MC2108A1 - Derives de quinoleine - Google Patents

Description

s*

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La présente invention concerne des dérivés de 1'octahydrobenzo[f]quinoléine. Elle concerne plus spécialement des octahydrobenzo[fjquinoléines de formule générale

5

1

dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe al-kyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, cyano, des halogènes, des 15 groupes (alcoxy inférieur)-carbonyle, aminocarbonyle, benzoyle lui-même substitué ou alpha-hydroxybenzyle lui-même substitué, un groupe alcényle inférieur, cyclo alkyle, cycloalkyl-alkyle inférieur, hétéroaryl-alkyle inférieur, ou un groupe aryl-alkyle inférieur éventuel-20 lement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy infé-rieur, alkyle inférieur ou des halogènes, et R représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, à l'état des racémates et des antipodes optiques, ainsi que les sels de ces composés formés par addition avec 25 des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique.

4,

-2-

Dans le cadre de la présente invention, on a trouvé avec surprise que les composés de formule I, peu toxiques, avaient des propriétés pharmacodynamiques intéressantes et exploitables en thérapeutique. En ef-5 fet, dans des essais sur animaux d'expérience, on a constaté que les composés de formule I ci-dessus et leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique étaient des ago-nistes des récepteurs de la dopamine, à effets présy-10 naptiques.

La présente invention a donc pour objet les composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et en tant que 15 substances actives pharmaceutiques, des médicaments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide et acceptable pour l'usage pharmaceutique, la préparation de ces médicaments et l'utilisation des composés de 20 formule générale I et de leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique pour le traitement et la prévention de maladies ou pour l'amélioration de la santé, et en particulier pour le traitement ou la prévention de maladies du sys-25 tème nerveux central, en particulier des troubles psychotiques tels que la schizophrénie chronique. Finalement, l'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus et de leurs sels formés par addition avec des acides et ac-30 ceptables pour l'usage pharmaceutique ainsi que des produits intermédiaires utilisés dans ce procédé.

L'expression "alkyle inférieur" utilisée - seule ou en combinaison - dans la présente description s'applique à des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne 35 droite ou ramifiée contenant 1 à 8, de préférence 1 à

4 atomes de carbone, par exemple aux radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle et analogues. L'expression "alcoxy inférieur" s'applique aux groupes éthers alkyliques inférieurs, dans lesquels la partie "alkyle inférieur" a la signification indiquée ci-dessus et par exemple aux groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy et analogues. L'expression "halogène" s'applique aux quatre halogènes fluor, chlore, brome et iode. L'expression "benzoyle substitué" désigne un groupe benzoyle monosubstitué, de préférence en position 4-, par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un halogène. De même, l'expression "alpha-hydroxybenzyle substitué" désigne un groupe alpha-hydroxybenzyle monosubstitué, de préférence en position 4-, par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un halogène. L'expression "alcényle inférieur" s'applique à des radicaux hydrocarbonés insaturés à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 8, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, par exemple aux groupes vinyle, allyle et analogues. L'expression "cy-cloalkyle" s'applique à des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant 3 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, par exemple aux radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et analogues. L'expression "hétéroaryle" s'applique à des radicaux hydrocarbonés aromatiques mono- ou bicycliques dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un ou deux atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple aux radicaux pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, isoxalinyle et analogues. L'expression "aryle-alkyle inférieur" désigne des groupes alkyle in-

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férieurs à chaîne droite ou ramifiée dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des groupes phényle, et par exemple aux groupes benzyle, diphénylméthyle, trityle, 2-phényléthyle, 3-phénylpro-5 pyle» 4—phénylbutyle et analogues. L'expression "alca-noyle inférieur" désigne le radical acide d'un acide alcanoïque à chaîne droite ou ramifiée en C1-C8, de préférence en C1-C4-, par exemple un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, isovaléryle 10 ou analogue.

L'expression "sels formés par addition avec un acide et acceptables pour l'usage pharmaceutique" s'applique à des sels d'acides minéraux et organiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, 15 sulfurique, phosphorique, citrique, formique, maléique, acétique, succinique, tartrique, méthane-suifonique, p-toluène-sulfonique et analogues. Ces sels, tenu compte des connaissances antérieures et de la nature du composé à convertir en un sel, peuvent être préparés 20 sans difficultés par tous les spécialistes.

Les composés de formule I contiennent des atomes de carbone asymétriques dans les positions 2, 4-a et 10b mais ils sont dans la configuration relative représentée par la formule I, de sorte qu'ils n'existent pas à l'é-25 tat de diastéréoisomères ou de mélanges de diastéréo-

isomères mais uniquement à l'état de racémates ou d'antipodes optiques. L'invention comprend les racémates et les antipodes optiques. Les racémates peuvent être résolus par des techniques usuelles, par exemple par chroma-30 tographie sur colonne, chromatographie sur couche mince, chromatographie de liquide sous haute pression (HPLC), cristallisation fractionnée et autres techniques analogues.

Les composés de formule I qu'on préfère sont

2

35 ceux pour lesquels R représente l'hydrogène ou un

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groupe acétyle, de préférence l'hydrogène.

Parmi les autres composés de formule I qui sont

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appréciés, on citera ceux pour lesquels R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement 5 substitué par des groupes hydroxy, cyano ou benzoyle lui-même substitué, un groupe cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle ou aryl-alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy.

On apprécie tout particulièrement les composés 1

10 pour lesquels R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, cyano ou 4—méthoxybenzoyle, le groupe alkyle inférieur étant de préférence un groupe éthyle, propyle ou isopropyle, ou bien R représente un groupe cyclo-

15 pentyle, cyclopentyléthyle, ou 4—hydroxyphénéthyle.

Par suite, parmi tous les composés de formule I, les plus appréciés sont ceux pour lesquels R représente l'hydrogène, un groupe éthyle, propyle ou isopropyle éventuellement substitué par des groupes hydroxy, cyano

20 ou 4-méthoxybenzoyle, un groupe cyclopentyle, cyclopen-

2

tyl-éthyle ou 4-hydroxyphénéthyle et R représente l'hydrogène .

Parmi les plus appréciés des composés de formule I, on citera les suivants :

25 le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-

2alpha-méthyl-4—propylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

le rac-1,2,3,4-a alpha,5,6,10 b bêta-octahydro-4— (4-hydroxyphénéthyl)-2 alpha-méthylbenzo[f]quinolé ine-7-ol,

30 le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-

7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4~éthanol,

le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4—butvro-nitrile,

35 le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-

-6-

4-cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

le rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-4-isopropyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

le rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-5 4-cyclopentyléthyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

la rac-[l,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[ f-]quinoléine-4-yl] -41 -méthoxybutyrophénone,

10 le rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-

2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

le (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-4-cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

le (-)-l,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-15 2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

le (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-mé thylb enz o[f]-quinolé ine-4-é thano1 et la (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-20 2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine.

Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés conformément à l'invention par l'un des procédés suivants : 25 a) j)Our préparer un composé de formule I dans la quelle R représente l'hydrogène, on part d'un composé de formule générale

30

35

Ha «CH.

3

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur

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1

et R a les significations indiquées ci-dessus,

et on scinde le groupe éther, ou bien b) pour préparer un composé de formule I dans la-

2

quelle R représente l'hydrogène, on soumet un composé 5 de formule générale

10

III

dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus ,

15 à déshalogénation réductive, ou bien c) pour préparer un composé de formule I dans la-

1 r f quelle R représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, cyano, des halogènes, des groupes (alcoxy 20 inférieur)-carbonyle, aminocarbonyle, benzoyle lui-même substitué ou alpha-hydroxybenzyle lui-même substitué, un groupe alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle inférieur, hétéroaryl-alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur éventuellement substitué par des grou-

25 pes hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur ou des

2

halogènes et R représente l'hydrogène, on introduit les substituants correspondants sur l'atome d'azote

1 2

d'un composé de formule I dans laquelle R et R représentent tous deux l'hydrogène, ou bien

50 d) pour préparer un composé de formule I dans la-

p quelle R représente un groupe alcanoyle inférieur, on soumet à O-acylation un composé de formule I dans la-quelle R représente l'hydrogène, ou bien e) pour préparer un composé de formule I dans la-

35 quelle R représente un groupe alkyle inférieur substi-

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tué par des groupes hydroxy ou alpha-hydroxybenzyle

2

lui-même substitué et R représente l'hydrogène, on

1

réduit un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe

5 (alcoxy inférieur)-carbonyle ou par un groupe benzoyle

2

lui-même substitué et R représente l'hydrogène, ou bien f) pour préparer un composé de formule I dans la-1 2

quelle R et R représentent tous deux l'hydrogène, on soumet à débenzylation un composé de formule I dans la-

1 2

10 quelle R représente un groupe benzyle et R l'hydrogène,

et g) si on le désire, on résout un racémate ainsi obtenu en les antipodes optiques, et/ou h) si on le désire, on convertit un composé ainsi 15 obtenu en un sel formé par addition avec un acide et acceptable pour l'usage pharmaceutique.

La scission de l'éther dans un composé de formule II selon variante opératoire a) est réalisée par des procédés connus en soi. Ainsi par exemple, on peut 20 scinder l'éther par l'acide bromhydrique à une température comprise entre 50°C environ et la température de reflux, de préférence à la température de reflux, ou bien à l'aide du tribromure de phosphore dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction à 25 une température comprise entre -10°C environ et la température ambiante, de préférence à température ambiante. Les solvants organiques qui conviennent sont des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, des éthers 30 comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et des solvants analogues. Le solvant préféré est le chlorure de méthylène. Il est clair que, dans cette réaction, un groupe éther présent dans le substi-1

tuant R est également scindé.

