH 5,0 avec HCl 6,ON. On les extrait ensuite avec du dichlorométhane. Les extraits combinés sont séchés sur MgSO^ Une 20 filtration et une élimination du solvant donnent un résidu huileux. On ajoute ce produit à de l'éther diéthyliquë et on évapore le solvant comme décrit ci-dessus pour obtenir une mousse que l'on sèche davantage pour obtenir 31 g d'ester 3-[2,5-bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl]-1-éthynyl-1-mé-25 thylpropylique d'acide benzènedicarboxylique racémique.
EXEMPLE 7
A une solution de 27,00 g d'ester 3-[2,5-bis(acétyloxy) -3,4,6-triméthylphényl]-1-éthynyl-1-méthylpropylique d'acide 1,2-benzènedicarboxylique racémique dans 50 ml 30 d'éthanol à 95%, on ajoute 7,02 g de (S)-(-)-a-méthylben-
zèneméthanamine dans 250 ml d'éther diéthyliquë. On agite la solution résultante à 25°, puis on la refroidit jusqu'à ce se produise la cristallisation. On l'agite encore à 0° et on recueille les cristaux et on les sèche pour obtenir 16 g de 35 solide blanc. On dissout ce solide dans 50 ml d'éthanol
26
(95%) et 150 ml d'éther diéthyliquë. On maintient la solution à 25° et une cristallisation se produit. On l'agite encore à 0° pendant 1,0 heure et les cristaux sont recueillis, séchés à 25°/0,5 mm pendant 24 heures, pour donner 10,1 g de 5 sel (1:1) de (S)-a-méthylbenzèneméthanamine d'ester 3—[2,5— bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl]-1-éthynyl-1-méthylpro-pylique d'acide (S)-1,2-benzènedicarboxylique sous forme d'un solide blanc (rendement 30% par rapport aux produits de départ racémiques), F 162-165°. 10 EXEMPLE 8
On évapore la liqueur mère récupérée dans l'exemple 7 pour obtenir un résidu huileux que l'on reprend avec 100 ml d'éther diéthyliquë•et que l'on traite avec 100 ml de HCl" 1,ON. On agite le mélange pendant 0,5 h. La phase éthéree " 15 séparée est encore lavée avec 2 x 100 ml = 200 ml de HCl 1,0N et avec 100 ml d'eau. On extrait en retour la phase aqueuse avec 100 ml d'éther diéthyliquë. Les extraits éthé-rés sont réunis, séchés sur MgS04 et filtrés. A ce filtrat éthéré, on ajoute 50 ml d'éthanol à 95%, puis 5,2 g (0,043 20 mole) de (R)-(+)-a-méthylbenzylamine. On agite la solution à 0° pendant 1,0 h et on recueille la substance cristalline résultante par filtration pour obtenir environ 18 g de solide blanc. On le recristallise dans 50 ml d'éthanol et 150 ml d'éther diéthyliquë (comme le décrit l'exemple 7) pour 25 obtenir 11,04 g de sel (1:1) de (R)-a-méthylbenzèneméthanamine d'ester 3-[2,5-bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl]-1-éthynyl-l-méthylpropylique d'acide (R)-l,2-benzènedicar-boxylique (rendement 32,8%); F 163°-166°. [a]D25 = +9,6° (c = 1,03, C2H5OH).
30 EXEMPLE 9
On agite vigoureusement pendant 1,0 h à 25° un mélange de 110 g (0,17 mole) de sel (1:1) de (S)-a-méthylbenzènemé-thanamine d'ester 3-[2,5-bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl] -1-éthynyl-l-méthylpropylique d'acide (S)-1,2-benzène-35 dicarboxylique, 400 ml de HCl 1,0N et 40 ml de C^Cl^-éther
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(1:9). On l'extrait ensuite avec 2 x 200 ml d'éther. Les extraits éthérés sont réunis, lavés avec HCl 1,0N (200 ml), de l'eau (200 ml) et séchés sur MgS04 anhydre. L1évaporation de l'éther sous vide donne un solide que l'on sèche davantage à 5 25°/0,5 mm pendant 16 heures pour obtenir 80,59 g d'ester 3-[2,5-bi s(acétyloxy)-3,4,6-1riméthylphény1]-1-éthyny1-1 -mé -thylpropylique d'acide (S)-(+)-1,2-benzènedicarboxylique sous forme d'une mousse blanche : [a]D2^ = + 15,95° (c = 0,96, éthanol).
10 EXEMPLE 10
Ester 3-[2,5-bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl3-1-éthy-nyl-l-méthylpropyligue d'acide (R)-(-)-1,2-benzènedicarboxylique
On prépare le composé du titre à partir de sel (1:1) de 15 (R)-a-méthylbenzèneméthanamine d'ester 3-[2,5-bis(acétyloxy) -3,4,6-triméthylphényl]-1-éthynyl-l-méthylpropylique d'acide (R)-1,2-benzènedicarboxylique par le mode opératoire décrit dans l'exemple 9. Le produit est une mousse blanche : [a]D25 = -15,98° (éthanol). 20 EXEMPLE 11
On dissout 48,0 g (0,1M) d'ester 3-[2,5-bis(acétyloxy)-3,4,6-triméthylphényl]-1-éthynyl-l-méthylpropylique d'acide (S)-1,2-benzènedicarboxylique dans 250 ml d'alcool méthy-lique et on le dégaze à l'argon. A cette solution, on ajoute 25 goutte à goutte 150 ml (0,9M) de NaOH 6N. On la porte ensuite au reflux pendant 1,0 h, on la refroidit à environ 4° et on l'acidifie jusqu'à pH 1,5 avec 150 ml de H2SO4 5,6N. On ajoute 200 ml de MeOH et 0,2 g de chlorure ferrique tri-hydraté. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 30 18 h. On le refroidit à 25° et on ajoute 500 ml d'eau. On extrait le mélange avec 3 x 300 ml d'éther diéthyliquë. Les extraits éthérés sont réunis, lavés successivement avec 3 x 300 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 x 300 ml de HCl IN, 3 x 300 ml d'eau, et séchés sur MgS04 anhydre. 35 Après la filtration, on fait encore passer la solution éthé-
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rée à travers un petit bouchon de 500 g de Forisil que l'on lave ensuite avec 500 ml d'éther. L■évaporation de l'éther sous vide donne 23 g de solide orange-chamois. La cristallisation de ce produit dans un système toluène/hexane (1:5) 5 donne 15,62 g de (S)-(+)-3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-té-traméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol sous forme d'aiguilles : F 109-114°, [a]D25 = +53,46° (c = 0,997, CHC13). On obtient également une seconde récolte de 2,94 g de ce composé, F 108-117°, [a3p2^ = +53,63° (c = 0,985, CHCI3). On obtient un 10 rendement total de 18,56 g (80,5%) du produit.
