MC2277A1 - Derives d'acetamides - Google Patents

Description

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de phénylacétamide qui sont des inhibiteurs de l'enzyme aldose-réductase et qui présentent un intérêt, par exemple, dans le traitement de certains effets périphériques du diabète et de la galactosémie. Un procédé de traitement d'un ou plusieurs de ces effets périphériques utilisant un dérivé d'acétamide et des compositions pharmaceutiques contenant un tel dérivé sont aussi proposés. En outre, l'invention concerne des procédés nouveaux de préparation des dérivés nouveaux et de préparation de médicaments contenant l'un quelconque de ces dérivés.

L'enzyme aldose-réductase est responsable de la transformation catalytique d'aldoses tels que glucose et galactose en les alditols correspondants tels que, respectivement, sorbitol et galactitol chez des animaux à sang chaud tels que l'homme. Les alditols pénètrent médiocrement les membranes cellulaires et, une fois formés, ils tendent à être éliminés seulement par un métabolisme ultérieur. En conséquence, les alditols tendent à s'accumuler dans les cellules dans lesquelles ils sont formés, provoquant une élévation de la pression osmotique interne qui peut à son tour être suffisante pour détruire ou perturber la fonction des cellules elles-mêmes. En outre, des taux élevés d'alditols peuvent entraîner des taux anormaux de leurs métabolites qui peuvent eux-mêmes altérer ou perturber la fonction cellulaire. L'enzyme aldose-réductase a une affinité relativement faible pour les substrats et cet enzyme n'est généralement efficace qu'en présence de concentrations relativement fortes d'aldose. Ces fortes concentrations sont présentes dans les conditions cliniques du diabète (proportion excessive de glucose) et de la galactosémie (proportion excessive de galactose). En conséquence, des inhibiteurs d'aldose-réduc-tase sont utiles pour réduire ou prévenir le développement des effets périphériques du diabète ou de la galactosémie qui peuvent être dus en partie à l'accumulation, respectivement,

de sorbitol ou de galactitol dans des tissus tels que l'oeil, le tissu nerveux et le tissu rénal. Ces effets périphériques comprennent, par exemple, l'oedème maculaire, la cataracte, la rétinopathie, la névropathie et l'altération de la conduction neurale.

Bien qu'un certain nombre d'inhibiteurs d'aldose-réductase aient été mis en évidence et évalués cliniquement, on a toujours besoin d'autres inhibiteurs. La demande de brevet européen publiée sous le N" 304 190 au nom de la Demanderesse décrit une série de dérivés de (phénylsulfonyl)-nitrométhane comme inhibiteurs de l'enzyme aldose-réductase. La Demanderesse vient de trouver qu'un groupe particulier de dérivés nouveaux de phénylacétamide défini ci-dessus sont de puissants inhibiteurs d'aldose-réductase, et ceci constitue la base de la présente invention.

Conformément à l'invention, il est proposé un dérivé phénylacétylique nouveau du composé (4-amino-2,6-diméthyl-phénylsulfonyl)nitrométhane répondant à la formule I (donnée plus loin conjointement avec les autres formules chimiques désignées par des chiffres romains) où R° et R1 représentent indépendamment l'hydrogène, des groupes alkyle en C-j^ à C4, alkoxy en C^ à C4, cyano ou trifluorométhyle, ou forment conjointement un groupe alkylène en C2 à C6, ou bien R1 conjointement avec R2 du noyau benzénique A adjacent constituent un groupe méthylène, éthylène, oxyéthylène, éthylènoxy, méthylènoxyméthylène, vinylène, triméthylène ou tétraméthy-lène ; et sur le noyau benzénique A, un, deux ou trois des groupes R2, R3, R4, R5 et R6 disponibles sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, un radical halogéno, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano, alkyle en C-^ à C4 et alkoxy en C^ à C4, et le reste des groupes R2-R6 représente de l'hydrogène ; ou bien la paire adjacente des groupes R2, R3, R4, R5 et R6 disponibles complète (conjointement avec les atomes contigus de carbone) un autre noyau benzénique qui peut lui-même porter facultativement un substituant halogéno,

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alkyle en C^ à C4 ou alkoxy en à C4, un autre des groupes R2 à R6 représente l'hydrogène, un radical halogéno, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano, alkyle en à C4 ou alkoxy en C-^ à C4 et le reste des groupes R2-R6 représente l'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé.

Il y a lieu de remarquer que selon la nature des substituants (par exemple la nature de R° et R1) , les composés de formule I peuvent contenir un ou plusieurs centres de chiralité et peuvent exister et être isolés sous une ou plusieurs formes racémiques et énantiomériques. Il va de soi que la présente invention couvre l'une quelconque de ces formes qui produit des effets utiles en tant qu'inhibiteur de l'enzyme aldose-réductase, la façon de préparer des énantiomères individuels (par exemple par synthèse à partir d'intermédiaires chiraux ou par résolution de formes racémiques, par exemple par chromatographie sur un support chiral) et la manière de déterminer leur activité en tant qu'inhibiteurs d'aldose-réductase (par exemple par une méthode d'essai décrite ci-après) étant bien connues dans l'art antérieur.

Dans le présent mémoire, il y a lieu de remarquer que des termes génériques tels que "alkyle" couvrent toutes les possibilités isomériques, c'est-à-dire les formes à chaîne droite et à chaîne ramifiée. Toutefois, des noms individuels de radicaux tels que "propyle" sont spécifiques de la forme indiquée, c'est-à-dire la forme à chaîne droite, toute ramification de la chaîne étant précisée suivant les nécessités.

Une valeur particulière pour R° ou R1 lorsqu'il s'agit d'un groupe alkoxy en à C4 est, par exemple, un groupe méthoxy, éthoxy ou isopropoxy, parmi lesquels le groupe méthoxy offre un intérêt particulier.

Des associations particulières de R° et R1 qui sont intéressantes comprennent par exemple les suivantes : (a) R° = R1 = hydrogène ; (b) R° = hydrogène et R1 = méthy-

le ; (c) R° = hydrogène et R1 = éthyle ; (d) R° = hydrogène ou méthyle et R1 = cyano ; (e) R° = hydrogène ou trifluorométhyle et R1 = méthoxy ou éthoxy ; et (f) R° et R1 ensemble = éthylène.

Une valeur particulière pour R° et R1 lorsqu'ils constituent ensemble un groupe alkylène en C2 à C6 est par exemple un groupe éthylène, 1,1-diméthyléthylène, tri-méthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène.

Des valeurs particulières de substituants génériques du noyau benzénique A tels que définis ci-dessus comprennent par exemple :

pour un radical halogéno : fluoro, chloro et bromo ;

pour un radical alkyle en à C4 : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et isobutyle ; et pour un radical alkoxy en à C4 : méthoxy et éthoxy.

Une valeur particulière pour un substituant facultatif qui peut être présent sur un second noyau benzénique lorsqu'une paire de groupes R2~R6 COIwne défini ci-dessus complète un tel noyau est par exemple un radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy.

Un groupe particulier de composés de l'invention comprend des aminés bicycliques ou tricycliques de formule la indiquée ci-après dans laquelle Q est un groupe méthylène, éthylène, oxyéthylène, éthylènoxy, vinylène ou triméthylène et les substituants R3-R6 portés par le noyau benzénique A ont l'une quelconque des définitions données ci-dessus, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Un groupe apprécié de composés de l'invention comprend des composés de formule II indiquée ci-après, dans laquelle Ra et Rb représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou cyano, ou bien l'un de Ra et Rb est l'hydrogène ou le groupe trifluorométhyle et l'autre est un groupe méthoxy, éthoxy ou isopropoxy ; et le noyau benzénique B est choisi entre les groupes phényle, 2-halogénophényle (notamment 2-fluoro- ou 2-chlorophényle) , 2-(alkyle en C-^ à

C4)-phényle (notamment 2-méthylphényle) , 2-(alkoxy en C-^ à C4)-phényle (notamment 2-méthoxyphényle) 4-(alkoxy en C1 à C4)-phényle (notamment 4-méthoxy- ou 4-éthoxyphényle) et 2,4,6-tri-(alkyle en C-^ à C4)-phényle (notamment 2,4,6-triméthylphényle) ; et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Un autre groupe de composés offrant un intérêt particulier comprend des composés de formule lia définie ci-après, dans laquelle Acyle est choisi entre :

