MC224A7 - Pegasys-peginterféron alfa-2a - Google Patents

Description

FR

COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES

Bruxelles, le [ ]

C(2002)

A NE PAS PUBLIER

DECISION DE LA COMMISSION

du [ ]

portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain "PEGASYS - Peginterféron alfa-2a"

(Texte présentant de l'intérêt pour Î'EEE)

LE TEXTE EN LANGUE ANGLAISE EST LE SEUL FAISANT FOL

DECISION DE LA COMMISSION

du [.

portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain

LA COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES,

vu le traité instituant la Communauté européenne,

vu le règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments1, modifié par le règlement (CE) n° 649/98 de la Commission2, et notamment son article 10 paragraphe 2,

vu l'avis de l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments,

considérant ce qui suit :

(1) Le médicament "PEGASYS - Peginterféron alfa-2a" répond aux exigences du règlement (CEE) n° 2309/93.

(2) La firme Roche Registration Limited a présenté une demande le 30 janvier 2001, en vertu de l'article 4 paragraphe 1 du règlement (CEE) n° 2309/93 concernant le médicament "PEGASYS - Peginterféron alfa-2a".

(3) L'agence européenne pour l'évaluation des médicaments a émis un avis favorable formulé le 21 mars 2002 par le comité des spécialités pharmaceutiques.

(4) Les mesures prévues dans la présente décision sont conformes à l'avis du comité permanent des médicaments à usage humain,

"PEGASYS - Peginterféron alfa-2a"

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

1 JO n°L 214 du 24.8.1993, p. 1

2 JOL 88 du 24.3.1998, p. 7.

n

A ARRETE LA PRESENTE DECISION:

Article premier

L'autorisation de mise sur le marché prévue à l'article 3 du règlement (CEE) n° 2309/93 est délivrée au médicament : "PEGASYS - Peginterféron alfa-2a", dont le résumé des caractéristiques figure à l'annexe I de la présente décision. Ce médicament est inscrit au registre communautaire des médicaments sous les numéros:

EU/1/02/221/001

PEGASYS-135 jug -Solution injectable-Voie sous-cutanée-Flacon (verre)-1 ml (135 ^g/ml)-l flacon

PEGASYS-135 fig -Solution injectable-Voie sous-cutanée-Flacon (verre)-1 ml (135 /xg/ml)~4 flacons

PEGASYS-180 ^g-Solution injectable-Voie sous-cutanée-Flacon (verre)-1 ml (180 jxg/ml)-l flacon

PEGASYS-180 j^g-Solution injectable-Voie sous-cutanée-Flacon (verre)-1 ml (180 fig/ml)-4 flacons

PEGASYS-135 /ig -Solution injectable-Voie sous-cutanée-Seringue pré-remplie (verre)-0,5 ml (270 /zg/ml)-l seringue pré-remplie + 1 aiguille

EU/1/02/221/006 PEGASYS-135 jug -Solution injectable-Voie sous-cutanée-Seringue

EU/1/02/221/002

EU/1/02/221/003'

EU/1/02/221/004

EU/1/02/221/005

pré-remplie (verre)-0,5 ml (270 /ig/ml)-4 seringues pré-r aiguilles

'ûtviiaII AC

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

PEGASYS-180 /jg-Solution injectable-Voie sous-cutanée-Seringue pré-remplie (verre)-0,5 ml (360 /xg/ml)-l seringue pré-remplie + 1 aiguille

PEGASYS-180 /ig-Solution injectable-Voie sous-cutanée-Seringue pré-remplie (verre)-0,5 ml (360 /xg/ml)-4 seringues pré-remplies + aiguilles

Article 2

L'autorisation de mise sur le marché concernant le médicament visé à l'article 1er est soumise au respect de l'ensemble des conditions notamment de fabrication et/ou d'importation, de contrôle et de délivrance, mentionnées à l'annexe II.

Article 3

L'étiquetage et la notice concernant le médicament visé à l'article 1er devront être conformes à l'annexe III.

ni

Article 4

La validité de l'autorisation est de cinq années à compter de la date de notification de la présente décision. Elle est renouvelable dans les conditions prévues à l'article 13 paragraphe 1 du règlement (CEE) n° 2309/93.

Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom est destinataire de la présente décision.

Fait à Bruxelles, le

Par la Commission Erkki LIIKANEN Membre de la Commission

Article 5

IV

AiNNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

Date de mise à jour 29/01/03

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue pré-remplie contient Peginterféron alfa-2a*

135 microgrammes dans 0,5 ml de solution.

* interféron alfa-2a recombinant produit par génie génétique à partir d'Escherichia coli et conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] d'un poids moléculaire, PMn de 40 000.

Pour les excipients, cf. 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en seringue pré-remplie.

La solution est limpide et incolore à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES 4=1 Indications thérapeutiques

Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C histologiquement prouvée chez des adultes avec des transaminases élevées et un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée.

La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. Cette association est indiquée aussi bien chez les patients jamais traités que chez les patients ayant préalablement répondu à l'interféron alpha, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement.

La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être, instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite C.

Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine.

PEGSY135IN

AMM 8 janvier 2003

2/19

Date de mise ajout 29/01/03

Doses à administrer

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

D'après les résultats des essais cliniques, la dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est la suivante :

Tableau 1 Posologie de la ribavirine

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de ribavirine

Nombre de gélules/comprimés à 200 mg

<75

1000 mg

5 (2 le matin, 3 le soir)

>75

1200 mg

6 (3 le matin, 3 le soir)

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement

La durée du traitement de l'hépatite chronique C en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients de génotype 1 doivent être traités pendant 48 semaines. Les patients de génotype non-1 peuvent être traités 24 semaines ; des études sont en cours pour évaluer le traitement optimal pour ce type de patients.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Valeur prédictive de l'absence de réponse

L'absence de réponse virologique précoce est une valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée chez les patients atteints ou non de cirrhose, traités par Pegasys en monothérapie ou en association.

Dans les études cliniques, la réponse virologique précoce était définie par la non-détection d'ARN du VHC ou une réduction de 99% de la charge virale par rapport aux valeurs initiales, à la 12ème semaine de traitement. Les patients traités par Pegasys qui n'ont pu obtenir de réponse virologique précoce sont peu susceptibles (<3%) d'obtenir une réponse virologique prolongée lors de la poursuite du traitement. L'arrêt du traitement antiviral doit être envisagé chez ces patients, en particulier au stade non-cirrhotique de la maladie.

Modification de la dose en cas de réactions indésirables

Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables).

PEGSY135IN AMM 8 janvier 2003 ' 3/19

Date de mise à jour 29/01/03

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 2)

Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient < 750/mm3. Chez les patients ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles redevienne >1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est

< 50 000/mmJ. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient

< 25 000/mm3.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre < 10 g/dl et > 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine > 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à < 8,5 g/dl ; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine < 12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 2 Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)

Réduire la dose de ribavirine à 600 milligrammes

Arrêter la ribavirine

Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 microgrammes

Arrêter Pegasys

Arrêter Pegasys + ribavirine

Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

<750/mm3

<500/mm3

Plaquettes

<50 000/mmJ >25 000/mm3

<25 000/mmJ

Hémoglobine - pas de maladie cardiaque

<10 g/dl et >8,5 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine - maladie cardiaque stable diminution >2 g/dl pendant une période de 4 semaines

<12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

PEGSY135IN

AMM 8 janvier 2003

4/19

Date de mise à jour 29/01/03

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques, des élévations isolées de l'ALAT (> lOx LSN (Limite Supérieure Normale) ou > 2x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT > 10 x LSN) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Populations particulières Sujets âgés

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés de moins de 18 ans

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies dans cette population.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 microgrammcs doit être utilisée (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B/C ou varices œsophagiennes hémorragiques) (voir 4.3 Contre-indications).

La classification Child-Pugh divise les patients en groupe A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

PEGSY135IN

5/19

Date de mise à jour 29/01/03

Evaluation modifiée

Evaluation

Degré d'anomalie

Score

Encéphalopathie

Aucun

1

Grade 1-2

2

Grade 3-4*

3

Ascite

Absence

1

Léger

2

Modéré

3

Bilirubine (mg/dl)

<2

1

2.0-3

2

>3

3

(SI unité = fimol/1)

<34

1

34-51

2

>51

3

Albumine (g/dl)

>3.5

1

3.5-2.8

2

<2.8

3

INR

<1.7

1

1.7-2.3

2

>2.3

3

* gradation selon Trey, Burns et Saunders (1996)

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants » Hépatite auto-immune

® Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée

» Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient » Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

o Etat psychiatrique sévère pré-existant ou antécédents de trouble psychiatrique sévère, principalement dépression

• Grossesse et allaitement.

Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

PEGSY135IN

V,

AMM 8 janvier 2003

6/19

Date de mise à jour 29/01/03

Examens biologiques avant et pendant le traitement

Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement :

nombre de plaquettes > 90 000/mm nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) > 1 500/mm3 fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

Un bilan hématologique devra être répété à la 2eme et la 4ème semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4cme semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir 4.8 Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir 4.8 Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée chez 10,9% des patients traités par Pegasys/ribavirine dans les essais cliniques (voir 4.8 Effets indésirables). La chute maximale de l'hémoglobine est généralement survenue dans les 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.

Comme pour les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, il faut doser les taux de TSH et de T4. Le traitement par Pegasys pourra être débuté/poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. En cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien, il faut doser la TSH (voir 4.8 Effets indésirables).

Système nerveux central et manifestations psychiatriques (SNC)

Des événements indésirables psychiatriques sévères peuvent survenir chez les patients traités par les interférons, y compris Pegasys. Dépression, idées suicidaires et tentative de suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients signalant des antécédents de dépression et les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients. Avant

PEGSY135IN

AMM 8 janvier 2003

7/19

Date de mise à jour 29/01/03

le début du traitement par Pegasys, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Dans les cas sévères, le traitement doit être interrompu et une prise en charge psychiatrique envisagée (voir 4.8 Effets indésirables).

Système cardiovasculaire

Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique

Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.8 Effets indésirables).

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.

Maladies auto-immunes

Une exacerbation des maladies auto-immunes a été rapportée chez des patients traités par interféron alpha ; Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies auto-immunes.

Fièvre

Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, les autres causes de fièvre persistante ne doivent pas être exclues, notamment chez les patients neutropéniques.

Modifications oculaires

Comme avec les autres interférons, des hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, œdèmes papillaires et occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. H est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant le début du traitement par Pegasys chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension artérielle. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas - ou d'aggravation - de troubles ophtalmologiques.

PEGSY135IN

8/19

Date de mise à jour 29/01/03

Modifications pulmonaires

Comme avec les autres interférons alpha, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

Autres anomalies

L'utilisation des interférons alpha s'est rarement accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir 4.8 Effets indésirables).

Transplantation

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques.

Patients co-infectés VÏH/VHC

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique.

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients VIH/VHC avec un score Child-Pugh égal ou supérieur à 6. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score Child-Pugh égal ou supérieur à 7.

Aucune donnée de tolérance des interférons en monothérapie chez ces groupes de patients n'est disponible.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant quatre semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.

Dans la même étude, une augmentation de 25% de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

PEGSY135IN

• 9/19

Date de mise à jour 29/01/03

Les résultats d'une étude pharmacocinétique d'un essai pivotai de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre Pegasys et la ribavirine.

4.6 Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études animales avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir 5.3 Données de sécurité précliniques) ; les risques potentiels pour l'espèce humaine sont inconnus. Pegasys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les patients sous traitement par Pegasys doivent suivre une méthode contraceptive efficace.

On ne sait pas si le peginterféron alfa-2a ou l'un des composants de Pegasys est excrété dans le lait maternel. Afin d'éviter tout risque de réaction indésirable grave pour l'enfant allaité, une décision sera prise sur la poursuite de l'allaitement ou l'instauration du traitement par Pegasys, en fonction de l'importance du traitement par Pegasys pour la mère.

4.7 Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Expérience acquise dans les essais cliniques

Dans les essais cliniques, l'incidence globale des sorties d'étude en raison d'événements indésirables cliniques et d'anomalies biologiques était de 7% pour la monothérapie par Pegasys et de 10% pour l'association Pegasys-ribavirine. 3% des patients ont nécessité l'arrêt de l'association Pegasys-ribavirine pour cause d'anomalies biologiques.

La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables sont similaires chez les patients traités par Pegasys et par interféron alfa-2a. Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Le tableau 3 montre les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10% quel que soit le groupe de traitement).

PEGSY135IN

10/19

Date de mise à jour 29/01/03

TABLEAU 3 : Effets indésirables (incidence > 10% quel que soit le groupe de traitement)

Système/organe

PEG-IFN

alfa-2a

180

micro grammes ribavirine 1000-1200 mg N=451

PEG-EFN

alfa-2a

135

microgrammes N=215

PEG-IFN

alfa-2a

180

microgrammes N=827

IFN alfa-2b 3MUI ribavirine 1000-1200 mg

N=443

%

%

%

%

Général

Fatigue

51

48

49

53

Fièvre

40

26

35

54

Frissons

23

33

30

34

Réaction au point d'injection

23

25

22

15

Asthénie

15

12

7

16

Douleur

10

16

11

9

Troubles gastrointestinaux

Nausées

24

24

24

28

Diarrhée

11

17

16

10

Douleurs abdominales

8

8

15

9

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

24

8

16

26

Perte de poids

10

3

5

10

Troubles musculo-squelettiques

Myalgies

40

32

37

49

Arthralgies

22

26

26

23

Troubles psychiatriques

Céphalées

43

53

52

49

Insomnie

33

19

20

37

Irritabilité

23

21

17

27

Dépression

20

18

18

28

Vertiges

14

10

14

14

Difficultés de concentration

10

7

9

13

Anxiété

9

6

6

12

Troubles respiratoires

Dyspnée

13

1

5

14

Toux

10

2

4

7

Troubles cutanés

Alopécie

27

18

22

33

Prurit

19

9

12

18

Dermatite

16

11

9

13

Sécheresse cutanée

10

6

5

13

Les effets indésirables rapportés chez > 2% mais < 10% des patients sous Pegasys/ribavirine ou Pegasys en monothérapie étaient les suivants :

Général : syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, frissons, bouffées vasomotrices, faiblesse, herpès

PEGSY135IN

AMM 8 janvier 2003

11/19

Date de mise à jour 29/01/03

Neuropsychiatrique : troubles de la mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblements, troubles affectifs, altération de l'humeur, nervosité, agressivité, diminution de la libido, impuissance

Musculosquelettique : douleurs osseuses, douleur du dos, douleur du cou, crampes musculaires, faiblesse musculaire

Peau : problème cutané, éruption, eczéma, psoriasis, urticaire, réaction de photosensibilité, hypersudation, sueurs nocturnes Cardiovasculaire : palpitations

Respiratoire : infection respiratoire haute, angine, rhinite, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion pulmonaire, oppression thoracique, dyspnée d'effort

Gastrointestinal : vomissements, dyspepsie, gastrite, flatulences, sécheresse de la bouche, ulcération buccale, gingivorragie

Oculaire : vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleur oculaire Endocrinien : hypothyroïdie, hyperthyroïdie Hématologique : lymphadénopathie, anémie.

Comme avec d'autres traitements par interféron alpha, les événements indésirables graves suivants ont été décrits de manière isolée chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine ou en monothérapie pendant les essais cliniques : infection respiratoire basse, infection cutanée, otite externe, endocardite, dépression, tentative de suicide, overdose de drogue, dysfonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère gastro-duodénal, hémorragie digestive, réaction pancréatique réversible (c.à d. augmentation du taux d'amylases/de lipase avec ou sans douleur abdominale), arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, vertiges, réaction auto-immune, myosite, neuropathie périphérique, pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère de la cornée, coma et hémorragie cérébrale.

Constantes biologiques

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Moins de 1% des patients (3/451) traités par Pegasys/ribavirine et 1,7% (14/827) des patients traités par Pegasys en monothérapie ont présenté une augmentation des taux d'ALAT nécessitant une modification de la dose ou une interruption du traitement.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques, qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Une neutropénie modérée (NAPN : 0,749 - 0,5 x 109/1) et sévère (NAPN : <0,5 x 109/1) a été observée respectivement chez 22% (99/451) et 4,7% (21/451) des patients recevant l'association Pegasys-ribavirine.

Anticorps anti-interféron

1-5% des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron, cependant cela n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique.

