MC2080A1 - Nouveaux sels de phenylpiperazines - Google Patents

Description

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Nouveaux sels de phénylpipérazines On connaît des phénylpipérazines qui ont un substituant sur le radical phényle, et qui sont par exemple les substances dont on part pour obtenir des phénylpipérazines ayant un radical phénoxy-hydroxyalkyle sur le second atome atome d'azote, suivant le brevet US 15 3.211.735.

phénylpipérazines qui ont trois substituants sur le cycle phénylique, de formule suivante :

formule dans laquelle Rj représente un atome de fluor ou 25 de chlore ou le groupe méthyle, nitro, hydroxy, méthoxy, cyano, amino/ méthylamino ou diméthylamino et R2 l'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle, alkyle en C1-C4, C0R3 ou CO2R3, R3 étant l'hydrogène ou un alkyle en composés pour lesquels il est revendiqué un effet 30 anorexiant.

On a aujourd'hui trouvé que des sels de phénylpipérazines de formule I ci-dessous et d'acides de formule II ont un effet sur le système nerveux central (SNC), par exemple un effet anxiolytique ou anti-agressif. 35 La présente invention concerne ainsi des sels de

Le brevet US n

4.139.621 décrit des

20

Cl

3

phénylpipérazines de formule

5 R

(dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, hydroxy, C^-Cg-alkyle,

C-^-Cg-alcoxy, amino, C^-Cg-alcanoylamino, C-j^-Cg-alcanoyl-10 oxy ou C-^-Cg-alcoxycarbonyle)

et d'acides de formule

Rl— ch —co2h

I il

X

15

(dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe amino éventuellement protégé ou encore un groupe oxo avec le H du carbone, et R-]_ représente l'hydrogène, un radical phényle, indolyl-(3)-20 méthyle, imidazolyl-(4)-méthyle ' Cl-C10 -alkyle avec éventuellement comme substituants un ou deux hydroxyles, un groupe carboxy, phosphono, C-j^-Cg-alcoxy, mercapto, Ci-Cg-alkylthio; phényle, hydroxyphényle, C2-Cg-alcanoyl-amino ou C^-Cg-alcoxycarbonyle),

25 ainsi qu'un procédé de préparation de ces sels et les médicaments qui en contiennent comme matières actives.

Les composés de cette invention sont notamment bien tolérés et ont un champ thérapeutique favorable, en particulier peu d'effets secondaires sédatifs. 30 Les renseignements suivants constituent des caractéristiques essentielles pour cette invention :

Si le radical R de la formule I est un alkyle ou un alcoxy ou comporte un alcanoyle, ces groupes peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée, et il s'agira de préférence 35 d'un alkyle ou d'un alcoxy en C1-C4, et dans le cas d'un f

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alcanoyle en C^Cg, celui-ci aura de préférence de 2 à 4 atomes de carbone. L'halogène sera de préférence le fluor, le chlore ou le brome. Ce radical R occupe de préférence la position ortho ou para du cycle phénylique, mais plus 5 spécialement la position ortho, et ce sera de préférence un groupe alcoxy, notamment le groupe méthoxy.

Si le radical R^ de la formule II est un alkyle en C-l-C^q, ce groupe peut être à chaîne linéaire ou ramifiée. Ce sera notamment un alkyle ayant de 1 à 7 atomes de 10 carbone, de préférence de 1 à 4, et si cet alkyle porte un groupe. alcoxy, alkylthio, alcanoylamino ou alcoxycarbonyle, ces groupes peuvent aussi être à chaîne linéaire ou ramifiée, les alkyles et alcoxy ayant ici aussi de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Dans le 15 cas d'un groupe alcanoylamino, ce sera de préférence un alcanoylamino en ci~c4/ en particulier le groupe acétylamino, et si 1'alkyle en C^-C^q a comme substituant un groupe hydroxyphényle, il pourra s'agir par exemple de la tyrosine comme acide.