phénylacétyle, (2,4,6-triméthylphényl)acétyle, (2-méthyl-phényl)acétyle, (2-fluorophényl)acétyle, (2-chlorophényl)-acétyle, (2-méthoxyphényl)acétyle, 1-(4-chlorophényl)-1-cyclopropanecarbonyle, 1-(phényl)-1-cyclopropanecarbonyle, (4-éthoxyphényl)acétyle, (R,S)-2-(phényl)-propionyle, (4-méthoxyphény1)acétyle, (R,S)-benzocyclobutanecarbonyle, (2-bromophényl)acétyle, (2-nitrophényl)acétyle, 2-(4-chloro-phényl)-2-méthylpropionyle, (4-méthoxy-3-méthylphényl)-acétyle, (3-fluorophényl)acétyle, (R,S)-2-méthoxy-2-(2-fluorophényl)acétyle, (2-trifluorométhylphényl)acétyle, (3,4-difluorophényl)acétyle, (2,6-dichlorophényl)acétyle, (4-trifluorométhylphényl)acétyle, (4-chlorophényl)acétyle, (3-méthylphényl)acétyle, (3-méthoxyphényl)acétyle, 1-phényl-cyclopentanecarbonyle, 1-(4-méthoxyphényl)cyclopropane-carbonyle, (2-naphtyl)acétyle, (R,S)-l-(4-chlorophényl)cyclo-butanecarbonyle, (1-naphtyl)acétyle, (2-méthyl-6-nitro-phényl)acétyle, (4-fluorophényl)acétyle, (3,4-dichloro-phényl)acétyle, (2,4-dichlorophényl)acétyle, (R,S)-2-(4-isobutylphényl)propionyle, (R)-3,3,3-trifluoro-2-méthoxy-2-phénylpropionyle, (S)-3,3,3-trifluoro-2-méthoxy-2-phényl-propionyle, (R,S)-2-méthoxy-2-(2-méthylphényl)acétyle, (S)-2-méthoxy-2-phénylacétyle, (R,S)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naph-toyle, (R)-2-méthoxy-2-phénylacétyle, (R,S)-2-méthoxy-2-phénylacétyle, (E/S)-2-(2-chlorophényl)-2-méthoxyacétyle, (R,S)-2-(2-chlorophényl)-2-isopropoxyacétyle, 3-indényl-carbonyle, (R,S)-1-indanylcarbonyle, (R,S)-2-(3-fluoro-2-

méthylphényl)-2-méthoxyacétyle, (R,S)-2-(2,6-difluorophényl)-2-méthoxyacétyle, (2,6-difluorophényl)acétyle, (1-isochro-manyl)carbonyle, (R,S)-2-cyano-2-(phényl)propionyle, (R,S)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl)acétyle, (R,S)-2-(2,3-difluoro-phényl)-2-méthoxyacétyle, (S)-2-phénylpropionyle, (R)-2-phénylpropionyle, (R,S)-2-(2-méthylphényl)propionyle, (R,S)-2-phénylbutyryle, (R,S)-2-éthoxy-2-(phényl)acétyle et (R,S)-2-éthoxy-2-(2-méthylphényl)acétyle ; et leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables.

Un autre groupe de composés de 1•invention comprend des composés de formule lia dans laquelle Acyle est choisi entre : (R)-2-méthoxy-2-(2-méthylphényl)acétyle, (R,S)-2-éthoxy-2-(2-fluorophényl)acétyle, 2-(2,3-diméthylphényl)-acétyle, 2-(2,6-diméthylphényl)acétyle, (R,S)-2-(2,6-difluo-rophénylpropionyle,(S)-2-méthoxy-2-(2-méthylphényl)acétyle, 2-(4-méthylphényl)acétyle, 2-(2-fluorophényl)propionyle, 2-(2,4-diméthylphényl)acétyle, (R)-1,2,3,4-tétrahydro-l-

naphtoyle, (S)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoyle, (R)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl)acétyle et (S)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl) acétyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Des composés représentatifs de l'invention sont indiqués dans les exemples annexés et sont proposés de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme autre particularité de l'invention. Un groupe de composés illustrés comme exemples qui offrent un intérêt particulier comprend les composés décrits dans les exemples 1-12, 19, 37-44, 47-48, 50-52, 60-68 et 71-74 ; et un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Parmi ces composés, ceux qui sont décrits dans les exemples 2, 3, 37-40, 52, 58, 60, 62, 71 et 73 et un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, sont particulièrement appréciés.

Des sels pharmaceutiquement acceptables avantageux comprennent, par exemple, des sels de métaux alcalins (tels que potassium ou sodium), de métaux alcalino-terreux (tels

que calcium ou magnésium), d'ammonium et d'aluminium, et des sels formés avec des bases organiques qui apportent des cations physiologiquement acceptables, tels que des sels formés avec la méthylamine, la diméthylamine, la triméthyl-amine, la pipéridine et la morpholine.

Les composés nouveaux de 1'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques de chimie organique déjà connus pour la production de composés de structure analogue, comme décrit par exemple dans la demande de brevet européen précitée au nom de la Demanderesse. Ces procédés sont proposés comme autres particularités de 1'invention et sont illustrés par les procédés suivants dans lesquels R1, R°, le noyau benzénique A et les substituants facultatifs qu'ils portent ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus.

(a) Du (4-amino-2,6-diméthylphénylsulfonyl)nitrométhane est acylé par réaction avec un acide carboxylique de formule III ou avec un agent acylant réactif qui en est dérivé, tel qu'un halogénure d'acide, un azide, un anhydride ou un anhydride mixte de cet agent.

Lorsque l'acide libre de formule III est utilisé, le procédé est de préférence mis en oeuvre en présence d'un agent convenable de condensation, par exemple un carbodiimide tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, le 1,3-diisopropyl-carbodiimide ou le l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, le cas échéant conjointement avec un N-hydroxytriazole tel que le 1-hydroxybenzotriazole et dans un solvant ou diluant convenable, par exemple le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide et à une température comprise par exemple dans la plage de -20 à 35°C et de préférence à la température ambiante ou aux environs de la température ambiante. Lorsque le l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide est utilisé comme agent de condensation, il est avantageusement utilisé sous la forme d'un halogénhydrate (tel que le chlorhydrate) et de préférence en présence d'une

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base organique convenable, par exemple la triéthylamine.

L'acide de formule III peut aussi être utilisé avantageusement sous forme de son sel de métal alcalin, par exemple son sel de lithium, de sodium ou de potassium. Dans ces cas, un agent de condensation convenable tel qu'un carbodiimide est utilisé le cas échéant conjointement avec un N-hydroxytriazole comme décrit ci-dessus. Toutefois, dans ce cas, lorsqu'on utilise un l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide comme agent de condensation, il n'est pas nécessaire d'ajouter une base organique.

Un dérivé réactif particulièrement convenable d'un acide de formule III est par exemple l'halogénure de cet acide, tel que le chlorure ou le bromure d'acide (pouvant être obtenu, par exemple, par réaction de l'acide correspondant avec un agent tel que le chlorure ou le bromure de thionyle), un anhydride mixte dudit acide avec un acide alcanoïque en à C4 (tel que l'acide formique) ou un hémicarbonate d*alkyle en Cj à C4 [pouvant être obtenu par exemple par réaction dudit acide avec, respectivement, un halogénure d'alcanoyle approprié ou un chloroformiate d'alkyle en C^ à C4 (tel que le chloroformiate d'isobutyle) ou un azide dudit acide (pouvant être obtenu par exemple par réaction dudit acide avec le diphénylphosphoryle azide et la triéthylamine ou à partir de l'hydrazide correspondant dudit acide par réaction avec un nitrite d'alkyle tel que le nitrite de tertiobutyle ou d'amyle en présence d'une base forte]. Lorsqu'un dérivé réactif d'un acide de formule III est utilisé dans le procédé (a), une base convenable telle qu'un carbonate métallique, par exemple le carbonate de potassium, sodium, lithium, calcium, baryum ou magnésium (parmi lesquels on apprécie particulièrement le carbonate de calcium) ou une base organique telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine ou la 4-(diméthyl-aminopyridine) est aussi avantageusement présente et la réaction est conduite dans un solvant ou diluant convenable

tel que le dioxanne, le N,N-diméthylformamide ou le chlorure de méthylène à une température comprise par exemple dans la plage de 0 à 40 °C et avantageusement à la température ambiante ou aux environs de la température ambiante. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule I sous la forme optiquement active, on peut avantageusement utiliser l'acide de formule III ou son dérivé réactif sous une forme énantio-mérique individuelle.

Le composé aminé de départ, à savoir le (4-amino-2,6-diméthylphénylsulfonyl)nitrométhane, peut être préparé par l'un quelconque des procédés généraux décrits dans la demande de brevet européen précitée au nom de la Demanderesse ou comme illustré dans les exemples annexés. Les acides carboxyliques de départ de formule III sont en général bien connus et, dans de nombreux cas, il sont disponibles dans le commerce. En variante, on peut les obtenir par des procédés déjà établis pour des acides carboxyliques de structure analogue, par exemple comme indiqué dans les exemples annexés.

(b) Un thioéther de formule (IV) est oxydé.

Des agents oxydants convenables pour cette réaction comprennent l'un quelconque de ceux qui sont bien connus dans la pratique pour la transformation de groupes thio en groupes sulfonyle et qui sont compatibles avec la présence des groupes acylamino et méthyle qui sont aussi présents comme substituants sur le groupement benzène. Ainsi, par exemple, du peroxyde d'hydrogène, un peracide organique (tel que l'acide perbenzoïque) ou le tétra-acétate de plomb peut être utilisé. En variante, un periodate de métal alcalin (tel que le métaperiodate de sodium), un persulfate (tel que le monopersulfate de potassium) ou un permanganate (tel que le permanganate de potassium) ou l'oxygène gazeux en présence d'un catalyseur convenable tel que le platine, peut être utilisé. L'oxydation est avantageusement conduite dans un solvant ou diluant classique convenable pour de telles

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oxydations, par exemple dans l'acide acétique ou propionique et à une température comprise par exemple dans la plage générale de 0 à 80°C.

Dans certains cas, le suif oxyde correspondant dérivé du thio-éther de formule IV peut être formé comme composé intermédiaire isolable. Le procédé de l'invention comprend aussi l'oxydation d'un tel sulfoxyde intermédiaire en une sulfone de formule I, par exemple par réaction avec un permanganate de métal alcalin (tel que le permanganate de potassium) dans un solvant convenable tel que l'acide acétique et à une température comprise par exemple dans la plage de 20 à 80°C.

