MC939A1 - Procédé de préparation de dérivés de benzamide - Google Patents

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE BENZAMIDE

rr ..

'.••/•''V'' SOCIETE ANONYME DITE :

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES

DE L'ILE-DE-FRANCE

.■ et ;

•^.^çiitèë'.ditê: : "TEIKOKU CHEMICAL INDUSTRY Co. Ltd.

La présente invention concerne un procédé de préparation de 4-amino-2,5-substltué-N,N-(dialkylalkylènediaraine)-benzamides, et de ses sels. Plus spécialement, elle est caractérisée par.la réaction directe du N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide sur 1'acide 4-amino-2,5-substitué-benzolque.

Les composés selon l'invention répondent à la formule :

10.dans laquelle A est un groupe alkylène de faible poids moléculaire tel que;éthylène, propylène, butylène, isobutylène ; X est un atome d • halojgène,. tel que F, Cl, Br ou un atome d'hydrogène ; R^ et Rg, semblables ou différents, sont un groupe alkyl de faible poids moléculaire, tel que méthyle, éthyle, propyle, et R^ est un 15. groupe alcoxy de faible poids moléculaire, tel que méthoxy, éthoxy .. ou im groupe hydroxyle, ou un atome d'hydrogène.

: Dans ces composés sont également inclus les sels des .composés répondant à la formule ci-dessus, par exemple, les sels ; d 'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique, d'acide iodhydrique, 20 d-acide tartrique, d'acide acétique, et similaires.

• ' S; o :l-/-Les composés de la présente invention sont pharmacologi-quement actifs, et sont utiles comme analgésiques, sédatifs, neuroleptiques et tranquillisants. Plus particulièrement, le 4-amino-N-(tertiaire aminoalky1)-bénzamide est utile comme anti-arythmique 25 le 2-hydroxy-4-amino-N-(tertiaire aminoalky1)-benzamide comme analgésique, et le 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-N-(tertiaire amino-alkyl)-benzamide comme antiémétique.

Le procédé est résumé par le schéma réactionnel suivant

30

35

/Ri

0=p(nhan )5

N,N-d ialkylaminoalkylène-phosphoramide

COOH

2 ) 3

acide 4-amino-2,5-substitué-benzoïque

- 3 -

10

x-

\

4-araino-2,5-substitué N,N-(dialkylalkylèned iamine ) benzamide h?po4

dans lequel A, X, R,

R0 et R,

2 3

acide phosphorique sont tels que définis ci-dessus.

Nous avons Utilisé l'expression "2,5-substitué" pour simplifier, bien qu'elle soit impropre dans le cas où X et R, sont en même 15 temps 1'hydrogène.

