MC2461A1

MC2461A1 - Dispositifs ophtalmiques et implantables recouverts d'un revêtement et procédés pour la production de ces derniers

Info

Publication number: MC2461A1
Application number: MC2389A
Authority: MC
Original assignee: Exsymol Sa; Babizhyev Marc
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 1998-12-18
Also published as: WO1999016390A2; WO1999016390A3; AU9091598A; US6613088B1

Description

DUPLICATA

26 SEP 97 10 55

2389.<J8^6Ï

BREVET D'INVENTION

TITRE DE L'INVENTION

DISPOSITIFS OPHTALMIQUES ET IMPLANTABLES RECOUVERTS D'UN REVETEMENT ET PROCEDES POUR LA PRODUCTION DE CES DERNIERS

DEPOSANTS :

EXSYMOL S.A.M. et Mark BABIZHAYEV

La présente invention concerne des dispositifs destinés à être implantés à 11 intérieur du corps humain et les procédés de fabrication de tels dispositifs. La présente invention décrit plus particulièrement un procédé permettant de recouvrir d'un revêtement des dispositifs implantables, et les dispositifs obtenus par ce procédé, et dans lesquels le revêtement augmente la biocompatibilité et l'intérêt médical de ces dispositifs.

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Des dispositifs artificiels implantables, tels que des appareils prothétiques ou des lentilles oculaires artificielles, ont été implantés sur les êtres humains 5 depuis de nombreuses années. Par exemple, une lentille artificielle peut être implantée dans la chambre postérieure ou antérieure de l'oeil humain afin de restaurer la vision des patients, notamment à l'occasion d'une opération de la cataracte. La fonction de la lentille artificielle, de même 10 que le cristallin naturel, est de maintenir la transparence et de réfracter la lumière incidente afin de focaliser la lumière sur la rétine et permettre l'acuité visuelle.

15 le terme de lentilles intraoculaires ("IOLs"), ont été fabriquées en utilisant de nombreuses procédures différentes. Une forme ordinaire de lentille intraoculaire comprend une lentille circulaire centrale, avec fréquemment des anses haptiques flexibles émanant de la circonférence de la 20 lentille, servant à centrer la lentille et maintenir la lentille en position dans la chambre oculaire.

La lentille et les anses haptiques ont été fabriquées à partir de différents matériaux. Actuellement, le 25 polymethylmethacrylate (PMMA) est le matériel le plus communément utilisé pour la lentille de 1'IOL. Les anses haptiques ont été fabriquées à partir d'une variété de matériaux, incluant des plastiques ou des métaux. Les anses haptiques doivent être flexibles et posséder une élasticité 30 suffisante pour maintenir correctement la lentille en place sans causer de gêne, telle que frottement ou tension sur les tissus oculaires. Cependant, des lentilles à anses métalliques ou des lentilles mal polies peuvent provoquer des écorchures de l'iris et les complications associées. 35 Les tissus du segment antérieur de l'oeil et de

1'endothélium cornéen sont baignés par 1' humeur aqueuse qui

Les lentilles artificielles implantables, désignées par

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contient du peroxyde d'hydrogène (H2O2), des hydroperoxydes lipidiques et d'autres espèces réactives dérivés de 1' oxygène. Les cristallins naturels sont recouverts antérieurement par une seule couche de cellules epithéliales 5 cuboidales, métaboliquement très actives, et les cristallins naturels qui sont sains peuvent tolérer des concentrations substantielles de tels peroxydes et hydroperoxydes lipidiques sans dommages apparents. Cette capacité du cristallin naturel est attribuée à un cycle redox du glutathion très actif. La 10 concentration standard de peroxyde d'hydrogène dans l'humeur aqueuse d'un oeil sain est de l'ordre de 20 à 30 |IM

(micromoles par litre).

des patients atteints de la cataracte est élevée, et 15 typiquement de l'ordre de 40 JLLM. On a montré que de plus fortes concentrations, de l'ordre de 5 0 fXM ou plus, peuvent causer un gonflement cornéen notable et une diminution de la concentration de glutathion. Des concentrations de 50 |IM ou plus ont également été montrées comme capables d'endommager 20 1'ADN, et notamment de provoquer des coupures simple brin.

En plus des précédentes complications, on pense que ces dérivés de 1'oxygène et ces composés peroxydés contribuent à des processus pathologiques lors du vieillissement et à des maladies chroniques tels que le diabète, l'artériosclérose, 25 les déficiences rénales chroniques, l'inflammation ou les maladies dégénératives de la rétine. Les IOLs qui sont implantées dans l'oeil, par exemple après une opération de la cataracte, ne sont pas capables de réduire ou de stabiliser la concentration de ces composés peroxydés nuisibles. Donc, 30 les problèmes cités précédemment persistent après que la lentille naturelle ait été remplacée par une IOL. Il y a également des indices suggérant que les lentilles en PMMA provoquent la libération d'une quantité significative de radicaux oxygénés par les granulocytes.

35 Comme nous en avons discuté ci-dessus, les cellules epithéliales cuboidales antérieures du cristallin naturel qui

Cependant, la concentration moyenne de peroxydes chez

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assurent la protection antioxydante de la lentille naturelle sont généralement enlevées lors de l'opération de la cataracte. Cependant, des cellules épithéliales équatoriales résiduelles du cristallin peuvent migrer vers la capsule 5 postérieure, s'y multiplier, et provoquer une opacification secondaire après implantation de l'IOL. De plus, une lentille en PMMA peut causer une réaction de l'organisme vis-à-vis de ce corps étranger, accompagnée par la formation de cellules géantes et de macrophages sur 1'IOL et une inflammation 10 chronique aiguë de l'oeil. L'interaction entre le tissu oculaire et l'IOL artificielle peut aussi être responsable de complications telles qu'inflammation post-opératoire, dépôts de cellules ou de pigments sur la lentille, opacification de la capsule et oedème maculaire, gonflement de la macula de la 15 rétine.