Les thio-éthers de départ de formule IV peuvent être obtenus par des procédés classiques de chimie organique, par exemple à partir d'un sel de potassium ou de sodium ou du thiophénol correspondant de formule V par transformation en l'acide thio-acétique correspondant de formule VI (ou un ester d'alkyle en C1 à C4 de cet acide, tel que l'ester méthylique ou éthylique) par réaction avec l'acide chlor-acétique ou bromacétique (ou un ester d'alkyle en à C4 de cet acide) en présence d'une base convenable. L'acide VI (ou un ester d'alkyle en à C4 de cet acide) est ensuite amené à réagir avec un nitrate d'alkyle en C-^ à C5 et un dérivé de métal alcalin d'alcane en à C6, par exemple avec le nitrate de propyle et le butyllithium, pour former le sel de métal alcalin de l'acide 2-nitro-acétique correspondant de formule VII (ou de l'ester d'alkyle en à C4 de cet acide) . Les acides de formule VII sont instables et se décarboxylent aisément et l'acidification du sel de métal alcalin d'un acide de formule VII permet l'isolement d'un thio-éther de formule IV. Un ester d'un acide de formule VII peut être hydrolysé par exemple en utilisant une base aqueuse, en l'acide de formule VII puis acidifié pour produire un thio-éther de formule IV.

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Les thiophénols de formule V peuvent avantageusement être obtenus par N-acylation d'un 4-amino-2,6-diméthyl-benzènethiol par un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit en (a) ci-dessus. Le 4-amino-2,6-diméthylbenzène-thiol peut lui-même être obtenu, par exemple par réaction de la 3,5-diméthylaniline avec le thiocyanogène (engendré in situ à partir de thiocyanate de plomb (II) et de brome dans de l'acétate de méthyle) ou avec du thiocyanate de cuivre (II) pour former 1'isothiocyanate de 4-amino-2,6-diméthyl-phényle qui est ensuite réduit par exemple avec du boro-hydrure de sodium dans de 11 éthanol pour former le thiol désiré.

(c) Réaction d'un sel de métal alcalin de l'acide 4-N-

acylamino-2,6-diméthylbenzènesulfinique de formule VIII avec le nitrométhane et l'iode en présence d'un alcoolate en à Cg de métal alcalin tel que le tertiobutylate de potassium ou le méthylate de sodium

La réaction est avantageusement conduite en présence d'un solvant polaire convenable, par exemple la 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone (DMPU) ou le N,N-diméthylformamide (qui sont préférés) ou la N-méthyl-2-pyrrolidone et à une température comprise par exemple dans la plage de -30 à 20°C et avantageusement à environ 0°C. Le nitrométhane est en général présent en excès.

Le sel de métal alcalin de départ peut être obtenu par exemple à partir de l'acide suifinique correspondant de formule VIII par réaction avec l'hydroxyde ou l1alcoolate en C1 ® c6 m®tal alcalin approprié, tel que le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium. L'acide sulfinique peut lui-même être obtenu par réaction de la 3,5-diméthylaniline avec l'acide phénylacétique approprié de formule III (ou un dérivé réactif de cet acide tel que le chlorure, le bromure ou l'anhydride) dans des conditions analogues à celles qui sont utilisées dans le procédé d'acylation (a) ci-dessus, pour former la N-acyl-3,5-diméthylaniline correspondante.

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L'acylation est en général effectuée avec un excès de l'agent acylant en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant ou diluant convenable tel que l'éther de tertiobutyle et de méthyle ou le tétrahydrofuranne et à une température, par exemple, de 10 à 40"C et avantageusement à la température ambiante ou aux environs de la température ambiante. La N-acyl-3,5-diméthylaniline est ensuite chloro-sulfonée par réaction avec l'acide chlorosulfonique en donnant le chlorure de (4-N-acylamino-2,6-diméthylphényl)-sulfonyle qui est réduit par exemple avec un sulfite convenable (tel que le sulfite de sodium) en présence d'un tampon convenable (tel que le bicarbonate de sodium) à une température, par exemple, de 60 à 90°C, pour former l'acide (4-N-acylamino-2,6-diméthylphényl)suifinique.

En variante, le chlorure de sulfonyle peut aussi être obtenu, par exemple, à partir de 1'isothiocyanate de 4-N-acylamino-2,6-diméthylphényle approprié par réaction avec le chlore dans l'eau, en utilisant des conditions analogues à celles qui sont décrites par Johnson et collaborateurs, dans J.:. Amer. Chem. Soc. . 1939, 61, 2548. L'isothiocyanate peut lui-même être obtenu, par exemple, par réaction de la 3,5—diméthyl—N-acylaniline appropriée avec le thiocyanogène (engendré in situ à partir de thiocyanate de plomb (II) et de brome dans l'acétate de méthyle) ou du thiocyanate de cuivre (II) dans l'acétate de méthyle ou d'éthyle.

Ensuite, lorsqu'on désire obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable, on peut faire réagir un composé de formule I avec une base appropriée portant un cation physio-logiquement acceptable.

Conformément à un autre aspect de l'invention, il est proposé une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, conjointement avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.

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Les compositions de 1'invention peuvent être sous diverses formes classiques. Ainsi, elles peuvent être sous une forme qui convient pour l'administration orale (par exemple sous forme de comprimés, pastilles, gélules dures ou molles suspensions aqueuses ou huileuses, émulsions, poudres ou granulés dispersibles, sirops ou élixirs), pour une application topique (par exemple en crèmes, pommades, gels ou solutions ou suspensions dans l'eau ou dans l'huile) ou pour une administration parentérale (par exemple sous la forme d'une solution aqueuse ou huileuse stérile pour l'administration intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ou intra-vasculaire) ou sous la forme d'un suppositoire en vue d'une administration rectale.

Les compositions de 1'invention peuvent être obtenues par des procédés classiques avec utilisation d'excipients pharmaceutiques classiques bien connus dans l'art antérieur. Ainsi, des compositions destinées à une administration orale peuvent contenir par exemple un ou plusieurs agents colorants, édulcorants, arômes et/ou agents conservateurs et peuvent être sous la forme de capsules en gélatine dure dans lesquelles 1'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin. Des compositions à usage oral peuvent aussi être sous la forme de capsules en gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec de l'eau ou avec une huile telle que l'huile d'arachide, l'huile de paraffine ou l'huile d'olive.

Des excipients acceptables du point de vue pharmaceutique qui peuvent être utilisés avantageusement dans des formulations pour comprimés comprennent par exemple des diluants inertes tels que le lactose, le carbonate de sodium, le phosphate de calcium ou le carbonate de calcium, des agents de granulation et de désintégration tels que l'amidon de maïs ou l'acide alginique ; des liants tels que la gélatine ou l'amidon ; des agents lubrifiants tels que le

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stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc ; des agents conservateurs tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de propyle et des agents anti-oxydants tels que l'acide ascorbique. Des formulations en comprimés peuvent être non revêtues ou peuvent porter un revêtement en vue de modifier leur désintégration et l'absorption ultérieure de l'ingrédient actif dans le tractus gastro-intestinal, ou pour améliorer leur stabilité et/ou leur aspect, en utilisant dans chaque cas des agents et des procédés de revêtement classiques bien connus dans l'art antérieur.

Des suspensions aqueuses contiennent en général l'ingrédient actif sous la forme d'une poudre finement divisée conjointement avec un ou plusieurs agents de mise en suspension tels que carboxyméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, alginate de sodium, polyvinyl-pyrrolidone, gomme adragante et gomme arabique ; des agents dispersants ou mouillants tels qu'une lécithine ou des produits de condensation d'un oxyde d'alkylène avec des acides gras (par exemple polyoxyéthylène stéarate), ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longue chaîne, par exemple 1'hexadéca-éthy-lènoxycétanol ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol tel que le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitol, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, par exemple le mono-oléate de polyéthylène-sorbitanne. Des suspensions aqueuses contiennent aussi normalement un ou plusieurs agents conservateurs (tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de propyle), des anti-oxydants (tels que l'acide ascorbique), des agents colorants, des arômes et/ou des agents édulcorants (tels que le saccharose, la saccharine ou 11aspartame).

Des suspensions huileuses peuvent être formulées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans une huile

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végétale (telle que l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de noix de coco) ou dans une huile minérale (telle que la paraffine liquide). Les suspensions huileuses peuvent aussi contenir un agent épaississant tel que la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Des agents édulcorants tels que ceux qui ont été indiqués ci-dessus et des arômes peuvent être ajoutés pour former une préparation orale d'un goût agréable. Ces compositions peuvent être conservées par l'addition d'un anti-oxydant tel que l'acide ascorbique.

Des poudres et granulés dispersibles qui conviennent pour la préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau contiennent généralement l'ingrédient actif conjointement avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs conservateurs. Des agents dispersants ou mouillants et des agents de mise en suspension convenables sont illustrés par ceux qui ont déjà été mentionnés ci-dessus. D'autres excipients tels que des agents édulcorants, des arômes et des colorants peuvent aussi être présents.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent aussi être sous la forme d'émulsions huile-dans-eau. La phase huileuse peut être une huile végétale telle que l'huile d'olive ou l'huile d'arachide ou une huile minérale telle que, par exemple, de la paraffine liquide ou un mélange quelconque de ces substances. Des agents émulsionnants convenables peuvent être, par exemple, des gommes naturelles telles que la gomme arabique ou la gomme adragante, des phosphatides naturels tels que le soja, la lécithine ou des esters ou esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol (par exemple le mono-oléate de sorbitanne) et des produits de condensation desdits esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, tels que le mono-oléate de polyoxy-éthylènesorbitanne. Les émulsions peuvent aussi contenir des édulcorants, des arômes et des conservateurs.