EXEMPLE 12
(R)-(+)-3,4-Dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-6-ol
En se basant sur le mode opératoire décrit dans 1'exem-15 pie 11, on prépare 18,1 g de (R)-(+)-3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol, avec un rendement de 78%, à partir de 48 g d'ester [3-[2,5-bis(acétyloxy) -3,4,6-triméthylphényl]-1-éthynyl-l-méthylpropylique] d'acide (R)-1,2-benzènedicarboxylique. Le produit est obtenu 20 sous forme d'aiguilles blanches : F 109-114°, [a]D25 = +55,72° (c = 1,001, CHCI3).
EXEMPLE 13
(S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-thiényl)éthynyl]-2H-1-benzopyranne-6-ol 25 On obtient cet énantiomère comme le décrit l'exemple 4,
en faisant réagir le (S)-3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-té-traméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol de l'exemple 11 avec du 2-iodothiophène. On l'isole par chromatographie comme ci-dessus et on le cristallise dans un système éther/hexane pour 30 obtenir des cristaux incolores de point de fusion 131-134°. [<x]d25 = +34,90 (c = 1,145 dans MeOH) .
EXEMPLE 14
3,4-Dihydro-2,5.7,8-tétraméthyl-2-[(3-pyridinyl)éthynyl]-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique 35 On fait réagir 4,6 g de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-
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tétraméthyl-2H-i-benzopyranne-6-ol racémique comme le décrit l'exemple 4 avec 4,74 g de 3-bromopyridine. On prolonge le temps de réaction jusqu'à 18 h. On isole le produit par chromatographie sur 150 g de gel de silice en utilisant de 5 l'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation des fractions propres réunies, dans un système acétate d'éthyle/hexane, donne des cristaux blanc cassé ayant un point de fusion de 172-175°. On recristallise l'échantillon analytique dans un système 10 tétrahydrofuranne/hexane et son point de fusion est de 175-178°.
EXEMPLE 15
3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-pyridinyl)éthynyl]-2H-
1-benzopyranne-6-ol racémique
15 On prépare ce composé en faisant réagir le 3,4-dihydro-
2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec la 2-bromopyridine comme le décrit l'exemple 14. On isole le composé par chromatographie comme dans l'exemple 14 et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir
20 des cristaux incolores de point de fusion 179-181°.
EXEMPLE 16
[2-(Benzo[b]thiophène-3-y1)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-té-traméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On dégaze avec de l'argon pendant 15 minutes un mélange 25 de 4,6 g (20 mmoles) de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 6,4 g (30 mmoles) de 3-bromobenzo[b]-thiophène, de 0,4 g de triphényl-phosphine, de 95 mg d'iodure cuivreux, de 6 ml de triéthyla-mine et de 150 ml d'acétonitrile. On ajoute ensuite 110 mg 30 d'acétate de palladium et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 4 jours. On évapore le solvant sous pression réduite et on partage du résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur 35 du sulfate de sodium et évaporée. On chromatographie le ré
30
sidu sur 200 g de gel de silice en utilisant pour l'élution un système chlorure de méthylène/hexane 1:1 (v/v). La cristallisation des fractions propres réunies dans un système éther/hexane donne 3,3 g (45,5%) de cristaux incolores de 5 point de fusion 123-124°. On observe également une modification fondant à une température plus faible de 88-91°.
EXEMPLE 17
S(+)-[2-(Benzo[b]thiophène-3-yl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol
On prépare cet énantiomère comme on l'a décrit ci-dessus en utilisant, comme produit de départ, le S(+)-3,4-dihydro- 2 -éthynyl- 2 ,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol de l'exemple 11. On isole le produit comme le décrit l'exemple 16, par chromatographie, et on le cristallise dans un système méthanol/eau pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 58-61° et de [a]D25 = +31,58° (c = 1,045 dans MeOH).
La recristallisation dans l'hexane donne un produit exempt de solvant ayant un point de fusion de 91-94° et un [ajD25 = +35,0 (c = 1,0104 dans MeOH).
EXEMPLE 18
R( + )-[2-(Benzo[b 3 thiophène-3-yl)éthynyl3-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol
On obtient cet isomère optique du composé décrit dans 25 l'exemple 17 en faisant réagir le R(-)-3,4-dihydro-2-éthy-nyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol de l'exemple 12 avec le 3-bromobenzo[b3thiophène dans les conditions décrites dans l'exemple 16. On isole le produit de la même façon et on le cristallise dans un système méthanol/eau pour 30 obtenir des cristaux incolores ayant un point de fusion de 58-61° et un [a]D25 = -30,11° (c = 1,002 dans MeOH).
La recristallisation dans l'hexane donne un produit exempt de solvant ayant un point de fusion de 87-90° et un [a]D25 = -33,7° (c = 1,0775 dans MeOH).
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EXEMPLE 19
C 2-(Benzo[b]thiophène-3-yl)éthynyl3-3,4-dihydro-2,5,7,8-té-tr améthyl- 2H-1 -benzopyranne- 6 -ol racémique
La réaction du 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec le 2-bromoben-zo[b]thiophène, dans les conditions décrites dans l'exemple 16, donne, après isolement chromatographique et cristallisation dans un système éther/hexane, des cristaux incolores de point de fusion 120-123°.
EXEMPLE 20
2-[(3-Acétyloxy-4-méthoxyphényl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7.8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On fait réagir 1,15 g (5 mmoles) de 3,4-dihydro-2-éthy-nyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec 1,5 g (5,12 mmoles) d'acétate de 5-iodo-2-méthoxyphé-nyle dans les conditions décrites dans l'exemple 4. On isole le produit par chromatographie sur 70 g de gel de silice en utilisant pour l'élution 5% (v/v) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On réunit les fractions propres et on les évapore et on cristallise le résidu dans un système acétate d1éthyle/éther/hexane pour obtenir 1,4 g (70%) de cristaux blanc cassé ayant un point de fusion de 142-144°.
La préparation du produit de départ est décrite dans l'exemple 21.
, EXEMPLE 21
Acétate de 5-iodo-2-méthoxyphényle
On laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 12,5 g (0,1 mole) de 2-méthoxyphényl, de 20 ml de pyridine et de 25 ml d'anhydride acétique. On évapore les réactifs sous pression réduite, à la fin par azéo-tropie avec du toluène. On dissout le résidu dans 100 ml d'acide acétique glacial. On ajoute par portions, en l'espace de 15 minutes, 10 ml ou 31 g de monochlorure d'iode. A l'issue de l'addition, on agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante, puis on le dilue avec de l'eau et on
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le traite avec un excès de sulfite de sodium. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on lave les extraits avec une solution de sulfite de sodium, on les sèche et on les évapore. On cristallise le résidu dans un système 5 éther/hexane, tout en refroidissant avec de l'eau glacée. Une recristallisation dans les mêmes solvants donne des cristaux incolores de point de fusion 89-90°.