20 Si R2 est un alkyle en ci~cio avec un groupe phényle, ce sera en particulier le groupe phényl-méthyle(benzyle) ou le groupe phényléthyle, mais R1 peut être aussi un alkyle en Cj-C-j^ avec un ou deux hydroxyles, qui peuvent être estérifiés par l'acide orthophosphorique, 25 et dans ce cas il s'agira donc d'un alkyle avec un ou deux radicaux -O-PO(OH)2•

Les composés de formule II sont des acides, c'est-à-dire des composés qui ont un ou plusieurs groupes carboxyliques et le cas échéant un groupe phosphono, des 30 exemples en étant les acides asparaginique, acétylasparaginique, glutamique et acétylglutamique, glutarique et «-cétoglutarique, succinique et malique, la phosphosérine et 1'acétylphosphosérine, l'acide tartrique, la N-acétylglycine et la N-benzoylalanine. 35 Si X, dans la formule II, est un groupe amino

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protégé, il s'agira d'un groupe protecteur courant connu, par exemple l'un de ceux gui sont employés dans la synthèse de peptides, et que l'on peut facilement éliminer par hydrolyse ou hydrogénolyse. Comme exemples de groupes 5 protecteurs on peut indiguer ceux des sources suivantes : J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, New York, 1973, pages 43-143 et 183-215 ; Jesse P. Greenstein and Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York, 1961, John Wiley and Sons, Inc., Volume 10 2, par exemple page 883 et suivantes ; J. Gante, Methoden der Peptidchemie 1, Kontakte (Merck), 1972 (2) 29 ; E.E. Bullesbach, Schutzgruppen in der Peptid-Synthese, Part 2, Kontakte (Merck), 1980 (7) 23.

Ces groupes protecteurs peuvent être par exemple les 15 suivants : le radical benzyle ou «-phényléthyle dont le cycle benzénigue peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants, jusgu'à guatre, par exemple halogènes, groupes nitro, et alkyles ou alcoxy en ;

alkyles ramifiés en C-^-Cg, saturés ou insaturés comme par 20 exemple le radical tert-butyle, le radical méthylène substitué par un ou deux alkyles en C-l à C4 chacun, par exemple le radical diméthylméthylène ; le radical benzyloxycarbonyle ou benzylthiocarbonyle, dont le groupe benzyle peut avoir un ou plusieurs substituants, jusgu'à 25 quatre; tels que des groupes alcoxy en ci"c4/ trifluorométhyles et nitro.

Des alcanoyles en C-^-Cg ayant éventuellement des substituants, par exemple des halogènes comme le chlore et le fluor, avec jusqu'à trois substituants sur un atome de 30 carbone, tels que par exemple les groupes formyle, propionyle et trifluoracétyle ; des radicaux arylsulfonyles éventuellement substitués sur le groupe aryle, par exemple par un alkyle en C^-Cg, groupe aryle qui sera de préférence le groupe phényle, par exemple le 35 radical p-toluènesulfonyle ? le radical phtalyle ou

K

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25

30

trityle ; le groupe nitro ? des groupes protecteurs d'uréthanes comme par exemple un groupe C-L-Cg-alkyloxy-carbonyle à alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, par exemple par le groupe cyano ou un halogène (jusqu'à trois atomes d'halogène tels que chlore et fluor) ; le radical biphényle, le radical fluorényle-(9), le radical phényle avec éventuellement un ou deux substituants tels que groupes nitro et C1-C4-alcoxy ; le radical pyridyle éventuellement substitué par un alkyle en de préférence le radical pyridyle-(4) ; le radical p-dihydroxyborylphényle ; des alkyles homologues du radical tert-butyloxycarbonyle comme par exemple le radical adamantyloxycarbonyle ; des composés sulfényliques, en particulier phénylsulfényliques, éventuellement substitués sur le cycle phénylique, les substituants pouvant être notamment des groupes nitro, comme les radicaux 2-nitro-phénylsulfényle et 2,4-dinitro-phénylsulfényle.

Le procédé de préparation des sels de la présente invention s'exécute d'une manière appropriée dans un solvant inerte, par exemple dans de l'eau ou dans un alcanol en C^-Cg, un éther cyclique saturé, un amide ou un C^-C^-alkylamide d'un C^-Cg-alcanoique tel que par exemple le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, ou encore dans un mélange de plusieurs de ces solvants.

La réaction de salification se fait à des températures de 0 à 120'C, de préférence de 2 0 à 80°C.