La réaction du N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide . avec l'acide 4-amino-2i5-dlsubstitué benzoîque peut être faite en chauffant le mélange à 50°-150° C dans un solvant inerte. Comme solvant inerte, on peut utiliser un hydrocarbure aromatique ou 20 aliphatique, tel que le benzène, le toluène, le xylène, l'hexane, l^octàne etc* où le diméthylformamide, le chloroforme, mais on choisit, de préférence le benzène ou le toluène. ;Le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide peut être utilisé sous forme de sel ou sous forme de base répondant à la 25 formule ci-dessus, mais dans le cas où on l'utilise sous forme de sel, le çomposé désiré s'obtient alors également sous forme de sel. ;Le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide, qui est l'une des matières premières du présent procédé, est un composé nouveau, et peu être obtenu par réaction de N,N-dialkylalkylènediamine avec 30 de 1'oxychlorure de phosphore, le sel ainsi obtenu étant sous forme cristalline, stable. Par exemple, le composé répondant à la formule suivante : ;o=p(nhch2ch2n ;C2H5 ;35 ;)■ ;3 HC1 ;C2H5 ;qui est préparé à partir de diéthyléthylènediamine et 1 ' oxychlorure de phosphore, est un corps cristallisé, stable, blanc, fondant à 1550 Ci On peut obtenir la base huileuse en alcalinisant les 40 cristaux. ;- 4 - ;La réaction de préparation de cette matière première nouvelle peut se faire en dissolvant ]5 moles de N,N-dialkylalkylè-nediaraine dans un solvant inerte, et en y ajoutant 1 mole d'oxychlorure de phosphore, pour soumettre le mélange réactionnel à une 5 température variant de la température ambiante à la température de , reflux du solvant. On obtient alors le N, N-dialky laminoalkylène -phosphoramide, presque quantitativement. Comme solvant inerte uti-. lisable pour cette réaction, on peut utiliser ceux qui sont décrits plus haut, dans le cadre du procédé selon 1'invention. 10 Le dérivé d'acide benzoîque qui est une autre matière première utilisée dans le présent procédé, peut être préparé à , partir d'acide p - amino -benzoîque, d ' ac ide p - amino-salicyl ique ou . dé leurs dérivés, de.façon conventionnelle. Par exemple, l'acide 2-hydroxy-4-amino-5-chlorobenzoique peut être préparé en faisant 15 réagir l'acide p.-amino-salicyl ique avec un agent spécial de chlo-ration, tel que le chlorure d'iodophényle, le trichlorure d'iode et le chlorosùccinimide. L'acide 2-alcoxy-4-amino-5-halobenzoîque, peut être préparé en alcoxylant l'acide 2-hydroxy-4-amino-5-halobenzoîque au moyen d'un agent conventionnel d'alkylation. Les 20 substituants en positions 2 et 5 de l'acide p.-aminobenzoîque peuvent être introduits après formation de la combinaison acide -amide par le procédé décrit ci-après. ;Le présent procédé a l'avantage de permettre la préparation du composé désiré directement à partir de l'acide 4-amino-25 2,5-^substitué-bënzoïque, saris protéger le groupe amino en position 4, en utilisant le N,N-dialky laminoalkylène phosphoramide comme matière première. Il n'était pas connu, à ce jour, que l'on puisse préparer un composé amidé par réaction d'un dérivé de diamine ali-phatique tel .que le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide sur 30 l'acide benzoîque 4-amino substitué, comme dans la présente invention. De plus, bien que le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide de départ soit un composé nouveau, on peut le préparer aisément par réaction de N,N-dialkylalkylènediamine sur de 1'oxychlorure de phosphore ; son sel est parfaitement stable et il n'est pas, en 35 outre, nécessaire de le protéger de l'humidité ; il est facile à manipuler. ;On peut facilement démontrer la stabilité de la base per se, à let lumière du fait que le composé analogue qu'est l'ami-de hexaméthylphosphorique soit stable, et soit en outre commercia- ;'Usé comme solvant. Toutefois, même si l'amide hexaméthylphospho-:rique.est mis à réagir avec de l'acide acétique et de l'acide benzoîque, pn n'obtient à l'heure actuelle aucun composé amidé. Il est donc surprenant que les présents inventeurs aient préparé un compo-5 sé àmidé, directement en faisant réagir un dérivé de diamine ali-phatique sur un dérivé d'acide benzoîque, et que ce composé soit obtenu, avec, un bon rendement, une haute pureté, et soit rapidement • purifié. ;- Ainsi qu'il est décrit ci-dessus, selon le procédé de la lo présente invention, il n'est nécessaire ni de protéger le groupe amino en