Le brevet américain n° 5,37 6,116 de Poler concerne un dispositif de lentille intraoculaire empêchant une croissance secondaire à l'intérieur de l'oeil, telle que la croissance de cellules épithéliales. Il est révélé que l'apparition de 20 cellules épithéliales et de chaînes protéiques peut être empêchée par l'apport d'un ou plusieurs métaux et/ou d'un sel basique dans l'environnement ou comme constituant de la lentille intraoculaire . On pense que les métaux et/ou le sel basique ont une action électrolytique dans la capsule et que 25 la croissance cellulaire est par conséquent réduite. La modification du pH, de la température et de l'équilibre chimique qui en résulte est présumée réduire ou empêcher la multiplication des cellules épithéliales. Quand des revêtements métalliques sont utilisés, des modes de 30 réalisation complexes sont utilisés afin de produire des modèles d'au moins deux différents métaux sur la surface de la lentille. Le dispositif implantable peut être recouvert en utilisant des techniques connues et l'épaisseur du revêtement, mesuré par interférométrie, est comprise entre 35 316 et 633 nm environ.

cVl

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Le brevet américain n° 4,718,905 de Freeman concerne un élément haptique pour lentille intraoculaire. La longévité de l'haptique est améliorée grâce au recouvrement des surfaces en polypropylène de l'haptique qui sont au contact des tissus 5 par un revêtement ionique biocompatible et inerte. Les éléments préférés pour le revêtement sont l'azote, le carbone, le silicium et l'aluminium et le revêtement ionique protecteur est appliqué à l'aide de la technique de dépôt par faisceau ionique.

10 Le dépôt par faisceau ionique a des désavantages notables. Les ions déposés créent une charge de surface nette positive qui peut favoriser la formation de radicaux libres. De plus, les ions traversent la surface de l'objet à recouvrir et pénètrent sur une épaisseur pouvant aller 15 jusqu'à 2 (J,m. Ceci crée une nouvelle structure ayant une flexibilité, une stabilité et une douceur diminuées. De plus, ce procédé demande des températures élevées qui peuvent altérer l'objet. Ce procédé est aussi un processus en "ligne de vue" qui n'est pas immédiatement adaptable à la production 20 en grandes quantités d'appareils implantables.

Il serait utile de fabriquer un dispositif implantable biologiquement compatible, tel qu'une lentille intraoculaire reproduisant la capacité du cristallin à résister aux stress oxydatifs et permettant de réduire la quantité de composés 25 peroxydés dans les humeurs oculaires, et donc d'éviter le dysfonctionnement cellulaire et les pathologies résultant de l'attaque oxydative. Il serait utile qu'un tel dispositif puisse être fabriqué sans que les propriétés physiques nécessaires à ce dispositif, telles que flexibilité et 30 douceur, soient sacrifiées.

En plus du besoin d'appareils IOL améliorés, il y a aussi une demande pour une amélioration de la biocompatibilité d'autres types d'appareils. Parce que le stress oxydatif (par exemple, une augmentation de la concentration 35 de peroxyde) peut créer des désordres internes, il est nécessaire de minimiser les réactions indésirables provoquées

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par les matériaux polymériques implantés dans le corps humain. De tels appareils peuvent inclure des implants osseux en polymère, des matériaux pour la suturation chirurgicale, et des vaisseaux artificiels en polymère. De tels appareils 5 peuvent aussi inclure des prothèses cardiaques, qui doivent être résistantes aux thromboses. De plus, il y a un besoin pour des revêtements améliorés pour les appareils ophtalmiques tels que les lentilles ophtalmiques et les lentilles de contact, qui sont placées en contact avec l'oeil 10 humain.

Une des caractéristiques de 11 invention est de fournir un dispositif adapté à l'implantation dans le corps humain, 15 un tel dispositif comprenant une surface externe possédant au moins sur une portion un revêtement déposé par la technique de pulvérisation par magnétron. Préférablement, le revêtement a une épaisseur moyenne de moins de 1 |Im environ, et plus préférablement de moins de 500 angstrôms environ. Le 20 revêtement peut préférablement contenir un élément choisi dans le groupe constitué par le platine, le palladium, le manganèse, le nickel, l'or, l'argent, le rhodium, le rhénium, le cobalt, l'iridium, le titane, le zirconium, le niobium, le tantale, le vanadium, l'aluminium, le carbone, le silicium, 25 le sélénium, l'étain, le bore, le chrome, le germanium, le phosphore, l'yttrium, le hafnium, le molybdène, le lanthane, le scandium, le gadolinium, l'europium, le terbium, le néodyme, le samarium, le dysprodium, l'ytterbium, le lutetium, le gallium, 1'erbium, le thulium, le calcium, le 30 magnésium, le baryum, le cérium, le zinc et 1'indium et des composés et combinaisons et alliages les contenant, ainsi que des composés azotés et oxygénés. Pour certaines applications, le cuivre et le fer peuvent aussi être utiles. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le revêtement contient 35 du platine ou un alliage l'incluant. Selon un mode de réalisation de l'invention, la technique de dépôt par

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pulvérisation par magnétron est utilisée pour appliquer le revêtement sur la surface extérieure des dispositifs ophtalmiques implantables. La technique de pulvérisation par magnétron permet d'appliquer les revêtements sur leur 5 "substrat" (l'objet à recouvrir) à des températures bien plus basses (par exemple entre 20 et 50°C) que celles des techniques déjà mentionnées, en utilisant une méthode de pulvérisation dite super-douce. Il en résulte des temps de fabrication par lots plus courts, ainsi qu'une bien meilleure 10 qualité de revêtement, pouvant être appliqué sur des matériaux optiques organiques/polymériques. Le dépôt à l'aide de la technique de pulvérisation par magnétron a des avantages distincts par rapport à d'autres technologies de revêtement sous vide, par exemple, par faisceau électronique, 15 "gun evaporation" , par évaporation thermique, etc..., dans la mesure où le dépôt d'un revêtement à l'aide d'un magnétron évite une charge thermique du substrat. Le dispositif peut être un appareil prothétique, ou selon un mode préféré de réalisation de l'invention, une lentille intraoculaire propre 20 à être implantée dans un oeil humain. Il est à noter que le terme de dispositifs d'implantables peut inclure des dispositifs "partiellement" implantés tels que les lentilles ophtalmiques et les lentilles de contact pour corriger la vision.