Fonction thyroïdienne

PEGSY135IN

12/ 19

Date de mise à jour 29/01/03

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Les fréquences observées (4,9%) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

4.9 Surdosage

Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est à dire 1260 microgrammes/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

5. PROPRIETES PHARMACQLQGÏQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/Cytokine, code ATC : L03A Bll

La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pegylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et la seconde au cours des 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Résultats des essais cliniques

Valeur prédictive de la réponse

Les patients montrant une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86% du total des patients traités) ont une probabilité accrue d'obtenir une réponse virologique prolongée avec un cycle complet de traitement. Une réponse virologique précoce est définie par la non-détection d'ARN du VHC ou par une réduction d'au moins 99% de la charge virale entre les valeurs initiales et les valeurs à la 12ème semaine de traitement. Dans les essais cliniques, 65% des patients présentant une réponse virologique précoce sont parvenus à une réponse virologique prolongée.

Dose-réponse en monothérapie

Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients

PEGSY135IN

AMM 8 janvier 2003

13/19

Date de mise à jour 29/01/03

cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

Pegasys en monothérapie

Dans trois études randomisées, au total 701 patients adultes naïfs à l'interféron atteints d'hépatite chronique C ont été traités, à la dose recommandée de 180 microgrammes de Pegasys en monothérapie. Dans une autre étude incluant spécifiquement des patients avec un diagnostic histologique de cirrhose ou de pré-cirrhose, 87 patients ont été traités par 180 microgrammes de Pegasys par semaine. Environ 80% des patients de cette étude présentaient une cirrhose compensée (Child-Pugh A). Dans toutes les études, les patients ont été traités pendant 48 semaines, puis observés pendant 24 semaines.

Pegasys en association

Dans l'essai clinique en association, 1121 patients au total ont été traités pendant un an par l'une des associations suivantes :

• Pegasys ( 180 microgrammes/une fois par semaine) + placebo

» Pegasys (180 microgrammes/une fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel

• Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel

Dans cette étude, l'association Pegasys/ribavirine s'est révélée significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b/ribavirine ou que Pegasys en monothérapie (Tableau 4).

Les réponses virologiques du groupe Pegasys et du groupe de référence sont résumées dans le tableau 4. L'efficacité supérieure de Pegasys comparé à l'interféron alfa-2a a été démontrée, également en terme de réponse histologique y compris chez les patients sans réponse virologique prolongée et chez les patients cirrhotiques.

PEGSY135IN

AMM 8 janvier 2003

14/19

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Peginterféron alfa~2a*

135 microgrammes pour un flacon contenant 1 ml de solution.

* interféron alfa-2a recombinant produit par génie génétique à partir d'Escherichia coli et conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] d'un poids moléculaire, PMn de 40 000.

Pour les excipients, cf 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable

La solution est limpide et incolore à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES '

4.1 Indications thérapeutiques

Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C histologiquement prouvée chez des adultes avec des transaminases élevées et un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée.

La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. Cette association est indiquée aussi bien chez les patients jamais traités que chez les patients ayant préalablement répondu à l'interféron alpha, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement.

La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite C.

Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine.

Doses à administrer

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

D'après les résultats des essais cliniques, la dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est la suivante :

2

Tableau 1 Posologie de la ribavirine

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de ribavirine

Nombre de gélules/comprimés à 200 mg

<75

1000 mg

5 (2 le matin, 3 le soir)

>75

1200 mg

6 (3 le matin, 3 le soir)

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement

La durée du traitement de l'hépatite chronique C en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients de génotype 1 doivent être traités pendant 48 semaines. Les patients de génotype non-1 peuvent être traités 24 semaines ; des études sont en cours pour évaluer le traitement optimal pour ce type de patients.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Valeur prédictive de l'absence de réponse

L'absence de réponse virologique précoceest une valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée chez les patients atteints ou non de cirrhose, traités par Pegasys en monothérapie ou en association.

Dans les études cliniques, la réponse virologique précoce était définie par la non-détection d'ARN du VHC ou une réduction de 99% de-la charge virale par rapport aux valeurs initiales, à la 12ème semaine de traitement. Les patients traités par Pegasys qui n'ont pu obtenir de réponse virologique précoce sont peu susceptibles (<3%) d'obtenir une réponse virologique prolongée lors de la poursuite du traitement. L'arrêt du traitement antiviral doit être envisagé chez ces patients, en particulier au stade non-cirrhotique de la maladie.

Modification de la dose en cas de réactions indésirables Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables).

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 2)

Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient < 750/mm3. Chez les patients ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles redevienne > 1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est < 50 000/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25 000/mm3.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre < 10 g/dl et > 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine > 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un.patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée

à < 8,5 g/dl ; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine < 12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 2 Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)

Réduire la dose de ribavirine à 600 mg

Arrêter la ribavirine

Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 microgrammes

Arrêter Pegasys

Arrêter Pegasys + ribavirine

Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

<750/mm3

<500/mm3

Plaquettes

<50 000/mm3 >25 000/mm3

<25 000/mm3

Hémoglobine

- pas de maladie cardiaque

Hémoglobine

- maladie cardiaque stable

<10 g/dl et >8,5 g/dl

[<8,5 g/dî

Diminution >2 g/dl pendant une période de 4 semaines

<12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques, des élévations isolées de l'ALAT (> lOx LSN (Limite Supérieure Normale) ou > 2x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT > 10 x LSN) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Populations particulières

Sujets âgés

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir 5.2 Propriétés p harmac oc iné tiques ).

Patients âgés de moins de 18 ans

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies dans cette population.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 microgrammes doit être utilisée (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B/C ou varices oesophagiennes hémorragiques) (voir 4.3 Contre-indications).

La classification Child-Pugh divise les patients en groupe A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

Evaluation modifiée

Evaluation

Degré d'anomalie

Score

Encéphalopathie

Aucun

1

Grade 1-2

2

Grade 3-4*

3

Ascite

Absence

1

Léger

2

Modéré

3

Bilirubine (mg/dl)

<2

1

2.0-3

2

>3

3

(SI unité = nmol/1)

<34

1

34-51

2

>51

J

Albumine (g/dl)

>3.5

1

3.5-2.8

2

<2.8

3

INR

<1.7

1

1.7-2.3

2

>2.3

3

* gradation selon Trey, Burns et Saunders (1996)

4.3 Contre-indications

® Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants

• Hépatite auto-immune

» Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée

9 Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient

• Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

• Etat psychiatrique sévère pré-existant ou antécédents de trouble psychiatrique sévère, principalement dépression

• Grossesse et allaitement.

Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Se réferer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

Examens biologiques avant et pendant le traitement

Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement :

nombre de plaquettes > 90 000/mm3

nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) > 1 500/mm3 fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

Un bilan hématologique devra être répété à la 2eme et la 4eme semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4Lme semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir 4.8 Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir 4.8 Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée chez 10,9% des patients traités par Pegasys/ribavirine dans les essais cliniques (voir 4.8 Effets indésirables). La chute maximale de l'hémoglobine est généralement survenue dans les 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.

Comme pour les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, il faut doser les taux de TSH et T4. Le traitement par Pegasys pourra être débuté/poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. En cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien, il faut doser la TSH (voir 4.8 Effets indésirables).

Système nerveux central et manifestations psychiatriques (SNC)

Des événements indésirables psychiatriques sévères peuvent survenir chez les patients traités par les interférons, y compris Pegasys. Dépression, idées suicidaires et tentative de suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients signalant des antécédents de dépression et les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients. Avant le début du traitement par Pegasys, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Dans les cas sévères, le traitement doit être interrompu et une prise en charge psychiatrique envisagée (voir 4.8 Effets indésirables).

Système cardiovasculaire

Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique

Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.8 Effets indésirables).

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.

Maladies auto-immunes

Une exacerbation des maladies auto-immunes a été rapportée chez des patients traités par interféron alpha ; Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies auto-immunes.

Fièvre

Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, les autres causes de fièvre persistante ne doivent pas être exclues, notamment chez les patients neutropéniques.

Modifications oculaires

Comme avec les autres interférons, des hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, œdèmes papillaires et occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. Il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant le début du traitement par Pegasys chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension artérielle. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas - ou d'aggravation - de troubles ophtalmologiques.

Modifications pulmonaires

Comme avec les autres interférons alpha, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

Autres anomalies

L'utilisation des interférons alpha s'est rarement accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir 4.8 Effets indésirables).

Transplantation

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques. Patients co-infectés VIH/VHC

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique.

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur

pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients VIH/VHC avec un score Child-Pugh égal ou supérieur à 6. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score Child-Pugh égal ou supérieur à 7.

Aucune donnée de tolérance des interférons en monothérapie chez ces groupes de patients n'est disponible.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant quatre semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.

Dans la même étude, une augmentation de 25% de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique d'un essai pivotai de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre Pegasys et la ribavirine.

4.6 Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études animales avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir 5.3 Données de sécurité précliniques) ; les risques potentiels pour l'espèce humaine sont inconnus. Pegasys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les patients sous traitement par Pegasys doivent suivre une méthode contraceptive efficace.

On ne sait pas si le peginterféron alfa-2a ou l'un des composants de Pegasys est excrété dans le lait maternel. Afin d'éviter tout risque de réaction indésirable grave pour l'enfant allaité, une décision sera prise sur la poursuite de l'allaitement ou l'instauration du traitement par Pegasys, en fonction de l'importance du traitement par Pegasys pour la mère.

4.7 Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Expérience acquise dans les essais cliniques

Dans les essais cliniques, l'incidence globale des sorties d'étude en raison d'événements indésirables cliniques et d'anomalies biologiques était de 7% pour la monothérapie par Pegasys et de 10% pour l'association Pegasys-ribavirine. 3% des patients ont nécessité l'arrêt de l'association Pegasys-ribavirine pour cause d'anomalies biologiques.

La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables sont similaires chez les patients traités par Pegasys et par interféron alfa-2a. Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Le tableau 3 montre les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10% quel que soit le groupe de traitement).

TABLEAU 3 : Effets indésirables (incidence >10% quel que soit le groupe de traitement)

Système/organe

PEG-IFN

alfa-2a

180

microgrammes ribavirine 1000-1200 mg N=451

PEG-IFN

alfa-2a

135

microgrammes N=215

PEG-IFN

alfa-2a

180

microgrammes N=827

EFN alfa-2b 3MUI ribavirine 1000-1200 mg

«s

N=443

%

%

%

%

Général

Fatigue

51

48

49

53

Fièvre

40

26

35

54

Frissons

23

33

30

34

Réaction au point d'injection

23

25

22

15

Asthénie

15

12

7

16

Douleur

10

16

11

9

Troubles gastrointestinaux

Nausées

24

24

24

28

Diarrhée

11 ,

17

16

10

Douleurs abdominales

8

8

15

9

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

24

8

16

26

Perte de poids

10

3

5

10

Troubles musculo-squelettiques

Myalgies

40

32

37

49

Arthralgies

22

26

26

23

Troubles psychiatriques

Céphalées

43

53

52

49

Insomnie

33

19

20

37

Irritabilité

23

21

17

27

Dépression

20

18

18

28

Vertiges

14

10

14

14

Difficultés de concentration

10

7

9

13

Anxiété

9

6

6

12

Troubles respiratoires

Dyspnée

13

1

5

14

Toux

10

2

4

7

Troubles cutanés

Alopécie

27

18

22

33

Prurit

19

9

12

18

Dermatite

16

11

9

13

Sécheresse cutanée

10

6

5

13

Les effets indésirables rapportés chez > 2% mais < 10% des patients sous Pegasys/ribavirine ou Pegasys en monothérapie étaient les suivants :

Général : syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, frissons, bouffées vasomotrices, faiblesse, herpès

Neuropsychiatrique : troubles de la mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblements, troubles affectifs, altération de l'humeur, nervosité, agressivité, diminution de la libido, impuissance Musculosquelettiques : douleurs osseuses, douleur du dos, douleur du cou, crampes musculaires, faiblesse musculaire

Peau : problème cutané, éruption, eczéma, psoriasis, urticaire, réaction de photosensibilité, hypersudation, sueurs nocturnes Cardiovasculaire : palpitations

Respiratoire : infection respiratoire haute, angine, rhinite, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion pulmonaire, oppression thoracique, dyspnée d'effort

Gastrointestinal : vomissements, dyspepsie, gastrite, flatulences, sécheresse de la bouche, ulcération buccale, gingivorragie

Oculaire : vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleur oculaire Endocrinien : hypothyroïdie, hyperthyroïdie Hématologique : lymphadénopathie, anémie.

Comme avec d'autres traitements par interféron alpha, les événements indésirables graves suivants ont été décrits de manière isolée chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine ou en monothérapie pendant les essais cliniques : infection respiratoire basse, infection cutanée, otite externe, endocardite, dépression, tentative de suicide, overdose de drogue, dysfonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère gastro-duodénal, hémorragie digestive, réaction pancréatique réversible (c.à.d. augmentation du taux d'amylases/de lipase avec ou sans douleur abdominale), arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, vertiges, réaction auto-immune, myosite, neuropathie périphérique, pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère de la cornée, coma et hémorragie cérébrale.

Constantes biologiques

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Moins de 1% des patients (3/451) traités par Pegasys/ribavirine et 1,7% (14/827) des patients traités par Pegasys en monothérapie ont présenté une augmentation des taux d'ALAT nécessitant une modification de la dose ou une interruption du traitement.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques, qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Une neutropénie modérée (NAPN : 0,749 - 0,5 x 109/1) et sévère (NAPN : <0,5 x 109/1) a été observée respectivement chez 22% (99/451) et 4,7% (21/451) des patients recevant l'association Pegasys-ribavirine.

Anticorps anti-interféron

1-5% des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron, cependant cela n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique.

Fonction thyroïdienne

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Les fréquences observées (4,9%) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

11

4.9 Surdosage

Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est à dire 1260 microgrammes/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/Cytokine, code ATC : L03A B11

La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pegylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et la seconde au cours des 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Résultats des essais cliniques

Valeur prédictive de la réponse

Les patients montrant une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86% du total des patients traités) ont une probabilité accrue d'obtenir une réponse virologique prolongée avec un cycle complet de traitement. Une réponse virologique précoce est définie par la non-détection d'ARN du VHC ou par une réduction d'au moins 99% de la charge virale entre les valeurs initiales et les valeurs à la 12ème semaine de traitement. Dans les essais cliniques, 65% des patients présentant une réponse virologique précoce sont parvenus à une réponse virologique prolongée.

Dose-réponse en monothérapie

Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

Pegasys en monothérapie

Dans trois études randomisées, au total 701 patients adultes naïfs à l'interféron atteints d'hépatite chronique C ont été traités, à la dose recommandée de 180 microgrammes de Pegasys en monothérapie. Dans une autre étude incluant spécifiquement des patients avec un diagnostic histologique de cirrhose ou de pré-cirrhose, 87 patients ont été traités par 180 microgrammes de Pegasys par semaine. Environ 80% des patients de cette étude présentaient une cirrhose compensée (Child-Pugh A). Dans toutes les études, les patients ont été traités pendant 48 semaines, puis observés pendant 24 semaines.

Pegasys en association

Dans l'essai clinique en association, 1121 patients au total ont été traités pendant un an par l'une des associations suivantes :

® Pegasys (180 microgrammes /une fois par semaine) + placebo o Pegasys (180 microgrammes /une fois par semaine) + ribavirine

(1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel » Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes /jour), en fonction du poids corporel

Dans cette étude, l'association Pegasys/ribavirine s'est révélée significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b/ribavirine ou que Pegasys en monothérapie (Tableau 4).

Les réponses virologiques du groupe Pegasys et du groupe de référence sont résumées dans le tableau 4. L'efficacité supérieure de Pegasys comparé à l'interféron alfa-2a a été démontrée, également en terme de réponse histologique y compris chez les patients sans réponse virologique prolongée et chez les patients cirrhotiques.

Tableau 4 Réponses virologiques

Pegasys en monothérapie

Pegasys en

Pegasys + ribavirine

(patients non-cirrhotiques et monothérapie*

(patients non-

cirrhotiques et

cirrhotiques)

(patients cirrhotiques)

cirrhotiques)

Pegasys

ïnterféron

Pegasys Interféro

Pegasys

+ Interféron alfa-

alfa-2a n alfa-2a ribavirine

2b + ribavirine

180

6 MUI/3 MUI

180 3 MUI

180

3 MUI Interféron

microgrammes

&

3 MUI

microgrammes microgrammes Pegasys ribavirine 1000/1200 mg alfa-2b & & ribavirine

1000/1200 mg

(N=701)

(N=478)

(N=87) (N=88)

(N=453)

(N=444)

Réponse à la fin du

55% -69%

22% - 28%

44% 14%

69%

52%

traitement

Réponse prolongée

28% - 39%

11% - 19%

30% 8%

54%

45%

tous

génotypes

Réponse prolongée

21% -28%

7% - 7%

13% 2%

45%

36%

Génotype 1

Réponse prolongée

39% -57%

20%- 38%

53% 15%

71%

61%

Génotypes

2/3

La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR™ VHC, version 2,0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml).