16

Des sirops et élixirs peuvent être formulés avec des agents édulcorants tels que le glycérol, le propylèneglycol, le sorbitol, l'aspartame ou le saccharose, et ils peuvent aussi contenir un émollient, un conservateur, un arôme et/ou un agent colorant.

Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi être sous la forme d'une suspension aqueuse ou huileuse injectable stérile qui peut être formulée conformément à des procédés connus avec utilisation d'un ou plusieurs des agents dispersants ou mouillants et agents de mise en suspension appropriés, qui ont été mentionnés ci-dessus. Une préparation injectable stérile peut aussi être une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non toxique acceptable par voie parentérale, par exemple une solution dans le 1,3-butanediol.

Des formulations de suppositoires peuvent être préparées par mélange de 11 ingrédient actif avec un excipient non irritant convenable qui est solide aux températures ordinaires mais liquide à la température rectale et qui fond par conséquent dans le rectum pour libérer le médicament. Des excipients convenables comprennent par exemple le beurre de cacao et des polyéthylèneglycols.

Des formulations topiques telles que des crèmes, des pommades, des gels et des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses peuvent généralement être obtenues par formulation d'un ingrédient actif avec un véhicule ou diluant classique acceptable topiquement, par des procédés classiques bien connus dans l'art antérieur. Des formulations topiques destinées à être administrées dans l'oeil sont en général sous la forme d'une pommade, d'un gel ou d'une solution stérile tamponnée à un pH acceptable du point de vue ophtalmique, par exemple dans la plage de 7,0 à 7,6.

La quantité d'ingrédient actif qui est associée à un ou plusieurs oxydants pour produire une forme dosée unitaire varie nécessairement en fonction de l'hôte traité et

17

de la voie particulière d'administration. Par exemple, une formulation destinée à l'administration orale à des humains contient généralement par exemple 0,5 mg à 1 g d'agent actif formulé avec une quantité appropriée et convenable d'excipients qui peut varier d'environ 5 à environ 98 % en poids de la composition totale. Des formes dosées unitaires contiennent généralement 1 à environ 500 mg d'ingrédient actif.

Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention inhibent l'enzyme aldose-réductase et sont donc intéressants par exemple pour le traitement de maladies ou d'états qui sont provoqués par la présence de quantités excessives des produits tels que le sorbitol formés dans l'organisme par des processus catalysés par l'enzyme aldose-réductase.

La propriété d'inhibition de l'enzyme aldose-réductase in vivo peut être démontrée dans le test de laboratoire classique suivant :

Des rats sont rendus diabétiques (comme mis en évidence par la présence d'une glucosurie sévère) par administration de streptozotocine. On administre ensuite aux animaux journellement le composé d'essai pendant un, deux ou cinq jours. Les animaux sont ensuite sacrifiés 2 à 6 heures après la dernière dose et les cristallins et/ou les nerfs sciatiques sont prélevés. Après des opérations classiques de traitement, les taux résiduels de sorbitol dans chaque tissu sont déterminés par chromatographie en phase gazeuse et liquide après transformation en les dérivés de polytriméthyl-silyle. L'inhibition de 1 ' aldose-réductase in vivo peut ensuite être évaluée par comparaison des taux résiduels de sorbitol dans les tissus du groupe de rats diabétiques traités avec ceux d'un groupe non traité de rats diabétiques et d'un groupe non traité de rats normaux.

Dans une variante du test ci-dessus, on administre à des rats diabétiques une dose orale journalière déterminée pendant cinq jours puis on les sacrifie 6 heures après la dernière dose et on évalue la réduction du taux de sorbitol

18

dans le nerf sciatique par rapport à des animaux témoins.

La propriété d'inhibition de l'enzyme aldose-réductase peut aussi être mise en évidence in vitro. Ainsi, dans une méthode classique, de 1'aldose-réductase partiellement purifiée est isolée de cristallins de boeuf d'une manière connue. Le pourcentage d'inhibition de cette aptitude de l'enzyme in vitro à catalyser la réduction d'aldoses en alcools polyhydroxyliques et notamment à réduire le glucose en sorbitol, sous l'effet d'un composé d'essai, peut ensuite être déterminé par des méthode spectrophotométriques classiques.

En général, la plupart des composés de l'invention montrent une réduction notable des taux de sorbitol dans le nerf sciatique à une dose de 5 mg/kg ou moins dans l'un des tests in vivo ci-dessus, de même qu'une CI50 dans le test in vitro ci-dessus de l'ordre de 10_8M à 10~7M. A titre d'illustration, le composé de l'exemple 1 a produit une réduction de 83 % de taux de sorbitol dans le nerf sciatique après l'administration de 5 doses orales journalières de 3 mg/kg et il a présenté une valeur CI50 de 11,8 x 10-8M.

Un composé de formule I (ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé) est administré principalement de façon systémique (généralement par voie orale) à un animal à sang chaud de manière à produire un effet thérapeutique ou prophylactique déclenché par inhibition de 1'enzyme aldose-réductase, par exemple à une dose journalière comprise dans la plage de 1 à 40 mg/kg. Chez l'homme, on envisage l'administration d'une dose quotidienne totale dans la plage, par exemple, de 15 à 800 mg par patient, administrée si nécessaire en doses divisées. Toutefois, la quantité précise du composé que l'on administre varie naturellement quelque peu, par exemple avec l'âge et le sexe du patient et avec la gravité et l'étendue de la condition que l'on traite.

Un composé de formule I (ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé) peut aussi être administré

19

topiquement, par exemple par administration topique directe au tissu ou à l'organe dans lequel l'inhibition de l'enzyme est désirée, par exemple dans l'oeil. La quantité précise du composé administré dépend nécessairement de la formulation utilisée. Ainsi, par exemple, lorsqu'on administre une solution, on utilise généralement une concentration du composé contenant jusqu'à 0,01 % en poids. De même, lorsqu'on administre une pommade, on utilise généralement une concentration du composé s'élevant à 2 % en poids. Des formulations topiques d'un composé de formule I (ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé) peuvent être administrées dans l'oeil d'un animal, par exemple homme ou chien, nécessitant un traitement et/ou une prévention de la cataracte diabétique ou de la rétinopathie, d'une manière classique, par exemple en utilisant une formulation en gouttes ou une formulation topique pour bain ophtalmique.

Un composé de 11 invention peut être avantageusement administré en même temps ou à peu près en même temps qu'un ou plusieurs autres agents qui sont connus pour l'effet utile qu'ils exercent dans le traitement du diabète ou de la galactosémie, par exemple un agent hypoglycémique tel que le tolbutamide, le chlorpropamide ou le glybenclamide. L'un quelconque ou plusieurs de ces agents peuvent aussi être avantageusement présents comme autre ingrédient actif dans une composition conforme à la présente invention.

Bien qu'on s'attende à ce que les composés de l'invention puissent être utilisés dans le traitement ou la prophylaxie de maladies et de conditions chez l'homme et l'animal qui sont provoquées au moins en partie par des taux élevés de sorbitol dans les tissus, on peut aussi les utiliser chaque fois qu'il est nécessaire d'inhiber l'enzyme aldose-réductase in vitro (par exemple pendant un programme de recherche pour découvrir d'autres agents thérapeutiques) ou in vivo (par exemple dans des plantes, lorsqu'on désire modifier leur développement par affectation du métabolisme et

de l'utilisation des aldoses).

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels, sauf spécification contraire :

(i) les solvants ont été chassés à 1 'évaporateur rotatif sous vide à une température du bain de 40-50°C ;

(ii) toutes les opérations ont été conduites à la température ambiante, c'est-à-dire dans la plage de 18 à 26"C ;

(iii) la chromatographie sur colonne et instantanée a été effectuée sur silice (Merck, Art. 7736) et la chromatographie en phase liquide sous moyenne pression (CLMP) a été effectuée sur silice (Merck, Art. 9385) , les deux matières étant disponibles auprès de la firme E. Merck and Co. de Darmstadt, République Fédérale d'Allemagne) ;

(iv) tous les produits finals ont été caractérisés par micro-analyse et spectroscopie RMN ;

(v) les rendements ne sont indiqués qu'à titre d'illustration et ne représentent pas nécessairement le maximum pouvant être atteint par la mise en oeuvre appliquée du procédé.