25 Selon un autre aspect de la présente invention, une structure de lentille intraoculaire est révélée. La lentille intraoculaire comprend un corps de lentille propre à être implanté dans un oeil et des dispositifs servant à supporter le corps de lentille dans l'oeil (qualifiés d'"haptiques"), 30 où les dits dispositifs de support comprennent au moins une extension attachée au corps de lentille, ladite extension possédant un premier revêtement déposé par la technique de pulvérisation par magnétron. Préférablement, le dispositif de support comprend plusieurs éléments haptiques répartis sur la 35 circonférence de la lentille. Selon un mode de réalisation particulier de 1 'invention, du polymethylmethacrylate entre cM

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dans la composition du corps de lentille. La lentille intraoculaire peut de plus posséder sur le corps de lentille un second revêtement, tel que l'épaisseur moyenne de ce second revêtement ne dépasse pas 500 angstrôm.

5 Préférablement, le second revêtement a substantiellement la même composition que le premier revêtement. De plus, le deuxième revêtement peut être choisi afin de réduire la transmission du rayonnement ultraviolet à travers le corps de la lentille. Selon un mode de réalisation préféré de 10 l'invention, les extensions sont fabriquées en polypropylène. Les revêtements peuvent en option avoir un film de carbone entre le revêtement et l'appareil afin d'augmenter 1'adhérence du revêtement.

Selon un autre aspect de la présente invention, un 15 procédé pour le traitement d'une lentille intraoculaire est révélé. Le procédé comprend une étape de dépôt par pulvérisation par magnétron d'un premier métal sur les anses haptiques, dans le but de former un premier revêtement de métal sur les anses haptiques. Préférablement, le revêtement 20 a une épaisseur moyenne de moins de ljlm environ, et de préférence de moins de 500 angstrôm environ.

La présente invention révèle aussi un procédé permettant de diminuer le taux de radicaux oxygénés et de réduire la teneur en composés hydropéroxides dans la chambre 25 antérieure d'un oeil après implantation d'une lentille artificielle intraoculaire. Le procédé pourrait aussi permettre de réduire la teneur en aldéhydes et autres sous-produits d'oxydation des biomolécules présentes dans la chambre antérieure de l'oeil. Le procédé décrit les étapes 30 d'implantation d'une lentille intraoculaire qui comprend un revêtement métallique ayant une épaisseur moyenne de moins de 500 angstrôm environ, dans lequel le revêtement est métaboliquement actif et contient un élément métaboliquement actif choisi parmi le groupe constitué par le platine, le 35 palladium, le manganèse, le nickel, l'or, l'argent, le rhodium, le rhénium, le cobalt, l'iridium, le titane, le

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zirconium, le niobium, le tantale, le vanadium, l'aluminium, le carbone, le silicium, le sélénium, l'étain, le bore, le chrome, le germanium, le phosphore, l'yttrium, le hafnium, le molybdène, le lanthane, le scandium, le gadolinium, 5 l'europium, le terbium, le néodyme, le samarium, le dysprodium, l'ytterbium, le lutetium, le gallium, l'erbium, le thulium, ainsi que des composés azotés et oxygénés, et 1'indium et des composés et combinaisons et alliages les contenant.

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BREVE DESCRIPTION DES FIGURES

La figure 1 représente un appareil utile pour la 15 réalisation du procédé selon la présente invention.

La figure 2 représente un exemple de "support" utile dans l'appareil représenté dans la figure 1.

La figure 3 représente une lentille intraoculaire implantable selon un mode de réalisation de la présente 20 invention.

La présente invention concerne des dispositifs propres à être implantés dans le corps humain et les procédés pour 25 fabriquer de tels dispositifs. De tels dispositifs peuvent comprendre, sans que cela soit limitatif, des valvules cardiaques, des prothèses pour l'aorte abdominale, des vaisseaux artificiels en polymère, des matériaux pour la suture chirurgicale, les pansements pour les blessures, des 30 matériaux favorisant l'adhésion d'implants osseux en polymères, de la peau artificielle, des adsorbants, des transporteurs d'oxygène, des matériaux pour les micro capsules polymériques utilisables en pharmacologie, des matériaux viscoélastiques et bioadhésifs et des couronnes 35 dentaires. Sont particulièrement préférés les appareils selon la présente invention qui sont implantables dans l'oeil, et

CM

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notamment les IOLs, les keratoprothèses, les systèmes de drainages pour le traitement chirurgical des glaucomes, et autres appareils similaires. De plus, tel qu' il est utilisé ici, le terme de dispositif implantable peut inclure des 5 dispositifs partiellement implantés tels que les lentilles ophtalmiques et les lentilles de contact pour corriger la vision.

Selon la présente invention, de tels dispositifs sont recouverts d'un revêtement métaboliquement actif qui est 10 déposé sur au moins une portion de leur surface par la pulvérisation par magnétron. Le revêtement métaboliquement actif est relativement fin et aura de préférence une épaisseur moyenne de moins 1 (1m environ, et plus préf érablement de moins de 100 nm environ et plus 15 préférablement encore moins de 500 angstrôms environ. L'élément qui est déposé sur l'appareil implantable peut être choisi dans le groupe constitué par le platine, le palladium, le manganèse, le nickel, l'or, l'argent, le rhodium, le rhénium, le cobalt, l'iridium, le titane, le zirconium, le 20 niobium, le tantale, le vanadium, l'aluminium, le carbone, le silicium, le sélénium, l'étain, le bore, le chrome, le germanium, le phosphore, l'yttrium, le hafnium, le molybdène, le lanthane, le scandium, le gadolinium, l'europium, le terbium, le néodyme, le samarium, le dysprodium, l'ytterbium, 25 le lutetium, le gallium, 1'erbium, le thulium, le calcium, le magnésium, le baryum, le cérium, le zinc et 1'indium et composés et combinaisons et alliages de ceux-ci, ainsi que des composés azotés et oxygénés. Les métaux tels que le platine ou le vanadium peuvent aussi être utilisés dans des 30 composés les contenant, tels que PtCl2, Va02, PtCl4, AgCl, Mn02, ou PdCl2 . D'autres composés tels que TiC>2, Si02, et Ta2C>5 peuvent aussi être utilisés. Pour certains implants, le cuivre et le fer peuvent aussi être utiles, bien qu'ils ne soient pas préférés pour une lentille intraoculaire car ils 35 peuvent induire des réactions inflammatoires dangereuses pour la rétine. Selon un mode de réalisation de l'invention tout cM

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particulièrement préféré, le revêtement contient du platine ou un alliage ou un dérivé de platine. On pense que le platine formera des grains très fins dans le revêtement.