EXEMPLE 22
3,4-Dihydro-2-[(3-méthoxyphényl)éthynyl]-2,5,7,8-tétramé-10 thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
La réaction de 1,15 g (5 mmoles) de 3,4-dihydro-2-éthy-nyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique et de 1,5 ml (12,5 mmoles) de 3-méthoxyiodobenzène, comme le décrit l'exemple 4, donne, après isolement par chromatogra-15 phie sur 60 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et recristallisation dans un système éther/hexane, 1,05 g (62,5%) de cristaux incolores de point de fusion 108-112°.
EXEMPLE 23
Ester méthylique de l'acide 5-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-20 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-2-yl)éthynyl]-2-hy-droxybenzoïque racémique
On prépare l'ester méthylique de l'acide 5-[(3,4-dihy-dro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-2-yl)éthynyl]-2-hydroxybenzoïque racémique en faisant réagir 25 le 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-ranne-6-ol racémique avec l'ester méthylique de l'acide 2-hydroxy-5-iodobenzoïque [M. Covello, Chim. Ther. 2, 73 (1967)], comme le décrit l'exemple 4. On isole le produit par chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlo-30 rure de méthylène et on le cristallise dans un système acétate d'éthyle/hexane pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 151-153°.
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EXEMPLE 24
3,4-Dihvdro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{C 4-(3-pyridinyl)phényl]-éthynyl}-2H-1-benzopyranne-6-o1 racémique
On dégaze sous argon pendant 10 minutes un mélange de 1,15 g de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 1,14 g (4 mmoles) de 3-(4-iodophényl)pyridine, de 0,2 g de triphénylphosphine, de 50 mg d'iodure cuivreux, de 1,5 ml de triéthylamine et de 20 ml d'acétonitrile. On ajoute ensuite 75 mg d'acétate de palladium et on poursuit l'agitation pendant 3 h. On partage le mélange réactionnel entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le recristallise dans un système méthanol/acétate d'éthyle pour obte-15 nir des cristaux incolores de point de fusion 190-192°.
On obtient le produit de départ comme 1'indique l'exemple -25.
EXEMPLE 25
3-(4-Iodophényl)pyridine 20 on refroidit dans l'eau glacée un mélange de 1,7 g (10
mmoles) de 3-(4-aminophényl)pyridine [F. S. Tanaka et coll., J. Agric. Food Chem. 30, 957 (1982)3, de 17 ml d'acide acétique glacial et de 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. On ajoute par portions 0,8 g (11,4 mmoles) de nitrite de so-25 dium. Après 15 minutes d'agitation dans de l'eau glacée et 15 minutes sans refroidissement, on ajoute lentement, tout en refroidissant à l'eau, 5 g d'iodure de sodium et 3 g d'acétate de sodium. On dilue le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on l'agite pendant 30 minutes. On le partage en-30 suite entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On sèche et on évapore la phase organiqùe et on chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10% (v/v)
dans le chlorure de méthylène. La cristallisation dans 35 l'hexane donne des cristaux blanc cassé ayant un point de
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fusion de 112-115°.
EXEMPLE 26
3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{[5-(2-pyridinyl)-2-thiényl] éthynyl}-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique 5 On dégaze avec de l'argon pendant 10 minutes un mélange de 2,3 g de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 3,6 g (15 mmole) de 2-(5 — bromo-2-thiényl)pyridine, de 0,39 g de triphénylphosphine, de 95 mg d'iodure cuivreux, de 3 ml de triéthylamine et de 10 100 ml d'acétonitrile. On ajoute ensuite 110 mg d'acétate de palladium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Après une évaporation sous pression ré--duite, on partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé, et 15 on chromatographie le résidu sur 140 g de gel de silice en utilisant 5% d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On évapore les fractions propres réunies et on cristallise le résidu dans un système éther/hexane pour obtenir 2 g de cristaux incolores de point de fusion 159-162°. On 20 recristallise l'échantillon analytique dans 1'éthanol et son point de fusion est de 160-162°.
La préparation du constituant halogénure d'aryle est décrite ci-dessous dans l'exemple 27.
EXEMPLE 27 25 2-(5-Bromo-2-thiényl)pyridine
On ajoute 16 g (0,1 mole) de brome à une solution de 8,05 g (0,05 mole) de 2-(2-thiényl)pyridine dans 250 ml de chlorure de méthylène. Après l'avoir agité pendant 10 minutes, on lave le mélange réactionnel avec une solution 30 aqueuse à 10% de carbonate de sodium, on le sèche et on l'évaporé. La cristallisation dans 1'éthanol donne 9,5 g du composé du titre, de point de fusion 85-87°.
35
I
35
EXEMPLE 28
3-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2.5,7,8-tétraméthy1-2H-l-benzopy-ranne-2-y1)éthynyl]-4-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde racémique
5 On fait réagir 2,3 g de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-
tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec 4,17 g (15 mmoles) de 5-iodovanilline comme le décrit l'exemple 1, mais en prolongeant le temps de réaction jusqu'à 4,5 h. Après le traitement habituel, on chromatographie le résidu sur 150 g 10 de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans le chlorure de méthylène. Une cristallisation dans un système éther/hexane et une recristallisation dans . un système acétate d'éthyle/hexane donne des cristaux incolores de point de fusion 158-160°. I5 EXEMPLE 29
3-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-r'anne-2-yl)éthynyl3 -4-hydroxy-5-méthoxybenzèneméthanol racémique
On obtient ce composé en faisant réagir le 3,4-dihydro-20 2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec le '3-iodo-4-hydroxy-5-méthoxybenzèneméthanol [P. Claus et coll. Monatsh. Chem. 103, 1178 (1972)], dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On isole le produit par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acé-25 tate d'éthyle à 30% (v/v) dans le chlorure de méthylène. Une recristallisation dans un système éther/hexane donne des cristaux incolores ayant un point de fusion de 160-163°.
EXEMPLE 30
Oxime de 3-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-30 benzopyranne-2-yl)éthynyl]-4-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde racémique
On prépare ce composé en faisant réagir le 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec l'oxime de 3-iodo-4-hydroxy-5-méthoxybenzaldé-35 hyde, dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Le
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temps de réaction est de 4 h. On cristallise le produit dans un système acétate d'éthyle/éther après le traitement habituel et on le recristallise deux fois dans un système méthanol/acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux incolores 5 ayant un point de fusion de 210-213°.
EXEMPLE 31
2-[(5-Butyl-2-thiényl)éthynyl3-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On fait réagir 2,3 g (10 mmoles) de 3,4-dihydro-2-éthy-10 nyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec 2,4 g (11 mmoles) de 2-bromo-5-butylthiophène dans les conditions décrites dans l'exemple 15. La chromatographie du produit brut sur 100 g de gel de silice et la cristallisation dans l'éther de pétrole donnent des cristaux incolores 15 de point de fusion 80-82°.
La préparation du produit de départ est décrite dans l'exemple 32.