*NV 15495

Aucun patient co-infecté VHC/VIH n'a été inclus dans ces essais. Des études cliniques sont en cours dans cette population ainsi que chez les non-répondeurs et les rechuteurs.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80% du pic. L'absorption de Pegasys est

prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84% et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang. Après injection intraveineuse unique de peginterféron alfa-2a marqué par un isotope radioactif, aucune radioactivité n'a été détectée dans le cerveau.

Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de la radioactivité. Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. La demi-vie terminale est plus longue après administration sous-cutanée (50 à 130 heures). La demi-vie terminale pourrait ne pas seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également l'absorption prolongée de Pegasys.

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique C après administration hebdomadaire.

Chez les patients atteints d'hépatite chronique C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

Insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n=3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25% comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45% est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 microgrammes et de 180 microgrammes (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Sexe

La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.

Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes CI™,* de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.

Site d'administration

Sujets âgés

14

L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20% à 30% supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité préclinique conduites avec Pegasys étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a.

Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alpha, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine.

Pegasys et ribavirine

Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients chlorure de sodium polysorbate 80 alcool benzylique acétate de sodium acide acétique eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Pegasys ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation 2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution injectable dans un flacon (verre de type I siliconé) avec bouchon en élastomère butyl - Disponible en boîtes de 1 ou 4.

6.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation et l'élimination

La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement recherche de particules et d'une coloration anormale avant administration.

Tout produit non utilisé ou à jeter doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road o Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume-Uni

8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

:\

16

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Peginterféron alfa-2a*

180 microgrammes pour un flacon contenant 1 ml de solution.

* interféron alfa-2a recombinant produit par génie génétique à partir à!Escherichia coli et conjugué au bis-fmonométhoxy polyéthylène glycol] d'un poids moléculaire, PMn de 40 000.

Pour les excipients, cf 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable

La solution est limpide et incolore à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES'

4.1 Indications thérapeutiques

Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C histologiquement prouvée chez des adultes avec des transaminases élevées et un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée.

La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. Cette association est indiquée aussi bien chez les patients jamais traités que chez les patients ayant préalablement répondu à l'interféron alpha, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement.

La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite C.

Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine.

Doses à administrer

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

D'après les résultats des essais cliniques, la dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est la suivante :

Tableau 1 Posologie de la ribavirine

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de ribavirine

Nombre de gélules/comprimés à 200 mg

<75

1000 mg

5 (2 le matin, 3 le soir)

>75

1200 mg

6 (3 le matin, 3 le soir)

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement

La durée du traitement de l'hépatite chronique C en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients de génotype 1 doivent être traités pendant 48 semaines. Les patients de génotype non-1 peuvent être traités 24 semaines ; des études sont en cours pour évaluer le traitement optimal pour ce type de patients.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Valeur prédictive de l'absence de réponse

L'absence de réponse virologique précoce, est une valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée chez les patients atteints ou non de cirrhose, traités par Pegasys en monothérapie ou en association.

Dans les études cliniques, la réponse virologique précoce était définie par la non-détection d'ARN du VHC ou une réduction de 99% de la charge virale par rapport aux valeurs initiales, à la 12ème semaine de traitement. Les patients traités par Pegasys qui n'ont pu obtenir de réponse virologique précoce sont peu susceptibles (<3%) d'obtenir une réponse virologique prolongée lors de la poursuite du traitement. L'arrêt du traitement antiviral doit être envisagé chez ces patients en particulier au stade non-cirrhotique de la maladie.

Modification de la dose en cas de réactions indésirables Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables).

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 2)

Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient < 750/mm3. Chez les patients ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles redevienne > 1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est < 50 000/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25 000/mm3.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (i) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre < 10 g/dl et> 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine > 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée

à < 8,5 g/dl ; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine < 12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 2 Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)

Réduire la dose de ribavirine à 600 mg

Arrêter la ribavirine

Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 microgrammes

Arrêter Pegasys

Arrêter Pegasys + ribavirine

Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

<750/mm3

<500/mm3

Plaquettes

<50 000/mmJ >25 000/mm3

<25 000/mm3

Hémoglobine - pas de maladie cardiaque

<10 g/dl et >8,5 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine - maladie cardiaque stable diminution >2 g/dl pendant une période de 4 semaines

<12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques, des élévations isolées de l'ALAT (> lOx LSN (Limite Supérieure Normale) ou > 2x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT > 10 x LSN) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Populations particulières

Sujets âgés

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés de moins de 18 ans

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies dans cette population.

Patients atteints d''insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 microgrammes doit être utilisée (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B/C ou varices oesophagiennes hémorragiques) (voir 4.3 Contre-indications).

La classification Child-Pugh divise les patients en groupe A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

Evaluation modifiée

Evaluation

Degré d'anomalie

Score

Encéphalopathie

Aucun

1

Grade 1-2

2

Grade 3-4*

3

Ascite

Absence

1

Léger

2

Modéré

3

Bilirubine (mg/dl)

<2

1

2.0-3

2

>3

3

(SI unité = |imol/l)

<34

1

34-51

2

>51

3

Albumine (g/dl)

>3.5

1

3.5-2.8

2

<2.8

3

INR

<1.7

1

1.7-2.3

2

>2.3

3

* gradation selon Trey, Burns et Saunders (1996)

4.3 Contre-indications

® Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants » Hépatite auto-immune

• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée a Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient

® Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

® Etat psychiatrique sévère pré-existant ou antécédents de trouble psychiatrique sévère,

principalement dépression » Grossesse et allaitement.

Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Se réferer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

Examens biologiques avant et pendant le traitement

Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement :

nombre de plaquettes > 90 000/mm3

nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) > 1 500/mm3 fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

Un bilan hématologique devra être répété à la 2eme et la 4eme semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ciœ semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir 4.8 Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir 4.8 Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir 4.2 Posologie et mode d ' administration).

Une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée chez 10,9% des patients traités par Pegasys/ribavirine dans les essais cliniques (voir 4.8 Effets indésirables). La chute maximale de l'hémoglobine est généralement survenue dans les 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.

Comme pour les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, il faut doser les taux de TSH et T4. Le traitement par Pegasys pourra être débuté/poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. En cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien, il faut doser la TSH (voir 4.8 Effets indésirables).

Système nerveux central et manifestations psychiatriques (SNC)

Des événements indésirables psychiatriques sévères peuvent survenir chez les patients traités par les interférons, y compris Pegasys. Dépression, idées suicidaires et tentative de suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients signalant des antécédents de dépression et les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients. Avant le début du traitement par Pegasys, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Dans les cas sévères, le traitement doit être interrompu et une prise en charge psychiatrique envisagée (voir 4.8 Effets indésirables).

Système cardiovasculaire

Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique

Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.8 Effets indésirables).

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.

Maladies auto-immunes

Une exacerbation des maladies auto-immunes a été rapportée chez des patients traités par interféron alpha ; Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies auto-immunes.

Fièvre

Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, les autres causes de fièvre persistante ne doivent pas être exclues, notamment chez les patients neutropéniques.

Modifications oculaires

Comme avec les autres interférons, des hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, œdèmes papillaires et occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. Il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant le début du traitement par Pegasys chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension artérielle. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas - ou d'aggravation - de troubles ophtalmologiques.

Modifications pulmonaires

Comme avec les autres interférons alpha, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

Autres anomalies

L'utilisation des interférons alpha s'est rarement accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir 4.8 Effets indésirables).

Transplantation

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques. Patients co-infectés VIH/VHC

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique.

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur

pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients VIH/VHC avec un score Child-Pugh égal ou supérieur à 6. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score Child-Pugh égal ou supérieur à 7.

Aucune donnée de tolérance des interférons en monothérapie chez ces groupes de patients n'est disponible.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant quatre semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.

Dans la même étude, une augmentation de 25% de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique d'un essai pivotai de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre Pegasys et la ribavirine.

4.6 Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études animales avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir 5.3 Données de sécurité précliniques) ; les risques potentiels pour l'espèce humaine sont inconnus. Pegasys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les patients sous traitement par Pegasys doivent suivre une méthode contraceptive efficace.

On ne sait pas si le peginterféron alfa-2a ou l'un des composants de Pegasys est excrété dans le lait maternel. Afin d'éviter tout risque de réaction indésirable grave pour l'enfant allaité, une décision sera prise sur la poursuite de l'allaitement ou l'instauration du traitement par Pegasys, en fonction de l'importance du traitement par Pegasys pour la mère.

4.7 Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Expérience acquise dans les esscds cliniques

Dans les essais cliniques, l'incidence globale des sorties d'étude en raison d'événements indésirables cliniques et d'anomalies biologiques était de 7% pour la monothérapie par Pegasys et de 10% pour l'association Pegasys-ribavirine. 3% des patients ont nécessité l'arrêt de l'association Pegasys-ribavirine pour cause d'anomalies biologiques.

23

La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables sont similaires chez les patients traités par Pegasys et par interféron alfa-2a. Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Le tableau 3 montre les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10% quel que soit le groupe de traitement).

TABLEAU 3 : Effets indésirables (incidence >10% quel que soit le groupe de traitement)

Système/organe

PEG-IFN

alfa-2a

180

microgrammes ribavirine 1000-1200 mg N=451

PEG-IFN

alfa-2a

135

microgrammes N=215

PEG-IFN

alfa-2a

180

microgrammes N=827

EFN alfa-2b 3MUI ribavirine 1000-1200 mg

N=443

%

%

%

%

Général

Fatigue

51

48

49

53

Fièvre

40

26

35

54

Frissons

23

33

30

34

Réaction au point d'injection

23

25

22

15

Asthénie

15

12

7

16

Douleur

10

16

11

9

Troubles gastrointestinaux

Nausées

24

24

24

28

Diarrhée

11

17

16

10

Douleurs abdominales

8

8

15

9

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

24

8

16

26

Perte de poids

10

3

5

10

Troubles musculo-squelettiques

Myalgies

40

32

37

49

Arthralgies

22

26

26

23

Troubles psychiatriques

Céphalées

43

53

52

49

Insomnie

33

19

20

37

Irritabilité

23

21

17

27

Dépression

20

18

18

28

Vertiges

14

10

14

14

Difficultés de concentration

10

7

9

13

Anxiété

9

6

6

12

Troubles respiratoires

Dyspnée

13

1

5

14

Toux

10

2

4

7

Troubles cutanés

Alopécie

27

18

22

33

•. Prurit

19

9

12

18

Dermatite

16

11

9

13

Sécheresse cutanée

10

6

5

13

Les effets indésirables rapportés chez > 2% mais < 10% des patients sous Pegasys/ribavirine ou Pegasys en monothérapie étaient les suivants :

Général : syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, frissons, bouffées vasomotrices, faiblesse, herpès

Neuropsychiatrique : troubles de la mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblements, troubles affectifs, altération de l'humeur, nervosité, agressivité, diminution de la libido, impuissance Musculosquelettique : douleurs osseuses, douleur du dos, douleur du cou, crampes musculaires, faiblesse musculaire

Peau : problème cutané, éruption, eczéma, psoriasis, urticaire, réaction de photosensibilité, hypersudation, sueurs nocturnes Cardiovasculaire : palpitations

Respiratoire : infection respiratoire haute, angine, rhinite, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion pulmonaire, oppression thoracique, dyspnée d'effort

Gastrointestinal : vomissements, dyspepsie, gastrite, flatulences, sécheresse de la bouche, ulcération buccale, gingivorragie

Oculaire : vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleur oculaire Endocrinien : hypothyroïdie, hyperthyroïdie Hématologique : lymphadénopathie, anémie.

Comme avec d'autres traitements par interféron alpha, les événements indésirables graves suivants ont été décrits de manière isolée chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine ou en monothérapie pendant les essais cliniques : infection respiratoire basse, infection cutanée, otite externe, endocardite, dépression, tentative de suicide, overdose de drogue, dysfonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère gastro-duodénal, hémorragie digestive, réaction pancréatique réversible (c.à.d. augmentation du taux d'amylases/de lipase avec ou sans douleur abdominale), arythmie, fïbrillation auriculaire, péricardite, vertiges, réaction auto-immune, myosite, neuropathie périphérique, pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère de la cornée, coma et hémorragie cérébrale.

Constantes biologiques

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Moins de 1% des patients (3/451) traités par Pegasys/ribavirine et 1,7% (14/827) des patients traités par Pegasys en monothérapie ont présenté une augmentation des taux d'ALAT nécessitant une modification de la dose ou une interruption du traitement.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques, qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Une neutropénie modérée (NAPN : 0,749 - 0,5 x 109/1) et sévère (NAPN : <0,5 x 109/1) a été observée respectivement chez 22% (99/451) et 4,7% (21/451) des patients recevant l'association Pegasys-ribavirine.

Anticorps anti-interféron

1-5% des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron, cependant cela n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique.

Fonction thyroïdienne

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Les fréquences observées (4,9%) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

26

4.9 Surdosage

Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est à dire 1260 microgrammes/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

5. PROPRIETES PHARMACQLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/Cytokine, code ATC : L03A B 11

La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pegylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et la seconde au cours des 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Résultats des essais cliniques

Valeur prédictive de la réponse

Les patients montrant une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86% du total des patients traités) ont une probabilité accrue d'obtenir une réponse virologique prolongée avec un cycle complet de traitement. Une réponse virologique précoce est définie par la non-détection d'ARN du VHC ou par une réduction d'au moins 99% de la charge virale entre les valeurs initiales et les valeurs à la 12ème semaine de traitement. Dans les essais cliniques, 65% des patients présentant une réponse virologique précoce sont parvenus à une réponse virologique prolongée.

Dose-réponse en monothérapie

Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

Pegasys en monothérapie

Dans trois études randomisées, au total 701 patients adultes naïfs à l'interféron atteints d'hépatite chronique C ont été traités, à la dose recommandée de 180 microgrammes de Pegasys en monothérapie. Dans une autre étude incluant spécifiquement des patients avec un diagnostic histologique de cirrhose ou de pré-cirrhose, 87 patients ont été traités par 180 microgrammes de Pegasys par semaine. Environ 80% des patients de cette étude présentaient une cirrhose compensée (Child-Pugh A). Dans toutes les études, les patients ont été traités pendant 48 semaines, puis observés pendant 24 semaines.

Pegasys en association

Dans l'essai clinique en association, 1121 patients au total ont été traités pendant un an par l'une des associations suivantes :

® Pegasys (180 microgrammes /une fois par semaine) + placebo ® Pegasys (180 microgrammes /une fois par semaine) + ribavirine

(1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel « Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel

Dans cette étude, l'association Pegasys/ribavirine s'est révélée significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b/ribavirine ou que Pegasys en monothérapie (Tableau 4).

Les réponses virologiques du groupe Pegasys et du groupe de référence sont résumées dans le tableau 4. L'efficacité supérieure de Pegasys comparé à l'interféron alfa-2a a été démontrée, également en terme de réponse histologique y compris chez les patients sans réponse virologique prolongée et chez les patients cirrhotiques.

Tableau 4 Réponses virologiques

Pegasys en (patients non cirrhotiques)

monothérapie -cirrhotiques et

Pegasys en monothérapie* (patients cirrhotiques)

Pegasys + ribavirine (patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)

Pegasys

180

microgrammes

Interféron alfa-2a

6 MUI/3 MUI &

3 MUI

Pegasys

180

microgrammes

Interféro n alfa-2a

3 MUI

Pegasys + Interféron alfa-ribavirine 2b + ribavirine

180 3 MUI Interféron microgrammes alfa-2b & Pegasys & ribavirine ribavirine 1000/1200 mg 1000/1200 mg

(N=701)

(N=478)

(N=87)

(N=88)

(N=444)

(N=453)

Réponse à la fin du

55% - 69%

22% - 28%

44%

14%

69% 52%

traitement

Réponse prolongée

28% - 39%

11% - 19%

30%

8%

54% 45%

tous génotypes

Réponse prolongée Génotype 1

21% -28%

7% - 7%

13%

2%

45% 36%

Réponse prolongée Génotypes 2/3

39% -57%

20%- 38%

53%

15%

71% 61%

La réponse virologique est définie par la non-dctection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR™ VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml).

*NV 15495

Aucun patient co-infecté VHC/VIH n'a été inclus dans ces essais. Des études cliniques sont en cours dans cette population ainsi que chez les non-répondeurs et les rechuteurs.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80% du pic. L'absorption de Pegasys est

prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84% et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang. Après injection intraveineuse unique de peginterféron alfa-2a marqué par un isotope radioactif, aucune radioactivité n'a été détectée dans le cerveau.

Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de la radioactivité. Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. La demi-vie terminale est plus longue après administration sous-cutanée (50 à 130 heures). La demi-vie terminale pourrait ne pas seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également l'absorption prolongée de Pegasys.

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique C après administration hebdomadaire.

Chez les patients atteints d'hépatite chronique C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

Insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n=3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25% comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45% est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 microgrammes et de 180 microgrammes (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Sexe

La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.

Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.

Site d'administration

Sujets âgés

L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20% à 30% supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité préclinique conduites avec Pegasys étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a.

Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alpha, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine.

Pegasys et ribavirine

Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients chlorure de sodium polysorbate 80 alcool benzylique acétate de sodium acide acétique eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Pegasys ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de remballage extérieur

1 ml de solution injectable dans un flacon (verre de type I siliconé) avec bouchon en élastomère butyl - Disponible en boîtes de 1 ou 4.

6.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation et l'élimination

2 ans

La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale avant administration.

Tout produit non utilisé ou à jeter doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume-Uni

8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue pré-remplie contient Peginterféron alfa-2a*

135 microgrammes dans 0,5 ml de solution.

* interféron alfa-2a recombinant produit par génie génétique à partir d'Escherichia coli et conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] d'un poids moléculaire, PMn de 40 000.

Pour les excipients, cf. 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en seringue pré-remplie.

La solution est limpide et incolore à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C histologiquement prouvée chez des adultes avec des transaminases élevées et un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée.

La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. Cette association est indiquée aussi bien chez les patients jamais traités que chez les patients ayant préalablement répondu à l'interféron alpha, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement.

La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite C.

Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine.

Doses à administrer

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

D'après les résultats des essais cliniques, la dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est la suivante :

Tableau 1 Posologie de la ribavirine

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de ribavirine

Nombre de gélules/comprimés à 200 mg

<75

1000 mg

5 (2 le matin, 3 le soir)

>75

1200 mg

6 (3 le matin, 3 le soir)

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement

La durée du traitement de l'hépatite chronique C en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients de génotype 1 doivent être traités pendant 48 semaines. Les patients de génotype non-1 peuvent être traités 24 semaines ; des études sont en cours pour évaluer le traitement optimal pour ce type de patients.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Valeur prédictive de l'absence de réponse

L'absence de réponse virologique précoce est une valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée chez les patients atteints ou non de cirrhose, traités par Pegasys en monothérapie ou en association.

Dans les études cliniques, la réponse virologique précoce était définie par la non-détection d'ARN du VHC ou une réduction de 99% de'la charge virale par rapport aux valeurs initiales, à la 12ème semaine de traitement. Les patients traités par Pegasys qui n'ont pu obtenir de réponse virologique précoce sont peu susceptibles (<3%) d'obtenir une réponse virologique prolongée lors de la poursuite du traitement. L'arrêt du traitement antiviral doit être envisagé chez ces patients, en particulier au stade non-cirrhotique de la maladie.

Modification de la dose en cas de réactions indésirables Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables).

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 2)

Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient < 750/mm3. Chez les patients ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles redevienne >1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est < 50 000/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25 000/mm3.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite-par le traitement sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes, le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre < 10 g/dl et > 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine > 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique": (1)

33

un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à < 8,5 g/dl ; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine < 12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 2 Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)

Réduire la dose de ribavirine à 600 milligrammes

Arrêter la ribavirine

Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 microgrammes

Arrêter Pegasys

Arrêter Pegasys + ribavirine

Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

<750/mm3

<500/mm3

Plaquettes

<50 000/mm3 >25 000/mm3

<25 000/mm3

Hémoglobine - pas de maladie cardiaque

<10 g/dl et >8,5 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine - maladie cardiaque stable diminution >2 g/dl pendant une période de 4 semaines

<12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques, des élévations isolées de l'ALAT (> lOx LSN (Limite Supérieure Normale) ou > 2x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT > 10 x LSN) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Populations particulières

Sujets âgés

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés de moins de 18 ans

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies dans cette population.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 microgrammes doit être utilisée (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B/C ou varices œsophagiennes hémorragiques) (voir 4.3 Contre-indications).

La classification Child-Pugh divise les patients en groupe A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

Evaluation modifiée

Evaluation

Degré d'anomalie

Score

Encéphalopathie

Aucun

1

Grade 1-2

2

Grade 3-4*

3

Ascite

Absence

1

Léger

2

Modéré

3

Bilirubine (mg/dl)

<2

1

2.0-3

2

>3

3

(SI unité = |imol/l)

<34

1

34-51

2

>51

3

Albumine (g/dl)

>3.5

1

3.5-2.8

2

<2.8

3

INR

<1.7

1

1.7-2.3

2

>2.3

3

* gradation selon Trey, Burns et Saunders (1996)

4.3 Contre-indications

» Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants

• Hépatite auto-immune

• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée o Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient

• Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

• Etat psychiatrique sévère pré-existant ou antécédents de trouble psychiatrique sévère, principalement dépression

• Grossesse et allaitement.

Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du

Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque

Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

Examens biologiques avant et pendant le traitement

Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement :

nombre de plaquettes > 90 000/mm3

nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) > 1 500/mm3 fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

Un bilan hématologique devra être répété à la 2eme et la 4eme semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4cme semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir 4.8 Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et'mode d'administration).

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir 4.8 Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée chez 10,9% des patients traités par Pegasys/ribavirine dans les essais cliniques (voir 4.8 Effets indésirables). La chute maximale de l'hémoglobine est généralement survenue dans les 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.

Comme pour les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, il faut doser les taux de TSH et de T4. Le traitement par Pegasys pourra être débuté/poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. En cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien, il faut doser la TSH (voir 4.8 Effets indésirables).

Système nerveux central et manifestations psychiatriques (SNC)

Des événements indésirables psychiatriques sévères peuvent survenir chez les patients traités par les interférons, y compris Pegasys. Dépression, idées suicidaires et tentative de suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients signalant des antécédents de dépression et les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients. Avant le début du traitement par Pegasys, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Dans les cas sévères, le traitement doit être interrompu et une prise en charge psychiatrique envisagée (voir 4.8 Effets indésirables).

Système cardiovasculaire

Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie

cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique

Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.8 Effets indésirables).

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.

Maladies auto-immunes

Une exacerbation des maladies auto-immunes a été rapportée chez des patients traités par interféron alpha ; Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies auto-immunes.

Fièvre

Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, les autres causes de fièvre persistante ne doivent pas être exclues, notamment chez les patients neutropéniques.

Modifications oculaires

Comme avec les autres interférons, des hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, œdèmes papillaires et occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. Il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant le début du traitement par Pegasys chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension artérielle. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas - ou d'aggravation - de troubles ophtalmologiques.

Modifications pulmonaires

Comme avec les autres interférons alpha, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

Autres anomalies

L'utilisation des interférons alpha s'est rarement accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir 4.8 Effets indésirables).

Transplantation

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques. Patients co-infectés VIH/VHC

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique.

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients VIH/VHC avec un score Child-Pugh égal ou supérieur à 6. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score Child-Pugh égal ou supérieur à 7.

Aucune donnée de tolérance des interférons en monothérapie chez ces groupes de patients n'est disponible.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant quatre semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.

Dans la même étude, une augmentation de 25% de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique d'un essai pivotai de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre Pegasys et la ribavirine.

4.6 Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études animales avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir 5.3 Données de sécurité précliniques) ; les risques potentiels pour l'espèce humaine sont inconnus. Pegasys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les patients sous traitement par Pegasys doivent suivre une méthode contraceptive efficace.

On ne sait pas si le peginterféron alfa-2a ou l'un des composants de Pegasys est excrété dans le lait maternel. Afin d'éviter tout risque de réaction indésirable grave pour l'enfant allaité, une décision sera prise sur la poursuite de l'allaitement ou l'instauration du traitement par Pegasys, en fonction de l'importance du traitement par Pegasys pour la mère.

4.7 Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Expérience acquise dans les essais cliniques

Dans les essais cliniques, l'incidence globale des sorties d'étude en raison d'événements indésirables cliniques et d'anomalies biologiques était de 7% pour la monothérapie par Pegasys et de 10% pour

l'association Pegasys-ribavirine. 3% des patients ont nécessité l'arrêt de l'association Pegasys-

ribavirine pour cause d'anomalies biologiques.

La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables sont similaires chez les patients traités par Pegasys et par interféron alfa-2a. Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Le tableau 3 montre les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10% quel que soit le groupe de traitement).

TABLEAU 3 : Effets indésirables (incidence > 10% quel que soit le groupe de traitement)

Système/organe

PEG-IFN

alfa~2a

180

microgrammes ribavirine 1000-1200 mg N=451

PEG-IFN

alfa-2a

135

microgrammes N=215

PEG-IFN

alfa-2a

180

microgrammes N=827

DFN aJfa-2b 3MUI ribavirine 1000-1200 mg

N=443

%

%

%

%

Général

Fatigue

51

48

49

53

Fièvre

40

26

35

54

Frissons

23

33

30

34

Réaction au point d'injection

23

25

22

15

Asthénie

15

12

7

16

Douleur

10

16

11

9

Troubles gastrointestinaux

Nausées

24

24

24

28

Diarrhée

11

17

16

10

Douleurs abdominales

8

8

15

9

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

24

8

16

26

Perte de poids

10

3

5

10

Troubles musculo-squelettiques

Myalgies

40

32

37

49

Arthralgies

22

26

26

23

Troubles psychiatriques

Céphalées

43

53

52

49

Insomnie

33

19

20

37

Irritabilité

23

21

17

27

Dépression

20

18

18

28

Vertiges

14

10

14

14

Difficultés de concentration

10

7

9

13

Anxiété

9

6

6

12

Troubles respiratoires

Dyspnée

13

1

5

14

Toux

10

2

4

7

Troubles cutanés

Alopécie

27

18

22

33

Prurit

19

9

12

18

Dermatite

16

11

9

13

Sécheresse cutanée

10

6

5

13

Les effets indésirables rapportés chez > 2% mais < 10% des patients sous Pegasys/ribavirine ou

Pegasys en monothérapie étaient les suivants :

Général : syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, frissons, bouffées vasomotrices, faiblesse, herpès

Neuropsychiatrique : troubles de la mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblements, troubles affectifs, altération de l'humeur, nervosité, agressivité, diminution de la libido, impuissance Musculosquelettique : douleurs osseuses, douleur du dos, douleur du cou, crampes musculaires, faiblesse musculaire

Peau : problème cutané, éruption, eczéma, psoriasis, urticaire, réaction de photosensibilité, hypersudation, sueurs nocturnes Cardiovasculaire : palpitations

Respiratoire : infection respiratoire haute, angine, rhinite, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion pulmonaire, oppression thoracique, dyspnée d'effort

Gastrointestinal : vomissements, dyspepsie, gastrite, flatulences, sécheresse de la bouche, ulcération buccale, gingivorragie

Oculaire : vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleur oculaire Endocrinien : hypothyroïdie, hyperthyroïdie Hématologique : lymphadénopathie, anémie.

Comme avec d'autres traitements par interféron alpha, les événements indésirables graves suivants ont été décrits de manière isolée chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine ou en monothérapie pendant les essais cliniques : infection respiratoire basse, infection cutanée, otite externe, endocardite, dépression, tentative de suicide, overdose de drogue, dysfonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère gastro-duodénal, hémorragie digestive, réaction pancréatique réversible (c.à d. augmentation du taux d'amylases/de lipase avec ou sans douleur abdominale), arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, vertiges, réaction auto-immune, myosite, neuropathie périphérique, pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère de la cornée, coma et hémorragie cérébrale.

Constantes biologiques

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Moins de 1% des patients (3/451) traités par Pegasys/ribavirine et 1,7% (14/827) des patients traités par Pegasys en monothérapie ont présenté une augmentation des taux d'ALAT nécessitant une modification de la dose ou une interruption du traitement.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques, qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Une neutropénie modérée (NAPN : 0,749 - 0,5 x 109/l) et sévère (NAPN : <0,5 x 109/1) a été observée respectivement chez 22% (99/451) et 4,7% (21/451) des patients recevant l'association Pegasys-ribavirine.

Anticorps anti-interféron

1-5% des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron, cependant cela n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique.

Fonction thyroïdienne

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies clinique ment significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Les fréquences observées (4,9%) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

41

4.9 Surdosage

Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est à dire 1260 microgrammes/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/Cytokine, code ATC : L03A B11

La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pegylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et la seconde au cours des 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Résultats des essais cliniques

Valeur prédictive de la réponse

Les patients montrant une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86% du total des patients traités) ont une probabilité accrue d'obtenir une réponse virologique prolongée avec un cycle complet de traitement. Une réponse virologique précoce est définie par ia non-détection d'ARN du VHC ou par une réduction d'au moins 99% de la charge virale entre les valeurs initiales et les valeurs à la 12ème semaine de traitement. Dans les essais cliniques, 65% des patients présentant une réponse virologique précoce sont parvenus à une réponse virologique prolongée.

Dose-réponse en monothérapie

Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

Pegasys en monothérapie

Dans trois études randomisées, au total 701 patients adultes naïfs à l'interféron atteints d'hépatite chronique C ont été traités, à la dose recommandée de 180 microgrammes de Pegasys en monothérapie. Dans une autre étude incluant spécifiquement des patients avec un diagnostic histologique de cirrhose ou de pré-cirrhose, 87 patients ont été traités par 180 microgrammes de Pegasys par semaine. Environ 80% des patients de cette étude présentaient une cirrhose compensée (Child-Pugh A). Dans toutes les études, les patients ont été traités pendant 48 semaines, puis observés pendant 24 semaines.

Pegasys en association

Dans l'essai clinique en association, 1121 patients au total ont été traités pendant un an par l'une des associations suivantes :

42

9 Pegasys (180 microgrammes/une fois par semaine) + placebo

9 Pegasys (180 microgrammes/une fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes/jour),

en fonction du poids corporel « Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel

Dans cette étude, l'association Pegasys/ribavirine s'est révélée significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b/ribavirine ou que Pegasys en monothérapie (Tableau 4).

Les réponses virologiques du groupe Pegasys et du groupe de référence sont résumées dans le tableau 4. L'efficacité supérieure de Pegasys comparé à l'interféron alfa-2a a été démontrée, également en terme de réponse histologique y compris chez les patients sans réponse virologique prolongée et chez les patients cirrhotiques.

Tableau 4 Réponses virologiques

Pegasys en monothérapie

Pegasys en

Pegasys + ribavirine

(patients non

-cirrhotiques et monothérapie*

(patients non-

cirrhotiques et

cirrhotiques)

(patients cirrhotiques)

cirrhotiques)

Pegasys

Interféron

Pegasys

Interféro

Pegasys

+ Interféron alfa-

alfa-2a

n alfa-2a ribavirine

2b + ribavirine

180

6 MUT/3 MUI

180

3 MUI

180

3 MUI Interféron

microgrammes

&

3 MUI

microgrammes

microgrammes Pegasys ribavirine 1000/1200 mg alfa-2b & & ribavirine

1000/1200 mg

(N=701)

(N=478)

(N=87)

(N=88)

(N=453)

(N=444)

Réponse à la fin du

55% ~ 69%

22% - 28%

44%

14%

69%

52%

traitement

Réponse prolongée

28% - 39%

11% - 19%

30%

8%

54%

45%

tous

génotypes

Réponse prolongée

21% -28%

7% - 7%

13%

2%

45%

36%

Génotype 1

Réponse prolongée

39% -57%

20%- 38%

53%

15%

71%

61%

Génotypes

2/3

La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR™ VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml).

*NV 15495

Aucun patient co-infecté VHC/VIH n'a été inclus dans ces essais. Des études cliniques sont en cours dans cette population ainsi que chez les non-répondeurs et les rechuteurs.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80% du pic. L'absorption de Pegasys est

43

prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84% et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Yd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang. Après injection intraveineuse unique de peginterféron alfa-2a marqué par un isotope radioactif, aucune radioactivité n'a été détectée dans le cerveau.

Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de la radioactivité. Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. La demi-vie terminale est plus longue après administration sous-cutanée (50 à 130 heures). La demi-vie terminale pourrait ne pas seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également l'absorption prolongée de Pegasys.

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique C après administration hebdomadaire.

Chez les patients atteints d'hépatite chronique C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

Insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n=3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25% comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45% est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 microgrammes et de 180 microgrammes (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Sexe

La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.

Sujets âgés

Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.

Site d'administration

L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20% à 30% supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys. était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

5.3 Données de sécurité précîiniques

Les études de toxicité préclinique conduites avec Pegasys étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a.

Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alpha, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine.

Pegasys et ribavirine

Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients chlorure de sodium polysorbate 80 alcool benzylique acétate de sodium acide acétique eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Pegasys ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 ml de solution injectable dans une seringue pré-remplie (verre de type I siliconé) et une aiguille. L'embout du piston et le capuchon protecteur sont en élastomère butyl recouvert d'un film de fluorescéine sur la face en contact avec le produit - Disponible en boîtes de 1 ou 4.

6.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation et l'élimination

2 ans

45

La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale avant administration.

