MD3317286T2 - Derivați de sulfamoilarilamidă ciclizați și utilizarea acestora ca medicamente pentru tratamentul hepatitei B - Google Patents

Derivați de sulfamoilarilamidă ciclizați și utilizarea acestora ca medicamente pentru tratamentul hepatitei B Download PDF

Info

Publication number
MD3317286T2
MD3317286T2 MDE20180475T MDE20180475T MD3317286T2 MD 3317286 T2 MD3317286 T2 MD 3317286T2 MD E20180475 T MDE20180475 T MD E20180475T MD E20180475 T MDE20180475 T MD E20180475T MD 3317286 T2 MD3317286 T2 MD 3317286T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
methyl
alkyl
independently selected
group
Prior art date
Application number
MDE20180475T
Other languages
English (en)
Inventor
Sandrine Marie Helene Vendeville
Stefaan Julien Last
Samuel Dominique Demin
Sandrine Celine Grosse
Geerwin Yvonne Paul Hache
Lili Hu
Serge Maria Aloysius Pieters
Geert Rombouts
Koen Vandyck
Wim Gaston Verschueren
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland Unlimited Co filed Critical Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Publication of MD3317286T2 publication Critical patent/MD3317286T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Inhibitori ai replicării VHB cu Formula (I-A), incluzând forme izomerice stereochimic, şi săruri, hidraţi, solvaţi ai acestora, în care Ra până la Rd şi R1 până la R8 au semnificaţia definită aici. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la procedee pentru prepararea respectivilor compuşi, compoziţii farmaceutice care le conţin şi utilizarea lor, singure sau în combinaţie cu alţi inhibitori de VHB, în terapia VHB.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la inhibitori ai replicării HBV. Invenţia se referă, de asemenea, la procedee pentru prepararea respectivilor compuşi, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea lor, individual sau în combinaţie cu alţi inhibitori de HBV, în terapia HBV.
BAZELE INVENŢIEI
Virusul Hepatitei B (HBV) este un virus ADN parţial dublu catenar (ADNds), anvelopat, din familia Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Genomul său conţine 4 cadre de citire suprapuse: gena precore/nucleu; gena polimerazei; genele L, M şi S, care codifică pentru cele 3 proteine de anvelopă; şi gena X.
După infecţie, genomul ADN parţial dublă catenar (ADN-ul circular relaxat; ADNrc) este transformat într-un ADN circular închis covalent (ADNccc) în nucleul celulei gazdă şi sunt transcrise ARNm-urile virale. Odată încapsidat, ARN-ul pregenomic (ARNpg), care codifică de asemenea, şi proteina de bază şi Pol, serveşte ca tipar pentru transcripţia inversă, care regenerează parţial genomul ADNc (ADNrc) din nucleocapsidă.
HBV a provocat epidemii în anumite părţi din Asia şi Africa şi este endemic în China. HBV a infectat aproximativ 2 miliarde de persoane din întreaga lume, dintre care aproximativ 350 de milioane de persoane au dezvoltat infecţii cronice. Virusul provoacă boala hepatita B, iar infecţia cronică este corelată cu un risc deosebit de ridicat de dezvoltare a cirozei şi a carcinomului hepatocelular. În plus, HBV acţionează ca un virus helper la virusul hepatitei delta (HDV) şi se estimează că, la nivel mondial, peste 15 milioane de persoane pot fi infectate cu HBV/HDV, cu un risc crescut de progresare rapidă la ciroză şi decompensare hepatică mărită, decât pacienţii care suferă numai de HBV (Hughes, S.A. şi colab. Lancet 2011, 378, 73-85).
Transmiterea virusului hepatitei B rezultă din expunerea la sângele sau la fluidele corporale infecţioase, în timp ce ADN-ul viral a fost detectat în salivă, lacrimi şi urină la purtătorii cronici cu ADN cu titru ridicat în ser.
Există un vaccin eficient şi bine tolerat, însă opţiunile de tratament direct sunt limitate în prezent la interferon şi la următoarele antivirale; tenofovir, lamivudină, adefovir, entecavir şi telbivudină.
În plus, heteroarldihidropirimidinele (HAP-uri) au fost identificate ca o clasă de inhibitori de HBV în cultură de ţesut şi pe modele de animale (Weber şi colab., Antiviral Res. 54: 69-78).
WO2013/006394, publicat la 10 ianuarie 2013, se referă la o subclasă de sulfamoil-arilamide active împotriva HBV.
WO2013/096744, publicat pe 26 iunie 2013 se referă la compuşii activi împotriva HBV.
Printre problemele cu care se pot confrunta antivirale directe împotriva HBV sunt toxicitatea, mutagenitatea, lipsa selectivităţii, eficacitatea slabă, biodisponibilitatea slabă, solubilitatea scăzută şi dificultatea de sinteză.
Există necesitatea de inhibitori suplimentari de HBV care să poată depăşi cel puţin unul dintre aceste dezavantaje sau care să prezinte avantaje suplimentare, cum ar fi putere crescută sau o fereastră de siguranţă crescută.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la un compus cu Formula (I-A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3 alchil, în special metil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen;
reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot;
X reprezintă -CR2R3-;
Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C4alchil, fluor, şi -OH;
Z reprezintă un heteroatom, preferabil NH sau oxigen şi mai preferabil oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C10alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, şi oxo;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen; C1-C10alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, şi -C(=O)OC1-C4alchil; C1-C3alchil-R7; C2-C4alchinil; a un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; în care respectivii C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri sau arilul monociclic sunt fiecare opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi R8;
R3 este hidrogen sau C1-6alchil opţional substituit cu -OH; în special, hidrogen sau metil;
sau R2 şi R3 luaţi împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi formează un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil, benzil, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, şi fiind opţional substituit cu unul sau doi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din halo şi C1-3alchil; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor;
fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil, C1-C4alchiloxiC1-C4alchiloxi, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Invenţia se referă suplimentar la o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formula (I-A) şi un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenţia se referă, de asemenea, la compuşi cu Formula (I-A) pentru utilizare ca medicament, de preferinţă pentru utilizarea în prevenirea sau tratarea unei infecţii cu HBV la un mamifer.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la o combinaţie dintre un compus cu Formula (I-A) şi un alt inhibitor de HBV.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la un compus cu Formula (I-A) aşa cum este definit mai sus.
More în special, prezenta invenţie se referă la un compus cu Formula (I-A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, în special metil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen;
reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot;
X reprezintă -CR2R3-;
Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre C1-C4alchil şi -OH; Z reprezintă un heteroatom, preferabil oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen sau C1-6alchil; în special, hidrogen sau metil;
sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi a un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, un astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil;
fiecare R8 independent este selectat din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o formă de realizare particularizată, invenţia se referă la un compus cu Formula (I-A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care:
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, în special metil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen;
reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot;
X reprezintă -CR2R3-;
Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre C1-C4alchil şi -OH;
Z reprezintă un heteroatom, preferabil oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, Fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi Fluor şi/sau -OH;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, a un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi monociclic aril conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri sau monociclic aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen;
sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, un astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; a un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil;
fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o altă formă de realizare particularizată, invenţia se referă la un compus cu Formula (I-A) aşa cum este definit aici, sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care:
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, în special metil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen;
reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot;
X reprezintă -CR2 R3-;
Y reprezintă a C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi C1-C4alchil sau -OH;
Z reprezintă un heteroatom, preferabil oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen;
sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi;
fiecare R8 independent este selectat din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o altă formă de realizare, invenţia se referă la un compus cu Formula (I-A) aşa cum este definit aici, sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care:
reprezintă
în care
R4 este hidrogen, -C1-C3alchil sau C3-C4cicloalchil; în special metil;
R5 este hidrogen sau halogen; în special fluor;
şi în care R6 este selectat dintre hidrogen, metil, -CN şi halogen; în special, hidrogen sau metil; în special, hidrogen sau fluor, în special hidrogen;
şi toate celelalte variabile sunt aşa cum au fost definite în Formula (I-A);
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Prezenta invenţie se referă în plus în special la un compus cu Formula (A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care:
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi metil, -CN sau halogen;
reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot;
X reprezintă -CR2 R3-;
Y reprezintă un C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi C1-C4alchil sau -OH;
Z reprezintă un heteroatom, preferabil oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen;
sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi;
fiecare R8 independent este selectat din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Invenţia se referă în plus, la o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formula (A) şi un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenţia se referă, de asemenea, la compuşii cu Formula (A) pentru utilizare ca medicament, de preferinţă pentru utilizarea în prevenirea sau tratarea unei infecţii cu HBV la un mamifer.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la o combinaţie dintre un compus cu Formula (A) şi un alt inhibitor de HBV.
Ori de câte ori este utilizat în continuare, termenul "compuşi cu Formula (I-A)" sau "compuşi cu Formula (A)",
sau "prezenţii compuşi" sau termeni similari au menirea de a include toţi compuşii cu formula generală (I-A), (A), (A*), (B) sau (C), săruri, forme stereoizomerice şi amestecuri racemice sau orice subgrupuri acestora.
Prezenta invenţie se referă în special la compuşi cu Formula (A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care:
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi metil, -CN sau halogen;
reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot;
X reprezintă -CR2 R3-;
Y reprezintă a C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi C1-C4alchil sau -OH;
Z reprezintă un heteroatom, preferabil oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen;
sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi;
fiecare R8 independent este selectat din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o formă de realizare prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula (A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care:
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril opţional substituit cu unul sau mai mulţi metil, -CN sau halogen;
reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot;
X reprezintă -CR2 R3-;
Y reprezintă un C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi C1-C4alchil;
Z reprezintă un heteroatom, preferabil oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7 şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7 sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen;
sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH, sau C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi;
fiecare R8 independent este selectat din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o formă de realizare invenţia se referă la compuşi cu Formula (B)
sau Formula (C)
în care Ra, Rb, Rc şi Rd sunt selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7 şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7 sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen;
sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH, sau C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
R4 este hidrogen, -C1-C3alchil sau C3-C4cicloalchil, preferabil metil;
R5 este hidrogen sau Halogen, preferabil fluor;
R6 este selectat dintre hidrogen, metil, -CN şi halogen;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi;
şi fiecare R8 independent este selectat din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o formă de realizare suplimentară, invenţia se referă la compuşi cu Formula (I-A), (A), (A*), (B) sau (C) aşa cum sunt descrişi aici, în care R1 este hidrogen sau C1-C6alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, în special 1-3 substituenţi, fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, şi Fluor.
O formă de realizare suplimentară a prezentei invenţii se referă la compuşi cu Formula (I-A) având, în special, Formula (I-AA1) sau Formula (I-AA2)
în care
inelul B reprezintă fenil sau 4-piridil;
în care în Formula (I-AA2) reprezintă o legătură simplă sau o legătură dublă;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi selectat fiecare independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R3 este hidrogen sau C1-C6alchil, în special hidrogen sau metil;
R4 este C1-C3alchil, în special metil;
R6 este hidrogen sau metil;
R7 este selectat din grupul care constă dintr-un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil;
fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
Ra este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen;
Rb este absent când inelul B este piridil sau este hidrogen sau un halogen, în special un halogen, când inelul B este fenil;
Rc este selectat dintre halogen, CH3, CHF2, CF3, şi -CN;
Rd este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
O altă formă de realizare a prezentei invenţii se referă la compuşi cu Formula (I-A) având, în special, Formula (I-A1) sau Formula (I-A2)
în care
inelul B reprezintă fenil sau 4-piridil;
în care în Formula (I-A2) reprezintă o legătură simplă sau o legătură dublă;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi selectat fiecare independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R4 este C1-C3alchil, în special metil;
R6 este hidrogen sau metil;
R7 este selectat din grupul care constă dintr-un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil;
fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
Ra este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen;
Rb este absent când inelul B este piridil sau este hidrogen sau un halogen, în special un halogen, când inelul B este fenil;
Rc este selectat dintre halogen, CH3, CHF2, CF3, şi -CN;
Rd este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o altă formă de realizare prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula (I-A) având, în special, Formula (I-A1') sau Formula (I-A2')
în care
inelul B reprezintă fenil sau 4-piridil;
în care în Formula (I-A2) reprezintă o legătură simplă sau o legătură dublă;
R2 este selectat din grupul care constă din C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8;
R4 este C1-C3alchil, în special metil;
R6 este hidrogen sau metil;
R7 este selectat din grupul care constă dintr-un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil;
fiecare R8 independent este selectat din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
Ra este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen;
Rb este absent când inelul B este piridil sau este hidrogen sau un halogen, în special un halogen, când inelul B este fenil;
Rc este selectat dintre halogen, CH3, CHF2, CF3, şi -CN;
Rd este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o altă formă de realizare prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula (I-A) având, în special, Formula (I-A1') sau Formula (I-A2'), aşa cum este definit aici în care R2 este C1-C6alchil opţional substituit cu 1-4 substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, şi metoxi, în special -OH şi fluor; inelul B reprezintă fenil; Ra este selectat dintre hidrogen şi halogen;
Rb este hidrogen sau un halogen, în special un halogen; şi Rc este selectat dintre halogen, CH3, CHF2, CF3, şi -CN; şi restul variabilelor sunt aşa cum au fost definite aici.
O altă formă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I-A), Formula (I-AA1), Formula (I-AA2), Formula (I-A1), Formula (I-A2), Formula (I-A1'), Formula (I-A2'), Formula (A), Formula (B), sau Formula (C) sau oricare subgrup al acestora aşa cum este menţionat în oricare dintre formele de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţionări:
(a) inelul C constă din 6 la 8 atomi, preferabil 7 atomi.
(b) Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil liniar, fiecare opţional substituit cu 1-3 substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din fluor şi -OH.
(c) Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil liniar, fiecare opţional substituit cu -OH.
(d) R2 este C1-C6alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor şi/sau -OH, fiecare selectat independent. Preferabil, R2 este un C1-C6alchil ramificat substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor.
(e) R2 este C1-C6alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi -OH substituenţi. În special, R2 este C1-6alchil substituit cu un -OH.
(f) R2 este C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor.
(g) R2 este C3-C6alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor.
(h) R3 este C1-C4alchil, în special metil.
(i) R3 este C1-C4alchil, în special metil; şi R2 este selectat din grupul care constă din C1-C6alchil, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C6alchil sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8, în care R8 este aşa cum este definit aici.
(j) R4 este C1-C3alchil, preferabil metil.
(k) Rb este hidrogen sau fluor.
(1) Rb şi Rc sunt selectaţi independent dintre hidrogen, fluor şi -CN.
(m) Rb şi Rc sunt selectaţi independent dintre Hidrogen sau Fluor.
(n) Rb şi Rc sunt selectaţi independent dintre fluor şi -CN.
(o) Ra şi/sau Rd este hidrogen
(p) Ra şi Rd sunt ambii Hidrogen.
(q) Rb şi/sau Rc sunt fluor.
(r) R1 este hidrogen sau C1-C6alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, în special 1-4 substituenţi, fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH şi fluor.
(s) R1 este hidrogen.
(t)
reprezintă fenil.
(u)
reprezintă fenil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi halogen.
(v)
reprezintă fenil substituit cu cel puţin un halogen, mai preferabil cel puţin un fluor, chiar mai preferabil 2 fluor.
(w) R7 este un inel saturat cu 3-7 membri, în special ciclopropil.
(x) R2 este selectat din grupul care constă din metil, etil, izopropil,
(y) R2 este selectat din grupul care constă din metil, etil, izopropil,
şi
(z)
reprezintă fenil, şi Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil.
(aa)
reprezintă fenil, şi Ra este selectat dintre hidrogen şi halogen; Rb este hidrogen sau un halogen, în special un halogen; Rc este selectat dintre halogen, CH3, CHF2, CF3, şi -CN; şi Rd este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen.
(bb)
reprezintă fenil, şi Ra este selectat dintre hidrogen şi halogen; Rb este hidrogen sau un halogen, în special un halogen; Rc este selectat dintre halogen, CH3, CF3, şi -CN; şi Rd este selectat dintre hidrogen şi halogen, în special hidrogen.
Alte combinaţii ale oricăreia dintre formele de realizare sunt, de asemenea, avute în vedere a fi cuprinse în scopul prezentei invenţii.
Într-o formă de realizare suplimentară, prezenta invenţie se referă la un compus cu Formula (I-A) aşa cum este definit aici, sau la un stereoizomer sau o formă tautomerică a acestuia, în care
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri sau heteroaril selectat din grupul care constă din pirolil, tiofenil, pirazolil, fenil, şi piridil, fiecare opţional substituit cu unul sau doi substituenţi selectat fiecare independent din grupul care constă din C1-C3alchil, în special metil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen;
reprezintă fenil sau piridil;
X reprezintă -CR2R3-;
Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil liniar, fiecare opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi selectat fiecare independent din grupul care constă din fluor şi -OH;
Z reprezintă oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C6alchil opţional substituit cu unul, doi, trei sau patru substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH şi fluor;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen; C1-C6alchil opţional substituit cu 1-4 substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, şi -C(=O)OC1-C4alchil; C1-C3alchil-R7 C2-C4alchinil; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi fiecare selectaţi independent din grupul care constă din O, S şi N; şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; în care C1-C3alchil-R7, inelul saturat cu 3-7 membri sau arilul monociclic sunt fiecare opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi R8 substituenţi;
R3 este hidrogen sau C1-6alchil opţional substituit cu -OH; în special, hidrogen sau metil;
sau R2 şi R3 luaţi împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi formează un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, benzil, şi C1-C4alchil;
R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, şi fiind opţional substituit cu unul sau doi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din halo şi C1-3alchil; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor;
fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil, C1-C4alchiloxiC1-C4alchiloxi, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o formă de realizare suplimentară, prezenta invenţie se referă la un compus cu Formula (I-A) aşa cum este definit aici, sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care
reprezintă un heteroaril monociclic cu 5 membri selectat din grupul care constă din pirolil, tiofenil şi pirazolil, fiecare opţional substituit cu unul sau doi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, în special metil;
reprezintă fenil sau piridil;
X reprezintă -CR2R3-;
Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil liniar, fiecare opţional substituit cu unul sau doi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din fluor şi -OH;
Z reprezintă oxigen, sau o legătură simplă;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil;
R1 este hidrogen sau C1-C3alchil opţional substituit cu unul, doi sau trei substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH şi fluor; mai în special, hidrogen;
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen; C1-C6alchil opţional substituit cu unul, doi, trei sau patru substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din
-OH, fluor, şi metoxi; C1-C3alchil-R7; C2-C4alchinil; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N selectat din grupul care constă din ciclopropil, tetrahidropiranil şi piperidinil; şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi selectat din grupul care constă din fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, şi oxazolil; în care C1-C3alchil-R7, inelul saturat cu 3-7 membri sau arilul monociclic sunt fiecare opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi R8;
R3 este hidrogen sau C1-3alchil opţional substituit cu -OH; în special, hidrogen sau metil;
sau R2 şi R3 luaţi împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi formează un inel ciclopropil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil sau piperidinil, fiecare fiind opţional substituit cu benzil;
R7 este selectat din grupul care constă din fenil, piridil, pirazolil, imidazolil, şi oxazolil, fiecare opţional substituit cu unul sau doi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din halo şi C1-3alchil; ciclopropil; şi -NR9R10;
în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor;
fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil, C1-C4alchiloxiC1-C4alchiloxi, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH;
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic ale acestora.
Într-o altă formă de realizare, invenţia se referă la compuşi cu Formula (I-A), (A) sau (A*), aşa cum este definită aici, în care
este selectat din grupul care constă din pirolil, tienil şi pirazolil, fiecare opţional substituit cu unul sau doi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, în special metil, -CN şi halo.
Într-o formă de realizare suplimentară, invenţia se referă la compuşi conform invenţiei, aşa cum sunt definiţi aici, în care
R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil opţional substituit cu 1-4 substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor şi metoxi; C1-C3alchil-R7 opţional substituit cu -OH; un heterociclil selectat dintre piperidinil şi tetrahidropiranil, fiecare opţional substituit cu C1-C4alchil, care poate fi opţional substituit cu 1-3 substituenţi fluor; şi aril sau heteroaril selectaţi din grupul care constă din fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, şi oxazolil, fiecare opţional substituit cu metil; în care R7 este selectat din grupul care constă din ciclopropil, fenil, piridil, oxazolil, pirazolil şi imidazolil, fiecare opţional substituit cu 1-3 substituenţi fiecare selectat independent dintre halo şi metil; şi -NR9R10, în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen, C1-C3alchil şi C1-C3alchil substituit cu 1-3 substituenţi fluor;
R3 este hidrogen sau C1-6alchil opţional substituit cu -OH; în special, hidrogen sau metil;
sau R2 şi R3 luaţi împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi formează un inel ciclopropil, un inel oxetanil, un inel tetrahidrofuranil sau un inel pirolidinil opţional substituit cu benzil, în special un inel oxetanil sau un inel tetrahidrofuranil.
Într-o formă de realizare suplimentară, invenţia se referă la compuşi conform invenţiei, aşa cum sunt definiţi aici, în care
R2 este selectat din grupul care constă din C1-C6alchil opţional substituit cu 1-4 substituenţi fiecare selectat independent din grupul constând din -OH şi fluor; C1-C3alchil-R7; opţional substituit cu -OH;
piperidinil sau tetrahidropiranil, dintre care fiecare poate fi opţional substituit cu C1-C4alchil, care poate fi opţional substituit cu 1-3 substituenţi fluor;
fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, oxazolil, dintre care fiecare fiind opţional substituit cu metil;
în care R7 este selectat dintre ciclopropil, fenil, piridil, oxazolil, pirazolil şi imidazolil, dintre care fiecare fiind opţional substituit cu 1-3 substituenţi fiecare selectat independent dintre halo şi metil; şi -NR9R10, în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil;
R3 este hidrogen sau C1-6alchil; în special, hidrogen sau metil;
sau R2 şi R3 luaţi împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi formează un inel ciclopropil, un inel oxetanil sau un inel tetrahidrofuranil, în special un inel oxetanil sau un inel tetrahidrofuranil.
Compuşii preferaţi conform invenţiei sunt compuşi sau un stereoizomer sau o formă tautomerică a acestora cu o formulă aşa cum este reprezentată în secţiunea de sinteză a compuşilor şi a cărei activitate este afişată în tabelul 1.
DEFINIŢII
Termenul "aril" înseamnă un inel aromatic monociclic care cuprinde atomi de carbon, şi atomi de hidrogen. Dacă este indicat, astfel de aromatic inel poate include unul sau mai mulţi heteroatomi (atunci este de asemenea denumit ca heteroaril), selectat independent dintre azot, oxigen, şi sulf, preferabil azot. Aşa cum este cunoscut de către cei de specialitate în domeniu, inelele heteroaril au un caracter mai puţin aromatic decât omologii lor care conţin numai carbon. Astfel, pentru scopurile prezentei invenţii, o grupare heteroaril trebuie să aibă numai un anumit grad de caracter aromatic. Exemple ilustrative de grupări aril sunt fenil opţional substituit. Exemple ilustrative de grupări heteroaril conform invenţiei includ pirol, piridină, şi imidazol opţional substituit. Astfel, termenul aril monociclic conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi, de exemplu unul sau doi heteroatomi, se referă de exemplu, la o grupare aril sau heteroaril cu 5- sau 6-membri precum, dar fără a se limita la, fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil şi oxazolil.
Termenii "C1-xalchil" şi C1-Cxalchil se pot utiliza interschimbabil.
Termenul "C1-10alchil", "C1-6alchil", "C1-3alchil" ca o grupare sau parte a unei grupări se referă la un radical hidrocarbil cu Formula CnH2n+1 în care n este un număr variind de la 1 la 10, de la 1 la 6, sau de la 1 la 3. De exemplu, în cazul în care C1-3alchil este cuplat la un alt radical, se referă la grupări cu formula CnH2n. C1-3alchil care cuprind de la 1 la 3 atomi de carbon, mai preferabil 1 la 2 atomi de carbon. C1-3alchil include toate grupările complet liniare, sau ramificate având între 1 şi 3 atomi de carbon, şi astfel include ca de exemplu metil, etil, n-propil, şi i-propil.
C1-4alchil ca o grupare sau parte a unei grupări defineşte un radical hidrocarbonat saturat cu lanţ liniar sau ramificat având de la 1 la 4 atomi de carbon precum gruparea definită pentru C1-3alchil şi butil şi altele asemenea.
C1-6alchil şi C2-6alchil ca o grupare sau parte a unei grupări defineşte radicali hidrocarbonaţi saturaţi cu lanţ liniar sau ramificat având de la 1 la 6 atomi de carbon, sau de la 2 la 6 atomi de carbon precum grupările definite pentru C1-4alchil şi pentil, hexil, 2-metilbutil şi altele asemenea.
Termenul "C1-7alcandiil" ca o grupare sau parte a unei grupări defineşte radicali hidrocarbonaţi saturaţi cu lanţ liniar sau ramificat bivalenţi având de la 1 la 7 atomi de carbon precum, de exemplu, metandiil, etandiil, propandiil, butandiil, pentandiil, hexandiil şi heptandiil.
Termenul "C2-7alchendiil" ca o grupare sau parte a unei grupări defineşte radicali hidrocarbonaţi cu lanţ liniar sau ramificat bivalenţi având de la 2 la 7 atomi de carbon şi având cel puţin o dublă legătură, preferabil o dublă legătură, precum etendiil, propendiil, butendiil, pentendiil, hexendiil şi heptendiil şi alţii asemenea.
Termenul "C3-C4cicloalchil" este generic pentru ciclopropil şi ciclobutil.
Aşa cum se utilizează aici, termenul "inel saturat cu 3-7 membri" înseamnă o hidrocarbură ciclică saturată (cicloalchil) cu 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi de carbon şi este generic pentru ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil şi cicloheptil.
Astfel de inel saturat conţine opţional unul sau mai mulţi heteroatomi (la care se face referire de asemenea ca heterociclil), astfel încât cel puţin un carbon atom este înlocuit cu un heteroatom selectat dintre N, O şi S, în special dintre N şi O. Exemplele includ oxetanil, tetrahidro-2H-piranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiolan 1,1-dioxid şi pirolidinil. Se preferă hidrocarburi ciclice saturate cu 3 sau 4 atomi de carbon şi 1 atom de oxigen. Exemplele includ oxetanil, şi tetrahidrofuranil.
Trebuie remarcat faptul că izomerii diferiţilor heterocicli pot exista în cadrul definiţiilor aşa cum este utilizat în întreaga descriere. De exemplu, pirolil poate fi 1H-pirolil sau 2H-pirolil.
Termenul halo şi halogen este generic pentru fluor, clor, brom sau iod. Halogenii preferaţi sunt brom, fluor şi clor.
Termenul "heteroatom" se referă la un atom altul decât carbon sau hidrogen într-o structură de inel sau o catenă principală saturată aşa cum este definit aici. Heteroatomi tipici includ N(H), O, S.
Termenul *R şi *S ilustraţi într-o formulă structurală indică faptul că un amestec racemic al compusului este separat în cei 2 enantiomeri ai săi. Primul enantiomer care este eluat este indicat cu *R iar al doilea enantiomer care este eluat este indicat cu *S. Ambele *R şi *S indică, aşadar, un enantiomer specific separat, dar conformaţia sterocentrului nu este stabilită.
De asemenea, trebuie remarcat că poziţiile radicale ale oricărui rest de moleculă utilizat în definiţii pot fi oriunde pe un astfel de rest, atât timp cât este chimic stabil. De exemplu piridil include 2-piridil, 3-piridil şi 4-piridil; pentil include 1-pentil, 2-pentil şi 3-pentil.