position 4, ni d'activer le groupe carboxyle, et le composé souhaité peut être préparé en peu de temps, dans d'assez bonnes conditions. Le présent procédé est donc très supérieur aux procédés conventionnels, par la simplicité de ses étapes, et par 15 l'abaissement du coût de production. ;Le présent procédé est illustré par les exemples suivants ;. EXEMPLE 1 ;1) Préparation du N,N-dléthylaminoéthylphosphoramide ;:0n dissout 11,6 g de N,N-diéthyléthylènediamine dans 20 70 ml d'éther et on ajoute 5,1 g d ' oxychlorure de phosphore à température ambiante. La réaction est immédiate et des cristaux précipitent. Après avoir ajouté toute la quantité d'oxychlorure de phoëphôre, on agite le mélange. Après réaction, on filtre le précipité» on le sèche et on obtient 16 g de trichlorhydrate de N,N-25 diéthylaminoéthylphosphoramide, fondant à 155° C. ;: y . Rt : 96,4 # ;Analyse élémentaire : Ng 0 P , 3 HC1 ;Calculé (g) C 43,07 H = 9,64 Cl = 21,19 N » 16,74 P = 6,17 Trouvé (#) C = 43,01 H « 9>85 Cl « 21,25 N = 16,59 P = 5,98 30 Le trichlorhydrate de N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide est dissous dans l'eau, et le mélange est alcalinisé par de la soudé et extrait au chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau et le chloroforme est distillé pour donner la base de N,N-diéthy1amino- . éthylphosphoramide sous la forme d'une huile visqueuse. 35 Analyse élémentaire : C^g Ng 0 P ;Calculé (g) C = 55,07 H « 11,55 N = 21,41 P = 7,89 Trouvé (£) C 55,21 H = 11,80 N = 21,19 P = 7,71 ;2 ) Préparât ion du 2-méthoxy-4 -amino -5 -chlor o - (N ,N -d Iéthy lamlno -éthyl)-benzamide ;On dissout 39 g de N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide dans 500 ml de toluène, et on ajoute 60,5 g d'acide 2-méthoxy-5 4-amino-5-chlôrobenzolque. Le mélange est porté à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on filtre pour séparer le précipité cristallin. On le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 85 g de 2 -méthoxy -4 -amino -5 -chlor o - (N, N -d iéthy laminoéthyl ) -benzamide. Ht : 95,5 % - F :• 145 - 147° C 10 Analyse élémentaire : H22 Cl 02 ;, Calculé {%) C = 56,09 H = 7,40 N = 14,02 Cl = 11,82 Trouvé ($) C == 56,21 H = 7,65 N = 13,97 Cl = 11,69 ;EXEMPLE 2 ;1) Préparation du trichlorhydrate de N,N-diéthylaminoéthylphospho-15 . ramlde ;On dissout 7 g de N,N-d iéthy Iéthy lèned iamine dans 30 ml de toluène., et on ajoute 3,1 g d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est traité de la même façon qu'à l'exemple 1. On obtient 10 g de trichlorhydrate de N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide. 20 Rt : 9.9 ^ ;2) Préparation du 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylaminoéthyQ benzamide ;On met 25 g de trichlorhydrate de N,N~diéthylaminoéthyl-phosphoramide en suspension dans 300 ml de toluène, et on ajoute 25 30 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlor o-benzoîque. Le mélange est porté à reflux pôndant environ une heure et refroidi à température ambiante. On ajoute alors 200 ml d'eau au mélange, et on sépare la couche aqueuse. Celle-ci est alcalinisée avec de la soude et le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration, puis séché. 30 . Rt : 44 g (97,8 %) ;EXEMPLE 3 ;On disperse 16,7 S de trichlorhydrate de N,N-diéthyl-aminoéthylphosphoramide dans du xylène, et on ajoute 13,7 g d'acide p- aminobenzolque. On porte le mélange à reflux. Après refroi-35 dissement, on extrait à l'eau. L'extrait est alcalinisé, puis extrait au benzène ; on fait ensuite barbotter un courant gazeux d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de procalnamide. Rt ï 25,7 S (95 %) - F : 168° C ;i ;- 7 - ;• EXEMPLE 4 ;1).Préparation du 2-hydroxy-4-amino-5-chloro-(N>N-dléthylamino-étfayl)-benzamide ;On met en suspension 25 g de trichlorhydrate de N,N-5 d iéthylaminoéthylphosphoramide dans 300 ml de xylène ; on ajoute 28 g d'acide 2-hydroxy-4-amino-5-chlorobenzolque, préparé par chloration en position 5 d'acide 2-hydroxy-4-aminobenzoîque au moyen de chlorure de cyanury le. Le mélange est porté à reflux pour donner 39 g de 2-hydroxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylaminoéthyl)-10 benzamide. ;Rt : 91 $ - P s 160° C Analyse élémentaire : C^ Hg0 ^ N3 °2 Calculé (#) C = 54*63 H = 7,05 N = 14,70 Cl = 12,40 Trouvé (#) C « 54,48 H = 7,02 N = 14,57 Cl = 12,35 .15 2) Préparât ion du 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-d iéthylamino-éthyl)-benzamide