On fait réagir de préférence des proportions stoechiométriques de l'acide et de la pipérazine de formule I, mais si l'acide de formule II a par exemple deux groupes acide pouvant former des sels avec le groupe basique NH du composé I, on pourra faire réagir 2 Mol du composé I avec 1 Mol de l'acide II de manière à obtenir un sel neutre, et l'on pourra procéder d'une manière analogue si l'acide II a plus deux groupes d'acides salifiables,

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tels que -C02H, -P03H2 ou -OPO(OH)2.

Si l'acide de formule II a plus, d'un groupe acide et que par exemple on ne le fasse réagir qu'avec 1 Mol du composé I, on peut neutraliser les autres groupes acides 5 du composé II avec d'autres cations basiques courants, une neutralisation de ce genre se faisant de préférence avec NaOH, KOH ou des substances équivalentes.

Dans le modèle expérimental de l'examen de combat (Tedeschi et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 28 10 (1959)) ainsi que dans l'essai à 4 plaques (Aron et al., Neuropharmacology 10 (1971) pages 459-469), les composés de la présente invention manifestent un bon effet anxiolytique.

Par exemple, dans la méthode expérimentale ci-dessus 15 sur la souris, on observe à la dose de 1 mg/kg un effet anxiolytique prdnoncé sur 50 % des animaux.

Dans de tels essais sur animaux la dose la plus faible, mais déjà efficace, sera par exemple de 0,4 mg/kg par la voie orale 20 ou de 0,1 mg/kg par la voie intraveineuse.

Les indications suivantes par exemple peuvent être considérées comme des gammes de doses générales pour obtenir l'effet voulu dans ces essais sur animaux :

de 0,4 à 4 mg/kg par la voie orale, en particulier 25 2 mg/kg,

de 0,1 à 1 mg/kg par la voie intraveineuse, en particulier 0,5 mg/kg.

L'orientation de l'effet des présents composés peut se comparer à l'effet du médicament connu qu'est le 30 diazépam, bien qu'avec toutefois la différence suivante notamment : meilleur champ thérapeutique en ce qui concerne sédation et ataxie.

Les indications que 1'on peut envisager pour les composés de cette invention sont l'anxiété, les états de 35 tension et d'agitation ainsi que les troubles végétatifs

8

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15

20

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35

et psychosomatigjaes.

Les formules pharmaceutiques contiennent généralement de 1 à 8 mg des présents composés actifs, de préférence de 2 à 4 mg.

L'administration peut se faire par exemple en comprimés, capsules, pilules, comprimés enrobés, suppositoires, pommades, gels, crèmes, poudres et poudres fines, aérosols ou sous une forme liquide, les formes liquides pouvant être par exemple des solutions, suspensions ou émulsions, huileuses, alcooliques ou aqueuses, mais les formes préférées sont cependant des comprimés de 2 à 4 mg de la matière active ou encore des solutions contenant de 10 à 20 % en poids de matière active.

Les doses individuelles des présents composés peuvent être par exemple les suivantes :

a) dans le cas de formes orales de là 8 mg, de préférence de 2 à 4 mg,

b) dans le cas de formes parentérales, par exemple pour une administration intraveineuse ou intramusculaire, de 0,25 à 2 mg, de préférence de 0,5 à 1 mg.

Dans tous les cas les doses sont données en base libre.

On peut par exemple recommander de donner trois fois par jour un ou deux comprimés de 2 à 4 mg chacun de la substance active, ou bien, par exemple dans le cas d'injections intraveineuses, de donner une ou deux fois par jour une ampoule de 1 à 3 ml contenant de 0,5 à 1 mg de la substance active. Pour des administrations par la voie orale, la dose quotidienne minimale sera par exemple de 6 mg et la dose quotidienne maximale ne devra pas dépasser 24 mg.

Pour le traitement de chiens ou de chats la dose orale individuelle sera généralement d'environ 0,5 à 4 mg/kg et la dose par voie parentérale d'environ 0,2 à

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2 mg/kg.

La toxicité aiguë chez la souris des composés de cette invention (DL 50 en mg/kg ; méthode de Miller et Tainter ; Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) 5 est par exemple supérieure à 400 mg/kg par la voie orale.

On peut employer les présents médicaments en médecine humaine et en médecine vétérinaire ainsi qu'en agriculture, seuls ou mélangés avec d'autres matières ayant une action thérapeutique.