Termenul
sau inel B reprezintă un aril cu 6 membri conţinând opţional un atom de azot. Inelul B poate fi, prin urmare, denumit fenil sau piridil.
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, cum ar fi aril opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, în special metil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen. Astfel de grupări aril sau heteroaril monociclice cu 5 sau 6 membri, aşa cum sunt definite aici, includ, dar nu se limitează la fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil şi oxazolil. Inelul A poate fi ilustrat alternativ ca purtând substituenţii opţionali C1-C3alchil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen în poziţii specifice, aşa cum este definit aici, prin referirea la astfel de substituenţi ca R4, R5 şi R6, după cum este aplicabil.
Liniile trasate de la substituenţi în sistemele inelare indică faptul că legătura poate fi ataşată la oricare dintre atomii din inel adecvaţi.
Poziţiile indicate pe inelul B (de exemplu, orto, meta şi/sau para) sunt indicate în raport cu legătura care leagă arilul B de structura principală. Un exemplu în ceea ce priveşte poziţia meta Ra, locaţia este indicată în raport cu azotul (*) conectat la structura principală, aşa cum este prezentat în Formula (A*).
Atunci când orice variabilă (de exemplu halogen sau C1-4alchil) apare mai mult decât o dată în orice constituent, fiecare definiţie este independentă.
Expresia "unul sau mai mulţi substituenţi" se referă în special la 1, 2, 3, 4, sau mai mulţi substituenţi, în special la 1, 2, 3, sau 4 substituenţi, mai în special, la 1, 2, sau 3 substituenţi.
Combinaţiile de substituenţi şi/sau variabile sunt permisibile numai dacă astfel de combinaţii au ca rezultat compuşi stabili din punct de vedere chimic. "Compus stabil" este menit să indice un compus suficient de robust pentru a supravieţui izolării până la un grad util de puritate dintr-un amestec de reacţie şi formulării într-un agent terapeutic.
Pentru utilizarea terapeutică, sărurile compuşilor cu Formula (I-A), (A), (B), (C), sunt cele în care contra ionul este acceptabil farmaceutic sau fiziologic. Cu toate acestea, sărurile care au un contra ion inacceptabil farmaceutic, îşi pot găsi de asemenea utilizare, de exemplu, la prepararea sau purificarea unui compus acceptabil farmaceutic cu Formula (I-A), (A), (B), (C). Toate sărurile, acceptabile sau nu farmaceutic sunt incluse în întinderea prezentei invenţii.
Formele de sare de adiţie acceptabile farmaceutic sau fiziologic tolerabile, pe care compuşii din prezenta invenţie sunt capabili să le formeze pot fi preparate în mod convenabil folosind acizii adecvaţi, cum ar fi, de exemplu, acizi anorganici precum acizi hidrohalici, de exemplu acid clorhidric sau bromhidric, sulfuric, hemisulfuric, nitric, fosforic şi acizi asemănători; sau acizi organic precum, de exemplu, acetic, aspartic, dodecil-sulfuric, heptanoic, hexanoic, nicotinic, propanoic, hidroxiacetic, lactic, piruvic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartric, citric, metan-sulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, p-toluensulfonic, ciclamic, salicilic, p-aminosalicilic, pamoic şi acizii asemănători.
În schimb, formele de sare de adiţie de acid pot fi transformate prin tratament cu o bază adecvată în forma de bază liberă.
Termenul "solvat" cuprinde formele de adiţie de solvent, precum şi sărurile acestora, pe care compuşii din prezenta invenţie sunt capabili să le formeze. Exemple de astfel de forme de adiţie de solvent sunt, de exemplu hidraţi, alcoolaţi şi altele asemenea.
Prezenţii compuşi pot exista şi în formele lor tautomere. De exemplu, forme tautomere de grupări de amidă (-C(=O)-NH-) sunt iminoalcooli (-C(OH)=N-). Formele tautomerice, deşi nu sunt indicate în mod explicit în formulele structurale reprezentate aici, sunt destinate a fi incluse în scopul prezentei invenţii.
Termenul forme izomerice stereochimic ale compuşilor conform prezentei invenţii, aşa cum este utilizat aici, defineşte toţi compuşii posibili constituiţi din aceiaşi atomi legaţi cu aceeaşi secvenţă de legături, dar care au structuri tridimensionale diferite care nu sunt interschimbabile, pe care compuşii din prezenta invenţie pot avea. Cu excepţia cazului în care este menţionat sau indicat altfel, denumirea chimică a unui compus cuprinde amestecul tuturor formelor izomerice stereochimic posibile pe care respectivul compus le poate avea. Amestecul menţionat poate conţine toţi diastereomerii şi/sau enantiomerii structurii moleculare de bază a respectivului compus. Toate formele izomerice stereochimic ale compuşilor conform prezentei invenţii atât sub formă pură cât şi într-un amestec a uneia cu cealaltă sunt destinate să fie cuprinse în scopul prezentei invenţii.
Formele pure stereoizomerice ale compuşilor şi intermediarilor menţionate aici sunt definite ca izomeri substanţial liberi de alte forme enantiomerice sau diastereomerice ale aceleiaşi structuri moleculare de bază ale respectivilor compuşi sau intermediari menţionaţi. În special, termenul "pur stereoizomeric" se referă la compuşi sau intermediari care au un exces stereoizomeric de cel puţin 80% (adică minimum 90% dintr-un izomer şi maximum 10% din ceilalţi izomeri posibili) la un exces stereoizomeric de 100% (adică 100% dintr-un izomer şi nici unul dintre ceilalţi), mai ales, compuşi sau intermediari care au un exces stereoizomeric de 90% la 100%, cu atât mai mult cu un exces stereoizomeric de 94% la 100% şi mai ales în special având un exces stereoizomeric de 97% la 100%. Termenii "pur enantiomeric" şi "pur diastereomeric" trebuie să fie înţeleşi într-un mod similar, dar având în vedere excesul enantiomeric sau, respectiv, excesul diastereomeric al amestecului în cauză.
Formele pure stereoizomeric ale compuşilor şi intermediarilor conform acestei invenţii pot fi obţinute prin aplicarea procedurilor cunoscute în domeniu. De exemplu, enantiomerii pot fi separaţi unul de celălalt prin cristalizarea selectivă a sărurilor diastereomerice cu acizi sau baze optic active. Exemple ale acestora sunt acidul tartric, acidul dibenzoiltartric, acidul ditoluoiltartric şi acidul camfososfonic. Alternativ, enantiomerii pot fi separaţi prin tehnici cromatografice utilizând faze staţionare chirale. Respectivele forme izomerice stereochimic pure pot fi, de asemenea, derivate din formele izomerice stereochimic pure corespunzătoare ale materialelor de pornire adecvate, cu condiţia ca reacţia să aibă loc stereospecific. De preferinţă, dacă se doreşte un stereoizomer specific, respectivul compus va fi sintetizat prin metode de preparare stereospecifice. Aceste metode vor folosi în mod avantajos materiale de pornire pure enantiomeric.
Formele stereomerice ale compuşilor cu formula (I-A), (A), (B) sau (C), pot fi obţinute separat prin metode convenţionale. Metodele de separare fizică adecvate care pot fi utilizate în mod avantajos sunt, de exemplu, cristalizarea selectivă şi cromatografia, de exemplu cromatografie pe coloană.
Prezenta invenţie este de asemenea destinată să includă toţi izotopii atomilor care apar în prezenţii compuşi. Izotopii includ acei atomi care au acelaşi număr atomic, dar numere de masă diferite. Ca exemplu general şi fără limitare, hidrogenul include izotopii de tritiu şi deuteriu. Carbonul include izotopii C-13 şi C-14.
Într-un alt aspect, prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic sau profilactic dintr-un compus cu Formula (I-A), sau cu Formula (A), (B) sau (C), după cum este specificat aici, şi un purtător acceptabil farmaceutic. O cantitate eficientă profilactic în acest context este o cantitate suficientă pentru a preveni infecţia cu HBV la subiecţii care riscă să fie infectaţi. O cantitate eficientă terapeutic în acest context este o cantitate suficientă pentru a stabiliza infecţia cu HBV, pentru a reduce infecţia cu HBV sau pentru a eradica infecţia cu HBV, la subiecţii infectaţi. Încă într-un alt aspect, această invenţie se referă la un procedeu de preparare a unei compoziţii farmaceutice aşa cum este specificat aici, care cuprinde amestecarea intimă a unui purtător acceptabil farmaceutic cu o cantitate eficientă terapeutic sau profilactic dintr-un compus cu Formula (I-A), (A) (B)) sau (C), după cum este specificat aici.
Prin urmare, compuşii conform prezentei invenţii sau orice subgrup al acestora pot fi formulaţi în diferite forme farmaceutice în scopuri de administrare. Ca şi compoziţii adecvate, pot fi citate toate compoziţiile folosite în mod uzual pentru administrarea sistemică a medicamentelor. Pentru a se prepara compoziţiile farmaceutice din această invenţie, o cantitate eficientă din compusul specific, opţional, în plus, sub formă de sare sau sub formă de solvat, deoarece ingredientul activ este combinat în amestec intim cu un purtător acceptabil farmaceutic, care purtător poate adopta o mare varietate de forme în funcţie de forma de preparare dorită pentru administrare. Aceste compoziţii farmaceutice sunt de dorit să fie sub formă de dozare unitară adecvată, în special, pentru administrare orală, rectală, percutanată sau prin injecţie parenterală. De exemplu, în prepararea compoziţiilor sub formă de dozare orală, pot fi folosite oricare dintre mediile farmaceutice uzuale, cum ar fi, de exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli şi altele asemenea în cazul preparatelor lichide orale, cum ar fi suspensii, siropuri, elixiruri, emulsii şi soluţii; sau purtători solizi, cum ar fi amidonuri, zaharuri, caolin, lubrifianţi, lianţi, agenţi de dezintegrare şi altele asemenea, în cazul pulberilor, pastilelor, capsulelor şi tabletelor. Datorită uşurinţei lor în administrare, tabletele şi capsulele reprezintă cele mai avantajoase forme de unitate de dozare orală, caz în care sunt folosiţi purtători farmaceutici solizi. Pentru compoziţii parenterale, purtătorul va conţine în mod uzual apă sterilă, cel puţin în mare parte, deşi pot fi incluse şi alte ingrediente, de exemplu pentru a ajuta solubilitatea. Pot fi preparate soluţii injectabile, de exemplu, în care purtătorul cuprinde soluţie salină, soluţie de glucoză sau un amestec de soluţie salină şi glucoză. Pot fi, de asemenea, preparate suspensii injectabile, caz în care pot fi utilizaţi purtători lichizi adecvaţi, agenţi de suspendare şi altele asemenea. De asemenea, sunt incluse preparatele sub formă solidă destinate a fi transformate, cu puţin timp înainte de utilizare, în preparate sub formă lichidă. În compoziţiile adecvate pentru administrare percutanată, purtătorul cuprinde în mod opţional un agent de îmbunătăţire a penetraţiei şi/sau un agent de umectare adecvat, combinat opţional cu aditivi adecvaţi de orice natură în proporţii minore, care aditivi nu introduc un efect dăunător semnificativ asupra pielii. Compuşii din prezenta invenţie pot fi, de asemenea, administraţi prin inhalare orală sau insuflare sub formă de soluţie, suspensie sau pulbere uscată utilizând orice sistem de eliberare cunoscut în domeniu.
Este deosebit de avantajos să se formuleze compoziţiile farmaceutice menţionate mai sus, sub formă de doză unitară, pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozajului. Forma de dozare unitară aşa cum este utilizată aici se referă la unităţi discrete din punct de vedere fizic adecvate ca doze unitare, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Exemple de astfel de forme de dozare unitare sunt tabletele (inclusiv tabletele marcate sau acoperite), capsulele, pastilele, supozitoarele, pachetele de pulbere, napolitanele, soluţiile sau suspensiile injectabile şi altele asemenea şi multiple segregate ale acestora.
Compuşii cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C) sunt activi ca inhibitori ai ciclului de replicare a HBV şi pot fi utilizaţi în tratamentul şi profilaxia infecţiei cu HBV sau a bolilor asociate cu HBV. Acestea din urmă includ fibroza hepatică progresivă, inflamaţia şi necroza care conduc la ciroză, afecţiuni hepatice în stadiu final şi carcinom hepatocelular. HBV acţionează ca un virus helper al HDV, care infectează numai subiecţii care suferă de infecţie cu HBV. Prin urmare, într-o formă de realizare particularizată, respectivii compuşi cu Formula (-IA), (A), (B) sau (C) pot fi utilizaţi în tratamentul şi/sau profilaxia co-infecţiei cu HBV/HDV sau a bolilor asociate cu o co-infecţie HBV/ HDV.
Datorită proprietăţilor lor antivirale, în special a proprietăţilor anti-HBV, compuşii cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C) sau orice subgrup al acestora sunt utili în inhibarea ciclului de replicare al HBV, în special în tratamentul animalelor cu sânge cald, în special a oamenilor, infectaţi cu HBV şi pentru profilaxia infecţiilor cu HBV. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compuşii conform invenţiei pentru utilizarea într-o metodă de tratare a unui animal cu sânge cald, în special un om, infectat cu HBV, sau cu risc de infecţie cu HBV, respectiva metodă menţionată cuprinzând administrarea unui tratament terapeutic cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C). Într-o realizare particularizată, animalul cu sânge cald, în special omul, poate fi co-infectat cu HBV/HDV sau poate fi expus riscului de co-infecţie cu HBV/HDV.
Compuşii cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C), după cum este specificat aici, pot fi prin urmare utilizaţi ca medicament, în special ca medicament pentru a trata sau a preveni infecţia cu HBV. Utilizarea menţionată ca medicament sau metodă de tratament cuprinde administrarea sistemică la subiecţi infectaţi cu HBV sau la subiecţi susceptibili la infecţia cu HBV a unei cantităţi eficiente pentru a combate condiţiile asociate cu infecţia cu HBV sau o cantitate eficientă pentru a preveni infecţia cu HBV. Într-o realizare particularizată, respectiva infecţie cu HBV este în special co-infecţia cu HBV/HDV.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea prezenţilor compuşi la fabricarea unui medicament. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea prezenţilor compuşi la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea infecţiei cu HBV. Într-o formă de realizare particularizată, invenţia se referă la utilizarea prezenţilor compuşi la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea co-infecţiei cu HBV/HDV.
În general, se consideră că o cantitate zilnică eficientă antivirala ar putea fi de la aproximativ 0,01 la aproximativ 50 mg/kg sau aproximativ 0,01 la aproximativ 30 mg/kg greutate corporală. Poate fi adecvat să se administreze doza necesară ca două, trei, patru sau mai multe sub-doze la intervale adecvate de-a lungul zilei. Subdozele menţionate pot fi formulate ca forme de doze unitare, de exemplu, care conţin de la aproximativ 1 la aproximativ 500 mg sau de la aproximativ 1 la aproximativ 300 mg sau de la aproximativ 1 la aproximativ 100 mg sau de la aproximativ 2 la aproximativ 50 mg de ingredient activ per formă de dozare unitară.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la combinaţii ale unui compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C) sau a oricărui subgrup al acestora, după cum este specificat aici cu alţi agenţi anti-HBV. Termenul "combinaţie" se poate referi la un produs sau kit care conţine (a) un compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C), după cum este specificat mai sus, şi (b) cel puţin un alt compus/agent capabil să trateze infecţia cu HBV (denumit aici agent anti-HBV), ca un preparat combinat pentru utilizarea simultană, separată sau secvenţială în tratamentul infecţiilor cu HBV. Într-o formă de realizare, invenţia se referă la o combinaţie a unui compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C) sau a oricărui subgrup al acestuia cu cel puţin un agent anti-HBV. Într-o formă de realizare particularizată, invenţia se referă la o combinaţie a unui compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C), sau orice subgrup al acestuia cu cel puţin doi agenţi anti-HBV. Într-o formă de realizare particularizată, invenţia se referă la o combinaţie a unui compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C), sau orice subgrup al acestuia cu cel puţin trei agenţi anti-HBV. Într-o formă de realizare particularizată, invenţia se referă la o combinaţie a unui compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C), sau orice subgrup al acestuia cu cel puţin patru agenţi anti-HBV.
Termenul agent anti-HBV include, de asemenea, compuşi care sunt acizi nucleici terapeutici, anticorpi sau proteine ​​fie în forma lor naturală, fie modificate chimic şi/sau stabilizate. Termenul acid nucleic terapeutic include, dar nu se limitează la nucleotide şi nucleozide, oligonucleotide, polinucleotide, dintre care exemple nelimitate sunt oligonucleotide antisens, ARNmi, ARNsi, ARNsh, vectori terapeutici şi componente de editare ADN/ARN.
Termenul agent anti-HBV include, de asemenea, compuşi capabili să trateze infecţia cu HBV prin imunomodulare. Exemple de imunomodulatori sunt interferonul-a (IFN-α), interferonul α-pegilat sau stimulanţii sistemului imunitar înnăscut, cum ar fi agonişti ai receptorului 7 şi/sau 8 Toll-like şi vaccinurile terapeutice sau profilactice. O formă de realizare a prezentei invenţii se referă la combinaţii ale unui compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C) sau a oricărui subgrup al acestuia, aşa cum este specificat aici, cu un compus imunomodulator, mai precis un agonist al receptorului 7 şi/sau 8 Toll-like.
Antiviralul(ele) HBV suplimentar(e) poate(pot) fi selectat(e), de exemplu, dintre vaccinuri terapeutice; ARNIG oligonucleotide terapeutice/antisens care interferează cu ARN (ARNsi, ARNdd, ARNsh); imunomodulatoare (agonişti TLR (agonişti TLR7, TLR8 sau TLR9); agonişti de STING; modulatori de RIG-I; modulatori de NKT; agonişti de IL; interleukină sau alte proteine ​​imune active, vaccinuri terapeutice şi profilactice şi modulatori de verificare a imunităţii); inhibitori de intrare HBV; modulatori de ADNccc; inhibitori/modulatori ai capsidei; agenţi de ţintire a nucleului sau proteinei X; analogi nucleotidici; analogi nucleozidici; interferoni sau interferoni modificaţi; antivirale HBV cu mecanism distinct sau necunoscut; inhibitori de ciclofilină; şi inhibitori de eliberare sAg.
În special, combinaţia de agenţi anti-HBV cunoscuţi anterior, cum ar fi interferon-α (IFN-α), interferon-α pegilat, 3TC, tenofovir, lamivudină, entecavir, telbivudină şi adefovir sau o combinaţie a acestora şi, un compus cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C) sau orice subgrup al acestuia poate fi utilizat ca medicament într-o terapie combinată.
În particular, combinaţia de agenţi anti-HBV cunoscuţi anterior, cum ar fi interferonul- α (IFN-α), interferonul - α pegilat, 3TC, tenofovirul, lamivudina, entecavirul, telbivudina şi adefovirul sau o combinaţie a acestora şi, compusul cu Formula (I-A), (A), (B) sau (C) sau orice subgrup al acestora pot fi utilizate ca medicament într-o terapie combinată.
Exemple specifice de astfel de antiviral(e) HBV include, dar nu sunt limitate la:
- terapeutice de interferenţă cu ARN (iARN): TKM-HBV (cunoscute de asemenea şi ca ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836, şi GS3389404; - inhibitori de intrare a HBV: Myrcludex B, IVIG-Tonrol, GC-1102; - inhibitor/modulatori de capsidă HBV, agenţi care ţintesc nucleul sau X, inhibitori direcţi de cccADN, inhibitori de formare de cccADN sau modificatori epigenetici de cccADN: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (cunoscuţi de asemenea şi ca W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, JNJ-56136379, ASMB-101 (cunoscuţi de asemenea şi ca AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326; AT-130 - inhibitori de polimerază HBV: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudină (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir, and Epivir-HBV), telbivudină (Tyzeka, Sebivo), clevudină, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir (în special tenofovir fumarat de disoproxil (Viread), tenofovir fumarat de alafenamidă (TAF)), tenofovir orotat de disoproxil (cunoscut de asemenea şi ca DA-2802), tenofovir aspartat de dizopropxil (cunoscut de asemenea şi ca CKD-390), AGX-1009, şi CMX157); - Zidovudină, Didanosină, Zalcitabină, Stavudină, şi Abacavir; - inhibitori de ciclofilină: OCB-030 (cunoscuţi de asemenea şi ca NVP-018), SCY-635, SCY-575, şi CPI-431-32; - dinucleotide: SB9200; - compuşi cu mecanism distinct sau necunoscut, cum ar fi dar fără a se limita la AT-61 ((E)-N-(1-clor-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamidă), ((E)-N-(1-brom-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-3n-2-il)-4-nitrobenzamidă), şi analogi similari; REP-9AC (cunoscuţi de asemenea şi ca REP-2055), REP-9AC' (cunoscut de asemenea şi ca REP-2139), REP-2165 şi HBV-0259; - agonişti de TLR (TLR7, 8 şi/sau 9): RG7795 (cunoscut de asemenea şi ca RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenină) şi AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morpholinil)propil]amino}metil)fenil]acetat de metil); ARB-1598; - modulatori de RIG-I: SB-9200; - inhibitor de SMAC: Birinapant - inhibitori Check Point: BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)), KEYTRUDA® (pembrolizumab); - vaccinuri terapeutice: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX- 110 (cunoscute de asemenea şi ca HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (cunoscute de asemenea şi ca INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557 HBV MVA, PepTcell; - agonişti de IL şi protein cu acţiune imună: INO-9112; IL12 recombinant; - interferoni: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinant, peginterferon alpha-2a (Pegasys), interferon alpha-2b (Intron A), recombinant interferon alfa -2b, interferon alfa -2b XL, peginterferon alfa -2b, interferon alfa -2b glicozilat, interferon alfa -2c, interferon alfa -2c recombinant, interferon beta, interferon beta-1a, peginterferon beta-1a, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon omega, interferon tau, interferon gamma (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alpha-nl, interferon alpha-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, P1101 (cunoscut de asemenea şi ca AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, protein de fuziune albumină/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA, interferon alfa biobetter; în special, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicozilat, peginterferon beta-1a, şi peginterferon lambda-1; mai în special, peginterferon alfa-2a; - agent de ţintire a HDV: Lonafarnib. Într-o altă formă de realizare compusul antiviral HBV suplimentar este selectat dintre compuşi dezvăluiţi în WO2013102655, WO2013174962, WO2014033167, WO2014033170, WO2014033176, WO2014131847, WO2014161888, WO2014184350, WO2014184365, WO2015011281, WO2015059212, WO2015118057, WO2013/096744, WO2014/165128, WO2015/073774, WO2015/109130. Într-o altă formă de realizare, compusul antiviral HBV suplimentar este selectat dintre compuşi pe bază de schelet de HAP, în mod special cei dezvăluiţi în Roche US20160083383, în mod special compuşii 19, 21, 22, 25, 27, 30, 34, 36; 38, 42, 43, 54, 55, 59, 62, 73, 76, 82B, 86B, 87B, 88B and 91B WO2014184328, WO2014037480, US20150252057, WO2015132276(A1), WO 2013144129.
Medshine Discovery Inc
WO 2015180631
Sunshine lake pharma co
WO 2015144093
SINTEZA GENERICĂ
Substituenţii reprezentaţi prin Ra,b,c,d sau R1 în această secţiune de sinteză generală, sunt meniţi să includă orice substituent sau specie reactivă care este adecvată pentru transformarea în oricare substituent Ra,b,c,d sau R1 în conformitate cu prezenta invenţie fără a fi o sarcină excesivă pentru o persoană de specialitate în domeniu.
O posibilă sinteză a compusului cu formula generală (I) este descrisă în schemele 1, 2, 3 şi 4.
Compusul cu formula generală (II) poate fi reacţionat cu o amină cu formula generală (III), în care X are semnificaţia definită în revendicări, de exemplu un C1-C6alcandiil care este în mod opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare selectat independent dintre grup format din -OH, fluor şi oxo, de exemplu într-un solvent organic cum ar fi acetonitril sau DCM posibil în prezenţa unei baze organice cum ar fi, de exemplu, trietilamina sau DIPEA, sau a unei baze anorganice cum ar fi de exemplu bicarbonatul de sodiu. Compusul cu formula generală (IV) format poate fi supus unei închideri de inel în condiţii Heck cu un ligand precum bis (tri-terţ-butilfosfin) paladiu (0) la un compus cu formula generală (V). Compusul cu formula generală (IV) poate fi, de asemenea, reacţionat cu aliltrifluorborat de potasiu în condiţii Suzuki cu un ligand precum bis (tri-terţ-butilfosfin)paladiu(0) în prezenţa unei baze anorganice precum Cs2CO3 pentru a da un amestec de compus cu formula generală (VII) şi un compus cu formula generală (VIII). Compusul cu formula generală (VII) sau compusul cu formula generală (VIII) poate fi supus unei închideri de inel în condiţii de metateză cu un catalizator precum catalizatorul Grubbs de a doua generaţie, rezultând formarea unui compus cu formula generală (V). Compusul cu formula generală (V) poate fi reacţionat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze, ca de exemplu bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, ceea ce conduce la formarea unei compus cu formula generală (Ia), în care Y* reprezintă un alchendiil şi Z o legătură simplă. Hidrogenarea dublei legături formează un compus cu formula generală (Ib), în care Y** reprezintă un alcandiil şi Z o legătură simplă. Alternativ, amida poate fi formată pe căile clasice cunoscute de către specialiştii în domeniu, cum ar fi - fără nicio limitare - prin acid şi un reactiv de cuplare precum HATU sau prin activarea la clorura acidă şi reacţia cu o amină cu formula generală (VI). Compusul cu formula generală (IV) poate fi, de asemenea, reacţionat cu o amină cu formula generală (VI), în prezenţa unei baze, cum ar fi, de exemplu, bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, care are ca rezultat formarea unei compus cu formula generală (XXXIV). Compusul cu formula generală (XXXIV) format poate fi suferi o închidere de inel în condiţii Heck cu un ligand precum bis (tri-terţ-butilfosfin)paladiu(0) la un compus cu formula generală (Ia), în care Y* reprezintă un alchendiil şi Z o legătură simplă.
Compusul cu formula generală (II) poate fi reacţionat cu un aminoalcool cu formula generală (XXXI), în care X are semnificaţia definită în revendicări, de exemplu, un C1-C6alcandiil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor şi oxo, de exemplu într-un solvent organic cum ar fi acetonitril sau DCM posibil în prezenţa unei baze organice cum ar fi, de exemplu, trietilamina sau DIPEA, sau a unei baze anorganice cum ar fi, de exemplu, bicarbonatul de sodiu. Compusul cu formula generală (XXXII) format poate fi oxidat într-un solvent precum THF cu un oxidant ca acidul 2-iodoxibenzoic rezultând un compus cu formula generală (XXXIII). Compusul cu formula generală (XXXIII) poate fi reacţionat în condiţii Wittig la un compus cu formula generală (IV).