Exemple l

Du chlorure de phénylacétyle (1,16 g, 7,5 mM) a été ajouté à une suspension sous agitation de carbonate de calcium (1,0 g, 10,0 mM) et de (4-amino-2,6-diméthylphényl-sulfonyl)nitrométhane (1,22 g, 5,0 mM) dans du tétrahydro-furanne anhydre (THF, 20 ml) . Le mélange a été agité pendant 16 heures, au cours desquelles de l'anhydride carbonique s'est lentement dégagé. De l'éthanol (1,0 ml) a été ensuite ajouté et le mélange a été agité pendant encore une heure de manière à décomposer le chlorure de phénylacétyle en excès. De l'acétate d'éthyle (100 ml) a ensuite été ajouté et la matière insoluble a été enlevée par filtration. Le filtrat a été lavé d'abord avec de l'eau (50 ml) contenant de l'acide chlorhydrique 2M (2,0 ml) puis avec une solution saturée de

chlorure de sodium (2 x 4 0 ml), et il a ensuite été déshydraté (MgS04). Le solvant a été évaporé et le résidu a été recristallisé dans de l'acétate d*éthyle. La matière solide obtenue a été lavée à l'éther et séchée à l'air en donnant le (2,6-diméthyl-4-[phénylacétamido]phénylsulfonyl) nitrométhane sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 158-159"C et en un rendement de 54 % après recristallisation dans l'éthanol ; microanalyse, trouvé : C, 56,7 ; H, 5,0 ; N, 8,0 ; C17H18N205S nécessite : C, 56,4 ; H, 5,0 ; N, 7,7 %.

Le dérivé amino de départ peut être obtenu comme suit :

(1) On fait réagir de la N-acétyl-3,5-diméthylaniline (obtenue sous la forme d'une matière solide, 138"C, par acétylation de la 3,3-diméthylaniline) avec un excès d'acide chlorosulfonique à 60"C en utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans Organic Syntheses, Coll.. Vol. I. page 85, ce qui donne le chlorure de de 4-acétamido-2,6-diméthylbenzènesulfonyle sous la forme d'une matière solide [analyse chromatographique sur couche mince (CCM) : Rf environ 0,27 (Si02 : acétate d'éthyle/hexane 1:1 volume/volume)] en un rendement d'environ 90 %, que l'on utilise sans séchage ni caractérisation.

(2) Le chlorure de sulfonyle ci-dessus (10,95 g, 50 mmoles) est ajouté par portions à une solution sous agitation énergique de bicarbonate de sodium (8,4 g, 100 mmoles) et de sulfite de sodium anhydre (12 g, 95 mmoles) dans l'eau (50 ml) à 70-80°C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé et agité à 70-80°C pendant encore une heure. On laisse ensuite refroidir le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2M. On recueille le précipité solide par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche à l'air et on obtient l'acide 4-acétamido-2,6-diméthylbenzènesulfinique sous la forme d'une matière solide, en un rendement d'environ 80 % ; CCM : Rf environ 0,02 (silice : acétate d'éthyle). On

22

convertit cet acide en son sel de sodium par addition d'une solution de méthylate de sodium (1 équivalent) dans du méthanol et évaporation de la solution résultante. Le sel de sodium est utilisé sans purification ni caractérisation. (3) Du nitrométhane (6,72 mg, 124 mM) est ajouté à une solution sous agitation de méthylate de sodium (3,01 g, 55,8 mM) dans du N,N-diméthylformamide (DMF ; 250 ml), refroidie à 0°C dans un bain de glace. Lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant encore 30 minutes à O'C. On ajoute ensuite le sel de sodium de l'acide 4-acétami-do-2,6-diméthylbenzènesulfinique (11,59 g, 56 mmoles), immédiatement suivi d'iode (7,2 g, 28,3 mmoles). On agite le mélange pendant 16 heures et on le laisse atteindre la température ambiante. On ajoute ensuite une solution concentrée de sulfite de sodium aqueux pour décolorer partiellement le mélange réactionnel, on verse ensuite ce dernier dans l'eau (environ 1 litre) et on l'acidifie à l'acide chlor-hydrique 2M. Le mélange aqueux est extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau puis avec une solution de sel et déshydratés (MgS04). Le solvant est chassé par évaporation et le résidu est purifié par chromatographie en phase liquide sous moyenne pression (CLMP) sur silice avec élution par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1:10 volume/volume, s 1 élevant graduellement jusqu'à 1:5 volume/volume), ce qui donne le (4-acétamido-2,6-di-méthylphénylsulfonyl) nitrométhane sous la forme d'une matière solide fondant à 179-180°C [purification par trituration avec du méthanol] en un rendement de 21 % ; RMN (dg-DMSO, 200 MHz) : 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s), 7,51 (2H, s), 10,26 (1H, s) ; microanalyse, trouvé : C, 46,2 ; H, 5,0 ; N, 9,7 % ; ciiH14N205S nécessite : C, 46,15 ; H, 4,9 ; N, 9,8 %.

(4) On ajoute du (4-acétamido-2,6-diméthylphényl-

sulfonyl)nitrométhane (11,5 g, 40 mM) en une seule portion à un mélange à l'ébullition d'acide chlorhydrique concentré

(22 ml), d'eau (110 ml) et d'éthanol (45 ml). On agite le mélange au reflux jusqu'à ce qu'une solution claire soit formée (environ 20 minutes) puis pendant encore 10 minutes. Le mélange réactionnel chaud est ensuite versé dans un excès de solution saturée de bicarbonate de sodium refroidie à la glace. Le mélange aqueux est extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec une solution de sel, déshydratés (MgS04) et le solvant est chassé par évaporation, ce qui donne le (4-amino-2,6-diméthylphénylsulfonyl)nitrométhane sous la forme d'une matière solide fondant à 132-133"C [après recristallisation dans l'éthanol] en un rendement de 73 % ; RMN (dg-DMSO, 200 MHz) : 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H, s) ; microanalyse, trouvé : C, 44,5 ; H, 4,9 ; N, 11,6 % ; CgH12N204s nécessite : C, 44,3 ; H, 4,9 ; N, 11,5 %.

Exemples 2-59

En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure d'acyle approprié, on peut obtenir les (4-N-acylamino-2,6-diméthylphénylsulfonyl)nitrométhanes de l'invention ci-après :

24

(Exemple

Groupe N-acyle

1 P-*

F. ■

Solvant(s) de recris

Rende-] ment

1

1 (

°C)

tallisation

(%) 1

1 2

(2,4,6-trim£thylphényl)acétyle

| 203

-204

EtOH

72 |

1 3

(2-methylphény1)acétyle

|188

-190

Et20

89 |

1 4

(2-fluorophényl)acétyle

|183

-184

Et20

84 |

| 5

(2-chlorophényl)acé tyle

|188

-190

Et20

80 |

1 6

(2-methoxyphényl)acétyle

1140-

-142

EtOH

28 |

| 7

1

l-(4-chlorophényl)-l-

cyclopropanecarbonyle

1150-

1

-151

EtOH

68 |

1

1 8

1- ( phényl ) - 1-cyclopropanecarbony 3el 127-

-128

Et20/Hexane

69 |

1 9

(4-éthoxyphényl)acétyle

1124-

-126

Et20/Hexane

78 |

1 10

(R,S)-2-(phényl)propionyle

! 175-

-176

EtOH

71 1

1 H

(4-méthoxyphényl)acétyle

1182-

-183

Et20

99 |

1 12

(R,S)-benzocyclobutanecarbonyle

1193-

-194

EtOH

80 |

1 13

(2-bromophényl)acétyle

! 188-

■190

EtOH

79 |

1 14

(2-ni trophényl)acétyle

| 218-

-220

Et20

46 |

1 15

1

2-(4-chlorophényl)-2-methyl-

propionyle

1197-

1

198

Et20

75 |

1

1 16

(4-inéthoxy-3-mé thyl phényl) ace tyle

1143-

144

EtOH/Hexane

69 |

1 17

(3-fluorophényl)acétyle

1139-

141

Et20

73 |

1 18

1

(R,S)-2-methoxy-2-

(2-fluorophényl)acétyle

1154-

155

toluène

35 | !

1 19

(2-trifluorométhylphenyl)acétyle

194-

196

Et2-

79 |

25

|Exemple

1

Groupe _N-acyle

F (

.F.

°C)

Solvant(s) de recris-Callisatiôn

Rende^ ment m i

| 20

(3,4-difluorophényl)acétyle

180

-182

Et20

82 |

1 21

(2,6-dichlorophenyl)acetyle;

210

-212

Et20

75 |

| 22

(4-trifluorométhylphényl)acétyle

182

-183

Et20

38 |

| 23

(4-chlorophényl)acétyle

190

-191

Et20

96 |

1 24

(3-mêthylphényl)acétyle

168

-170

Et20

63 |

1 25

(3-méthoxyphényl)acé tyle

140

-142

EtOH

28 |

1 26

1-phénylcyclopentanecarbonyle

119

-120

EtOH

35 |

1 27

1

l-(4-méthoxyphényl)-

cyclopropanecarbonyle

178-

-179

EtOH

52 |

1

| 28

(2-naph tyl)acétyle

174-

-175

Et20/Hexane

53 |

| 29 1

(R,S)-l-(4-chlorophényl)-

cyclobutanecarbonyle

147-

-148

" EtOH

36 |

1

| 30

( l-napht.yl).acétyle

213-

-214

Et0H/Et20

56 |

1 31

(2-méthyl-6-ni trophényl)acétyle

205-

-207

Et20

75 |

| 32

(4-fluorophényl)acetyle

161-

-162

Et20/Hexane

90 |

| 33

(3,4-dichlorophenyl)acé tyle

199-

-200

EtOH

60 |

1 34

(2,4-dichlorophényl)acétyle

190-

-192

EtOAc/Hexan

69 |

1 35

1

(R,S)-2-(4-isobutylphényl)-

propionyle

116-

118

Et20/Hexane

23* |

1

1 36

1

(R)—3,3,3-trifluoro-2-méthoxy-2-phénylpropionyle

106-

108

Me0H/H20

60 |

1

1 37

1

(S)-3,3,3-tri fluoro-2-méthoxy-2-phénylpropionyle

110-

112

Me0H/H20

66 |

1

1 38

1

(R,S)-2-mêthoxy-

2-(2-méthylphényl)acétyle

176-

177

EtOAc

87 |

1

| 39

(S)-2-méthoxy-2-phénylacétyle

138-

140

EtOAc

75 |

| 40

1

(R,S)-1,2,3,4-tétrahydro-

1-naphthoyle

120-

122

EtOAc

62 |

1

1 41

(R)-2-methoxy-2-phénylacétyle

140-

141

Et0Ac/Et20

64 |

1 42 |

(R,S)-2-méthoxy-2-phénylacétyle

169-

170

^tOAc/Hexane

73 |

1 « |

(R,S)-2-(2-chlorophényl)-

2-méthoxyacétyle

171-

172

Toluène

76 |

I

26

iExemple

1

Groupe N-acyle

1 -P.P. 1 <°C)