1

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La déshalogénation réductive d'un composé de formule III selon variante opératoire b), est également réalisée de manière connue à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, par exemple le pal-5 ladium ou le nickel de Haney. Cette réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant ou mélange solvant organique inerte. Les solvants qui conviennent sont des alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le "butanol, des hydrocarbures tels que l'hexane, le benzène, 10 le toluène ou le xylène, des éthers comme l'éther dié-thylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des acides alcanoïques comme l'acide acétique et les solvants analogues. La réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre le voisinage de la tem-15 pérature ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction, de préférence à température ambiante. La pression ne constitue pas un facteur critique de sorte que, pour des raisons de commodité, on opère à pression atmosphérique.

20 La conversion d'un composé de formule I dans

1 2

laquelle R et R représentent tous deux l'hydrogène en un composé correspondant substitué à l'azote selon variante opératoire c) est réalisée également par des procédés connus en soi. Ainsi par exemple, on peut faire

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25 réagir un composé de formule I dans laquelle R et R représentent tous deux l'hydrogène avec un halogénure correspondant en présence d'un accepteur d'acide dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Les accepteurs d'acides qui conviennent sont 30 des bases telles que les aminés tertiaires comme la tri-éthylamine ou 1'éthyldiisopropylamine, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et les bases analogues. Parmi les solvants qui conviennent, on citera la méthyl-éthylcétone, l'acétone, le chlorure de méthylène, le mé-35 thanol et les solvants analogues. La réaction est avan°fî

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tageusement effectuée à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et la température de reflux du mélange de réaction, de préférence à la température de reflux.

5 La réaction d'un composé de formule I dans la-

quelle H représente l'hydrogène avec un agent alcanoy-lant selon variante opératoire d) est réalisée également par des procédés connus en soi. Les agents alca-noylants qui conviennent sont les anhydrides et halogé-10 nures d'acides alcanoïques inférieurs, de préférence les chlorures. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou un mélange de tels solvants à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante 15 et la température de reflux du mélange de réaction, de préférence au voisinage de la température ambiante. Les solvants qui conviennent sont des hydrocarbures aromatiques comme le toluène, des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile et les sol-20 vants analogues. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide tel que le carbonate de sodium ou de potassium, la pyridine, la triéthylamine et les composés analogues.

La réduction d'un composé de formule I dans la-12

25 quelle R représente un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe (alcoxy inférieur)-carbonyle ou par un groupe benzoyle lui-même substitué, selon variante opératoire e), est également effectuée par des procédés connus en soi. Ainsi par exemple, on fait 30 réagir le produit de départ avec un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium ou un composé analogue,

dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Les conditions observées pour la réac-35 tion dépendent de la nature de l'hydrure métallique f

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complexe. Ainsi par exemple, avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, on effectue avantageusement la réaction dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou le tétra-hydrofuranne à la température de reflux alors que la réduction par le borohydrure de sodium sera avantageusement réalisée dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou un solvant analogue au voisinage de la température ambiante.

La débenzylation selon variante opératoire f) est également réalisée selon des modes opératoires connus en soi. De préférence, on opère par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium, au voisinage de la température ambiante et à pression atmosphérique.

Les composés de départ de formules II et III sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. Ces composés peuvent être préparés par des procédés connus en soi, comme illustré dans l'ensemble par le schéma I ci-après.

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NH Va

CR'

IV

t. CsF

2. Si[0-H,J q

" CH.

VH3

CH_CH

H ?H25r

R : alkyle inférieur

Pour la préparation des composés de départ de formule II, on peut faire réagir une 2-tétralone de formule IV, d'abord avec le méthacrylamide et le fluorure de caesium puis avec le tétraméthoxysilane. Les réactions sont avantageusement effectuées dans un solvant organique inerte comme l'oxyde de méthyle et de tert-butyle ou un solvant analogue à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et la température de reflux du mélange de réaction.

Dans les deux stades de réalisation qui suivent immédiatement, partant d'un composé de formule Va obtenu comme décrit ci-dessus, on peut réduire directement en un composé de formule lia sans éliminer par purification un composé de formule Via formé en produit intermédiaire. La première réduction conduisant à un composé de formule Va peut être effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction comme le chlorure de méthylène ou un solvant analogue, à l'aide du couple triéthylsilane/acide trifluoracétique au voisinage de la température ambiante alors que la seconde réduction conduisant à un composé de formule lia est effectuée dans des solvants organiques inertes dans les conditions de la réaction tels que le tétra-hydrofuranne ou un solvant analogue, à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium à la température de reflux.

Un composé de formule lia obtenu comme décrit ci-dessus peut alors être converti dans les conditions de réaction décrites pour la variante opératoire c) en un composé correspondant de formule II substitué à l'azote.

Dans une variante, on peut convertir un composé de formule Va, par le chlorure de benzyle, dans les conditions de réaction décrites pour la variante opératoire c), en un composé de formule Vb qui peut lui-même être

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réduit également en deux stades de réaction, à savoir une première réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue, à la température de reflux, et une seconde réduction par le cyanoborohydrure de sodium dans un mélange solvant, par exemple un mélange tétra-hydrofuranne/acétonitrile ou tétrahydrofuranne/éthanol, à température ambiante, en milieu réducteur acide, en un composé de formule Ilb, pour lequel ici encore l'élimination par purification d'un composé de formule VIb formé en produit intermédiaire n'est pas nécessaire.

Pour la préparation d'un composé de formule III, on peut faire réagir une 2-tétralone de formule IV avec une aminé de formule VIII et un 2-(bromométhyl)-acrylate d'alkyle de formule VII, la réaction donnant un composé de formule IX. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, à la température de reflux; l'eau formée dans la réaction est avantageusement recueillie dans un séparateur d'eau.

Un composé de formule IX obtenu comme décrit ci-dessus peut alors être réduit, de préférence à l'aide du cyanoborohydrure de sodium dans un alcool correspondant au composant alcoolique du 2-(bromométhyl)-acrylate d'alkyle, en un composé de formule X.

La réduction d'un composé de formule X ainsi obtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, de préférence à température ambiante,

donne un composé de formule XI.

La réaction d'un composé de formule XI avec l'acide bromhydrique dans les conditions de réaction indiquées pour la variante opératoire a) donne un composé de formule III mais dans ces conditions de réaction, le groupe hydroxyméthyle en position 2 est également bromé.

Pour ce qui concerne les conditions de réaction exactes à respecter dans les procédés de préparation décrits ci-dessus pour les composants de départ, on pourra se reporter aux exemples ci-après.

Les composés de formules Va, Vb, Via, VIb, IX, X et XI sont également nouveaux et constituent donc un objet de l'invention.

Les composés de formule IV sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.

Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique ont une activité d'agonistes sélectifs des récepteurs de la dopamine, à effets présynap-tiques, et conviennent à l'utilisation dans le traitement et la prévention des maladies du système nerveux central, en particulier des troubles psychotiques comme la schizophrénie chronique.

L'activité des agonistes des récepteurs de la dopamine peut être mise en évidence expérimentalement à l'aide de l'essai décrit ci-après :

A) Détermination de la libération de dopamine induite par KC1 dans des coupes du cerveau

Dans cet essai in vitro décrit par H.H. Keller et M. Da Prada dans European Journal of Pharmacology, 11_9, 247-250 (1985), on soumet des coupes de cerveau isolées (striatum) de rats mâles non traités au poids corporel de 190 à 210 g (Fiïllinsdorfer Albino, SPF) à pré-incubation par de la dopamine marquée au tritium, on recouvre de tampon physiologique dans des petites chambres à 37°C et on mesure la radio-activité spontanée et la radio-activité induite par la dépolarisation au chlorure de potassium et passant dans le milieu surnageant. L'inhibition de la libération de la dopamine par les agonistes de la dopamine à effets présynap-

V

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tiques soumis aux essais a été déterminée indirectement dans des expériences d'interaction, c'est-à-dire par l'inhibition de l'augmentation de la libération de dopamine induite par le chlorure de potassium sous 5 l'action du Molindon, un agoniste de la dopamine à effets présynaptiques. Pour ce qui concerne ce mode opératoire et son application aux agonistes de la dopamine, on pourra consulter H.H. Keller et collaborateurs, Lisuride and other dopamine agonists, Raven Press, New 10 York, 1983, pages 79-87-

B) Etude de l'effet d1agonistes de la dopamine sur la teneur en acide homovanillique de cervelles de rats Le composé soumis aux essais, selon sa solubilité dans l'eau, est dissous ou mis en suspension dans 15 une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (10 ml par kg + deux gouttes de Tween 80) et administré à des rats mâles au poids corporel de 140 à 170 g (i'ullindsdorfer Albino, SEF) au moyen d'une sonde gastrique. Deux heures plus tard, on décapite.les animaux, sans narcose, avec 20 aussi peu de stress que possible et on congèle le cerveau total à -80°C. Les animaux témoins ne sont traités qu'ave c le s 01vant.

La teneur en acide homovanillique (avec la dopamine, l'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique, la noradré-25 naline, le 3-méthoxy-4-hydroxy-phénylglycol', la 5-hydro-xytryptamine (sérotonine) et l'acide 5-hydroxy-indole-acétique) est déterminée par chromatographie de liquide à haute performance et détection électrochimique par la méthode décrite par M. Da Prada et collaborateurs dans 30 Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics 248, 400-414 (1989).

Les résultats obtenus dans ces deux essais sont rapportés dans le tableau ci-après :

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Tableau

10

15

Composé

Inhibition de la libération diminution de la

de dopamine induite par KC1

teneur en acide

à partir de coupes de stria-

homovanillique

tum de rats, ESC, nmol

(HVA) des cer

velles de rats

FSD, mg/kg p.o.

A

30

0,3

B

30

0,3

C

< 1

0,01

D

< 10

0,1

E

< 10

0,1

F

100

1,0

G

100

0,3

ESC : première concentration signifiante FSD : première dose signifiante A : rac-1,2 ,3,4,4-a alpha ,5,6,10b bêta-octa-hydro-2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol, 20 B : (-)-1,2,4-,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-

2alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

C : rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octa-hydro-4-isopropyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol, D : rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octa-25 hydro-4-cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

E : (-)-1,2,3,4,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahy-dro-4-cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol, E : rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahy-30 dro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4r-éthanol, G : (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahy-dro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4-éthanol.

Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage 35 pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments,

1

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par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, de préférence orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et de gélatine molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions ou par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires. On peut également procéder à une administration parentérale, par exemple intramusculaire ou intraveineuse, par exemple sous la forme de solutions pour injections.

Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut combiner les composés de formule I ou leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique avec des excipients pharmaceutiques inertes de nature minérale ou organique.Parmi ces excipients, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.

Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides.

Pour la préparation des solutions et sirops on peut utiliser en tant qu'excipients par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose, etc.

Pour les suppositoires, les excipients qui conviennent sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides etc.

Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des agents solubili-

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sants, des substances accroissant la viscosité, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émul-sionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la 5 pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant une activité thé rapeut ique.

Conformément à l'invention, on peut utiliser les 10 composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique pour le traitement et la prévention des troubles psychotiques, en particulier de la schizophrénie chronique. Le dosage peut varier dans des limites 15 étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 10 à 500 mg, de préférence d'environ 20 à 300 mg devrait convenir et en administration paren-20 téraie une administration de 1 à 50 mg, de préférence de 2 à 25 mg, devrait convenir, en une ou plusieurs doses individuelles; toutefois, les limites supérieures qu'on vient d'indiquer peuvent être dépassées lorsque cela paraît indiqué. Habituellement, les enfants sont 25 traités par une dose qui représente la moitié de celle appliquée aux adultes.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. 30 EXEMPLE 1

On chauffe au reflux sous agitation en atmosphère d'argon pendant 1,5 heure 6,0 g (21,9 mmol) de rac-1 ,2,3,4,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4—propyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 24-0 ml 35 d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on

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distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide et 011 partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 5 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 500 ml de méthanol, on filtre et on 10 acidifie par du chlorure d'hydrogène éthanolique. A la concentration de la solution à volume final de 100 ml, il cristallise 5,56 g (86 %) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5, 6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]-quinoléine-7-ol à l'état de chlorhydrate fondant à 15 264-267°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-propyl-7-méthoxybenzo[f]-quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée de la manière suivante :

20 a) A 100 g (0,568 mole) de 5-méthoxy-2-tétralone

(«T. Chem. Soc. 1855 (1949), Cornford and Eobinson) dans 500 ml d'oxyde de méthyle et de tert-butyle, on ajoute 53 g (0,642 mole) de méthacrylamide et 85 g (0,568 mole) de fluorure de caesium. On ajoute ensuite goutte à gout-25 te à 20° en 30 minutes 85 ml (0,568 mole) de tétramé-thoxysilane. Après 1 heure de chauffage au reflux, on refroidit et on coule dans 5 litres d'eau. L'extraction par 6 litres au total de chlorure de méthylène donne 125,5 g de cristaux rougeâtres qu'on recristallise dans 30 un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : on obtient 113,3 g (82 %) de rac-1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-7-méthoxy[f]quinoléine-3(4H)-one à l'état de cristaux blancs fondant à 180-181°.

b) On dissout 113,3 g (0,465 mole) de rac-35 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-7-méthoxy[f]quinoléine-

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3(4H)-one dans 1,4 litre de chlorure de méthylène et on ajoute 222,5 ml (1,4 mole) de triéthylsilane à 20°. On refroidit à 5° et on ajoute goutte à goutte à cette température 555 ml d'acide trifluoracétique. On obtient une 5 solution claire qu'on agite pendant 63 heures à 20°, on coule ensuite dans 0,5 litre d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on règle à pH 9 par la lessive de soude à 28 %. L'extraction par le chlorure de méthylène donne 114,9 g d'un résidu cristallisé qu'on recris-10 tallise dans un mélange chlorure de méthylène/éthanol/

méthanol : on obtient 101,1 g (89 %) de rac-1,2,4a alpha, 5,6,10 b bêta-hexahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo-[f]quinoléine-3(4H)-one à l'état de cristaux blancs fondant à 248-250°.

15 c) On ajoute par portions 55,4 g (0,226 mole)

de rac-1,2,4a alpha,5,6,10b bêta-hexahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine-3(4H)-one à une suspension de 17,2 g (0,452 mole) de chlorure de lithium et d'aluminium dans 2 litres de tétrahydrofuranne et on 20 chauffe au reflux sous agitation pendant 1 heure. Après refroidissement à 5°, on hydrolyse par 250 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et on filtre sur kieselguhr. On partage le filtrat entre l'acétate d'éthyle et l'eau, on 25 sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On fait bouillir le résidu (53,5 g) dans 300 ml d'éther diéthylique, on filtre et on dilue le filtrat par 225 ml de n-hexane. Après concentration de la solution à volume final de 175 ml, on fait cris-30 talliser au réfrigérateur à 4°. On obtient ainsi 28,5 g (54 %) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine à l'état de cristaux blancs fondant à 8l-83°«

d) A une solution de 52 g (22,6 mmol) de rac-35 1,2,3,4,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-

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7-méthoxybenzo[fJquinoléine dans 80 ml de chlorure de méthylène, on ajoute d'abord 4,6 ml de triéthylamine puis 2,3 ml (25,9 mmol) de chlorure de l'acide propio-nique dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant 5 heures à 20° en atmosphère d'argon. On partage entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et on distille les fractions volatiles sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène à 2 % de méthanol. On redissout le composant principal (6,8 g) dans 60 ml de tétra-hydrofuranne sec et on ajoute cette solution goutte à goutte en 30 minutes à une suspension de 1,8 g d'hy-drure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétra-hydrofuranne à une température de 20 à 34°. On chauffe ensuite pendant 1 heure au reflux, on refroidit et on hydrolyse par 20 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle, on agite pendant encore 15 minutes à 20° et finalement on filtre sur kieselguhr. On partage le filtrat entre l'acétate d'éthyle et l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et on distille les fractions volatiles sous vide. On obtient ainsi 6,0 g (98 %) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-propyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine à l'état d'huile de couleur jaune qu'on utilise directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 2

On chauffe au reflux pendant 1 heure en atmosphère d'argon 3,9 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha, 5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(2,2-diméthyl-propyl)-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 150 ml d'acide bromhydrique à 48 %, en agitant. Après refroidissement, on distille l'acide bromhydrique en excès sous

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vide et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide On redissout le résidu dans 150 ml de méthanol, on filtre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique La concentration de la solution à volume final de 75 ml provoque la cristallisation de 3,7 g (87 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4—(2,2-diméthylpropyl)-benzo[f]quino-léine-7-ol fondant à 268-271°.

La rac-1,2,3,4-,4a alpha ,5 ,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(2,2-diméthylpropyl)-7-méthoxybenzo-[fJquinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1d, par réaction de la rac-1,2,3,4,4a alpha, 5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo-[f]quinoléine avec le chlorure de l'acide pivalique suivie d'une réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium; elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 3

On chauffe au reflux pendant 1 heure en atmosphère d'argon sous agitation 3,6 g (12,5 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-butyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 150 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions

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de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 150 ml de méthanol, on filtre et on 5 acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. La concentration de la solution à volume final de 75 ml provoque la cristallisation de 3,5 g (90 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-butyl-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 250-10 254°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-butyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée comme décrit dans l'exemple 1d) par réaction de la rac-1,2,3,4, 15 4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxy-benzo[f]quinoléine avec le chlorure de l'acide butyrique suivie de la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium et elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

20 EXEMPLE 4

On chauffe au reflux sous agitation en atmosphère d'argon pendant 1,5 heure 3,2 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,lOb bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 150 ml d'a-25 cide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 30 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 150 ml de méthanol, on filtre et on 35 acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. La con1

centration de la solution à volume final de 50 ml provoque la cristallisation de 2,9 g (83 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-méthyl-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 275-278°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée à partir de la rac-1,2,3,4,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[fJquinoléine par méthyla-tion réductive à l'aide d'un mélange 1 : 2 de formaldé-hyde et d'acide fornique à 100° (2 heures) et elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 5

On chauffe au reflux pendant 2 heures sous agitation en atmosphère d'argon 1,9 g (6,5 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,1ûb bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(3-hydroxypropyl)-7-méthoxybenzo[f]quinolé ine d ans 100 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide. On redissout le résidu dans 50 ml de méthanol, on filtre et on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. La concentration de la solution à volume final de 25 ml provoque la cristallisation de 1,65 g (61 %) de bromhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthy1-4-(3-bromopropyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 248-251°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(3-hydroxypropyl)-7-méthoxybenzo[f]-quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée comme décrit dans l'exemple 30 par réaction de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,l0b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxy-benzo[f]quinoléine avec l'acrylate de méthyle suivie d'une réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium comme décrit dans l'exemple 33; elle a

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été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 6

On chauffe au reflux pendant 5 heures sous agitation en atmosphère d'argon 2,7 g (6,8 mmol) de rac-5 [1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-

méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine-4-yl]-4'-fluorobuty-rophénone dans 400 ml d'acide bromhydrique à 48 %.

Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide et on partage le résidu entre le 10 chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits orga-15 niques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 10 ml d'éthanol, on filtre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. L'addition de 30 ml d'acétate d'éthyle provoque la cristallisation de 2,05 g (62 % ) 20 de chlorhydrate de la rac-[l,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-hydroxybenzo[f]quino-léine-4-yl]-4'-fluorobutyrophénone fondant à 170-172°.

