MC2096A1 - Pyrroles substitues - Google Patents

Description

1

PYRROLES SUBSTITUES

La présente invention concerne des pyrroles substitués. Plus particulièrement, l'invention concerne des composés de formule générale

10

l/ \ 8 R R

où R représente un hydrogène ou un hydroxy, R

2

R représentent ensemble un groupe de formule

7 1

~^CH2^n~ et R représente un hydrogène ou R

R^ ensemble représentent un groupe de formule

2 3

-(CH0) - et R représente un hydrogène ; R

, 4

représente un groupe aryle ou-hétéroaryle ; R ( 5 6

R et R représentent chacun indépendamment un et et

%

hydrogène, halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy,

haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, alcoylthio,

8

alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle ; R représente

9 10

un groupe de formule -(CH.-) -R ou -(CH9) -R ;

g / P Z q

R représente un hydrogène, alcoylcarbonyle, amino-alcoylcarbonyle> cyano, amidino, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, alcoylsulfonyle, aminocarbonyle ou aminothiocarbonyle ; R"^ représente un hydroxy, alcoxy, halogène, amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, trialcoylamino, azido, acylamino, alcoylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, alcoylthio, alcoxy-carbonylamino, aminoacylamino, aminocarbonylamino, isothiocyanato, alcoylcarbonyloxy, alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, un hétérocycle contenant de l'azote saturé à 5 ou 6 chaînons attachés par l'intermédiaire de l'atome d'azote ou un groupe de formule -U-C-(V) -W ; U représente S ou NH ; V représente NH, NNC>2 i NCN, CHN02 ; W représente un amino, monoalcoylamino ou dialcoylamino ; l'un des radicauxx et Y représente 0 et l'autre représente 0 ou (H,H) ; Z représente CH ou N ; m représente 0-5, avec cette précision que m vaut 2-5 lorsque Z représente N ; n représente 1-5 ; p représente 0-5 ; et q représente 0-5, avec cette précision que q représente 2-5 lorsque Z représente N ?

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés acides de formule I avec des bases et de composés basiques de formule I avec des acides.

Les objets de l'invention sont les composés de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus en tant que tels et en tant que substances thérapeutiquement actives ; un procédé pour la préparation-desdits composés et sels et des nouveaux intermédiaires

3

utiles dans ledit procédé ; les médicaments contenant lesdits composés et sels et la préparation de ces médicaments ; et l'application de ces composés et sels pour combattre ou prévenir les maladies, en 5 particulier combattre ou prévenir les maladies inflammatoires, immunologiques, oncologiques, bronchopulmonaires et cardiovasculaires ou dans le traitement de l'asthme ou du SIDA ou pour la préparation d'un médicament contre les maladies inflamma-10 toires, immunologiques, oncologiques, bronchopulmonaires et cardiovasculaires ou contre l'asthme ou le SIDA.

Tel qu'utilisé ici, le terme "alcoyle", seul ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant un maximum de 7, 15 de préférence un maximum de 4, atomes de carbone,

comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.butyle, tert.butyle, pentyle, etc. Le terme "alcoxy", seul ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle tel que défini plus haut qui est 20 attaché par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, les exemples de groupes alcoxy étant méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy etc.

Un groupe haloalcoyle peut porter un ou plusieurs atomes d'halogène, les exemples de tels groupes 25 étant chlorométhyle, trifluorométhyle, etc. Le terme "acyle" désigne un groupe acyle dérivé d'un acide alcanoïque contenant un maximum de 7, de préférence un maximum de 4, atomes de carbone (p. ex. formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc) 30 ou d'un acide carboxylique aromatique (p. ex.

benzoyle, etc). Le terme "aryle" seul ou en

combinaison désigne un groupe monocyclique ou polycy-clique, de préférence un groupe monocyclique ou bicyclique , c'est-à-dire phényle ou naphtyle, qui peut être substitué ou non-substitué par exemple avec un ou plusieurs, de préférence 1 à 3 substituants, choisis parmi halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy_, haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, alcoylthio, alcoylsulf inyle et alcoylsulfonyle. Comme exemples de tels groupes aryle, on peut citer phényle, 2-chlorophényle,

3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 3-bromophényle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle, 2,5-diméthylphényle,

4-méthoxyphényle, 2-trifluorométhylphényle, 3-trifluoro-méthylphényle, 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, 4-nitrophényle, 3-aminophényle, 4-aminophényle, 4-méthylthiophényle, 4-méthylsulfinylphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, etc.

Le terme "hétéroaryle" désigne un groupe aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut éventuellement porter un noyau benzène condensé, et qui peut être substitué ou non-substitué, par exemple avec un ou plusieurs, de préférence 1 à 3, substituants choisis parmi halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, alcoylthio, alcoylsulfinyle, et alcoylsulfonyle. Comme exemples de tels groupes hétéroaryles, il faut mentionner 2-thié'nyle, 3-thiényle, 3-benzothiényle, 3-benzo-furanyle, 2-pyrrole, 3-mdolyle, etc, qui peuvent être non-substitués ou substitués de la manière indiquée. L'hétérocycle contenant de l'azote saturé à 5 ou 6 chaînons attachés par l'intermédiaire de l'atome d'azote peut contenir un autre atome d'azote ou un

5

atome d'oxygène ou de soufre, les exemples de ces hétérocycles étant pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, morpholino et thiamorpholino. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

5 Les composés de formule I où Z représente

8 9

CH et R représente un groupe de formule-(CH~) -R

10 ^ P

où p vaut de 1 à 5 ou -(CH9) -R contiennent un atome z. q de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme racémique ou optiquement active. L'invention 10 inclut dans sa portée non seulement les composés racémiques, mais également les isomères optiquement actifs.

Dans les classes préférées de composés de 1 2

formule I, R et R représentent ensemble -CH„- et

•y ^

15 R représente un hydrogène, m vaut 1 ou 2 et Z

12

représente CH ; ou R et R ensemble représentent

7

-(CH»).,- et R représente un hydrogène, m vaut 1 et

12

Z représente CH ; ou R et R ensemble représentent

7

-CH»- et R représente un hydrogène, m vaut 2 et Z

* 17

20 représente N ; ou R et R ensemble représentent o

-CH2~ et R représente un hydrogène, m vaut 1 et Z

représente CH ;

17 - 2

ou R et R ensemble représentent -(CH2)2~ et R

représente un hydrogène, m vaut 0 et Z représente

25 CH.

3

R représente de préférence un phényle,

naphtyle, 3-benzothiényle, 3-benzofuranyle, ou 3-indolyle qui est éventuellement substitué comme défini .plus haut, en particulier l-méthyl-3-indolyle.

A £ G

30 De préférence, R , R et R représentent chacun un

8 ✓

hydrogène. R représente de préférence un groupe de i

formule -(CH9) -R . De preference, q vaut 1 ou 2,

10 ^4

R représente de préférence un hydroxy, un amino,

un monoalcoylamino, dialcoylamino, trialcoylamino,

azido, acylamino, alcoylcarbonyloxy, ou alcoylsulfonyl-

oxy ou un groupe de formule -U-C(V)-W. De préférence,

U représente S, V représente NH et W représente un amino.

Comme composés particulièrement préférés fournis par l'invention, on peut citer :

3-[8-(aminométhyl)—6,7/8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

3-[7-(amidinothiométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido-l1,2-a]indol-10-yl1-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione et

3-16,7,8,9-tétrahydro-8-[(diméthylamino)méthyl1 pyrido- [ 1, 2-a ] inçiol-10-yl ] -4- ( l-méthyl-3-indolyl ) -1H-pyrrole-2,5-dione et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Selon le procédé fourni par l'invention,

on prépare les composés de formule I ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de composés acides de formule I avec des bases et de composés basiques de formule I avec des acides (a) pour préparer un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale

où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z et m ont la i

signification donnée plus haut,

avec de l'ammoniaque sous pression ou avec de l'hexaméthyldisilazane et du méthanol pour donner un composé de formule I, où R représente un hydrogène ou avec, de 11hydroxylamine pour donner un composé de formule I où R représente un hydroxy, ou

(b) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente (H,H), en réduisant un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0 avec de l'hydrure de lithium-aluminium, ou

(c) si on le désire, en modifiant fonctionnellement un centre réactif présent dans un composé de formule I obtenu, et

(d) également si on le désire, en transformant un composé acide de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base ou en transformant un composé basique de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec un acide.

La réaction d'un composé de formule II avec de l'ammoniaque sous pression selon le mode de réalisation (a) du procédé est commodément conduite en utilisant de l'ammoniaque (de préférence de l'ammoniaque à 33%) et en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau comme le diméthylformamide, etc. La réaction est de préférence conduite à une température élevée, par exemple une température située dans un intervalle d'environ 100°C à environ 150°C.

La réaction d'un composé de formule II avec de l'hexaméthyldisilazane et du méthanol, également selon le mode de réalisation (a) du procédé est commodément conduite dans un solvant organique inerte, comme un hydrocarbure halogéné (p. ex. chloroforme, tétrachlorure

8

de carbone ou chlorobenzène) ou un hydrocarbure aromatique (p. ex. benzène, toluène ou un xylène) et à une température élevée (p. ex. une température comprise entre environ 40°C et 110°C .

La réaction d'un composé de formule II avec 1'hydroxylamine, également selon le mode de réalisation (a) du procédé, est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, etc, et à la température ambiante ou à une température augmentée, de préférence à une température augmentée (p. ex. environ 100°C). Il est commode d'utiliser 1'hy-droxylamine sous la forme d'un sel comme le chlorhydrate et la réaction est conduite en présence d'une base comme un carbonate de métal alcalin (p. ex. le carbonate de sodium ou de potassium).

La réduction d'un composé de formule I où X et Y représentent tous deux 0 avec de l'hydrure de lithium-aluminium selon le mode de réalisation (b) du procédé est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un éther aliphatique ou cyclique (p. ex. diéthyléther, tétrahydrofuranne) à une température comprise entre environ 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

On peut, si on le désire, modifier un centre réactif présent dans un composé de formule I selon le mode de réalisation (c) du procédé. Toutes ces modifications peuvent être conduites selon des procédés con-

8

nus. Par exemple, lorsque R représente un groupe de

9 9

formule -(ÇH ) -R où R représente un alcoxycarbonyle

£, P

et p vaut 0, ce groupe peut être transformé en un grou-

9

pe correspondant où R représente un hydrogène par

9

traitement avec un acide. Là encore, par exemple, un groupe de formule -(CH») -R"^ où R"^ représente un alcoyl-carbonyloxy peut être transformé en un groupe correspondant où R"^ représente un hydroxy par traitement appro-

5 prié avec une base. Un groupe de formule ~(CH») -R10 10 , ^4

où R représente un hydroxy peut être transformé en un groupe correspondant où R^ représente un amino,

monoalcoylamino, dialcoylamino, trialcoylamino, ou un hétérocycle contenant de l'azote saturé à 5 ou 6 chaî-

10 nons attachés par l'intermédiaire de l'atome d'azote par un traitement tout d'abord avec de l'anhydre tri-

fluorométhanesulfonique puis avec de l'ammoniaque, une monoalcoylamine, une dialcoylamine, une trialcoylamine ou un hétérocycle approprié, respectivement. On peut

15 faire réagir un groupe de formule -(CH») -R^ où 10

R représente un hydroxy avec un anhydride alcane-sulfonique pour donner un groupe correspondant où R"^ représente un alcoylsulfonyloxy. On peut transformer un groupe de formule -(CH») -R"^ où R"^ représente un

" 10

20 alcoylsulfonyloxy en un groupe correspondant où R

représente un formamido par réaction avec de l'ammoniaque dans le diméthylformamide ou bien où R^ représente un azido par réaction avec un azide de métal alcalin ou bien R"^ représente un groupe de formule -U-C(V)-W 25 où U représente S, V représente NH et W représente un amino par réaction avec de la thiourée. En outre, on peut transformer un groupe._de formule -(CH») -R"^ où

10 *

R représente un azido par hydrogénation catalytique en un groupe correspondant où R1^ représente un amino.

30 on peut transformer un groupe de formule -(CH») -R10 10

où R représente un alcoxycarbonylamino en un groupe correspondant où R^ représente un amino par traitement

10

avec un acide. On peut acyler un groupe de formule

-(CH9) -R"^ où R"^. représente un amino pour donner

" 10

un groupe correspondant où R représente un acylamino, ou on peut le faire réagir avec du 3,5-diméthyl-2

N -nitro-l-pyrazole-l-carboxamide pour donner un groupe correspondant où R^ représente un groupe de formule -U-(C(V)-W où U représente NH, V représente NH et W représente NN02.,En outre, on peut transformer un groupe de formule -(CH~) -R^ où R^ représente un amino

X 10

en un groupe correspondant où R représente un iso-thiocyanato par réaction avec du 1,1-thiocarbonyldi-

9

xmidazole. On traiter un groupe de formule -(CH„) -R

9 P

où R représente un cyano avec de l'acide chlorhydrique puis avec de l'ammoniaque pour donner un groupe corres-

pondant où R représente un amidino. Là encore, par exemple, on peut transformer un composé de formule

✓ 8

I où Z représente N et R représente un groupe de g 9

formule -(CH9) -R où p représente 0 et R est un

% I? ^ 9

hydrogène en un composé correspondant où R représente un alcoylcarbonyle, alcoxycarbonyle, ou aralcoxy-carbonyle par une acylation appropriée, en un composé

^ Q

correspondant où R représente un alcoylsulfonyle par réaction avec un chlorure d1alcanesulfonyle, en un

9

composé correspondant où R représente un aminoalcoyl-carbonyle par traitement avec un chlorure dé trifluoro-acétamidoalcanoyle puis par réaction avec de l'ammonia-

9

que, en un composé correspondant où R représente un aminocarbonyle par traitement avec du 1,1-carbonyl-diimidazole puis par réaction avec de l'ammoniaque ou en un composé correspondant où R représente un aminothiocarbonyle par traitement avec du 1,1-thio-carbonyldiimidazole puis par réaction avec de

11

l'ammoniaque. On appréciera que les modifications qui précèdent ne sont données qu'à titre d'exemple et que d'autres modifications relevant de la compétence des spécialistes sont également possibles.