Tout produit non utilisé ou à jeter doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume-Uni

8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue pré-remplie contient Peginterféron alfa-2a*

180 microgrammes dans 0,5 ml de solution.

* interféron alfa-2a recombinant produit par génie génétique à partir d'Escherichia coli et conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] d'un poids moléculaire, PMn de 40 000.

Pour les excipients, cf. 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en seringue pré-remplie.

La solution est limpide et incolore à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C histologiquement prouvée chez des adultes avec des transaminases élevées et un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée.

La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. Cette association est indiquée aussi bien chez les patients jamais traités que chez les patients ayant préalablement répondu à l'interféron alpha, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement.

La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite C.

Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine.

Doses à administrer

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

D'après les résultats des essais cliniques, la dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est la suivante :

47

Tableau 1 Posologie de la ribavirine

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de ribavirine

Nombre de gélules/comprimés à 200 mg

<75

1000 mg

5 (2 le matin, 3 le soir)

>75

1200 mg

6 (3 le matin, 3 le soir)

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement

La durée du traitement de l'hépatite chronique C en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients de génotype 1 doivent être traités pendant 48 semaines. Les patients de génotype non-1 peuvent être traités 24 semaines ; des études sont en cours pour évaluer le traitement optimal pour ce type de patients.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Valeur prédictive de l'absence de réponse

L'absence de réponse virologique précoce est une valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée chez les patients atteints ou non de cirrhose, traités par Pegasys en monothérapie ou en association.

Dans les études cliniques, la réponse virologique précoce était définie par la non-détection d'ARN du VHC ou une réduction de 99% dë la charge virale par rapport aux valeurs initiales, à la 12ème semaine de traitement. Les patients traités par Pegasys qui n'ont pu obtenir de réponse virologique précoce sont peu susceptibles (<3%) d'obtenir une réponse virologique prolongée lors de la poursuite du traitement. L'arrêt du traitement antiviral doit être envisagé chez ces patients, en particulier au stade non-cirrhotique de la maladie.

Modification de la dose en cas de réactions indésirables Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables).

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 2)

Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient < 750/mm3. Chez les patients ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles redevienne > 1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est < 50 000/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25 000/mm3.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre < 10 g/dl et > 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine > 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1)

un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à < 8,5 g/dl ; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine < 12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 2 Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)

Réduire la dose de ribavirine à 600 milligrammes

Arrêter la ribavirine

Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 microgrammes

Arrêter Pegasys

Arrêter Pegasys + ribavirine

Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

<750/mm3

<500/mm3

Plaquettes

<50 000/mm3 >25 000/mm3

<25 000/mm3

Hémoglobine - pas de maladie cardiaque

<10 g/dl et >8,5 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine - maladie cardiaque stable diminution >2 g/dl pendant une période de 4 semaines

<12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques, des élévations isolées de l'ALAT (> lOx LSN (Limite Supérieure Normale) ou > 2x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT > 10 x LSN) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Populations particulières

Sujets âgés

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés de moins de 18 ans

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies dans cette population.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 microgrammes doit être utilisée (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B/C ou varices œsophagiennes hémorragiques) (voir 4.3 Contre-indications).

La classification Child-Pugh divise les patients en groupe A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

Evaluation modifiée

Evaluation

Degré d'anomalie

Score

Encéphalopathie

Aucun

1

Grade 1-2

2

Grade 3-4*

3

Ascite

Absence

1

Léger

2

Modéré

3

Bilirubine (mg/dl)

<2

1

2.0-3

2

>3

3

(SI unité = ^mol/1)

<34

1

34-51

2

>51

3

Albumine (g/dl)

>3.5

1

3.5-2.8

2

<2.8

3

INR

<1.7

1

1.7-2.3

?

>2.3

3

* gradation selon Trey, Burns et Saunders (1996)

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants

• Hépatite auto-immune

• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée

» Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient

• Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

• Etat psychiatrique sévère pré-existant ou antécédents de trouble psychiatrique sévère, principalement dépression

• Grossesse et allaitement.

Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du

Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque

Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

Examens biologiques avant et pendant le traitement

Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement :

nombre de plaquettes > 90 000/mm3

nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) > 1 500/mm3 fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

Un bilan hématologique devra être répété à la 2eme et la 4sme semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ème semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir 4.8 Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir 4.8 Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir 4.2 Posologie et mode d ' admini stration).

Une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée chez 10,9% des patients traités par Pegasys/ribavirine dans les essais cliniques (voir 4.8 Effets indésirables). La chute maximale de l'hémoglobine est généralement survenue dans les 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.

Comme pour les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, il faut doser les taux de TSH et de T4. Le traitement par Pegasys pourra être débuté/poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. En cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien, il faut doser la TSH (voir 4.8 Effets indésirables).

Système nerveux central et manifestations psychiatriques (SNC)

Des événements indésirables psychiatriques sévères peuvent survenir chez les patients traités par les interférons, y compris Pegasys. Dépression, idées suicidaires et tentative de suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients signalant des antécédents de dépression et les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients. Avant le début du traitement par Pegasys, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Dans les cas sévères, le traitement doit être interrompu et une prise en charge psychiatrique envisagée (voir 4.8 Effets indésirables).

Système cardiovasculaire

Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie

cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique

Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.8 Effets indésirables).

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.

Maladies auto-immunes

Une exacerbation des maladies auto-immunes a été rapportée chez des patients traités par interféron alpha ; Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies auto-immunes.

Fièvre

Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, les autres causes de fièvre persistante ne doivent pas être exclues, notamment chez les patients neutropéniques.

Modifications oculaires

Comme avec les autres interférons, des hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, œdèmes papillaires et occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. Il est recommandé de procéder à un examen opthalmologique avant le début du traitement par Pegasys chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension artérielle. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas - ou d'aggravation - de troubles ophtalmologiques.

Modifications pulmonaires

Comme avec les autres interférons alpha, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

Autres anomalies

L'utilisation des interférons alpha s'est rarement accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir 4.8 Effets indésirables).

Transplantation

La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques. Patients co-infectés VIH/VHC

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique.

52

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients VIH/VHC avec un score Child-Pugh égal ou supérieur à 6. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score Child-Pugh égal ou supérieur à 7.

Aucune donnée de tolérance des interférons en monothérapie chez ces groupes de patients n'est disponible.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant quatre semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.

Dans la même étude, une augmentation de 25% de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique d'un essai pivotai de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre Pegasys et la ribavirine.

4.6 Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études animales avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir 5.3 Données de sécurité précliniques) ; les risques potentiels pour l'espèce humaine sont inconnus. Pegasys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les patients sous traitement par Pegasys doivent suivre une méthode contraceptive efficace.

On ne sait pas si le peginterféron alfa-2a ou l'un des composants de Pegasys est excrété dans le lait maternel. Afin d'éviter tout risque de réaction indésirable grave pour l'enfant allaité, une décision sera prise sur la poursuite de l'allaitement ou l'instauration du traitement par Pegasys, en fonction de l'importance du traitement par Pegasys pour la mère.

4.7 Effet sur i'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Expérience acquise dans les essais cliniques

Dans les essais cliniques, l'incidence globale des sorties d'étude en raison d'événements indésirables cliniques et d'anomalies biologiques était de 7% pour la monothérapie par Pegasys et de 10% pour

l'association Pegasys-ribavirine. 3% des patients ont nécessité l'arrêt de l'association Pegasys-

ribavirine pour cause d'anomalies biologiques.

La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables sont similaires chez les patients traités par Pegasys et par interféron alfa-2a. Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Le tableau 3 montre les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10% quel que soit le groupe de traitement).

TABLEAU 3 : Effets indésirables (incidence >10% quel que soit le groupe de traitement)

Système/organe

PEG-IFN

Alfa-2a

180

microgrammes ribavirine 1000-1200 mg N=451

PEG-IFN

alfa-2a

135

microgrammes N=215

PEG-IFN

alfa-2a

180.

microgrammes N=82.7

IFN alfa-2b 3MUI ribavirine 1000-1200 mg

N=443

%

%

%

%

Général

Fatigue

51

48

49

53

Fièvre

40

26

35

54

Frissons

23

33

30

34

Réaction au point d'injection

23

25

22)

15

Asthénie

15

12

7

16

Douleur

10

16

11

9

Troubles gastrointestinaux

Nausées

24

24

24

28

Diarrhée

11

17

16

10

Douleurs abdominales

8

8

15

9

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

24

8

16

26

Perte de poids

10

3

5

10

Troubles musculo-squelettiques

Myalgies

40

32

37

49

Arthralgies

22

26

26

23

Troubles psychiatriques

Céphalées

43

53

52

49

Insomnie

33

19

20

37

Irritabilité

23

21

17

27

Dépression

20

18

18

28

Vertiges

14

10

14

14

Difficultés de concentration

10

7

9

13

Anxiété

9

6

6

12

Troubles respiratoires

Dyspnée

13

1

5

14

Toux

10

2

4

7

Troubles cutanés

Alopécie

27

18

22

33

Prurit

19

9

12

18

Dermatite

16

11

9

13

Sécheresse cutanée

10

6

5

13

55

Les effets indésirables rapportés chez > 2% mais <10% des patients sous Pegasys/ribavirine ou

Pegasys en monothérapie étaient les suivants :

Général : syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, frissons, bouffées vasomotrices, faiblesse, herpès

Neuropsychiatrique : troubles de mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblements, troubles affectifs, altération de l'humeur, nervosité, agressivité, diminution de la libido, impuissance Musculosquelettique : douleurs osseuses, douleur du dos, douleur du cou, crampes musculaires, faiblesse musculaire

Peau : problème cutané, éruption, eczéma, psoriasis, urticaire, réaction de photosensibilité, hypersudation, sueurs nocturnes Cardiovasculaire : palpitations

Respiratoire : infection respiratoire haute, angine, rhinite, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion pulmonaire, oppression thoracique, dyspnée d'effort

Gastrointestinal : vomissements, dyspepsie, gastrite, flatulences, sécheresse de la bouche, ulcération buccale, gingivorragie

Oculaire : vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleur oculaire Endocrinien : hypothyroïdie, hyperthyroïdie Hématologique : lymphadénopathie, anémie.

Comme avec d'autres traitements par interféron alpha, les événements indésirables graves suivants ont été décrits de manière isolée chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine ou en monothérapie pendant les essais cliniques : infection respiratoire basse, infection cutanée, otite externe, endocardite, dépression, tentative de suicide, overdose de drogue, dysfonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère gastro-duodénal, hémorragie digestive, réaction pancréatique réversible (c.à.d. augmentation du taux d'amylases/de lipase avec ou sans douleur abdominale), arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, vertiges, réaction auto-immune, myosite, neuropathie périphérique, pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère de la cornée, coma et hémorragie cérébrale.

Constantes biologiques

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Moins de 1% des patients (3/451) traités par Pegasys/ribavirine et 1,7% (14/827) des patients traités par Pegasys en monothérapie ont présenté une augmentation des taux d'ALAT nécessitant une modification de la dose ou une interruption du traitement.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques, qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie et mode d'administration et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Une neutropénie modérée (NAPN : 0,749 - 0,5 x 109/1) et sévère (NAPN : <0,5 x 109/1) a été observée respectivement chez 22% (99/451) et 4,7% (21/451) des patients recevant l'association Pegasys-ribavirine.

Anticorps anti-interféron

1-5%; des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron, cependant cela n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique.

Fonction thyroïdienne

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Les fréquences observées (4,9%) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

56

4.9 Surdosage

Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est à dire 1260 microgrammes/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

5. PROPRIETES PII ARM ACQ LOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/Cytokine, code ATC : L03A B11

La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pegylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et la seconde au cours des 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Résultats des essais cliniques

Valeur prédictive de la réponse

Les patients montrant une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86% du total des patients traités) ont une probabilité accrue d'obtenir une réponse virologique prolongée avec un cycle complet de traitement. Une réponse virologique précoce est définie par la non-détection d'ARN du VHC ou par une réduction d'au moins 99% de la charge virale entre les valeurs initiales et les valeurs à la 12ème semaine de traitement. Dans les essais cliniques, 65% des patients présentant une réponse virologique précoce sont parvenus à une réponse virologique prolongée.

Dose-réponse en monothérapie

Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

Pegasys en monothérapie

Dans trois études randomisées, au total 701 patients adultes naïfs à l'interféron atteints d'hépatite chronique C ont été traités, à la dose recommandée de 180 microgrammes de Pegasys en monothérapie. Dans une autre étude incluant spécifiquement des patients avec un diagnostic histologique de cirrhose ou de pré-cirrhose, 87 patients ont été traités par 180 microgrammes de Pegasys par semaine. Environ 80% des patients de cette étude présentaient une cirrhose compensée (Child-Pugh A). Dans toutes les études, les patients ont été traités pendant 48 semaines, puis observés pendant 24 semaines.

Pegasys en association

Dans l'essai clinique en association, 1121 patients au total ont été traités pendant un an par l'une des associations suivantes :

9 Pegasys (180 microgrammes /une fois par semaine) + placebo » Pegasys (180 microgrammes /une fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel

» Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 milligrammes/jour), en fonction du poids corporel.

Dans cette étude, l'association Pegasys/ribavirine s'est révélée significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b/ribavirine ou que Pegasys en monothérapie (Tableau 4).

Les réponses virologiques du groupe Pegasys et du groupe de référence sont résumées dans le tableau 4. L'efficacité supérieure de Pegasys comparé à l'interféron alfa-2a a été démontrée, également en terme de réponse histologique y compris chez les patients sans réponse virologique prolongée et chez les patients cirrhotiques.

Tableau 4 Réponses virologiques

Pegasys en monothérapie (patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)

Pegasys 180

microgramme

(N=701)

Interféron alfa-2a

6 MUI/3 MUI &

3 MUI

(N=478)

Pegasys en monothérapie* (patients cirrhotiques)

Pegasys + ribavirine (patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)

Pegasys Interféron alfa-2a

180 3 MUI

microgra mmes

(N=87)

(N=88)

Pegasys + ribavirine

180

microgrammes Pegasys &

ribavirine 1000/1200 mg

(N=453)

Interféron alfa-2b + ribavirine

3 MUI Interféron alfa-2b &

ribavirine 1000/1200 mg (N=444)

Réponse à la fin du traitement

Réponse prolongée tous génotypes

Réponse prolongée Génotype 1

Réponse prolongée Génotypes 2/3

55% - 69% 22% - 28%

28%-39% 11% - 19%

21%-28% 7%-7%

39% -57% 20%- 38%

44%

30%

13%

53%

14%

8%

2%

15%

69%

54%

45%

71%

52%

45%

36%

61%

La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR™ VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Intemationalcs/ml).

*N VI5495

Aucun patient co-infecté VHC/VIH n'a été inclus dans ces essais. Des études cliniques sont en cours dans cette population ainsi que chez les non-répondeurs et les rechuteurs.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80% du pic. L'absorption de Pegasys est

Nss

prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84% et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang. Après injection intraveineuse unique de peginterféron alfa-2a marqué par un isotope radioactif, aucune radioactivité n'a été détectée dans le cerveau.

Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de la radioactivité. Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. La demi-vie terminale est plus longue après administration sous-cutanée (50 à 130 heures). La demi-vie terminale pourrait ne pas seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également l'absorption prolongée de Pegasys.

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique C après administration hebdomadaire.

Chez les patients atteints d'hépatite chronique C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

Insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n=3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25% comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45% est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 microgrammes et de 180 microgrammes (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Sexe

La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.

Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.

Site d'administration

Sujets âgés

L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20% à 30% supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité préclinique conduites avec Pegasys étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a.

Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alpha, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine.

Pegasys et ribavirine

Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients chlorure de sodium polysorbate 80 alcool benzylique acétate de sodium acide acétique eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Pegasys ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de Femballage extérieur

0,5 ml de solution injectable dans une seringue pré-remplie (verre de type I siliconé) et une aiguille. L'embout du piston et le capuchon protecteur sont en élastomère butyl recouvert d'un film de fluorescéine sur la face en contact avec le produit - Disponible en boîtes de 1 ou 4.

6.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation et l'élimination

2 ans

La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement recherche de particules et d'une coloration anormale avant administration.

Tout produit non utilisé ou à jeter doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume-Uni

8. NUMERO (S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

ANNEXE II

A. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS ET FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE

B. CONDITIONS RELATIVES À L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

62

A FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA

LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant du principe actif d'origine biologique

Hoffmann-La Roche, Inc 340 Kingsland Street Nutley

New Jersey 07110-1199 USA

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Roche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 68305 Mannheim Allemagne

B CONDITIONS RELATIVES À L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

» CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Médicament soumis à prescription médicale.

AUTRES CONDITIONS

Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.