La rac-[l,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 • alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine-4-yl]-4'-25 fluorobutyrophénone utilisée comme produit de départ a été préparée comme décrit dans l'exemple 31 par réaction de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine avec la 4-chloro-4'-fluorobutyrophénone et elle a été utilisée 30 directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 7

On chauffe au reflux sous agitation en atmosphère d'argon pendant une heure 7,1 g (19,1 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-35 mé thyl-4-(4-chlorophéné thyl)-7-mé thoxybenz o[f]quinolé ine

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dans 400 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicar-5 bonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore 10 sous vide. On redissout le résidu dans 200 ml d'étha-

nol, on filtre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. La concentration de la solution à volume final de 50 ml provoque la cristallisation de 5,9 g (79 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b 15 bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-chlorophénéthyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 264-266°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-chlorophénéthyl)-7-méthoxybenzo[f]-quinoléine utilisée comme produit de départ a été pré-20 parée à partir de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 a lpha -mé thyl -7-mé thoxyb enz o [ f ] quino lé ine et de l'acide 4-chlorophénylacétique par acylation (cf. Synthesis 1983, page 1013) avec utilisation du couple borane-triméthylamine dans le xylène, avec réduction 25 subséquente de l'amide formé en produit intermédiaire par l'hydrure de lithium et d'aluminium; elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 8

On chauffe au reflux sous agitation en atmos-30 phère d'argon pendant 2 heures 3,6 g (10,6 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-[2-(2-thiényl)-éthyl]-7-niéthoxybenzo[f]quinoléine dans 400 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhy-35 drique sous vide et on partage le résidu entre le

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chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse 5 par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 200 ml de méthanol, on filtre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. L'addition de 50 ml 10 d'acétate d'éthyle et la concentration à volume final de 40 ml provoque la cristallisation de 1,95 g (51 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-o c t ahydro-2 aIpha-mé thy1-4-[2-(2-thié ny1)-é thy1]-b en z o-[f]quinoléine-7-ol fondant à 276-279°. 15 La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-

2 alpha-méthyl-4-[2-(2-thiényl)-éthyl]-7-méthoxybenzo-[f]quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée à partir de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quino-20 léine et de l'acide thiophène-2-acétique par acylation (cf. Synthesis 1983, page 1013) avec utilisation du couple borane-triméthylaminé dans le xylène et en faisant suivre d'une réduction de l'amide formé en produit intermédiaire par l'hydrure de lithium et d'aluminium; 25 elle a été utilisée directement dans l'opération suivante .

EXEMPLE 9

On chauffe au reflux sous agitation en atmosphère d'argon pendant 4 heures 4,2 g (12 mmol) de rac-1,2,3,4, 30 4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-

méthylphénéthyl)-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 250 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une 35 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On

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règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sul-5 fate de magnésium anhydre et on évapore sous vide.

On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol, on filtre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. La concentration de la solution à volume final de 50 ml provoque la cristallisation de 3,4 g (76 %) de chlorhy-10 drate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,lOb bêta-octahydro-

2 alpha-méthyl-4-(4-méthylphénéthyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 285-288°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,lOb bêta-octahydro-2 alpha-mé thyl-4-(4-mé thylphé né thy1)-7-mé thoxyb e nz o[f]-15 quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée à partir de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-oct ahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinolé ine et de l'acide p-tolylacétique par acylation (cf. Synthe-sis 1983, page 1013) avec utilisation du couple borane-20 triméthylamine dans le xylène, en faisant suivre de la réduction de l'amide obtenu en produit intermédiaire par l'hydrure de lithium et d'aluminium; elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 10

25 On chauffe au reflux sous agitation en atmos phère d'argon pendant 1,5 heure 4,25 g (11,6 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-mé thyl-4-(4-mé thoxyphéné thyl)-7-méthoxyb en zo[f]quino-léine dans 250 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après 30 refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydrique sous vide et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase 35 organique. Après deux extractions de la phase aqueuse

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par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol, on filtre et on acidifie par l'acide 5 chlorhydrique éthanolique. La concentration de la solution à volume final de 50 ml provoque la cristallisation de 3,3 g (76 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4, 4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-hydroxyphénéthyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 10 304-308°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-méthoxyphénéthyl)-7-méthoxybenzo[f]-quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée à partir de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-15 octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine et de l'acide p-méthoxyphénylacétique par acylation (cf. Synthesis 1983, page 1013) avec utilisation du couple borane-triméthylamine dans le xylène et en faisant suivre d'une réduction de l'amide formé en produit 20 intermédiaire par l'hydrure de lithium et d'aluminium; elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 11

On chauffe au reflux sous agitation en atmos-25 phère d'argon pendant 1/2 heure 3,55 g (12 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(2-méthoxyéthyl)-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 140 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'excès d'acide bromhydricue 30 sous vide et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude 2N et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase aqueuse par 1e chlo-35 rure de méthylène, on combine les extraits organiques,

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on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 50 ml de méthanol, on filtre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. L'addition de 2 ml de chlorure 5 d'hydrogène dans l'éthanol (6N) provoque la cristallisation de 1,8 g .(50 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-hydroxybenzo[f]quinolé ine-4-éthanol fondant à 252-253°.

10 La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-

2 alpha-méthyl-4-(2-méthoxyéthyl)-7-méthoxybenzo[f]-quinoléine utilisée comme produit de départ a été préparée comme décrit dans l'exemple 1d) par réaction de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-15 méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine avec le chlorure de l'acide méthoxyacétique en faisant suivre d'une réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium. Elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 12

20 On agite 1,45 g (3,6 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-indole-3-ylbutyl)-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 35 ml de chlomare de méthylène avec 1,1 ml de tribromure de bore, en atmosphère d'argon, pendant 1 heure à -10° et pendant 25 1 heure à 10-15°. On ajoute ensuite goutte à goutte

30 ml de lessive de soude 23ST et on agite pendant encore 15 minutes à 20°. On règle la phase aqueuse à pH 8 par une solution saturée de chlorure d'ammonium et on sépare la phase organique. Après deux extractions de la phase 30 aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 10 ml d'éthanol, on filtre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. L'addition de 2 ml de 35 chlorure d'hydrogène 6N dans l'éthanol provoque la

7

-32-

cristallisation de 0,85 g (55 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-indole-3-ylbutyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 158-163°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-indole-3-ylbutyl)-7-méthoxybenzo-[fjquinoléine utilisée comme produit de départ a été obtenue à partir de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine et de l'acide 4-(3-indolyl)-butyrique par acyla-tion (cf. Synthesis 1983, page 1013) avec utilisation du couple borane-triméthylamine dans le xylène en faisant suivre d'une réduction de l'amide formé en produit intermédiaire par l'hydrure de lithium-aluminium; elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 15

A une solution de 0,9 g (3,3 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-allyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 15 ml de chlorure de méthylène on ajoute à -78° 1,05 ml de tribromure de bore et 10 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 2 heures à 20°. On ajoute ensuite goutte à goutte à 0° 16 ml de lessive de soude 2N et on agite pendant encore 1/4 d'heure à 20°. On règle la solution hydrolysée à pH 8-9 par le chlorure d'ammonium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec, élution par un mélange chlorure de méthylène/méthanol 98 : 2, donne 0,65 g de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-allyl-7-hydroxybenzo[f]-quinoléine qu'on convertit en son chlorhydrate à l'aide du chlorure d'hydrogène; rendement 0,66 g (68 %) de produit fondant à 267-270°.

La rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-

-33-

2 alpha-méthyl-4-allyl-7-méthoxybenzo[ f] quinolé ine utilisée comme produit de départ a été obtenue par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1d), par réaction de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine avec le chlorure de l'acide acrylique, suivie d'une réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium; elle a été utilisée directement dans l'opération suivante.

EXEMPLE 14

A une solution de 3,9 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine-4-butyronitrile dans 40 ml de chlorure de méthylène on ajoute à -10° 3,75 ml de tribromure de bore dans 30 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 16 heures à 20°. On ajoute ensuite goutte à goutte à 0° 80 ml de lessive de soude 2N et on agite pendant encore 1/2 heure à 20°. On règle la solution hydrolysée à pH 8-9 par une solution de chlorure d'ammonium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 99 : 1, donne 2,65 g de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-mé thyl -7 -hydro xyb en z o [ f ] qu ino 1 é ine -4-bu t yr o ni t r il e qu'on convertit en son chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène. Rendement 2,24 g (54 %) de produit fondant à 255-257°.

Le rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,lOb bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine-4-butyro-nitrile utilisé comme produit de départ a été obtenu par un procédé analogue à celui de l'exemple 31, par réaction de la rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine avec le 4-bromobutyronitrile; elle a été utilisée directement

_34-

dans l'opération suivante.

EXEMPLE 15

On chauffe au reflux pendant 113 heures 3 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octa-5 hydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 5,6 ml (52 mmol) de bromure de cyclopentyle, 3,6 g de carbonate de potassium et 0,9 g d1iodure de sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage le 10 résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol 98 : 2 en volume.

15 On redissout le composant principal obtenu à

la chromatographie (3,15 g) dans 120 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on élimine les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une so-20 lution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 2,7 g d'une base cristallisée fondant à 199-202°. On la convertit en son chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène 25 dans l'éthanol; on obtient 2,5 g (65 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-cyclopentylbenzo[f]quinoléine-7-ol fondant à plus de 310°.

EXEMPLE 16

30 On chauffe au reflux pendant 113 heures 3,0 g

(13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 5,0 ml (52 mmol) de bromure d'isopropyle, 3,6 g de carbonate de potassium 35 et 0,9 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les

-35-

fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice en éluant par 5 un mélange chlorure de méthylène/méthanol 97 : 3.

On dissout le composant principal obtenu à la chromatographie (2,8 g) dans 170 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on élimine les fractions volatiles 10 sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 2,6 g de la base cristallisée qu'on convertit en son chlorhydrate par le 15 chlorure d'hydrogène dans l'éthanol; on obtient 2,94 g (66 %) de chlorhydrate de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-isopropylbenzo[f]quino-léine-7-ol fondant à plus de 305°.

EXEMPLE 17

20 On chauffe au reflux pendant 20 heures 3,0 g

(13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 2,8 ml (26 mmol) de chlorure de 3-cyclohexylpropyle, 3,6 g de carbonate de potassium 25 et 0,9 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice en éluant par un mé-30 lange chlorure de méthylène/méthanol, 99 : 1-

On redissout le composant principal de la chromatographie (4,7 g) dans 180 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on élimine les fractions volatiles 35 sous vide. On redissout le résidu dans 150 ml de métha-

-36-

nol et 150 ml d'éthanol chauds, on fait bouillir avec du charbon actif et on filtre sur kieselguhr. Après concentration sous vide à volume final de 70 ml, il cristallise 3,2 g (58 %) de bromhydrate du rac-1,2,3,4, 5 4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(3-cyclohexylpropyl)-.benzo[f] quinolé ine-7-ol fondant à 256-257°.