La transformation d'un composé acide de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable selon le mode de réalisation (d) du procédé peut s'effectuer par traitement avec une base appropriée de façon connue. Les sels appropriés sont ceux qùi dérivent non seulement des bases inorganiques, par exemple les sels de sodium, les sels de potassium, les sels de calcium, etc, mais également de bases organiques comme l'éthylè nediamine, la mcj>noéthanolamine, la diéthanolamine, etc La transformation d'un composé basique de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable, également selon le mode de réalisation (d) du procédé peut s'effectuer par traitement avec un acide appropr-ié de façon connue. Les sels appropriés sont ceux qui sont dérivés non seulement des acides inorganiques par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, etc, mais également d'acides organiques, par exemple les acétates, citratres, fumarates, tartra-tes, maléates, méthanesulfonates, p-toluènesulfonates, etc.

Les composés de formule II qui sont utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (a) du procédé sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention. On peut les préparer en faisant réagir un composé de formule générale

12

ILI

2 4 5 6 7 8 où R, R , R , R , R , R , R , Z et m ont la signification donnée plus haut,

avec un composé de formule générale

HOOC-CH2-R3

IV

3

où R a la signification donnée plus haut, et si 5 on le désire, en modifiant fonctionnellement un centre réactif présent dans un composé de formule II obtenu.

La réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV est de préférence conduite en présence d'un agent liant d'acide, commodément une 10 aminé tertiaire comme une trialcoylamine (p. ex.

triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc), et dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure ali-phatique halogéné (dichlorométhane,etc) aux environs de la température ambiante.

15 La modification fonctionnelle facultative d'un substituant réactif présent dans un composé de formule II peut s'effectuer de la même manière qu'il est dit plus haut en liaison avec la modification fonctionnelle d'un centre.».réactif présent dans un composé de formule 20 I.

n

13

On peut préparer les composés de formule III, à leur tour, en faisant réagir un composé de formule générale

V

où R1, R2,

R4, R^, R^, R7, R8, Z et m ont la signifi-

5 cation donnée plus haut,

avec du chlorure d'oxalyle, commodément dans un solvant organique inerte,, comme un hydrocarbure aliphatique halogéné (p. ex. dichlorométhane, etc) à une température allant d'environ 0°C à la température de reflux 10 du solvant. On peut faire réagir le composé de formule III résultant iri situ avec le composé de formule IV ou on peut l'isoler et le purifier (p. ex. par concentration suivie par une cristallisation avant la récation avec le composé de formule IV. 15 Les composés de formule V ci-dessus sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de manière analogue aux composés connus. En outre, certains des exemples qui suivent contiennent des informations détaillées sur 20 la préparation des produits de départ respectifs.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des inhibiteurs de protéines kinase ; ils inhibent les processus cellulaires,

25

14

par exemple la prolifération et peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir les maladies, par exemple combattre les maladies inflammatoires comme l'arthrite, les maladies immunitaires, conjointement à des trans-5 plantations d'organes et également en oncologie. Ils inhibent l'infection des cellules par un virus d'immuno-déficience humaine et sont ainsi utiles dans le traitement du SIDA. Les composés et sels de l'invention inhibent également la contraction des muscles lisses et 10 peuvent donc être utilisés contre les maladies cardiovasculaires et bronchopulmonaires. En outre, ils sont également utiles dans le traitement de l'asthme.

L'activité des présents composés pour inhiber la protéine kinase C peut être mise en évidence au 15 moyen du système de dosage in vitro décrit p. ex. dans BBRC 19 (1979) 1218.

Les chiffres de CI^q dans le tableau ci-dessous représentent la concentration de composé expérimental qui réduit de 50^ l'incorporation, induite par la

32 32

20 protéine kinase de P à partir de [y- PlATP dans l'histone.

25

30

15

TABLEAU

Composé CIc„

D U

I

chlorhydrate de 3-[8-(aminométhy1)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-5 10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-

pyrrole-2,5-dione 8 nM

méthanesulfonate de 3-[7-(amidinothio-méthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyridoll,2-a] indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-10 pyrrole-2,5-dione 15 nM

chlorhydrate de 3-[2-(aminoacétyl)-1,2,

3.4-tétrahydropyrazino.[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-

2.5-dione 50 nM

15 chlorhydrate de 3-[7-(2-aminoéthyl)-6,7, 8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione 20 nM

3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-[(1-pipéridino)-20 méthyl]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-

méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione 30 nM

trifluorométhanesulfonate de 3-[2,3-di-hydro-2-(diméthylaminométhyl)-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-25 lH-pyrrole-2,5-dione 20 nM

16

chlorhydrate de 3-[8-amidino-6,7,8, 9-tétrahydropyrido-[1,2-alindol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione

5

méthanesulfonate de 3-[7-(amidinothio-méthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione

10

Les composés de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus doivent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceuti-15 ques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions. Cependant, on peut également les administrer par voie rectale (p. ex. sous forme 20 de suppositoires) ou parentérale (p. ex. sous forme de solutions injectables).

Pour la préparation de préparations pharmaceutiques on peut formuler les composés de formule I et leurs mentionnés ci-dessus avec des supports inorgani-25 ques ou organiques thérapeutiquement inertes. On peut utiliser, par exemple, "le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc, comme supports de ce genre .pour les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de géla-30 tine dure. Les supports appropriés pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales,

60 nM

10 nM

17

les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides, etc. Selon la nature de la substance active, il n'est cependant pas besoin d'utiliser des supports dans le cas des capsules de gélatine molle. Les supports appropriés pour la préparation des solutions et des sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. Les supports appropriés pour les solutions injectables sont par exemple l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc. Les supports appropriés pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses, les polyols semi-liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des agents de conservation, des agents solubilisants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents adoucissants, des agents colorants, des parfums, des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des agents de revêtement ou des antioxydants.

Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. Les médicaments contenant un composé de formule I ou un de ses sels définis ci-dessus et un support thérapeutiquement inerte ainsi qu'un procédé pour la préparation de tels médicaments font également l'objet de l'invention. Ce procédé implique la mise d'un composé de formule I ou d'un de ses sels tels que définis ci-dessus sous une forme d'administration galénique avec un support thérapeutiquement inerte et, si on le désire,

une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement actives.

18

Comme il a été mentionné ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels mentionnés plus haut peuvent être utilisés pour combattre.ou prévenir les maladies, en particulier pour combattre ou prévenir 5 les maladies inflammatoires, immunologiques, broncho pulmonaires et cardiovasculaires et pour le traitement de l'asthme ou du SIDA. La posologie peut varier dans de larges limites et est naturellement ajustée aux besoins individuels dans chaque cas particulier. En 10 général, dans le cas d'une administration orale à des adultes, une doste quotidienne d'environ 5 mg à environ 500 mg doit être appropriée, bien que la limite supérieure puisse être dépassée lorsque cela se révèle expédient. La dose quotidienne peut être administrée 15 en une fois ou en doses fractionnées. Les exemples suivants précisent l'invention :

EXEMPLE 1

On chauffe à 140°C pendant 7 heures une solution de 2,90 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-20 tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-

indolyl)furan-2,5-dione et 23 ml d'ammoniaque à 33%. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait éva-25 porer jusqu'à siccité. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate donne 1,8 7 g de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione sous la forme d'un solide rouge de Pf. 262-263°C. 30 on prépare le produit de départ pyranedione comme suit :

19

a) On ajoute 25 g d1indole-2-carboxylate d'éthyle dans 400 ml de DMF à une solution agitée de 5,5 g d'une dispersion à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale dans 40 ml de DMF sous une atmosphère d'azote.

5 On ajoute alors goutte à goutte au mélange à 0°C

30^9 g de bromobutyrate d'éthyle et on mélange le mélange résultant à la température ambiante pendant 18 heures. On éteint la réaction avec 100 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique 2 M et on extrait le 10 mélange avec du dichlorométhane. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau,-on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 49 g d'une huile. On dissout cette huile dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau, 15 on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait

évaporer pour donner 39 g d'une huile. On ajoute goutte à goutte cette huile à une suspension agitée de 20,5 g de t-butoxyde de potassium dans 7 50 ml de THF sous une atmosphère d'azote. Au bout d'une heure, on ajoute 20 200 ml d'eau puis 92 ml d'acide chlorhydrique 2 M. On concentre le mélange et on sépare par filtration le précipité résultant et on le sèche pour donner 25,3 g de 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate d'éthyle. On cristallise un échantillon 25 à partir du méthanol et il donne des cristaux de Pf. 101-103 °C.

b) On chauffe au reflux pendant 3 heures h une suspension de 19,4 g de carboxylate de a) etl6mesures.de spatule en cuiller de nickel de Raney dans 48.0 ml d'éthanolet

30 240 ml d'eau. On ajoute alors encore 4 mesures de spatules en cuillers de nickel de Raney et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 1 heure H. On enlève

20

par décantation le surnageant et on lave le catalyseur avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les phases organiques réunies et on sépare le précipité par fil-tration pour donner 16,3 g de 6,7,8,9-tétrahydro-5 pycido[1,2-a]indole-8-carboxylate d'éthyle. On cristalli se un échantillon à partir du méthanol pour donner un solide de Pf. 70-72°C.

c) On ajoute 16,2 g de carboxylate de b) dans 200 ml de THF à une suspension de 2,00 g d'hydrure de lithium-10 aluminium dans 600 ml de THF à 0°C sous une atmosphère d'azote. Au bout d'% heure, on éteint la réaction par des additions successives d'acétate d'éthyle, d'eau et d'acide chlorhydrique 2 M et on extrait le mélange avec du diéthyléther. On sèche les extraits organi-15 ques réunis et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir du diéthyléther/n-hexane donne 11,5 g de 6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido [l,2-a]indole de Pf. 110-111°C.

d) On ajoute 11,4 g d'anhydride acétique à une solution 20 de 11,0 g du pyridoindole de c) dans 100 ml de pyridine et on agite la solution résultante sous une atmosphère d'azote pendant 18 heures. On enlève la plus grande partie de pyridine par évaporation et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2 M. On extrait 25 le mélange avec du diéthyléther et on lave les extraits réunis avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche les extraits et on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner 11,25 g de 8-(acétoxy-méthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole de 30 Pf. 63-64°C.

21

e) On ajoute goutte à goutte 4,13 g de chlorure d'oxa-lyle à une solution de 8,2 g du tétrahydropyridoindole de d) dans 160 ml de diéthyléther sous une atmosphère d'azote. Au bout de 10 minutes, on enlève le solvant 5 à pression réduite et on dissout le résidu dans

330 ml de dichlorométhane. On ajoute à cette solution 6,34 g d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 9,20 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant la nuit. On ajoute encore 4,60 ml de triéthylamine. 10 Au bout de 48 heures, on enlève le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 4,02 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-15 tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl1-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 174-178°C.

EXEMPLE 2

On traite 2,50 g d'anhydride trifluorométhane-sulfonique dans 330 ml de dichlorométhane à 0°C sous 20 une atmosphère d'azote avec une suspension de 1,87 g de produit de pyrroledione de l'exemple 1 et 0,94 g de collidine dans 280 ml de dichlorométhane. Au bout de 2 heures h, on laisse le mélange se réchauffer à 10°C. On ajoute alors 37 ml d'ammoniaque à 33% et on 25 laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante pendant la nuit. On lave le mélange avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice avec du di-chlorométhane/méthanol/acide acétique/eau 30 (90:18:3:2). On traite les fractions contenant le produit réunies avec de l'acide chlorhydrique 2 M et on les fait évaporer pour donner 930 mg de

22

chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf■310-313°C.

EXEMPLE 3

On traite 265 mg d'anhydride trifluorométhane-sulfonique dans 40 ml de dichlorométhane à 0°C sous une atmosphère d'azote avec une suspension de 200 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 1 et 100 mg de collidine dans 30 ml de dichlorométhane. Au bout de 5 heures, on ajoute 0,5 ml d'une solution à 33% de triméthylamine dans l'éthanol et on agite le mélange pendant 18 heures. On sépare par filtration le précipité résultant ^t on le sèche pour donner 237 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-[(triméthylammonio)méthyl]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 320-324°C.

EXEMPLE 4

On traite 265 mg d'anhydride trifluorométhane-sulfonique dans 40 ml de dichlorométhane à 0°C sous une atmosphère d'azote avec une suspension de 200 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 1 et 10 0 mg de collidine dans 30 ml de dichlorométhane. Au bout de 5 heures, on ajoute 0,75 ml d'une solution à 33% de méthylamine dans l'alcool dénaturé et on agite le mélange pendant 18 heures. On ajoute alors encore 0,5 ml de la solution de méthylamine mentionnée ci-des sus. Au bout de 4 heures, on enlève le solvant par éva poration et on retire le précipité par filtration et on le purifie par chromatographie sur gel de silice avec du dichAorométhane/méthanol/acide acétique/eau (90:18:3:2). On agite le produit solide avec de l'acétate d'éthyle saturé avec de l'acide chlorhydrique

pendant 2 heures. On sépare par filtration le solide résultant et on le sèche pour donner 5 5 mg de chlorhydrate de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-[(méthylamino)-méthyl]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf 337-340°C.

EXEMPLE 5

On traite 185 mg d'anhydride trifluorométhane-sulfonique dans 30 ml de dichlorométhane à 0°C sous une atmosphère d'azote avec une suspension de 140 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 1 et 70 mg de collidine dans 25 ml de dichlorométhane. Au bout d'une h on ajoute 0,8 ml d'une solution à 33% de diméthylamine dans l'éthanol et on agite le mélange pendant 2 heures h. On enlève le solvant à pression réduite et on triture le résidu avec du méthanol pour donner un solide que l'on agite avec de l'acétate d'éthyle saturé avec de l'acide chlorhydrique. On enlève le solide par filtration et on le sèche pour donner 70 mg de chlorhydrate de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-[(di-méthylamino)méthyl]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 335-336 °C.