EXEMPLE 32
2-Bromo-5-butylthiophène 20 on ajoute 5 ml (15,63 g ou 0,0977 mole) de brome à une solution de 15,2 g (0,108 mole) de 2-butylthiophène dans 400 ml de chloroforme. A l'issue de l'addition, on agite le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on le lave avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de so-25 dium. La phase organique est séparée, séchée et évaporée et 1'huile'restante est distillée sous vide poussé pour donner une huile incolore.
EXEMPLE 33
3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-(3-quinoléinyléthynyl)-2H-30 l-benzopyranne-6-ol racémique
On obtient ce composé en faisant réagir 2,3 g (10 mmoles) de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-6-ol racémique avec 3,12 g (15 mmoles) de 3-bromo-quinoléine comme le décrit l'exemple 15. On cristallise le 35 produit dans un système chlorure de méthylène/éthanol et on
37
le recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux de couleur chamois ayant un point de fusion de 199-203°.
EXEMPLE 34
5 3,4-Dihydro-2-[(4-isoquinoléinyl)éthynyl3-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On obtient le 3,4-dihydro-2-[(4-isoquinoléinyl)éthynyl 3 -2,5,7 /8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique en remplaçant la 3-bromoquinoléine par la 4-bromoisoquinoléine 10 dans l'exemple ci-dessus. On cristallise le produit dans un système chlorure de méthylène/éthanol et on le purifie ensuite par chromatographie sur 30 fois la quantité de gel de silice en utilisant' de 1'éthanol à 5% (v/v) dans le chlorure de méthylène. L'échantillon analytique est recristallisé 15 dans le toluène et a un point de fusion de 227-230°.
EXEMPLE 35
2-{[3-(Trifluorométhyl)phényl]éthynyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On prépare ce composé de la même manière en faisant ré-20 agir le 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-6-ol racémique avec le 3-trifluorométhylbromoben-zène comme le décrit l'exemple 26. On isole le produit par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant, pour l'élution, du chlorure de méthylène. La 25 cristallisation des fractions propres réunies dans l'éther de pétrole donne des cristaux incolores ayant un point de fusion de 81-83°.
EXEMPLE 36
2—[(3,4-Difluorométhyl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétramé-30 thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
La réaction du 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec le l-bromo-3,4-difluorobenzène, dans les conditions décrites dans l'exemple 26, et l'extension de la durée de réaction jusqu'à 4 2 h, 35 donnent, après isolement chromatographique (40 fois la quan
38
tité de gel de silice au moyen de chlorure de méthylène) et la cristallisation dans l'éther de pétrole, des cristaux incolores du composé du titre, de point de fusion 109-112°.
EXEMPLE 37
5 3,4-Dihydro-2-[(4-hydroxy-3-propylphényl)éthynyl]-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On obtient ce composé en faisant réagir le 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec le 4-iodo-2-propylphénol dans les conditions dé-10 crites dans l'exemple 1. On isole le produit par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans le chlorure de méthylène. On le cristallise dans un système éther/hexane pour obtenir des cristaux blanc cassé de point de fusion 15 154-156°.
Le composé iodé de départ s'obtient comme 1'indique l'exemple 38.
EXEMPLE 38
4-1odo-2-propylphéno1 20 On refroidit sur de la glace un mélange de 6,8 g (50
mmoles) de 2-propylphéno1, de 8,25 g (55 mmoles) d'iodure de sodium, de 175 mg d'acétonitrile et de 40 ml d'eau. On ajoute lentement, à 0°, 6 g ou 6,56 ml (55 mmoles) d'hypo-chlorite de t-butyle. Après avoir agité pendant 10 minutes à 25 0°, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec une solution aqueuse à 5% de thiosulfate de sodium. La phase organique est séchée et évaporée et on chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice en utilisant un système chlorure de méthylène/hexane 3:2. On cris-30 tallise le prdduit monoiodé plus polaire dans de l'éther de pétrole pour obtenir des cristaux incolores ayant un point de fusion de 54-56°.
35
39
EXEMPLE 39
3,4-Dihydro-2,5,7.8-tétraméthvl-2-[(1-naphtyl)éthynyl]-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique
On prépare le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(1-5 naphtyl)éthynyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique en couplant le 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-6-ol racémique avec le 1-iodonaphtalène, dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On l'isole par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utili-10 sant du chlorure de méthylène. Les fractions propres réunies sont cristallisées dans l'hexane et recristallisées dans l'éther de pétrole pour donner des cristaux incolores de point de fusion 127-128°.
EXEMPLE 40 ' _
15 2-[(2-Aminophényl)éthvnyl3-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique
On obtient ce composé en faisant réagir le 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec la 2-iodoaniline dans les conditions décrites 20 dans l'exemple 26. On isole le produit par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène. La cristallisation dans un système éther/hexane et la recristallisation dans le cyclohexane donne des cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 25 110-112°.
EXEMPLE 41
2-{[3-Acétyloxv-4-(phénylméthoxy)phényl3éthynyl}-3,4-dihy-dro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique On obtient ce composé en couplant le 3,4-dihydro-2-30 éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec l'acétate de 5-iodo-2-(phénylméthoxy)phényle, dans les conditions décrites dans l'exemple 26. On chromatographie le produit brut sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène. On évapore les fractions 35 réunies et on cristallise le résidu dans le méthanol, après
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traitement au charbon de bois, et on le recristallise dans un système éther/hexane pour l'analyse, ce gui donne des cristaux incolores de point de fusion 117-120°.
On prépare le composé iodé de départ comme le décrit 5 l'exemple 42.
EXEMPLE 42
Acétate de 5-iodo-2-(phénylméthoxv)phénol
On laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 8 g de 2-(phénylméthoxy)phénol, de 20 ml 10 de pyridine et de 30 ml d'anhydride acétique. On évapore les réactifs sous pression réduite, à la fin par azéotropie avec du. xylène, puis avec du tétrachlorure de carbone. On dissout le résidu, 7,5 g, dans 80 ml d'acide acétique et on refroidit la solution dans de l'eau glacée. On ajoute 19 g de mo-15 nochlorure d'iode et on agite le mélange pendant 30 minutes. On le verse ensuite dans de l'eau glacée, on le traite avec du sulfite de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, on les sèche et on les évapore. 20 On cristallise le résidu dans l'hexane et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 71-73°.
EXEMPLE 43
3,4-Dihydro-2-{[3-hydroxy-4-(phénylméthoxy)phényl]éthynyl}-25 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On ajoute 0,12 g (3 mmoles) d*hydroxyde de sodium à une solution de 0,47 g (1 mmole) de 2-{[3-acétyloxy-4-(phénylméthoxy) phényl] éthynyl} -3 ,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique dans 10 ml de méthanol. On agite 30 le mélange sous argon pendant 1,5 h, puis on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial et on le partage entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase de chlorure de méthylène est séparée, séchée et passée sur un tampon de gel de silice. On 35 évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans un sys-
41
tèrae éther/hexane pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 103-106°.