EXEMPLE 18

On chauffe au reflux pendant 20 heures 2,3 g 10 (10 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 4,0 g (20 mmol) de bromure de 3-phénylpropyle, 3,6 g de carbonate de potassium et 0,9 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les frac-15 tions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol 99 : 1 « 20 On redissout le composant principal obtenu à

la chromatographie (4,35 g) dans 200 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on élimine les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solu-25 tion saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient 3,15 g de la base cristallisée qu'on convertit en son chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol; on 30 obtient 3,^9 g (86 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4, 4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(3-phénylpropyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 264-

270°.

EXEMPLE 19

35 On chauffe au reflux pendant 20 heures 3,0 g

C

-37-

(13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]auinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 5 S (26 mmol) de bromure de 2-cyclohexyléthyle, 3,6 g de carbonate de potas-5 sium et 0,9 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice avec élution par 10 un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 98 : 2.

On redissout le composant principal obtenu à la chromatographie (3,65 g) dans 200 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on élimine les fractions vola-15 tiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 3,4 g de la base qu'on convertit en son chlorhydrate par le 20 chlorure d'hydrogène dans l'éthanol; rendement : 2,9 g (57 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(2-cyclohexyléthyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 278-280°.

EXEMPLE 20

25 On chauffe au reflux pendant 20 heures 3,0 g

(13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-2-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 6,53 g (26 mmol) de 4-chloro-1-(4-tert-butylphényl)-1-butanone (à 95 %), 3,6 g de 30 carbonate de potassium et 0,9 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de si-35 lice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/n-hexane,

c

-38-

1 : 1.

On redissout le composant principal obtenu à la chromatographie (4,2 g) dans 300 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 3,5 heures. Après 3 refroidissement, on élimine les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 3,95 g 10 de la base qu'on convertit en son chlorhydrate dans

100 ml d'acétate d'éthyle par le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol, rendement : 2,75 g (46 °/o) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 al-pha-méthyl-4-(4'-tert-butyl-4-phényl-4-oxobutyl)-benzo-15 [f]quinoléine-7-ol fondant à 170-172°.

EXEMPLE 21

On chauffe au reflux pendant 120 heures 3,0 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 20 100 ml de diméthylformamide avec 6,3 ml (52 mmol) de bromure de cyclohexyle, 3,6 g de carbonate de potassium et 0,9 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de so dium 25 et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice (en éluant d'abord par un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 1 : 3, puis par l'acétate d'éthyle).

On redissout le composant principal obtenu à 30 la chromatographie (1,5 g) dans 100 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on élimine les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de 35 méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulc

-39-

fate de magnésium et évaporation, on obtient 1,3 g de la base qu'on convertit en son chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol; rendement : 0,95 S (22 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha, 5 556,lOb bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-cyclohexyl-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à plus de 305°•

EXEMPLE 22

On chauffe à l'autoclave à 150°C pendant 5 jours 3,0 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6, 10 10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]-

quinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 5,0 g (37 mmol) de bromure de cyclobutyle, 3,6 g de carbonate de potassium et 0,9 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage 15 le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle.

On redissout le produit brut dans 300 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on élimine les frac-20 tions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 3,33 g de la base qu'on chromatographie sur gel de 25 silice en éluant par des mélanges chlorure 'de méthylène/ méthanol, 96 : 4 à 92 : 8.

On convertit le composant principal (1,5 g) en son chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol; rendement : 1,05 g (23 %) de chlorhydrate du 30 rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-cyclobutylbenzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 280-283°.

EXEMPLE 23

On chauffe à l'autoclave à 150°C pendant 35 72 heures 30,0 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,

C

-40-

10b,bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxy-benzo[f]-quinoléine dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 5,1 S (26 mmol) de 4-chloro-1-(4-méthylphényl)-1-butanone, 3,6 g de carbonate de potassium et 0,9 g d1iodure de 5 sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice en éluant d'abord par un mélange acétate 10 d'éthyle/n-hexane, 1 : 3 puis par l'acétate d'éthyle.

On redissout le composant principal obtenu à la chromatographie (1,3 g) dans 150 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on élimine les fractions volatiles 15 sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 1,2 g de la base qu'on convertit en son chlorhydrate par le 20 chlorure d'hydrogène dans l'éthanol; rendement : 0,73 g (15 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6, 10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(4-méthylphényl-4-oxo-butyl)-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 173-175°.

EXEMPLE 24

25 On chauffe au reflux pendant 72 heures 2,94 g

(15,6 mmol) de (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxy-benzo[f]quinoléine dans 120 ml de méthyléthylcétone avec 10,05 ml (93,3 mmol) de bromure de cyclopentyle, 6,6 g de carbonate de po-30 tassium et 1 g d'iodure de sodium. On coule ensuite la solution de réaction, après refroidissement, dans 100 ml d'eau et on extrait par deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On chromâtogra-35 phie le résidu sur gel de silice en éluant par un méC

-41-

lange chlorure de méthylène/méthanol, 98 : 2.

On chauffe le composant principal obtenu à la chromatographie (3,0 g) pendant 2 heures au reflux dans 110 ml d'acide bromhydrique. Après refroidisse-3 ment, on distille les fractions volatiles sous vide. On met le résidu en suspension dans 70 ml de méthanol et 300 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à cette suspension, sous agitation, de la lessive de soude 2N jusqu'à clarification complète. On règle ensuite la 10 solution à pH 8 par une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore; on redissout le résidu dans 100 ml de méthanol et 100 ml d'éthanol, on acidifie par du chlo-15 rure d'hydrogène alcoolique et on concentre à volume final d'environ 30 ml; on obtient 2,4 g (49 %)de cristaux beige de chlorhydrate du (-)-1,2,3,4-,4a alpha,5,6, 10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-cyclopentylbenzo[f]-quinoléine-7-ol fondant à 284-289°; [a]j) = -38,0° (c = 20 1 % dans le méthanol).

La (-)-1,2,3,4,4a alpha,5»6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-"iaéthoxybenzo[f] quinolé ine utilisée comme produit de départ a été préparée de la manière suivante :

25 A une solution de 24,8 g (106 mmol) de rac-

1,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte sous agitation, simultanément à partir de deux ampoules 30 à brome, 21,9 g (118 mmol) de chlorure de l'acide R-(-)-alpha-méthoxyphénylacétique [préparé à partir de l'acide R-(-)-alpha-méthoxy-phénylacétique'et du chlorure d'oxalyle par chauffage d'1 heure au reflux dans le chlorure de méthylène] dans 50 ml de chlorure de méthy-35 lène et 500 ml de lessive de soude, puis on agite encore

Of

I

-42-

pendant 15 heures à 20°. Pour isoler le produit recherché , on partage le mélange de réaction entre 500 ml de chlorure de méthylène et 500 ml d'une saumure saturée, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium 5 anhydre et on évapore sous vide. On chromatographie la résine résiduelle (54- g) sur 1,2 kg de gel de silice. On obtient en fraction 1 12,6 g (élution par un mélange éther éthylique/n-hexane, 1 : 3= et en fraction 2 10,1 g (élution par un mélange éther éthylique/n-hexane, 10 1:1) des amides diastéréoisomères de l'acide R-(-)-alphaméthoxyphénylacétique.

On redissout les 10,1 g (26,6 mrnoles) de la fraction 2 dans 1,9 1 de tétrahydrofuranne, on ajoute 41,6 g de tert-butylate de potassium et 3,4- ml d'eau 15 et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on partage le mélange entre l'éther éthylique et la lessive de soude 2N, on lave la phase organique avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. La concentration sous vide donne 6,1 g 20 de (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine qu'on fait cristalliser à l'état de chlorhydrate dans un mélange méthanol/ acétate d'éthyle, P. : 190-193°, Cu]j) = -85,5° (c = 1 % dans le méthanol).

25 A partir de la fraction 1, on obtient de manière analogue la (+)-1,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxy-benzo[f]quinoléine qu'on fait cristalliser à l'état de chlorhydrate dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle; P. : 193-194-°, [al]) = +87,4-° 30 (c = 1 % dans le méthanol).

EXEKPLE 25

On chauffe au reflux pendant 1/4 d'heure 5,0 g (20,5 mmol) de rac-1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-7-méthoxy-benzo[f]quinoléine-3(4-H)-one avec 3 g (27,1 mmol) de 35 tert-butylate de potassium dans 80 ml d'alcool tert-

q

-43-

butylique et après addition de 2,4 ml (20,5 mmol) de chlorure de benzyle, on maintient pendant encore 5 heures à la même température. Après refroidissement, on partage entre l'eau et l'éther éthylique et on sèche 5 la phase organique sur sulfate de magnésium. L1évaporation provoque la cristallisation de 5,5 g (81 %) de rac-1,2,5,6-tétr ahyd ro-2-mé thyl-4-benzyl-7-mé tho xy-benzo[f]quinoléine-3-one fondant à 136-137°•

On réduit à la température de reflux en 2 heures 10 5,5 g (16,5 mmol) de rac-1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-4-benzyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine-3-one dans 200 ml de tétrahydrofuranne par 1,3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte à 10° 100 ml 15 de chlorure d'ammonium, on filtre la solution hydroly-sée sur kieselguhr et on partage le filtrat entre l'éther éthylique et l'eau. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore sous vide : on obtient 6,45 g (20,2 mmol) d'une huile de couleur 20 jaune qu'on redissout dans 50 ml d'acétonitrile; on ajoute par portions à 20° 2,05 g (32,8 mmol) de cyanoborohydrure de sodium en maintenant le pH au point de virage du vert de bromocrésol par C1H 6,5 N dans l'éthanol (6,2 ml au total). Après 16 heures de réaction, 25 on détruit l'excès d'agent réducteur par un peu d'acide chlorhydrique concentré et on coule le mélange sur glace. On règle à pH 9 par la lessive de soude 2N et on extrait par l'éther éthylique. Le séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et la distillation des frac-30 tions volatiles sous vide donnent 6,3 g de produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice. Avec un mélange éther éthylique/n-hexane, 1 : 4, on élue 2,6 g de rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-benzyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine à l'état d'huile 35 de couleur jaune clair (le chlorhydrate, cristallisé

q

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dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol, fondant à 214-215°).