EXEMPLE 6

On traite une solution de 170 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 1 dans 55 ml de dichlorométhane avec 87 mg d'anhydride méthanesulfonique et 1 ml de pyridine. On agite la solution résultante sous azote pendant 1 heure. On ajoute alors encore 30 mg d'anhydride méthanesulfonique. Au bout d'une heure, on lave le mélange avec de l'eau, on le sèche et on le fait évaporer. La cristallisation du résidu à par-

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tir de l'acétate d'éthyle/n-hexane donne 150 mg de 3-16,7,8/9-tétrahydro-8-(méthylsulfonyloxyméthyl) pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione de Pf. 259-261°C. 5 EXEMPLE 7

On chauffe à 140°C pendant 6 heures une solution de 120 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 6 dans 6 ml de DMF et 6 ml d'ammoniaque à 33%. On verse le mélange refroidi dans l'eau et on 10 sépare le précipité par filtration. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/acétate d'éthyle/méthanol/eau (60:18:2:3). La trituration avec de l'acétate d'éthyle donne 50 mg de 3-[8-(formamidométhyl)-6,7,8,9-15 tétrahydropyridol1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 332-334°C.

EXEMPLE 8

On chauffe à 80°C sous une atmosphère d'azote pendant 18 heures une solution de 100 mg du produit 20 de pyrroledione de l'exemple 6 et 75 mg de thiourée dans 5 ml de DMF. On enlève le solvant par évapora-tion et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice a^ec du dichlorométhane/méthanol/acide acétique/eau (90:18:3:2). On triture le résidu avec 25 de l'acétate d'éthyle pour donner 80 mg de méthane sulfonate de 3—[8—[(amidinothio)méthyl]-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 200-205°C.

EXEMPLE 9

30 De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la

25

3-[7-(acétoxyméthyl) -6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl ] -4- ( l-rméthyl-3-indolyl ) furan-2 ,5-dione on prépare la 3-[6,7,8,9-tétrahydro-7-(hydroxyméthyl)pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-5 2,5-dione de Pf. 239-242°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit : i a) On ajoute 6,6 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans le n-hexane à une solution agitée de

10 lfll g de diisopropylamine dans 150 ml de THF à -78°C sous azote. On laisse le mélange se réchauffer à -20°C pendant 5 minutes et on le refroidit à nouveau à -78°C, on ajoute alors goutte à goutte 1,85 g de 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-6-one dans 10 ml 15 de THF. Après avoir agité à -78°C pendant % heure, on ajoute 1,19 g de chloroformiate d'éthyle et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre le diéthyléther et l'acide chlorhydri-20 que 2M. On lave les extraits éthérés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on concentre pour donner une huile. On purifie cette huile par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane. La cristallisation du produit à partir du méthanol 25 donne 1,35 g de 6,7,8,9-tétrahydro-6-oxo-pyrido

[1,2-a]indole-7-carboxylate d'éthyle de Pf. 82-84°C.

b) On ajoute 30 ml d'une solution 1 M de borane dans le THF à une solution agitée de 1,25 g de carboxylate de a) et on chauffe au, reflux la solution résultante

30 pendant deux heures sous une atmosphère d'azote. On ajoute 6 mesures de spatule, en cuiller de gel de silice à la solution refroidie et on enlève le solvant q

26

par évaporation. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) pour donner une huile. On dissout cette huile dans 60 ml de dichlorométhane contenant 8 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique. Au bout de 18 heures, on lave la solution avec 60 ml d'acide chlorhydrique 2 M et 20 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner une huile. On traite une solution de cette huile dans 60 ml de diéthyléther avec 630 mg de chlorure d'oxalyle sous une atmosphère d'azote. On enlève alors le solvant à pression réduite-et on dissout le résidu dans 100 ml de dichlorométhane. On ajoute à cette solution 920 mg d'acide l-méthyl-3-indolyl-acétique et 975 mg de triéthylamine. Au bout de 72 heures, on enlève le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 390 mg de 3-[7-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyridoll,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 190-193°C.

EXEMPLE 10

On traite 200 mg d'anhydride trifluorométhane sulfonique dans 50 ml de dichlorométhane a 0°-C sous -une atmosphère d'azote avec une suspension de 150 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 9 et 75 mg de collidine dans 50 ml de dichlorométhane. Au bout de 2 heures, on ajoute 4 ml d'ammoniaque à 33% et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante pendant la nuit. On lave le mélange avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer jusqu'à siccité. On purifie

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le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/acétone/eau (90:18:3:2) .

La cristallisation à partir du dichlorométhane/n-hexane donne 85 mg de 3-[7-(aminométhyl)-6,7,8,9-5 tétrahydropyrido|1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-

3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 160-165°C.

EXEMPLE 11

On traite une solution de 120 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 9 dans 8 0 ml de dichloro-10 méthane avec 2 ml de pyridine et 100 mg d'anhydride méthane sulfonique sous une atmosphère d'azote. Après avoir agité pendant 18 heures, on lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2 M et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer 15 pour donner 130 mg d'une gomme. On dissout cette gomme dans 40 ml d'éthanol contenant 200 mg de thiourée et on chauffe le mélange au reflux pendant 72 heures. On enlève le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec 20 du dichlorométhane/méthanol/acétone/eau (90:18:3:2). La cristallisation à partir du méthanol/dichloro-méthane donne 30 mg de méthanesulfonate de 3-[7-(amidino-thiométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyridol1,2-a]indol-10-yl]-

4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de 25 Pf. 195-198 °C.

EXEMPLE 12

On chauffe à 140°C pendant 4 heures une solution de 72 mg de 3-(6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]in-dol-10-yl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione dans 30 5 ml de DMF et 5 ml d'ammoniaque à 33%. On sépare par filtration les cristaux résultants et on les sèche pour donner 50 mg de 3-(6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 286-289°C.

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On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On chauffe à 80°C pendant 3 heures une solution de 1,03 g de 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido[1,2-a1indole-8-

5 carboxylate dans 20 ml d'éthanol, 10 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On fait évaporer le solvant pour donner 740 mg de 7,8-dihydropyrido-[1,2-a1indol-9(6H)-one de Pf 138-140°C.

b) On chauffe à 100°C au reflux pendant 1 heure h une 10 solution de 740 mg de produit de a), 600 mg d'hydrazine hydratée et 440 mg d'hydroxyde de potassium dans 2 ml d'éthanol et 4 ml de diéthylène glycol. On chauffe alors le mélange à 180°C pendant 2 heures. On ajoute 50 ml de dichlorométhane et on lave la phase organique 15 avec de l'acide chlorhydrique 2 M et de l'eau. On enlève le solvant par évaporation pour donner 405 mg de 6,7,8,9-tétrahydropyrido-[1,2-aIindole.

c) On ajoute goutte à goutte 350 mg de chlorure d1oxa-lyle à une solution de 450 mg de produit de b) dans 13 ml

20 de dichlorométhane à 0°C. Après avoir agité pendant 2 heures, on enlève le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute à cette solution 497 mg d.'acide, l-méthyl-3-indolylacétique et 0,73 ml de triéthylamine et on agite le mélange à 25 la température ambiante pendant 60 heures. On fait

évaporer le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane. La trituration du produit avec de l'acétate d'éthyle donne 100 mg de 3-(6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-30 10-yl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione sous forme d'un solide rouge de Pf 276-fc278°C.

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EXEMPLE 13

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de 11 exemple 1, à partir de la 3-[8-(2-acétoxyéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a] 5 indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione,

on prépare la 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(2-hydroxyéthyl) pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione de Pf 261-263°C.

On prépare le produit de départ furanedione 10 comme suit :

a) On traite une solution de 6,52 g de 8-(2-acétoxyéthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-9-oxopyrido11,2-a]indole dans 48 ml de dichlorométhane avec 2,5 ml d1éthanedithiol et 3,13 ml de tétrachlorure de titane. On chauffe au reflux la 15 solution résultante sous azote pendant 18 heures. On ajoute encore 4 ml d'éthanedithiol et 9 ml de tétrachlorure de titane et on continue de chauffer pendant 4 heures %. On lave le mélange avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu 20 par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d1éthyle/éther de pétrole (1:3) pour donner 7,7 g de 8'-(2-acétoxyéthyl)-71,81-dihydrospiro[1,3-dithio-lane-21,91(6'H)-pyrido[1,2-a]indole].

b) On agite une solution de 5 g du produit de a) dans 25 200 ml d'éthanol avec 8 mesures de spatules en cuillers de nickel de Raney pendant 3 heures h- On filtre le mélange et on lave le résidu de filtration avec de l'éthanol. On fait évaporer jusqu'à siccité le filtrat et les eaux de lavage réunis et on purifie le 30 résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour donner 620 mg de 8-(2-acétoxyéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indole.

30

c) On ajoute goutte à goutte 1,19 g de chlorure d'oxalyle à une solution de 2,29 g du produit de b)

dans 50 ml de diéthyléther à 0°C. Au bout de 2 heures ht on enlève le solvant par évaporation et on dissout 5 le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute à cette solution 168 g d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 2,45 ml de triéthylamine et on chauffe le mélange au reflux sous azote pendant 18 heures. On fait évaporer le solvant et on purifie le résidu par chromatographie 10 sur gel de silice avec de l'acétate d1éthyle/éther de pétrole (1:2). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 625 mg de 3-[8-(2-acétoxyéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]—4—(1— méthyl-3-indolyl)-furan-2,5-dione de Pf. 159-161°C. 15 EXEMPLE 14

On chauffe à 140°C pendant 4 heures une solution de 115 mg de 3-[8-(2-acétoxyéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyridol1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-furan-2,5-dione dans 1 ml de DMF et 2 ml 20 d'ammoniaque à 33%. On fait évaporer le mélange refroidi et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (2:1). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole donne 13 mg de 3-(8-(2-acétoxyéthyl)-25 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]—4—(1— méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf 272-274°C.

EXEMPLE 15

On traite une solution de 500 mg du produit 30 de pyrroledione de l'exemple 13 dans 50 ml de dichlorométhane avec 218 mg d'anhydride méthanesulfonique et 1 ml de pyridine. On agite la solution résultante à

31

la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure. On ajoute alors encore 20 mg d'anhydride méthanesulfonique et on continue d'agiter pendant encore h heure. On lave le mélange avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne 540 mg de 3—[6,7,8,9-tétrahydro-8-(2-méthylsulfonyloxy-éthyl) pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione de Pf. 244-245°C.

EXEMPLE 16

On chauffe à 70°C pendant 3 heures une solution de 500 mg de produit de pyrroledione de l'exemple 15 et 250 mg d'azide de sodium dans 10 ml de DMF. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le solide entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare par filtration la matière insoluble et on sèche pour donner 425 mg de 3-[8-(2-azidoéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 262-264°C.

EXEMPLE 17

On agite 200 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 16 dans 70 ml de méthanol contenant 40 mg de Pd à 10%/C sous une atmosphère d'hydrogène à une pression de 3 atmosphères pendant 48 heures. On enlève le surnageant par décantation et on fait évaporer. On traite le résidu avec 50 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle puis on le purifie par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/acide acétique/eau (60:18:2:3). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 20 mg de 3-[8-(2-aminoéthyl)6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl) lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 160-165°C.

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EXEMPLE 18

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 12, à partir de la 3-[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-5 méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione on obtient la

3-[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]— 4 —(1 — méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf 260-270°C.

On prépare le produit de départ furanedione 10 comme suit :

On ajoute goutte à goutte 175 mg de chlorure d'oxalyle à une solution de 200 mg de 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole dans 7 ml de diéthyléther à 0°C sous une atmosphère d'azote. Au bout d'une heure, on 15 enlève le solvant à pression réduite et on dissout le résidu dans 14 ml de dichlorométhane. On ajoute à cette solution 245 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 265 mg de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 72 heures. On enlève le 20 solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie pur gel de silice avec de 1'.acétate d'éthyl/éther de pétrole (1:2). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 70 mg de 2 —[2,3 — dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-méthyl-3-25 indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 125-130°C.

EXEMPLE 19

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la 3 —[2 — (acétoxyméthyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-30 yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione on prépare la 3-[2,3-dihydro-2-(hydroxyméthyl)-lH-pyrrolo[1,2-a] indol-9-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf 238-240°C.

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On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On ajoute 6 mesures de spatule en cuiller, de nickel de Raney à une solution de 5,08 g de 2,3-dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo[ 1,2-a,]indole-2-carboxylate d'éthyle dans

180 ml d'éthanol et 90 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 10 heures puis on ajoute encore 3 mesures de spatule, en cuiller de nickel de Raney. On continue de chauffer pendant 5 heures h, après quoi on refroidit le mélange et on filtre. On lave le résidu de filtration avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane. On fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du diéthyléther/éther de pétrole (1:2). La cristallisation à partir du méthanol donne 635 mg de 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate d'éthyle de Pf. 55-57°C.

b) On ajoute 4 ml d'une solution 1 M d'hydrure de lithium-aluminium à une solution de 750 mg de 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate d'éthyle dans 30 ml de THF. Au bout d'une heure, on ajoute 30 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et on fait évaporer le mélange. On extrait le résidu avec du dichlorométhane et on sèche l'extrait organique et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir du diéthyléther/ éther de pétrole donne 355 mg de 2,3-dihydro-2-(hydroxyméthyl) -lH-pyrrolo[1,2-a]indole du Pf. 76-78°C.

c) On agite pendant 2 heures une solution de 355 mg du produit de b) dans 20 ml de dichlorométhane contenant 2 ml d'anhydride acétique et 2 ml de pyridine. On fait évaporer les solvants et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On sèche la phase

34

organique et on fait évaporer pour donner 420 mg de 2-(acétoxyméthyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole. d) On ajoute goutte à goutte 290 mg de chlorure d'oxa-lyle à une solution de 420 mg du produit de c) dans 5 14 ml de diéthyléther sous une atmosphère d'azote. Au bout d'une heure, on enlève le solvant à pression réduite et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute à cette solution 420 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 485 mg de triéthylamine et on agite 10 le mélange pendant 72 heures. On fait évaporer le solvant et on purifie,le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 90 mg de 3-[2-(acétoxyméthyl)-2,3-dihydro-15 lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl) furan-2,5-dione de Pf. 208-211°C.