Alternativ, aşa cum este descris în Schema 2, un compus cu formula (II) poate fi reacţionat cu o amină cu formula generală (IX), de exemplu într-un solvent organic precum acetonitril sau DCM, posibil în prezenţa unei baze organice, cum ar fi, de exemplu trietilamina sau DIPEA, sau a unei baze anorganice, de exemplu, bicarbonatul de sodiu. Compusul cu formula generală (X) format poate fi reacţionat cu aliltrifluorborat de potasiu în condiţii Suzuki cu un ligand precum bis (tri-terţ-butilfosfin)paladiu(0) în prezenţa unei baze anorganice precum Cs2CO3 pentru a da un amestec dintr-un compus de formula generală (XI) şi un compus cu formula generală (XII). Un compus cu formula generală (XI) sau un compus cu formula generală (XII) poate fi reacţionat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze, ca de exemplu de bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca exemplu THF, şi are ca rezultat formarea unui compus cu formula generală (XIII) sau cu formulă generală (XV). Un compus cu formula generală (XIII) sau un compus cu formula generală (XV) poate fi reacţionat în condiţii Mitsonobu cu un alcool cu ​​formula generală (XVII), în care X are semnificaţia definită în revendicări, de exemplu un C1-C6alcandiil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, selectat fiecare independent din grupul format din -OH, fluor şi oxo şi are ca rezultat un compus cu formula generală (XIV) sau un compus cu formula generală (XVI). Un compus cu formula generală (XIV) sau un compus cu formula generală (XVI) poate fi supus unei închideri de inel în condiţii de metateză cu un catalizator precum catalizatorul Grubbs de a 2-a generaţie, rezultând formarea unui compus cu formula generală (Ia), în care Y* reprezintă un alchendiil şi Z o legătură simplă. Hidrogenarea dublei legături formează un compus cu formula generală (Ib), în care Y** reprezintă un alcandiil şi Z o legătură simplă.
Alternativ, aşa cum este descris în Schema 3, un compus cu formula (XVIII) poate fi reacţionat cu un alcool cu formula generală (XIX), de exemplu într-un solvent organic precum THF sau DCM, posibil în prezenţa unei baze organice, cum ar fi de exemplu trietilamina sau DIPEA, sau o bază anorganică, de exemplu, bicarbonatul de sodiu. Compusul format cu formula generală (XX) poate fi cuplat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze, cum ar fi de exemplu bis(trimetilsilil) amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF. Compusul cu formula generală (XXI) format poate fi supus unei închideri de inel în prezenţa unei baze precum CsF, rezultând un compus cu formula generală (Ic) în care Z este oxigen.
Un compus cu formula (XXII) poate fi reacţionat cu un alcool cu formula generală (XIX), de exemplu într-un amestec de solvent organic cum ar fi THF sau DCM cu apă, posibil în prezenţa unei baze organice precum de exemplu trietilamina sau DIPEA sau a unei baze anorganice cum ar fi de exemplu carbonatul de sodiu. Compusul cu formula generală (XXIII) format poate fi cuplat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unui reactiv de activare, cum ar fi de exemplu HATU şi o bază organică precum trietilamina sau DIPEA, rezultând un compus cu formula generală (XXI).
Alternativ, aşa cum este descris în Schema 4, un compus cu formula (II) poate fi tratat cu amoniac într-un solvent precum dioxanul, rezultând un compus cu formula generală (XXIV). Compusul (XXIV) format poate fi cuplat cu un 1-3-dicetoalcan precum pentan-2,4-diona sau heptan-3,5-diona rezultând un compus cu formula generală (XXV) în care Ry este C1-C4 alchil sau în condiţii Stille cu un stanan precum (Z)-1-etoxi-2-(tributilstanil)etena rezultând un compus cu formula generală (XXIX). Compuşii cu formula generală (XXV) pot fi supuşi unei închideri de inel în condiţii acide folosind un acid ca TFA la un compus cu formula generală (XXVI) în care Rz este un C1-C4alchil. Compuşii cu formula generală (XXIX) pot fi supus unei închideri de inel în condiţii acide folosind un acid ca TFA la un compus cu formula generală (XXVI) în care Rz este hidrogen. Compusul cu formula generală (XXVI) format poate fi hidrogenat pentru a forma un compus cu formula generală (XXVII) fie cuplat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze precum de exemplu bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, rezultând un compus cu formula generală (XXX). Compusul cu formula generală (XXVII) poate fi alchilat, de exemplu, cu o bromură de alchil, urmat de o cuplare cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze precum de exemplu bis (trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, rezultând un compus cu formula generală (Ib), în care Y** reprezintă un alcandiil şi Z o legătură simplă. Compusul cu formula generală (XXX) poate fi hidrogenat la un compus cu formula generală (Id), în care Y** reprezintă un alcandiil şi Z o legătură simplă. Un compus cu formula generală (XXVII) poate fi cuplat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze precum de exemplu de bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, rezultând un compus cu formula generală (Id), în care Y** reprezintă un alcandiil şi Z o legătură simplă.
Alternativ, aşa cum este descris în Schema 5, un compus cu formula (XXXV) poate fi reacţionat cu un compus cu formula generală (XXXVI), în care X are semnificaţia definită în revendicări, de exemplu un C1-C6alcandiil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din -OH, fluor şi oxo, de exemplu într-un solvent ca DMF în condiţii Suzuki cu un ligand precum bis (tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) în prezenţa unei baze organice precum baza Hunig. Compusul cu formula generală (XXXVIII) format poate fi redus în condiţii catalitice folosind paladiu pe carbon sub atmosferă de hidrogen. Compusul cu formula generală (XXXVIII) format poate fi deprotejat cu un reactiv precum etilendiamina într-un solvent precum n-butanolul pentru a se forma un compus cu formula generală (XXXIX). Un compus cu formula generală (XXXIX) poate fi clorosulfonat în prezenţa acidului clorosulfonic şi a clorurii de tionil şi apoi supus unei închideri de inel prin stingere într-o soluţie apoasă saturată a unei baze anorganice precum NaHCO3 or Na2CO3 cu obţinerea unui compus cu formula generală (XXXX) în care Y** reprezintă un alcandiil şi Z o legătură simplă. Compusul cu formula generală (XXXX) poate fi reacţionat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze precum, de exemplu, bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, ceea ce conduce la formarea unui compus de formulă generală (Ib).
Alternativ, aşa cum este descris în Schema 6, un compus cu formula (XXXXI) poate fi reacţionat cu un compus cu formula generală (XXXXII), în care X are semnificaţia definită în revendicări, de exemplu un C1-C6alcandiil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din -OH, fluor şi oxo, de exemplu într-un solvent precum ACN în prezenţa unei baze organice precum baza Hunigs. Compusul format cu formula generală (XXXXIII) poate suferi o închidere de inel în condiţii Mitsunobu. După deprotejarea compusului format cu formula generală (XXXXIV) şi reacţie cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze precum de exemplu de bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, se poate forma un compus cu formula generală (Ic).
Alternativ, aşa cum este descris în Schema 7, un compus cu formula (XXXXV) poate fi reacţionat cu un compus cu formula generală (XXXXVI), de exemplu într-un solvent ca dioxanul în prezenţă de carbonat de argint. Esterul terţ-butilic al compusului format cu formula generală (XXXXVII) poate fi scindat folosind TFA într-un solvent precum DCM. Esterificarea consecutivă într-un solvent precum DMF cu iodură de metil în prezenţa unei baze anorganice precum Cs2CO3 poate conduce la obţinerea unui compus cu formula generală (XXXXVIII). Un compus cu formula generală (XXXXVIII) poate fi clorosulfonat în prezenţa acidului clorosulfonic şi a clorurii de tionil şi apoi poate fi supus închiderii de inel prin stingerea într-o soluţie apoasă saturată a unei baze anorganice precum NaHCO3 sau Na2CO3. Compusul cu formula (XXXXIX) rezultat poate fi reacţionat cu un reactiv Grignard precum bromura de metilmagneziu într-un solvent ca THF pentru a se forma un compus cu formula generală (XXXXX). Compusul cu formula generală (XXXXX) format poate fi reacţionat cu o amină cu formula generală (VI) în prezenţa unei baze ca de exemplu bis(trimetilsilil)amida de litiu, într-un solvent ca de exemplu THF, ceea ce conduce la formarea unui compus cu formulă generală (XXXXXI).
Procedura generală a metodelor LCMS
Măsurarea prin cromatografi de lichide de înaltă performanţă (HPLC) a fost efectuată folosind o pompă LC, un tablou de diode (DAD) sau un detector UV şi o coloană, aşa cum este specificat în metodele respective. Dacă este necesar, au fost incluşi detectori suplimentari (a se vedea tabelul de metode de mai jos).
Fluxul de la coloană a fost adus la spectrometrul de masă (MS) care a fost configurat cu o sursă de ioni la presiune atmosferică. Face parte dintre cunoştinţele persoanelor de specialitate să stabilească parametrii de reglare (de exemplu, intervalul de scanare, timpul de repaus...) pentru a se obţine ioni care să permită identificarea masei moleculare monoizotopice nominale a compusului (MW). Achiziţia de date a fost efectuată cu ajutorul unui software adecvat. Compuşii sunt descrişi după timpul lor de retenţie experimental (Rt) şi ioni. Dacă nu este specificat diferit în tabelul de date, ionul molecular raportat corespunde la [M+H]+ (moleculă protonată) şi/sau [M-H]- (moleculă deprotonată). În cazul în care compusul nu a fost direct ionizabil, este specificat tipul de aduct (adică [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Toate rezultatele au fost obţinute cu incertitudini experimentale care sunt asociate în mod obişnuit cu metoda folosită.
În continuare, "SQD" înseamnă un singur detector simplul cvadrupolar, "MSD", Detector selectiv de masă, "RT" temperatura camerei, "BEH" hibrid de etilsiloxan/silice cu punte, "DAD", detector cu matrice de diodă, "HSS", silice de mare rezistenţă., "Q- Tof" Spectrometre de masă în timp de zbor cvadrupolar, "CLND", Detector de azot ChemiLuminiscent, Detector de scanare a luminii evaporative "ELSD",
Metode LCMS
Flux exprimat în mL/min; temperatură coloană (T) în °C; timp de trecere în minute). Cod metodă Instrument Coloană Fază mobilă Gradient Timp trecere
Waters: Acquiti® UPLC® - DAD şi SQD\tabWaters: HSS T3 (1,8µm, 2,1∗100 mm)\tabA: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN\tabDe la 100% A la 5% A în 2,10min, la 0% A în 0,90min, la 5% A în 0,5min\tab A
Waters: Acquiti® UPLC® - DAD şi SQD\tabWaters: BEH C18 (1,7µm, 2,1∗50m m)\tabA: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN\tabDe la 95% A la 5% A în 1,3 min, şi menţinere 0,7 min.\tab B
Waters: Acquiti® UPLC® - DAD şi SQD\tabWaters: HSS T3 (1,8µm, 2,1∗100 mm)\tabA: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN\tabDe la 95% A la 0% A în 2,5min, la 5% A în 0,5min\tab C
Waters: Acquiti® UPLC® - DAD şi SQD\tabWaters: HSS T3 (1,8µm, 2,1∗100 mm)\tabA: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN\tabDe la 100% A la 5% A în 2,10min, la 0% A în 0,90min, la 5% A în 0,5min\tab D
Waters: Alliance®-DAD-ZMD şi CLND 8060 Antek\tabAtlantis T3 coloană(5 µm, 4,6 x 100 mm)\tabA: 70% CH3OH, 30% H2O B: 0,1 formic acid în H2O/CH3OH 95/5\tab100% B la 5% B în 9 min, menţinere 3,0 min la 100% B în 1 min şi menţinere 0,5 min\tab Z
Procedura generală a metodelor SFC-MS
Măsurarea SFC a fost efectuată folosind un sistem de cromatografie de fluide analitice supercritice (SFC) compus dintr-o pompă binară pentru furnizarea de dioxid de carbon (CO2) şi modificator, un autoamplificator, un cuptor cu coloane, un detector cu matrice de diode echipat cu o celulă cu flux de înaltă presiune în picioare. la 400 de baruri. Dacă a fost configurat cu un spectrometru de masă (MS), fluxul din coloană a fost adus la (MS). Este de la cunoştinţa persoanelor de specialitate să stabilească parametrii de ton (de exemplu, intervalul de scanare, timpul de repaus...) pentru a obţine ioni care să permită identificarea masei moleculare monoisotopice nominale a compusului (MW). Achiziţia de date a fost efectuată cu ajutorul unui software adecvat.
Metode analitice SFC-MS (debit exprimat în ml/min; temperatura coloanei (T) în°C: timp de rulare în minute, contrapresiune (BPR) în bare).
Coloană\tabFază mobilă\tabgradient\tab Cod metodă
Punctele de topire (MP) raportate în°C se referă la picul observat în calorimetria de scanare diferenţială (DSC): De la 30 la 300°C la 10°C/min.
SINTEZA COMPUŞILOR
Compusul 1: (9E)-N-(3,4-difluorfenil)-4,14-dimetil-2,2-dioxo-2λ6-tia-3,14-diazabiciclo[10,3,0]pentadeca-1(15),9,12-trien-13-carboxamida.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (500 mg, 1,58 mmoli), oct-7-en-2-amină (221 mg, 1,74 mmoli) şi bază Hunig (0,82 mL, 0,75 g/mL, 4,74 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL) şi s-au agitat peste noapte la temperatura camerei. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (507 mg) ca un ulei care s-a solidificat la şedere. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,22 - 1,36 (m, 4 H), 1,37 - 1,50 (m, 2 H), 1,89 - 2,06 (m, 2 H), 3,11 - 3,38 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,92 - 3,95 (m, 3 H), 4,53 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 4,89 - 5,01 (m, 2 H), 5,76 (ddt, J=17,1, 10,3, 6,7, 6,7 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H). 3-Brom-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (100 mg, 0,25 mmoli), aliltrifluorborat de potasiu (109 mg, 0,74 mmoli), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (12,6 mg, 0,025 mmoli) şi Cs2CO3 (240 mg, 0,74 mmoli) s-au dizolvat într-un amestec de DME (5 mL) şi apă (1 mL) şi s-a încălzit în cuptorul cu microunde la 120°C timp de 30 minute. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-alil-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (62 mg) ca un ulei limpede. 3-Alil-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (62 mg, 0,17 mmoli) s-a dizolvat în DCE (50 mL) şi s-a încălzit la 80°C timp în care, prin amestecul reacţie, s-a barbotat N2. S-a adăugat catalizator Grubbs generaţia a-2-a (14,3 mg, 0,017 mmoli) şi încălzirea s-a continuat timp de 2 ore. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine (9Z)-4,14-dimetil-2,2-dioxo-2-tia-3,14-diazabiciclo-[10,3,0]pentadeca-1(15),9,12-trien-13-carboxilat de metil (35 mg). Metoda B; Rt: 1,19 min. m/z: 341 (M+H)+ Masa exactă: 340,1. (9Z)-4,14-Dimetil-2,2-dioxo-2-tia-3,14-diazabiciclo[10,3,0]pentadeca-1(15),9,12-trien-13-carboxilat de metil (35 mg, 0,1 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (12,4 µL, 1,29 g/mL, 0,12 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)-amidă de litiu (0,31 mL, 1 M în TF, 0,31 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc. Produsul obţinut s-a cristalizat dintr-un amestec de DCM:DIPE pentru a se obţine compusul 1 ca o pulbere alb-murdar. 1H RMN (600 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,15 - 1,21 (m, 1 H) 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 1,23 - 1,30 (m, 1 H) 1,41 - 1,49 (m, 3 H) 1,66 - 1,73 (m, 1 H) 2,02 - 2,10 (m, 1 H) 2,32 (br d, J=13,5 Hz, 1 H) 3,27 (dt, J=12,3, 6,2 Hz, 1 H) 3,64 (br d, J=18,5 Hz, 1 H) 3,85 (br dd, J=18,3, 5,0 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,24 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 5,28 - 5,36 (m, 1 H) 5,93 (br d, J=15,6 Hz, 1 H) 7,01 - 7,06 (m, 1 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,58 (ddd, J=12,0, 7,1, 2,6 Hz, 1 H) 7,94 (br s, 1 H). Metoda B; Rt: 1,17 min. m/z: 438 (M+H)+ Masa exactă: 437,2.
Compuşii 2a şi 2b: 8Z-N-(3,4-difluorfenil)-4,13-dimetil-2,2-dioxo-2λ6-tia-3,13-diazabiciclo[9,3,0]tetradeca-1(14),8,11-trien-12-carboxamida şi 8E-N-(3,4-difluorfenil)-4,13-dimetil-2,2-dioxo-2λ6-tia-3,13-diazabiciclo[9,3,0]tetradeca-1(14),8,11-trien-12-carboxamida.
3-Brom-1-metil-4-(1-metilhept-6-enilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (420 mg, 1,03 mmoli), aliltrifluorborat de potasiu (458 mg, 3,09 mmoli), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (52,7 mg, 0,1 mmoli) şi Cs2CO3 (1008 mg, 3,09 mmoli) s-au dizolvat într-un amestec de DME (5 mL) şi apă (1 mL) şi s-au încălzit în cuptorul cu microunde la 120°C timp de 30 minute. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-alil-1-metil-4-[[(E)-1-metilhept-5-enil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (258 mg) ca un ulei limpede.
3-Alil-1-metil-4-[[(E)-1-metilhept-5-enil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (258 mg, 0,7 mmoli) s-a dizolvat în DCE (50 mL) şi prin amestecul reacţie s-a barbotat N2. S-a adăugat catalizator Grubbs generaţia a-2-a (38,7 mg, 0,046 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit timp de 5 ore. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine (8Z)-4,13-dimetil-2,2-dioxo-2-tia-3,13-diazabiciclo[9,3,0]tetradeca-1(14),8,11-trien-12-carboxilat de metil ca o pulbere alb-murdar.
(8Z)-4,13-Dimetil-2,2-dioxo-2-tia-3,13-diazabiciclo[9,3,0]tetradeca-1(14),-8,11-trien-12-carboxilat de metil (22 mg, 0,067 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (8,2 µL, 1,29 g/mL, 0,081 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)-amidă de litiu (1M în TF) (202 µL, 1 M în THF, 0,2 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc. Produsul obţinut s-a purificat prin HPLC prep (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 2a (7,2 mg) 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,36 - 1,48 (m, 4 H), 1,84 (br dd, J=13,0, 5,1 Hz, 1 H), 1,93 - 2,10 (m, 1 H), 3,30 - 3,41 (m, 1 H), 3,56 - 3,68 (m, 1 H), 3,77 - 3,84 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,02 - 4,26 (m, 1 H), 5,54 - 5,74 (m, 2 H), 7,09 - 7,19 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 8,11 (s l, 1 H). Metoda D; Rt: 2,05 min. m/z: 424 (M+H)+ Masa exactă: 423,1 şi compusul 2b (18,2 mg) 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm -0,05 - 0,05 (m, 1 H), 1,25 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,36 - 1,45 (m, 1 H), 1,47 - 1,65 (m, 3 H), 2,00 - 2,27 (m, 2 H), 3,05 (s l, 1 H), 3,48 - 3,69 (m, 2 H), 3,75 - 3,90 (m, 3 H), 4,34 (s l, 1 H), 5,34 (dt, J=15,6, 7,5 Hz, 1 H), 5,84 (dt, J=15,7, 4,1 Hz, 1 H), 7,08 - 7,22 (m, 2 H), 7,63 - 7,72 (m, 1 H), 7,91 (s l, 1 H). Metoda D; Rt: 2,09 min. m/z: 424 (M+H)+ Masa exactă: 423,1.
Compusul 3: (5Z)-N-(3,4-difluorfenil)-8-metil-1,1-dioxo-2-[1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]-3,4-dihidropirolo[3,4-g]tiazocine-7-carboxamida.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (5 g, 15,79 mmoli), (R)-1,1,1-trifluor-2-propilamină (2,68 g, 23,7 mmoli), NaHCO3 (3,98 g, 47,4 mmoli) şi site moleculare (10 g) s-au distribuit în ACN (75 mL) într-un vas de presiune de 150 mL. Această suspensie s-a agitat peste noapte la 80°C. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc. Fracţiile conţinând produsul s-au evaporat la sec pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (4,89 g) ca o pulbere albă.
3-Brom-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (2 g, 5,09 mmoli), aliltrifluorborat de potasiu (2,26 g, 15,3 mmoli), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (260 mg, 0,51 mmoli) şi Cs2CO3 (4,97 g, 15,3 mmoli) s-au dizolvat într-un amestec de DME (15 mL) şi apă (3 mL) şi s-au încălzit în cuptorul cu microunde la 100°C timp de 30 minute. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (1,18 g) ca o pulbere brun deschis.
1-Metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]-sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (1,18 g, 3,33 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (404 µL, 1,29 g/mL, 4 mmoli) s-au dizolvat în THF (25 mL). D-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (10 mL, 1 M în THF, 10 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 10 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-carboxamida (1,08 g) ca o pulbere brună.
DIAD (0,12 mL, 1,04 g/mL, 0,6 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-carboxamidă (180 mg, 0,4 mmoli), 3-buten-1-ol (31,6 mg, 0,44 mmoli) şi trifenilfosfină (157 mg, 0,6 mmoli) în THF (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. LCMS a arătat 60% conversie la produsul dorit. S-au adăugat 3-buten-1-ol (31,6 mg, 0,44 mmoli), trifenilfosfină (157 mg, 0,6 mmoli) şi DIAD (0,12 mL, 1,04 g/mL, 0,6 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 4-[but-3-enil-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-carboxamida (120 mg) ca un ulei limpede.
4-[But-3-enil-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-carboxamida (120 mg, 0,24 mmoli) s-a dizolvat în DCE (150 mL) şi prin amestecul reacţie s-a barbotat N2. S-a adăugat catalizator Grubbs generaţia a-2-a (20,2 mg, 0,024 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 80°C peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 3 (92 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,37 (br d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,39 (s l, 2 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 4,71 (dt, J=14,9, 7,6 Hz, 1 H), 6,24 (dt, J=10,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,60 - 7,70 (m, 2 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 464 (M+H)+ Masa exactă: 463,1.
Compusul 4: N-(3,4-difluorfenil)-8-metil-1,1-dioxo-2-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-g]tiazocine-7-carboxamida.
Compusul 3 (80 mg, 0,17 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (20 mL), s-a adăugat Pd/C (10%) (18 mg, 0,017 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte sub o atmosferă de hidrogen. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 4 (63,1 mg) ca o pulbere albă după cristalizarea din DCM:DIPE. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,63 - 1,73 (m, 2 H), 1,73 - 1,86 (m, 2 H), 3,13 - 3,34 (m, 2 H), 3,51 - 3,60 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,76 (dt, J=15,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,08 - 7,20 (m, 3 H), 7,53 (s, 1 H), 7,67 (ddd, J=12,0, 7,2, 2,4 Hz, 1 H); Metoda B; Rt: 1,18 min. m/z: 466 (M+H)+ Masa exactă: 465,1; PT: 137,3°C.
Compusul 5: (4Z)-N-(3,4-difluorfenil)-3,8-dimetil-1,1-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocine-7-carboxamida.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1000 mg, 3,16 mmoli) şi clorhidrat de 3-buten-2-amină, (374 mg, 3,47 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bază Hunig (1,63 mL, 0,75 g/mL, 9,48 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (981 mg) ca o pulbere albă. 3-Brom-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (200 mg, 0,57 mmoli), aliltrifluorborat de potasiu (253 mg, 1,71 mmoli), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (29 mg, 0,057 mmoli) şi Cs2CO3 (557 mg, 1,71 mmoli) s-au dizolvat într-un amestec de DME (5 mL) şi apă (1 mL) şi s-au încălzit în cuptorul cu microunde la 80°C timp de 30 minute. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-alil-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (47 mg) şi 3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (79 mg). 3-Alil-1-metil-4-(1-metilalilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (47 mg, 0,15 mmoli) s-a dizolvat în DCE (100 mL) şi prin amestecul reacţie s-a barbotat N2. S-a adăugat catalizator Grubbs generaţia a-2-a (26 mg, 0,03 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 80°C peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine (4Z)-3,8-dimetil-1,1-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocine-7-carboxilat de metil (31 mg). (4Z)-3,8-Dimetil-1,1-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocine-7-carboxilat de metil (31 mg, 0,11 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (13,2 µL, 1,29 g/mL, 0,13 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,33 mL, 1 M în THF, 0,33 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc. Produsul obţinut s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 5 (9,7 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,16 - 3,29 (m, 1 H), 3,58 (dd, J=13,5, 10,2 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 4,37 - 4,48 (m, 1 H), 5,30 (dd, J=10,0, 7,6 Hz, 1 H), 5,69 (q, J=9,1 Hz, 1 H), 7,28 (br d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 2 H), 7,81 - 7,90 (m, 1 H), 10,56 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,97 min. m/z: 382 (M+H)+ Masa exactă: 381,1.
Compusul 6: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-2-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etill-3H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
DIAD (0,16 mL, 1,04 g/mL, 0,8 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]-4-[[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-carboxamidă (180 mg, 0,4 mmoli), 2-propen-1-ol (25,5 mg, 0,44 mmoli) şi trifenilfosfină (209 mg, 0,8 mmoli) în THF (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc. Reziduul obţinut s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine 4-[alil-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-carboxamidă (81 mg). 4-[alil-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-3-[(E)-prop-1-enil]pirol-2-carboxamida (81 mg, 0,16 mmoli) s-a dizolvat în DCE (100 mL) şi prin amestecul reacţie s-a barbotat N2. S-a adăugat catalizator Grubbs generaţia a-2-a (28 mg, 0,033 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 80°C peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 6 (50,1 mg) ca o pulbere albă după cristalizarea din DCM:DIPE. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,10 (dd, J=21,2, 4,8 Hz, 1 H), 4,28 - 4,37 (m, 1 H), 4,37 - 4,45 (m, 1 H), 5,68 - 5,75 (m, 1 H), 6,57 (br d, J=12,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,49 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 10,76 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 450 (M+H)+ Masa exactă: 449,1.
Compusul 7: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
3,7-Dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (79 mg, 0,29 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (36 µL, 1,29 g/mL, 0,35 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,88 mL, 1 M în THF, 0,88 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc. Produsul rezultat s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 7. 1H RMN (360 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,71 (q, J=7,0 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,40 (s l, 1 H), 5,61 (dd, J=12,4, 2,6 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J=12,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,10 - 7,26 (m, 3 H), 7,71 (ddd, J=12,0, 7,2, 2,4 Hz, 1 H), 8,20 (s l, 1 H); Metoda D; Rt: 1,72 min. m/z: 368 (M+H)+ Masa exactă: 367,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomeri 7a (19,5 mg) şi 7b (13,4 mg)prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2). Metoda E; Rt: 7a: 1,80 min, 7b: 2,33 min.
Compusul 8: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1000 mg, 3,16 mmoli), 1,1,1-trifluorbut-3-en-2-ilamină (612 mg, 3,79 mmoli), NaHCO3 (1062 mg, 12,64 mmoli) şi site moleculare (2 g) s-au distribuit în ACN (30 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat 4 zile la 80°C. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-[1-(trifluormetil)-alilsulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (894 mg) ca o pulbere albă. 3-Brom-1-metil-4-[1-(trifluormetil)alilsulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (837 mg, 2,07 mmoli), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (211 mg, 0,41 mmoli) şi TEA (286 µL, 0,73 g/mL, 2,07 mmoli) s-au dizolvat în DMF (5 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit în cuptorul cu microunde timp de 30 minute la 120°C. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (470 mg). 7-Metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (470 mg, 1,45 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (176 µL, 1,29 g/mL, 1,74 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (4,35 mL, 1 M în THF, 4,35 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 8 (28,1 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,75 (s, 3 H), 4,88 (s l, 1 H), 5,80 (dd, J=12,2, 3,0 Hz, 1 H), 6,77 - 6,83 (m, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 8,64 (br d, J=10,1 Hz, 1 H), 10,83 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,89 min. m/z: 420 (M-H)- Masa exactă: 421,1; PT: 245,6°C.