On chauffe au reflux pendant 3,5 heures 2,6 g (8,1 mmol) de rac-1 ,2,3 ,4-,4-a alpha ,5,6,10b bêta-octa-5 hydro-2 alpha-méthyl-4-benzyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine avec 100 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on évapore les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de 10 méthylène. Le séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et la concentration donnent 2,4 g (47 %) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-benzyl-benzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 174-178°. La cristallisation dans l'acide bromhydrique 15 éthanolique donne le bromhydrate fondant à 293-294°.

EXEMPLE 26

On dissout 2,4 g (7,8 mmol) de rac-1,2,3 ,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-benzyl-benzo[f]quinoléine-7-ol dans 200 ml de méthanol et on 20 hydrogène en 2 heures à 20° à pression atmosphérique en présence de 0,25 g de palladium à 10 % sur charbon. On filtre ensuite le catalyseur, on évapore le filtrat et on fait cristalliser le produit dans le chlorure d'hydrogène éthanolique. On obtient ainsi 1,55 g (78 %) 25 de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-

octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol fondant à plus de 285°•

EXEMPLE 27

On dissout 2,0 g (9,2 mmol) de rac-1,2,3,4-,4a 30 alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]-quinoléine-7-ol dans 100 ml de méthanol, on ajoute 0,91 ml (13,8 mmol) d'acrylonitrile et on chauffe au reflux pendant 17 heures. On évapore ensuite les fractions volatiles sous vide et on chromatographie le ré-35 sidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de mé-

Q-

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thylène/méthanol 98 : 2 comme éluant. On obtient en composant principal 2,0 g de rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6, 10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]-quinoléine-4-propionitrile qu'on convertit en chlorhy-5 drate par l'acide chlorhydrique 5N dans l'éthanol; le chlorhydrate fond à plus de 312°; rendement 2,1 g (74 %).

EXEMPLE 28

On dissout 4,9 g (22,5 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]-10 quinoléine-7-ol dans 200 ml de méthanol, on ajoute

24 g (33,8 mmol) d'acrylamide et on chauffe au reflux pendant 30 heures. On évapore ensuite les fractions volatiles sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/mé-15 thanol, 92 : 8 comme éluant. On obtient en composant principal 5,9 g de rac-1 ,2,3,4-,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4-propionamide qu'on convertit en chlorhydrate par l'acide chlorhydrique 5^ dans l'éthanol; ce sel fond à 250°; 20 rendement 4,5 g (62 %).

EXEMPLE 29

On dissout 4,0 g (18,4 mmol) de rac-1 ,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]-quinoléine-7-ol dans 200 ml de chlorure de méthylène 25 et on ajoute 5,1 ml de triéthylamihe. On introduit ensuite goutte à goutte à 20° 2,4 g (22,1 mmol) de chlorure de l'acide méthoxyacétique dans 15 ml de chlorure de méthylène. Après 20 heures d'agitation à 20°, on partage entre une solution saturée de bicarbonate de 30 sodium et le chlorure de méthylène, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On redissout le résidu résineux (5,6 g) dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec et on ajoute la solution goutte à 35 goutte à une suspension de 1,25 g d'hydrure de lithium

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et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec.

Après 1 heure de chauffage au reflux, on refroidit à 10° et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis, sous agitation, 5 50 ml d'acétate d'éthyle et finalement on filtre sur kieselguhr. Après séchage sur sulfate de magnésium et distillation du solvant, on redissout le résidu dans 30 ml d'éthanol et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 10N dans l'éthanol; on obtient 4,35 g (76 %) de chlorhy-10 drate du rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-4-(2-méthoxyéthyl)-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 243-245°.

EXETIPLE 30

On dissout 3,5 g (13 mmol) de rac-1,2,3,4-,4a 15 alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]-quinoléine-7-ol dans 150 ml de méthanol, on ajoute 1,14- g (19 mmol) d'acrylate de méthyle et on chauffe au reflux pendant 20 heures. On évapore ensuite les fractions volatiles sous vide et on chromatographie 20 le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 98 : 2. On obtient en composant principal 4,0 g de rac-1,2,3,4-,4a alpha,5,6, 10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]-quinoléine-4-(3-propionylméthylcarboxylate) qu'on con-25 vertit en chlorhydrate par l'acide chlorhydrique 5N

dans l'éthanol; le composé fond à 207-210°; rendement 3,6 g (81 %).

EXEMPLE 31

On chauffe au reflux pendant 20 heures 2,8 g 30 (13 mmol) de rac-1 ,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 5,5 g (26 mmol) de 4-chloro-4'-méthoxy-butyrophénone, 3,6 g de carbonate de potassium et 0,9 g d'iodure de sodium. On refroidit et on partage 35 entre le chlorure de méthylène et l'eau. Après séchage

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sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous vide, on obtient un produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle; on obtient en fraction principale 1,9 g de la base. Dans 5 un mélange acétate d'éthyle/chlorure d'hydrogène/étha-nol, on fait cristalliser 2,0 g (38 %) de chlorhydrate de la rac-(1,2,3,4-,4-a ,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-hydroxybenzo[ f] quinolé ine-4~yl)-4- '-méthoxybuty-rophénone fondant à 95-97°. 10 EXEMPLE 32

On chauffe au reflux pendant 4- heures 4-,05 g (15 mmol) de rac-1,2 ,3,4-,4-a alpha ,5 ,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol dans 150 ml d'acétone avec 3,6 ml (25 mmol) de 4—bromobutyrate d'éthyle, 15 5,75 g de carbonate de potassium et 2,8 g d'iodure de sodium. On refroidit et on partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous vide, on obtient un produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice 20 avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 98 : 2; on obtient en fraction principale 3,65 g de la base.

Dans un mélange méthanol/acide chlorhydrique/éthanol, on fait cristalliser 3,86 g (70 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4-,4-a,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-25 hydroxybenzo[f]quinoléine-4~butyrate d'éthyle fondant à

233-235°.

EXEMPLE 33

A une suspension de 0,58 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, on 30 ajoute goutte à goutte une solution de 2,3 g (7,6 mmol)

de rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4~(3-propionylméthyl-carboxylate) dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement 35 à 5°, on hydrolyse par une solution saturée de chlorure

Q-

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d'ammonium, on dilue par l'acétate d'éthyle et on filtre. On partage le filtrat entre une solution saturée de "bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore 5 sous vide. On redissout le résidu dans 50 ml d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique 5N dans l'éthanol. La concentration à volume final de 15 ml donne 11 g (46 %) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4-,4-a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-10 7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4-propanol fondant à 248-250°.

EXEMPLE 34

A une suspension de 0,7 g de borohydrure de sodium dans 10 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 15 une solution de 1,4 g (3,6 mmol) de rac-(1,2,3,4,4a alpha,5,6,10 b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthyl-benzo[f]quinoléine-4-yl)-4'-fluorobutyrophénone dans 60 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 1 heure à 20°. On hydrolyse ensuite par 100 ml d'eau, on extrait 20 par le chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On redissout le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide chlorhydrique 5N dans l'éthanol; on obtient 0,65 g (4-3 %) de chlorhydrate du rac-25 1,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-mé thylbenzo[f]quinolé ine-4-(4-fluorophényl)-butanol, fondant à 123-133°.

EXEMPLE 35

On dissout 2,7 g (6,7 mmol) de rac-1,2,3,4,4a 30 alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-(bromométhyl)-4-phényléthylbenzo[f]quinoléine-7-ol dans 200 ml de méthanol et 20 ml d'acide acétique glacial et on hydrogène pendant 39 heures à 20° et pression normale en présence de 0,3 g de palladium à 10 % sur charbon. On 35 filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat

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sous vide. On partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On redissout le résidu cris-5 tallisé dans "100 ml d'éthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique 6N dans l'éthanol. Il précipite de la solution 1,8 g (75 %) de cristaux blancs de chlorhydrate du rac-1,2,5,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-phényléthylbenzo[f]quinoléine-7-ol 10 fondant à 285-287°.

Le rac-1 ,2,3,4-,4-a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-(bromométhyl)-4-phényléthylbenzo[f]quinoléine-7-ol utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :

15 On dissout 8,2 g (65,4 mmol) de phényléthylamine dans 30 ml de benzène et on ajoute à 0-5° en 1 heure une solution de 9,9 g (4-3,6 mmol) de 2-(bromométhyl)-acry-late d''éthyle (à 85 %) dans 40 ml de benzène (préparation comme décrit par J. Villieras et H. Rambaud, Synthesis 20 1982, 924-926). Après 1 heure d'agitation à 0-5°, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,4 g (36,3 mmol) de 5-méthoxy-2-tétralone dans 30 ml de benzène et on chauffe au reflux pendant 20 heures avec séparateur d'eau. Après refroidissement, on partage entre l'acétate 25 d'éthyle et l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. La distillation des fractions volatiles sous vide donne 16,8 g d'une huile de couleur sombre qu'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther/n-hexane, 1 : 4. On obtient en fraction 30 principale 10,05 g d'une huile de couleur jaune. On la redissout (25,7 mmol) dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'alcool et on ajoute 3,2 g (51,4- mmol) de cyanoborohydrure de sodium et de l'acide chlorhydrique 10,3 N dans l'éthanol (au total 5,3 ml) en quantité 35 suffisante pour que la solution de réaction reste au

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point de virage du vert de bromocrésol. Après 4 heures d'agitation à 20-50°, on coule dans une solution de bicarbonate de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, on sèche 5 sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu huileux sur gel de silice en éluant d'abord par un mélange chlorure de méthylène/ n-hexane, 1 : 2 puis par le chlorure de méthylène. Les fractions homogènes à la chromatographie sur couche 10 mince [éluant : a) éther éthylique/n-hexane, 1 : 1, ou b) chlorure de méthylène/éther éthylique : 9 : 1] sont combinées et évaporées : on obtient 3,7 g (37 %) de rac-1,2,3,4,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-4-phényl-éthyl-7-méthoxy-benzo[f]quinoléine-2 alpha-carboxylate 15 d'éthyle à l'état d'huile de couleur rouge orangé.