Différents matériaux peuvent être utiles en relation 5 avec une application particulière de l'appareil implanté. Par exemple, l'aluminium a la faculté de bloquer la peroxydation des lipides et donc peut être utilisé efficacement pour les revêtements d'IOL. Les éléments appartenant au groupe des lanthanides (par exemple le lanthane ou le cérium) peuvent 10 être utilisés afin de réagir spécifiquement avec les protéines qui ne contiennent pas d'ions calcium, par exemple, l'albumine, le lysozyme, la trypsine, la chymotrypsine, le chymotrypsinogène, et l'élastase. Des revêtements contenant de tels éléments peuvent inhiber l'activité des enzymes 15 impliqués dans la réponse inflammatoire et s'opposer à l'adsorption des protéines sur l'appareil.

Les revêtements en perfluorocarbone peuvent être utilisés pour les valvules cordiales, et les vaisseaux artificiels grâce à la capacité de ses composés polymériques 20 à lier l'oxygène et le dioxyde de carbone en quantité importante. Les revêtements ayant des composés contenant du silicium peuvent aussi conférer une activité antioxydante à la surface polymérique.

Il est souvent souhaitable que le revêtement des 25 dispositifs IOL réduise la transmission du rayonnement ultraviolet qui peut endommager la rétine. Par exemple, le revêtement peut être teinté en utilisant une couleur jaunâtre. D'autres couleurs peuvent être utilisées telles que les couleurs bleues afin de réduire la fatigue pendant la 30 lecture.

Le procédé selon la présente invention appliqué au dépôt d'un revêtement sur la surface d'un dispositif implantable est désigné comme une pulvérisation par magnétron. La pulvérisation par magnétron est un procédé 35 faisant intervenir des températures relativement basses, dans lequel les atomes neutres d'un élément (par exemple un métal)

cVi

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ou un matériau diélectrique sont déposés sur la surface du dit dispositif (aussi désigné par le terme de substrat) à l'aide d'un nuage diffus d'atomes. Ce procédé permet de minimiser avantageusement les altérations du substrat et 5 forme un film fin et uniforme sur le dispositif implantable. De plus, virtuellement tout élément ou composé peut être déposé en utilisant le procédé de pulvérisation par magnétron.

10 au dispositif implantable de nombreux avantages par rapport aux dispositifs décrits dans l'art antérieur. D'autres techniques telles que 1 'implantation par faisceaux ioniques implantent des ions (atomes chargés) jusqu'à une profondeur pouvant atteindre 2 Jim, créant ainsi des modifications

15 physiques et chimiques du substrat, telles que des modifications de l'élasticité. De plus, l'implantation par faisceau ionique peut générer une charge nette positive qui peut induire la formation de radicaux libres dérivés de l'oxygène très réactifs vis-à-vis de l'environnement du 20 dispositif implanté. De tels radicaux libres dérivés de l'oxygène peuvent causer des dommages substantiels aux tissus environnants.

Comme il est dit plus haut, le procédé de pulvérisation par magnétron est un procédé à basse température qui minimise 25 avantageusement les altérations du substrat. Par exemple, la température préférée pour le procédé de pulvérisation par magnétron selon un mode de réalisation de la présente invention est comprise entre environ de 2 0° C et 50° C. Au contraire, les températures utilisées par la technique 30 d'implantation par faisceau ionique peuvent approcher les 400° C. Le procédé peut être décrit de manière générale comme suit, en se référant à la figure 1. L'objet qui doit être recouvert (10) est placé sur une table de travail (12). De préférence, la table (12) est refroidie, par un 35 refroidissement à eau par exemple, et la table (12) est ajustable de telle façon que la distance entre l'objet (10)

Parce qu'il est fin et uniforme, le revêtement confère

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et la cathode source de métal (14) puisse être ajustée, si nécessaire. La table (12) est située dans la chambre de travail (16) qui peut être vidée afin de former un vide substantiel. La chambre est vidée par un orifice de sortie 5 (18) à l'aide d'une pompe mécanique (qui n'est pas montrée) afin de créer un vide partiel et la chambre (16) est alors balayée plusieurs fois avec un gaz inerte, préférablement de l'argon, par le biais d'une valve à gaz réglable (20) afin d'éliminer substantiellement de la chambre (16) tout matériel 10 contaminant, telle que de la vapeur d'eau. La chambre (16) est ensuite vidée afin de réduire la pression, par exemple jusqu'à 10-5 £ io~6 torr environ. Par la suite, le gaz inerte est admis dans la chambre pour augmenter la pression, préférablement dans un intervalle de pression compris entre 15 10~2 et 10~3 torr environ.

La chambre (16) comprend aussi la cathode (14) source de métal dans la composition de laquelle entre l'élément qui doit être déposé sur le dispositif implantable (10) . Un voltage élevé est appliqué à la cathode (14) à l'aide d'une 20 source de voltage (22), d'environ 5 kV par exemple, afin de former un courant de pulvérisation de, par exemple, 50 mA environ. Ceci produit un champ de haute tension entre la cathode (14) et l'anode (24).

L'anode (24) fait partie intégrante de la table (12) 25 qui soutient l'objet (10) qui est lui-même généralement placé dans un support-étui (26). L'application d'un voltage élevé à la cathode (14) libère des électrons (28) qui sont guidés dans un parcours en forme de spirale à l'aide d'un système magnétique permanent (30) situé soit à l'intérieur, soit à 30 l'extérieur de la chambre (16). Les électrons (28) entrent en collision avec les molécules de gaz inerte (32), et ionisent positivement les molécules de gaz inerte (34) . Ce processus en cascade conduit à la formation d'une décharge incandescente de plasma.