EXEMPLE 20

On chauffe à 140°C pendant 4 heures une solution de 150 mg de 3-[2-t-butoxycarbonyl-l,2,3,4-20 tétrahydropyrazino. [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-

indolyl)furan-2,5-dione dans 4 ml de DMF et 8 ml d'ammoniaque à 33%. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait organique avec de l'eau on sèche et on fait évaporer pour donner une gomme. 25 La purification s'effectue par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/acide acétique/eau. On dissout l'imide résultant dans 30 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 2 M et- on chauffe la solution résultante au reflux pendant 2 heu-30 res. L'enlèvement du solvant par évaporation et la trituration du résidu avec de l'acétate d'éthyle donnent 35 mg de chlorhydrate de 3-[1,2,3,4-tétrahydropyrazino-

35

[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2., 5-dione de Pf 268-270°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

5 a) on traite une solution de 450 mg de 1,2,3,4-tétra-

hydropyrazino[1,2-a]indole dans 30 ml de dichlorométhane à 0°C sous une atmosphère d'azote avec 3 03 mg de triéthylamine et 615 mg de dicarbonate de di(t-butyle). On agite le mélange à 0°C pendant 4 heures, 10 puis on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner une huile. La cristallisation à partir du méthanol donne 580 mg de 1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-carboxylate de t-butyle de Pf. 103-105°C. 15 b) On ajoute goutte à goutte 230 mg de chlorure d'oxalyle à une solution agitée de 450 mg de produit de a) dans 30 ml de diéthyléther à 0°C. Après avoir agité, on fait évaporer la solution et on dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute 20 360 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 350 mg de triéthylamine et on agite le mélange pendant 90 heures. On fait évaporer le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (2:3) pour 25 donner 180 mg d'une gomme. On cristallise un échantillon à partir de il'acétate d'éthyle/n-hexane pour donner la 3-I2-t-butoxycarbonyl-l,2,3,4-tétrahydropyrazino [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 125-127°C. 30 • EXEMPLE 21

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 12, à partir de la 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,3-dione on prépare

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la 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-13,2,[-ij1quinoléin-l-yl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 285-288 °C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

On ajoute goutte à goutte 1,22 g de chlorure d'oxalyle à une solution de 1,5 g de 5,6-dihydro-4H-pyr-rolol3,2,1-ijJ-quinoléine dans 60 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d'azote. Au bout d'une heure, on enlève le solvant à pression réduite et on dissout le résidu dans 120 ml de dichlorométhane. On ajoute à cette solution 1,9 g d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 2,02 g de triéthylamine et on agite le mélange pendant 18 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de 1'.acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). On procède à une purification plus poussée par chromatographie avec du dichlorométhane. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 690 mg de 3 — (5,6 — dihydro-4H-pyrrolo13,2,1 —ij]quinolin- 1 -yl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 217-219°C.

EXEMPLE 22

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la 3-[5-(acétoxyméthyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1—ijj quinolin- 1 -yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione on prépare la 3-[5,6-dihydro-5-(hydroxyméthyl)-4H-pyrrolo[3,2,1—ijjquinolin- 1- yl1-4-(1-méthyl-3-indolyl )-lH-pyrrole-2 , 5-dione de Pf. 223-225°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On ajoute 33,4 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution de 8,13 ml de

diisopropylamine dans 420 ml de THF à -78°C sous une atmosphère d'azote. Au bout d'h heure on ajoute 4,6 g de 1,2,5,6-tétrahydro-4-oxo-pyrrolo-[3,2,1-ij]quinoléine et on agite le mélange à -78°C pendant % heure.

On ajoute 2,77 ml de chloroformiate d'éthyle et on continue d'agiter pendant 1 heure. On éteint la réaction avec de l'eau et on fait évaporer le mélange. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). La cristallisation à partir du diéthyléther donne 2,8 g de 1,2,5,6-tétrahydro-4-oxo-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléine-5-carboxylate d'éthyle de Pf. 88-90°C.

b) On ajoute 15 ml d'une solution 1 M de borane dans le THF à une solution de 2,8 g du produit de a) dans 100 ml de THF et on chauffe la solution résultante au reflux pendant 2 heures. On ajoute encore 55 ml de borane et on continue de chauffer pendant 12 heures. On enlève le solvant à pression réduite, on ajoute de l'eau et de. l'acide chlorhydrique 2 M et extrait le mélange avec du dichlorométhane. On fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans le diéthyléther.

On chauffe la solution obtenue avec 12 ml d'une solution 1 M d'hydrure de lithium-aluminium dans le diéthyléther et on agite le mélange sous une atmosphère d'azote pendant 18 heures. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. L'enlèvement du solvant à pression réduite donne 1,4 g de 1,2,5,6-tétra-hydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij1quinoléine-5-méthanol.

c) On traite une solution de 1,4 g du produit de b)

dans 50 ml de dichlorométhane avec 4 ml d'anhydride acétique et 2 ml de pyridine. Au bout de 4 heures, on ajoute encore 4 ml d'anhydride acétique et on agite

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le mélange pendant 18 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on répartit le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. On fait évaporer la phase organique et on dissout le résidu dans le to-5 luène et on le chauffe au reflux en présence de 250 mg de Pd à 10%/C pendant 18 heures. On ajoute alors encore 250 mg de Pd à 10%/C et on continue de chauffer pendant encore 20 heures. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat. On purifie le résidu obtenu 10 par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour donner 350 mg de 5-(acétoxyméthyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléine.

d) On ajoute 315 mg de chlorure d'oxalyle à une solu-15 tion de 570 mg du produit de c) dans 15 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d'azote. On enlève le solvant à pression réduite et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute 472 mg d'acide 1-méthyl-3-indolylacétique et 505 mg de triéthylamine et on agite 20 le mélange pendant 72 heures. On enlève le solvant à

pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane donne 140 mg de 3-[5-(acétoxyméthyl)-5,6-dihydro-4H-25 pyrrolol3,2,1-ij]quinolin- 1 -yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl) furan-2,5-dione solide de Pf. 198-200°C.

EXEMPLE 23

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 11, à partir du produit de pyrroledione de 30 l'exemple 22, on prépare le méthanesulfonate de 3 —[5— amidinothiométh^l)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-i j1 quinolin- 1 -yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 190-195°C.

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EXEMPLE 24

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de pyrroledione de l'exemple 22, on prépare le chlorhydrate de 3-[5-(amino-méthyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1—ij]quinoléin-1-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 248-250°C.

EXEMPLE 25

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-phénylfuran-2,5-dione (obtenue comme il est dit au dernier paragraphe de l'exemple 1 en utilisant de l'acide phénylacétique à la place de i

l'acide l-méthyl-3-indolylacétique) on prépare la

3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-phényl-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 276-278 °C.

EXEMPLE 26

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la

4-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-3-(3-benzo[b]thiényl)-furan-2,5-dione (obtenue comme il est dit au dernier paragraphe de l'exemple 1 en utilisant l'acide 3-benzo[b]thiényl-acétique au lieu de l'acide l-méthyl-3-indolylacétique) on prépare la'-3-(3-benzo[b] thiényl)—4—[ 6,7,8,9 — tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 226-227°C.

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EXEMPLE 27

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1 à partir de la 3 —[8 — (acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-5 10-yl]-4-(1-naphtyl)furan-2,5-dione (obtenue comme il est décrit au dernier paragraphe de l'exemple 1 en utilisant l'acide 1-naphtylacétique au lieu de l'acide l-méthyl-3-indolylacétique) on prépare la 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-10 4-(1-naphtyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 221-222°C.

EXEMPLE 28

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10, à partir du produit de pyrroledione de l'exemple 19, on prépare la 3-[2-(aminométhyl)-2,3-di-15 hydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 208-211°C.

EXEMPLE 2 9

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10, à partir du produit de pyrroledione 20 de l'exemple 25, on prépare la 3-[8-(aminométhyl)-

6,7,8,9-tétrahydro-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-phényl-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 249-250°C.

EXEMPLE 30

On traite une suspension de 100 mg du produit 25 de pyrroledione de l'exemple 20 dans 10 ml de dichlorométhane sous azote avec 0,08 ml de triéthylamine et 86 mg de chloroformiate de phényle. On agite le mélange pendant 2 heures puis on fait évaporer le solvant. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de 30 l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) donne une gomme que l'on dissout dans un mélange de 5 ml d'isopropanol et 10 ml d'ammoniaque à 33%. On dilue le mélange avec de

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l'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane. On sèche les extraits de dichlorométhane réunis et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane donne 45 mg de 3-[1,2,3,4-tétra-hydro-2-(phénoxycarbonyl)pyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,3-dione de Pf. 160-165°C.

EXEMPLE 31

a) On traite une solution de 80 mg de produit de pyrroledione de l'exemple 20 dans 20 ml de dichlorométhane avec 10 ml de carbonate acide de sodium aqueux à 5%. On traite le mélange agité avec une solution de 125 mg de chlorure de trifluoroacétamidoacétyle dans 5 ml de dichlorométhane. Au bout de 17 heures, on sépare les phases et on sèche la phase organique et on fait évaporer. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (2:1) et la cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane donnent 70 mg de 3-[2-[(trifluoroacétamido)acétyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indol-10-yl1 —4—(1 — méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf 17 0-

172 °C.

b) On traite une solution de 65 mg du produit de a)

dans 10 ml de méthanol avec 5 ml d'ammoniaque à 33%. Au bout de 4 heures, on enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du chloroforme/méthanol/

acide acétique/eau (60:18:2:3) donne une gomme que l'on dissout dans l'acide acétique glacial et qu'on traite avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 M. L'évaporation du

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solvant et la trituration du résidu avec du diéthyléther donnent 35 mg de chlorhydrate de 3-12-(aminoacétyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 235°C (décompo-5 sition).

EXEMPLE 32

a) On traite une solution de 100 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 20 dans 40 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d'azote avec 125 mg de 1,1-carbonyldi-

10 imidazole et on agite le mélange pendant 24 heures. On lave la solution avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. La trituration du résidu avec de l'acétate d'éthyle donne 84 mg de 3-[1,2,3,4-tétrahydro-2-(1-imidazolyl-carbonyDpyrazinol1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-15 indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 295°C (décomposition).

b) On dissout 80 mg du produit de a) dans un mélange de 20 ml de DMF et 20 ml d'ammoniaque à 33%. On agite le mélange pendant 17 heures et on fait évaporer le solvant. La chromatographie du résidu sur gel de silice

20 avec du méthanol/acétate d'éthyle (1:9) donne un solide que l'on cristallise à partir du méthanol. On obtient 45 mg de 3-[2-carbamoyl-l,2,3,4-tétrahydropyrazino [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 295°C (décomposition). 25 EXEMPLE 33

On traite une solution de 505 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 2 dans 20 ml de DMF avec une solution de 222 mg de 1,1-thiocarbonyldiimidazole dans 5 ml de THF. Au bout de 17 heures, on fait évaporer 30 le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du méthanol/dichlorométhane (1:99).

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La trituration avec du n-hexane donne 297 mg de 3-(6,7, 8,9-tétrahydro-8-isothiocyanato-pyrido[1,2-a jindol-10-ylJ-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione sous la forme d'un solide rouge de Pf. 285-287°C. 5 EXEMPLE 34

On agite 250 mg du produit de pyrroledione de l'exemple 2 dans un mélange de 25 ml de dichlorométhane et 15 ml de carbonate acide de sodium aqueux à 5%. On traite le mélange avec 1 ml de chlorure de 10 benzoyle et on agite pendant 17 heures. On sépare les phases et on sèche la phase organique et on la fait évaporer. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du méthanol/dichlorométhane (7:93) suivie par une trituration avec du n-hexane donne 220 mg de 3-[8-(benz-15 amidométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 297-303°C.

EXEMPLE 35

On chauffe à 150°C pendant 6 heures une solu-20 tion de 150 mg de 3-[7-acétoxy-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione dans 6 ml de DMF et 6 ml d'ammoniaque à 33%. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques avec de l'eau, on sèche 25 et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle donne 120 mg de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-7-hydroxypyrido[1,2-a]indol-10-yl1-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 252-255°C.

On prépare le produit de départ furanedione 30 comme suit :

a) On agite une solution de 14,0 g d'indole-2-méthanol dans 500 ml de dichlorométhane avec 76,4 g d'oxyde de manganèse-IV activé. Au bout d'une heure, on sépare le

S

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solide par filtration et on le lave avec du dichlorométhane. On concentre les eaux de lavage réunies et on ajoute 33 g de (carbéthoxyméthylène)-triphénylphospho-rane. On chauffe au reflux la solution résultante sous 5 une atmosphère d'azote. On fait évaporer le solvant pour donner une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:3). On obtient le produit sous la forme d'un mélange 20:1 d'isomères E/Z. La cristallisation à partir du 10 méthanol donne 11!,3 g de (E)-2-indolyl-2-propénoate d'éthyle de Pf. 120-122°C.

b) On traite une solution de 7,2 g de (E)-2-indolyl-2-propénoate d'éthyle dans 120 ml de DMF avec 1,47 g d'une dispersion à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile

15 minérale. On refroidit la solution résultante à 0°C et on ajoute 7,17 g de bromoacétate de t-butyle sous une atmosphère d'azote. Au bout de 2 heures, on verse le mélange dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2 M et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau 20 les extraits organiques réunis, on sèche et on fait

évaporer pour donner une huile. On purifie cette huile par chromatographie sur gel de silice avec du diéthyl-éther/éther de pétrole (1:3). La cristallisation à partir du diéthyléther/n-hexane donne 8,1 g de (E)—3—(1— 25 t-butoxycarbonylméthyl)-2-indolyl]-2-propénoate d'éthyle de Pf. 66-68°C.

c) On agite une solution de 8,0 g du produit de b) dans 300 ml d'éthanol avec 800 mg de Pd à 10%/C sous une atmosphère d'hydrogène. On sépare le catalyseur par

30 filtration et on le lave avec de l'acétate d'éthyle.

On fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis pour donner une huile Çue l'on dissout dans le THF.

1

45

On ajoute la solution à une solution de 2,8 g de t-but-oxyde de potassium dans le THF sous une atmosphère d'azote. On agite alors le mélange pendant .1 heure et on fait évaporer le solvant. On répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique 2 M. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du diéthyléther/h-nexane (1:4). On obtient 4,55 g de 6,7,8,9-tétrahydro-7-oxo-pyrido[1,2-a]indole-6-carboxylate de t-butyle.

d) On traite une solution de 4,5 g du produit de c) dans 200 ml de toluène avec quatre mesures de spatule en cuiller de gel de silice et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures sous une atmosphère d'azote.