EXEMPLE 44
2,2,2-Trifluoro-N-{2-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétra-5 méthvl-2H-1-benzopyranne-2-vl)éthynyl1phényl)acétamide racémique
On ajoute 0,4 ml d'anhydride d'acide trifluoroacétique à une solution de 0,3 g de 2-[(2-aminophényl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique 10 dans 25 ml de chlorure de méthylène. On lave le mélange avec 10 ml de solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et on l'agite pendant 30 minutes à la température ambiante. La phase organique est séparée, séchée et évaporée. On dissout le résidu dans un système hexane/éther, on le filtre et'on 15 le cristallise par refroidissement. Les cristaux incolores obtenus ont un point de fusion de 116-118°.
EXEMPLE 45
3,4-Dihvdro-6-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyranne-2-yl)éthynyl]-4-(trifluoroacéty1)-2H-1,4-20 benzoxazine racémique
On prépare ce composé par couplage de 1,15 g (5 mmoles) de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-ranne-6-ol racémique avec 1,95 g (5,5 mmoles) de 4-trifluo-roacétyl)-3,4-dihydro-6-iodo-2H-l,4-benzoxazine dans les 25 conditions décrites dans l'exemple 15. On isole le produit par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On le cristallise dans un i
système éther/hexane et on le recristallise deux fois dans | le méthanol pour obtenir des cristaux incolores de point de
| 30 fusion 153-155°.
I La préparation du produit de départ est décrite dans
| l'exemple 46.
I EXEMPLE 46
_______
4-(Trifluoroacétyl)-3,4-dihydro-6-iodo-2H-l,4-benzoxazine 35 On ajoute 5,6 ml d'anhydride trifluoroacétique à une
I
t f
42
solution de 4 g de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine [H. Shirai et coll., Nagoya Shiritsu Daigaku Takugakubu Kenkyu Nempo 17, 50 (1969)] dans 50 ml de chlorure de méthylène, et on lave la solution avec 75 ml de solution aqueuse à 10% de 5 carbonate de sodium. On agite le mélange dans un bain de glace pendant 30 minutes. La phase de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec de la saumure, séchée et évaporée. La cristallisation dans l'hexane donne la 3,4-dihydro-4-(trifluoroacétyl)-2H-1,4-benzoxazine, de point de fusion 58-10 60°.
On refroidit à 10° dans un bain de glace un mélange de 0,5 g (2,16 mmoles) de cette 4-(trifluoroacétyl)-3,4-dihy-dro-2H-l,4-benzoxazine, de 20 ml d'acide acétique glacial et de 5 ml de chlorure de méthylène. On aj oute lentement, en ~ 15 l'espace de 5 minutes, une solution de 1 ml de monochlorure d'iode dans 1 ml d'acide acétique. A l'issue de l'addition, on agite le mélange pendant 45 minutes, puis on le dilue avec de l'eau et avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium. On extrait le produit avec de l'éther. On lave les 20 extraits avec de l'eau, on les sèche et on les évapore. La cristallisation du résidu dans l'hexane donne des cristaux incolores de point de fusion 78-80°.
EXEMPLE 47
Chlorhydrate de 2-[(3,4-dihvdro-2H-l,4-benzoxazine-2-yl)-25 éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On dégaze à l'argon une solution de 0,3 g (0,65 mmole) de 3,4-dihydro-6-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-2-yl)éthynyl]-4-(trifluoroacétyl)-2H-30 1,4-benzoxazine racémique dans 25 ml de méthanol et on traite avec 0,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 3N. Après l'avoir agité sous argon pendant 30 minutes, on acidifie le mélange avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé sous pression réduite. On partage le résidu entre du chlo-35 rure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bi
43
carbonate de sodium. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est traité avec du chlorure d'hydrogène éthanolique et cristallisé par addition d'éther, pour donner des cristaux de couleur chamois, de point de fusion 150-5 165°, avec décomposition. Ces cristaux contiennent 0,33 équivalent molaire d'eau.
EXEMPLE 48
6-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-ranne-2-yl)éthynyl]-4-méthyl-2H-l,4-benzoxazine-(4H)-one 10 On obtient de la même manière la 6-[(3,4-dihydro-6-hy-
droxy-2,5,7,8-tétraméthy1-2H-1-benz opyranne-2-y1)éthynyl] - 4 -méthyl-2H-l,4rbenzoxazine-(4H)-one en couplant 1,15 g (5 mmoles) de 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec 1,6 g (5,5 mmoles) de 6-15 iodo-4-méthyl-2H-l,4-benzoxazine-3(4H)-one dans les conditions décrites dans l'exemple 26. On isole le composé du mélange réactionnel par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle à 5% (v/v) dans le chlorure de méthylène. On le cristallise 20 et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 185-188°.
La préparation du composé iodé nécessaire est décrite dans l'exemple 49.
EXEMPLE 49
25 6-Iodo-4-méthyl-2H-l,4-benzoxazine-(4H)-one
On refroidit à 10° une solution de 5 g de 4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one dans 100 ml d'acide acétique et 25 ml de chlorure de méthylène. On ajoute, en l'espace de 20 minutes, tout en maintenant la température entre 10 et 15°, 30 15 ml de monochlorure d'iode dissous dans 15 ml d'acide acétique. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on réduit l'excès de réactif en ajoutant du bisulfite de sodium. On extrait le produit avec de l'éther. Les extraits sont lavés avec une,solution aqueuse de carbonate de sodium, 35 séchés et évaporés. La cristallisation du résidu dans
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l'éther donne des cristaux incolores ayant un point de fusion de 146-148°.
EXEMPLE 50
3,4-Dihydro-2-[(2-hvdroxyphényl)éthynyl]-2,5,7,8-tétramé-5 thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique et 2-(2-benzofurannyl) -3 ,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-ol racémique
La réaction du 3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec le 2-iodophénol 10 dans les conditions décrites dans l'exemple 14, avec une prolongation du temps de réaction jusqu'à 4 jours, donne un mélange des deux composés du titre. On les sépare par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène. On cristallise le 2-(2-* " 15 benzofurannyl)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-ranne-6-ol moins polaire dans un système éther/hexane pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 90-93°.
On cristallise le 3,4-dihydro-2-[(2-hydroxyphényl)éthynyl] -2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique 20 plus polaire dans un système éther/hexane et on le recristallise de nouveau dans l'hexane pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 123-125°.
EXEMPLE 51
3,4-Dihvdro-2-(5-méthylfuro[3,2-b]pyridine-yl)-2,5,7,8-té-25 traméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On obtient le composé du titre en couplant le 3,4-dihydro- 2 -éthynyl- 2 , 5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec la 2-iodo-3-hydroxy-6-méthylpyridine, dans les conditions décrites dans l'exemple 26, mais en utilisant le 30 double de triéthylamine et en prolongeant la durée de réaction jusqu'à 3 jours. On isole le produit par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans le chlorure de méthylène. La cristallisation de la fraction propre combinée dans 35 un système éther/hexane donne des cristaux incolores de
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point de fusion 115-118°.