Compusul 9: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxamida.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (500 mg, 1,58 mmoli) şi alilamină (223 mg, 3,79 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bază Hunig (1,63 mL, 0,75 g/mL, 9,48 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 4-(alilsulfamoil)-3-brom-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (488 mg) ca o pulbere albă.
4-(Alilsulfamoil)-3-brom-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (430 mg, 1,28 mmoli), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (130 mg, 0,26 mmoli) şi TEA (177 µL, 0,73 g/mL, 1,28 mmoli) s-au dizolvat în DMF (5 mL) şi s-au încălzit la microunde timp de 30 minute la 140°C. Amestecul de reacţie s-a purificat direct prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine 7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (75 mg).
7-Metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (75 mg, 0,29 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (36 µL, 1,29 g/mL, 0,35 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,88 mL, 1 M în THF, 0,88 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 9 ca o pulbere brun deschis după cristalizarea dintr-un amestec de DCM:DIPE. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,71 (s, 3 H), 3,89 (ddd, J=6,4, 3,9, 1,8 Hz, 2 H), 5,65 (dt, J=12,5, 4,0 Hz, 1 H), 6,52 (dt, J=12,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,39 - 7,48 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,62 (t, J=6,5 Hz, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 10,76 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 352 (M-H)- Masa exactă: 353,1; PT: 221,9°C.
Compusul 10: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 7a (120 mg, 0,33 mmoli) şi Pd/C (10%) (35 mg, 0,033 mmoli) s-au distribuit în MeOH (20 mL). Amestecul de reacţie s-a aşezat sub o atmosferă de hidrogen şi s-a agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi evaporat la sec pentru a se obţine compusul 10a (111 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,23 - 1,40 (m, 1 H), 1,84 (br dd, J=14,2, 6,5 Hz, 1 H), 2,78 - 3,01 (m, 2 H), 3,58 - 3,66 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 6,89 - 7,17 (m, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 3 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 10,49 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,90 min. m/z: 368 (M-H)- Masa exactă: 369,1; PT: 231,6°C. Compusul 10b (35,6 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 10a, utilizând compusul 7b în loc de compusul 7a. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,29 - 1,40 (m, 1 H), 1,84 (br dd, J=14,2, 6,5 Hz, 1 H), 2,78 - 3,02 (m, 2 H), 3,58 - 3,66 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 7,01 (s l, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 3 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 10,48 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,90 min. m/z: 368 (M-H)- Masa exactă: 369,1; PT: 229,8°C.
Compusul 11: N-(3,4-difluorfenil)-3,6-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-carboxamida.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (2,2 g, 6,95 mmoli) s-a dizolvat în amoniac (60 mL, 0,5 M în dioxan, 30 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la 4 zile la temperatura camerei. Volatilele s-au îndepărtat şi reziduul s-a dizolvat în 2-Me-THF şi s-a spălat cu apă. Stratul organic s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat, şi evaporat la sec pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-carboxilat de metil (2 g) ca o pulbere albă. Metoda B; Rt: 0,55 min. m/z: 295 (M-H)- Masa exactă: 296.
Un amestec de 3-brom-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-carboxilat de metil (1,20 g, 3,92 mmoli), pentan-2,4-dionă (1,18 g, 11,8 mmoli), cupru(I) iod (74,6 mg, 0,39 mmoli) şi fosfat tribazic de potasiu (1,66 g, 7,83 mmoli) în DMSO (18 mL) s-a agitat peste noapte sub o N2 atmosferă la 90°C. Amestecul s-a stins cu HCl (aq., 1M, 20 mL), soluţia s-a extras cu EtOAc (3 X 50 mL). Straturile organice s-au combinat, s-au uscat peste sulfat de sodiu şi s-au evaporat la sec. Reziduul brun s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 3-acetonil-4-(acetilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1,22 g) ca o pulbere brun deschis. Metoda B; Rt: 0,41 min. m/z: 315 (M-H)- Masa exactă: 316,0.
3-Acetonil-4-(acetilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1,22 g, 3,86 mmoli) s-a dizolvat în TFA şi s-a încălzit la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat. Reziduul s-a dizolvat în DCM (20 mL) şi s-a spălat cu NaHCO3 (aq., sat., 2 X 5 mL), s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat, filtratul s-a concentrat în vid şi reziduul brut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 3,6-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (203 mg). 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,02 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 6,24 (s l, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 10,52 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,59 min. m/z: 255 (M-H)- Masa exactă: 256,0.
La o soluţie de 3,6-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (203 mg, 0,79 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (123 mg, 0,95 mmoli) în THF (5 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (3,17 mL, 1 M în THF, 3,17 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 40 minute şi s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul apos s-a extras cu DCM (3 X 50 mL). Straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine o pulbere brună care s-a triturat în metanol. Precipitatul s-a filtrat şi solidele s-au spălat cu metanol pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3,6-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-carboxamida (33 mg) ca o pulbere albă. Metoda B; Rt: 0,80 min. m/z: 354 (M+H)+ Masa exactă: 353,0.
N-(3,4-difluorfenil)-3,6-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxamida (33 mg, 0,093 mmoli) s-a dizolvat în THF (40 mL) şi s-a adăugat sub a azot atmosferă Pd/C (10%) (56 mg, 0,053 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită. Filtratul s-a spălat cu THF (3 x 50 mL). Filtratul s-a evaporat la sec şi reziduul s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine compusul 11 (18 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,51 - 2,58 (m, 1 H), 2,83 (dd, J=16,3, 3,5 Hz, 1 H), 3,55 - 3,70 (m, 1 H), 3,77 (s l, 3 H), 7,08 (br d, J=10,9 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 10,15 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,87 min. m/z: 354 (M-H)- Masa exactă: 355,0.
Compusul 12: N-(3,4-difluorfenil)-7-fluor-3-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5,1λ6,2-benzoxatiazepin-6-carboxamida.
Na2CO3 (2,06 g, 19,5 mmoli) s-a dizolvat în apă (30 mL). La acesta s-a adăugat DL-alaninol (2,93 g, 39,0 mmoli) dintr-o dată urmat de THF (30 mL). Soluţia obţinută s-a agitat şi s-a răcit într-o baie cu gheaţă. Acid 3-(clorsulfonil)-2,6-difluorbenzoic (5,00 g, 19,5 mmoli) s-a dizolvat în THF (40 mL) şi aceasta s-a adăugat în picături la soluţia agitată. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 30 minute între timp fiind continuată răcirea. Apoi amestecul s-a agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat în vid până când a rămas numai apă. Apoi s-au adăugat 20 mL de apă şi amestecul s-a acidulat cu exact 20 mL HCl (aq., 1M). Acesta s-a extras utilizând 2-Me-TF (3 X 50 mL). Organicele combinate s-au spălat cu saramură (50 mL), s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat şi s-au concentrat în vid pentru a se obţine acid 2,6-difluor-3-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]benzoic ca o pulbere galbenă(4,9g). Metoda D; Rt: 0,75 min. m/z: 294 (M-H)- Masa exactă: 295,0.
Acid 2,6-difluor-3-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]benzoic (1,00 g, 3,18 mmoli), 3,4-difluoranilină (623 mg, 4,78 mmoli), HATU (1,33 mg, 3,5 mmoli) şi DIPEA (1,65 mL, 0,75 g/mL, 9,55 mmoli) s-au dizolvat în DMF (2 mL) şi s-au agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Acest amestec s-a injectat direct pe un strat de silice şi s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0) pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-2,6-difluor-3-[(2-hidroxi-1-metiletil)sulfamoil]benzamidă (987 mg) ca un ulei.
N-(3,4-difluorfenil)-2,6-difluor-3-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]-benzamidă (887 mg, 2,18 mmoli) în DMF (8 mL) s-a tratat cu NaH (437 mg, 60% dispersie în ulei mineral, 10,9 mmoli) la temperatura camerei şi aceasta s-a agitat timp de 2 minute. Apoi aceasta s-a încălzit sub iradiere la microunde la 110°C timp de 40 minute. Amestecul de reacţie s-a turnat în apă cu gheaţă (100 mL) şi acesta s-a extras utilizând EtOAc (3 X 100 mL). Extractele combinate s-au spălat cu saramură (100 mL), s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 30:70) pentru a se obţineun ulei care s-a cristalizat din diizopropileter/acetonitril la fierbere pentru a se obţine compusul 12 (191 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 3,66 (dd, J=12,32, 9,68 Hz, 1 H) 3,77 - 3,88 (m, 1 H) 4,45 (dd, J=12,43, 2,31 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=8,69 Hz, 1 H) 7,35 - 7,50 (m, 2 H) 7,79 - 7,91 (m, 3 H) 10,97 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,89 min. m/z: 387 (M+H)+ Masa exactă: 386,1.
Compusul 13: N-(3,4-difluorfenil)-6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-carboxamida.
La o soluţie de 3-brom-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-carboxilat de metil (300 mg, 0,98 mmoli) în DMF (10 mL) s-a adăugat (Z)-1-etoxi-2-(tributilstanil)etenă (490 µL, 1,08 g/mL, 1,47 mmoli). Amestecul de reacţie s-a purjat cu azot timp de 5 minute şi s-a adăugat bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (150 mg, 0,29 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 140°C timp de 20 minute. Amestecul de reacţie s-a turnat în apă şi s-a extras cu EtOAc (3 x 30 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a da un ulei brun. Acest ulei s-a dizolvat în acetonitril şi s-a spălat cu heptan. Soluţia s-a concentrat la sec pentru a se obţine 3-[(E)-2-etoxivinil]-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-carboxilat de metil (707 mg) ca un ulei brun. Metoda B; Rt: 0,63 min. m/z: 289 (M+H)+ Masa exactă: 288,0. 3-[(Z)-2-Etoxivinil]-1-metil-4-sulfamoil-pirol-2-carboxilat de metil (707 mg, 1,15 mmoli) s-a dizolvat TFA (5 mL) şi s-au agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi s-a dizolvat în THF (50 mL) şi s-a concentrat la 6-metil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (600 mg) ca un ulei brun. Metoda D; Rt: 1,10 min. m/z: 243 (M+H)+ Masa exactă: 242,0. 6-Metil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (70 mg, 0,29 mmoli) s-a dizolvat în THF (20 mL) şi s-a adăugat Pd/C (10%) (26,4 mg, 0,025 mmoli) sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 18 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită. Filtratul s-a spălat cu THF (3 x 20 mL). Filtratele combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (73 mg) ca o pulbere albă. Metoda B; Rt: 0,62 min. m/z: 243 (M-H)- Masa exactă: 244,0. La o soluţie de 6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (20 mg, 0,078 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (12,1 mg, 0,093 mmoli) în THF (2 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,31 mL, 1 M în THF, 0,31 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute şi s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 2 mL). Stratul apos s-a extras cu DCM (3 x 5 mL) şi acetat de etil (15 mL). Straturile organice combinate s-au concentrat şi reziduul s-a purificat de două ori pe silice (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) şi prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 13 (15 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 - 2,79 (m, 2 H), 3,42 - 3,50 (m, 2 H), 3,78 (s l, 3 H), 7,18 (s l, 1 H), 7,37 - 7,47 (m, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 10,21 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,82 min. m/z: 340 (M-H)- Masa exactă: 341,0.
Compusul 14: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
4-Clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (500 mg, 1,85 mmoli), DL-alaninol (209 mg, 2,78 mmoli) şi bază Hunig (0,96 mL, 0,75 g/mL, 5,56 mmoli) s-au dizolvat în THF şi s-au agitat peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul format s-a filtrat şi filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-fluor-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (513 mg) ca o pulbere albă.
3-fluor-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (240 mg, 0,78 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,094 mL, 1,29 g/mL, 0,93 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (2,34 mL, 1 M în THF, 2,34 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,5 mL, 1 M în THF, 0,5 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3 -fluor-4- [(2-hidroxi-1 -metil-etil)sulfamoil] -1 -metil-pirol-2-carboxamida (225 mg) ca o pulbere albă după cristalizarea dintr-un amestec de DCM:DIPE.
N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamidă (183 mg, 0,47 mmoli) şi fluorură de cesiu (15,5 mg, 0,94 mmoli) s-au distribuit în DMF (3 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit în cuptorul cu microunde timp de 2 ore la 140°C. Amestecul de reacţie s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 14 (130 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 - 1,20 (m, 3 H), 3,78 - 3,86 (m, 5 H), 4,51 - 4,59 (m, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 3 H), 7,61 (s l, 1 H), 7,85 (ddd, J=13,1, 7,4, 2,3 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,82 min. m/z: 372 (M+H)+ Masa exactă: 371,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomeri 14a (40,6 mg) şi 14b (36,9 mg)prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2). Metoda F; Rt: 14a:1,52 min, 14b: 2,14 min.
Compusul 15: (5Z)-N-(3,4-difluorfenil)-3,8-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocine-7-carboxamida.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1000 mg, 3,16 mmoli) şi clorhidrat pent-4-en-2-ilamină (423 mg, 3,47 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bază Hunig (1,63 mL, 0,75 g/mL, 9,48 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-(1-metilbut-3-enilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de metil (965 mg) ca o pulbere albă.
3-Brom-1-metil-4-(1-metilbut-3-enilsulfamoil)pirol-2-carboxilat de Metil (97 mg, 0,28 mmoli), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (13,6 mg, 0,027 mmoli) şi TEA (36,8 µL, 0,73 g/mL, 0,27 mmoli) s-au dizolvat în DMF (5 mL) şi s-au încălzit în cuptorul cu microunde la 150°C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine (5Z)-3,8-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocine-7-carboxilat de metil (41 mg).
(5Z)-3,8-Dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-g]tiazocin-7-carboxilat de Metil (41 mg, 0,14 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (17,5 µL, 1,29 g/mL, 0,17 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (433 µL, 1 M în THF, 0,43 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,08 - 2,16 (m, 1 H), 2,46 (ddd, J=13,6, 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 3,51 (quind, J=6,9, 6,9, 6,9, 6,9, 1,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 6,08 (dt, J=11,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 7,31 (dt, J=10,4, 9,0 Hz, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7,89 (ddd, J=13,0, 7,4, 2,6 Hz, 1 H); Metoda D; Rt: 1,78 min. m/z: 382 (M+H)+ Masa exactă: 381,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii 15a (4,7 mg) şi 15b (4,2 mg) prin SFC preparativă (Faza staţionară: Kromasil (R,R) Whelk-O 1 10/100, Faza mobilă: CO2, MeOH + 0,4 iPrNH2). Metoda G; Rt: 15a: 2,31 min, 15b: 2,75 min.
Compusul 16: N-(3,4-difluorfenil)-2-izopropil-6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidropirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxamida.
6-Metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (40 mg, 0,11 mmoli) s-a dizolvat în DMF (1 mL) şi s-a adăugat 2-bromopropan (17,2 µL, 2,28 g/mL, 0,32 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 66 ore. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3 x 10 mL). Straturile organice combinate s-au uscat şi s-a concentrat la sec. Solidul alb s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 2-izopropil-6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidropirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (20 mg) ca o pulbere albă. Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 287 (M+H)+ Masa exactă: 286,0.
La o soluţie de 2-izopropil-6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidropirolo-[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (20 mg, 0,07 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (10,82 mg, 0,084 mmoli) în THF (2 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,28 mL, 1 M în THF, 0,28 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 1 oră la temperatura camerei. S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,28 mL, 1 M în THF, 0,28 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 5 minute la temperatura camerei şi s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 2 mL). Stratul apos s-a extras cu DCM (3 x 5 mL). Straturile organice combinate s-au concentrat şi reziduul s-a purificat pe silice (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine o pulbere brună. Aceasta s-a triturat în metanol fierbinte. Suspensia albă s-a filtrat pentru a se obţine compusul 16 (18 mg) ca un solid alb-murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 2,83 - 2,90 (m, 2 H), 3,58 - 3,65 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,09 - 4,21 (m, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,77 - 7,83 (m, 1 H), 10,08 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,98 min. m/z: 384 (M+H)+ Masa exactă: 383,0.
Compusul 17: N-(3,4-difluorfenil)-3-etil-6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxamida.
3-Etil-6-metil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru 3,6-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]-tiazin-5-carboxilat de metil, utilizând heptan-3,5-dionă în loc de pentan-2,4-dionă. 3-Etil-6-metil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (128 mg, 0,18 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (10 mL) şi s-a adăugat Pd/C (10%) (20 mg, 0,018 mmoli) sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 18 ore. S-a adăugat, sub atmosferă de azot, Pd/C (10%) (20 mg, 0,018 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 18 ore la 50°C. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită. Turta de filtrare s-a spălat cu MeOH (3 x 20 mL). Filtratul s-a evaporat la sec şi reziduul s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 3-etil-6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (20 mg). Metoda B; Rt: 0,74 min. m/z: 271 (M-H)- Masa exactă: 272,0.
La o soluţie de 3-etil-6-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo-[3,4-e]tiazin-5-carboxilat de metil (20 mg, 0,073 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (9,5 mg, 0,073 mmoli) în THF (2 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,29 mL, 1 M în THF, 0,29 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute şi s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 2 mL). Stratul apos s-a extras cu DCM (3 x 5 mL). Straturile organice combinate s-au concentrat şi reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 17 (4,5 mg) ca o pulbere alb-murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (tt, J=7,3, 1,0 Hz, 3 H), 1,54 - 1,63 (m, 2 H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 2,80 - 2,92 (m, 1 H), 3,16 - 3,44 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 6,92 - 7,05 (m, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,77 - 7,84 (m, 1 H), 10,09 - 10,19 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 368 (M-H)- Masa exactă: 369,1.
Compusul 18: N-(3,4-difluorfenil)-2,3,7-trimetil-1,1-dioxo-3H-pirolo-[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Iodură de trimetilsulfoxoniu (123 mg, 0,56 mmoli) şi terţ-butoxid de potasiu (58 mg, 0,52 mmoli) s-au dizolvat, la 50°C, în DMSO (5 mL). Compusul 7 (100 mg, 0,27 mmoli) s-a dizolvat în DMSO (5 mL) s-a adăugat în picături şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la 50°C. Iodură de trimetilsulfoxoniu (123 mg, 0,56 mmoli) şi terţ-butoxid de potasiu (58 mg, 0,52 mmoli) s-au dizolvat în DMSO (5 mL) şi acesta s-a adăugat la amestecul de reacţie care s-a agitat timp de încă o altă oră. Amestecul de reacţie s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 18 (23,7 mg). 1H RMN (400 MHz, ACETONĂ-d6) δ ppm 1,41 (d, J=7,5 Hz, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,88 (qt, J=7,5, 2,6 Hz, 1 H), 5,40 (dd, J=12,4, 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J=12,5, 2,9 Hz, 1 H), 7,34 (dt, J=10,4, 9,0 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 1 H), 7,94 (ddd, J=12,9, 7,5, 2,6 Hz, 1 H), 9,84 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,99 min. m/z: 382 (M+H)+ Masa exactă: 381,1.
Compusul 19: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[2,4-dihidropirolo-[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-3,1'-ciclopropane]-6-carboxamida.
Compusul 19 (18,1 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 1-amino-ciclopropanemetanol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 - 1,04 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 4,15 (s, 2 H), 7,36 - 7,47 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,84 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,2 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 9,51 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 384 (M+H)+ Masa exactă: 383,1.
Compusul 20: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-etil-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 20 (36,6 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (R)-(-)-2-amino-1-butanol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,37 - 1,55 (m, 2 H), 3,47 - 3,59 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,83 - 3,89 (m, 1 H), 4,56 - 4,62 (m, 1 H), 7,36 - 7,49 (m, 3 H), 7,54 (br d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,99 min. m/z: 386 (M+H)+ Masa exactă: 385,1.
Compusul 21: N-(3,4-difluorfenil)-3,8-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-7-carboxamida.
Compusul 21 (137,3 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 3-aminobutan-1-ol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=5,9 Hz, 3 H), 1,21 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,66 - 1,76 (m, 1 H), 1,97 - 2,05 (m, 1 H), 3,78 - 3,85 (m, 4 H), 4,21 (ddd, J=11,8, 8,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,31 - 4,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 3 H), 7,63 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,86 (ddd, J=13,3, 7,4, 2,4 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,96 min. m/z: 386 (M+H)+ Masa exactă: 385,1.
Compusul 22: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 22 (46,5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,85 (dq, J=13,4, 6,8 Hz, 1 H), 3,46 (s l, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,94 (dd, J=12,7, 9,1 Hz, 1 H), 4,70 (dd, J=12,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,36 - 7,55 (m, 4 H), 7,86 (ddd, J=13,1, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,05 min. m/z: 400 (M+H)+ Masa exactă: 399,1.
Compusul 23: 3S)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-3-[(1S)-1-metilpropil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 23 (30,8 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând L-izoleucinol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,22 - 1,33 (m, 1 H), 1,46 - 1,56 (m, 1 H), 1,56 - 1,65 (m, 1 H), 3,53 (s l, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,94 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,71 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 2 H), 7,56 (s l, 1 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,10 min. m/z: 414 (M+H)+ Masa exactă: 413,1.
Compusul 24: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[2,4-dihidropirolo-[3,4-b][1,4,5]oxatiazepme-3,3'-oxetan]-6-carboxamida.
Compusul 24 (51,6 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (3-aminooxetan-3-il)metanol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 4,47 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 4,65 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 7,38 - 7,46 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,50 - 7,54 (m, 1 H), 7,89 (ddd, J=13,1, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 400 (M+H)+ Masa exactă: 399,1.
Compusul 25: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-fenil-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 25 (5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (D)-beta-aminophenetil alcool în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,86 (s l, 3 H), 4,15 - 4,26 (m, 1 H), 4,74 (br d, J=11,7 Hz, 1 H), 4,92 (br d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,28 - 7,44 (m, 4 H), 7,48 (s l, 3 H), 7,58 (s, 1 H), 7,85 (s l, 1 H), 9,43 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 1,07 min. m/z: 432 (M-H)- Masa exactă: 433,1.
Compusul 26: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-fenil-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 26 (8,8 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (S)-(+)-2-fenilglicinol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,86 (s, 3 H), 4,20 (dd, J=12,8, 9,7 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J=12,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,92 (br d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,31 - 7,44 (m, 4 H), 7,44 - 7,51 (m, 3 H), 7,56 (s, 1 H), 7,85 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,24 (s l, 1 H), 9,43 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 1,07 min. m/z: 432 (M-H)- Masa exactă: 433,1.
Compusul 27: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 27 (22,7 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, D-valinol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (dd, J=12,1, 6,8 Hz, 6 H), 1,85 (dq, J=13,3, 6,7 Hz, 1 H), 3,46 (br d, J=6,8 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,94 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,69 (dd, J=12,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,36 - 7,54 (m, 4 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 2,00 min. m/z: 400 (M+H)+ Masa exactă: 399,1.
Compusul 28: N-(3,4-difluorfenil)-3,4,7-trimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 28 (18,1 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 3-amino-2-butanol în loc de DL-alaninol. Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 384 (M+H)+ Masa exactă: 383,1.
Compusul 29: (*S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
3-Clor-1-butenă (88,1 g, 973 mmoli) s-a adăugat la suspensie de ftalimidă de potasiu (157 g, 848 mmoli) cu agitare verticală şi K2CO3 (23,5 g, 170 mmoli) în DMF (1,3 L). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 120°C timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins în apă rece ca gheaţa (6 L) şi s-a filtrat. Turta de filtrare s-a spălat cu apă rece (300 mL) şi s-a uscat la are timp de o oră şi apoi în în etuva cu vid timp de 3 zile pentru a se obţine 2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionă (148g) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 4,79 - 4,87 (m, 1 H), 5,10 - 5,20 (m, 2 H), 6,11 (ddd, J=17,3, 10,5, 5,7 Hz, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 4 H). Acest amestec racemic s-a separat în enantiomeri (*R)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionă (43,6 g) şi (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionă (48 g) prin HPLC chirală preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 microhm 2000 gr, Faza mobilă: Izocratic 100% MeOH), în care *R înseamnă enantiomer care eluează primul şi *S înseamnă enantiomer care eluează al doilea.
La o soluţie de (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionă (5,03 g, 25 mmoli) în EtOH (10 mL) s-a adăugat etanolamină (6,34 mL, 1,01 g/mL, 105 mmoli). Amestecul s-a încălzit la 45°C timp de 20h şi lăsat să ajungă la temperatura camerei şi apoi la 90°C timp de 5 ore. Balonul a fost echipat cu un aparat de distilare cu traseu scurt şi etanolul şi amina liberă s-a distilat ca un azeotrop la presiune atmosferică. Temperatura din vas a fost 120°C şi punctul de fierbere al etanolului + amina distilată a fost de 80°C. La distilat (6,8 mol% în etanol) s-a adăugat o soluţie de 3-brom-4-clorsulfonil-l-metil-pirol-2-carboxilat de metil (5,00 g, 15,8 mmoli) în DCM (100 mL) şi bază Hunig (5,44 mL, 0,75 g/mL, 31,6 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat la sec şi reziduul s-a dizolvat în DCM (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu. Stratul organic s-a separat şi s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-[[(1*S)-1-metilalil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (4,08 g) ca o pulbere albă.
Compusul 29 (139 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 8, utilizând 3-brom-1-metil-4-[[(1*S)-1-metilalil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil în loc de 3-brom-1-metil-4-[1-(trifluormetil)alilsulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil şi încălzind 5 minute în loc de 30 minute, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 4,20 - 4,33 (m, 1 H), 5,59 (dd, J=12,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J=12,6, 2,6 Hz, 1 H), 7,48 - 7,68 (m, 4 H), 10,86 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,97 min. m/z: 384 (M-H)- Masa exactă: 385,1.
Compusul 30: (*S)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenill-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 30 (126 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 29, utilizând 4-fluor-3-(trifluormetil)anilină în loc de 3,4,5-trifluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 4,22 - 4,32 (m, 1 H), 5,58 (dd, J=12,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,48 (dd, J=12,6, 2,6 Hz, 1 H), 7,48 - 7,61 (m, 3 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,20 (dd, J=6,5, 2,7 Hz, 1 H), 10,84 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 1,00 min. m/z: 416 (M-H)- Masa exactă: 417,1.
Compusul 31: (*S)-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 31 (106 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 29, utilizând 4-fluor-3-metilanilină în loc de 3,4,5-trifluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,19 - 2,26 (m, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,22 - 4,31 (m, 1 H), 5,55 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J=12,6, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,37 - 7,79 (m, 4 H), 10,50 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,92 min. m/z: 362 (M-H)- Masa exactă: 363,1.
Compusul 32: (*S)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 32 (78 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 29, utilizând 5-amino-2-fluorbenzonitrile în loc de 3,4,5-trifluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=7,5 Hz, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 4,23 - 4,32 (m, 1 H), 5,58 (dd, J=12,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J=12,6, 2,6 Hz, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 3 H), 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 10,86 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 373 (M-H)- Masa exactă: 374,1.
Compusul 33: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1R)-1-hidroxietill-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 33 (44,1 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând L-treoninol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,60 - 3,70 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,85 - 4,00 (m, 2 H), 4,74 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,35 - 7,44 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,87 min. m/z: 402 (M+H)+ Masa exactă: 401,1.