On enlève le solide par filtration et on le lave avec du toluène. On fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis pour donner un solide. La cristallisation à partir du diéthyléther/n-hexane donne 2,5 g de 8,9-dihydropyridol1,2-a]indol-7(6H)-one de Pf 126-128°C.

e) On ajoute 190 mg de borohydrure de sodium à une solution agitée de 650 mg de 8,9-dihydropyrido[1,2-a] indol-7(6H)-one dans 50 ml de méthanol sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange puis on le verse dans 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits réunis et on les fait évaporer pour donner un solide. On cristallise ceci à partir de diéthyléther/n-hexane pour donner 500 mg de 6,7,8,9-tétrahydro-7-hydroxypyrido[1,2-a]indole de Pf. 99-100°C.

f) On agite pendant 8 heures une solution de 500 mg du produit de e) dans 5 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique. On verse le mélange dans 50 ml d'acide

46

chlrohydrique 2 M et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner 520 mg d'une huile. On cris-5 tallise un échantillon à partir du diéthyléther/n-hexane et on obtient le 7-acétoxy-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-alindole de Pf. 90-95°C.

g) On ajoute 320 mg de chlorure d'oxalyle à une solution de 500 mg de produit de f) dans 50 ml de diéthyl-10 éther sous une atmosphère d'azote. On enlève alors le solvant à pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute à cette solution 378 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 505 mg de triéthylamine et on agite le mélange pendant 72 heu-15 res. on enlève le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane(1:1). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 160 mg de 3-[7-acétoxy-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-20 yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 272-275°C.

EXEMPLE 36

On chauffe à 100°C pendant 1 heure une solution de 85 mg de 3-[7-t-butoxyformamido-6,7,8,9-tétrahydro-25 pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione dans 5 ml de DMF et 5 ml d'ammoniaque à 33%. On répartit le mélange refroidi entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation à partir 30 de l'acétate d'éthyle.n-hexane donne 70 mg de 3—[7—

t-butoxyformamido-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl ] -4- ( l-méthyil-3-indolyl ) -lH-pyrrole-2, 5-dione de Pf. 159-163°C.

47

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On traite une suspension de 555 mg de 8,9-dihydropy-rido[lf2-a]indol-7(6H)-one et 4,62 g d'acétate d'ammo-

5 nium dans 15 ml de méthanol avec 250 mg de cyanoboro-hydrure de sodium. On agite le mélange puis on le répartit entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sèche la phase organique et on enlève le solvant à pression réduite. On soumet l'huile résiduelle à une chromatogra-10 phie sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane. On dissout 1'indoline obtenue dans le toluène et on chauffe au reflux avec 50 mg de Pd à 10%/C pendant 4 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec du toluène. On fait évaporer le fil-15 trat et les eaux de lavage réunis pour donner 170 mg de 7-amino-6,7,8, S|-tétrahydropyrido [1,2-a] indole.

b) On ajoute 225 mg de dicarbonate de di-t-butyle à une solution agitée de 175 mg du produit de a) et 112 mg de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane à 0°C 20 sous une atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner une huile. La cristallisation à partir du diéthyléther donne 240 mg de 7-t-butoxyformamido-6,7,8,9-tétrahydropyrido 25 11,2-a]indole de Pf. 137-139°C.

c) On ajoute 127 mg de chlorure d'oxalyle à une solution de 240 mg du produit de b) dans 30 ml de diéthyléther sous une atmosphère d'azote. Au bout de 10 minutes, on enlève le solvant à pression réduite et on dissout

30 le résidu dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute 170 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 200 mg de triéthylamine à la solution résultante et on agite le mélange pendant 72 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur

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gel de silice ave,c de l'acétate d'éthyXe-'n-hexane (1:2). La cristallisation.à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane donne 100 mg de 3-[7-t-butoxyformamido-6,7,8,9-tétrahydropyridol1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl) 5 furan-2,5-dione de Pf. 141-145°C.

EXEMPLE 37

On ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans 30 ml d'acétate d'éthyle à une suspension agitée de 60 mg du produit de pyrroledione 10 de l'exemple 36 dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 18 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour donner 35 mg de chlorhydrate de 3-[7-amino-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-15 yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 260-265°C.

EXEMPLE 38

On chauffe à 100°C pendant 1 heure une solution de 80 mg de 3-[8-t-butoxyformamido-6,7,8,9-20 tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indo-lyl)-furan-2,5-dione dans 2 ml de DMF et 2 ml d'ammoniaque à 33%. On refroidit la solution et on obtient 60 mg de 3-[8-t-butoxyformamido-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-25 2,5-dione de Pf. 153-155°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On ajoute une solution de 300 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau à une solution agitée de 1,35 g 30 du produit de carboxylate de l'exempl lb) dans 25 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique 2 M et 10 ml d'eau et on sépare par filtration le précipité

1

49

obtenu et on le sèche pour donner 1,14 g d'acide 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylique de Pf. 244-246°C.

b) On refroidit à 0°C une suspension de 900 mg du pro-5 duit de a) dans 1 ml d'eau et 20 ml d'acétone et on la traite avec 490 mg de triéthylamine suivie par 576 ml de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'k heure, on ajoute 345 mg d'azide de sodium dans 1 ml d'eau et on agite le mélange à 0°C pendant 1 heure. On enlève le 10 solvant à pression réduite et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On fait évaporer les extraits et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane. On dissout le solide obtenu dans 10 ml de toluène et on chauffe à 100°C 15 pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote. On fait évaporer le solvant pour donner 700 mg de 6,7,8,9-tétrahydropyridol1,2-a]indole-8-isocyanate de Pf. 87-89 °C.

c) On ajoute 4 ml d'une solution 2 M d'hydroxyde de 20 sodium à une solution de 700 mg du produit de b) dans

50 ml de THF et on agite pendant la nuit la solution obtenue. On enlève le solvant à pression réduite et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On fait évaporer l'extrait de dichlorométhane pour donner une 25 aminé que l'on redissout dans le dichlorométhane. On ajoute 645 mg de dicarbonate de di-t-butyle et 300 mg de triéthylamine à 0°C et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante tout en agitant pendant 72 heures. On lave le mélange avec une solution 30 de bicarbonate de sodium et on sèche la phase organique. On enlève le solvant à pression réduite et on extrait le résidu avec du diéthyléther. On fait évaporer les

1

50

extraits éthérés et on triture le solide obtenu avec de l'éther de pétrole pour donner 550 mg de 8-t-butoxy-formamido-6,7,8,9-tétrahydropyrido(1,2-a1indole de Pf. 155-157°C.

5 d) On ajoute 256 mg de chlorure d'oxalyle à une solution de 550 mg du produit de c) dans 10 ml de diéthyléther à 0°C sous une atmosphère .d'azote. Au bout d'une heure, on enlève le solvant à pression réduite et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute 10 363 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 390 mg de triéthylamine et on agite le mélange pendant 4 0 heures. On enlève le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). La cris-15 tallisation à partir du diéthyléther/éther de pétrole donne 200 mg de 3-[8-t-butoxyformamido-6,7,8,9-tétrahydropyrido (1,2-a J indol-10-ylJ-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 155-160°C.

EXEMPLE 39

20 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 37 à partir du produit de pyrroledione de l'exemple 38, on prépare le chlorhydrate de 3 —(8 — amino-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf 310-315°C. 25 1 EXEMPLE 40

On chauffe à 140°C pendant 12 heures une solution de 320 mg de 3-|4-(2-acétoxyéthyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[2,2-ij1quinolin- 1 .-ylj-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione dans 2 ml de DMP et 2 ml d'ammo-30 niaque à 33%. On ajoute de l'eau au mélange refroidi que l'on filtre pour donner 210 mg d'un solide. On cristallise un échantillon à partir de l'acétate d'éthyle pour donner la 3-[4-(2-hydroxyéthyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin -1 -yl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 214-215°C.

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On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On ajoute 25 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans le n-hexane à une solution de 4,04 g de

5 diisopropylamine dans 20 ml de THF à 0°C sous azote. Au bout de 10 minutes, on refroidit la solution agitée à -78°C et on ajoute une solution de 9,28 g d'acétate de t-butyle dans 20 ml de THF. Au bout de 10 minutes, on ajoute 3,46 g de 1,2,5,6-tétrahydro-4H-pyrrolo 10 [3,2,1-ij]quinolin-1 -one dans 20 ml de THF suivis par 8 ml de diéthyléthérate de trifluorure de bore. On agite le mélange à -78°C puis on ajoute 20 ml de pyrrolidine. On répartit le mélange entre l'acétate de méthyle et l'eau et on lave les extraits organiques avec 15 de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on sèche et on fait évaporer.. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/

éther de pétrole (1:3). On obtient 4,1 g de (E)-1,2,5,6-tétrahydro-4H-pyrrolo13,2,[-ij]quinolin-1 -ylidène) 20 acétate de t-butyle de Pf. 105-107°C.

b) On agite une solution de 4 g du produit de a) dans 400 ml de méthanol avec 280 mg de Pd à 10%/C sous une atmosphère d'hydrogène pendant 18 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat

25 pour donner une huile. On traite 1,99 g de cette huile dans 100 ml de diéthyléther avec 5 ml d'une solution 1 M d'hydrure de lithium-aluminium dans le diéthyléther et on agite le mélange pendant 2 heures. On ajoute de l'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthy-30 le et on concentre sous pression réduite pour donner

1,44 g de 1,2,5,6-tétrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléi-ne-4-éthanol.

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c) On traite 1,44 g du produit de b) dans 40 ml de dichlorométhane avec 10 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine. On agite la solution obtenue puis on fait évaporer. On dissout le résidu dans le dichlorométhane,

5 on lave la solution avec de l'eau, on sépare la phase organique, on sèche et on concentre pour donner 1,65 g de 4-(2-acétoxyéthyl)-1,2,5,6-tétrahydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij1quinoléine.

d) On chauffe au reflux pendant 12 heures une solution 10 de 1,6 g du produit de c) dans 50 ml de xylène et 100 mg de Pd à 10%/C. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 1,7 g de 4-(2-acétoxyéthyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléine.

15 e) On ajoute 935 mg de chlorure d'oxalyle à une solution agitée de 1,7 g du produit de c) dans 45 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d'azote. Au bout d'une heure, on enlève le solvant à pression réduite et on dissout le résidu dans 90 ml de dichlorométhane. On 20 ajoute à cette solution 1,38 g d'acide l-méthyl-3-indolyl-acétique et 1,48 g de triéthylamine et on agite pendant 18 heures le mélange obtenu. On enlève le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/ 25 éther de pétrole (1:2). La cristallisation à partir du méthanol/eau donne 280 mg de 3-[4-(2-acétoxyéthyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 -yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 143-146°C.

EXEMPLE 41

30 On traite une solution de 400 mg de 3 —[8 —

[(t-butoxyformamido)-méthyl]-6,7,8,9-tétrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione dans 50 ml de DMF et 50 ml d'eau avec 2,5 g de chlorhydrate

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d1hydroxylamine et 2,5 g de carbonate de potassium et on chauffe à 100°C la solution obtenue. On fait évaporer les solvants et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave à l'eau et on sèche. On enlève le sol-5 vant à pression réduite et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole pour donner 190 mg de 3-[8-[(t-butoxyformamido)méthyl]-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-1-hydroxy-4-(l-méthyl-3-indolyl)pyrrole-2,5-dione de Pf. 238-240°C. 10 On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On ajoute 2/4 g d'anhydride méthanesulfonique et

2 ml de triéthylamine à une solution agitée de 2,01 g de 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole-8-méthanol 15 dans 40 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on lave le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner une huile. On dissout 1,8 g de cette huile dans 10 ml de propanol et 5 ml 20 d'ammoniaque à 33% et on chauffe le mélange à 80°C

pendant 10 heures. On enlève le solvant sous pression réduite et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on fait évaporer pour 25 donner 1,3 g de 8-aminométhyl-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indole de Pf. 85-90°C.

b) On ajoute 1,09 g de dicarbonate de di-t-butyle à une solution agitée de 890 mg de 8-aminométhyl-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole et 920 mg de triéthylamine

30 dans 60 ml de dichlorométhane à 0°C sous une atmosphère d'azote. Au bout (de 72 heures, on lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium,

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on sèche et on fait évaporer. On cristallise le résidu à partir de ,1'éther de pétrole pour donner 1,03 g de 8-[(t-butoxyformamido)méthyl]-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole de Pf. 8 0-8 5°C. 5 c) On ajoute goutte à goutte 445 mg de chlorure d'oxa-lyle à une solution de 1 g du produit de b) dans 20 ml de diéthyléther sous une atmosphère d'azote à 0°C. Au bout d'une heure, on enlève le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans dichlorométhane. 10 On ajoute à cette solution 630 ml d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 920 yl de triéthylamine et on agite le mélange pendant 72 heures. On enlève le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate 15 d'éthyle/éther de pétrole (1:2). On cristallise le solide résultant ^ partir du diéthyléther et on obtient 315 mg de 3-[8-[(t-butoxyformamido)-méthyl]-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 124-126°C. 20 EXEMPLE 42

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 37, à partir du produit de l'exemple 41, on prépare le chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-l-hydroxy-4-(1-méthyl-25 3-indolyl)pyrrole-2,5-dione de Pf. 280-282°C.

EXEMPLE 43

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 11, à partir du produit de l'exemple 40, on prépare le méthanesulfonate de 3-[4-[1-(amidinothio) 30 éthyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-i j]quinoléin-l-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 185-190 °C.

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EXEMPLE 44

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 40 on prépare le chlorhydrate de 3-[4-(2-aminoéthyl)-5,6-5 dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 -yl]—4—(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 193-195°C.

EXEMPLE 45

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 26, on 10 obtient le chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzo[b] thiényl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 285-287°C.

EXEMPLE 46

De manière analogue à ce qui est décrit dans le 15 premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la 3 —[8 — (acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(2-naphtyl)furan-2,5-dione ( (obtenue comme il est décrit dans le dernier paragraphe de l'exemple 1 en utilisant de l'acide 2-naphtylacétique au lieu de 20 l'acide l-méthyl-3-indolylacétique) on prépare la 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(2-naphtyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 260-263°C.