EXEMPLE 52
3,4-Dihydro-2-(furo[3,2-b]pyridine-2-yl)-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique 5 On prépare ce composé en faisant réagir le 3,4-dihydro-
2-éthynyl-2,5,1,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec la 2-bromo-3-hydroxypyridine, dans les conditions décrites dans l'exemple 26, mais en utilisant deux fois plus de triéthylamine et en prolongeant la durée de réaction jus-10 qu'à 3 jours. Une chromatographie du produit brut sur 40
fois la quantité de gel de silice, au moyen d'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans le chlorure de méthylène, suivie d'une cristallisation dans un système éther/hexane et d'une recristallisation dans un système acétate d'éthyle/hexane; 15 donne des cristaux blanc cassé de point de fusion 168-169°.
EXEMPLE 53
1-[2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)-6-hydroxy-7-propylbenzofuranne-5-yl3 éthanone racémique
20 On obtient le composé du titre en couplant le 3,4-dihy-
dro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec la l-(2,4-dihydroxy-5-iodo-3-propylphényl)étha-none [J. Rokach et coll., brevet US 4 252 818; février 1981], dans les conditions décrites dans l'exemple 26, en 25 prolongeant la durée de réaction jusqu'à 48 heures et en doublant la quantité de triéthylamine. On isole le produit par chromatographie et on le cristallise au congélateur dans un système éther/hexane. L'échantillon analytique est recristallisé dans les mêmes solvants et a un point de fusion 30 de 121-124°.
EXEMPLE 54
2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-ranne-2-yl)-7-méthoxy-5-benzofuranne-carboxaldéhyde racémique
35 On obtient le composé du titre en faisant réagir le
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3,4-dihydro-2-éthynyl-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique avec le 3-iodo-4-hydroxy-5-méthoxybenzaldé-hyde dans les conditions décrites dans l'exemple 26, mais en utilisant deux fois plus de triéthylamine et en prolongeant 5 la durée de réaction jusqu'à 48 heures. On isole le produit par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans le chlorure de méthylène et eh effectuant une nouvelle chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 10 du chlorure de méthylène. La cristallisation des fractions propres réunies dans un système éther/hexane, au congélateur, suivie de la recristallisation dans un système acétate d'éthyle/hexane, donne des cristaux incolores de point de fusion 124-127°.
15 EXEMPLE 55
2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5.7,8-tétraméthvl-2H-l-benzopy-ranne-2-yl)-7-méthoxybenzofuranne-5-méthanol racémique
On agite sous azote pendant 30 minutes un mélange de 0,2 g de 2-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-20 benzopyranne-2-yl)-7-méthoxy-5-benzofuranne-carboxaldéhyde racémique et de 20 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml d'éthanol. On !le partage entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium 25 et évaporée. La cristallisation dans un système éther/hexane donne des cristaux incolores de point de fusion 122-125°.
EXEMPLE 56
3.4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthy1-2-(2-phényléthyl)-2H-1-benzopyr anne-6-ol
30 un mélange de 1,3 g (4,2 mmoles) de 3,4-dihydro-
2,5,7,8-tétraméthy1-2-(2-phényléthynyl)-2H-1-benzopyranne-6-ol (exemple 1), de 0,3 g de palladium à 5% sur carbone, de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 50 ml d'éthanol est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 4 heures. Le ca-35 talyseur est séparé par filtration et le filtrat est éva
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poré. Une cristallisation du résidu dans l'hexane donne 0,9 g (69%) de cristaux incolores de point de fusion 96-98°.
EXEMPLE 57
3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(2-thiény1)éthyl]-2H-1-5 benzopyranne-6-ol racémique
L'hydrogénation du 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(2-thiényl)éthynyl3-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, comme le décrit l'exemple 56, donne le composé du titre, qui, cristallisé dans l'hexane, a un point de fusion de 95-10 98°.
EXEMPLE 58
3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthy1-2-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On prépare ce composé de la même manière, par hydrogé-15 nation de 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(2-pyridinyl )éthynyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique comme le décrit l'exemple 56. Le produit cristallise dans un système acétate d'éthyle/hexane et a un point de fusion de 141-142°.
EXEMPLE 59
20 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(3-pyridinyl)éthyl]-2H-
1-benzopyranne-6-ol racémique
L'hydrogénation du 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[2-(3-pyridinyl)éthynyl3-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique dans les conditions décrites dans l'exemple 56 donne le com-25 posé du titre, que l'on cristallise dans un système éther/ hexane et que l'on recristallise dans un système acétate d'éthyle/hexane. Les cristaux incolores fondent à 127-129°.
EXEMPLE 60
2-{2-C 3-(Acétyloxy)-4-méthoxyphényl3 éthyl}-3,4-dihydro-30 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
Un mélange de 0,7 g de 2-{2-[3-(acétyloxy)-4-méthoxyphényl 3 éthynyl} -3 ,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyranne-6-ol racémique, de 0,2 g de palladium à 5% sur carbone et de 50 ml d'éthanol est hydrogéné sous la pression 35 atmosphérique pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé
48
par filtration et le filtrat est évaporé. Une cristallisation dans un système éther/hexane donne 0,6 g de cristaux incolores de point de fusion 110-113°.
EXEMPLE 61
5 4-[2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)éthyl]-1,2-benzènediol racémique
Un mélange de 1 g de 3,4-dihydro-2-{[3-hydroxy-4-(phénylméthoxy) phényl]éthynyl}-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-6-ol racémique, de 0,5 g de palladium à 5% sur 10 carbone, de 100 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide acétique glacial est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 4,5 h. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. Le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La 15 phase organique est.séchée et évaporée et le résidu est cristallisé dans un système éther/hexane pour donner 0,5 g de cristaux incolores de point de fusion 167-170°.
EXEMPLE 62
3,4-Dihydro-2-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2,5,7,8-tétramé-20 thvl- 2H-1 -benzopyr anne - 6 -o 1 r acémicrue
On obtient ce composé par hydrogénation de 3,4-dihydro-2-[2-(3-méthoxyphényl)éthynyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-ben-zopyranne-6-ol racémique dans les conditions décrites dans l'exemple 56, mais en prolongeant la durée de réaction jus-25 qu'à 8 h. On cristallise le produit dans un système éther/ hexane pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 105-107°.
EXEMPLE 63
Ester méthylique de l'acide 5-[2-(3,4-dihydro-6-hydroxy-30 2,5.7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyranne-2-yl)éthyl]-2-hydroxy-benzoïque racémique
Un mélange de 0,7 g d'ester méthylique de l'acide 5 —[2 — (3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-ranne-2-yl)éthynyl]-2-hydroxybenzoïque racémique, de 0,2 g 35 de palladium à 5% sur carbone et de 20 ml de méthanol est
49
hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 4 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. Le résidu est passé sur 10 g de gel de silice (70-230 mesh) au moyen de chlorure de méthylène. Le produit est 5 cristallisé dans un système éther/hexane pour donner 0,5 g de cristaux incolores de point de fusion 108-110°.