On ajoute goutte à goutte 3,7 g (9,4- mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-4-phényl-éthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine-2 alpha-carboxy-late d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec à une 20 suspension de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec puis on agite pendant 3/4- d'heure à 20-32°. Après hydrolyse de la solution de réaction par 50 ml de solution de chlorure d'ammonium à 0-10°, on filtre sur kieselguhr et on extrait 25 par l'acétate d'éthyle et le chlorure de méthylène. Le séchage des extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium et la distillation du solvant sous vide donnent 3,25 g (98 %) de rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octa-hydro-2 alpha-(hydroxyméthyl)-4-phényléthyl-7-méthoxy-30 benzo[f]quinoléine.

On chauffe au reflux pendant 4 heures 3,25 g (9,2 mmol) de rac-1 ,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-(hydroxyméthyl)-4-phényléthyl-7-méthoxy-benzo[f]quinoléine dans 300 ml d'acide bromhydrique à 35 48 %. On évapore ensuite les fractions volatiles ^ous

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vide, on ajoute à deux reprises 70 ml de toluène en évaporant à chaque fois. On partage le résidu entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène, on sèche les extraits combinés 5 sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu (4,.6 g) sur gel de silice; à partir des fractions éluées par l'acétate d'éthyle, on obtient 5,15 g (85 %) de cristaux brun-clair de rac-1 ,2,3,4-, 4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-(bromométhyl)-10 4-phényléthylbenzo[f]quinoléine-7-ol. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des cristaux beiges fondant à 160-162°.

EXEMPLE 36

On dissout 5,2 g (20 mmol) de rac-1 ,2,3,4-,4a 15 alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-propyl-benzo[f]quinoléine-7-ol dans 100 ml de méthanol et 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 3,85 g (11,1 mmol) d'acide (+)-2,2'-(1,1'-binaphtyl)-phospho-rique dans 100 ml de méthanol et 100 ml de chlorure de 20 méthylène et on évapore à volume final de 100 ml sous vide. Il précipite de la solution 6,3 g de cristaux de couleur beige qu'on recristallise à trois reprises dans un mélange éthanol/méthanol/chloroforme, 1 : 1 : 1. Les 2,3 g de cristaux résiduels (fondant à plus de 25 300°) sont partagés entre l'éther éthylique et l'ammoniaque diluée; on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore. On convertit 0,8 g de la base énantiomère (fondant à 178-187°) en chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol. On obtient 30 ainsi 0,7 g (25 %) de cristaux blancs de chlorhydrate du ( + )-1,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 275-277°; [a]]} = +67,4-° (c = 1 % dans le méthanol).

Toutes les liqueurs-mères des cristallisations 35 décrites ci-dessus sont partagées entre l'éther éthy-

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lique et l'ammoniaque diluée; on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore. On redissout le résidu (3,75 g de base) dans 200 ml d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 1 : 1 et on 5 ajoute 4,52 g (13 mmol) d'acide (-)-2,2'-(1,1'-binaph-tyl)-phosphorique dans 200 ml d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 1 : 1. Après concentration à volume final de 140 ml sous vide,on obtient 6,9 g de cristaux de couleur beige qu'on recristallise à trois 10 reprises dans un mélange éthanol/méthanol/chloroforme, 1 : 1 : 1. On obtient finalement 3,6 g de cristaux (fondant à plus de 300°) qu'on partage entre l'éther éthylique et l'ammoniaque diluée. A partir de la phase organique, après séchage sur sulfate de magnésium, fil-15 tration et concentration, on obtient 1,5 g de la base énantiomère (fondant à 176-187°) qu'on convertit en chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol; rendement : 1,45 g (52 %) de cristaux blancs de chlorhydrate du (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-20 2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol fondant à 275-277°; La]j) = -68,4° (c = 1 % dans le méthanol).

EXEMPLE 37

A une suspension de 2,7 g (9,1 mmol) de chlorhydrate du rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-25 2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol dans

50 ml de chlorure de méthylène et 8,4 ml (6Q mmol) de triéthylamine, on ajoute 1,76 ml (22 mmol) de chlorure de l'acide pivalique dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 15 heures. On partage ensuite 30 la solution de réaction entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et le chlorure de méthylène et on règle le pH de la phase aqueuse à 8 par la lessive de soude 2N. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore et on chromatographie le 35 résidu sur gel de silice. L'élution par un mélange

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chlorure de méthylène/méthanol, 98 : 2, donne 3,6 g d'un produit huileux qu'on fait cristalliser à l'état de chlorhydrate dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle par addition de chlorure d'hydrogène dans l'étha-5 nol. On obtient ainsi 3,15 S (91 %) de chlorhydrate du pivalate de rac-1,2,3,4-,4a alpha,5,6,l0b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-yle fondant à 222-224°.

EXEMPLE 38

10 A 3,05 g (16 mmol) de (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,

10b bêta-octahydro-2-alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]-quinoléine dans 35 ml de chlorure de méthylène et 4,7 ml de triéthylamine, on ajoute sous agitation à 20° 2 g (19 mmol) de chlorure de l'acide méthoxyacétique 15 dans 15 ml de chlorure de méthylène. Après 18 heures à 20°, on partage entre le chlorure de méthylène et la solution de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On chromatographie l'huile résiduelle (5,2 g) sur 20 gel de silice.

L'élution par un mélange acétate d'éthyle/ n-hexane, 1 : 2, donne la fraction principale (3,1 g) qu'on redissout dans 55 ml de tétrahydrofuranne sec; on réduit par 0,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium 25 (1 heure de chauffage au reflux). Pour l'isolement, on hydrolyse par 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on dilue par 50 ml d'acétate d'éthyle et on filtre sur kieselguhx. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore et on chro-30 matographie le résidu sur gel de silice. Avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol, 99 : 1, on élue en fraction principale 2,3 g d'une huile qu'on chauffe au reflux pendant 1 heure dans 90 ml d'acide bromhydrique à 48 %. On distille ensuite les fractions vola-35 tiles sous vide et on partage le résidu entre le chlo-

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rure de méthylène et la lessive de soude diluée à pH 8. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore, on ajoute au résidu, dans le méthanol, du chlorure d'hydrogène et on fait cristalliser par 5 addition d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,5 g

(32 %) de cristaux de couleur beige de chlorhydrate du (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-mé thyl-7-hydroxybenzo[f]quinoléine-4-éthanol fondant à 239-241°; [u»]-q = -67,1° (c = 1 % dans le méthanol). 10 EXEMPLE 39

On chauffe au reflux pendant 20 heures 10 g (43 mmol) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 300 ml de méthyléthylcétone avec 8 ml de 2-chlorocyclo-15 pentanone, 11 g de carbonate de potassium et 2 g d'iodure de sodium. On distille ensuite les fractions volatiles sous vide et on partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On chromatographie le résidu de la phase organique sur gel de silice en éluant par 20 un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 99 : 1; on obtient 12,4 g (92 %) de rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-(2-cyclopentanonyl)-7-méthoxybenzo[f]quinoléine fondant à 126-128°.

On chauffe au reflux pendant 2 heures (tempé-25 rature intérieure 214°) 3 g (9,4 mmol) de rac-1,2,3,4, 4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthy1-4-(2-cyclopentanonyl)-7-méthoxybenzo[f]quinolé ine avec 1,5 ml d'hydrate d'hydrazine, 2,24 g d'hydroxyde de potassium en poudre et 10 ml de triéthylène-glycol. 30 On équipe ensuite le ballon d'un réfrigérant descendant, on distille lentement un mélange d'hydrazine et d'eau et on maintient le mélange de réaction pendant encore 2 heures à une température de 195° à l'intérieur du ballon. Après refroidissement, on coule dans l'eau et 35 on extrait par le chlorure de méthylène. On chromato-

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graphie le résidu de la phase organique sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/ méthanol, 19 : 1 ; on obtient 1,6 g (56 %) de la base qu'on convertit en chlorhydrate par le chlorure d'hy-5 drogène dans l'éthanol; il cristallise 1,5 g de chlorhydrate du rac-1,2,3,4-,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro 4-cyclopentyl-2 alpha-méthyl[f]quinoléine-7-ol fondant à plus de 310°.

EXEMPLE 40

10 On chauffe au reflux pendant 1 heure en atmos phère d'argon sous agitation 8,0 g (34-,5 mmol) de (-)-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl 7-méthoxybenzo[f]quinoléine dans 250 ml d'acide bromhy drique à 48 %. Après refroidissement, on distille l'ex 15 cès d'acide bromhydrique sous vide et on partage le ré sidu entre un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 5 : 1, et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la les sive de soude concentrée et on sépare la phase orga-20 nique. Après trois extractions de la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide. On redissout le résidu cristallisé (7,0 g; 93 %) dans 150 ml de méthanol, on fil-25 tre et on acidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique. La concentration de la solution à volume final de 75 ml provoque la cristallisation du chlorhydrate du (-)-1,2,3,4-,4a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-o1 fondant à 300-305°, 30 = -86,0° (c = 1 % dans le méthanol).