Compusul 34: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 34 (93,6 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând D-allo-treoninol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,38 - 3,45 (m, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,5, 9,0 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=12,8, 2,0 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,61 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 402 (M+H)+ Masa exactă: 401,1.
Compusul 35: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 35 (68,5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând L-allo-treoninol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,35 - 3,44 (m, 1 H), 3,60 (dt, J=8,1, 6,1 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=12,7, 1,9 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,61 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,1, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 402 (M+H)+ Masa exactă: 401,1.
Compusul 36: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 36 (81,4 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (1R,2R)-(-)-2-amino-1-fenil-1,3-propanediol în loc de DL-alaninol. Metoda B; Rt: 1,00 min. m/z: 464 (M+H)+ Masa exactă: 463,1.
Compusul 37: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 37 (105,5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând D-treoninol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,61 - 3,70 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,85 - 3,99 (m, 2 H), 4,74 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,6 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,87 min. m/z: 402 (M+H)+ Masa exactă: 401,1.
Compusul 38: 3S)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(3-piridilmetil-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 38 (7,1 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (2S)-2-amino-3-(3-piridil)propan-1-ol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 2,86 - 3,10 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 4,13 (s l, 1 H), 4,36 (dd, J=13,0, 9,0 Hz, 1 H), 4,66 (dd, J=12,9, 3,0 Hz, 1 H), 5,35 (s l, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, 2 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 2 H), 8,45 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 449 (M+H)+ Masa exactă: 448,1.
Compusul 39: (3*S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 39 (41 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 10, utilizând compusul 29 în loc de compusul 7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,34 (q, J=12,2 Hz, 1 H), 1,84 (br dd, J=14,0, 6,4 Hz, 1 H), 2,78 - 2,99 (m, 1 H), 3,57 - 3,66 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 7,03 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,54 - 7,66 (m, 1 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 386 (M-H)- Masa exactă: 387,1.
Compusul 40: (3*S)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 40 (49 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 10, utilizând compusul 30 în loc de compusul 7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,27 - 1,41 (m, 1 H), 1,81 - 1,88 (m, 1 H), 2,80 - 2,89 (m, 1 H), 2,94 - 3,02 (m, 1 H), 3,59 - 3,67 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 7,02 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,51 (t, J=9,8 Hz, 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H), 8,20 (dd, J=6,6, 2,7 Hz, 1 H), 10,58 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,01 min. m/z: 418 (M-H)- Masa exactă: 419,1.
Compusul 41: (3*S)-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 41 (52 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 10, utilizând compusul 31 în loc de compusul 7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,35 (q, J=12,3 Hz, 1 H), 1,84 (br dd, J=14,0, 6,4 Hz, 1 H), 2,20 - 2,24 (m, 3 H), 2,78 - 2,98 (m, 2 H), 3,59 - 3,73 (m, 4 H), 7,00 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,62 (dd, J=7,1, 2,7 Hz, 1 H), 10,23 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,92 min. m/z: 364 (M-H)- Masa exactă: 365,1.
Compusul 42: (3*S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 42 (115 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 29, utilizând 4-amino-2-trifluormetilpiridine în loc de 3,4,5-trifluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,22 - 4,34 (m, 1 H), 5,61 (dd, J=12,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J=12,6, 2,6 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 2 H), 7,89 (dd, J=5,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,67 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 11,21 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 401 (M+H)+ Masa exactă: 400,1.
Compusul 43: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 43 (53,6 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 2-amino-2-(1-metil-1h-pirazol-4-il)etan-1-ol în loc de DL-alaninol. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea peste noapte la 140°C în DMA şi compusul 43 s-a purificat utilizând heptan la EtOAc:EtOH 3:1 gradient. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,81 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,98 - 4,11 (m, 1 H), 4,72 (dd, J=12,5, 2,2 Hz, 1 H), 4,86 (td, J=9,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 8,02 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 9,46 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,90 min. m/z: 438 (M+H)+ Masa exactă: 437,1.
Compusul 44: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-7-fluor-3-izopropil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5, 1λ6,2-benzoxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 44 (11,5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, utilizând L-valinol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (dd, J=6,71, 1,65 Hz, 6 H) 1,80 (dq, J=13,70, 6,80 Hz, 1 H) 3,43 - 3,56 (m, 1 H) 3,80 (dd, J=12,43, 10,01 Hz, 1 H) 4,55 (dd, J=12,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (t, J=8,69 Hz, 1 H) 7,35 - 7,51 (m, 2 H) 7,70 (br d, J=8,58 Hz, 1 H) 7,80 - 7,92 (m, 2 H) 10,98 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,03 min. m/z: 413 (M-H)- Masa exactă: 414,1.
Compusul 45: (3S)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-fluor-3-izopropil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5, 1λ6,2-benzoxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 45 (378,5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 44, utilizând 5-amino-2-fluorbenzonitrile în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (dd, J=6,82, 2,20 Hz, 6 H) 1,80 (dq, J=13,78, 6,78 Hz, 1 H) 3,48 (s l, 1 H) 3,80 (dd, J=12,54, 10,12 Hz, 1 H) 4,56 (dd, J=12,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,33 (t, J=8,69 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,70 (s l, 1 H) 7,85 - 7,98 (m, 2 H) 8,20 (dd, J=5,72, 2,64 Hz, 1 H) 11,14 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,98 min. m/z: 420 (M-H)- Masa exactă: 421,1.
Compusul 46: (3R)-7-fluor-N-(3-fluor-4-metil-fenil)-3-izopropil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5, 1λ6,2-benzoxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 46 (155,1 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 44, utilizând 4-fluor-3-metilanilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (dd, J=6,82, 1,98 Hz, 6 H) 1,80 (dq, J=13,78, 6,78 Hz, 1 H) 2,24 (d, J=1,54 Hz, 3 H) 3,41 - 3,60 (m, 1 H) 3,80 (dd, J=12,32, 9,90 Hz, 1 H) 4,53 (dd, J=12,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,13 (t, J=9,24 Hz, 1 H) 7,29 (t, J=8,58 Hz, 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 1 H) 7,63 (dd, J=6,93, 2,53 Hz, 1 H) 7,68 (br d, J=7,48 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,80, 6,38 Hz, 1 H) 10,70 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,04 min. m/z: 409 (M-H)- Masa exactă: 410,1.
Compusul 47: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
1,1,1-Trifluorbut-3-en-2-ilamină (306 mg, 1,90 mmoli) s-a dizolvat în piridină (5 mL). S-a adăugat 3-brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (500 mg, 1,58 mmoli) şi amestecul s-au agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 50% EtOAc în heptan peste 15 volume ale coloanei. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 3-brom-1-metil-4-[1-(trifluormetil)alilsulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (385 mg) ca o pulbere albă. Metoda D; Rt: 1,74 min. m/z: 405 (M+H)+ Masa exactă: 404,0.
3-Brom-1-metil-4-[1-(trifluormetil)alilsulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (385 mg), bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (211 mg, 0,41 mmoli) şi trimetilamină (286 µL, 2,07 mmoli) s-au dizolvat în DMF (5 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit în cuptorul cu microunde timp de 30 minute la 120°C. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 50% EtOAc în heptan peste 15 volume ale coloanei. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (152 mg) ca un solid alb. Metoda D; Rt: 1,64 min. m/z: 405 (M+H)+ Masa exactă: 404,0.
7-Metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (152 mg) şi Pd/C (10%) (50 mg, 0,047 mmoli) s-au distribuit în MeOH (50 mL). Amestecul de reacţie s-a aşezat sub o atmosferă de hidrogen şi s-a agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă pentru a se obţine 7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (153 mg) ca o pulbere albă.
7-Metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (153 mg) şi 3,4-difluoranilină (57 µL, 0,56 mmoli) s-au dizolvat în THF (10 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,41 mL, 1 M în THF, 1,41 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 4 ore la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) compusul 47 (73 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 2,11 (br dd, J=13,8, 6,3 Hz, 1 H), 2,84 - 2,95 (m, 1 H), 3,12 (br dd, J=15,6, 6,2 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,18 - 4,31 (m, 1 H), 7,37 - 7,50 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,79 - 7,88 (m, 1 H), 8,04 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 10,54 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,82 min. m/z: 422 (M-H)- Masa exactă: 423,1.
Compusul 48: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-7-fluor-3-izopropil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5, 1λ6,2-benzoxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 48 (75,5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, utilizând D-valinol în loc de DL-alaninol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (dd, J=6,71, 1,87 Hz, 6 H) 1,66 - 1,94 (m, 1 H) 3,48 (br t, J=7,59 Hz, 1 H) 3,80 (dd, J=12,43, 10,01 Hz, 1 H) 4,55 (dd, J=12,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,23 - 7,35 (m, 1 H) 7,36 - 7,51 (m, 2 H) 7,70 (s, 1 H) 7,79 - 7,94 (m, 2 H) 10,97 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,02 min. m/z: 413 (M-H)- Masa exactă: 414,1.
Compusul 49: (3R)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-fluor-3-izopropil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5, 1λ6,2-benzoxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 49 (39,7 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 48, utilizând 5-amino-2-fluorbenzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (dd, J=6,82, 2,20 Hz, 6 H) 1,80 (dq, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 3,43 - 3,54 (m, 1 H) 3,81 (dd, J=12,43, 10,01 Hz, 1 H) 4,56 (dd, J=12,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=8,58 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,71 (s l, 1 H) 7,84 - 8,04 (m, 2 H) 8,20 (dd, J=5,61, 2,75 Hz, 1 H) 11,15 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,97 min. m/z: 420 (M-H)- Masa exactă: 421,1.
Compusul 50: (3∗S)-N-(2-brom-4-piridil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 50 (42 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 29, utilizând 4-amino-2-bromopiridină în loc de 3,4,5-trifluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=7,5 Hz, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 4,19 - 4,33 (m, 1 H), 5,61 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J=12,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,63 (dd, J=5,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 11,05 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,52 min. m/z: 411 (M+H)+ Masa exactă: 410,0.
Compusul 51: (3∗S)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 51 (46 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 29, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4,5-trifluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=7,5 Hz, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 4,20 - 4,33 (m, 1 H), 5,57 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J=12,6, 2,6 Hz, 1 H), 7,23 (br t, J=54,4 Hz, 1 H), 7,38 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 2 H), 7,77 - 7,87 (m, 1 H), 8,06 (dd, J=6,3, 2,7 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,90 min. m/z: 398 (M-H)- Masa exactă: 399,1.
Compusul 52: (3∗S)-N-(3-clor-2,4-difluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 52 (40 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 29, utilizând 3-clor-2,4-difluoranilină în loc de 3,4,5-trifluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=7,5 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,20 - 4,33 (m, 1 H), 5,60 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J=12,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,36 (td, J=9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,57 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,64 (td, J=8,7, 5,8 Hz, 1 H), 10,45 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,93 min. m/z: 400 (M-H)- Masa exactă: 401,0.
Compusul 53: (3∗S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
La o soluţie de 3-brom-1-metil-4-[[(1∗S)-1-metilalil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de metil (3,5 g, 10 mmoli) în DMA (200 mL), într-un tub de presiune, purjat cu azot, s-a adăugat bază Hunig (1,89 mL, 0,75 g/mL, 11,0 mmoli) şi bis(tri-tert-butilfosfin)paladiu (0) (0,76 g, 1,49 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit timp de 10 minute la 140°C. Amestecul de reacţie s-a turnat în HCL (aq., 0,5 M, 150 mL). Suspensia rezultată s-a extras cu acetat de etil (3 X 100 mL). Straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi reziduul (8 g) s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (acetat de etil în heptan de la 0 la 40%). Fracţiile dorite s-au combinat şi s-au concentrat. Acestea s-au purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine metil (3∗S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilate (640 mg) ca o pulbere albă. Metoda B; Rt: 0,74 min. m/z: 269 (M-H)- Masa exactă: 270,1.
(3∗S)-3,7-Dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (400 mg, 1,48 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (40 mL). S-a adăugat, sub o atmosferă de azot Pd/C (10%) (157 mg, 0,15 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 30 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită. Filtratul s-a evaporat la sec pentru a se obţine (3S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (360 mg) ca o pulbere albă.
La o soluţie de (3S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (72 mg) şi 4-amino-2-trifluormetilpiridină (51 mg, 0,32 mmol în THF (5 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,06 mL, 1 M în THF, 1,06 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 1 oră la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 53 (60 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,29 - 1,42 (m, 1 H), 1,79 - 1,89 (m, 1 H), 2,80 - 2,91 (m, 1 H), 2,94 - 3,05 (m, 1 H), 3,56 - 3,67 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 7,04 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,86 (dd, J=5,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 10,94 (s l, 1 H); Metoda D; Rt: 1,63 min. m/z: 403 (M+H)+ Masa exactă: 402,1.
Compusul 54: (3∗S)-N-(3-clor-2,4-difluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 54 (24 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 53, utilizând 3-clor-2,4-difluoranilină în loc de 4-amino-2-trifluormetilpiridină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,38 (q, J=12,4 Hz, 1 H), 1,87 (br dd, J=14,1, 6,6 Hz, 1 H), 2,76 - 2,89 (m, 1 H), 3,12 (br dd, J=15,5, 6,6 Hz, 1 H), 3,56 - 3,68 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 7,02 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,35 (td, J=9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,65 (td, J=8,8, 5,8 Hz, 1 H), 10,18 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 402 (M-H)- Masa exactă: 403,1.
Compusul 55: (3∗S)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 55 (55 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 53, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 4-amino-2-trifluormetilpiridină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,36 (q, J=12,3 Hz, 1 H), 1,85 (br dd, J=13,9, 6,4 Hz, 1 H), 2,76 - 2,90 (m, 1 H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 3,57 - 3,74 (m, 4 H), 7,01 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=54,4 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,74 - 7,86 (m, 1 H), 8,06 (dd, J=6,4, 2,7 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 400 (M-H)- Masa exactă: 401,1.
Compusul 56: (3∗S)-N-(3--cian-4-fluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 56 (53 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 53, utilizând 5-amino-2-fluorbenzonitril în loc de 4-amino-2-trifluormetilpiridină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,35 (br q, J=12,5 Hz, 1 H), 1,84 (br dd, J=14,1, 6,4 Hz, 1 H), 2,78 - 2,89 (m, 1 H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 3,56 - 3,66 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 7,02 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,95 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 375 (M-H)- Masa exactă: 376,1.
Compusul 57: (3∗S)-N-(2-brom-4-piridil)-3,71,1-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 57 (25 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 53, utilizând 4-amino-2-bromopiridină în loc de 4-amino-2-trifluormetilpiridină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,35 (q, J=12,3 Hz, 1 H), 1,79 - 1,91 (m, 1 H), 2,79 - 2,89 (m, 1 H), 2,91 - 3,00 (m, 1 H), 3,55 - 3,67 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 7,04 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,61 (dd, J=5,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 411 (M-H)- Masa exactă: 412,0.
Compusul 58: 7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
7-Metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (200 mg) şi 4-amino-2-trifluormetilpiridină (102 mg, 0,62 mmoli) s-au dizolvat în THF (4 mL). La amestecul de reacţie s-a adăugat în picături bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,85 mL, 1 M în THF, 1,85 mmoli) şi s-au agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 58 (10 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,78 (s, 3 H), 4,89 (br dd, J=11,1, 8,2 Hz, 1 H), 5,82 (dd, J=12,2, 3,0 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J=12,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,89 (dd, J=5,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,67 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 11,27 - 11,32 (m, 1 H); Metoda D; Rt: 1,76 min. m/z: 455 (M+H)+ Masa exactă: 454,1.
Compusul 59: 7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 59 (118 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 47, utilizând 4-amino-2-trifluormetilpiridină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 (q, J=12,2 Hz, 1 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 2,87 - 2,98 (m, 1 H), 3,13 - 3,29 (m, 1 H), 3,68 - 3,80 (m, 3 H), 4,20 - 4,32 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,87 (dd, J=5,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,07 (br d, J=9,9 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,66 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 11,03 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,75 min. m/z: 457 (M+H)+ Masa exactă: 456,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii 59a şi 59b prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2). Metoda H; Rt: 59a:1,65 min, 59b: 2,36 min.
Compusul 60: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 60 (139 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 47, utilizând 5-amino-2-fluorbenzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 - 1,70 (m, 1 H), 2,06 - 2,16 (m, 1 H), 2,84 - 2,96 (m, 1 H), 3,10 - 3,21 (m, 1 H), 3,66 - 3,78 (m, 3 H), 4,19 - 4,32 (m, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 2 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 10,61 - 10,71 (m, 1 H); Metoda D; Rt: 1,73 min. m/z: 429 (M-H)- Masa exactă: 430,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii 60a şi 60bprin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2). Metoda I; Rt: 60a:1,16 min, 60b: 1,61 min.
Compusul 61: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(trifluormetil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
4-Clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (250 mg) şi clorhidrat de (2S)-2-amino-3,3,3-trifluorpropan-1-ol (153 mg, 0,93 mmoli) s-au dizolvat în piridină (2 mL) şi s-au agitat peste noapte la temperatura camerei. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-fluor-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluor-1-(hidroximetil)etil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de etil (254 mg).
3-Fluor-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluor-1-(hidroximetil)etil]sulfamoil]-pirol-2-carboxilat de etil (254 mg) şi 3,4-difluoranilină (0,071 mL, 0,7 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (2,8 mL, 1 M în THF, 2,8 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 50 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc:EtOH 3:1 pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluor-1-(hidroximetil)etil]sulfamoil]pirol-2-carboxamida (198 mg). Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 446 (M+H)+ Masa exactă: 445,1.
N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluor-1-(hidroximetil)-etil]sulfamoil]pirol-2-carboxamidă (198 mg) şi fluorură de cesiu (173 mg, 1,14 mmoli) s-au dizolvat în DMF (5 mL) şi s-au încălzit peste noapte la 100°C. Amestecul de reacţie s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 61 ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,83 (s, 3 H), 4,29 (dd, J=12,7, 9,4 Hz, 1 H), 4,49 - 4,62 (m, 1 H), 4,91 (dd, J=13,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,75 (s l, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,99 min. m/z: 426 (M+H)+ Masa exactă: 425,1.
Compusul 62: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1R)-1-metoxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
4-Clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (250 mg), O-metil-L-treonină (119 mg, 0,89 mmoli) şi bază Hunig (0,46 mL, 2,68 mmoli) s-au dizolvat în DCM (5 mL) şi s-au agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a încărcat direct pe un cartuş de silicagel şi s-a aplicat un gradient de la heptan la EtOAc:EtOH:AcOH 3:1:0,1 pentru a se obţine acid (2S,3R)-2-[(5-etoxicarbonil-4-fluor-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoxi-butanoic ca o pulbere alb-murdar (310 mg)
Acid (2S,3R)-2-[(5-etoxicarbonil-4-fluor-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoxi-butanoic (310 mg) şi 3,4-difluoranilină (86 µL, 0,85 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (4,23 mL, 1 M în THF, 4,23 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 2 ore la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 50 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la heptan la EtOAc:EtOH:AcOH 3:1:0,1 pentru a se obţine acid (2S,3R)-2-[[5-[(3,4-difluorfenil)carbamoil]-4-fluor-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-3-metoxi-butanoic ca o pulbere alb-murdar (324 mg).
Acid (2S,3R)-2-[[5-[(3,4-difluorfenil)carbamoil]-4-fluor-1-metil-pirol-3-il]-sulfonilamino]-3-metoxi-butanoic s-a dizolvat în THF (10 mL) şi s-a adăugat în picături soluţie de hidrură de litiu şi aluminiu (1,44 mL, 1 M în THF, 1,44 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat sulfat de sodiu decahidrat (348 mg, 1,08 mmoli) urmat de Na2SO4. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi evaporat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând un gradient de heptan la EtOAc:EtOH 3:1 pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2-metoxi-propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (50 mg).
N-(3,4-Difluorfenil)-3-fluor-4-[[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2-metoxi-propil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamidă (50 mg) s-a dizolvat în DMF (5 mL). S-a adăugat fluorură de cesiu (70 mg, 0,46 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit peste noapte la 100°C. Amestecul de reacţie s-a încărcat direct pe un cartuş de silicagel şi s-a aplicat un gradient de la heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 62 (23,9 mg) ca o pulbere alb-murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 3,77 (br dd, J=7,9, 3,3 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,5, 9,0 Hz, 1 H), 4,70 (dd, J=12,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2 H), 7,51 - 7,62 (m, 1 H), 7,86 (ddd, J=13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,99 min. m/z: 416 (M+H)+ Masa exactă: 415,1.
Compusul 63: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(S)-hidroxi(fenil)metill-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 63 (32,7 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând (1S,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propandiol în loc de DL-alaninol. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea peste noapte la 100°C în DMF şi compusul 63 s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,80 (s, 3 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,01 (dd, J=12,4, 9,1 Hz, 1 H), 4,72 (br d, J=11,9 Hz, 1 H), 4,86 (t, J=4,3 Hz, 1 H), 5,67 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 1 H), 7,31 - 7,48 (m, 8 H), 7,79 - 7,90 (m, 1 H), 9,44 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,98 min. m/z: 462 (M-H)- Masa exactă: 463,1.
Compusul 64: (3R)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 64 (124,8 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 35, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină şi încălzind peste noapte la 100°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,35 - 3,46 (m, 1 H), 3,55 - 3,67 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,05 (s l, 1 H), 7,21 (t, J=54,4 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=9,5 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,61 (s l, 1 H), 7,82 (dt, J=8,1, 4,1 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,41 - 9,51 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 0,87 min. m/z: 432 (M-H)- Masa exactă: 433,1.
Compusul 65: (3R)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 65 (29,2 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 64, utilizând 5-amino-2-fluorbenzonitril în loc de 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,41 (br t, J=8,0 Hz, 1 H), 3,61 (s l, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,9, 9,1 Hz, 1 H), 4,88 - 4,96 (m, 1 H), 5,06 (s l, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,51 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,64 (s l, 1 H), 8,05 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,9 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,81 min. m/z: 407 (M-H)- Masa exactă: 408,1.
Compusul 66: (3R)-N-(2-brom-4-piridil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 66 (82,9 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 64, utilizând 4-amino-2-bromopiridină în loc de 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,34 - 3,46 (m, 1 H), 3,56 - 3,66 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,01 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,92 (dd, J=12,7, 1,9 Hz, 1 H), 5,07 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 7,72 (dd, J=5,6, 1,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,65 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,75 min. m/z: 443 (M-H)- Masa exactă: 444,0.
Compusul 67: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-pirolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepine-6-carboxamida.
Acid carbamic, n-(2-aminopropil)-, 1,1-dimetiletil ester (850 mg, 4,64 mmoli) s-a dizolvat în DCM (20 mL. S-a adăugat bază Hunig (1,92 mL, 11,1 mmoli) şi apoi s-a adăugat 4-clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1 g). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a spălat cu apă şi stratul organic s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 50% EtOAc în heptan peste 15 volume ale coloanei. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 4-[[2-(tert-butoxicarbonilamino)-1-metiletil]sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,3 g) ca o pulbere albă.
4-[[2-(Terţ-butoxicarbonilamino)-1-metil-etil]sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,3 g) s-a dizolvat în 1,4-dioxan (15 mL). S-a adăugat HCl (8 mL, 4 M în dioxan, 31,9 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Produsul precipitat s-a filtrat şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine clorhidrat de 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1 g) ca un solid alb. Metoda B; Rt: 0,50 min. m/z: 208 (M+H)+ Masa exactă: 307,1.
Clorhidrat de 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (539 mg) şi 3,4-difluoranilină (0,19 mL, 1,88 mmoli) s-au dizolvat în THF (20 mL). La amestecul de reacţie s-a adăugat în picături bis(trimetilsilil)amidă de litiu (7,8 mL, (1M în TF), 7,8 mmoli). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 15 mL). Amestecul de reacţie s-a diluat cu 2-MetF şi stratul organic s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a triturat în DIPE, s-a filtrat şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxamida (500 mg) ca un solid brun pal.
Un flacon pentru microunde s-a încărcat cu 4-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxamidă (200 mg), apă (15 mL) şi 1,4-dioxan (3 mL). Flaconul s-a capsulat şi amestecul s-a iradiat la 150°C timp de 6 ore. Amestecul s-a neutralizat cu HCl (aq., 1M). Amestecul s-a extras cu DCM şi faza organică s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 67 (16 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,80 (dd, J=14,1, 8,5 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 3,48 - 3,60 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 5,45 (s l, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,36 - 7,43 (m, 1 H), 7,78 (ddd, J=13,4, 7,4, 2,2 Hz, 1 H), 10,45 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 369 (M-H)- Masa exactă: 370,1.
Compusul 68: N-(3,4-difluorfenil)-4-hidroxi-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
1-Penten-4-ină (6,2 g) şi izocianoacetat de etil (35,3 g, 297 mmoli) s-au dizolvat în dioxan (100 mL) s-au adăugat în picături la o suspensie de carbonat de argint (3,88 g, 14,1 mmoli) în dioxan (200 mL) între 80 şi 90°C în decurs de 45 minute. Amestecul de reacţie s-a agitat 2 ore la 80°C. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a supus la cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 10 până la 100% EtOAc în heptan peste 10 volume ale coloanei pentru a se obţine 3-alil-1H-pirol-2-carboxilat de etil (15,7 g) ca un ulei. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,48 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,93 - 4,98 (m, 1 H), 4,98 - 5,06 (m, 1 H), 5,93 (ddt, J=16,9, 10,1, 6,6, 6,6 Hz, 1 H), 6,01 (t, J=2,4 Hz, 1 H), 6,88 (t, J=2,9 Hz, 1 H), 11,51 (s l, 1 H); Metoda D; Rt: 1,83 min. m/z: 180 (M+H)+ Masa exactă: 179,1.
3-Alil-1H-pirol-2-carboxilat de etil (15,7 g) şi iodură de metil (14,3 g, 100 mmoli) s-au dizolvat în DMF (150 mL) şi s-au agitat într-o baie cu gheaţă. NaH (4,37 g, 60% dispersie în ulei mineral, 109 mmoli) s-a adăugat în porţii în decurs de 10 minute şi amestecul de reacţie s-a agitat 1 oră. O altă cantitate de NaH (2,27 g, 60% dispersie în ulei mineral, 56,8 mmoli) s-a adăugat în porţii urmată de iodură de metil (7,19 g, 50,6 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 1 oră într-o baie cu gheaţă. Amestecul de reacţie s-a stins cu etanol (10mL) şi s-a diluat cu apă (500 mL). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3 X 200 mL). Straturile organice combinate s-au uscat (MgSO4), s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a supus la cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan peste 10 volume ale coloanei pentru a se obţine 3-alil-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (13,2 g) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,45 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 4,93 - 5,04 (m, 2 H), 5,86 - 5,97 (m, 2 H), 6,97 (d, J=2,4 Hz, 1 H); Metoda D; Rt: 2,07 min. m/z: 194 (M+H)+ Masa exactă: 193,1.