EXEMPLE 64
3.4-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{2-[4-(3-pyridinyl)phényl 3 éthyl}-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique
L'hydrogénation du 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{2-[4-(3-pyridiny1)phényl]éthynyl}-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique, dans les conditions décrites dans l'exemple 56, donne le composé du titre qui cristallise dans l'acétate d'éthyle et qui a un point de fusion de 175-178°.
EXEMPLE 65
3.5-Dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{2-[5-(2-pyridinyl)-2-thiényl3éthyl}-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique
On prépare ce composé en hydrogénant le 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{2-[5-(2-pyridinyl)-2-thiényl]éthy-20 nyl}-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique dans les conditions utilisées dans l'exemple 56. Le produit est cristallisé dans un système éther/hexane et recristallisé dans 1'éthanol pour donner des cristaux incolores de point de fusion 140-142°.
EXEMPLE 66
25 2-[2-(5-Butyl-2-thiényl)éthyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-1-benzopyranne-6-o1 racémique
L'hydrogénation du 2-[2-(5-butyl-2-thiényl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, pendant 6,5 heures, dans les conditions de l'exemple 30 56, donne le composé du titre qui cristallise dans l'éther de pétrole et a un point de fusion de 83-85°.
1 EXEMPLE 67
4-[2-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)éthyl1-1,2-benzènediol-2-acétate racémique 35 Un mélange de 0,94 g (2 mmoles) de 2-{[3-acétyloxy-4-
10
15
50
(phénylméthoxy)phényl]éthynyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 0,5 g de palladium à 5% sur carbone, de 50 ml d'éthanol et de 2 ml d'acide acétique glacial est hydrogéné sous la pression atmosphérique 5 pendant 4 heures.
Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. Le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée et évaporée et le ré-10 sidu est cristallisé dans un système éther/hexane pour donner des cristaux incolores de point de fusion 139-141°.
EXEMPLE 68
Chlorhydrate de {2-[5-(aminométhyl)-2-hydroxy-3-méthoxyphé-nyl]éthyl}-3,4-dihydro-2,5,7.8-tétraméthyl-2H-l-benzopy-15 ranne-6-ol racémique
Un mélange de 0,3 g d'oxime de 3-[(3,4-dihydro-6-hy-dr oxy- 2,5,7,8 -'tétr améthy 1- 2H-1 -benzopyr anne - 2 -y 1 ) éthynyl ] - 4 -hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde racémique, de 0,15 g de palladium sur carbone (5%) et de 20 ml d'éthanol est hydrogéné 20 sous la pression atmosphérique pendant 3 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le résidu est traité avec du chlorure d'hydrogène éthanolique et cristallisé par addition d'acétate d'éthyle et d'éther. Une recristallisation dans un système méthanol/acétate d'éthyle donne des cristaux 25 incolores de point de fusion 164-167° (décomposition).
EXEMPLE 69
6-Acétyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-(phényléthy-nyl)-2H-l-benzopyranne racémique
On laisse reposer à la température ambiante pendant une 30 nuit un mélange de 0,3 g de 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-(phényléthynyl)-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 7 ml de pyridine et de 0,5 ml d'anhydride acétique. On évapore les réactifs sous pression réduite, à la fin par azéotropie avec du toluène. On cristallise le résidu dans l'hexane pour 35 obtenir 0,21 g de cristaux incolores de point de fusion 123-
51
125°.
EXEMPLE 70
6-Acétyloxy-2-[(benzo[b]thiophène-3-yl-éthynyl]-3,4-dihvdro-2,5.7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne racémique 5 On laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 0,3 g de 2-[(benzo[b]thiophène-3-yl)éthynyl ]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 20 ml de pyridine et de 1 ml d'anhydride acétique, puis on l'évaporé à sec sous pression réduite. On 10 cristallise, le résidu dans l'hexane pour obtenir 0,25 g de cristaux incolores de point de fusion 99-101°.
EXEMPLE 71
Chlorhydrate de (Z)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-pyridiny1)éthényl]-2H-1-benzopyranne-6-ol racémique 15 Un mélange de 0,3 g de 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-
2-[(2-pyridinyl)éthynyl3-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique, de 0,15 g de palladium à 5% sur carbone, de 20 ml de tétra-hydrofuranne, de 10 ml d'éthanol et de 0,2 ml de thiophène est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 2 h. Le 20 catalyseur est séparé par filtration et le résidu est chro-matographié sur 10 g de gel de silice (Merck, 230-400 mesh), avec, comme éluant, un système hexane/tétrahydrofuranne 2:1. Les fractions propres contenant le produit sont réunies et évaporées. Le résidu est transformé en chlorhydrate cristal-25 lin, cristallisé dans un système méthanol/éther et a un point de fusion de 218-220°.
EXEMPLE 72
6-Acétyloxy-2-[(benzo[b]thiophène-3-yl)éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne racémique 30 On agite un mélange de 0,544 g de 6-acétyloxy-2-éthy-
nyl-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne racémique, de 0,64 g de 3-bromobenzothiophène, de 90 mg de tri-phénylphosphine, de 20 mg d'iodure cuivreux, de 2 ml de triéthylamine et de 40 ml de diméthylformamide et on le dé-35 gaze au moyen d'un courant d'argon pendant 15 minutes. On
52
ajoute ensuite 30 mg d'acétate de palladium et on chauffe le mélange à 80° pendant 5 heures. On partage le mélange réactionnel entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et du toluène. On lave la phase organique avec de l'eau, on 5 la sèche et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice en utilisant du toluène pour l'élution. Les fractions propres combinées sont cristallisées dans l'hexane pour donner le composé du titre, de point de fusion 96-99°.
10 EXEMPLE 73
Formulation d'un comprimé (granulation par voie humide) Numéro Ingrédient mg/comprimé
1. [2-(benzo[b]thiophène-3-yl)-éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-
15 tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-
6-ol racémique 100 500
2. Lactose 30 150
3. Amidon prégélatinisé 6 30
4. Cellulose microcristalline 30 150 20 5. Stéarate de magnésium 1 6
TOTAL 167 836
Procédé de fabrication :
1) Mélanger les ingrédients 1, 2, 3 et 4 et granuler avec de l'eau.
25 2) Sécher le granulat à 50°.
3) Faire passer le granulat dans une installation de broyage, convenable.
4) Ajouter l'ingrédient 5 et mélanger pendant 3 minutes; comprimer sur une presse convenable.
30
35
53
EXEMPLE 74
Formulation de capsules
Numéro Ingrédient mg/capsule
1. [2-(benzo[b]thiophène-3-yl)~ 5 éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-
tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-
6-ol racémique 100 500
2. Amidon de maïs (prégélatinisé) 8 40
3. Amidon modifié 4 20 10 4. Talc 4 20
5. Stéarate de magnésium 1 2
TOTAL 117 582
Procédé de fabrication :
1) Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 et granuler par voie 15 humide avec de l'eau. Sécher à 45° pendant une nuit.