EXEMPLE 47

25 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 46, on obtient le chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(2-naphtyl)-1H-pyrrole-2,5-dione de Pf. >300°C. 30 EXEMPLE 48

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10, à partir du produit de l'exemple 27, on

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prépare la 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido-[1,2-a]indol-l-yl]-4-(1-naphtyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 167-169°C.

EXEMPLE 4 9

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,3 g de 3~[9-(acétoxyméthyl)-7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino 1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione on obtient 520 mg de 3-[7,8,9,10-tétrahydro-9-(hydroxyméthyl) -6H-azépino [1,2-a]indol-ll-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 268-270°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On ajoute une solution de 18,9 g d'indole-2-carboxy-late d'éthyle dans 100 ml de DMF à une suspension de 2,64 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de DMF. Au bout d'une heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 20,9 g de bromovalérate d'éthyle dans 100 ml de DMF.

Au bout de 48 heures, on verse le mélange dans l'eau, on l'extrait avec du dichlorométhane et on lave les extraits de dichlorométhane réunis avec de l'eau, on sèche et on concentre pour donner 26,2 g de 1-(4-éthoxycarbonyl-butyl)indole-2-carboxylate d'éthyle.

b) On dissout cette huile dans 50 ml de THF puis on ajoute la solution à une suspension agitée de 11,2 g de t-butoxyde de potassium dans 150 ml de THF. Au bout de 36 heures, on concentre le mélange et on verse le résidu dans un mélange d'eau et de diéthyléther. On sèche la phase organique et on concentre. La chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (9:1) donne un solide que l'on recristallise à partir de

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l'acétate d'éthyle/n-hexane et on obtient 6,1 g de 7,8-dihydro-10-hydroxy-6H-azépino[1,2-a]indole-9-carboxylate d'éthyle de Pf. 74-81°C.

5 c) On dissout 5,5 g de ce solide dans 200 ml d'éthanol et on traite avec 11 mesures de spatule en cuiller de nickel de Raney et 400 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'acétate 10 d'éthyle. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits et eaux de lavage réunis et on concentre pour donner une huile que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane et on obtient 2,5 g de 7 ,8,9,10-tétrahydro-6H-15 azépino[l,2-a]indole-9-carboxylate d'éthyle, de Pf. 69-70°C.

d) On dissout ce solide dans 50 ml de THF et on ajoute goutte à goutte à un mélange de 0,45 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 20 ml de THF. On agite le

20 mélange pendant 2 heures puis on ajoute de l'eau. On extrait le mélange résultant avec du diéthyléther et on sèche les extraits réunis et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du dichloro méthane donne 1,90 g de 7,8,9,10-tétrahydro-9-25 (hydroxyméthyl)-6H-azépino[1,2-a]indole de Pf. 109-111°C

e) On dissout 1,8 g de ce solide dans 100 ml de diéthyl éther à 0°C et on traite avec 1,70 g d'anhydride acétique et 0,66 g de pyridine. Au bout de 8 heures on ajoute encore 5 g de pyridine et on agite le mélange pendant

30 76 heures. On enlève les solvants sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane et on obtient 1,98 g de 9-(acétoxyméthyl )-7,8,9,10-tétrahydro-6H~azépino[1,2-a]indole de Pf. 65°C.

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f) On dissout 1,90 g de ce solide dans 50 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution à 0°C et on la traite avec 1,03 g de chlorure d'oxalyle. Au bout de 2 heures, on enlève le solvant par évaporation et on 5 dissout le résidu dans le dichlorométhane et on l'ajou te goutte à goutte à une solution de 1,5 g d'acide l-méthylindole-3-acétique et 1,86 g de triéthylamine dans le dichlorométhane. On concentre le mélange et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du 10 dichlorométhane contenant du méthanol à 5% en volume.

On recristallise le solide obtenu à partir de l'acétate d'éthyl/n-hexane pour donner 1,55 g de 3-[9-(acétoxyméthyl )-7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indol-ll-yl] -4- (l-méthyl-3-indolyl) furan-2, 5-dione de Pf. 164-15 166 °C.

EXEMPLE 50

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 12, à partir de 0,50 g de 3-[7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indol-ll-yl]-3-(l-méthyl-3-indolyl) 20 furan-2,5-dione on obtient 0,43 g de 3-[7,8,9,10-tétra-hydro-6H-azépino-[1,2-a]indol-ll-yl]-3-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf >300°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

25 On ajoute goutte à goutte 1,5 g de chlorure d'oxalyle à une solution glacée de 2,0 g de 7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indole (J. Org. Chem. 33, 1968, 4286) dans 50 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant1 2 heures. On enlève le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute la solution obtenue à une solution de 2,2 g d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 2,73 g de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane. On agite le

S

59

mélange puis on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane et l'on obtient 1,0 g de 3-[7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indol-ll-yl]-3-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 257-259°C.

EXEMPLE 51

On ajoute une solution de 150 mg du produit de l'exemple 49 et 146 mg de 2,6-lutidine dans 15 ml de dichlorométhane à une solution de 290 mg d'anhydride trifluorométhanesulfonique à 0°C. Au bout de 3 heures, on ajoute 25 ml d'ammoniaque à 33% et on agite le mélan ge pendant 16 heures. On extrait le mélange avec du dichlorométhane et on sèche les extraits réunis et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de sili ce avec du dichlorométhane/méthanol/acide acétique/eau (90:18:3:2) donne 50 mg d'acétate de 3-[9-(aminométhyl) 7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indol-ll-yl]— 4 —(1 — méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 215°C (décomposition).

EXEMPLE 52

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 40 mg du produit de l'exemple 51, 20 mg de bi-carbonate de sodium et 25 mg de 3,5-diméthyl-N -nitro-l-pyrazole-l-carboxamide dans 10 ml d'éthanol. On concentre le mélange et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (9:1). On obtient 15 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[7,8,9,10 tétrahydro-9-[(2-nitroguanidino)méthyl]-6H-azépino [1,2-a]indol-ll-yl]-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 177-178

EXEMPLE 53

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1 à partir de 0,20

60

de 3-[8-(acétoxyméthyl)-7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino [1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione on obtient 60 mg de 3-(7,8,9,10-8-(hydroxyméthyl)-6H-azépino[1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-5 lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 109-111°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On traite une solution de 5 g de 6,7-9-hydroxy-pyrido [1,2-a]indole-8-carboxylate (préparée comme il est dit

10 dans l'exemple 1) dans 200 ml de DMF avec 550 mg d'hydru-rë de sodium. On agite le mélange sous une atmosphère d'azote puis on ajoute une solution de 3,6 g de bromo-acétate d'éthyle dans 50 ml de DMF. Au bout de 16 heures, on verse le mélange dans l'eau et on l'extrait avec du 15 diéthyléther. On lave avec de l'eau les extraits réunis, on sèche et on concentre pour donner 4,4 g de 8-(éthoxy-carbonyl)-6,7,8,9-tétrahydro-9-oxopyrido[1,2-a]indole-8-acétate d'éthyle.

b) On ajoute goutte à goutte une solution de 5,0 g

20 du produit de a) dans 200 ml de THF à une solution agitée de 2,0 g de t-butoxyde de potassium dans 50 ml de THF. On agite le mélange puis on ajoute 1 ml d'acide acétique glacial. On verse le mélange dans l'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane. On sèche les extraits 25 réunis et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95:5) pour donner 3,0 g de 7,8-dihydro-10-hydroxy-6H-azépino[1,2-a]indole-8,9-dicarboxylate de diéthyle.

c) On chauffe à 150°C pendant 1 heure et à 170°C pendant 30 3 heures un mélange de 2,8 g du produit de b) et 0,5 g d'acide borique. On ajoute de l'eau glacée au mélange refroidi et on extrait l'ensemble avec du dichlorométhane.

61

On sèche les extraits de dichlorométhane réunis et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95:5). On obtient 2,1 g de 7,8,9,10-tétrahydro-10-oxo-6H-azépino[1,2-a]-5 indole-8-carboxylate d'éthyle.

d) On dissout 2,1 g du produit de c) dans 80 ml d'éthanol et on traite avec 4 mesures de spatules en cuillers de nickel de Raney et 50 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on refroidit et

10 on filtre et on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits et les eaux de lavage réunis et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane donne 0,89 g de 15 7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indole-8-carboxy-late d'éthyle.

e) On dissout 0,85 g du produit de d) dans 50 ml de THF et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension agité de 140 mg d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml

20 de THF. Après addition d'eau, on extrait le mélange avec du diéthyléther. On sèche les extraits réunis et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95:5) donne 0,70 g de 7,8,9,10-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)-6H-azépino[1,2-25 a] indole de Pf. 90-91 °C.,

f) On traite 0,70 g du produit de e) avec 0,66 g d'anhydride acétique et 0,39 g de pyridine dans 50 ml de diéthyléther. On ajoute encore 1 g de pyridine et 1 g d'acide acétique et on agite le mélange pendant 16 heures. On

30 concentre alors le mélange et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane, et l'on obtient 0,60 g de 8-(acétoxyméthyl)-7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indole de Pf. 77-79°C.

62

g) On traite goutte à goutte une solution de 0,60 g du produit de f) dans 50 ml de dichlorométhane avec 0,33 g de chlorure d'oxalyle. Après avoir laissé reposer à 10°C pendant 2 heures, on concentre la solution et on 5 dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute la solution à une solution de 0,49 g d'acide 1-méthyl-indole-3-acétique et 0,59 g de triéthylamine dans le dichlorométhane. Au bout de 16 heures, on concentre le mélange et on chromatographie le résidu sur gel de sili-10 ce avec du dichlorométhane/méthanol (95:5). On obtient 0,51 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-7,8,9,10-tétrahydro-6H-azépino[1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 70°C.

EXEMPLE 54

15 On ajoute goutte à goutte une solution de 6 0 mg du produit de l'exemple 53 et 60 mg de 2,6-lutidine dans 25 ml de dichlorométhane à une solution de 116 mg d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 25 ml de dichlorométhane à 0°C. Au bout de 3 heures, on ajoute 20 25 ml d'ammoniaque à la solution. On sèche la phase organique et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice donne 30 mg d'acétate de 3 —[8 — (aminométhyl)-7,8,§,10-tétrahydro-6H-azépinol[1,2-a]indol-ll-yl] -4- (l-méthyl-3-indolyl) -lH-pyrrole-2,.5-dione de 25 Pf. 162-163°C.

EXEMPLE 55

On ajoute goutte à goutte une solution de 0,64 g de produit de l'exemple 1 et 0,4 ml de 2,4,6-collidine dans 20 ml de dichlorométhane à une 30 solution de 0,75 g d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 10 ml de dichlorométhane à 0°C. Au bout de 2 heures h, on traite le mélange avec 3 ml de pipéri-dine et on agite pendant 16 heures. La concentration

(

63

et la chromatographie du résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (gradient de 98:2 à 50:50) donne 340 mg de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-[(1-pipéridino) méthyl]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthy1-3-indolyl) lH-pyrrole-2,5-dione. On transforme ceci pour donner le chlorhydrate de Pf 294°C (décomposition), par traitement avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle.

EXEMPLE 56

On ajoute une solution de 0,8 g du produit de l'exemple 1 et 0,44 g de 2,4,6-collidine dans 30 ml de dichlorométhane à une solution de 0,9 g d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 10 ml de dichlorométhane à 0°C. Au bout d'une heure ht on traite le mélange avec 3,64 g de diisopropylamine et on agite pendant 16 heures On lave le mélange avec de l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux, on sèche et on concentre. On dissout le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle et on le traite avec une solution saturée d'aci de chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. L'enlèvement du solvant sous vide donne 260 mg de chlorhydrate de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-[(diisopropylamino)méthyl]pyrido [,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 187°C (décomposition).

EXEMPLE 57

On traite une solution de 1,0 g de 3 —[8 — (acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzofuranyl)-furan-2,5-dione dans 100 ml de chloroforme avec 13,8 ml d'hexaméthyldisilazane et 2,73 ml de méthanol et on chauffe la solution obtenue à 50°C tout en agitant sous une atmosphère d'azote pendant 6 heures. On ajoute encore 13,8 ml d'hexaméthyl-

64

disilazane et 2,73 ml de méthanol et on continue de chauffer pendant 16 heures. On procède à deux autres additions des mêmes quantités d'hexaméthyldi^ilazane et de méthanol et on maintient la température du mélange à 50°C pendant encore 24 heures. On ajoute 20 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux, on refroidit et on concentre. On sépare le précipité par filtration et on le triture successivement avec de l'acétate d'éthyle et du méthanol. On obtient 630 mg de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydrppyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzo-furanyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 234-237°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

On ajoute goutte à goutte 1,7 g de chlorure d'oxalyle à une solution de 3,3 g de 8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole dans 200 ml de diéthyléther sous une atmosphère d'azote. Au bout de 15 minutes, on enlève le solvant à pression réduite et on dissout dans le dichlorométhane. On ajoute à cette solution 2,4 g d'acide 3-benzofuranylacétique et 5,6 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant la nuit. On enlève le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/

éther de pétrole donne 1,62 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzo-furanyl)furan-2,5-dione de Pf. 214-215°C.

EXEMPLE 58

On traite une solution de 300 mg du produit de l'exemple 57 dans 40 ml de méthanol avec 5 ml d'hydro-xyde de sodium 2 M. Au bout de 10 minutes on acidifie

65

le mélange avec 5 ml d'acide chlorhydrique 2 M et on enlève le méthanol à pression réduite. On répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare les phases et on lave la phase organique avec une solution 5 de bicarbonate de sodium et on sèche. On concentre la solution et on sépare le précipité par filtration pour donner 190 mg de 3-(3-benzofuranyl)-4-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 246-248°C. 10 EXEMPLE 59

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 58, on prépare le chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzofuranyl)-15 lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 210-212°C.