Tetroxid de osmiu (2,43 g, 2,5 % în t-butanol, 0,239 mmoli) s-a adăugat la 3-alil-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1156 mg, 5,982 mmoli) în ACN (50 mL) şi s-au agitat 10 minute. S-a adăugat apă (10 mL) urmată de benziloxicarbonilamino 4-clorbenzoat (1,83 g, 5,98 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat 2 ore şi apoi s-a stins cu K2S2O5 (aq., sat., 10mL), s-a diluat cu apă (100 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 X 100 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 s-au uscat (MgSO4), s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a supus la cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 10 până la 100% EtOAc în heptan peste 10 volume ale coloanei pentru a se obţine 3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-hidroxi-propil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,25 g) ca un ulei limpede. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,67 (dd, J=14,0, 7,2 Hz, 1 H), 2,81 - 2,96 (m, 2 H), 3,00 - 3,08 (m, 1 H), 3,60 - 3,75 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,19 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,57 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 6,01 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,06 (br t, J=5,6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,39 (m, 5 H); Metoda D; Rt: 1,76 min. m/z: 361 (M+H)+ Masa exactă: 360,1.
3-[3-(Benziloxicarbonilamino)-2-hidroxi-propil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (920 mg) s-a dizolvat în EtOH (100 mL). S-a adăugat, sub o atmosferă de azot, Pd/C (10%) (100 mg, 0,094 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 3 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită. Filtratul s-a evaporat la sec pentru a se obţine 3-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (549 mg) ca un ulei. Metoda D; Rt: 1,00 min. m/z: 227 (M+H)+ Masa exactă: 226,1.
Acid clorsulfonic (2,06 g, 17,7 mmoli) dizolvat în diclormetan (10 mL) s-a adăugat la 3-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (500 mg) în DCM (25 mL) într-o baie cu gheaţă şi s-a agitat timp de 1 oră. S-a adăugat ACN (150 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat 1 oră. S-a adăugat Na2CO3 (2,58 g, 24,3 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 1 oră. S-a adăugat Na2CO3 (2,58 g, 24,3 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de alte 2 ore. S-au adăugat 5g de Na2CO3 şi amestecul de reacţie s-a agitat peste weekend. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a dizolvat în DMF (5mL), s-a filtrat şi s-a supus ca atare la cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 10 până la 100% EtOAc în heptan peste 10 volume ale coloanei pentru a se obţine 4-hidroxi-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de etil (51 mg) ca o răşină limpede.
Bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,4 mL, 1 M în THF, 1,4 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de 4-hidroxi-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo-[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de etil (51 mg) şi 3,4-difluoranilină (40 mg, 0,31 mmoli) în THF (10 mL) şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 25 mL) şi s-a extras cu EtOAc (50mL). Stratul organic s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a supus la cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 10 până la 100% EtOAc în heptan. Fracţiile de produs s-au concentrat şi reziduul s-a dizolvat în metanol (5mL), s-a adăugat apă până când produsul a cristalizat. Compusul 68 (15,5 mg) s-a filtrat sub formă de cristale bej şi s-a uscat în vid la 50°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,92 - 3,09 (m, 2 H), 3,21 - 3,27 (m, 2 H), 3,49 - 3,59 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 5,06 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,34 (br t, J=6,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 3 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 10,48 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,76 min. m/z: 372 (M+H)+ Masa exactă: 371,1; PT: 229,0°C.
Compusul 69: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
La o soluţie de ester metilic de N-(terţ-butoxicarbonil)-L-treonină (10 g, 42,9 mmoli) în CH2Cl2 (100 mL) s-a adăugat la 0°C, sub o atmosferă de azot, 2-metoxipropenă (8,22 mL, 85,7 mmoli)) acid şi camforsulfonic (100 mg, 0,43 mmoli)). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Apoi reacţia s-a stins cu Et3N (5 mL) şi solvenţii organici s-au îndepărtat în vid. Purificarea reziduului prin cromatografie rapidă (silica gel, 0 la 15% EtOAc în heptans) a condus la obţinerea de (4S,5R)-2,2,5-trimetiloxazolidin-3,4-dicarboxilat de O3-terţ-butil O4-metil (10,5 g) ca un ulei incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 - 1,54 (m, 18 H), 3,66 - 3,72 (m, 3 H), 3,86 - 3,91 (m, 1 H), 4,06 - 4,13 (m, 1 H) (rotameri).
La o soluţie agitată de bromură de metiltrifenilfosfoniu (27,4 g, 76,7 mmoli) în THF (77 mL) la 0°C s-a adăugat KOtBu (8,39 g, 74,8 mmoli) într-o porţie. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă o oră la aceeaşi temperatură înainte de utilizare. La o soluţie agitată de (4S,5R)-2,2,5-trimetil-oxazolidin-3,4-dicarboxilat de O3-terţ-butil O4-metil (10,5 g, 38,42 mmoli) în CH2Cl2 (125 mL) s-a adăugat DIBAL-H (1 M în hexan, 77 mL) în picături în decurs 1 oră la -78°C sub o atmosferă de azot. După încă 2 ore la aceeaşi temperatură, suspensia de ilidă în THF s-a adăugat în picături în decurs de 40 minute. După încă 15 minute, amestecul de reacţie s-a încălzit la temperatura camerei, şi după încă 3 ore la aceeaşi temperatură, amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C. După încă 14 ore la aceeaşi temperatură, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu H2O (50 mL), apoi cu HCl apos (aq., 1 M, 150 mL), şi straturile s-au separat. Reziduul apos s-a extras cu EtOAc (4 X 100 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (1 X 250 mL), s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat, şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie rapidă (1 la 23% EtOAc în heptan) pe silicagel pentru a se obţine (4R,5R)-2,2,5-trimetil-4-vinil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (4,5 g). 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,28 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,36 - 1,49 (m, 9 H), 1,49 - 1,53 (m, 3 H), 1,57 - 1,63 (m, 3 H), 3,72 (s l, 1 H), 3,78 - 3,89 (m, 1 H), 5,08 - 5,29 (m, 2 H), 5,44 - 5,92 (m, 1 H).
(4R,5R)-2,2,5-trimetil-4-vinil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (4,5 g) s-a dizolvat în eter etilic (150 mL) şi s-a adăugat HCl (47 mL, 4 M în dioxan, 186 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei şi s-a concentrat la sec. Reziduul s-a triturat în eter etilic şi s-a concentrat la sec. La acest reziduu s-a adăugat o soluţie amestecată în prealabil din 4,7 mL H2O în 47 mL 4 M HCl în dioxan s-a răcit la 0°C utilizând o baie gheaţă/apă şi amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore fiind lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat apoi cu toluen (50 mL) şi s-a concentrat la sec sub presiune redusă. Reziduul s-a azeotropat apoi cu toluen (3 X 50 mL) pentru a se îndepărta toate urmele de apă pentru a se obţine clorhidrat de (2R,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol (3,35 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 3,32 - 3,48 (m, 1 H), 3,62 - 3,78 (m, 1 H), 5,22 - 5,50 (m, 2 H), 5,80 (ddd, J=17,3, 10,5, 7,9 Hz, 1 H), 8,16 (s l, 3 H).
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (2,12 g) s-a dizolvat în DCM (200 mL) şi s-au adăugat (2R,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol (3,35 g, 32,1 mmoli) şi bază Hunig (13,9 mL, 80,4 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 40 mL). Straturile s-au separat şi organicele s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat şi s-au concentrat pentru a se obţine un reziduu brun care s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (acetat de etil în heptan de la 0 la 100 %) pentru a se obţine 3-brom-4[[(1R)-1-[(1R)-1-hidroxietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (2,60 g) ca o pulbere alb-murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 3,55 - 3,67 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,57 - 4,77 (m, 1 H), 4,97 - 5,10 (m, 2 H), 5,71 (ddd, J=17,3, 10,5, 5,7 Hz, 1 H), 7,35 (s l, 1 H), 7,70 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,70 min. m/z: 379 (M-H)- Masa exactă: 380,0.
La o soluţie de 3-brom-4-[[(1R)-1-[(1R)-1-hidroxietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (600 mg) în DMA (5 mL) purjat cu azot s-a adăugat bază Hunig (0,3 mL, 1,73 mmoli) şi bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (0,16 g, 0,31 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit la microunde timp de 5 minute la 140°C. Amestecul de reacţie s-a diluat cu metanol (60 mL) şi s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine (3R)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (160 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 3,73 - 3,87 (m, 6 H) 3,87 - 3,93 (m, 1 H) 4,09 (s l, 1 H) 4,94 (br d, J=4,0 Hz, 1 H) 5,93 (dd, J=12,8, 2,6 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=12,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,31 (s l, 1 H) 7,69 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,60 min. m/z: 299 (M-H)- Masa exactă: 300,1.
(3R)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (160 mg) şi 3,4-difluoranilină (76 mg, 0,59 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (2,4 mL, 1 M în THF, 2,4 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 60 minute la temperatura camerei. S-a adăugat 3,4-difluoranilină (21 mg, 0,16 mmoli) urmată de bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1 mL, 1 M în THF, 1 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând de două ori o coloană cromatografică cu silicagel (acetat de etil în heptan de la 0 la 100 %) şi apoi prin HPLC prep. (Hipersil C18 BDS-3µm,100 x 4,6 mm) Faza mobilă (NH4HCO3 0,2% în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 69 (68 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,85 - 3,94 (m, 1 H), 4,11 (s l, 1 H), 4,92 (s l, 1 H), 5,81 (dd, J=12,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,22 (s l, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 10,74 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,79 min. m/z: 396 (M-H)- Masa exactă: 397,1.
Compusul 70: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida.
Compusul 69 (32 mg) s-a dizolvat în MeOH (40 mL). S-a adăugat, sub o atmosferă de azot Pd/C (10%) (24 mg, 0,022 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 60 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită şi filtratul s-a evaporat la sec pentru a se obţine un reziduu alb care s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (acetat de etil în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine compusul 70 (23 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,44 (q, J=12,1 Hz, 1 H), 1,90 (br dd, J=14,1, 6,6 Hz, 1 H), 2,78 (br t, J=13,2 Hz, 1 H), 3,02 (br dd, J=15,3, 5,4 Hz, 1 H), 3,38 - 3,48 (m, 1 H), 3,63 - 3,73 (m, 4 H), 4,61 (br d, J=3,7 Hz, 1 H), 6,69 (br d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 3 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 10,48 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,79 min. m/z: 398 (M-H)- Masa exactă: 399,1
Compusul 71: (3S)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(3-piridilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 71 (11,2 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 38, utilizând 5-amino-2-fluorbenzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 - 2,76 (m, 1 H) 2,88 (dd, J=14,1, 4,8 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,86 - 3,98 (m, 1 H) 4,03 (dd, J=12,7, 9,1 Hz, 1 H) 4,67 (br d, J=12,3 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 2 H) 7,68 - 7,81 (m, 2 H) 7,99 - 8,04 (m, 1 H) 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 8,45 - 8,50 (m, 2 H) 9,55 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 456 (M+H)+ Masa exactă: 455,1.
Compusul 72: 4-[6-[(3,4-Difluorfenil)carbamoil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-3-il]piperidin-1-carboxilat de terţ-butil.
La o soluţie răcită (-78°C) de 4-(1-amino-2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (1 g) în THF (50 mL) s-a adăugat în picături hidrură de litiu şi aluminiu (3,56 mL, 1 M în THF, 3,562 mmoli) la -78°C. Amestecul s-a agitat la -78°C timp de 3 ore şi amestecul a fost lăsat să crească la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat apoi la temperatura camerei timp de 16 ore. S-a adăugat cu atenţie sulfat de sodiu decahidrat (1,72 g, 5,34 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. S-a adăugat Na2SO4 şi amestecul s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% MeOH/NH3 (90/10) în DCM peste 10 volume ale coloanei. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 4-(1-amino-2-hidroxi-etil)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (513 mg) ca un ulei.
Compusul 72 (127 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 4-(1-amino-2-hidroxi-etil)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil în loc de DL-alaninol şi încălzind 6 ore la 110°C în loc de 2 ore la 140°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,27 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,71 (br t, J=12,7 Hz, 3 H), 2,67 (s l, 2 H), 3,47 - 3,55 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,90 - 4,05 (m, 2 H), 3,96 - 4,01 (m, 1 H), 4,71 (d, J=10,9 Hz, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 2 H), 7,62 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J=13,2, 7,4, 2,4 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 539 (M-H)- Masa exactă: 540,2.
Compusul 73: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(4-piperidil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 72 (119 mg) s-a suspendat în DCM (5 mL). S-a adăugat TFA (0,25 mL, 3,30 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul s-a spălat cu soluţie sat. De NaHCO3. Stratul organic s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD - 10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN). Fracţiile de produs s-au colectat pentru a se obţine compusul 73 (21 mg) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 - 1,25 (m, 2 H), 1,51 - 1,71 (m, 3 H), 1,75 (s, 1 H), 2,34 - 2,45 (m, 2 H), 2,89 - 2,97 (m, 2 H), 3,39 - 3,49 (m, 1 H), 3,80 - 3,85 (m, 3 H), 3,95 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J=12,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 - 7,57 (m, 4 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 9,34 - 9,48 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 0,72 min. m/z: 441 (M+H)+ Masa exactă: 440,1.
Compusul 74: (3S)-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(3-piridilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 74 (29 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 38, utilizând 4-fluor-3-metilanilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,66 - 2,75 (m, 1 H), 2,85 - 2,92 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,93 (s l, 1 H), 3,99 - 4,11 (m, 1 H), 4,67 (dd, J=12,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J=7,7, 5,1 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,49 (br d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 8,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 445 (M+H)+ Masa exactă: 444,1.
Compusul 75: (3S)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-7-metil-1,1-dioxo-3-(3-piridilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
Compusul 75 (5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 38, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 - 2,76 (m, 1 H), 2,87 (br dd, J=14,3, 4,8 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,93 (s l, 1 H), 4,00 - 4,08 (m, 1 H), 4,65 (dd, J=12,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,20 (t, J=48,0 Hz, 1 H), 7,35 - 7,40 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,70 - 7,83 (m, 3 H), 8,02 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,90 min. m/z: 481 (M+H)+ Masa exactă: 480,1.
Compusul 76: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-3-(1-metil-4-piperidil)-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 73 (109 mg) s-a dizolvat în MeOH (1 mL) şi DCE (2 mL). Amestecul s-a răcit pe o baie cu gheaţă şi s-a adăugat formaldehidă (22 µL, 1,09 g/mL, 0,297 mmoli) urmată de cianoborhidrură de sodiu (33 mg, 0,50 mmoli). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Solventul s-a evaporat şi reziduul s-a partiţionat între NaOH (aq., 1M) şi Me-TF. Stratul organic s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% DCM/NH3 sol. în MeOH (90/10) în DCM peste 10 volume ale coloanei. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid. Produsul s-a cristalizat din apă: MeOH pentru a se obţine compusul 76 (51 mg) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 - 1,47 (m, 3 H), 1,64 - 1,83 (m, 4 H), 2,09 - 2,16 (m, 3 H), 2,71 - 2,84 (m, 2 H), 3,39 - 3,53 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,95 (dd, J=12,9, 9,1 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J=13,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,53 (m, 3 H), 7,58 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 9,38 - 9,43 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 0,75 min. m/z: 455 (M+H)+ Masa exactă: 454,1.
Compusul 77: (3R)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 77 (72,7 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 64, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amină în loc de 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 2,12 (s, 1 H), 3,85 (tdd, J=9,2, 9,2, 4,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 4,19 (quin, J=6,1 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J=13,0, 8,8 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J=13,0, 2,4 Hz, 1 H), 5,18 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 6,62 (t, J=55,5 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,71 - 7,73 (m, 1 H), 7,74 - 7,75 (m, 1 H), 8,53 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,05 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,71 min. m/z: 415 (M-H)- Masa exactă: 416,1.
Compusul 78: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-[1-(2,2,2-trifluoretil)-4-piperidil]-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Un flacon pentru microunde s-a încărcat cu compusul 73 (50 mg, 0,11 mmoli), triclormetanesulfonat de 2,2,2-trifluoretil (34 mg, 0,11 mmoli), K2CO3 (19 mg, 0,14 mmoli) în acetonă (1 mL). Flaconul s-a capsulat şi amestecul s-a agitat la 60°C timp de 16 ore. Amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan peste 10 volume ale coloanei. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid. Produsul s-a triturat în DIPE, s-a filtrat şi s-a uscat sub vid pentru a da compusul 78 (38 mg) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,44 (m, 2 H), 1,44 - 1,54 (m, 1 H), 1,64 - 1,76 (m, 2 H), 2,20 - 2,36 (m, 2 H), 2,89 - 2,98 (m, 2 H), 3,05 - 3,20 (m, 2 H), 3,42 - 3,56 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,92 - 4,04 (m, 1 H), 4,68 - 4,76 (m, 1 H), 7,36 - 7,51 (m, 3 H), 7,59 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 9,38 - 9,43 (m, 1 H); Metoda D; Rt: 2,06 min. m/z: 521 (M+H)+ Masa exactă: 522,1.
Compusul 79: N-(3,4-difluorfenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (2 g, 6,32 mmoli) s-a dizolvat în DCM (100 mL). La acesta s-a adăugat bază Hunig (4,36 mL, 25,3 mmoli). La acesta s-a adăugat 4-metil-1-penten-3-amină (1,71 g, 12,6 mmoli) în DCM (100 mL). Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte şi s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0) pentru a se obţine 3-brom-4-(1-izopropilalilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1,88 g) ca o pulbere bej care s-a utilizat ca atare. Metoda B; Rt: 0,98 min. m/z: 379 (M+H)+ Masa exactă: 378,0.
3-Brom-4-(1-izopropilalilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1,70 g, 4,48 mmoli) şi TEA (0,62 mL, 0,73 g/mL, 4,48 mmoli) în DMF (10 mL) s-au agitat şi purjat cu azot timp de 5 minute. Apoi s-a adăugat bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (458 mg, 0,90 mmoli) şi agitarea şi purjarea s-au continuat timp de încă alte 5 minute. Amestecul s-a încălzit sub iradiere la microunde la 100°C timp de 75 minute. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi filtrat printr-un strat de dicalită şi s-a clătit cu 150 mL de EtOAc. Apoi filtratul s-a concentrat în vid şi s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0) pentru a se obţine un amestec de 2 izomeri. Acest amestec s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine 3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (203 mg). Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 299 (M+H)+ Masa exactă: 298,1.
Un amestec de 3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (101 mg, 0,34 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (49 mg, 0,37 mmoli) în THF (5 mL) s-a tratat cu LiHMDS (0,64 mL, 1,06 M în THF, 0,68 mmoli) şi acesta s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a stins cu NH4Cl (aq. sat., 5 mL). Apoi s-a adăugat saramură (5 mL) şi straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras utilizând EtOAc (2 X 10 mL). Extractele combinate s-au concentrat în vid şi produsul brut obţinut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0). Fracţiile dorite s-au concentrat în vid şi reziduul obţinut s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 79 ca un solid alb strălucitor (60,3 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 - 1,51 (m, 3 H) 1,51 - 1,56 (m, 3 H) 3,20 - 3,24 (m, 1 H) 3,20 - 3,24 (m, 2 H) 4,30 (s, 2 H) 4,53 - 4,63 (m, 1 H) 6,21 (dd, J=12,32, 2,86 Hz, 1 H) 6,49 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=12,32, 2,64 Hz, 1 H) 7,76 - 7,89 (m, 2 H) 7,95 - 8,05 (m, 1 H) 8,43 (ddd, J=12,87, 7,37, 2,64 Hz, 1 H) 10,23 (s l, 1 H); Metoda D; Rt: 1,90 min. m/z: 396 (M+H)+ Masa exactă: 395,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 79a şi 79b. Metoda E; Rt: 79a:1,22 min, 79b: 2,09 min.
Compusul 80: N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-metoxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
4-Clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (250 mg, 0,89 mmoli), acid 2-amino-3-metoxi-3-metilbutanoic (131 mg, 0,89 mmoli) şi bază Hunig (0,46 mL, 0,75 g/mL, 2,68 mmoli) s-au dizolvat în DCM (5 mL) şi s-au agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a încărcat direct pe un cartuş de silicagel şi s-a aplicat un gradient de la heptan la EtOAc:EtOH:AcOH 3:1:0,02 la pentru a se obţine acid 2-[(5-etoxicarbonil-4-fluor-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoxi-3-metil-butanoic (143 mg).
Acid 2-[(5-etoxicarbonil-4-fluor-1-metil-pirol-3-il)sulfonilamino]-3-metoxi-3-metil-butanoic (143 mg, 0,38 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (38 µL, 1,29 g/mL, 0,38 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,88 mL, 1 M în THF, 1,88 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de 3:1:0,02 heptan la EtOAc:EtOH:AcOH pentru a se obţine acid 2-[[5-[(3,4-difluorfenil)-carbamoil]-4-fluor-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-3-metoxi-3-metilbutanoic (123 mg).
Acid 2-[[5-[(3,4-difluorfenil)carbamoil]-4-fluor-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-3-metoxi-3-metil-butanoic (123 mg, 0,27 mmoli) s-a dizolvat în THF (10 mL) şi s-a adăugat în picături LAH (0,27 mL, 1 M în THF, 0,27 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat LAH (0,27 mL, 1 M în THF, 0,27 mmoli) şi agitarea s-a continuat timp de 24 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu sulfat de sodiu decahidrat (128 mg, 0,4 mmoli) urmat de adiţia de Na2SO4. După filtrare şi evaporare s-a obţinut un reziduu uleios care s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc:EtOH 3:1 pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-metoxi-2-metil-propil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (17 mg).
N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-metoxi-2-metilpropil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamidă (17 mg, 0,038 mmoli) şi fluorură de cesiu (23 mg, 0,15 mmoli) s-au distribuit în DMF (5 mL) şi s-au încălzit la 100°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie s-a purificat direct prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 80 (6,3 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 - 1,43 (m, 6 H), 3,19 (s, 3 H), 3,85 (s l, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 4,04 (dd, J=12,8, 8,8 Hz, 1 H), 4,82 - 4,93 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,08 - 7,14 (m, 2 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 8,81 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,04 min. m/z: 428 (M-H)- Masa exactă: 429,1.
Compusul 81: N-(3,4-difluorfenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Un balon de hidrogenare s-a clătit rapid cu azot şi apoi s-a încărcat cu Pd/C (10%) (10 mg, 0,0094 mmoli). La acesta s-a adăugat, sub azot, compusul 79 (50 mg, 0,13 mmoli) în MeOH (30 mL). Suspensia rezultată s-a agitat apoi sub o atmosferă de hidrogen la temperatura camerei timp de 90 minute. Apoi amestecul s-a filtrat peste un strat de dicalită sub un flux constant de azot şi acest strat s-a clătit cu MeOH (50 mL). Filtratul s-a concentrat în vid şi reziduul obţinut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0). Fracţiile dorite s-au concentrat în vid şi s-a uscat într-o etuvă cu vid la 55°C pentru a se obţine compusul 81 (36 mg) ca o pulbere albă strălucitoare. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=3,74 Hz, 3 H) 0,90 (d, J=3,52 Hz, 3 H) 1,31 - 1,48 (m, 1 H) 1,68 (dq, J=12,90, 6,56 Hz, 1 H) 1,79 - 1,95 (m, 1 H) 2,72 - 2,86 (m, 1 H) 2,94 - 3,07 (m, 1 H) 3,18 - 3,29 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 6,90 (d, J=10,12 Hz, 1 H) 7,35 - 7,49 (m, 3 H) 7,78 - 7,92 (m, 1 H) 10,48 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,03 min. m/z: 396 (M-H)- Masa exactă: 397,1.
Compusul 82: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 82 (70,9 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 79, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,98 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 1,85 - 2,01 (m, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,91 - 3,98 (m, 1 H) 5,70 (dd, J=12,43, 2,75 Hz, 1 H) 6,57 (dd, J=12,43, 2,75 Hz, 1 H) 7,06 - 7,43 (m, 3 H) 7,58 (s, 1 H) 7,78 - 7,87 (m, 1 H) 8,06 (dd, J=6,27, 2,53 Hz, 1 H) 10,75 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,02 min. m/z: 426 (M-H)- Masa exactă: 427,1.
Compusul 83: N-(3,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 83 (216 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 2-amino-1,3-propandiol în loc de DL-alaninol. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea peste noapte la 100°C în DMF şi compusul 83 s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la heptan la EtOAc:EtOH 3:1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,35 - 3,42 (m, 1 H), 3,56 (dt, J=10,8, 5,2 Hz, 1 H), 3,63 - 3,73 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,94 (dd, J=12,8, 8,8 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J=12,7, 1,9 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J=6,5, 5,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,50 (m, 3 H), 7,61 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,6 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,81 min. m/z: 386 (M-H)- Masa exactă: 387,1.
Compusul 84: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (10,8 g, 34,1 mmoli) s-a dizolvat în ACN (200 mL) şi s-au adăugat clorhidrat de (2S,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol (4,99 g, 36,2 mmoli) şi bază Hunig (14,7 mL, 0,75 g/mL, 85,3 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100 %) pentru a se obţine 3-brom-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-hidroxietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (11,4 g) ca o pulbere alb-murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,41 - 3,50 (m, 1 H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,62 (br d, J=5,1 Hz, 1 H), 4,91 - 4,95 (m, 1 H), 4,97 (d, J=0,7 Hz, 1 H), 5,63 - 5,74 (m, 1 H), 7,33 (s l, 1 H), 7,69 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,68 min. m/z: 379 (M-H)- Masa exactă: 380,0.
La o soluţie de 3-brom-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-hidroxietil]alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1,10 g, 2,89 mmoli) în DMF (5 mL) purjată cu azot s-a adăugat bază Hunig (0,55 mL, 0,75 g/mL, 3,17 mmoli) şi bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (147 mg, 0,29 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit la microunde timp de 10 minute la 130°C. Amestecul de reacţie s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine (3R)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (380 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,62 - 3,72 (m, 1 H), 3,76 - 3,88 (m, 7 H), 4,98 (br d, J=3,7 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J=12,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=12,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,49 (s l, 1 H), 7,69 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,59 min. m/z: 299 (M-H)- Masa exactă: 300,1 şi metil 3-acetil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilate. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,46 - 1,59 (m, 1 H), 2,12 - 2,20 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,77 - 2,87 (m, 1 H), 3,58 (br dd, J=15,7, 7,7 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,19 (br t, J=9,5 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,68 (br d, J=9,3 Hz, 1 H); Metoda B; Rt: 0,67 min. m/z: 299 (M-H)- Masa exactă: 300,1
(3R)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (95 mg, 0,32 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (53 mg, 0,41 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (2 mL, 1 M în THF, 2 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei. Reacţia s-a stins după 1 oră cu NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 4 mL) şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN). Produsul obţinut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100 %) pentru a se obţine compusul 84 (62 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,60 - 3,77 (m, 4 H), 3,77 - 3,87 (m, 1 H), 4,97 (br d, J=5,7 Hz, 1 H), 5,96 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,35 - 7,52 (m, 3 H), 7,57 (s, 1 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 10,73 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,78 min. m/z: 396 (M-H)- Masa exactă: 397,1.
Compusul 85: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
3-Brom-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (2,44 g, 11,1 mmoli), N-(1-izopropilalil)carbamat de terţ-butil (2,65 g, 13,3 mmoli) şi TEA (3 mL, 0,73 g/mL, 22,2 mmoli) în DMF (5 mL) s-au agitat şi s-au purjat cu azot timp de 5 minute. Apoi s-a adăugat bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (1,13 g, 2,22 mmoli) şi agitarea şi purjarea s-a continuat timp de încă 5 minute. Amestecul s-a încălzit sub iradiere la microunde la 100°C timp de 60 minute. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a filtrat printr-un strat de dicalită şi s-a clătit cu EtOAc (150 mL). Apoi filtratul s-a concentrat în vid şi s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0) pentru a se obţine 3-[(E)-3-(terţ-butoxicarbonilamino)-4-metil-pent-1-enil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (3,31 g) ca un ulei. Metoda B; Rt: 1,18 min. m/z: 335 (M-H)- Masa exactă: 336,2.