2) Broyer à travers un tamis convenable, en utilisant l'installation de broyage appropriée.
3) Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant cinq minutes.
20 EXEMPLE 75
Formulation d'un aérosol pour inhalation (suspension)
Numéro Ingrédients % poids/poids
1. [2-(benzo[b]thiophène-3-y1)-éthynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-
25 tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-
6-ol racémique (micronisé) 1,0
2. Trioléate de sorbitanne 0,5
3. Fréon 12 64,0
4. Fréon 11 18,5 30 5. Fréon 114 16,0
TOTAL 100%
Procédé de fabrication :
1) Mélanger les ingrédients 1 et 2 dans 4 et homogénéiser.
2) Introduire la suspension concentrée de l'étape 1 dans un 35 récipient convenable et insérer la valve et la sertir pour
54
sceller le récipient.
3) Introduire sous pression un mélange 80:20 des ingrédients 3 et 5.
EXEMPLE 76
5 La suite représente la composition quantitative d'une crème à 0,5%.
Variations
Ingrédients g/kg raisonnables
[2-(benzo[b]thiophène-3-yl)éthynyl]-10 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-
l-benzopyranne-6-ol racémique 5,150*
Monostéarate de glycéryle S.E.^1'
100,
r00
80-
■120
Polysorbate 60(2)
20,
,00
15-
■25
Alcool cétylique
50,
r00
40-
60
15 Vaseline
70,
,00
50-
90
Para-hydroxybenzoate de méthyle
, 50
1,25
-1,
Para-hydroxybenzoate de propyle o,
, 50
0,4-
0,6
Propylèneglycol
200,
,00
150-
250
Eau purifiée
568,
,05
475-
575
20 TOTAL
1 015,
,20
Procédé de fabrication :
1) Dissoudre le [2-(benzo[b]thiophène-3-yl)éthynyl]-3,4-di-hydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol racémique dans le propylèneglycol, ajouter le para-hydroxybenzoate de
25 méthyle, le parahydroxybenzoate de propyle et l'eau et chauffer jusqu'à 70°.
2) Faire fondre la vaseline, le monostéarate de glycéryle S.E. et l'alcool cétylique. Chauffer à 70°. Ajouter du poly-sorbate 80 et mélanger.
30 3) Ajouter à la solution de l'étape 1 la solution de l'étape 2 à 70°, refroidir à la température ambiante tout en agitant.
*3% d'excès (1) Arlacel 165 35 (2) Tween 60
55

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de dérivés benzopyrannols de formule dans laquelle A est -C=C-R6, -CH2CH2"R7 ou et r! est H ou un groupe alcanoyle inférieur,
    r2, r3 et R^ sont H ou un groupe alkyle inférieur,
    r5 est un groupe alkyle inférieur,
    20 r6 et R7 sont un radical hétéroatomique ou un radical aromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle ou phénan-thryle, par exemple un radical aromatique, R® ou R7 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants Z® ou Z7, respectivement,
    25 z6 est un groupe phényl-alcoxy inférieur, hydroxyimino-alkyle inférieur ou un groupe Z,
    Z7 est un groupe phényl-alcoxy en C2-C7 ou un groupe Z,
    Z est Cl, F, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxy-alkyle 30 inférieur, COOH, alcoxy(inférieur)carbonyle, NH2, amino-al-kyle inférieur, mono- ou di-(alkyl inférieur)-amino, mono-ou di-(alkyl inférieur)-amino-(alkyle inférieur), alcanoyl-amino inférieur, CONH2, mono- ou di-(alkyl inférieur)-carba-moyle, trifluoroacétylamino, CF3, OH ou pyridyle; ou Z, sur 35 2 atomes de C adjacents, est -OCH2CH2N(R")- ou
    56
    10
    15
    20
    -OCH2CON(R"')-,
    R" est H, un groupe alcanoyle inférieur ou trifluoroacétyle, R" ' est H ou un groupe alkyle inférieur,
    R®, R^ et r!0 sont H, OH, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, F, Cl ou alcanoyle inférieur et Y est CH ou N,
    ou de sels de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'un composé de formule
    ,2
    II
    C=CH
    avec un composé de formule R^X, dans laquelle X est Br, I ou un groupe trifluorométhylsulfonyloxy, et R1 à R6 sont tels que ci-dessus, ou b) l'hydrogénation d'un composé de formule I, dans laquelle A est -C=C-R6,
    c) l'isolement d'un composé de formule I obtenu par la réaction a) et dans lequel A est -C=C-R®1, et R®1 est
    25
    30
    35
    HV^<
    4
    .61
    ,10
    sous cette forme ou sous la forme du composé correspondant de formule I, dans laquelle A est A',
    d) éventuellement, la transformation d'un composé obtenu en a), b) ou c) en un sel.
    2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est tel que défini dans la revendication 1, sauf que R® et R7 ne sont pas substitués par un groupe alcanoyloxy infé
    57
    rieur et que R7 n'est pas substitué par un groupe aminoal-kyle inférieur, mono- ou di-(alkyl inférieur)amino ou mono-ou di-(alkyl inférieur)-amino-alkyle inférieur.
    3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en 5 ce que r! est H et R2 à r5 sont des groupes méthyle, et A
    est -C=C-R6.
    4.- Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R6 est un goupe phényle, substitué ou non, thiényle, pyridyle ou benzothiényle.
    10 5.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que r! est H, r2-r5 sont des groupes méthyle et A est A', Y est N et R® à RIO sont H ou des groupes alkyle inférieurs.
    6.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare le [2-(benzo[b]thiène-3-yl)éthynyl]-3,4-
    15 dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol, sous forme S(+), RS ou, en particulier, sous forme R(-).
    7.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare un composé selon la revendication 1 ou 2, appartenant au groupe suivant :
    20 3 f4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-[(2-thiényl)éthynyl]-2H-1-benzopyranne-6-ol, sous forme R, S ou RS, 3,4-dihydro-2-(furo[3,2-b]pyridine-2-yl)-2,5,7,8-tétramé-thyl-2H-l-benzopyranne-6-ol,
    2-(2-benzofurannyl)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-25 benzopyranne-6-ol et
    2- ( 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-"l-benzopy-r anne - 2 -y 1 ) - 7 -mé thoxyben z of ur anne - 5 -mé thano 1.
    8.- Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'une
    30 forme galénique à partir d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
    9.- Compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et un véhicule inerte.
    35 10.- Utilisation des composés selon l'une quelconque des re
    58
    10
    15
    20
    vendications 1 à 7 pour fabriquer des préparations pharmaceutiques pour inhiber la 5-lipoxygénase et la peroxydation des lipides.
    11.- Composés de formule I selon la revendication 1 et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 1 ou par n'importe quel équivalent chimique évident de ce procédé.
    12.- Nouveaux composés, formulations, procédés et méthodes essentiellement tels que décrits ici.
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    -¥r
    25
    30
    35
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