63

ANNEXE III ÉTIQUETAGE ET NOTICE

64

A. ÉTIQUETAGE

mentions devant figurer sur l'emballage extérieur ou, en l'absence d'emballage extérieur, sur le conditionnement primaire

Etui - 1 x 135 [ig flacon

_ dénomination du médicament ~

Pegasys 135 microgrammes solution injectable Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 flacon contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

1 flacon

135 microgrammes dans 1 ml

5. MODE ET VQIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

~6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Y. DATE DE PÉREMPTION

EXP :

9^ précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°c et +8°c (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

ïâ PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/0/00/000/000

13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

67

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L'ABSENCE

D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etui - 4 x 135 j-ig flacons

L DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

I flacon contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

| 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

4 flacons

135 microgrammes dans 1 ml

MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

J. DATE DE PÉREMPTION

EXP :

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

À conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

68

ÎÔ. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/0/00/000/000

13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D'UTILISATION

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

135 [ig flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Pegasys 135 microgrammes solution injectable Voie SC

2. MODE D'ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP :

4. NUMERO DE LOT

Lot :

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

135 |ag dans 1 ml

70

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L'ABSENCE

D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etui - 1 x 180 |_tg flacon

T. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 flacon contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

1 flacon

180 microgrammes dans 1 ml

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

~6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Y. DATE DE PÉREMPTION

EXP:

~9, précautions particulières de conservation

À conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/0/00/000/000

13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D'UTILISATION

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L'ABSENCE

D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etui - 4 x 180 p.g flacons

L dénomination du médicament

Pegasys 180 microgrammes solution injectable Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 flacon contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMA CEUTIQUE ET CONTENU

4 flacons

180 microgrammes dans 1 ml

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

~6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Y. DATE DE PÉREMPTION

EXP:

j. précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

> ■

ÏQ. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/0/00/000/000

13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D'UTILISATION

MENTIONS MINI1V

ÏALES DEVANT FIGURER SUR LJ

£S PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

180 mg flacon

I. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Pegasys 180 microgrammes solution injectable Voie SC

2. MODE D'ADMINISTRATION

J. DATE DE PÉREMPTION

EXP :

4^ NUMÉRO DE LOT

Lot :

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

180 ng dans 1 ml

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L'ABSENCE

D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etui - 1 x 135 ng seringue pré-remplie

T. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 seringue pré-remplie contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlomre de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

1 seringue pré-remplie + 1 aiguille 135 microgrammes dans 0,5 ml

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

~6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

J. DATE DE PÉREMPTION

EXP :

J. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

ÏÔ! PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/0/00/000/000

13^ NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

>

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L'ABSENCE

D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etui - 4 x 135 [ig seringues pré-remplies

T. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 seringue pré-remplie contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a f 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

4 seringues pré-remplies + 4 aiguilles 135 microgrammes dans 0,5 ml

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

~6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

~8. DATE DE PÉREMPTION

EXP :

¥. précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

ÎÔ PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/0/00/000/000

VÏ. NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

U. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D'UTILISATION

>

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

135 |ig seringue pré-remplie

L DÉNOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Pegasys 135 microgrammes solution injectable Voie SC

2. MODE D'ADMINISTRATION

J. DATE DE PÉREMPTION

EXP :

4. NUMERO DE LOT

Lot :

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ'

135 ^g dans 0,5 ml

80

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L'ABSENCE

D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etui - 1 x 180 ng seringue pré-remplie

L DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 seringue pré-remplie contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

1 seringue pré-remplie + 1 aiguille 180 microgrammes dans 0,5 ml

5. MODE ET VOIE(S) D' ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

~6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7, AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP:

j. précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

) «

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/0/00/000/000

13^ NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

?

82

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L'ABSENCE

D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etui - 4 x 180 pg seringues pré-remplies

I DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie Peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 seringue pré-remplie contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

4 seringues pré-remplies + 4 aiguilles 180 microgrammes dans 0,5 ml

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Avant toute utilisation, lire attentivement la notice

~6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

~8. DATE DE PÉREMPTION

EXP:

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière

~W. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/0/00/000/000

13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

180 jag seringue pré-remplie

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Pegasys 180 microgrammes solution injectable Voie SC

2. MODE D'ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP :

4. NUMERO DE LOT

Lot :

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

180 |ag dans 0,5 ml

B. NOTICE

86

NOTICE

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez à jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pegasys ?

3. Comment utiliser Pegasys ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Pegasys ?

6. Informations supplémentaires

Pegasys 135 microgrammes solution injectable.

Peginterféron alfa-2a

La substance active est le peginterféron alfa-2a (interféron alfa-2a recombinant conjugué à du bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] de poids moléculaire PMn de 40 000), 135 microgrammes par flacon unidose.

Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l'alcool benzylique, l'acétate de sodium, l'acide acétique et l'eau pour préparations injectables.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

Fabricant

Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 68305 Mannheim Allemagne

1. QU'EST-CE QUE PEGASYS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?

Pegasys se présente sous la forme d'une solution injectable en flacon (1 ml) disponible en boîtes de 1 ou 4 flacons unidoses.

Pegasys est un interféron à longue durée d'action. L'interféron est une protéine qui modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter la lutte contre les infections et les maladies sévères. Pegasys est utilisé pour traiter l'hépatite chronique C, qui est une infection virale du foie.

L'utilisation optimale de Pegasys dans ce traitement se fait en association avec la ribavirine.

Si vous recevez l'association Pegasys-ribavirine, vous devez lire également la notice d'information de la ribavirine.

Pegasys est utilisé seul uniquement si, pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas prendre la ribavirine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PEGASYS ?

N'utilisez jamais Pegasys :

si vous êtes allergique au peginterféron alfa-2a, à tout interféron ou à l'un des autres composants contenus dans Pegasys.

si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou des problèmes cardiaques.

si vous avez déjà souffert de troubles nerveux ou mentaux sévères.

si vous avez une hépatite, dite auto-immune.

si vous avez une maladie du foie avancée (c'est à dire que votre peau est devenue jaune).

si le patient est un enfant âgé de moins de trois ans.

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Faites attention :

Dites à votre médecin :

si vous souhaitez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à utiliser Pegasys (voir Grossesse).

si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement par Pegasys.

si vous avez un problème hépatique autre que l'hépatite C.

si vous êtes diabétique ou hypertendu, votre médecin peut vous demander d'effectuer un examen des yeux.

si vous remarquez une modification de votre vue.

lors de l'utilisation de Pegasys, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections. Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection (telle que pneumonie).

si vous développez des signes comme ceux d'un rhume ou d'une autre affection respiratoire,

(tels que la toux, la fièvre ou toute difficulté à respirer).

si vous constatez des saignements ou des bleus inhabituels, informez-en immédiatement votre médecin.

si vous développez des signes de réactions allergiques sévères (tels que difficulté respiratoire, respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, demandez immédiatement une aide médicale.

si vous avez un problème de thyroïde qui n'est pas équilibré par un médicament.

si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression au cours du traitement par Pegasys (c.à.d. sentiment de tristesse, mélancolie...).

si vous avez déjà eu une anémie si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH.

Grossesse :

Ne pas utiliser Pegasys pendant la grossesse. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement :

Ne pas allaiter un nourrisson, si vous êtes en cours de traitement par Pegasys. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machine si vous vous sentez somnolent, fatigué, ou confus lorsque vous prenez Pegasys.

Utilisation d'autres médicaments :

Prévenez votre médecin si vous prenez un médicament pour l'asthme, car il sera peut-être nécessaire de modifier la dose de ce dernier.

88

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

3. COMMENT UTILISER PEGASYS ?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin a prescrit Pegasys spécifiquement pour vous et votre état actuel : ne partagez ce médicament avec personne d'autre.

Posologie de Pegasys

Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys et vous dira combien de fois vous devrez l'utiliser. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Ne dépasser pas la dose recommandée.

Pegasys, utilisé seul ou en association avec la ribavirine, est habituellement administré à la dose de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 6 mois au minimum et de préférence 1 an. L'injection de Pegasys est généralement à faire au coucher.

Pegasys est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau). Cela signifie que Pegasys est injecté avec une aiguille courte dans le tissu graisseux, sous la peau de l'abdomen ou de la cuisse. Si vous préférez vous injecter vous-même le produit, un professionnel de la santé vous montrera comment pratiquer l'injection. Vous trouverez des instructions détaillées à la fin de cette notice (voir « Comment s'auto-injecter Pegasys »).

Utilisez Pegasys en respectant exactement la prescription de votre médecin, pendant la durée prescrite par votre médecin. Si vous avez l'impression que l'effet de Pegasys est trop fort ou trop faible,

consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Traitement en association avec la ribavirine

En cas d'association de Pegasys avec la ribavirine, référez-vous à la posologie recommandée par votre médecin.

» Si vous avez utilisé plus de Pegasys que vous n'auriez dû :

Contacter votre médecin ou votre pharmacien dès que possible.

• Si vous oubliez de prendre Pegasys :

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 1 ou 2 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Effectuez l'injection suivante le jour normal prévu.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 3 à 5 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Injectez les doses suivantes tous les 5 jours, jusqu'à ce que vous retombiez sur le jour normalement prévu de la semaine.

Exemple: Votre injection de Pegasys a normalement lieu le lundi. Vous vous rappelez le vendredi que vous avez oublié votre injection du lundi (4 jours plus tard). Injectez-vous la dose normale tout de suite (le vendredi, donc) et la dose suivante le mercredi (5 jours après la dose du vendredi). L'injection suivante devra être effectuée le lundi suivant, 5 jours après l'injection du mercredi. Vous avez retrouvé le jour normal d'administration et vous devez poursuivre vos injections tous les lundis.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 6 jours après la date prévue, vous devez attendre et prendre votre dose le lendemain, jour normalement prévu pour l'injection.

Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide pour savoir comment gérer un oubli d'une dose de Pegasys.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

89

4.

QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, Pegasys est susceptible d'avoir des effets indésirables. Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale en cas d'apparition. Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines et de votre foie.

Contactez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, des battements cardiaques irréguliers, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs d'estomac sévères, du sang dans les selles ou les urines, un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des problèmes de vue.

Les effets indésirables les plus fréquents avec l'association Pegasys-ribavirine sont les suivants : des symptômes pseudo-grippaux tels que des maux de tête et des douleurs, des nausées et une diarrhée ; des troubles du sommeil, une chute de cheveux, une irritabilité, une irritation au site d'injection et des réactions cutanées.

Les autres effets indésirables fréquents sont une incapacité à se concentrer, une perte de poids, de l'anxiété, des troubles de mémoire, une augmentation de la transpiration, des changements d'humeur, des douleurs de dos.

Plus rarement, on a observé une sécheresse de la bouche, une lésion de la bouche, des engourdissements et des fourmillements, une diminution de la libido, une somnolence, des tremblements, une anémie, des palpitations, une irritation oculaire, une congestion des sinus, une infection des voies respiratoires, une altération du goût, des ballonnements et un gonflement des ganglions.

Quand Pegasys est utilisé seul, certains de ces effets sont moins probables.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PEGASYS ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette.

N'utilisez pas Pegasys si vous constatez que le flacon ou l'emballage est endommagé, si la solution est trouble ou contient des particules en suspension ou si le médicament n'est pas incolore ou jaune pâle.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

90

Beigië/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel-Briissel Tél/Tel: +32 (0)2 525 82 11

Danmark

Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) 7624 140

EWuâôa

Roche (Hellas) A.E.

AXa(J.âvaç 4 & Àscpow GR-151 25 Mapovot, Armer) Tri^: +30 (0) 10-61 66 100

Espana

Roche Farma S.A.

c/ Josefa Valcârcel, n° 42 E-28027 Madrid Tel: +34-91 324 81 00

France

Roche

52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

3004 Lake Drive

City West

Naas Road

IRL-Dublin 24

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Island

Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Lynghâlsi 13 IS-110 Reykjavik Tel: +354 530 7100

Italia

Roche S.p.A.

Via G.B. Stucchi 110 1-20052 Monza Tel: +39 - 039 2471

Luxembourg/Luxemburg

Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien

Nederland

Roche Nederland B.V.

Postbus 42

NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31 (0) 297 232000

Norge

Roche Norge AS Kristoffer Robinsvei 13 N-0978 Oslo Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ôsterreich

Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) 1 27739

Portugal

Roche Farmacêutica Qufmica, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351 -21 425 70 00

Suomi/Finland

Roche Oy Sinimaentie 10 A FIN-02630 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 (0)9 525 331

Sverige

Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom

Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY - UK Tel: +44 (0) 1707 366000

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le

COMMENT FAIRE VOUS-MÊME VOS INJECTIONS DE PEGASYS

Les instructions suivantes expliquent comment utiliser le flacon unidose de Pegasys afin de vous faire l'injection vous-même. Lire attentivement les instructions et suivez-les étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendront comment réaliser les injections.

Comment vous préparer

Lavez-vous soigneusement les mains avant de manipuler l'un de ces éléments.

Avant de commencer, rassemblez tout ce dont vous aurez besoin :

Contenu dans la boîte un flacon de Pegasys solution injectable Non contenu dans la boîte une seringue de 1 ml une aiguille longue pour prélever Pegasys du flacon une aiguille courte pour l'injection sous-cutanée un tampon désinfectant un petit pansement ou une compresse stérile un pansement adhésif un récipient pour le matériel à jeter

Mesure de la dose de Pegasys

• Retirez la capsule protectrice du flacon de Pegasys (1).

• Nettoyez la partie supérieure du bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon désinfectant. Vous pouvez conserver le tampon pour nettoyer la surface de la peau où vous injecterez Pegasys.

• Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue.

• Prenez l'aiguille longue et fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue (2).

i

2

O

9

Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille et gardez la seringue avec l'aiguille dans votre main.

Insérez l'aiguille au travers du bouchon en caoutchouc du flacon de Pegasys (3).

3

Tenez le flacon et la seringue d'une main et retournez-les (4).

4

Quand la seringue est pointée vers le haut, assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se trouve dans la solution de Pegasys. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston de la seringue.

• Tirez doucement le piston vers le bas pour prélever dans la seringue un peu plus que la dose prescrite par votre médecin.

• Tenez la seringue avec l'aiguille dans le flacon pointée vers le haut, retirez la seringue de l'aiguille longue en laissant l'aiguille dans le flacon et sans toucher l'extrémité de la seringue.

• Prenez l'aiguille courte et fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue (5).

» Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.

® Vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des bulles, repoussez légèrement le piston. Pour éliminer les bulles d'air présentes dans la seringue, tenez la seringue l'aiguille pointée vers le haut. Tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles. Poussez doucement le piston jusqu'à la dose correcte. Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et laissez la seringue à l'horizontale jusqu'à l'emploi.

® Laisser la solution atteindre la température ambiante, avant l'injection ou réchauffer la seringue entre les paumes de vos mains.

» Inspectez la solution avant de l'injecter : ne l'utilisez pas si vous constatez une couleur anormale ou des particules. Vous êtes maintenant prêt à injecter la dose.

Comment injecter la solution

94

» Choisissez le site de l'injection au niveau de l'abdomen ou de la cuisse. Changez de site d'injection à chaque fois.

• Nettoyez et désinfectez la peau où l'injection doit être faite avec un tampon désinfectant.

• Attendez que la surface soit sèche.

• Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.

» Avec une main, pincez votre peau pour former un pli. Avec l'autre main, tenez la seringue comme si vous teniez un crayon.

• Introduisez l'aiguille sur toute sa longueur dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90° (6).

b

» Injectez la solution en enfonçant doucement le piston jusqu'au bout.

• Retirez l'aiguille en tirant tout droit.

• Appuyez sur le site d'injection avec un petit pansement ou une gaze stérile si nécessaire pendant quelques secondes.

Ne massez pas le site d'injection. En cas de saignement, couvrez-le avec un pansement adhésif. Comment vous débarrasser du matériel d'injection

La seringue, l'aiguille et l'ensemble du matériel d'injection sont destinés à n'être utilisés qu'une seule fois et doivent être jetés après l'injection. Placez avec précaution la seringue et l'aiguille dans un récipient fermé. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien un récupérateur approprié.

95

NOTICE

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez à jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pegasys ?

3. Comment utiliser Pegasys ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Pegasys ?

6. Informations supplémentaires

Pegasys 180 microgrammes solution injectable.

Peginterféron alfa-2a

La substance active est le peginterféron alfa-2a (interféron alfa-2a recombinant conjugué à du bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] de poids moléculaire PMn de 40 000), 180 microgrammes par flacon unidose.

Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l'alcool benzylique, l'acétate de sodium, l'acide acétique et l'eau pour préparations injectables.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

Fabricant

Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 68305 Mannheim Allemagne

1. QU'EST-CE QUE PEGASYS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?

Pegasys se présente sous la forme d'une solution injectable en flacon (1 ml) disponible en boîtes de 1 ou 4 flacons unidoses.