35 Les ions chargés positivement (34) sont alors accélérés et frappent la cathode (14), libérant ainsi un ou plusieurs

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atomes (36), par exemple des atomes de platine. Ces atomes (36) entrent en collision avec des molécules de gaz résiduel présents dans la chambre (38), causant une dispersion des atomes (36) qui forment un nuage diffus. Ces atomes (36) vont 5 alors adhérer à la surface du dispositif implantable (10), quelle que soit sa forme. Les composés azotés ou oxygénés peuvent être appliqués au dispositif implantable (10) en introduisant le gaz correspondant dans le plasma, cette dernière méthode étant désignée comme une pulvérisation au 10 magnétron réactive.

fonction du matériel ciblé, de la distance de travail, de la pression du gaz et du courant de pulvérisation, mais aussi la durée du procédé. Il est ainsi préférable d'utiliser un 15 courant de pulvérisation d'environ 50 mA. La distance de travail (entre la cathode (14) et l'objet devant être recouvert) est comprise préférablement entre 80 mm et 150 mm environ afin d'assurer une bonne adhésion du film, en particulier sur les extensions (anses haptiques) d'un 20 dispositif IOL. La durée de pulvérisation est typiquement comprise entre 5 et 20 secondes environ, mais elle peut être plus longue. Pour un appareil particulier, les paramètres de pulvérisation doivent être choisis en fonction de la charge de chaleur que le substrat peut supporter. Les substrats 25 sensibles à la chaleur tels que les anses en plastique sont recouverts en utilisant une aussi longue distance de travail que possible et un courant de pulvérisation aussi bas que possible. Le processus doit être par conséquent plus long afin d'obtenir un film d'une épaisseur correspondante. De 30 plus, inverser la polarité du voltage permet à l'ensemble objet (10)-table (12) - anode(24) de recevoir un voltage élevé, permettant au substrat d'être " dé-pulvérisé", résultant ainsi en un effet de décapage si on le désire. Un obturateur peut être installé afin de protéger la cible de la 35 contamination pendant ce processus.

La structure fine en grain du film pulvérisé est

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Un spécimen de support-étui (26) pour le revêtement des anses haptiques de la IOL est représenté plus en détail dans la figure 2. Le support-étui (26) comprend une chambre (40) qui protège la lentille de l'IOL (52). Le support-étui (26) 5 comporte également un couvercle supérieur (42) qui protège avantageusement la lentille (52) tout en permettant le revêtement des anses haptiques (54) grâce aux orifices (44). Le couvercle supérieur (42) est fabriqué de préférence dans un matériau conducteur tel que l'acier, le cuivre ou 10 assimilés. Un tel matériau permet de réduire avantageusement tout chauffage de la lentille (52). On pourra en outre apprécier que des objets très divers puissent être recouverts en plaçant n'importe quel type de support dans la chambre. De plus, de tels supports peuvent être disposés sur une table 15 tournante afin de permettre un enrobage uniforme de tous les objets.

On a trouvé que lorsque certains matériaux, tels que l'or ou l'argent, sont déposés en utilisant la méthode de pulvérisation par magnétron, des films de grains extrêmement 20 fins ne sont pas toujours formés à cause de la grande diffusion de surface de ces matériaux. On a trouvé que l'on pouvait éviter cela en déposant préalablement sur le substrat un revêtement de carbone. Selon ce mode de réalisation particulier de 1'invention un évaporateur de filament de 25 carbone est introduit dans la chambre à vide. La vaporisation ultra-rapide du filament de carbone (flash-évaporation) permet de recouvrir le substrat d'un fin film de carbone avant de déposer le revêtement "primaire". Le filament de carbone peut être ensuite enlevé de la chambre et le procédé 30 de pulvérisation standard peut être effectué. De plus, afin de réduire la détérioration du revêtement lorsque le revêtement est exposé aux conditions atmosphériques, un second film de carbone peut être placé par dessus le revêtement "primaire" pour agir comme un protecteur. Ce 35 second film de carbone est appliqué en ré-introduisant 1 ' évaporateur de filament de carbone dans la chambre et en

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"flashant" un second filament de carbone. Cette méthode permet d'appliquer avantageusement des revêtements carbone-métal-carbone sans casser le vide.

Lorsque des composés diélectriques sont déposés sur les 5 objets, il est préférable d'utiliser un procédé de pulvérisation par magnétron à haute fréquence. Un procédé à haute fréquence permet l'application de composés diélectriques sur la surface des lentilles polymériques avec une bonne adhésion. Pour procéder avec des diélectriques, le 10 générateur de voltage de haute fréquence opère à une fréquence de, par exemple, 13.56 MHz environ et à un voltage de travail d'environ 5kV. Un courant de pulvérisation compris entre 50 et 200 mA est ainsi formé.

Quand on soumet un substrat diélectrique à une source 15 de voltage constant, une couche d'ions chargés positivement est rapidement créée à la surface du substrat qui repousse les ions chargés positivement du plasma, les rendant non réactifs vis-à-vis du matériau substrat, ce qui inhibe le procédé de pulvérisation. Ceci ne serait pas le cas avec les 20 substrats métalliques car les électrons chargés négativement provenant d'un substrat conducteur peuvent neutraliser la charge d'ions à la surface du métal. Il n'y a pas d'électrons libres disponibles dans les matériaux diélectriques. Afin de compenser la charge positive des ions de surface à la surface 25 du substrat diélectrique, la polarité du substrat est alternée selon un signal de haute fréquence. Dans ces conditions, les électrons du plasma se fixent sur le substrat diélectrique et compensent la charge de surface positive des ions. La polarité au niveau du substrat alterne de positive à 30 négative en fonction de la cathode, et le procédé de pulvérisation est effectué pendant la période de formation de charge d'ion positive à la surface du substrat. Ainsi, des matériaux diélectriques peuvent être adéquatement pulvérisés.

Afin de pulvériser des films comparativement plus épais 35 ayant une épaisseur comprise entre 100 nm et l|Im environ, il est préférable de pré-traiter la surface du substrat

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préalablement au processus de revêtement afin d'augmenter la force d'adhésion du revêtement.