10 Exemple 1

Sel de la 2-méthoxyphénylpipérazine et de l'acide glutamique nh2

15 acide glutamique : H02C-(CH2)2-CH-C00H

On dissout 6g de 2-méthoxyphénylpipérazine dans 50 mg de méthanol, on ajoute à la solution une suspension de 4,6 g d'acide L-glutamique dans 90 ml d'un mélange 2/1 de méthanol et d'eau et on chauffe le mélange pendant 3 0 20 minutes à 1'ébullition, puis on filtre la solution formée et on la concentre. On mélange ensuite avec de l'acétone la matière huileuse visqueuse obtenue, et le sel de l'acide glutamique cristallise. On sépare les cristaux par essorage au vide, on les lave deux fois avec de l'acétone 25 puis trois fois avec de l'éther diéthylique et on les sèche.

Point de fusion 159 - 162°C.

Rendement : 76 % du rendement théorique.

Exemple 2

30 Sel de la 2-méthoxyphénylpipérazine et de l'acide asparaginique

NH->

l acide asparaginique : H02C-CH2-CH-c00h^ 35 on dissout 6 g de 2-méthoxyphénylpipérazine dans

10

10

15

50 ml de méthanol, on ajoute à la solution une solution de 4,2 g d'acide DL-asparaginique dans 90 ml d'un mélange 2/1 de méthanol et d'eau et on chauffe le mélange pendant 3 0 minutes à 1'ébullition, puis on concentre la solution, à la matière huileuse visqueuse obtenue on ajoute de l'acétone et on agite, une lente cristallisation se produisant au cours de l'agitation. On sépare les cristaux formés par essorage au vide, on les lave deux fois avec de l'acétone puis trois fois avec de l'éther diéthylique et on les sèche.

Point de fusion 213 - 215DC.

Rendement : 68 % du rendement théorique.

En procédant comme dans les exemples 1 et 2 ci-dessus on a obtenu les sels suivants avec les acides qui sont indiqués à la colonne 3 du tableau ci-dessous :

20

R

Exemple

R

Acide

Rendement

Point de

N*

1

g(%)

fusion ° C

3

2-Cl

L-glutamique

18(90)

172-174

25

4

2-Cl

D,L-asparaginique

12(60)

212-214

5

3-Cl

L-glutamique

10(85)

189-192

6

3-Cl

D,L-asparaginique

11(80)

211-214

7

3-CF3

L-glutamique

12(75)

199-202

8

3-CF3

D,L-asparaginique

13(75)

223-225

30

9

2-OH

L-glutamique

8(60)

188-191

10

2-OH

D, L-asparaginique

9 (60)

223-226

11

2-NH2

L-glutamique

10(66)

163-166

12

2-NH2

D, L-asparaginique

11(70)

218-221

13

2-OCH3

N-acétylglycine

16(80)

143-145

35

14

2-OCH3

L-tartrique

16(80)

101-103

11

Pour les exemples 9, 10, 11 et 12, le sel obtenu est formé avec deux Mol de 11 acide par Mol de la phénylpipérazine, et dans tous les autres cas avec 1 Mol de chaque.

5 Exemples de formules pharmaceutiques

Exemple 1 ! : Ampoules à 10 mg de matière active On dissout en agitant 10 g de la matière active de l'exemple 1 dans 1,8 1 d'eau pour injections, on complète la solution à 2 1 avec de l'eau pour injections et après 10 avoir mélangé on la filtre sur une membrane à pores de 0,2 jim comportant un filtre préalable en fibres de verre, puis on remplit des ampoules stérilisées de 2 ml chacune du filtrat dans des conditions aseptiques.

Une ampoule contient ainsi 10 mg de matière active. 15 Exemple 2 : Capsules à 20 mg de matière active

On mélange fortement 200 g de la matière active de l'exemple 2 avec 850 g d'amidon modifié (amidon 1500), 10 g de dioxyde de silicium très dispersé (Aerosil 2 00) et 10 g de stéarate de magnésium, et on garnit des capsules 20 en gélatine dure de la dimension 1 de chacune 107 mg du mélange.

Une capsule contient ainsi 2 0 mg de la matière active.