Pegasys est un interféron à longue durée d'action. L'interféron est une protéine qui modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter la lutte contre les infections et les maladies sévères. Pegasys est utilisé pour traiter l'hépatite chronique C, qui est une infection virale du foie.

L'utilisation optimale de Pegasys dans ce traitement se fait en association avec la ribavirine.

Si vous recevez l'association Pegasys-ribavirine, vous devez lire également la notice d'information de la ribavirine.

96

Pegasys est utilisé seul uniquement si, pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas prendre la ribavirine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAÎTRE AVANT D'UTÏLISER PEGASYS ?

N'utilisez jamais Pegasys :

si vous êtes allergique au peginterféron alfa-2a, à tout interféron ou à l'un des autres composants contenus dans Pegasys.

si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou des problèmes cardiaques.

si vous avez déjà souffert de troubles nerveux ou mentaux sévères.

si vous avez une hépatite, dite auto-immune.

si vous avez une maladie du foie avancée (c'est à dire que votre peau est devenue jaune).

si le patient est un enfant âgé de moins de trois ans.

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Faites attention :

Dites à votre médecin :

si vous souhaitez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à utiliser Pegasys (voir Grossesse).

si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement par Pegasys.

si vous avez un problème hépatique autre que l'hépatite C.

si vous êtes diabétique ou hypertendu, votre médecin peut vous demander d'effectuer un examen des yeux.

si vous remarquez une modification de votre vue.

lors de l'utilisation de Pegasys, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections. Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection (telle que pneumonie).

si vous développez des signes comme ceux d'un rhume ou d'une autre affection respiratoire,

(tels que la toux, la fièvre ou toute difficulté à respirer).

si vous constatez des saignements ou des bleus inhabituels, informez-en immédiatement votre médecin.

si vous développez des signes de réactions allergiques sévères (tels que difficulté respiratoire, respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, demandez immédiatement une aide médicale.

si vous avez un problème de thyroïde qui n'est pas équilibré par un médicament.

si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression au cours du traitement par Pegasys (c.à.d. sentiment de tristesse, mélancolie...).

si vous avez déjà eu une anémie.

si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH.

Grossesse :

Ne pas utiliser Pegasys pendant la grossesse. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement :

Ne pas allaiter un nourrisson, si vous êtes en cours de traitement par Pegasys. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machine si vous vous sentez somnolent, fatigué, ou confus lorsque vous prenez Pegasys.

Utilisation d'autres médicaments :

Prévenez votre médecin si vous prenez un médicament pour l'asthme, car il sera peut-être nécessaire de modifier la dose de ce dernier.

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

3. COMMENT UTILISER PEGASYS ?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin a prescrit Pegasys spécifiquement pour vous et votre état actuel : ne partagez ce médicament avec personne d'autre.

Posologie de Pegasys

Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys et vous dira combien de fois vous devrez l'utiliser. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Ne dépasser pas la dose recommandée.

Pegasys, utilisé seul ou en association avec la ribavirine, est habituellement administré à la dose de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 6 mois au minimum et de préférence 1 an. L'injection de Pegasys est généralement à faire au coucher.

Pegasys est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau). Cela signifie que Pegasys est injecté avec une aiguille courte dans le tissu graisseux, sous la peau de l'abdomen ou de la cuisse. Si vous préférez vous injecter vous-même le produit, un professionnel de la santé vous montrera comment pratiquer l'injection. Vous trouverez des instructions détaillées à la fin de cette notice (voir « Comment s'auto-injecter Pegasys »).

Utilisez Pegasys en respectant exactement la prescription de votre médecin, pendant la durée prescrite par votre médecin. Si vous avez l'impression que l'effet de Pegasys est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Traitement en association avec la ribavirine

En cas d'association de Pegasys avec la ribavirine, référez-vous à la posologie recommandée par votre médecin.

® Si vous avez utilisé plus de Pegasys que vous n'auriez dû :

Contacter votre médecin ou votre pharmacien dès que possible.

• Si vous oubliez de prendre Pegasys :

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 1 ou 2 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Effectuez l'injection suivante le jour normal prévu.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 3 à 5 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Injectez les doses suivantes tous les 5 jours, jusqu'à ce que vous retombiez sur le jour normalement prévu de la semaine.

Exemple: Votre injection de Pegasys a normalement lieu le lundi. Vous vous rappelez le vendredi que vous avez oublié votre injection du lundi (4 jours plus tard). Injectez-vous la dose normale tout de suite (le vendredi, donc) et la dose suivante le mercredi (5 jours après la dose du vendredi). L'injection suivante devra être effectuée le lundi suivant, 5 jours après l'injection du mercredi. Vous avez retrouvé le jour normal d'administration et vous devez poursuivre vos injections tous les lundis.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 6 jours après la date prévue, vous devez attendre et prendre votre dose le lendemain, jour normalement prévu pour l'injection.

Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide pour savoir comment gérer un oubli d'une dose de Pegasys.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

98

4.

QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, Pegasys est susceptible d'avoir des effets indésirables. Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale en cas d'apparition. Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines et de votre foie.

Contactez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, des battements cardiaques irréguliers, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs d'estomac sévères, du sang dans les selles ou les urines, un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des problèmes de vue.

Les effets indésirables les plus fréquents avec l'association Pegasys-ribavirine sont les suivants : des symptômes pseudo-grippaux tels que des maux de tête et des douleurs, des nausées et une diarrhée ; des troubles du sommeil, une chute de cheveux, une irritabilité, une irritation au site d'injection et des réactions cutanées.

Les autres effets indésirables fréquents sont une incapacité à se concentrer, une perte de poids, de l'anxiété, des troubles de mémoire, une augmentation de la transpiration, des changements d'humeur, des douleurs de dos.

Plus rarement, on a observé une sécheresse de la bouche, une lésion de la bouche, des engourdissements et des fourmillements, une diminution de la libido, une somnolence, des tremblements, une anémie, des palpitations, une irritation oculaire, une congestion des sinus, une infection des voies respiratoires, une altération du goût, des ballonnements et un gonflement des ganglions.

Quand Pegasys est utilisé seul, certains de ces effets sont moins probables.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PEGASYS ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette.

N'utilisez pas Pegasys si vous constatez que le flacon ou l'emballage est endommagé, si la solution est trouble ou contient des particules en suspension ou si le médicament n'est pas incolore ou jaune pâle.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

99

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel-Briissel Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Danmark

Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) 7624 140

EXâôa

Roche (Hellas) A.E.

AXafiâvaç 4 & Ae^cpcov GR-151 25 Mapotiat, Axxucri Tt\X: +30 (0) 10-61 66 100

Espana

Roche Farma S.A.

c/ Josefa Valcârcel, n° 42 E-28027 Madrid Tel:+34-91 324 81 00

France

Roche

52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

3004 Lake Drive

City West

Naas Road

IRL-Dublin 24

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Island

Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Lynghâlsi 13 IS-110 Reykjavik Tel: +354 530 7100

Italia

Roche S.p.A.

Via G.B. Stucchi 110 1-20052 Monza Tel: +39-039 2471

Luxembourg/Luxemburg

Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien

Nederland

Roche Nederland B.V.

Postbus 42

NL-3640 A A Mijdrecht Tel: +31 (0) 297 232000

Norge

Roche Norge AS Kristoffer Robinsvei 13 N-0978 Oslo Tlf; +47 - 22 78 90 00

Ôsterreich

Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) 1 27739

Portugal

Roche Farmacêutica Qufmica, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351 -21 425 70 00

Suomi/Finland

Roche Oy Sinimaentie 10 A FIN-02630 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 (0)9 525 331

Sverige

Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom

Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY - UK Tel: +44 (0) 1707 366000

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le

COMMENT FAIRE VOUS-MÊME VOS INJECTIONS DE PEGASYS

Les instructions suivantes expliquent comment utiliser le flacon unidose de Pegasys afin de vous faire l'injection vous-même. Lire attentivement les instructions et suivez-les étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendront comment réaliser les injections.

Comment vous préparer

Lavez-vous soigneusement les mains avant de manipuler l'un de ces éléments.

Avant de commencer, rassemblez tout ce dont vous aurez besoin :

Contenu dans la boîte un flacon de Pegasys solution injectable Non contenu dans la boîte une seringue de 1 ml une aiguille longue pour prélever Pegasys du flacon une aiguille courte pour l'injection sous-cutanée un tampon désinfectant un petit pansement ou une compresse stérile un pansement adhésif un récipient pour le matériel à jeter

Mesure de la dose de Pegasys

• Retirez la capsule protectrice du flacon de Pegasys (1).

» Nettoyez la partie supérieure du bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon désinfectant. Vous pouvez conserver le tampon pour nettoyer la surface de la peau où vous injecterez Pegasys.

• Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue.

® Prenez l'aiguille longue et fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue (2).

» Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille et gardez la seringue avec l'aiguille dans votre main.

î

Insérez l'aiguille au travers du bouchon en caoutchouc du flacon de Pegasys (3).

102

Tenez le flacon et la seringue d'une main et retournez-les (4).

4

Quand la seringue est pointée vers le haut, assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se trouve dans la solution de Pegasys. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston de la seringue.

• Tirez doucement le piston vers le bas pour prélever dans la seringue un peu plus que la dose prescrite par votre médecin.

• Tenez la seringue avec l'aiguille dans le flacon pointée vers le haut, retirez la seringue de l'aiguille longue en laissant l'aiguille dans le flacon et sans toucher l'extrémité de la seringue.

» Prenez l'aiguille courte et fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue (5).

• Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.

® Vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des bulles, repoussez légèrement le piston. Pour éliminer les bulles d'air présentes dans la seringue, tenez la seringue l'aiguille pointée vers le haut. Tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles. Poussez doucement le piston jusqu'à la dose correcte. Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et laissez la seringue à l'horizontale jusqu'à l'emploi.

a Laisser la solution atteindre la température ambiante, avant l'injection ou réchauffer la seringue entre les paumes de vos mains.

® Inspectez la solution avant de l'injecter : ne l'utilisez pas si vous constatez une couleur anormale ou des particules. Vous êtes maintenant prêt à injecter la dose.

Comment injecter la solution

103

» Choisissez le site de l'injection au niveau de l'abdomen ou de la cuisse. Changez de site d'injection à chaque fois.

• Nettoyez et désinfectez la peau où l'injection doit être faite avec un tampon désinfectant.

• Attendez que la surface soit sèche.

» Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.

» Avec une main, pincez votre peau pour former un pli. Avec l'autre main, tenez la seringue comme si vous teniez un crayon.

• Introduisez l'aiguille sur toute sa longueur dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90° (6).

«

• Injectez la solution en enfonçant doucement le piston jusqu'au bout.

» Retirez l'aiguille en tirant tout droit.

• Appuyez sur le site d'injection avec un petit pansement ou une gaze stérile si nécessaire pendant quelques secondes.

Ne massez pas le site d'injection. En cas de saignement, couvrez-le avec un pansement adhésif. Comment vous débarrasser du matériel d'injection

La seringue, l'aiguille et l'ensemble du matériel d'injection sont destinés à n'être utilisés qu'une seule fois et doivent être jetés après l'injection. Placez avec précaution la seringue et l'aiguille dans un récipient fermé. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien un récupérateur approprié.

NOTICE

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez à jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pegasys ?

3. Comment utiliser Pegasys ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Pegasys ?

6. Informations supplémentaires

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie.

Peginterféron alfa-2a

La substance active est le peginterféron alfa-2a (interféron alfa-2a recombinant conjugué à du bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] de poids moléculaire PMn de 40 000), 135 microgrammes par seringue pré-remplie.

Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l'alcool benzylique, l'acétate de sodium, l'acide acétique et l'eau pour préparations injectables.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

Fabricant

Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 68305 Mannheim Allemagne

1. QU'EST-CE QUE PEGASYS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?

Pegasys se présente sous la forme d'une solution injectable en seringue pré-remplie (0,5 ml) et d'une aiguille séparée, disponible en boîtes de 1 ou 4 seringues pré-remplies.

Pegasys est un interféron à longue durée d'action. L'interféron est une protéine qui modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter la lutte contre les infections et les maladies sévères. Pegasys est utilisé pour traiter l'hépatite chronique C, qui est une infection virale du foie.

L'utilisation optimale de Pegasys dans ce traitement se fait en association avec la ribavirine.

Si vous recevez l'association Pegasys-ribavirine, vous devez lire également la notice d'information de la ribavirine.

105

Pegasys est utilisé seul uniquement si, pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas prendre la ribavirine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PEGASYS ?

N'utilisez jamais Pegasys :

si vous êtes allergique au peginterféron alfa-2a, à tout interféron ou à l'un des autres composants contenus dans Pegasys.

si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou des problèmes cardiaques.

si vous avez déjà souffert de troubles nerveux ou mentaux sévères.

si vous avez une hépatite, dite auto-immune.

si vous avez une maladie du foie avancée (c'est à dire que votre peau est devenue jaune),

si le patient est un enfant âgé de moins de trois ans,

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Faites attention :

Dites à votre médecin :

si vous souhaitez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à utiliser Pegasys (voir Grossesse).

si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement par Pegasys.

si vous avez un problème hépatique autre que l'hépatite C.

si vous êtes diabétique ou hypertendu, votre médecin peut vous demander d'effectuer un examen des yeux.

si vous remarquez une modification de votre vue.

lors de l'utilisation de Pegasys, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections. Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection (telle que pneumonie).

si vous développez des signes comme ceux d'un rhume ou d'une autre affection respiratoire,

(tels que la toux, la fièvre ou toute difficulté à respirer).

si vous constatez des saignements ou des bleus inhabituels, informez-en immédiatement votre médecin.

si vous développez des signes de réactions allergiques sévères (tels que difficulté respiratoire, respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, demandez immédiatement une aide médicale.

si vous avez un problème de thyroïde qui n'est pas équilibré par un médicament.

si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression au cours du traitement par Pegasys (c.à.d. sentiment de tristesse, mélancolie...).

si vous avez déjà eu une anémie si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH.

Grossesse :

Ne pas utiliser Pegasys pendant la grossesse. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement :

Ne pas allaiter un nourrisson, si vous êtes en cours de traitement par Pegasys. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machine si vous vous sentez somnolent, fatigué, ou confus lorsque vous prenez Pegasys.

Utilisation d'autres médicaments :

Prévenez votre médecin si vous prenez un médicament pour l'asthme, car il sera peut-être nécessaire de modifier la dose de ce dernier.

106

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

3. COMMENT UTILISER PEGASYS ?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin a prescrit Pegasys spécifiquement pour vous et votre état actuel : ne partagez ce médicament avec personne d'autre.

Posologie de Pegasys

Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys et vous dira combien de fois vous devrez l'utiliser. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Ne dépasser pas la dose recommandée.

Pegasys, utilisé seul ou en association avec la ribavirine, est habituellement administré à la dose de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 6 mois au minimum et de préférence 1 an. L'injection de Pegasys est généralement faite au coucher.

Pegasys est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau). Cela signifie que Pegasys est injecté avec une aiguille courte dans le tissu graisseux, sous la peau de l'abdomen ou de la cuisse. Si vous préférez vous injecter vous-même le produit, un professionnel de la santé vous montrera comment pratiquer l'injection. Vous trouverez des instructions détaillées à la fin de cette notice (voir "Comment s'auto-injecter Pegasys").

Utilisez Pegasys en respectant exactement la prescription de votre médecin, pendant la durée prescrite par votre médecin. Si vous avez l'impression que l'effet de Pegasys est trop fort ou trop faible,

consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Traitement en association avec la ribavirine

En cas d'association de Pegasys avec la ribavirine, référez-vous à la posologie recommandée par votre médecin.

• Si vous avez utilisé plus de Pegasys que vous n'auriez dû :

Contacter votre médecin ou votre pharmacien dès que possible.

® Si vous oubliez de prendre Pegasys :

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 1 ou 2 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Effectuez l'injection suivante le jour normal prévu.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 3 à 5 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Injectez les doses suivantes tous les 5 jours, jusqu'à ce que vous retombiez sur le jour normalement prévu de la semaine.

Exemple: Votre injection de Pegasys a normalement lieu le lundi. Vous vous rappelez le vendredi que vous avez oublié votre injection du lundi (4 jours plus tard). Injectez-vous la dose normale tout de suite (le vendredi, donc) et la dose suivante le mercredi (5 jours après la dose du vendredi). L'injection suivante devra être effectuée le lundi suivant, 5 jours après l'injection du mercredi. Vous avez retrouvé le jour normal d'administration et vous devez poursuivre vos injections tous les lundis.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 6 jours après la date prévue, vous devez attendre et prendre votre dose le lendemain, jour normalement prévu pour l'injection.

Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide pour savoir comment gérer un oubli d'une dose de Pegasys.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

107

4. QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, Pegasys est susceptible d'avoir des effets indésirables. Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale en cas d'apparition. Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines et de votre foie.