Solvant(s) de recristallisation

|Rende7j ment

(*) 1

| 44

1

(R,S)-2-(2-chlorophényl)-

2-isopropoxyacétyle

|180

1

-181

MeOH

10 |

1

1 45

3-indénylcarbonyle

| 222

-224

MeOH

4 |

| 46

(R, S)-l-indanylcarbonyle

|181

-183

EtOAc

9 1

1 47

1

(R,S)-2-(3-fluoro-2-méthyl-

phényl)-2-méthoxyacétyle

|174

1

-176

Et2°

61 |

1

| 48

1

(R,S)-2-(2,6-difluorophényl)-

2-mithoxyaclty le

|165

1

-167

Et20

27 |

1

| 49

(2,6-difluorophlnyl)ac!tyle

1195-

-197

Et20

67 |

1 50

(l-isochromanyl)carbonyle

1162-

-163

EtOAc/Hexane 31 |

1 51

(R,S)-2-cyano-2-(phényl)propionyl^ 120-

-121

Toluène

25 |

1 52

1

(£» SJ^-méthoxy^-^-méthoxy-phlny^acétyle i 177-

1

-178

Et20

87 |

1

1 53

1

(R,S)-2-(2,3-difluorophényl)-

2-méthoxyacétyle

1132-

1

•133

Et20/Hexane

60 | 1

1 54

(S)-2-phénylpropionyle

1133-

134

Et20/Hexane

62 |

1 55

(R)-2-phénylpropionyle

1137-

138

Et20/Hexane

53 |

1 56 1

(R,S)-2-(2-méthylphényl)-

propionyle

1142-

1

143

Et20/Hexane

76 |

1

1 57

(R,S)-2-phénylbutyryle

| 140-

141

EtjO/Hexane

49 |

1 58

(R,S)-2-éthoxy-2-phénylacétyle i 135-

136

Et20

50 |

1 59

(R,S)-2-éthoxy-2-(2-méthyl-

1172-

173

Et20

69 |

1

phényl)acétyle

I

Remarques :

1. Les abréviations suivantes sont utilisées pour les solvants : Et20 = éther ; EtOH = éthanol ; EtOAc = acétate d*éthyle ; MeOH = méthanol ; H20 = eau.

5 2. Lorsque l'éther ou le mélange éther/hexane est indiqué comme solvant(s), ce solvant a été utilisé pour solidifier le produit réactionnel initialement isolé plutôt que pour sa recristallisation.

3. *Le produit réactionnel a été tout d'abord purifié par 10 chromatographie instantanée sur silice avec utilisation de dichlorométhane comme éluant.

27

Les chlorures d'acyle de départ peuvent être obtenus par un mode opératoire classique à partir des acides correspondants qui sont bien connus et qui sont dans la plupart des cas disponibles dans le commerce. Toutefois, des acides destinés à être utilisés dans les exemples 38, 43, 44, 47, 48, 52, 53, 58 et 59 ont été obtenus par le mode opératoire général décrit par Reeve et collaborateurs dans Svnthesis. 1971, page 133, qui implique la réaction du benzaldéhyde approprié avec le bromoforme, l'hydroxyde de potassium et un excès de méthanol (excepté pour l'exemple 44, où le 2-propanol est utilisé et pour les exemples 58 et 59, où l'éthanol est utilisé) à environ 0-5°C. L'acide destiné à être utilisé dans l'exemple 40 a été obtenu par le mode opératoire décrit par Dauben et collaborateurs dans J^. Amer. Chem. Soc.. 1951, 1399. L'acide destiné à être utilisé dans l'exemple 46 a été obtenu par le mode opératoire décrit dans Svnthesis. 1987, 845. L'acide destiné à être utilisé dans l'exemple 50 a été obtenu par le mode opératoire décrit dans Arch. Pharm.. 1966, 299. 931 et celui qui est destiné à être utilisé dans l'exemple 51 a été obtenu par le mode opératoire décrit dans Arch. Pharm.. 1972, 305. 54.

La production des chlorures d'acyle est illustrée par la préparation du chlorure de (R,S)-2-méthoxy-2-(phényl)-acétyle ci-après :

Du chlorure d'oxalyle (2,2 ml, 25 mM) a été ajouté à une solution sous agitation d'acide (R,S)-2-méthoxy-2-(phényl)acétique (3,32 g, 20 mM) dans du dichlorométhane (10 ml). Du N,N-diméthylformamide anhydre (1 goutte) a été ajouté pour catalyser la réaction et le mélange a été agité pendant 16 heures. Le solvant a été chassé par évaporation en laissant le chlorure de (R,S)-2-méthoxy-2-(phényl)acétyle sous forme d'une huile jaune pâle qui a été utilisée sans autre purification.

28

Exemple 60

De l'acide 3-chloroperbenzoïque (55-60 % en poids ; 1,0 g, 2,9 mM) a été ajouté par portions à une solution de (2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)acétamidojphénylthio)-nitrométhane (A) (0,5 g, 1,45 mmole) dans du chloroforme (25 ml) à la température ambiante. On a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures puis on l'a laissé refroidir. Le précipité d'acide 3-chlorobenzoïque a été séparé par filtra-tion. Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium (2 x 50 ml) . La phase organique a été déshydratée (MgS04) et le solvant a été chassé par évaporation. La substance solide de couleur crème obtenue a été purifiée par chromatographie sur de la silice avec élution par un mélange acétate d ' éthyle/hexane (0-»20 % volume/volume), ce qui a donné le (2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)-acétamido]phénylsulfonyl)nitrométhane sous la forme d'une substance solide de couleur crème fondant à 188-190°C (P.F. 196-199"C après recristallisation dans l'éther) en un rendement de 55 % ; RMN (200 MHz, dg-DMSO) : 2,29 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H) , 3,31 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H) , 7,52 (S, 2H), 10,5 (s, 1H).

Le dérivé phénylthio (A) de départ peut être obtenu comme suit :

(i) Du borohydrure de sodium (2,5 g, 66 mM) a été ajouté

par portions à une suspension, refroidie à l'eau glacée, de thiocyanate de 2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)acétamido]-phényle (B) (5,50 g, 16 mM) dans de l'éthanol (100 ml) et du diméthoxyéthane (100 ml). Au bout de 2 heures, de l'eau (200 ml) a été ajoutée à la solution jaune limpide. Le mélange a été acidifié à pH 4 avec du HC1 2M et extrait à l'acétate d*éthyle. Les extraits rassemblés ont été lavés à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratés (MgS04). Le solvant a été chassé par évaporation en donnant le 2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)acétamido]-benzènethiol sous la forme d'une substance solide de couleur

29

crème (4,89 g) qui a été utilisée sans caractérisation. (ii) Le thiol ci-dessus (4,89 g, 17,16 mM) a été ajouté

à une solution sous agitation d'hydroxyde de sodium (1,4 g, 35 mM) dans l'eau (50 ml) sous oxygène, au bout de 10 minutes, du nitrométhane (0,93 ml, 17,2 mmoles) a été ajouté goutte à goutte. On a refroidi le mélange en utilisant un bain de glace et, au bout de 10 minutes, on a ajouté par portions une solution de ferricyanure de potassium (5,7 g, 17,3 mM) dans l'eau (30 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Une autre portion de nitrométhane (0,31 ml, 5,7 mM) a été ajoutée, suivie 10 minutes plus tard d'une solution de ferricyanure de potassium (1,9 g, 5,7 mM) dans l'eau (20 ml). Au bout de 30 minutes, le mélange aqueux a été extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés ont été lavés à l'eau (2 x 50 ml), déshydratés (MgS04) et le solvant a été évaporé. La matière solide obtenue a été triturée à l'acétate d'éthyle et le résidu solide a été jeté. Le filtrat a été évaporé en donnant le (2,6-diméthyl-4-[2 - (2-métylphényl) acétamidojphénylthio) -nitrométhane (A) sous forme d'une substance solide brun pâle en un rendement de 62 % ; RMN (CDC13, 200 MHz) : 2,28 (s, 3H) , 2,4 (s, 6H) , 3,65 (s, 2H) , 5,6 (s, 2H) , 7,1-7,22 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 10,14 (s, 1H).