25

30

35

4

12

Claims (6)

1. REVENDICATIONS 1. Sels de phénylpipérazines de formule

   (dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, hydroxy, C^Cg-alkyle,

   10 Cj-Cg-alcoxy, amino, C-L-Cg-alcanoylamino ou C^Cg-alcanoyl-oxy)

   et d'acides de formule R i CH C02H

   1 II

   15 X

   (dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe amino éventuellement protégé ou encore un groupe oxo avec le H du carbone, et R^l 20 représente l'hydrogène, un radical phényle, indolyl-(3)-méthyle, imidazolyl-(4)-méthyle, C-^-Cj^Q-alkyle avec éventuellement comme substituants un ou deux hydroxyles, un groupe carboxy, phosphono (-P03H2), C^Cg-alcoxy, mercapto, C^Cg-alkylthio, phényle, hydroxyphényle, 25 C2-Cg-alcanoylamino ou C-^-Cg-alcoxycarbonyle) , les groupes hydroxyliques pouvant être également estérifiés par de 1'acide phosphorique.
2. 2. Procédé de préparation des sels de phénylpipérazines de formule I

   30

   35 (dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène ou un

   13

   groupe trifluorométhyle, hydroxy, C^-Cg-alkyle,

   C^-Cg-alcoxy, amino, C-L-Cg-alcanoylamino ou Cj^-Cg-alcanoyl-oxy)

   et d'acides de formule

   5

   Ri CH C05H

   I 11

   X

   10 (dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe amino éventuellement protégé ou encore un groupe oxo avec le H du carbone, et représente l'hydrogène, un radical phényle, indolyl-(3)-méthyle, imidazolyl-(4)-méthyle, C1-C10-alkyle avec 15 éventuellement comme substituants un ou deux hydroxyles, un groupe carboxy, phosphono (-P03H2), C1-Cg-alcoxy, mercapto, C^-Cg-alkylthio, phényle, hydroxyphényle, C2-Cg-alcanoylamino ou C^-Cg-alcoxycarbonyle), les groupes hydroxyliques pouvant être également estérifiés par de 20 l'acide phosphorique,

   procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénylpipérazine de formule I définie avec un acide de formule II définie.
3. 3. Sels de phénylpipérazines de formule I et d'un 25 acide de formule II définis à la revendication 1 pour leur emploi comme matières ayant une action thérapeutique.
4. 4. Médicament comprenant un sel d'une pipérazine de formule I et d'uii acide de formule II tels que définis à la revendication 1, avec des véhicules et/ou diluants ou

   30 agents auxiliaires courants.
5. 5. Procédé de préparation de médicaments, procédé caractérisé en ce qu'avec un sel d'une phénylpipérazine de formule I et d'un acide de formule il définis à la revendication 1, et avec des véhicules et/ou diluants ou

   35 agents auxiliaires courants, on prépare des formules

   4

   14

   pharmaceutiques ou des formes applicables en thérapeutique.
6. 6. L'emploi de sels de phénylpipérazines de formule I et d'acides de formule II tels que définis à la 5 revendication 1 pour la préparation de médicaments.

   if

   '•■y'

   Nouveaux sels de phénylpipérazines

   ABREGE DESCRIPTIF Sels de phénylpipérazines de formule

   // \\__u H nh

   =/ '\D

   (dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, hydroxy, C-j^-Cg-alkyle,

   C^-Cg-alcoxy, amino, C-L-Cg-alcanoylamino ou C^-Cg-alcanoyl-oxy)

   et d'acides de formule R i— ch —co,H

   i u

   X

   (dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe amino éventuellement protégé ou encore un groupe oxo avec le H du carbone, et R-j_ représente l'hydrogène, un radical phényle, indolyl-(3)-méthyle, imidazolyl-(4)-méthyle, C-L-C^-alkyle avec éventuellement comme substituants un ou deux hydroxyles, un groupe carboxy, phosphono (-P03H2) , C-^-Cg-alcoxy, mercapto, C^-Cg-alkylthio, phényle, hydroxyphényle, C2-Cg-alcanoylamino ou C-^-Cg-alcoxycarbonyle) , les groupes hydroxyliques pouvant être également estérifiés par de l'acide phosphorique.

   Pas de dessin.-

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   Florence PÉCHERAL

   Conseil en Propriété Industrielle 27, Boulevard des Moulins MC - 98000 MONTE CARLO