Contactez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, des battements cardiaques irréguliers, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs d'estomac sévères, du sang dans les selles ou les urines, un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des problèmes de vue.

Les effets indésirables les plus fréquents avec l'association Pegasys-ribavirine sont les suivants : des symptômes pseudo-grippaux tels que des maux de tête et des douleurs, des nausées et une diarrhée ; des troubles du sommeil, une chute de cheveux, une irritabilité, une irritation au site d'injection et des réactions cutanées.

Les autres effets indésirables fréquents sont une incapacité à se concentrer, une perte de poids, de l'anxiété, des troubles de mémoire, une augmentation de la transpiration, des changements d'humeur, des douleurs de dos.

Plus rarement, on a observé une sécheresse de la bouche, une lésion de la bouche, des engourdissements et des fourmillements, une diminution de la libido, une somnolence, des tremblements, une anémie, des palpitations, une irritation oculaire, une congestion des sinus, une infection des voies respiratoires, une altération du goût, des ballonnements et un gonflement des ganglions.

Quand Pegasys est utilisé seul, certains de ces effets sont moins probables.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PEGASYS ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette.

N'utilisez pas Pegasys si vous constatez que l'emballage de la seringue ou de l'aiguille est endommagé, si la solution est trouble ou contient des particules en suspension ou si le médicament n'est pas incolore ou jaune pâle.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

108

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel-Briissel Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Danmark

Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) 7624 140

EXkâôa

Roche (Hellas) A.E.

AA.à|a.dvaç 4 & ÀeAxprôv GR-151 25 Mapotiot, Axxucr) Tt\\: +30 (0) 10-61 66 100

Espana

Roche Farma S.A.

c/ Josefa Valcârcel, n° 42 E-28027 Madrid Tel: +34-91 324 81 00

France

Roche

52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

3004 Lake Drive

City West

Naas Road

IRL-Dublin 24

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Island

Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Lynghâlsi 13 IS-110 Reykjavik Tel: +354 530 7100

Italia

Roche S.p.A.

Via G.B. Stucchi 110 1-20052 Monza Tel: +39-039 2471

Luxembourg/Luxemburg

Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien

Nederland

Roche Nederland B.V.

Postbus 42

NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31 (0) 297 232000

Norge

Roche Norge AS Kristoffer Robinsvei 13 N-0978 Oslo Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ôsterreich

Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) 1 27739

Portugal

Roche Farmacêutica Qufmica, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel:+351 -21 425 70 00

Suorai/Finland

Roche Oy Sinimâentie 10 A FIN-02630 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 (0)9 525 331

Sverige

Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom

Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY - UK Tel: +44 (0) 1707 366000

109

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le

COMMENT VOUS INJECTER VOUS-MÊME PEGASYS

Les instructions suivantes expliquent comment utiliser la seringue pré-remplie de Pegasys afin de vous faire l'injection vous-même. Lire attentivement les instructions et suivez-les étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendront comment réaliser les injections.

Comment vous préparer

Lavez-vous soigneusement les mains avant de manipuler l'un des ces éléments.

Avant de commencer, rassemblez tout ce dont vous aurez besoin :

Contenu dans la boîte une seringue pré-remplie de Pegasys une aiguille Non contenu dans la boîte un tampon désinfectant un petit pansement ou une compresse stérile un pansement adhésif un récipient pour le matériel à jeter

Préparer la seringue et l'aiguille pour l'injection

• Enlevez le capuchon protecteur recouvrant l'arrière de l'aiguille (1-2).

» Ôtez le capuchon en caoutchouc de la seringue (3). Ne touchez pas l'extrémité de la seringue.

» Placez fermement l'aiguille sur l'extrémité de la seringue (4).

4 .A

vA V'! *V / v

A A V"-. } •- : ) \

..y v.

» Enlevez le capuchon protecteur de l'aiguille (5).

® Pour éliminer les bulles d'air présentes dans la seringue, tenez la seringue l'aiguille pointée vers le haut. Tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles. Enfoncez lentement le piston jusqu'à la dose correcte. Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et laissez la seringue à l'horizontale jusqu'à l'emploi.

® Laissez la solution atteindre la température ambiante avant l'injection ou réchauffer la seringue entre les paumes de vos mains.

® Inspectez la solution avant de l'injecter : ne l'utilisez pas si vous constatez une couleur anormale ou des particules.

Vous êtes maintenant prêt à injecter la dose.

Comment injecter la solution

• Choisissez le site de l'injection au niveau de l'abdomen ou de la cuisse. Changez de site d'injection à chaque fois.

® Nettoyez et désinfectez la peau où l'injection doit être faite avec un tampon désinfectant.

» Attendez que la surface soit sèche.

® Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.

• Avec une main, pincez votre peau pour former un pli. Avec l'autre main, tenez la seringue comme si vous teniez un crayon.

® Introduisez l'aiguille sur toute sa longueur dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90°(6).

6

• Injectez la solution en enfonçant doucement le piston jusqu'au bout.

® Retirez l'aiguille en tirant tout droit.

• Appuyez sur le site d'injection avec un petit pansement ou une compresse stérile si nécessaire pendant quelques secondes.

Ne massez pas le site d'injection. En cas de saignement, couvrez-le avec un pansement adhésif.

Comment vous débarrasser du matériel d'injection

La seringue, l'aiguille et l'ensemble du matériel d'injection sont destinés à n'être utilisés qu'une seule fois et doivent être jetés après l'injection. Placez avec précaution la seringue et l'aiguille dans un récipient fermé. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien un récupérateur approprié.

NOTICE

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez à jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pegasys ?

3. Comment utiliser Pegasys ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Pegasys ?

6. Informations supplémentaires

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue pré-remplie.

Peginterféron alfa-2a

La substance active est le peginterféron alfa-2a (interféron alfa-2a recombinant conjugué à du bis-[monométhoxy polyéthyîène glycol] de poids moléculaire PM„ de 40 000), 180 microgrammes par seringue pré-remplie.

Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l'alcool benzylique, l'acétate de sodium, l'acide acétique et l'eau pour préparations injectables.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume Uni

Fabricant

Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 68305 Mannheim Allemagne

1. QU'EST-CE QUE PEGASYS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?

Pegasys se présente sous la forme d'une solution injectable en seringue pré-remplie (0,5 ml) et d'une aiguille séparée, disponible en boîtes de 1 ou 4 seringues pré-remplies.

Pegasys est un interféron à longue durée d'action. L'interféron est une protéine qui modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter la lutte contre les infections et les maladies sévères. Pegasys est utilisé pour traiter l'hépatite chronique C, qui est une infection virale du foie.

L'utilisation optimale de Pegasys dans ce traitement se fait en association avec la ribavirine.

Si vous recevez l'association Pegasys-ribavirine, vous devez lire également la notice d'information de la ribavirine.

Pegasys est utilisé seul uniquement si, pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas prendre la ribavirine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PEGASYS ?

N'utilisez jamais Pegasys :

si vous êtes allergique au peginterféron alfa-2a, à tout interféron ou à l'un des autres composants contenus dans Pegasys.

si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou des problèmes cardiaques,

si vous avez déjà souffert de troubles nerveux ou mentaux sévères,

si vous avez une hépatite, dite auto-immune,

si vous avez une maladie du foie avancée (c'est à dire que votre peau est devenue jaune).

si le patient est un enfant âgé de moins de trois ans.

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Faites attention -.Dites à votre médecin :

si vous souhaitez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à utiliser Pegasys (voir Grossesse).

si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement par Pegasys.

si vous avez un problème hépatique autre que l'hépatite C.

si vous êtes diabétique ou hypertendu, votre médecin peut vous demander d'effectuer un examen des yeux.

si vous remarquez une modification de votre vue.

lors de l'utilisation de Pegasys, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections. Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection (telle que pneumonie).

si vous développez des signes comme ceux d'un rhume ou d'une autre affection respiratoire,

(tels que la toux, la fièvre ou toute difficulté à respirer).

si vous constatez des saignements ou des bleus inhabituels, informez-en immédiatement votre médecin.

si vous développez des signes de réactions allergiques sévères (tels que difficulté respiratoire, respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, demandez immédiatement une aide médicale.

si vous avez un problème de thyroïde qui n'est pas équilibré par un médicament.

si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression au cours du traitement par Pegasys (c.à.d. sentiment de tristesse, mélancolie...).

si vous avez déjà eu une anémie si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH.

Grossesse :

Ne pas utiliser Pegasys pendant la grossesse. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement :

Ne pas allaiter un nourrisson, si vous êtes en cours de traitement par Pegasys. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machine si vous vous sentez somnolent, fatigué, ou confus lorsque vous prenez Pegasys.

Utilisation d'autres médicaments :

Prévenez votre médecin si vous prenez un médicament pour l'asthme, car il sera peut-être nécessaire de modifier la dose de ce dernier.

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

3. COMMENT UTILISER PEGASYS ?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin a prescrit Pegasys spécifiquement pour vous et votre état actuel : ne partagez ce médicament avec personne d'autre.

Posologie de Pegasys

Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys et vous dira combien de fois vous devrez l'utiliser. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Ne dépasser pas la dose recommandée.

Pegasys, utilisé seul ou en association avec la ribavirine, est habituellement administré à la dose de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 6 mois au minimum et de préférence 1 an. L'injection de Pegasys est généralement faite au coucher.

Pegasys est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau). Cela signifie que Pegasys est injecté avec une aiguille courte dans le tissu graisseux, sous la peau de l'abdomen ou de la cuisse. Si vous préférez vous injecter vous-même le produit, un professionnel de la santé vous montrera comment pratiquer l'injection. Vous trouverez des instructions détaillées à la fin de cette notice (voir « Comment s'auto-injecter Pegasys »).

Utilisez Pegasys en respectant exactement la prescription de votre médecin, pendant la durée prescrite par votre médecin. Si vous avez l'impression que l'effet de Pegasys est trop fort ou trop faible,

consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Traitement en association avec la ribavirine

En cas d'association de Pegasys avec la ribavirine, référez-vous à la posologie recommandée par votre médecin.

• Si vous avez utilisé plus de Pegasys que vous n'auriez dû :

Contacter votre médecin ou votre pharmacien dès que possible.

• Si vous oubliez de prendre Pegasys :

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 1 ou 2 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Effectuez l'injection suivante le jour normal prévu.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 3 à 5 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Injectez les doses suivantes tous les 5 jours, jusqu'à ce que vous retombiez sur le jour normalement prévu de la semaine.

Exemple: Votre injection de Pegasys a normalement lieu le lundi. Vous vous rappelez le vendredi que vous avez oublié votre injection du lundi (4 jours plus tard). Injectez-vous la dose normale tout de suite (le vendredi, donc) et la dose suivante le mercredi (5 jours après la dose du vendredi). L'injection suivante devra être effectuée le lundi suivant, 5 jours après l'injection du mercredi. Vous avez retrouvé le jour normal d'administration et vous devez poursuivre vos injections tous les lundis.

Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 6 jours après la date prévue, vous devez attendre et prendre votre dose le lendemain, jour normalement prévu pour l'injection.

Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide pour savoir comment gérer un oubli d'une dose de Pegasys.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

115

4.

QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, Pegasys est susceptible d'avoir des effets indésirables. Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale en cas d'apparition. Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines et de votre foie.

Contactez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, des battements cardiaques irréguliers, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs d'estomac sévères, du sang dans les selles ou les urines, un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des problèmes de vue.

Les effets indésirables les plus fréquents avec l'association Pegasys-ribavirine sont les suivants : des symptômes pseudo-grippaux tels que des maux de tête et des douleurs, des nausées et une diarrhée ; des troubles du sommeil, une chute de cheveux, une irritabilité, une irritation au site d'injection et des réactions cutanées.

Les autres effets indésirables fréquents sont une incapacité à se concentrer, une perte de poids, de l'anxiété, des troubles de mémoire, une augmentation de la transpiration, des changements d'humeur, des douleurs de dos.

Plus rarement, on a observé une sécheresse de la bouche, une lésion de la bouche, des engourdissements et des fourmillements, une diminution de la libido, une somnolence, des tremblements, une anémie, des palpitations, une irritation oculaire, une congestion des sinus, une infection des voies respiratoires, une altération du goût, des ballonnements et un gonflement des ganglions.

Quand Pegasys est utilisé seul, certains de ces effets sont moins probables.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PEGASYS ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

A conserver entre +2°C et +8"C (au réfrigérateur). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette.

N'utilisez pas Pegasys si vous constatez que l'emballage de la seringue ou de l'aiguille est endommagé, si la solution est trouble ou contient des particules en suspension ou si le médicament n'est pas incolore ou jaune pâle.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

116

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel-Briissel Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Danmark

Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) 7624 140

EXkâùo.

Roche (Hellas) A.E.

AXajràvaç 4 & AeÀxpcôv GR-151 25 Mapoûct, Axxucri TriA.: +30(0) 10-61 66 100

Espana

Roche Farma S.A.

c/ Josefa Valcârcel, n° 42 E-28027 Madrid Tel: +34-91 324 81 00

France

Roche

52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

3004 Lake Drive

City West

Naas Road

IRL-Dublin 24

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Island

Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Lynghâlsi 13 IS-110 Reykjavik Tel: +354 530 7100

îtalia

Roche S.p.A.

Via G.B. Stucchi 110 1-20052 Monza Tel: +39-039 2471

Luxembourg/Luxemburg

Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien

Nederland

Roche Nederland B.V.

Postbus 42

NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31 (0) 297 232000

Norge

Roche Norge AS Kristoffer Robinsvei 13 N-0978 Oslo Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ôsterreich

Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) 1 27739

Portugal

Roche Farmacêutica Qufmica, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351 -21 425 70 00

Suomi/Finîand

Roche Oy Sinimâentie 10 A FIN-02630 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 (0)9 525 331

Sverige

Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom

Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY - UK Tel: +44 (0) 1707 366000

dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le

118

COMMENT VOUS INJECTER VOUS-MÊME PEGASYS

Les instructions suivantes expliquent comment utiliser la seringue pré-remplie de Pegasys afin de vous faire l'injection vous-même. Lire attentivement les instructions et suivez-les étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendront comment réaliser les injections.

Comment vous préparer

Lavez-vous soigneusement les mains avant de manipuler l'un des ces éléments

Avant de commencer, rassemblez tout ce dont vous aurez besoin :

Contenu dans la boîte une seringue pré-remplie de Pegasys une aiguille Non contenu dans la boîte un tampon désinfectant un petit pansement ou une compresse stérile un pansement adhésif un récipient pour le matériel à jeter

Préparer la seringue et l'aiguille pour l'injection

• Enlevez le capuchon protecteur recouvrant l'arrière de l'aiguille (1-2).

2,.

Ôtez le capuchon en caoutchouc de la seringue (3). Ne touchez pas l'extrémité de la seringue.

• Placez fermement l'aiguille sur l'extrémité de la seringue (4).

Enlevez le capuchon protecteur de l'aiguille(5).

Pour éliminer les bulles d'air présentes dans la seringue, tenez la seringue l'aiguille pointée vers le haut. Tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles. Enfoncez lentement le piston jusqu'à la dose correcte. Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et laissez la seringue à l'horizontale jusqu'à l'emploi.

• Laissez la solution atteindre la température ambiante avant l'injection ou réchauffer la seringue entre les paumes de vos mains.

• Inspectez la solution avant de l'injecter : ne l'utilisez pas si vous constatez une couleur anormale ou des particules.

Vous êtes maintenant prêt à injecter la dose.

Comment injecter la solution

• Choisissez le site de l'injection au niveau de l'abdomen ou de la cuisse. Changez de site d'injection à chaque fois.

• Nettoyez et désinfectez la peau où l'injection doit être faite avec un tampon désinfectant.

• Attendez que la surface soit sèche.

• Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.

• Avec une main, pincez votre peau pour former un pli. Avec l'autre main, tenez la seringue comme si vous teniez un crayon.

• Introduisez l'aiguille sur toute sa longueur dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90° (6).

® Injectez la solution en enfonçant doucement le piston jusqu'au bout.

• Retirez l'aiguille en tirant tout droit.

® Appuyez sur le site d'injection avec un petit pansement ou une compresse stérile si nécessaire pendant quelques secondes.

Ne massez pas le site d'injection. En cas de saignement, couvrez-le avec un pansement adhésif.

Comment vous débarrasser du matériel d'injection

La seringue, l'aiguille et l'ensemble du matériel d'injection sont destinés à n'être utilisés qu'une seule fois et doivent être jetés après l'injection. Placez avec précaution la seringue et l'aiguille dans un récipient fermé. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien un récupérateur approprié.

| j O £ r C v x* A

,i\ V.-ZiGir'.M,

f Tf JZo x,: contenant ReWJ-i-î

oi sjoulé rayé fiu'

Cabinet jO^U^A Conseil en j

•gvard rrinccs-if: Ulur'ou:- j monte-car/o I MC 98000 MONACO j r

- % /^j

120