Ceci peut être obtenu par la technique du déplacement de voltage pendant le processus de pulvérisation. Selon ce 5 mode de réalisation particulier de l'invention, un obturateur est installé dans la chambre à vide entre la source de matériau à déposer et le substrat. Les ions chargés positivement dans le plasma se déplacent vers la surface du substrat, ce qui permet d'éliminer ("dé-pulvériser") de la 10 surface du substrat des contaminants. Pendant ce processus, des contaminants sont éliminés de la couche de surface du substrat et sont déplacés sur l'obturateur. Le procédé de nettoyage peut durer, par exemple 3 0 secondes environ. Après avoir achevé cette étape de nettoyage, un voltage à haute 15 fréquence pour un substrat diélectrique ou un voltage constant dans le cas d'un substrat métallique est appliqué entre le substrat et l'anode. Une faible décharge de plasma est allumée près du substrat et l'obturateur est retiré de la chambre. Le voltage entre le substrat et l'anode est 20 graduellement modifié et on passe d'un intervalle de -400 volts à 2,5 kV à environ -100 volts dans une période de temps, par exemple, d'environ 60 secondes, ce qui crée un déplacement de voltage sur le substrat. Les conditions appliquées conduisent à la formation d'une couche transitoire 25 constituée d'un mélange d'atomes de substrat et de matériau de revêtement. Cette couche possède une force d'adhésion plus compatible avec la réalisation des étapes de pulvérisation suivantes.

La présente invention procure de nombreux avantages. 30 Quand le revêtement est appliqué à la surface d'une lentille de contact, la fixation de chaînes protéiques sur la lentille est réduite de façon significative. Comme il a été discuté ci-dessus, la présente invention est particulièrement avantageusement utilisée pour les IOLs. L'IOL selon la 35 présente invention catalyse la réduction de composés peroxydes afin de diminuer leur teneur dans l'humeur aqueuse.

CM

18

De plus, les revêtements piègent également les radicaux libres toxiques dérivés de l'oxygène, prévenant ainsi les dysfonctionnements cellulaires résultant du stress oxydatif. Dans sont principe, ce dispositif imite la fonction de la 5 glutathione peroxydase et d'autres systèmes de défenses du cristallin naturel contre le peroxyde d'hydrogène et autres oxydants agressifs. On ne pense pas que d'autres lentilles artificielles révélées dans l'art antérieur aient suffisamment abordé ce problème.

10 Le revêtement réduit aussi avantageusement le développement de cellules épithéliales sur la surface de 1' IOL. De plus, le revêtement peut être formulé de façon à réduire l'effet d'éblouissement des IOLs et peut arrêter les rayonnements ultraviolets.

15 On pense que le mécanisme responsable de la réduction de la concentration de peroxydes est l'effet catalyseur de la fine couche de métal. En utilisant le platine par exemple, on pense que le métal catalyse la réduction du peroxyde afin de former des produits moléculaires d'alcool et d'eau comme 20 suit :

0

Pt + H2 ► Pt^ | + 2H++ 2e~ (1)

0

H—O . 0

Pt + | —► Ptv | + H+ + 2p~ ». Pt?+ + OH (R-OH) (2) R—O X 0

\

R

H—O

0

Pt (OH) ^ PtO + I _► Pt ^ | + H-, 0 + ROH / ^ *

2 R—O \o 2 1 '

R

Dans les précédents dispositifs comme ceux discutés ci-25 dessus, les ions pénétraient dans l'épaisseur de l'objet (telle que la anse haptique) jusqu'à une profondeur pouvant dh

19

atteindre 2 (Im ou plus, et cette situation ne permettait pas 1'interaction des ions avec les composés peroxydes du milieu extérieur. De plus, l'ion chargé du revêtement lui même peut produire des radicaux libres dérivés de l'oxygène dans le 5 milieu environnant.

Une IOL est représentée dans la figure 3. L' IOL (50) comprend une lentille (52) et une ensemble d'anses haptiques (54) émanant de la circonférence de la lentille. Généralement, la lentille (52) est constituée d'un matériau 10 polymérique tel que le PMMA. Les anses haptiques (54) peuvent être faites à partir de matériaux tels que le polypropylène, puisque généralement le PMMA est trop rigide pour être utilisé en tant que matériau haptique. Comme il est illustré dans la figure 3, une portion des anses haptiques (54) est 15 recouverte par un revêtement de platine très fin (56). Bien que la lentille représentée possède des anses haptiques (54), il est entendu que d'autres moyens de fixation de la lentille (52) peuvent être utilisés à la place, tels que des "foot plates" et moyens similaires.

1. Estimation de la perte de platine après pulvérisation sur une lentille hapticrue

Afin de confirmer que le platine déposé selon la présente invention ne diffuse pas substantiellement dans les solutions aqueuses depuis la surface haptique d'une IOL, une étude des revêtements a été effectuée par addition à l'eau de 30 NH4CI, HC1, NaOH, NH4OH. Dans ce but, la période d'incubation des échantillons pulvérisés était de trois mois à une température de 20-25 °C avec l'addition de solution saline (0,9% NacL) aux solutions. Les solutions ont été maintenues sous faibles agitations. Les pH sont ajustés comme suit :

20

EXEMPLES

25

20

Tableau I. Solutions d'incubation

Valeur du pH Sel d'ajustement du pH

4,0 HCl (10-4 M)

6,0 HCl, NH4CI

8, 0 NH4OH

10,0 NaOH

12,0 NaOH (10-2 M)

5 La formation éventuelle de sels contenant du platine ou la libération d'atomes de platine non liés dans le milieu a été mesurée après 1, 5 et 10 jours, et après 1, 2 et 3 mois d'incubation. Les résultats ne montrent aucun relargage du platine pulvérisé sur les IOLs. La procédure de test utilisée 10 est capable de détecter le platine à des concentrations de 10-7 et 10~8 pour cent ou plus.

2. Activité peroxvdase

15 L'activité peroxydase d'une IOL selon la présente invention a été déterminée en utilisant du peroxyde d'hydrogène ou un hydroperoxyde organique comme substrat. La diminution de la quantité nette de NADPH (Nicotinamide Adenide Dinucleotide phosphate, forme réduite), évaluée 20 spectrophotométriquement à une longueur d'onde de 340 nra, est une mesure précise de l'activité peroxydase de la lentille, dans la mesure où 1'IOL réduit les composés peroxydes en utilisant NADPH comme cofacteur.