Un balon de hidrogenare s-a clătit rapid cu azot şi apoi s-a încărcat cu Pd/C (10%) (733 mg, 0,69 mmoli). La acesta s-a adăugat sub azot 3-[(E)-3-(terţ-butoxicarbonilamino)-4-metil-pent-1-enil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (2,20 g, 6,54 mmoli) în MeOH (35 mL). Suspensia rezultată s-a agitat apoi sub o atmosferă de hidrogen la temperatura camerei timp de 90 minute. Apoi amestecul s-a filtrat peste un strat de dicalită sub un flux constant de azot şi acest strat s-a clătit cu MeOH (150 mL). Filtratul s-a concentrat în vid şi reziduul obţinut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0). Fracţiile dorite s-au concentrat în vid pentru a se obţine 3-[3-(terţ-butoxicarbonilamino)-4-metil-pentil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (2,16 g) ca o pulbere albă strălucitoare.
3-[3-(terţ-butoxicarbonilamino)-4-metil-pentil]-1 -metil-pirol-2-carboxilat de metil (250 mg, 0,74 mmoli) în DCM (10 mL) s-a tratat la 0°C cu acid clorsulfonic (246 µL, 1,75 g/mL, 3,69 mmoli) în DCM (5 mL). Apoi aceasta s-a lăsat să ajungă la temperatura camerei şi s-a agitat timp de încă o altă oră. Amestecul s-a adăugat în picături în gheaţă-apă (20 mL) şi acesta s-a extras cu 2-MetF (2 X 20 mL). Extractele combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid pentru a se obţine 3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (80mg).
3-Izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (80 mg, 0,27 mmoli) şi 5-amino-2-fluor-benzonitril (36 mg, 0,27 mmoli) în THF anhidru (5 mL) s-a tratat cu bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,3 mL, 1 M în THF, 1,3 mmoli) şi acesta s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a stins cu NH4Cl (aq. sat., 5 mL). Apoi s-a adăugat saramură (5 mL) şi straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras utilizând EtOAc (2 X 20 mL). Extractele combinate s-au concentrat în vid şi produsul brut obţinut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0). Fracţiile dorite s-au concentrat în vid şi reziduul obţinut s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 85 (17 mg) as a bright white solid. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=3,30 Hz, 3 H) 0,90 (d, J=3,08 Hz, 3 H) 1,32 - 1,47 (m, 1 H) 1,69 (dq, J=12,96, 6,54 Hz, 1 H) 1,79 - 1,93 (m, 1 H) 2,72 - 2,85 (m, 1 H) 2,98 - 3,11 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 6,91 (d, J=10,34 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,54 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,95 (ddd, J=9,24, 4,84, 2,64 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=5,83, 2,75 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,97 min. m/z: 403 (M-H)- Masa exactă: 404,1.
Compusul 86: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 86 (17 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 81, utilizând compusul 82 în loc de compusul 79. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=3,30 Hz, 3 H) 0,90 (d, J=3,30 Hz, 3 H) 1,32 - 1,46 (m, 1 H) 1,69 (dq, J=13,04, 6,73 Hz, 1 H) 1,79 - 1,95 (m, 1 H) 2,71 - 2,88 (m, 1 H) 2,95 - 3,11 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 6,89 (d, J=10,34 Hz, 1 H) 7,22 (t, J=54,36 Hz, 1 H) 7,36 (t, J=9,46 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,76 - 7,85 (m, 1 H) 8,02 - 8,08 (m, 1 H) 10,49 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,02 min. m/z: 428 (M-H)- Masa exactă: 429,1.
Compusul 87: (3R)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 87 (55 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,60 - 3,77 (m, 4 H), 3,77 - 3,87 (m, 1 H), 4,97 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 5,97 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,40 (br d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,98 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,85 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,74 min. m/z: 403 (M-H)- Masa exactă: 404,1.
Compusul 88: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
(3R)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (200 mg, 0,67 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (30 mL). S-a adăugat sub o atmosferă de azot Pd/C (10%) (71 mg, 0,067 mmoli). Amestecul de reacţie s-a aşezat sub o atmosferă de hidrogen timp de 60 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită şi solidele s-au spălat cu metanol (4 x 100 mL) şi THF (4 x 100 mL). Filtratul s-a evaporat la sec pentru a se obţine (3R)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (180 mg) ca o pulbere albă. Metoda B; Rt: 0,59 min. m/z: 301 (M-H)- Masa exactă: 302,1. (3R)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (90 mg, 0,24 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (40 mg, 0,31 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)-amidă de litiu (1,6 mL, 1 M în THF, 1,6 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 4 mL) şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN). Produsul obţinut s-a purificat utilizând o coloană cromatografică cu silicagel (acetat de etil în heptan de la 0 la 100 %) pentru a se obţine compusul 88 (35 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,20 - 1,35 (m, 1 H), 2,18 (br dd, J=14,3, 6,8 Hz, 1 H), 2,67 - 2,80 (m, 1 H), 3,02 (br dd, J=14,9, 6,5 Hz, 1 H), 3,14 - 3,27 (m, 1 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 4,67 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 3 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 10,47 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,78 min. m/z: 398 (M-H)- Masa exactă: 399,1.
Compusul 89: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-tetrahidropiran-4-il-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 89 (320 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând clorhidrat de 2-amino-2-(oxan-4-il)etan-1-ol în loc de DL-alaninol. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea 90 minute la 110°C în DMF şi compusul 83 s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la heptan la EtOAc. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 - 1,44 (m, 2 H), 1,60 - 1,79 (m, 3 H), 3,20 - 3,29 (m, 2 H), 3,42 - 3,51 (m, 1 H), 3,81 - 4,04 (m, 6 H), 4,72 (d, J=12,5 Hz, 1 H), 7,36 - 7,50 (m, 3 H), 7,62 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,80 min. m/z: 440 (M-H)- Masa exactă: 441,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii 89a (101 mg) şi 89b (75 mg) prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2). Metoda J; Rt: 89a: 1,39 min, 89b: 2,96 min.
Compusul 90: (3R)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 90 (38 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 88, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,20 - 1,35 (m, 1 H), 2,19 (br dd, J=14,2, 6,9 Hz, 1 H), 2,71 - 2,81 (m, 1 H), 3,05 (br dd, J=15,0, 6,4 Hz, 1 H), 3,16 - 3,27 (m, 1 H), 3,47 (sxt, J=6,4 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,67 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,1, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,73 min. m/z: 405 (M-H)- Masa exactă: 406,1.
Compusul 91: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
3-Hidroxi-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (200 mg, 1,0 mmoli) s-a dizolvat în THF (8 mL) sub azot şi s-a adăugat la temperatura camerei NaH (60% dispersie în ulei mineral) (64 mg, 1,61 mmoli) şi s-a agitat timp de 10 minute înainte de a se adăuga metansulfonat de 2-(terţ-butoxicarbonilamino)etil (361 mg, 1,51 mmoli). Soluţia s-a încălzit peste noapte la 80°C. Soluţia s-a stins cu apă cu gheaţă s-a diluat cu EtOAc, s-a extras de două ori cu EtOAc, şi organicele combinate s-au uscat cu MgSO4, s-au filtrat, şi s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient eluţie (heptan/EtOAc from 100/0 la 50/50) pentru a se obţine 3-[2-(terţ-butoxicarbonilamino)etoxi]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (238 mg) ca un ulei.
3-[2-(Terţ-butoxicarbonilamino)etoxi]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (235 mg, 0,68 mmoli) s-a dizolvat în DCM (4 mL) şi s-a adăugat la 0°C, sub atmosferă inertă, acid clorsulfonic (0,090 mL, 1,75 g/mL, 1,354 mmoli) şi s-a agitat timp de 2 ore. Soluţia s-a concentrat în vid pentru a da acid 4-(2-aminoetoxi)-5-etoxicarbonil-1-metil-pirol-3-sulfonic (197 mg).
Acid 4-(2-aminoetoxi)-5-etoxicarbonil-1-metil-pirol-3-sulfonic (197 mg, 0,6 mmoli) s-a dizolvat în DCM (4 mL) şi s-a adăugat SOCl2 (0,218 mL, 1,64 g/mL, 2,999 mmoli) şi soluţia s-a încălzit timp de 2 ore la 70°C. Soluţia s-a coevaporat cu toluen până la sec. Reziduul s-a redizolvat în MeOH şi s-a stins cu NaHCO3 (aq. sat.). Sărurile în exces s-au filtrat şi reziduul s-a concentrat în vid. Apoi produsul brut s-a purificat în continuare pe silice utilizând un gradient de DCM/MeOH de la 100/0 la 90/10 pentru a da 7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxilat de etil (85 mg) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,36 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 3,62 - 3,70 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,28 - 4,36 (m, 4 H) 4,87 (s l, 1 H) 7,03 (s, 1 H).
7-Metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxilate etil (67 mg, 0,22 mmoli) s-a dizolvat în THF (4 mL) şi s-a adăugat 5-amino-2-fluor-benzonitril (33 mg, 0,24 mmoli) urmat de bis(trimetilsilil)-amidă de litiu (0,87 mL, 1 M în THF, 0,87 mmoli) la temperatura camerei sub o atmosferă inertă şi s-au agitat timp de 2 ore. Soluţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq.) şi organicele s-au îndepărtat în vid, s-a diluat cu DCM, s-a separat, s-a uscat cu Na2SO4, s-a filtrat, şi s-a concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat apoi prin HPLC preparativă pentru a da compusul 91 (15 mg). 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 3,77 - 3,83 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 4,43 - 4,47 (m, 2 H), 4,72 (t, J=6,9 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,18 - 7,22 (m, 1 H), 7,72 (ddd, J=9,1, 4,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=5,4, 2,8 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,82 min. m/z: 363 (M-H)- Masa exactă: 364,1.
Compusul 92: (3S)-3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
La o soluţie răcită de (S)-(-)-3-boc-2,2-dimetiloxazolidin-4-carboxaldehidă în THF anhidru (20 mL) la -78°C s-a adăugat bromură de ciclopropilmagneziu (4,83 mL, 1M în THF, 4,83 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit lent la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu apă (20 ml) şi apoi s-a adăugat EtOAc (10 ml) pentru a se efectua extracţia produsului (puţin NaCl s-a adăugat pentru a se extrage tot THF-ul din stratul de apă). Stratul apos s-a extras încă o dată cu EtOAc. Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat la sec şi uleiul brut s-a purificat pe silice (de la 0% la 40% EtOAc în heptan). Toate fracţiile pure s-au colectat şi s-au evaporat la pentru a se obţine (4S)-4-[ciclopropil(hidroxi)metil]-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (679 mg) ca un ulei galben limpede. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 0,20 - 0,65 (m, 4 H), 0,75 - 0,99 (m, 1 H), 1,38 - 1,78 (m, 15 H), 2,98 - 3,57 (m, 2 H), 3,87 - 4,35 (m, 3 H).
HCl (2,35 mL, 4 M în dioxan, 9,41 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de (4S)-4-[ciclopropil(hidroxi)metil]-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (679 mg, 2,35 mmoli) în 1,4-dioxan (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la rt timp de 150 minute. Amestecul de reacţie s-a concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine clorhidrat de (2S)-2-amino-1-ciclopropil-propan-1,3-diol (308 mg) care s-a utilizat ca atare.
4-Clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (667 mg, 2,47 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de clorhidrat de (2S)-2-amino-1-ciclopropil-propan-1,3-diol (308,26 mg, 2,35 mmoli) şi bază Hunig (2,56 mL, 0,75 g/mL, 14,8 mmoli) în DCM (15 mL) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. O parte din DCM s-a concentrat şi amestecul de reacţie s-a purificat direct pe silice (heptan/ acetat de etil 100/0 la 0/100) pentru a se obţine 4-[[(1S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (756 mg). Metoda B; Rt: 0,66 min. m/z: 363 (M-H)- Masa exactă: 364,1.
Bis(trimetilsilil)amidă de litiu (5,5 mL, 1 M în THF, 5,5 mmoli) s-a adăugat în picături la o soluţie de 4-[[(1S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (400 mg, 1,1 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,13 mL, 1,29 g/mL, 1,32 mmoli) în THF (15 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie s-a stins prin adăugarea de apă şi s-a diluat în acetat de etil. Stratul apos s-a extras de două ori cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat pe silice (heptan/ acetat de etil 100/0 la 0/100) pentru a se obţine 4-[[(1S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxamida (250 mg).
Fluorură de cesiu (272 mg, 1,79 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de 4-[[(1S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxamidă (200 mg, 0,45 mmoli) în DMF (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 7 ore la 110°C. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi s-a purificat pe silice (heptan/acetat de etil 100/0 la 0/100). Produsul obţinut s-a purificat prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH-iPrOH (50-50) + 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 92a (34 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,25 - 0,50 (m, 4 H), 0,98 - 1,10 (m, 1 H), 3,03 - 3,14 (m, 1 H), 3,56 - 3,67 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,91 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,00 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,35 - 7,50 (m, 3 H), 7,60 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,78 min. m/z: 426 (M-H)- Masa exactă: 427,1, şi 92b (11 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,17 - 0,47 (m, 4 H), 0,95 - 1,08 (m, 1 H), 3,04 - 3,18 (m, 1 H), 3,82 (s, 4 H), 3,93 - 4,10 (m, 1 H), 4,74 (dd, J=12,7, 1,4 Hz, 1 H), 5,00 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,34 - 7,49 (m, 4 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,35 - 9,48 (m, 1 H); Metoda D; Rt: 1,77 min. m/z: 426 (M-H)- Masa exactă: 427,1 fiind cei 2 epimeri ai compusului 92. Metoda P; Rt: 92a: 1,88 min, 92b: 2,27 min.
Compusul 93: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Bromură de metilmagneziu (12,7 mL, 3 M, 38,2 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de (R)-2,2-dimetiloxazolidin-3,4-dicarboxilat de 3-terţ-butil 4-metil (3 g, 1,08 g/mL, 11,6 mmoli) în THF (100 mL) la -20°C sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie s-a agitat la 0°C timp de 4h şi apoi amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq.) şi s-a diluat în EtOAc. Cele două straturi s-au separat şi stratul apos s-a extras cu EtOAc (de două ori). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat pe silice (heptan/EtOAc 100/0 la 70/30 pentru a se obţine (4R)-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (2,11 g) ca un ulei galben.
Compusul 93 (188 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 92, utilizând (4R)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil în loc de (4S)-4-[ciclopropil(hidroxi)metil]-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,20 - 1,35 (m, 1 H), 2,19 (br dd, J=14,2, 6,9 Hz, 1 H), 2,71 - 2,81 (m, 1 H), 3,05 (br dd, J=15,0, 6,4 Hz, 1 H), 3,16 - 3,27 (m, 1 H), 3,47 (sxt, J=6,4 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,67 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,1, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,73 min. m/z: 405 (M-H)- Masa exactă: 406,1.
Compusul 94: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 94 (300 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând (S)-(-)-3-terţ-butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidină în loc de (R)-2,2-dimetiloxazolidin-3,4-dicarboxilat de 3-terţ-butil 4-metil. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,55 (t, J=9,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,92 (dd, J=12,5, 9,0 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,96 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 7,33 - 7,54 (m, 4 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1. PT: 234,1°C.
Compusul 95: N-(3,4-difluorfenil)-3-[hidroxi(3-piridil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
La o soluţie de KOH (2,48 g, 44,2 mmoli) în EtOH (100 mL) s-a adăugat, la 0°C, 3-piridincarboxaldehidă (4,66 mL, 1,14 g/mL, 48,6 mmoli) şi izocianoacetat de etil (4,85 mL, 1,03 g/mL, 44,2 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 3 ore şi apoi s-a concentrat pentru a se obţine un ulei. Acesta s-a redizolvat în HCl (37% în H2O, 50 mL) şi s-a încălzit timp de 2 ore la 60°C. Precipitatul format s-a filtrat pentru a da acid 2-amino-3-hidroxi-3-(3-piridil)propanoic (8,3 g).
Într-un balon de 250 mL s-a dizolvat acid 2-amino-3-hidroxi-3-(3-piridil)propanoic (8,3 g, 32,5 mmoli) în MeOH anhidru (50 mL) şi s-a răcit până la 5°C. S-a adăugat, în picături, SOCl2 (11,8 mL, 1,64 g/mL, 163 mmoli) şi după adiţie reacţia s-a încălzit la reflux timp de 3 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat la sec şi s-a partiţionat între DCM şi NaHCO3 (sat., aq.). Stratul organic s-a uscat pe MgSO4 şi s-a evaporat la sec pentru a se obţine 2-amino-3-hidroxi-3-(3-piridil)propanoat de metil (8,76 g) ca un ulei galben.
2-Amino-3-hidroxi-3-(3-piridil)propanoat de metil (8,76 g, 32,5 mmoli), BOC-anhidridă (7,32 g, 32,5 mmoli) şi Et3N (22,6 mL, 0,73 g/mL, 163 mmoli) s-au dizolvat în THF (150 mL) şi s-au agitat 3 ore la temperatura camerei. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a separat între apă şi 2-MetF. Stratul organic s-a îndepărtat şi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc:EtOH 3:1 pentru a se obţine 2-(terţ-butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-(3-piridil)propanoat de metil (3,3 g). Metoda B; Rt: 0,65 min. m/z: 295 (M-H)- Masa exactă: 296,1.
2-(Terţ-butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-(3-piridil)propanoat de metil (3,3 g, 11,1 mmoli) s-a distribuit în dioxan (100 mL). LAH (12 mL, 1 M în THF, 12 mmoli) s-a adăugat şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la 80°C. Amestecul de reacţie s-a stins cu sulfat de sodiu decahidrat (550 mg, 1,7 mmoli) şi apoi s-a uscat cu MgSO4. Solidele s-au filtrat şi filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc:EtOH 3:1 pentru a se obţine N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(3-piridil)etil]-carbamat de terţ-butil (763 mg) ca o pulbere albă.
N-[2-Hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(3-piridil)etil]carbamat de terţ-butil (350 mg, 1,3 mmoli) s-a dizolvat în DCM (10 mL). S-a adăugat TFA (300 µL, 1,49 g/mL, 3,91 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. S-a adăugat TFA (300 µL, 1,49 g/mL, 3,91 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 2 zile la 40°C. S-a adăugat bază Hunig (2,25 mL, 0,75 g/mL, 13,04 mmoli) şi acest amestec de reacţie s-a utilizat ca atare în sintezele următoare.
Compusul 95 (15,2 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 63, utilizând amestecul de reacţie descris anterior în loc de (1S,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propandiol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,80 (s, 3 H), 3,91 - 3,97 (m, 1 H), 3,97 - 4,06 (m, 1 H), 4,82 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 4,99 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 5,91 (s l, 1 H), 7,36 - 7,50 (m, 4 H), 7,53 (s l, 1 H), 7,78 (dt, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 8,48 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 463 (M-H)- Masa exactă: 464,1.
Compusul 96: (3R)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 96 (177 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,64 - 3,76 (m, 4 H), 3,76 - 3,88 (m, 1 H), 4,96 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 5,96 (dd, J=12,5, 2,9 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=54,4 Hz, 1 H), 7,32 - 7,44 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,80 - 7,85 (m, 1 H), 8,07 (dd, J=6,4, 2,4 Hz, 1 H), 10,75 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,81 min. m/z: 428 (M-H)- Masa exactă: 429,1. PT: 182,3°C.
Compusul 97: (3R)-N-(2-brom-4-piridil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 97 (134 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 4-amino-2-bromopiridină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,64 - 3,91 (m, 5 H), 4,98 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 5,99 (dd, J=12,5, 2,9 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 11,04 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,69 min. m/z: 439 (M-H)- Masa exactă: 440,0.
Compusul 98: (3R)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-23-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 98 (146 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,54 - 3,74 (m, 4 H), 3,76 - 3,90 (m, 1 H), 4,98 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 5,98 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,40 (br d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,54 - 7,66 (m, 3 H), 10,85 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1. PT: 244,0°C.
Compusul 99: (3R)-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 99 (134 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 4-fluor-3-metilanilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 2,23 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,64 - 3,76 (m, 4 H), 3,76 - 3,88 (m, 1 H), 4,96 (br d, J=5,5 Hz, 1 H), 5,94 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,12 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,37 (br d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,63 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,80 min. m/z: 392 (M-H)- Masa exactă: 393,1.
Compusul 100: (3R)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 100 (216 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,55 (br t, J=9,5 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,94 (dd, J=12,5, 8,8 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,95 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 7,06 - 7,37 (m, 2 H), 7,47 - 7,53 (m, 2 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 8,04 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,90 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1.
Compusul 101: (3S)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil] -3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 101 (132,8 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 94, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,55 (t, J=9,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,93 (dd, J=12,5, 9,0 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,95 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 7,05 - 7,39 (m, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 8,04 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,89 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1. PT: 214,4°C.
Compusul 102: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
O soluţie de (2R)-2-(benziloxicarbonilamino)hex-5-inoat de terţ-butil (5,03 g, 15,8 mmoli) şi izocianoacetat de etil (5,10 g, 42,8 mmoli) în dioxan (15 mL) s-a adăugat în picături la 90°C în decurs de 45 minute la o soluţie de izocianoacetat de etil (1,50 g, 12,6 mmoli) în dioxan (20 mL) în care s-a suspendat carbonat de argint (947 mg, 3,44 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-au agitat în continuare la această temperatură în decurs de 3 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat cât timp a fost încă fierbinte şi s-a concentrat. Reziduul s-a supus la cromatografie pe coloană cu silice utilizând un gradient de la 10 până la 100% EtOAc în heptan rezultând în 3-[(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-terţ-butoxi-4-oxo-butil]-1H-pirol-2-carboxilat de etil (1,98 g) ca un ulei limpede.
TFA (5,3 mL, 1,49 g/mL, 69 mmoli) s-a adăugat la 3-[(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-terţ-butoxi-4-oxo-butil]-1H-pirol-2-carboxilat de etil (1,98 g, 4,6 mmoli) în DCM (50 mL) şi s-a agitat timp de 3 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi redizolvat în DMF (50 mL). S-au adăugat MeI (6,24 mL, 2,28 g/mL, 100 mmoli) şi Cs2CO3 (13 g, 40 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi s-a încărcat direct pe un cartuş de silice. S-a aplicat un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine 3-[(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-metoxi-4-oxo-butil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,70 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,76 - 1,87 (m, 1 H), 1,87 - 2,00 (m, 1 H), 2,67 - 2,78 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,94 - 4,06 (m, 1 H), 4,19 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 5,93 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,27 - 7,42 (m, 5 H), 7,77 (d, J=7,7 Hz, 1 H); Metoda D; Rt: 2,07 min. m/z: 401 (M-H)- Masa exactă: 402,2.
Acid clorsulfonic (112 mg, 0,96 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de 3-[(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-metoxi-4-oxo-butil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (193 mg, 0,48 mmoli) în DCM (20 mL) şi s-a agitat timp de 1 oră. S-a adăugat clorură de tionil (285 mg, 2,4 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat şi s-a refluxat 2 ore şi apoi s-a răcit într-o baie cu gheaţă şi s-a stins cu metanol (1mL). Amestecul s-a turnat în NaHCO3 (aq. sat., 100mL). Amestecul s-a extras cu DCM (2 X 50mL) şi straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine (3R)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-3,6-dicarboxilat de O6-etil O3-metil (58,8 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,61 - 1,74 (m, 1 H), 2,16 - 2,26 (m, 1 H), 2,81 (br dd, J=14,1, 12,1 Hz, 1 H), 3,62 - 3,72 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 4,22 - 4,30 (m, 3 H), 7,56 (s, 1 H), 7,74 (d, J=9,9 Hz, 1 H); Metoda D; Rt: 1,60 min. m/z: 329 (M-H)- Masa exactă: 330,1.
Clorură de magneziu (0,12 mL, 3 M, 0,35 mmoli) s-a adăugat la (3R)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-3,6-dicarboxilat de O6-etil O3-metil (58,8 mg, 0,168 mmoli) în THF (10 mL) la -78°C. Amestecul de reacţie a fost lăsat imediat să ajungă la temperatura camerei. O altă cantitate egală clorură de magneziu (0,12 mL, 3 M, 0,35 mmoli) s-a adăugat la -78°C şi amestecul de reacţie a fost lăsat să ajungă la temperatura camerei. S-a adăugat clorură de magneziu (0,04 mL, 3 M, 0,12 mmoli) la 20°C şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 15 minute. Amestecul de reacţie s-a stins cu HCl (aq., 1M, 30mL) s-a diluat cu saramură (50mL) şi s-a extras cu EtOAc (3 X 50 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a supus la o cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine (3R)-3 -(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1 -dioxo-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de etil (26 mg) ca un ulei limpede. Metoda D; Rt: 1,46 min. m/z: 329 (M-H)- Masa exactă: 330,1.
Bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,32 mL, 1 M în THF, 0,32 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de (3R)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de etil (26 mg, 0,0787 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (21 mg, 0,16 mmoli) în THF (2 mL) şi s-a agitat timp de 30 minute. S-a mai adăugat încă de 3 această cantitate de 3,4-difluoranilină (21 mg, 0,16 mmoli) şi bis(trimetilsilil)-amidă de litiu (0,32 mL, 1 M în THF, 0,32 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a stins cu soluţie de NH4Cl (aq. sat., 10 mL), s-a diluat cu saramură (10 mL) şi s-a extras cu EtOAc (50 mL). Stratul organic s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a supus la o cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan. Fracţiile de produs s-au concentrat şi reziduul s-a supus la o cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând un gradient de la 5 până la 30% iPrOH în heptan pentru a se obţine compusul 102 (12 mg) ca o răşină bej. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,31 (m, 6 H), 1,47 - 1,59 (m, 1 H), 1,70 (s l, 1 H), 2,09 - 2,18 (m, 1 H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 3,17 (td, J=7,7, 5,5 Hz, 1 H), 3,39 - 3,51 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,67 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 2 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,70 (ddd, J=12,0, 7,2, 2,4 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,58 min. m/z: 412 (M-H)- Masa exactă: 413,1; PT: 218,2°C.
Compusul 103: (3R)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 96 (109 mg, 0,25 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (30 mL). S-a adăugat sub o atmosferă de azot Pd/C (10%) (27 mg, 0,025 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 60 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită şi solidele s-au spălat cu THF (4 x 80 mL). Filtratul s-a evaporat la sec şi reziduul s-a purificat utilizând o cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine compusul 103 (70 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,19 - 1,37 (m, 1 H), 2,19 (br dd, J=14,3, 6,8 Hz, 1 H), 2,71 - 2,81 (m, 1 H), 3,05 (br dd, J=15,3, 6,1 Hz, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 1 H), 3,40 - 3,54 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,67 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=54,2 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 10,48 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,80 min. m/z: 430 (M-H)- Masa exactă: 431,1. PT: 274,7°C.