On dissout 0,1 mole de potasse dans 200 ml de méthanol, et on ajoute 26,8 g (0,1 mole) de 2-hydroxy-4-amino-5-chlo"ro-. (N,N-diéthylaminoéthyl)-benzamide obtenu en 1). A la solution, on 20 ajoute goutte à.goutte 12,6 g (0,1 mole) de sulfate diméthylique, en agitant, et en chauffant le mélange. Après refroidissement, le méthanol est distillé, et on ajoute alors de l'eau pour précipiter le produit cherché. On le recristallise dans 1 ' isopropanol pour obtenir 25,5 g de 2 -méthoxy -4 -amino -5 -chloro - (N ,N -d iéthy lamino -25 éthyl)-bèrizamide. F : 145-147° C.

Analyse élémentaire : C^ H22. 02 Cl Calculé (#) C - 56,09 H = 7,40 N = 14,02 Cl = 11,82 Trouvé (Jg) C = 56,20 H - 7,62 N = 13,88 Cl = 11,75

EXEMPLE 5

30 On dissout 11,6 g de N,N-d iéthy Iéthy lèned iamine dans

100 ml de benzène et on ajoute 5,1 g d ' oxychlorure de phosphore à température ambiante. La réaction est immédiate et un précipité apparaît. On ajoute alors 20,2 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoîque et on porte le mélange à reflux. Le mélange réac-35 tionnel est traité de la même manière que dans 1 'exemple 1.2) et on obtient 28,5 g de 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylamino-éthyl)-benzamide».

Rt : 95 £

EXEMPLE 6

On fait réagir 12 g de N?N-d iéthy laminoéthylphosphoramide avec 22 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzoîque, dans du benzène, et le mélange réactionnel est traité de la même façon que f5 dansl'exemple 1-2) pour donner 30 g de 2-méthoxy-4-amino-5-bromo-. (N,N-d iéthylaminoéthyl ) -benzamide.

. '. Rt : 96,8 % - F : 135 - 136° C.

v Analysé élémentaire : H22 Br 02

: Calculé.(g) C - 48,85 H = 6,44 ^r - 23,21 N « 12,21 10 Trouvé (g) C « 48,79 H » 6,53 Br = 23,00 N = 12,39

Claims (3)

REVENDICATIONS - 9 -

1) Un procédé de préparation de 4-amino-2,5-substitué-N,N-

(dialkylalkylèned iâmine)-benzamides répondant à la formule :

/Ri

CONHAN

X

R,

(D

10

^ • . nv et ses sels, comprenant la réaction de N,N-dialkylaminoalkylène-phosphoramide répondant à la formule suivante :

/ ■ ■■' /Ri

0=P-(NHAN ),

• • k-xx. \r> ^

dans laquelle A est un groupe alkylène de faible poids moléculaire, et Rg sont, semblables ou différents, un groupe alkyle de fai-20 ble poids moléculaire bu ses sels, sur un acide 4-amino-2,5-substitué benzoîque, répondant à la formule suivante :

COOH

25

-R.

" - iîH2

30 dans laquelle X est un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy..

2) Un procédé de préparation de 4-amino-2,5-substitué-N,N-(dialkylalkylènediamine)-benzamides de formule (I), caractérisé en

35 ce que l'on fait réagir POCl^ sur une N,N-dialkylalkylènediamine puis, que l'on fait réagir le produit obtenu sur un acide 4-amino-2,5 substitué benzoîque.

3) A titre de produit nouveau, le N,N-dialkylaminoalkylène-phosphoramide obtenu au cours de ce procédé.

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET

INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE

X X X <-n—- Le Mandataire

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