EXEMPLE 60

On traite 118 mg d'anhydride trifluorométhane-sulfonique dans 20 ml de dichlorométhane à 0°C sous une atmosphère d'azote avec une suspension de 90 mg du pro-20 duit de l'exemple 26 et 45 mg de collidine dans 20 ml de dichlorométhane. Au bout de 45 minutes, on ajoute 0,41 ml d'une solution à 40% du diéthylamine dans l'eau, et on agite le mélange pendant 1 heure %. On lave la solution obtenue avec de l'eau et une solution de bicar-25 bonate de sodium, puis on sèche. On concentre la solution et on sépare par filtration les cristaux résultants et on sèche pour donner 60 mg de 3-(3-benzo[b]thiényl)-4-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(diméthyl-aminométhyl)pyrido!1,2-a]indol-10-yl]-lH-pyrrole-2,5-30 dione de Pf. 285-286°C.

66

EXEMPLE 61

On traite 546 mg d'anhydride trifluorométhane-sulfonique dans 80 ml de dichlorométhane à 0°C sous une atmosphère d'azote avec une suspension de 400 mg du pro-5 duit de l'exemple 19 et 208 mg de collidine dans 120 ml de dichlorométhane. Au bout d'une heure on ajoute 1,9 ml de diméthylamine aqueuse à 40% et on agite le mélange pendant 3 heures. On enlève le solvant et on soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice avec du 10 dichlorométhane/méthanol/acétone (88:10:2). La cristallisation avec de l'acétate d'éthyle suivie par une recristallisation à partir du méthanol donne 29 5 mg de tri-fluorométhanesulfonate de 3-[2,3-dihydro-3-(diméthylamino-méthyl)-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-méthyl-3-15 indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 323-325°C.

EXEMPLE 62

On chauffe à 140°C pendant 3 heures, une solution de 400 mg de 3-[8-cyano-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-20 dione dans 12 ml de DMF et 12 ml d'ammoniaque à 33%.

On refroidit le mélange et on sépare par filtration le solide résultant et on le sèche pour donner 275 mg de 3-[8-cyano-6,7,8,9-tétrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 25 312-313°C.■

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On refroidit une suspension de 4,0 g du produit de l'exemple 38a) dans 4,4 ml d'eau et 84 ml d'acétone à 30 0°C et on ajoute 2,18 g de triéthylamine. On ajoute alors 2,56 g de chloroformiate d'éthyle et on agite la solution résultante sous une atmosphère d'azote.

I

67

On ajoute 0,9 ml d'ammoniaque à 33% et on laisse le mélange se réchauffer.à la température ambiante. On ajoute encore 0,5 ml d'ammoniaque à 33% et on continue d'agiter. On fait évaporer le solvant et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on concentre pour donner 2,8 g de 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxamide de Pf. 179-181°C.

b) On ajoute goutte à goutte 991 mg d'anhydride trifluor-10 acétique à une suspension de 1,0 g de 6,7,8,9-tétrahydropyrido [ 1,2-a] indole-8-carboxamide dans 15 ml de dioxanne à 10°C. On répartit le mélange entre le dichlorométhane et l'eau et on sèche la phase organique. On enlève le solvant à pression réduite pour donner une huile que

15 l'on soumet à une chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1). On obtient 740 mg de 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carbonitrile de Pf. 116-118°C.

i c) On ajoute 518 mg de chlorure d'oxalyle a une solution 20 de 800 mg de 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole-8-

carbonitrile dans 100 ml de diéthyléther sous une atmosphère d'azote. On fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute à cette solution 771 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 25 1,24 g de triéthylamine et on agite le mélange pendant la nuit. On enlève le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane. On concentre les fractions contenant les produits désirés et 30 on sépare par filtration les cristaux obtenus et on les sèche pour donner 560 mg de 3-[8-cyano-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indo-lyl)furan-2,5-dione de Pf. 309-311°C.

68

EXEMPLE 63

On fait barboter du gaz chlorhydrique à travers une solution de 200 mg du produit de l'exemple 62 dans 250 ml de méthanol à 0°C. On enlève alors le solvant 5 à pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane et 250 ml d'éthanol. On fait barboter de l'ammoniaque à travers la solution, puis on fait évaporer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/ 10 acide acétique/eau (90:18:3:2). La trituration avec de l'acétate d'éthyle donne 75 mg de chlorhydrate de 3-[8-amidino-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 237-239°C.

15 EXEMPLE 64

On chauffe à 140°C une solution de 50 mg de 3-[8-carbamoyl-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione dans 4 ml de DMF et 4 ml d'ammoniaque à 33%. On extrait le mélange 20 avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec de l'eau puis on sèche. On fait évaporer la plus grande partie du solvant et on sépare par filtration le précipité obtenu et on sèche. On obtient 20 mg de 3-[8-carbamoyl-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-25 yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf.

315-316°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

On ajoute 178 mg de chlorure d'oxalyle à une 30 solution de 300 mg du produit de l'exemple 62a) dans

40 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d'azote. On enlève alors le solvant à pression réduit et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute

69

265 mg d'acide l-méthyl-3-indolylacétique et 424 mg de triéthylamine et *on agite le mélange pendant environ 60 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de sili-5 ce avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 70 mg de 3-[8-carbamoyl-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 307-309°C.

10 EXEMPLE 65

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la 3-[8-(acétoxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-(5-méthoxy-l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-15 dione on prépare la 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl) pyrido[1r 2-a]indol-10-yl]-4-(5-méthoxy-l-méthyl-3-indolyl) -lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 300-303°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

20 On ajoute 0,4 ml de chlorure d'oxalyle à une solution de 906 mg de 8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétra-hydropyrido-[1,2-a]indole dans 35 ml de diéthyléther sous un atmosphère d'azote. On enlève alors le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans le 25 dichlorométhane. On ajoute 940 mg d'acide 5-méthoxy-l-méthyl-3-indolylacétique et 1,16 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant 40 heures. On enlève le solvant à pression réduit et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate 30 d1éthyle/n-hexane (1:2). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne 250 mg de

70

3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido-[1,2-a] indol-10-yl]-4-(5-méthoxy-l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 259-261°C.

EXEMPLE 66

5 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 65, on prépare le chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-méthoxy-l-méthyl 3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 268-270°C. 10 EXEMPLE 67

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-(5-bromo-l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-15 dione on prépare la 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl) pyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-bromo-l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 316-318°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

20 a) On ajoute 500 mg d'une dispersion à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à une solution de 1 g d'acide 5-bromo-indole-3-acétique dans 50 ml de THF et on agite le mélange sous une atmosphère d'azote pendant une heure. On ajoute alors 820 mg (5,8 mmoles) d'iodure 25 de méthyle et on agite le mélange sous une atmosphère d'azote pendant 24 heures. On ajoute 5 ml d'eau et on enlève le solvant à pression réduite. On traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2 M et on sépare par filtration le précipité formé, on le lave avec du 30 n-hexane et on sèche. On recristallise le solide obtenu à partir du diéthyléther pour donner l'acide 5-bromo-l-méthyl-3-indolylacétique de Pf. 192-194°C.

71

b) On ajoute 500 mg de chlorure d'oxalyle à une solution de 900 mg du produit de a) dans 100 ml de diéthyléther sous une atmosphère d'azote. On fait alors évaporer le solvant et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. 5 On agite 880 mg d'acide 5-bromo-l-méthyl-3-indolylacétique et 810 mg de triéthylamine et on agite le mélange pendant 48 heures. On enlève le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) pour 10 donner 400 mg d'un solide. On recristallise un échantillon à partir de l1'acétate d'éthyle pour donner la 3—18 — (acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-bromo-l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 215-220°C.

15 EXEMPLE 68

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 67, on prépare le chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-bromo-l-méthyl-3-indolyl)-1H-20 pyrrole-2,5-dione de pf. >310°C.

EXEMPLE 69

On chauffe à 140°C une solution de 200 mg de 3- [ 7- ( 2-acétoxyéthyl ) =-6,7,8, 9-tétrahydropyrido [1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione dans 25 2 ml de DMF et 1 ml d'ammoniaque à 33%. On ajoute alors

1 ml d'une solution 2 M d'hydroxyde de sodium à la solution refroidie et on agite le mélange pendant 2 heures. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique

2 M et on fait évaporer. On répartit le résidu entre 30 l'acétate d'éthyle et l'eau et on sèche la phase organique. On fait évaporer le solvant et on triture le solide obtenu avec de l'acétate d'éthyle pour donner

72

115 mg de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-7-(2-hydroxyéthyl)-pyrido[1,2-a J indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione de Pf. 236-238°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On ajoute 400 mg de dispersion à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile à une solution de 2,24 g de phos-phonoacétate de triéthyle dans 40 ml de diméthoxy-éthane sous une atmosphère d'azote. On refroidit alors la solution à 0°C et on ajoute l,85gdu produit de l'exemple 35d) dans 10 ml de diméthoxyéthane. On agite le mélange pendant la nuit puis on le fait évaporer. On dissout le résidu dans le dichlorométhane et on lave la solution avec de l'eau, on sèche et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du diéthyléther/éther de pétrole (1:3),

et l'on obtient 1,5 g d'un mélange de (E) et (Z)-(6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-7-ylidène)acétate d'éthyle. On en dissout 1,4 g dans l'éthanol et on agite la solution avec 280 mg de Pd à 10%/C sous une atmosphère d'hydrogène. On sépare alors le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 1,2 g de 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole-7-acétate d'éthyle de Pf. 66-68°C après cristallisation à partir de diéthyléther/éther de pétrole;

b) On traite une solution de 1,2 g du produit de a)

dans 100 ml de diéthyléther avec 3,5 ml d'une solution 1 M d'hydrure de lithium-aluminium dans le diéthyléther. Après avoir agité pendant une heure, on éteint le mélange avec 50 ml de chlorure d'ammonium aqueux. On extrait le mélange avec du diéthyléther et on sèche la phase organique et on fait évaporer pour

73

donner 1,01 g de 6,7,8,9-tétrahydro-7-(2-hydroxyéthyl) pyrido[1,2-a]indole de Pf. 70-72°C après cristallisation à partir du diéthyléther/éther de pétrole.

c) On traite une solution de 1,04 g de produit de b) 5 dans 30 ml de dichlorométhane avec 6 ml d'anhydride acétique et 3 ml de pyridine et on agite la solution sous une atmosphère d'azote. On fait alors évaporer le mélange jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave la phase organique avec de 10 l'acide chlorhydrique 2 M et avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du diéthyléther/éther de pétrole (1:4) pour donner 670 mg de 7-(2-acétoxyéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole^

15 d) On ajoute 250 yl de chlorure d'oxalyle à une solution de 670 mg du produit de c) dans 12 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d'azote. On enlève alors le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute 493 mg d'acide l-méthyl-3-20 indolylacétique et 527 mg de triéthylamine à cette solution et on agite le mélange. On enlève alors le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour donner 350 mg de 25 3-[7-(2-acétoxyéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]

indole-10-yl]-46(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione de Pf. 182-184°C après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle.

EXEMPLE 70

30 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 69, on prépare le chlorhydrate de 3-[7-(2-aminoéthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-

%

74

lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 240-242°C.

EXEMPLE 71

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de la 5 3-(8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxy-pyrido

[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione on prépare la 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl )-2-méthoxypyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 195-197°C. 10 On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

a) On lave 2 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale avec du n-hexane par décantation et on le met en suspension dans 100 ml de DMF sous 15 une atmosphère d'azote. On ajoute une solution de 10 g de 5-méthoxyindole-2-carboxylate dans 100 ml de DMF et on agite le mélange. On ajoute alors 9,8 g de 4-bromobutyrate d'éthyle et on agite le mélange pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on le traite avec 20 50 ml d'acide chlorhydrique 1 M et 400 ml d'eau. On extrait le mélange avec du diéthyléther et on lave les extraits réunis avec une solution de chlorure de sodium. On sèche la phase organique et on fait évaporer. On dissout l'huile obtenue dans le THF et on l'ajoute 25 à une mélange de 5,2 g de de t-butoxyde de potassium dans 200 ml de THF sous une atmosphère d'azote. On refroidit alors le mélange et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 1 M. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec du diéthyléther. On lave les 30 extraits réunis avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium puis on sèche. L'évaporation du solvant et la cristallisation du résidu à partir de l'acétate

75

d'éthyle donnent 6,7 g 6,7-dihydro-9-hydroxy-2-méthoxy-pyridof1,2-a]indole-8-carboxylate de Pf. 157-160°C.

i b) On traite 5 g du produit de a) dans 200 ml d'éthanol sous une atmosphère d'azote avec 10 mesures de spatule en cuiller de nickel.de Raney et 100 ml d'eau. On chauffe la suspension au reflux, puis on refroidit et on filtre. On lave le solide avec de l'acétate d'éthyle et on enlève les constituants volatils sous vide à partir de la réunion du filtrat et des eaux de lavage.

On extrait la suspension aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution de chlorure de sodium et on sèche. L'évaporation du solvant et la cristallisation du résidu à partir du méthanol donnent 2,41 g de 6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxy-pyrido!l,2-a]indole-8-carboxylate d'éthyle de Pf. 104-105 °C.

c) On ajoute une solution de 2,3 g du produit de b)

dans 25 ml de THF à une suspension de 260 mg d'hydrure de lithium-aluminium dans 20 ml de THF sous une atmosphère d'azote. On traite alors le mélange avec 10 ml d'acétate d'éthyle suivis par 2 0 ml d'eau. On acidifie le mélange à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 1 M et on extrait avec du diéthyléther. On lave les extraits réunis avec de l'eau et on sèche. L'enlèvement du solvant par évaporation donne 1,85 g de 6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxypyrido[l,2-a]indole-8-méthanol. Un échantillon cristallisé à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane fond à 95-96°C.

d) On traite 1 g du produit de c) dans 10 ml de pyridine avec 1,5 g d'anhydride acétique. On fait alors évaporer le solvant et.on répartit le résidu entre le diéthyléther et le chlorure d'ammonium aqueux à 5%.

76

On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir du diéthyléther/n-hexane donne 0,84 g de 8-acétoxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxy-5 pyrido[1,2-a]indole de Pf. 98-100°C.

e) On traite une suspension de 800 mg du produit de d)

dans 25 ml de diéthyléther avec 0,27 ml de chlorure d'oxalyle sous une atmosphère d'azote. On fait évaporer le solvant, on dissout le résidu dans 20 ml de dichloro-10 méthane et on le traite avec 555 mg d'acide N-méthyl-

indole-3-acétique et 0,8 ml de triéthylamine. On agite le mélange pendant 65 heures puis on enlève le solvant sous pression réduite. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) 15 donne 380 mg de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétra-

hydro-2-méthoxy-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)furan-2,5-dione. Un échantillon cristallisé à partir du toluène/n-hexane fond à 131-133°C (décomposition) .