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EXEMPLE A

Comprimés à 100 mg de substance active Composition

1. Chlorhydrate du (-)-1,2,3,4-,4-a alpha,

5 5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-

7-hydroxybenzo[f]quinoléine-4~éthanol 11,38 mg+

2. lactose en poudre 98,62 mg

3. amidon de maïs 4-5,00 mg 4-, polyvinylpyrrolidone K 30 15,00 mg

10 5. amidon de maïs 25,00 mg

6. talc 4-,50 mg

7. stéarate de magnésium 0,50 mg poids du comprimé 200,00 mg

+) correspondant à 10 mg de la base.

15 Mode opératoire

On mélange les composants 1 à 3 et on fait passer au travers d'un tamis à ouverture de maille de

0.5.mm. On humidifie ce mélange pulvérulent par une solution alcoolique du composant 4- et on malaxe. On met

20 la masse humide à l'état de granulés, on sèche et on met à la dimension de grain appropriée. Aux granulés séchés, on ajoute successivement les composants 5, 6 et 7 et on mélange. On met ensuite à la presse à l'état de comprimés de la dimension voulue au poids de 200 mg. 25 EXEMPLE B

Gélules de gélatine à 20 mg de substance active Composition

1. chlorhydrate du (-)-1,2,3,4-,4-a alpha, 5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-

30 hydroxybenzo[f]quinoléine-4—éthanol 22,76 mg+

2. lactose en poudre 63,24- mg

3. amidon de maïs 4-0,00 mg 4-. talc 3,60 mg 5. stéarate de magnésium 0,4-0 mg

-57-

6. lactose cristallisé 110,00 mg poids de remplissage de la gélule 240,00 mg

+) correspondant à 20 mg de la base.

5 Mode opératoire

On mélange les composants 1 à 5 et on fait passer au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0,5 mm. On ajoute ensuite le composant 6 et on mélange, Ce mélange prêt au remplissage est introduit au poids 10 individuel de 240 mg dans des gélules de gélatine de dimension appropriée (n° 2 par exemple).

EXEMPLE C

En opérant comme décrit dans les exemples A et B, on peut également préparer des comprimés et des gé-15 Iules à partir des composés ci-après, également appréciés :

rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

(-)-1,2,3 ,4-,4a alpha,5,6,l0b bêta-octahydro-20 2 alpha-méthyl-4-propylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

rac-1,2,3,4,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-4-isopropyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

rac-1,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-4-cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol, 25 (-)-1,2,3,4-,4a alpha ,5,6,10b bêta-ôctahydro-4-

cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol,

rac-1 ,2,3,4-,4a alpha,5,6,10 b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4-éthanol et (-)-1,2,3,4-,4a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-30 2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]quinoléine.

Claims (1)

1. -58-

   - REVENDICATIONS -

   1 - Procédé de préparation d'octahydro[f]quinolé ines de formule générale dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, cyano, des halogènes, des groupes (alcoxy inférieur)-carbonyle, aminocarbonyle, benzoyle lui-même substitué ou alpha-hydroxybenzyle lui-même substitué, un groupe a.lcényle inférieur, cyclo-alkyle, cycloalkyl-alkyle inférieur, hatéroaryl-alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur ou des halogènes et R représente l'hydrogène ou un groupe alcénoyle inférieur,

   à l'état des racémates et des antipodes optiques, ainsi que des sels de ces composés formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que a) j)our préparer un composé de formule I dans la quelle R représente l'hydrogène, partant d'un composé de formule générale

   -59-

   7.

   dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et R a les significations indiquées ci-dessus, on scinde le groupe éther, ou "bien b) |)Our préparer un composé de formule I dans la-

   5 quelle R représente l'hydrogène, on soumet un composé de formule générale

   1

   15 dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus ,

   à déshalogénation réductive , ou bien c) pour préparer un composé de formule I dans la-quelle R représente un groupe alkyle inférieur éven-

   20 tuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, cyano, des halogènes, des groupes (alcoxy inférieur)-carbonyle, aminocarbonyle, benzoyle lui-même substitué ou alpha-hydroxybenzyle lui-même substitué,

   un groupe alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle,

   25 1-alkyle inférieur, hétéroaryl-alkyle inférieur, ou un groupe aryl-alkyle inférieur éventuellement substitué

   par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle infé-

   2

   rieur ou des halogènes et R représente l'hydrogène,

   ✓ 1

   on soumet un composé de formule I dans laquelle R et

   2

   $0 R représentent chacun l'hydrogène, à la substitution voulue sur l'atome d'azote, ou bien d) ^our préparer un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur, on soumet un composé de formule I dans laquelle R repré-

   55 sente l'hydrogène à O-acylation, ou bien

   -60-

   ' e) pour préparer un composé de formule I dans la-

   quelle R représente un groupe alkyle inférieur substitué par des groupes hydroxy ou alpha-hydroxybenzyle lui-

   2

   même substitué et R représente l'hydrogène, on réduit

   1

   5 un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe (alcoxy inférieur)-carbonyle ou benzoyle lui-même substitué, ou bien f) pour préparer un composé de formule I dans la-12/

   10 quelle R et R représentent chacun l'hydrogène, on

   1

   soumet un composé de formule I dans laquelle R repré-

   2

   sente un groupe benzyle et R l'hydrogène à débenzyla-tion, et g) si on le désire, on résout un racémate ainsi 15 obtenu en les antipodes optiques, et/ou h) si on le désire, on convertit un composé ainsi obtenu en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

   2 - Procédé selon la revendication 1, dans le-

   2

   20 quel R représente l'hydrogène ou un groupe acétyle.

   3 - Procédé selon la revendication 2, dans le-

   2

   quel R représente l'hydrogène.

   4- - Procédé selon l'une des revendications 1 à 1

   3, dans lequel R représente l'hydrogène, un groupe al-25 kyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, cyano ou benzoyle lui-même substitué, un groupe cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou un groupe aryl-alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy.

   30 5 - Procédé selon la revendication 4, dans le-

   quel R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, cyano ou 4~méthoxybenzoyle, un groupe cyclopentyle, cyclopentyléthyle ou 4-hydroxyphénéthyle. 35 6 - Procédé selon la revendication 5, dans leOf

   -61-

   quel le groupe alkyle inférieur est un groupe éthyle, propyle ou isopropyle.

   7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   1

   6, dans lequel R représente l'hydrogène, un groupe 5 éthyle, propyle ou isopropyle éventuellement substitué par des groupes hydroxy, cyano ou 4—méthoxybenzoyle, un groupe cyclopentyle, cyclopentyléthyle ou 4—hydroxy-phénéthyle et R^ représente l'hydrogène.

   8 - Procédé selon la revendication 1, caracté-10 risé en ce que l'on prépare le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,

   5,6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4—propylbenzo[f]-quinoléine-7-ol, le rac-1 ,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-oc tahydro-4~( 4—hydroxyphé né thyl)-2 aIpha-mé thylb en z o[f]-quinoléine-7-ol, le rac-1,2,3,4-,4-a alpha ,5,6,10b bêta-15 octahydro-7-hydroxy-2 alpha-éthylbenzo[f]quinoléine-4—éthanol, le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octa-hydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-4— butyronitrile , le rac-1,2,3,4-,4-a alpha ,5 ,6,10b bêta-octahydro-4— cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-20 7-ol, le rac-1 ,2,3,4-,4-a alpha ,5,6,10b bêta-octahydro-4— isopropyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol, le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-4—cyclopentyl-éthyl-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol, la rac-(1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 25 alpha-méthylbenzo[ f ] quinolé ine-4—yl ) -4- ' -mé thoxybutyro-phénone ou le rac-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,10b bêta-octa-hydro-2 alpha-méthylbenzo[f]quinoléine-7-ol.

   9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on prépare le (-)-1,2,3,4-,4-a alpha,5,6,

   30 10b bêta-octahydro-4—cyclopentyl-2 alpha-méthylbenzo[f]-quinolé ine-7-ol.

   10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (-)-1,2,3,4-,4-a alpha,5, 6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-4—propylbenzo[f]-35 quinoléine-7-ol.

   -62-

   11 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (-)-1,2,3,4-,4-a alpha,5, 6,10b bêta-octahydro-7-hydroxy-2 alpha-méthylbenzo[f]-quinoléine-4—éthanol.

   5 12 - Procédé selon la revendication 1, caracté

   risé en ce que l'on prépare la (-)-1,2,3,4-,4-a alpha,5, 6,10b bêta-octahydro-2 alpha-méthyl-7-méthoxybenzo[f]-quinoléine.

   13 - Procédé de préparation de médicaments, en 10 particulier pour l'utilisation dans le traitement ou la prévention des troubles psychotiques, en particulier de la schizophrénie, caractérisé en ce que l'on met une octahydrobenzo[f]quinoléine de formule I de la revendication I, à l'état du racémate ou d'un antipode optique, 15 ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, sous une forme de présentation galénique.

   14- - Utilisation d'une octahydrobenzo[f]quinolé ine de formule I de la revendication 1 à l'état d'un 20 racémate ou d'un antipode optique ou d'un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, pour la préparation de médicaments contre les troubles psychotiques, en particulier contre la schizophrénie chronique.

   25 15 - Composés de formules générales

   35

   -63-

   Mi f

   N'-RH

   VN\ 1

   T R

   J'-H

   /SY

   ÇL

   ' "j

   VI

   OR

   Lr3

   IX

   HAf °2 R

   et

   10

   u CH-OH H*: 2

   15

   20

   25

   dans lesquelles R représente un groupe alkyle inférieur, 1

   R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, cyano, des halogènes, des groupes (alcoxy inférieur)-carbonyle, aminocarbonyle, benzoyle lui-même substitué ou alphahydroxybenzyle lui-même substitué, un groupe alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, hétéroaryl-alkyle inférieur, ou un groupe aryl-alkyle inférieur éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle infé-rie.r ou des halogènes R^ représente un groupe alkyle r 11

   inférieur et R l'hydrogène ou un groupe benzyle. ORIGINAL

   en pa9©s contenant Renvoi»

   ,_.rnot ravé n«.l

   José) CURAlj^'

   Conseil ei/ Propngté^tn^strielle 26 biI, rincesse .Charlotte

   MONTE-CARLO

   Par procuration dô

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