Le thiocyanate (B) de départ peut être obtenu comme suit :

(iii) Du thiocyanate cuivrique (28 g, 155,6 mM) a été ajouté à une solution sous agitation de 3,5-diméthylaniline (7,6 ml, 62,2 mM) dans de l'acétate d'éthyle (150 ml). Le mélange a ensuite été chauffé à 60°C pendant 2,5 heures, refroidi à la température ambiante et la matière solide a été séparée par filtration sur un lit de terre de diatomées. Le résidu a été lavé correctement à l'acétate d'éthyle. Le filtrat de couleur pourpre a ensuite été lavé avec du bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5 % en poids/volume (?). La phase organique jaune pâle a été séparée, lavée

successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratée (MgS04). Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu obtenu a été trituré avec de l'éther en donnant le thiocyanate de 4-amino-2,6-diméthyl-phényle sous forme d'une substance solide de couleur crème, en un rendement de 65 % ; RMN : 2,37 (s, 6H), 6,43 (s, 2H). (iv) Du chlorure de 2-(2-méthylphényl)acétyle (9,9 g,

58,8 mM) a été ajouté à une suspension sous agitation de carbonate de calcium (7,87 g, 78,7 mM) et de thiocyanate de 4-amino-2,6-diméthylphényle (7 g, 39,3 mM) dans du THF anhydre (150 ml). Le mélange a été agité pendant 1 heure. De l'eau (1000 ml) a été ajoutée. Le mélange a été acidifié à pH 4 avec du HCl 2M et il a été extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés ont été lavés à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratés (MgS04). Le solvant a été chassé par évaporation. La substance solide vert pâle obtenue a été triturée à l'éther en donnant le thiocyanate de 2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)-acétamido]phényle (B) sous forme d'une substance solide de couleur crème, en un rendement de 83 % ; RMN (CDC13, 200 MHz) : 2,47 (s, 3H) , 2,49 (s, 6H) , 3,69 (s, 2H) , 7,14-7,17 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 10,27 (s, 1H).

En variante, les étapes (i) et (ii) peuvent être combinées pour la production du dérivé phénylthio (A) comme suit :

Du borohydrure de sodium (0,24 g, 6,3 mM) a été ajouté par portions à une suspension sous agitation de thiocyanate de 2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)acétamido]-phényle (0,5 g, 1,6 mM) dans de l'éthanol (20 ml) . Au bout de 30 minutes, de l'acétone (0,47 ml, 6,4 mM) a été ajoutée pour éliminer le borohydrure de sodium en excès et le mélange a été agité pendant 10 minutes en donnant une solution jaune limpide contenant du 2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)-acétamido]benzènethiol. Du nitrométhane (0,09 ml, 1,6 mM) a ensuite été ajouté suivi, 10 minutes plus tard, d'une

solution de ferricyanure de potassium (0,53 g, 1,6 mM) dans l'eau (10 ml) . La progression de la réaction a été suivie par l'analyse chromatographique classique sur couche mince (CCM) . Au bout d'une heure, du thiol n'ayant pas réagi subsistait et on a donc ajouté un supplément de nitrométhane (0,45 ml, 0,8 mM) et une solution de ferricyanure de potassium (0,27 g, 0,8 mM) dans l'eau (5 ml). Environ une heure plus tard, on ne pouvait plus déceler de thiol par l'analyse CCM. De l'eau (500 ml) a ensuite été ajoutée. Le mélange réactionnel a été acidifié à pH 4 avec du HC1 2M et extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été déshydratés (MgS04) et le solvant a été évaporé. La substance solide poisseuse de couleur orangée a été triturée avec de l'éther. Le filtrat de couleur orangée a été séparé et le résidu solide a été jeté. Le filtrat a été évaporé en donnant le (2,6-diméthyl-4-[2-(2-méthylphényl)acétamido]phénylthio)nitrométhane sous forme d'une substance solide brun/orangé, fondant à 152"C (décomposition) , en un rendement de 20 %, qui a été utilisée sans purification.

Exemple 61

Du nitrométhane (5,4 ml, 98 mM) a été ajouté à une solution sous agitation de méthylate de sodium (2,7 g, 49 mM) dans du N,N-diméthylformamide (DMF ; 250 ml) refroidi à environ 0'C. Une fois l'addition terminée, l'agitation a été poursuivie pendant encore 30 minutes à environ 0°C. Du sel de sodium d ' acide 4-(4-[2-trifluorométhylphényl]acétamido)-2,6-diméthylbenzènesulfinique (16,9 g, 43 mM) (dont la concentration ne dépasse pas 50 % d'après l'analyse RMN) a ensuite été ajouté, suivi immédiatement d'iode (6,35 g, 49 mM) . On a agité le mélange pendant 16 heures et on l'a laissé atteindre la température ambiante. Une solution aqueuse concentrée de sulfite de sodium a ensuite été ajoutée pour décolorer partiellement le mélange réactionnel et ce dernier a ensuite été versé dans l'eau (environ 1 litre). Le mélange aqueux a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2M et extrait à

32

l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés ont été lavés à 1 ' eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratés (MgS04). Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie instantanée sous vide sur silice 60H avec élution par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1:10 volume/volume, s'élevant graduellement jusqu'à 1:5 volume/volume) en donnant le (4-[2-(2-trifluorométhylphényl)acétamido]-2,6-diméthylphényl-sulfonyl)nitrométhane sous la forme d'une substance solide fondant à 203-204°C (après cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane), en un rendement de 10 % ; RMN (dg-DMSO, 200 MHz) : 2,55 (6H, s), 3,8 (2H, s), 6,45 (2H, s), 7,55 (4H, m), 7,7 (2H, d), 10,56 (1H, s) ; microanalyse, trouvé : C, 50,3 ? H, 4,0 ; N, 6,4 % ; C18H17N205S F3 nécessite : C, 50,2 ; H, 3,98 ; N, 6,51 %.

L'acide suifinique de départ peut être obtenu comme suit :

(i) De la 4-(2-[2-trifluorométhylphényl]acétyl)-3,5-diméthylaniline (obtenue sous la forme d'une matière solide, P.F. 168'C, par réaction du chlorure de 2-(2-trifluorométhylphényl) acétyle avec la 3,5-diméthylaniline en solution dans le THF en présence de carbonate de calcium) a été amenée à réagir avec un excès d'acide chlorosulfonique à 60°C, avec utilisation d'un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans Oraanic Svnthesis. Coll. Vol. I, page 85, ce qui a donné le chlorure de 4-(2-[2-trifluorométhylphényl]-acétamido)-2,6-diméthylbenzènesulfonyle sous la forme d'une substance solide en un rendement d'environ 47 %, qui a été utilisé sans purification.

(ii) Le chlorure de sulfonyle (17,4 g, 43 mM) ci-dessus a été ajouté par portions à une solution sous agitation énergique de bicarbonate de sodium (7,9 g, 46 mM) et de sulfite de sodium anhydre (11,5 g, 92 mM) dans l'eau (92 ml) à 70—80"C. La température a été maintenue à 70-80°C par chauffage intermittent. Une fois l'addition terminée, le

33

mélange a été chauffé et agité à 70-80°C pendant encore une heure. On a ensuite laissé refroidir le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2M. La substance solide précipitée a 5 été recueillie par filtration, lavée à l'eau, séchée à l'air en donnant l'acide 4-(2-[2-trifluorométhylphényl]acétamido-2,6-diméthylbenzènesulfinique sous la forme d'une substance solide de bas point de fusion contaminée par du sulfate de sodium et l'acide sulfonique correspondant. Cet acide a été

10 converti en son sel de sodium par addition d'une solution de méthylate de sodium dans du méthanol jusqu'à pH 9 et évaporation de la solution résultante. Le sel de sodium a été utilisé sans autre purification ni caractérisation.

Exemples 62-74

15 En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 1, mais en partant du chlorure d'acyle approprié à la place du chlorure de phénylacétyle, on peut obtenir les (4-N-acylamino-2,6-diméthylphénylsulfonyl)-nitrométhanes de 1'invention ci-après :

34

1 ExempleI

Groupe N-acyle

! -P

p |Solvant(s) " " de recris-

Rende-j ment

| (

°C) |tallisation

(2) 1

1 62 | 1 1

(+)-2-méthoxy-

2-(2-méthylphényl)acétylë

1152-

1

-153| EtOAc

IRemarque (a)

84 |

1

1 63 |

1 1

(R,S)-2-éthoxy-

2-(2-fluorophényl)acétyle

1132-

1

-133| Et20 1

61 |

1

! 64 |

2-(2,3-diméthylphênyl)acétyle

| 210-

-211| Et20

27 |

1 65 |

2-(2,6-diméthylphénylacétyle

| 213-

-215| Et20

45 |

1 66 | 1 1

(R,S)-2-(2,6-difluorophényl)-

propionyle.

| 82-

1

-84 | EtOAc/ | Hexane

20 |

1

1 67 | 1 1

(-)-2-méthoxy-

2-(2-méthylphényl)acétyle

1163-1

-164| EtOAc

IRemarque .(b)

79 | 1

1 68 |

2-(4-méthylphény1)acétyle

1163-

164| Et20

85 |

1 69 |

1 1

2-(2-fluorophényl)propionyle

1111-

1

113| EtOAc/ | Hexane

15 | 1

1 70 | 1 1

2-(2,4-dimethylphény1)acétyle

! 173-

1

174| EtOAc/ | Hexane

78 | 1

1 71 |

1 1

(-)-l,2,3,4-tétrahydro-1-naph toyle

1180-

1

181| EtOAc

IRemarque (c)

60 |

1

1 72 |

1 1

(+)-l,2,3,4-tétrahydro-1-naphtoyle

1178-

!