20 EXEMPLE 72

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2, à partir du produit de l'exemple 71 on prépare le chlorhydrate de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxypyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-25 méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 235-238°C (décomposition).

EXEMPLE 73

a) On traite une solution de 150 mg du produit de l'exemple 20 dans du dichlorométhane sous une atmosphère 30 d'azote avec 135 mg de 1,1'-thiocarbonyldiimidazole.

Au bout de 17 heures, on lave la solution avec de l'eau et on sèche. On fait évaporer le solvant et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle pour donner

77

150 mg de 3-[1,2,3,4-tétrahydro-2-(1-imidazolylthio-carbonyl)-pyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 244-247°C. b) On traite 140 mg du produit de a) dans 10 ml de DMF 5 avec 20 ml d'ammoniaque à 33%. Au bout de 17 heures, on filtre la suspension et on lave le solide avec de l'eau. On sèche le solide pour donner 95 mg de 3-[1,2,3,4-tétrahydro-2-thiocarbamoylpyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 278°C 10 (décomposition).

EXEMPLE 74

On traite une solution de 150 mg du produit de l'exemple 20 dans 50 ml de dichlorométhane avec 3 ml d'anhydride acétique et 3 ml de triéthylamine. Au bout 15 de 17 heures, on lave la solution avec de l'eau. On sèche la phase organique et on fait évaporer. On dissout le résidu dans le dichlorométhane et on le traite avec 0,08 ml de diéthylamine. Au bout de 17 heures, on fait évaporer la solution. La cristallisation du résidu 20 à partir du dichlorométhane/n-hexane donne 80 mg de 3-[2-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrazino-[1,2-a]indol-10-yl1-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 308-310°C.

EXEMPLE 75

25 De mnaière à ce qui est décrit dans l'exemple

74, à partir du produit de l'exemple 2, on prépare la 3-[8-(acétamidométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 270-273°C.

30

78

EXEMPLE 76

On traite une solution de 150 mg du produit de l'exemple 20 dans 40 ml de dichlorométhane avec 4 0 mg de triéthylamine et 44 mg de chlorure de méthanesulfonyle. Au bout de 17 heures, on lave la solution avec de l'eau. On sèche la phase organique et on fait évaporer. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (2:1) et l'acétate d'éthyle donne 95 mg de 3-[1,2,3,4-tétrahydro-2-méthanesulfonyl-pyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione de Pf. 298-301°C (décomposition).

EXEMPLE 77

On dissout 3,0 g du produit de l'exemple 1 dans 100 ml de THF et on ajoute la solution à une suspension de 1,8 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de THF à 0°C. On chauffe alors le mélange au reflux pendant 16 heures. On refroidit alors le mélange, on le traite avec 10 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on concentre pour donner un solide. La chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/ méthanol (95:5) donne un solide que l'on purifie plus avant par chromatographie pour donner a) 400 mg de 1,5-dihydro-3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl )pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-méthyl-3-indolyl) -2H-pyrrole-2-one de Pf. 205-207°C.

On obtient également b) 160 mg de 1,5-dihydro-4-[6,7,8,9-tétrahydro-8-

(hydroxyméthyl)pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-3-(1-méthyl-3-indolyl)-2H-pyrrole-2-one de Pf. 201-203°C.

EXEMPLE 78

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple là partir de 0,5 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-trifluorométhylphényl)furan-2,5-dione on obtient 110 mg de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-trifluorométhylphényl ) -lH-pyrrole-2 , 5-dione solide de Pf. 77-79°C.

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

On ajoute 1,7 g de chlorure d'oxalyle à une solution froide (0-4°C) de 3,0 g de 8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole dans 50 ml de dichlorométhane. Au bout de 2 heures on fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute la solution à une solution de 2,7 g d'acide (a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-acétique et 3,2 g de triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 16 heures puis on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/éthanol (95:5). On obtient 700 mg de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2— a]indol-10-yl]-4-(3-trifluorométhylphényl)furan-2,5-dione de Pf. 176-177°C.

EXEMPLE 79

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1 à partir de 1,0 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(4-méthoxyphényl)furan-2,5-dione on obtient 150 mg de 3-[6,7,8,9-tétrahydro-8-(hydroxyméthyl)-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(4-méthoxyphényl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 228°G (décomposition).

80

On prépare le produit de départ furanedione comme suit :

On ajoute 1,7 g de chlorure, d'oxalyle à une solution froide (0-4°C) de 3,0 g de 8-(acétoxyméthyl)-5 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2 a]indole dans 50 ml de dichlorométhane. Au bout de 2 heures on fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute cette solution à une solution de 2,24 g d'acide p-méthoxyphénylacétique et 3,2 g de 10 triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 16 heures et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95:5) donne 2 g de 3-[8-(acétoxyméthyl) -6 ,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-15 4-(5-méthoxyphényl)furan-2,5-dione de Pf. 79-82°C.

EXEMPLE 80

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de 1'exemple 1, à partir de 0,8 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2— 20 a]indol-10-yl]-2-(2-chlorophényl)furan-2,5-dione on ob tient 120 mg de 3-(2-chlorophényl)-4-[6,7,8,9-tétra-hydro-8-(hydroxyméthyl)pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-1H-pyrrole-2,5-dione de Pf. 232-233°C.

On prépare le produit de départ furanedione 25 comme suit :

On ajoute 2,2 g de chlorure d'oxalyle à une solution glacée de 4 g de 8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indole dans 50 ml de dichlorométhane. Au bout de 2 heures on fait évaporer le sol-30 vant et on dissout le résidu dans le dichlorométhane.

On ajoute cette solution à une solution de 3,0 g d'acide 2-chlorophénylacétique et 4,0 g de triéthylamine dans le dichlorométhane. On agite le mélange pendant 16 heures

81

et on concentre. La chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95:5) donne 0,9 g de 3-[8-(acétoxyméthyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-(2-chlorophénylfuran-2,5-dione de Pf. 5 168-171°C.

EXEMPLE 81

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 51, à partir de 80 mg du produit de l'exemple 78, on obtient 30 mg de 3-[I-(aminométhyl)-6,7,8,9-10 tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-trifluorométhylphényl )-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 202-204°C.

EXEMPLE 82

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 51, à partir de 100 mg du produit de 15 l'exemple 79, on obtient 88 mg de 3-[8-(aminométhyl)-

6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(4-méthoxyphényl) -lH-pyrrole-2 , 5-dione de Pf. 195-196°C.

EXEMPLE 83

De manière analogue à ce qui est décrit dans 20 l'exemple 53, à partir de 80 mg du produit de l'exemple 80, on obtient 57 mg de 3-[8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]indol-10-ylI-4-(2-chlorophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione de Pf. 206-208°C (décomposition).

Les exemples suivants présentent des prépa-25 rations pharmaceutiques typiques contenant des composés fournis par l'invention :

30

82

EXEMPLE A

On peut produire des comprimés contenant les ingrédients suivants de manière classique :

Ingrédient Par comprimé

Composé de formule I 5,0 mg

Lactose 125,0 mg

Amidon de maïs 75,0 mg

Talc 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1,0 mg

10 Poids d'un comprimé 210,0 mg

EXEMPLE B

On peut produire des capsules contenant les ingrédients suivants de manière classique :

Ingrédient Par capsule

15 Composé de formule I 10,0 mg

Lactose 165,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

Talc 5,0 mg

20

Poids d'une capsule remplie 200,0 mg

83

EV 4070/77

générale

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   Procédé de préparation de composés de formule

   10

   \ 8

   R R x où R représente un hydrogène ou un hydroxy, R et

   2

   R représentent ensemble un groupe de formule

   7 1

   -(CH-j) - et R représente un hydrogène ou R et n M n

   R ensemble représentent un groupe de formule

   2 n 3

   -(CH0) - et R représente un hydrogène ; R

   / 4

   représente un groupe aryle ou hétéroaryle ; R ,

   5 6

   R et R représentent chacun indépendamment un

   84

   hydrogène, halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, alcoylthio,

   0

   alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle ; R représente

   9 10

   un groupe de formule -(CH~) -R ou -(CH~) -R ;

   Q ^ P ^ Si

   R représente un hydrogène, alcoylcarbonyle, amino-alcoylcarbonyle, cyano, amidino, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, alcoylsulfonyle, aminocarbonyle ou aminothiocarbonyle ; R"^ représente un hydroxy, alcoxy, halogène, amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, trialcoylamino, azido, acylamino, alcoylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, alcoylthio, alcoxy-carbonylamino, aminoacylamino, aminocarbonylamino, isothiocyanato, alcoylcarbonyloxy, alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, un hétérocycle contenant de l'azote saturé à 5 ou 6 chaînons attachés par l'intermédiaire de l'atome d'azote ou un groupe de formule -U-C(V)-W ; U représente S ou NH ; V représente NH, NNC^r NCN, CHNC>2 ! W représente un amino, monoalcoylamino ou dialcoylamino ; l'un des radicauxx et Y représente 0 et l'autre représente 0 ou (H,H) ; Z représente CH ou N ; m représente 0-5, avec cette précision que m vaut 2-5 lorsque Z représente N ; n représente 1-5 ; p représente 0-5 ; et q représente 0-5, avec cette précision que q représente 2-5 lorsque Z représente N ;

   ainsi que de selti pharmaceutiquement acceptables de composés acides de formule I avec des bases et de composés basiques de formule I avec des acides,

   procédé dans lequel on procède

   85

   (a) pour préparer un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale où r\ R^, R^, R4, R5, R^, R7, R8, Z et m ont la 5 signification donnée plus haut,

   avec de l'ammoniaque sous pression ou avec de l'hexaméthyldisilazane et du méthanol pour donner un composé de formule I, où R représente un hydrogène ou avec de 1'hydroxylamine pour donner un composé de ^ formule I où R représente un hydroxy, ou

   (b) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente (H,H), en réduisant un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0 avec de l'hydrure de 15 lithium-aluminium, ou

   (c) si on le désire, en modifiant fonctionnellement un centre réactif présent dans un composé de formule I obtenu, et

   (d) également si' on le désire, en transformant un

   20 composé acide de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base ou en transformant un composé basique de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec un acide.

   86

   2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R représente un hydrogène, R représente un hydrogène, alcoylcarbonyle, cyano, amidino, alcoxycarbonyle, alcoylsulfonyle, aminocarbonyle ou aminothiocarbonyle et R"^ représente un hydroxy, alcoxy, halogène, amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, tri-alcoylamino, azido, acylamino, alcoylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alcoylthio, aminocarbonylamino, isothiocyanato, alcoylcarbonyloxy, alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy ou un groupe de formule -U-C(V)-W et R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, U, V, W, X, Y, Z, m, n, p et q ont la signification donnée dans la revendication 1.

   3. Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   12 ✓ 7

   où R et R ensemble représentent -CH^- et R représente un hydrogène, m vaut 1 ou 2 et Z représente CH.

   4. Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   12 7

   où R et R • ensemble représentent -(C^^- et R

   représente un hydrogène, m vaut 1 et Z représente CH.

   5. Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   1 2 7

   où R et R ensemble représentent -C^- et R représente un hydrogène, m vaut 2 et Z représente N.

   6. Procédé selon la revendication 1 ou

   17 2

   2, où R et R ensemble représentent -C^- et R représente un hydrogène, m vaut 1 et Z représente CH.

   7. Procédé selon la revendication 1 ou 2, où

   17 2

   R et R ensemble représentent -(^2)2" et R représente un hydrogène, m vaut 0 et Z représente CH.

   8. Procédé selon l'une quelconque des reven-

   3

   dications 1 à 6, où R représente un phényle, naph-tyle, 3-benzothiényle, 3-benzofuranyle, ou 3-indolyle

   87

   qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle.

   3

   5 9. Procédé selon la revendication 8, où R

   représente l-méthyl-3-indolyle.

   10. Procédé selon l'une quelconque des revendication 1 à 9, où R , R et R représentent chacun un hydrogène.

   10 11. Procédé selon l'une quelconque des

   N 8

   revendication 1 à 10, où R représente un groupe de formule -(CH9 ) -R^.

   4

   12. Procédé selon la revendication 11, où q vaut 1 ou 2.

   15 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12,

   où R"^ représente un hydroxy, amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, trialcoylamino, azido, acylamino, alcoyl-carbonyloxy ou alcoylsulfonyloxy ou un groupe de formule -U-C(V)-W.

   20 14. Procédé seelon la revendication 13, où

   U représente S, V représente NH et W représente un amino.

   15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, où X et Y représentent tous deux

   25 0.

   16. Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   dans lequel on prépare des composés appartenant au groupe des composés suivants :

   30

   88

   3-|8-(aminométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido (1,2-a|-indo1-10-y1I-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

   3-I7-(amidinothiométhyl)-6,7,8,9-tétrahydropyrido-5 [1,2-a]indol-10-ylI-4-(1-méthy1-3-indoly1)-lH-pyrrole-2,5-dione

   3—16,7,8,9-tétrahydro-8-[(diméthylamino)méthylI pyrido-[1,2-a|indol-10-ylI-4-(1-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione'

   10 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

   17. Procédé de préparation d'un médicament, en particulier un médicament antiinflammatoire, immuno-logique, oncologique, bronchpulmonaire ou cardiovascu-15 laire ou un médicament pour le traitement de l'asthme et du SIDA, procédé dans lequel on met un produit selon la revendication 1 sous une forme d'administration galé-nique avec un support thérapeutiquement inerte, et,

   si on le désire, une ou plusieurs substances thérapeuti-20 quement actives.

   19. Application d'un produit selon la revendication 1 à la préparation d'un médicament contre les maladies inflammatoires, immunologiques, oncologiques, bronchopulmonaires ou cardiovasculaires ou contre 25 l'asthme ou le SIDA.

   36. L'invention telle que décrite ci-dessus.

   30

   89

   37. Composés de formule générale

   II

   _i^ V.8

   n «

   ou R , R , R^, R4 / R^# R**, R7, R®, z et m ont la signification donnée dans la revendication 1.

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