Un mélange d'essai (2,9 ml) est constitué de 2,6 ml de 25 tampon phosphate 0,0 5 M (pH 7,0) et de 0,1 ml de NADPH 8,4 mM. On a laissé la lentille s'équilibrer dans le mélange pendant 10 minutes à 37 0 C. La réaction a été initiée par l'addition de 0,1 ml de H2O2 2,2 mM ou de 0,1 ml de tert-butyl hydroperoxyde 20 mM. Une diminution continue de la 30 densité optique à la longueur d'onde de 340 nm a été observée

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pendant 20 minutes, et comparée à un contrôle dans lequel tous les ingrédients du mélange d'essai sont présents sauf l'IOL. L'activité peroxydase est exprimée en |J,moles de substrat utilisé/lentille par minute en utilisant une valeur 5 de coefficient molaire d'extinction de 6,1 mM'^cm"^ . L'activité glutathione peroxydase d'un homogénat de cristallin humain a également été mesurée.

Les résultats montrant une activité métabolisante des peroxydes de l'IOL sont présentés dans le tableau II. Les 10 activités relatives des IOLs testées sont comparées à celle du GSH (glutathion réduit) peroxydase des cristallins humains à différents degrés de formation de la cataracte.

CVi

22

Tableau II. Activité métabolisante des peroxydes des lentilles

ACTIVITE PEROXYDASE

Lentille Aire de

1'opacité ( 1) H2O2 TBHP(2)

Lentille humaine 0 à 0,1 1,3±0,2 0,51+0,04

transparente

(n=10)

Cataracte humaine 0,1 à 0,7 0,98±0,21 0,404±0,049*** immature (n=9)

Cataracte humaine 0,8 à 1,0 0,92±0,21 0,195±0,47* mature (n=8)

Lentille intraoculaire 0,0 à 0,0 1,1±0,2 0,88+0,02**

artificielle (n=5)

Notes : (1) Rapport de l'aire de la zone de l'opacité

5 totale de l'aire de la lentille mesurée morphométriquement ;

(2) Exprimé en |Imol de NADPH/min par lentille avec H2O2 ou le tertbutylhydroperoxide (TBHP) en tant que substrat mesuré à 37 °C ; 10 * P < 0,001 comparé avec un cristallin humain transparent

** P < 0,001 comparé avec une cataracte humaine mature

*** P < 0,1 comparé avec un cristallin humain 15 transparent

P = la signification statistique des différences n = le nombre d'échantillons

Comme on peut le voir sur le tableau II, les IOLs ayant 20 une activité métabolique selon la présente invention dégradent les molécules de H2O2 sans perte d'activité

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catalytique, de façon comparable au cristallin humain transparent. L'activité catalytique vis-à-vis des hydroperoxydes organiques, incluant les hydroperoxydes lipidiques, est même plus élevée que celle du cristallin 5 humain transparent et que celle du cristallin humain présentant une cataracte mature. Les IOLs sont capables de métaboliser les hydroperoxydes de phospholipides.

Donc, on peut s'attendre à ce que l'implantation des IOLs possédant une activité métabolique améliore la capacité 10 des tissus oculaires environnants à résister au stress oxydâtif généré dans les humeurs oculaires via des réactions photochimiques et autres réactions métaboliques.

Alors que différents modes de réalisation de l'invention ont été décrits dans le détail, il est probable que des 15 modifications et les adaptations de ces modes de réalisations viendront à l'esprit de ceux qui possèdent cet art. Cependant, on doit expressément comprendre que de telles modifications et adaptations resteront dans l'esprit et le champ de la présente invention.

On

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Claims

REVENDICATIONS :

1* Dispositif adapté à l'implantation à l'intérieur du 5 corps humain, ledit dispositif comprenant une surface extérieure, telle que ladite surface extérieure possède sur au moins une portion un revêtement qui est déposé par pulvérisation par magnétron.

2* Dispositif selon la revendication 1, dans lequel 10 ledit revêtement a une épaisseur moyenne de moins de l^lrn environ.

3* Dispositif selon la revendication 1, dans lequel ledit revêtement a une épaisseur moyenne inférieure à 500 angstrôm environ.

15 4» Dispositif selon la revendication 1, dans lequel le dit revêtement contient un élément choisi dans le groupe consistant en platine, palladium, manganèse, nickel, or, argent, rhodium, rhénium, cobalt, iridium, titane, zirconium, niobium, tantale, vanadium, aluminium, carbone, silicium, 20 sélénium, étain, bore, chrome, germanium, phosphore, yttrium, hafnium, molybdène, lanthane, scandium, gadolinium, europium, terbium, néodyme, samarium, dysprodium, ytterbium, lutetium, gallium, , erbium, thulium, calcium, magnésium, baryum, cérium, zinc, ainsi que des composés azotés et oxygénés, et 25 indium, et produits et combinaisons et alliages de ceux-ci.

5» Dispositif selon la revendication 4, dans lequel le dit revêtement a une épaisseur moyenne de moins de 500 angstrôm environ.

6* Dispositif selon la revendication 5, dans lequel le 30 dit revêtement contient du platine ou un produit ou un alliage contenant celui-ci.

7* Dispositif selon la revendication 1, tel que le dit dispositif est adapté à l'implantation dans l'oeil humain.

8* Dispositif selon la revendication 7, tel que le dit 35 dispositif est une lentille intraoculaire.

25

9» Dispositif selon la revendication 3, tel que le dit dispositif est un appareil prothétique.

10* Dispositif selon la revendication 2, tel que le dit dispositif est utilisé pour la correction ophtalmologique.

5 11* Lentille intraoculaire dont la structure comprend :

(a) un corps de lentille propre à être implanté dans un oeil ; et

(b) des dispositifs pour supporter le dit corps de lentille dans l'oeil ;

10 dans laquelle les dits dispositifs de support comprennent au moins une extension attachée au dit corps de lentille, la dite extension ayant un premier revêtement déposé par pulvérisation par magnétron.

12» Lentille intraoculaire possédant une structure selon 15 la revendication 11, dans laquelle les dispositifs de support comprennent plusieurs anses haptiques émanants de la circonférence de ladite lentille.

13* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 11, dans laquelle le premier revêtement 20 possède une épaisseur moyenne de moins de 5 00 angstrôm environ.

14* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 11, dans laquelle le premier revêtement contient un élément choisi dans le groupe consistant en 25 platine, palladium, manganèse, nickel, or, argent, rhodium, rhénium, cobalt, iridium, titane, zirconium, niobium, tantale, vanadium, aluminium, carbone, silicium, sélénium, étain, bore, chrome, germanium, phosphore, yttrium, hafnium, molybdène, lanthane, scandium, gadolinium, europium, terbium, 30 néodyme, samarium, dysprodium, gallium, ytterbium, lutetium, erbium, thulium, ainsi que des composés azotés et oxygénés, et indium, et produits et combinaisons et alliages de ceux-ci .

Old

26

15» Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 11, dans laquelle le premier revêtement contient du platine ou un produit ou un alliage le contenant.

la revendication 11, dans laquelle le dit corps de lentille contient du polymethylmethacrylate.

17* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 11, dans laquelle le corps de lentille 10 possède un second revêtement ayant une épaisseur moyenne de moins de 500 angstrôm environ.

18• Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 17, dans laquelle le second revêtement possède substantiellement la même composition que le dit 15 premier revêtement.

19* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 17, dans laquelle le second revêtement réduit la transmission de la lumière ultraviolette au travers du dit corps de lentille.

20 20* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 11, dans laquelle les dites extensions contiennent du polypropylène.

21* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 11, dans laquelle la dite extension comprend 25 un film de carbone par dessus ledit premier revêtement.

5

16» Lentille intraoculaire possédant une structure selon

27

22» Lentille intraoculaire présentant une structure : (a) Un corps de lentille propre a être implanté dans un oeil ; et

5 (b) Un ensemble d'anses haptiques émanant du dit corps de lentille et qui sont propres à supporter et positionner le dit corps de lentille dans l'oeil ;

dans lequel les dites anses haptiques comprennent un premier revêtement métaboliquement actif ayant une épaisseur 10 moyenne de moins de 500 angstrôm environ.

23* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 22, dans laquelle le dit revêtement contient du platine ou un composé ou un alliage le contenant.

24» Lentille intraoculaire possédant une structure selon 15 la revendication 22, dans laquelle le dit revêtement est déposé à l'aide d'une pulvérisation par magnétron.

25* Lentille intraoculaire possédant une structure selon la revendication 22, dans laquelle le dit corps de lentille comprend une second revêtement métaboliquement actif ayant 20 une épaisseur de moins de 500 angstrôm environ.

Ck

28

26* Procédé pour le traitement préalable à l'implantation dans l'oeil de lentilles intraoculaires ayant des haptiques, comprenant l'étape de pulvérisation par magnétron d'un premier élément choisi dans le groupe consistant en platine, palladium, manganèse, nickel, or, argent, rhodium, rhénium, cobalt, iridium, titane, zirconium, niobium, tantale, vanadium, aluminium, carbone, silicium, sélénium, étain, bore, chrome, germanium, phosphore, yttrium, hafnium, molybdène, lanthane, scandium, gadolinium, europium, terbium, néodyme, samarium, dysprodium, gallium, ytterbium, lutetium , erbium, thulium, ainsi que des composés azotés et oxygénés, et indium et produits et combinaisons et alliages de ceux-ci, sur les dites haptiques afin de former un premier revêtement métaboliquement actif sur les dites haptiques.

27* Procédé selon la revendication 26, dans lequel le dit premier enrobage a une épaisseur moyenne de moins de 500 angstrôm environ.

28» Procédé selon la revendication 26, dans lequel le dit premier revêtement contient du platine ou un produit ou un alliage le contenant.

29* Procédé selon la revendication 26, comprenant l'étape de pulvérisation par magnétron d'un deuxième élément choisi dans le groupe consistant en platine, palladium, manganèse, nickel, or, argent, rhodium, rhénium, cobalt, iridium, titane, zirconium, niobium, tantale, vanadium, aluminium, carbone, silicium, sélénium, étain, bore, chrome, germanium, phosphore, yttrium, hafnium, molybdène, lanthane, scandium, gadolinium, europium, terbium, néodyme, samarium, dysprodium, gallium, ytterbium, lutetium, erbium, thulium, ainsi que des composés azotés et oxygénés, et indium, et produits et combinaisons et alliages de ceux-ci, sur le dit corps de lentille afin de former un second revêtement métabolliquement actif sur ce dernier.

30* Procédé selon la revendication 26, dans lequel le dit deuxième élément est choisi dans le groupe consistant en

29

platine, palladium, manganèse, nickel, or, argent, rhodium, rhénium, cobalt, iridium, titane, zirconium, niobium, tantale, vanadium, aluminium, carbone, silicium, sélénium, étain, bore, chrome, germanium, phosphore, yttrium, hafnium, 5 molybdène, lanthane, scandium, gadolinium, europium, terbium, néodyme, samarium, dysprodium, ytterbium, "lutetium", erbium, thulium, et produits et combinaisons et alliages de ceux-ci, et est substantiellement le même que le dit premier métal.

30

31• Procédé pour réduire la quantité de radical oxygéné et réduire les teneurs en composés hydroperoxydes dans la chambre antérieur d'un oeil après implantation d'une lentille 5 intraoculaire artificielle, comprenant l'étape d'implantation de la lentille intraoculaire qui comprend un revêtement métaboliquement actif contenant un élément métaboliquement actif choisi dans le groupe consistant en platine, palladium, manganèse, nickel, or, argent, rhodium, rhénium, cobalt, 10 iridium, titane, zirconium, niobium, tantale, vanadium, aluminium, carbone, silicium, sélénium, étain, bore, chrome, germanium, phosphore, yttrium, hafnium, molybdène, lanthane, scandium, gadolinium, europium, terbium, néodyme, samarium, dysprodium, gallium, ytterbium, lutetium, erbium, thulium, et 15 indium et composés et combinaisons et alliages de ceux-ci, ainsi que des composés azotés et oxygénés.

32* Procédé selon la revendication 31, dans lequel le dit revêtement contient du platine ou un produit ou un alliage contenant celui ci.

20 33» Procédé selon la revendication 31, dans lequel la dite lentille comprend des haptiques et le dit revêtement recouvre substantiellement les dites haptiques.

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"Duplicata conforme à l'original"