1801 EtOAc

[Remarque (d)

50 |

1

1 73 |

1 1

(-)-2-méthoxy-2-(2-methoxy-phényl)ac étyle

1138-

1

1391 Et20

(Remarque (e)

87 |

1

1 74 |

1 1

(+)-2-méthoxy-2-(2-méthoxy-phényl )ac"é ty le

1139-

1

1411 Et20

Remarque (f)

86 |

1

Remarques :

(1) Les rotations optiques suivantes ont été trouvées pour les énantiomères individuels obtenus ci-dessus pour la raie D du sodium à environ 20°C (c = 1, dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle comme solvant ) :

35

Remaraue ralD

Solvant

(a)

1 1 u

+71°

EtOAc

(b)

-69°

EtOAc

(c)

-42°

EtOAc

(d)

+40°

EtOAc

(e)

0

0 co

1

EtOH

(f)

+77°

EtOH

(2) Les chlorures d'acyle de départ peuvent être obtenus

à partir des acides carboxyliques correspondants par des modes opératoires classiques comme décrit ci-dessus pour le chlorure de (R,S)-2-méthoxy-2-(phényl)acétyle. Les acides carboxyliques de départ sont en général déjà connus ou peuvent être obtenus par des procédés classiques bien connus dans l'art antérieur.

Par exemple, on peut obtenir l'acide 2-éthoxy-2-(2-fluorophényl)acétique comme suit :

Une solution d'hydroxyde de potassium (22,4 g, 42,8 mM) dans de l'éthanol (88 ml) a été ajoutée en 3 heures à un mélange sous agitation de 2-fluorobenzaldéhyde (10,0 g, 80,5 mM) et de bromoforme (24,3 g, 6,0 mM) dans de l'éthanol (40 ml) à 0°C. On a ensuite laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante en l'agitant pendant une nuit. De l'eau (100 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium à 50 % en volume/volume (?) (30 ml) ont ensuite ajoutées. Le mélange a été extrait à l'éther et les extraits ont été jetés. La phase aqueuse a été chauffée pour éliminer les traces d'éther, acidifiée à pH 3 avec de l'acide chlor-hydrique 2M puis extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les extraits ont été rassemblés, lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, déshydratés (MgS04) et le solvant a été évaporé en laissant l'acide 2-éthoxy-2-(2-fluorophényl)acétique sous forme d'une huile brun pâle qui a été utilisée sans autre purification dans la production du chlorure d'acide correspondant.

36

(3) Les énantiomères individuels de l'acide (R,S)-2-

méthoxy-2-(2-méthoxyphényl) acétique peuvent être utilisés par l'opération de dédoublement suivante :

De l'acide (R,S)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl)-acétique (20,75 g, 105,9 mM) a été dissous dans de l'éthanol chaud (53 ml) et la solution a été ajoutée rapidement à une solution chaude, sous agitation énergique, de (lS,2R)-(+)-éphédrine (17,5 g, 105,9 mM) dans l'éthanol (50 ml). On a laissé le mélange refroidir à la température ambiante. La substance solide blanche obtenue a été recueillie par filtration et recristallisée dans de l'éthanol en donnant un sel cristallin d'éphédrine (15,65 g). Ce sel a été dissous dans l'eau (150 ml) . La solution a été acidifiée par addition de 1 équivalent d'acide chlorhydrique M (43 ml) puis extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) . Les extraits ont été lavés à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, déshydratés (MgS04) et le solvant a été évaporé en donnant l'acide (+)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl)acétique sous la forme d'une huile qui a cristallisé lentement en donnant une matière solide (8,0 g), 21[a]D = +151,8° (ç = 1, EtOH) ; pureté optique 97,6 % e.e. [par analyse RMN avec utilisation de (R)-(-)-TFAE comme réactif de déplacement RMN].

En utilisant un mode opératoire analogue, mais en ajoutant de la (1R,2S)-(-)-éphédrine à l'acide (R,S)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl)acétique, on a obtenu l'acide (-)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl)acétique sous forme d'une substance solide cristalline blanche (rendement global 36,5 %) , 21[a]D = -158,9° (ç = 1, EtOH) ; pureté optique 99,5 % [par l'analyse RMN avec utilisation de (R)-(-)-TFAE]. (4) Les énantiomères (R) et (S) individuels de l'acide

(R,S)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoïque peuvent être obtenus en utilisant essentiellement le même mode opératoire que celui qui a été décrit par Westman dans Arkiv fur Kemi. 1958, 12(17), 161.

38

(b) Comprimé II mg/comprimé

Composé 50

Lactose Ph.Eur 22 3,75

Croscarmellose sodique 6,0

Amidon de maïs 15,0

Polyvinylpyrrolidone

(empois à 5 % en poids/volume).. 2,25 Stéarate de magnésium 3,0

(c) Comprimé III mg/comprimé

Composé 1,0

Lactose Ph.Eur 93,25

Croscarmellose sodique 4,0

Empois d'amidon de maïs

(empois à 5 % en poids/volume).. 0,75 Stéarate de magnésium 1,0

(d) Gélule mg/gélule

Composé 10

Lactose Ph.Eur 488,5

Stéarate de magnésium 1,5

Les formulations ci-dessus peuvent être obtenues par des modes opératoires classiques bien connus dans le domaine pharmaceutique. Le cas échéant, les comprimés (a)-(c) peuvent recevoir avantageusement un revêtement entérique par des moyens classiques, par exemple pour produire un revêtement d'acétate-phtalate de cellulose.

39

£_CO.rtH

FORMULES CHIMTOITFS

.CH3

f! 5ûzCHzNO2

'Oi-,

la

//bxN

f3

c —CO.N!

I

Rb

II

CHS NH- '

CUj

Ha c.5" go

R?"-VV- c~

V<7^

R.1 R

m r

$?-(/ A v—C — to.Nl

T/

40

FORMULES CHIMIQUES (suite)

^3

H—^V-SCH^CC^H \

CH-,

VI

.0

CM

Ç-CO.NH—<^5— '

^ , p-1 CH-

e} p,1

^ NjO^ y N\— s CH - CO^H

"VII

C-Cû.NH-^Vy--So%H

^ch3

"vm

Claims (1)

1. 45

   (R)-2-méthoxy-2-(2-méthylphényl)acétyle, (R,S)-2-éthoxy fluorophényl)acétyle, 2-(2,3-diméthylphényl)acétyle, 2 diméthylphényl)acétyle, (R,S)-2-(2,6-difluoropï

   propionyle, (S)-2-méthoxy-2-(2-méthylphényl)acétyle, méthylphényl)acétyle, 2-(2-fluorophényl)propionyle, 2 diméthylphényl)acétyle, (R)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naph (S)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoyle, (R)-2-méthoxy méthoxyphényl)acétyle et (S)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyph acétyle ; ou est un sel pharmaceutiquement acce correspondant.

   8. Le (2,6-diméthyl-4-[2-(2,4, 6-triméthylph acétamido]phénylsulfonyl)nitrométhane, le (2,6-diméthyl (2-méthylphényl)acétamido]phénylsulfonyl)-nitrométhan (S)-(2,6-diméthyl-4-[3,3,3-trifluoro-2-méthoxy-2-p] propionamido]phénylsulfonyl)nitrométhane, le (R,S) diméthyl-4-[2-méthoxy-2-(2-méthylphér acétamido] phénylsulf onyl) nitrométhane, le (S) - (2, 6-diir 4-[2-méthoxy-2-phénylacétamido]phénylsulfony1)nitromé le (E/S)-(2,6-diméthyl-4-[l,2,3,4-tétrahydro-l-naç amino]phénylsulfonyl)nitrométhane, le (R,S)-(2,6-dimét [2-méthoxy-2-(2-méthoxyphényl)acétamido]phénylsulfonyl) méthane, le (R,S)-(2,6-diméthyl-4-[2-éthoxy-2-p acétamido]phénylsulfonyl)nitrométhane, le (+)-(2,6-din 4-[2-méthoxy-2 - (2-méthylphényl) acétamido] phény lnitromf le(-)-(2,6-diméthyl-4-[1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoylc phénylsulfonyl)nitrométhane ou le (-)-(2,6-diméthy] méthoxy-2- (2-méthoxyphényl) acétamido] phénylsulf onyl) méthane ou un sel pharmaceutiquement acceptable corresj de formule I suivant la revendication 1.

   9. Sel pharmaceutiquement acceptable d'un < suivant l'une quelconque des revendications précé< caractérisé en ce qu'il est un sel de métal alcalin, d alcalino-terreux, d'ammonium ou d'aluminium ou un se. avec une base organique apportant un cation physiologii acceptable.

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   10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I, la, II ou lia, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, conjointement avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.

   11. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que :

   (a) du (4-amino-2,6-diméthylphénylsulfonyl)nitrométhane est acylé par réaction avec un acide carboxylique de formule III :

   III

   ou avec un dérivé acylant réactif de cet acide ; (b) un thioester de formule (IV) :

   — <1,— co NH

   IV

   est oxydé ; ou

   (c) un sel de métal alcalin d'un acide 4-N-acylamino-2,6-diméthylbenzènesulfinique de formule VIII :

   Q<0

   M ?°

   y—c — V-So^H vin