Compusul 104: (3R)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 98 (75 mg, 0,18 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (30 mL). S-a adăugat sub o atmosferă de azot Pd/C (10%) (19 mg, 0,018 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 60 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită şi solidele s-au spălat cu THF (4 x 80 mL). Filtratul s-a evaporat la sec şi reziduul s-a purificat utilizând o cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine compusul 104 (37 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,19 - 1,36 (m, 1 H), 2,18 (br dd, J=14,2, 7,2 Hz, 1 H), 2,71 - 2,80 (m, 1 H), 3,02 (br dd, J=15,4, 5,9 Hz, 1 H), 3,16 - 3,28 (m, 1 H), 3,33 - 3,54 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 4,67 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 10,58 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 416 (M-H)- Masa exactă: 417,1.
Compusul 105: (3R)-3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 105 (310 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 92, utilizând (R)-(-)-3-boc-2,2-dimetiloxazolidin-4-carboxaldehidă în loc de (S)-(-)-3-boc-2,2-dimetiloxazolidin-4-carboxaldehidă. Produsul obţinut s-a purificat prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 105a (60 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,16 - 0,27 (m, 1 H), 0,27 - 0,36 (m, 1 H), 0,36 - 0,48 (m, 2 H), 0,94 - 1,09 (m, 1 H), 3,13 (dt, J=7,5, 4,0 Hz, 1 H), 3,72 - 3,80 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,04 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J=12,7, 1,4 Hz, 1 H), 5,01 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,33 - 7,52 (m, 4 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,77 min. m/z: 426 (M-H)- Masa exactă: 427,1; PT: 243,0°C, şi 105b (203 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,22 - 0,41 (m, 3 H), 0,41 - 0,53 (m, 1 H), 0,98 - 1,11 (m, 1 H), 3,03 - 3,14 (m, 1 H), 3,56 - 3,70 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,91 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,01 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,34 - 7,51 (m, 3 H), 7,61 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,77 min. m/z: 426 (M-H)- Masa exactă: 427,1; MP: 244,8°C, încep cei 2 epimeri ai compusului 105. Metoda K; Rt: 105a: 1,98 min, 105b: 1,68 min.
Compusul 106: (3R)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 106 (134 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,55 (br t, J=9,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,93 (dd, J=12,5, 9,0 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,99 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 3 H), 8,06 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,9 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,83 min. m/z: 421 (M-H)- Masa exactă: 422,1; PT: 260,1°C.
Compusul 107: (3S)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 107 (111,4 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 94, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,55 (br t, J=7,6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,93 (dd, J=12,4, 8,9 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,99 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 3 H), 8,06 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,9 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,9 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 421 (M-H)- Masa exactă: 422,1. PT: 259,8°C.
Compusul 108: N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 108 (10,8 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 85, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amine în loc de 5-amino-2-fluor-benzonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 - 0,89 (m, 3 H) 0,89 - 0,92 (m, 3 H) 1,32 - 1,47 (m, 1 H) 1,62 - 1,74 (m, 1 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 2,74 - 2,88 (m, 1 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 3,19 - 3,27 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 6,73 - 7,08 (m, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,70 - 7,82 (m, 1 H) 8,03 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=5,72 Hz, 1 H) 10,85 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 411 (M-H)- Masa exactă: 412,1.
Compusul 109: N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-izopropil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 109 (16,1 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 85, utilizând 4-fluor-3-metilanilină în loc de 5-amino-2-fluor-benzonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (dd, J=6,82, 3,52 Hz, 6 H) 1,38 (q, J=11,88 Hz, 1 H) 1,62 - 1,74 (m, 1 H) 1,86 (br dd, J=13,97, 6,71 Hz, 1 H) 2,22 (d, J=1,32 Hz, 3 H) 2,73 - 2,84 (m, 1 H) 2,95 - 3,06 (m, 1 H) 3,18 - 3,28 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 6,87 (br d, J=10,12 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 7,58 - 7,66 (m, 1 H) 10,23 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,03 min. m/z: 392 (M-H)- Masa exactă: 393,1.
Compusul 110: N-(3,4-difluorfenil)-3-(dimetilaminometil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 83 (105 mg, 0,27 mmoli), MsCl (31 µL, 1,48 g/mL, 0,41 mmoli) şi TEA (150 µL, 0,73 g/mL, 1,08 mmoli) s-au dizolvat în DCM (10 mL) şi s-au agitat timp de 2 ore. S-a adăugat apă şi a apărut un precipitat. Acesta s-a filtrat, s-a triturat cu DIPE şi s-a uscat pentru a se obţine metansulfonat de [6-[(3,4-difluorfenil)carbamoil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-3-il]metil (64 mg) ca o pulbere albă.
Metansulfonat [6-[(3,4-difluorfenil)carbamoil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b]-[1,4,5]oxatiazepin-3-il]metil (10 mg, 0,021 mmoli) s-a dizolvat în dimetilamină (3 mL, 2M în TF) şi s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 110 (2 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 6 H), 2,42 (dd, J=12,2, 5,8 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J=12,2, 9,6 Hz, 1 H), 3,62 - 3,79 (m, 1 H), 3,86 - 3,97 (m, 4 H), 4,14 (dd, J=13,0, 5,7 Hz, 1 H), 4,85 (dd, J=13,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 8,72 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 413 (M-H)- Masa exactă: 414,1.
Compusul 111: (3R)-N-(2-brom-4-piridil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 111 (20,5 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 90, utilizând 4-amino-2-bromopiridină în loc de 5-amino-2-fluor-benzonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,22 - 1,34 (m, 1 H), 2,18 (br dd, J=14,2, 6,7 Hz, 1 H), 2,72 - 2,81 (m, 1 H), 3,03 (br dd, J=14,7, 6,4 Hz, 1 H), 3,16 - 3,28 (m, 1 H), 3,47 (sxt, J=6,2 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,68 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,62 (dd, J=5,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,67 min. m/z: 441 (M-H)- Masa exactă: 442,0.
Compusul 112: (3R)-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 112 (56 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 90, utilizând 4-fluor-3-metilanilină în loc de 5-amino-2-fluor-benzonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,29 (q, J=11,9 Hz, 1 H), 2,13 - 2,24 (m, 4 H), 2,70 - 2,79 (m, 1 H), 3,02 (br dd, J=14,9, 6,5 Hz, 1 H), 3,16 - 3,25 (m, 1 H), 3,47 (sxt, J=6,2 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 4,66 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 1 H), 7,62 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 10,23 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,79 min. m/z: 394 (M-H)- Masa exactă: 395,1. PT: 287,3°C.
Compusul 113: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
La o soluţie de 3-acetil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (1000 mg, 3,33 mmoli) în THF (15 mL) s-a adăugat la -78°C, sub atmosferă de azot, bromură de metilmagneziu (2,55 mL, 3 M în eter etilic, 7,66 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat 90 minute la -78°C. La amestecul de reacţie s-a adăugat bromură de metilmagneziu (2,55 mL, 3 M în eter etilic, 7,66 mmoli) şi reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 4 mL) şi a fost lăsată să ajungă la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi solidele s-au spălat cu THF (3 x 100 mL). Filtratul s-a spălat cu saramură şi s-a uscat (Na2SO4), şi s-a concentrat pentru a se obţine o spumă albă. Reziduul s-a purificat utilizând o cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (910 mg) ca o pulbere albă.
3-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de Metil (220 mg, 0,63 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (106 mg, 0,82 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis-(trimetilsilil)amidă de litiu (4,11 mL, 1 M în THF, 4,11 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu 2-MetF (2 X 4 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN). Produsul obţinut (222 mg) s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 113 (105 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,24 - 1,39 (m, 1 H), 2,16 (br dd, J=13,9, 6,8 Hz, 1 H), 2,66 - 2,78 (m, 1 H), 3,03 (br dd, J=14,6, 6,1 Hz, 1 H), 3,22 - 3,35 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 6,83 (br d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 3 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 10,47 (s l, 1 H); Metoda D; Rt: 1,60 min. m/z: 412 (M-H)- Masa exactă: 413,1; MP: 217,7°C şi compusul 102 (105 mg). Metoda F; Rt: 113: 1,15 min, 102: 1,85 min.
Compusul 114: N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxi-2-metil-propil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
La o soluţie răcită (-78°C) de 2-(dibenzilamino)acetat de etil (2,0 g, 7,1 mmoli) în THF anhidru s-a adăugat în picături bis(trimetilsilil)amidă de litiu (24,7 mL, 1 M în THF, 24,7 mmoli) timp în care temperatura a fost menţinută sub -50°C. Soluţia s-a agitat timp de 30 min la -78°C. S-a adăugat lent, izobutiraldehidă (2,32 mL, 0,79 g/mL, 24,7 mmoli) menţinând temperatura sub -50°C şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 3 ore. Amestecul de reacţie s-a încălzit la 0°C şi apoi aceasta s-a stins cu NH4Cl (sat., aq.). Apoi la produsul de extracţie s-a adăugat EtOAc. Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat. Reziduul s-a purificat şi s-a separat în cei 2 diastereoizomeri ai săi printr-o cromatografie pe coloană cu silicagel (0% la 50% EtOAc în heptan) pentru a se obţine diastereoizomerul 1 (492 mg); 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 0,60 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,87 - 1,02 (m, 3 H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 3,27 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,41 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 3,84 (dd, J=9,9, 3,1 Hz, 1 H), 4,04 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 4,21 - 4,40 (m, 2 H), 7,18 - 7,39 (m, 10 H); Metoda D; Rt: 2,54 min. m/z: 356 (M+H)+ Masa exactă: 355,2 şi diastereoizomerul 2 (1,45 g); 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 0,35 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,08 - 2,20 (m, 2 H), 3,32 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,44 (d, J=13,4 Hz, 2 H), 3,83 - 3,87 (m, 1 H), 3,90 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 4,23 - 4,45 (m, 2 H), 7,20 - 7,28 (m, 2 H), 7,29 - 7,38 (m, 8 H); Metoda D; Rt: 2,47 min. m/z: 356 (M+H)+ Masa exactă: 355,2
La o soluţie de diastereoizomer 2 (1,35 g, 3,81 mmoli) în THF anhidru (30 mL) s-a adăugat la -70°C LAH (2,29 mL, 1 M în THF, 4,57 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit lent la temperatura camerei şi s-a agitat peste noapte. S-a adăugat LAH (0,20 mL, 1 M în THF, 0,20 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 4,5 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu atenţie cu EtOAc (30 mL) şi acesta s-a agitat timp de 5 minute. Apoi s-a adăugat Na2SO4,10H2O şi acesta s-a agitat din nou timp de 15 min. Apoi s-a adăugat Na2SO4 anhidru. Solidele s-au filtrat şi filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice (0% la 50% EtOAc în DCM) pentru a se obţine 2-(dibenzilamino)-4-metil-pentan-1,3-diol (1,19 g) ca un ulei limpede. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 0,65 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,44 - 1,73 (m, 2 H), 1,99 (dtd, J=13,6, 6,8, 6,8, 4,8 Hz, 1 H), 2,79 (q, J=5,9 Hz, 1 H), 3,61 - 3,86 (m, 6 H), 3,96 (dd, J=11,1, 6,3 Hz, 1 H), 7,14 - 7,45 (m, 10 H); Metoda D; Rt: 2,19 min. m/z: 314 (M+H)+ Masa exactă: 313,2.
Pd(OH)2/C (50% gr/gr faţă de A) s-a adăugat la o soluţie de 2-(dibenzilamino)-4-metil-pentan-1,3-diol în MeOH degazat şi suspensia rezultată s-a agitat 1 oră la temperatura camerei sub o atmosferă de hidrogen. Amestecul de reacţie s-a filtrat printr-un strat de dicalită şi s-a concentrat în vid pentru a se obţine 2-amino-4-metilpentan-1,3-diol (485 mg) 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,79 (dq, J=13,5, 6,8 Hz, 1 H), 2,44 (s l, 4 H), 3,00 (q, J=4,7 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1 H), 3,65 - 3,81 (m, 2 H).
2-Amino-4-metil-pentan-1,3-diol (485 mg, 3,64 mmoli) s-a suspendat în DCM (20 mL) şi s-a adăugat DIPEA (1,26 mL, 0,75 g/mL, 7,28 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 5 minute. S-a adăugat 4-clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (982 mg, 3,64 mmoli). Suspensia s-a agitat timp de 5 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a diluat cu puţin DCM şi apoi s-a stins cu NaHCO3(aq. sat.). Stratul apos s-a extras încă de două ori cu DCM. Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (0% la 100% EtOAc în DCM) pentru a se obţine 3-fluor-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (870 mg) ca un solid alb lipicios. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,74 - 1,84 (m, 1 H), 3,05 - 3,17 (m, 1 H), 3,17 - 3,25 (m, 1 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,33 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,28 (br d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=4,8 Hz, 1 H); Metoda D; Rt: 1,45 min. m/z: 367 (M+H)+ Masa exactă: 366,1.
La o soluţie de 3-fluor-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (410 mg, 1,06 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,13 mL, 1,29 g/mL, 1,28 mmoli) în THF anhidru (10 mL) s-a adăugat în picături la temperatura camerei sub o atmosferă de azot, bis(trimetilsilil)amidă de litiu (5,3 mL, 1 M în THF, 5,3 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq. sat.) şi apoi s-a diluat cu EtOAc. Stratul apos s-a extras de două ori cu EtOAc. Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a triturat cu eter etilic pentru a forma N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (253 mg) ca un solid alb.
N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (253 mg, 0,55 mmoli) şi fluorură de cesiu (335 mg, 2,21 mmoli) s-au dizolvat în dri DMF şi s-au încălzit peste noapte la 110°C. Amestecul de reacţie s-a adăugat lent într-un amestec de gheaţă/apă. Când suspensia a ajuns la temperatura camerei, solidul galben format s-a filtrat. Stratul apos s-a extras cu eter. Produsul brut solid şi cel eteric s-au redizolvat în MeOH şi s-au evaporat împreună cu dicalită pentru a se purifica prin cromatografie pe silicagel (0% la 75% EtOAc în DCM) pentru a se obţine compusul 114. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii 114a (69 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,01 (quind, J=6,8, 6,8, 6,8, 6,8, 3,0 Hz, 1 H), 3,21 - 3,29 (m, 1 H), 3,47 - 3,62 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=12,7, 1,9 Hz, 1 H), 4,95 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 7,31 - 7,68 (m, 4 H), 7,87 (ddd, J=13,1, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,83 min. m/z: 430 (M+H)+ Masa exactă: 429,1; PT: 245,7°C şi 114b (62 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,01 (quind, J=6,8, 6,8, 6,8, 6,8, 3,1 Hz, 1 H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 3,49 - 3,62 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=12,5, 1,8 Hz, 1 H), 4,95 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,33 - 7,51 (m, 3 H), 7,52 - 7,65 (m, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,84 min. m/z: 430 (M+H)+ Masa exactă: 429,1; PT: 247,3°C,prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2). Metoda K; Rt: 114a:1,18 min, 114b: 1,79 min.
Compusul 115: (3R)-3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-N-[3-(difluormetil)-4-fluorfenil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 115 (541 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 105, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 115a (130 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,20 - 0,55 (m, 4 H), 0,98 - 1,12 (m, 1 H), 3,02 - 3,16 (m, 1 H), 3,55 - 3,70 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,02 (dd, J=12,9, 9,1 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,01 (br d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,02 - 7,40 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,60 (s l, 1 H), 7,76 - 7,89 (m, 1 H), 8,05 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,76 min. m/z: 458 (M-H)- Masa exactă: 459,1 şi 115b (44 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,16 - 0,27 (m, 1 H), 0,27 - 0,36 (m, 1 H), 0,37 - 0,50 (m, 2 H), 0,95 - 1,09 (m, 1 H), 3,05 - 3,19 (m, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,06 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J=12,8, 1,3 Hz, 1 H), 5,00 (br d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,02 - 7,57 (m, 4 H), 7,75 - 7,86 (m, 1 H), 8,03 (dd, J=6,4, 2,6 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,76 min. m/z: 458 (M-H)- Masa exactă: 459,1; PT: 240,7°C. Metoda N; Rt: 115a: 1,75 min, 115b: 2,01 min.
Compusul 116: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 116 (200 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 113, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 116a (54 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,28 - 1,39 (m, 1 H), 2,17 (br dd, J=14,0, 6,5 Hz, 1 H), 2,66 - 2,79 (m, 1 H), 3,06 (br dd, J=14,9, 6,3 Hz, 1 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 6,84 (br d, J=10,6 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,49 min. m/z: 419 (M-H)- Masa exactă: 420,1 şi 116b (52 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,34 (q, J=11,5 Hz, 1 H), 2,17 (br dd, J=13,9, 6,8 Hz, 1 H), 2,68 - 2,78 (m, 1 H), 3,06 (br dd, J=14,5, 6,2 Hz, 1 H), 3,23 - 3,29 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 6,84 (br d, J=10,6 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,1, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,49 min. m/z: 419 (M-H)- Masa exactă: 420,1. Metoda F; Rt: 116a:1,29 min, 116b: 2,03 min.
Compusul 117: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-metil-etil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
O soluţie în DMF (5 ml) de 3-acetil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (156 mg, 0,52 mmoli), (trifluormetil)-trimetilsilan (220 mg, 1,55 mmoli) şi TBAF (13,5 mg, 0,052 mmoli) s-a agitat timp de 2 ore la 100°C. La amestecul de reacţie s-au adăugat (trifluormetil)trimetilsilan (220 mg, 1,55 mmoli) şi CsF (79 mg. 0,52 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100°C timp de 1 oră. Apoi amestecul s-a răcit la temperatura camerei şi s-a adăugat HCl (aq., 1M. 2 ml). După 18 ore, amestecul s-a stins cu NaHCO3 (aq. sat., 20 mL), şi produsul s-a extras cu EtOAc (4 x 6 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, evaporat şi purificat printr-o cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine 7-metil-1,1-dioxo-3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-metil-etil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (36 mg) ca o pulbere galbenă. Metoda B; Rt: 0,76 min. m/z: 369 (M-H)- Masa exactă: 370,1.
7-Metil-1,1-dioxo-3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-metil-etil)-2,3,4,5-tetra-hidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (36 mg, 0,097 mmoli) şi 5-amino-2-fluor-benzonitril (17 mg, 0,13 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,63 mL, 1 M în THF, 0,63 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu EtOAc (2 X 10 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN). Produsul obţinut s-a purificat utilizând o cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%) pentru a se obţine compusul 117 (18 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 3 H), 1,38 - 1,46 (m, 1 H), 2,13 (br dd, J=13,8, 7,0 Hz, 1 H), 2,75 - 2,80 (m, 1 H), 3,07 - 3,15 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,78 (br t, J=10,8 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 7,23 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,7 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 10,63 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 473 (M-H)- Masa exactă: 474,1.
Compusul 118: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(1,1-difluoretil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
La o soluţie de 3-acetil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilate metil (518 mg, 1,72 mmoli) în DCM (7 mL) s-a adăugat la temperatura camerei DAST (0,69 mL, 1,32 g/mL, 5,7 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 18 ore. S-a adăugat DAST (0,69 mL, 1,32 g/mL, 5,7 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 18 ore, s-a răcit la 0°C şi s-a stins prin adiţia de NaCl (aq. sat., 2 mL). Faza apoasă s-a separat şi s-a extras cu DCM (3 X 8 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc în heptan 0-50%) pentru a da 3-(1,1-difluoretil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (56 mg). Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 321 (M-H)- Masa exactă: 322,1.
3-(1,1-Difluoretil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]-tiazepin-6-carboxilat de metil (56 mg, 0,15 mmoli) şi 5-amino-2-fluor-benzonitril (26 mg, 0,19 mmoli) s-au dizolvat în THF (3 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1 mL, 1 M în THF, 1 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu EtOAc (2 X 10 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând o cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc în heptan de la 0 la 100%). Produsul obţinut s-a purificat prin HPLC (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 118 (21 mg). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 - 1,59 (m, 1 H), 1,64 (t, J=19,3 Hz, 3 H), 2,04 - 2,11 (m, 1 H), 2,77 - 2,88 (m, 1 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 3,69 - 3,86 (m, 4 H), 7,50 - 7,70 (m, 3 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 10,64 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,93 min. m/z: 425 (M-H)- Masa exactă: 426,1.
Compusul 119: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxi-2-metil-propil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 119 (165 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 114, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 119a (49 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,95 - 2,08 (m, 1 H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 3,48 - 3,62 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,87 - 4,99 (m, 2 H), 7,46 - 7,55 (m, 2 H), 7,60 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J=9,1, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,75 min. m/z: 435 (M-H)- Masa exactă: 436,1; PT: 213,7°C şi 119b (44 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,02 (quind, J=6,8, 6,8, 6,8, 6,8, 3,0 Hz, 1 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 3,56 (qd, J=9,4, 1,7 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,86 - 5,01 (m, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,60 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,75 min. m/z: 435 (M-H)- Masa exactă: 436,1; PT: 213,7°C. Metoda N; Rt: 119a:1,50 min, 119b: 2,78 min.
Compusul 120: (3R)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 120 (225 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 105, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 120a (84 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,23 - 0,52 (m, 4 H), 0,98 - 1,11 (m, 1 H), 3,03 - 3,14 (m, 1 H), 3,57 - 3,69 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,01 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,01 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,62 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 8,06 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,69 min. m/z: 433 (M-H)- Masa exactă: 434,1 şi 120b (36 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,15 - 0,28 (m, 1 H), 0,28 - 0,36 (m, 1 H), 0,36 - 0,49 (m, 2 H), 0,95 - 1,08 (m, 1 H), 3,09 - 3,16 (m, 1 H), 3,73 - 3,81 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,05 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,77 (dd, J=12,5, 1,3 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,41 - 7,58 (m, 3 H), 8,04 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,69 min. m/z: 433 (M-H)- Masa exactă: 434,1; PT: 233,9°C. Metoda O; Rt: 120a:1,81 min, 120b: 2,77 min.
Compusul 121: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-fluor-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Trifluorură de dietilaminosulf (90 µL, 1 M, 0,09 mmoli) s-a adăugat în picături la 0°C sub o atmosferă de azot la o soluţie de compus 94 (25 mg, 0,06 mmoli) în DCM (0,46 mL, 1,33 g/mL, 7,2 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la 0°C timp de 15 minute. Amestecul de reacţie s-a lăsat să ajungă la temperatura camerei şi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP Vydac Denali C18 - 10µm, 200g, 5cm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH). Produsul obţinut s-a purificat prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 microhm 2000 gr, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 121 (46,9 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (dd, J=39,2, 22,2 Hz, 6 H), 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,01 (dd, J=12,4, 9,1 Hz, 1 H), 4,88 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 7,34 - 7,54 (m, 3 H), 7,82 - 7,93 (m, 2 H), 9,43 (s, 1 H); 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm 144,56 (d, J=23,1 Hz, 1 F), -141,28 (s, 1 F), -137,61 (d, J=23,1 Hz, 1 F); Metoda D; Rt: 1,96 min. m/z: 416 (M-H)- Masa exactă: 417,1; PT: 239,8°C.
Compusul 122: (3R)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxipropil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 122 (262 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 105, utilizând bromură de etilmagneziu în loc de bromură de ciclopropilmagneziu şi 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Kromasil (R,R) Whelk-O 1 10/100, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 122a (113 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,44 (dquin, J=14,2, 7,2, 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 1 H), 1,65 - 1,79 (m, 1 H), 3,35 - 3,44 (m, 1 H), 3,44 - 3,56 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,98 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,93 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 4,98 (br d, J=5,9 Hz, 1 H), 7,44 - 7,55 (m, 2 H), 7,61 (br d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,67 min. m/z: 421 (M-H)- Masa exactă: 422,1; PT: 222,3°C, şi 122b (102 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,28 - 1,44 (m, 1 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 3,54 - 3,66 (m, 1 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,7, 9,1 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J=12,7, 1,0 Hz, 1 H), 4,87 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,37 (s l, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J=9,3, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,69 min. m/z: 421 (M-H)- Masa exactă: 422,1; PT: 252,2°C. Metoda L; Rt: 122a: 2,81 min, 122b: 3,50 min.
Compusul 123: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
(Trifluormetil)trimetilsilan (0,82 mL, 0,96 g/mL, 5,6 mmoli) s-a adăugat la temperatura camerei, sub o atmosferă de azot, la o soluţie de (4S)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (1,06 g, 4,62 mmoli) şi TBAF (0,11 mL, 1 M în THF, 0,11 mmoli) în THF (28 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat fluorură de tetrabutilamoniu (9,25 mL, 1 M, 9,25 mmoli) şi agitarea s-a continuat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a stins cu NaHCO3 (aq. sat.), şi s-a extras cu EtOAc (3 ori). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (heptan/acetat de etil 100/0 la 0/100) pentru a se obţine (4S)-2,2-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil)oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (1,42 g) ca un ulei.
HCl (4,6 mL, 4 M în dioxan, 18 mmoli) s-a adăugat în picături la o soluţie de (4S)-2,2-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil)oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (1,38 g, 4,62 mmoli) în 1,4-dioxan (40 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine (2S)-2-amino-4,4,4-trifluor-butane-1,3-diol (735 mg).
4-Clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,06 g, 3,93 mmoli) s-a adăugat în porţii la o soluţie de (2S)-2-amino-4,4,4-trifluor-butan-1,3-diol (735 mg, 4,62 mmoli) şi DIPEA (4,78 mL, 0,75 g/mL, 27,7 mmoli) în DCM (30 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq.) şi s-a diluat în DCM. Cele două straturi s-au separat şi stratul apos s-a extras de două ori cu DCM. Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-a concentrat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (heptan/acetat de etil 100/0 la 0/100) pentru a se obţine 3-fluor-1-metil-4-[[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de etil (610 mg) ca un solid bej. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (s, 3 H), 3,33 - 3,42 (m, 1 H), 3,36 (s, 1 H), 3,43 - 3,58 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,04 (dt, J=7,0, 3,7 Hz, 1 H), 4,27 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 4,56 (br t, J=5,2 Hz, 1 H), 6,51 (br d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,75 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,73 min. m/z: 391 (M-H)- Masa exactă: 392,1.
Bis(trimetilsilil)amidă de litiu (7,8 mL, 1 M în THF, 7,8 mmoli) s-a adăugat în picături la o soluţie de 3-fluor-1-metil-4-[[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-(hidroxil-metil)propil]sulfamoil]pirol-2-carboxilat de etil (610 mg, 1,55 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,19 mL, 1,29 g/mL, 1,9 mmoli) în THF (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (4,7 mL, 1 M în THF, 4,7 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de încă 30 minute. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq.), şi s-a diluat cu EtOAc. Cele două straturi s-au separat şi stratul apos s-a extras de două ori cu EtOAc. Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a precipitat în DCM (cantitate redusă) şi eter etilic pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-4-[[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]sulfamoil]pirol-2-carboxamida (300 mg) ca un solid bej. O a doua recoltă (280 mg) s-a obţinut după purificarea filtratului prin intermediul unei cromatografii pe coloană cu silicagel (heptan/acetat de etil 100/0 la 0/100).
La o soluţie de N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-4-[[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-(hidroxil-metil)propil]sulfamoil]pirol-2-carboxamida (580 mg, 1,22 mmoli) în DMF (13 mL) s-a adăugat fluorură de cesiu (741 mg, 4,88 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit peste noapte la 105°C. Amestecul de reacţie s-a concentrat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat prin intermediul unei cromatografii pe coloană cu silicagel (heptan/acetat de etil 100/0 la 0/100). Produsul obţinut s-a purificat prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, iPrOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 1 epimer al compusului 123 (30,7 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 3,83 - 3,88 (m, 1 H), 4,08 (s l, 1 H), 4,18 (dd, J=13,0, 9,5 Hz, 1 H), 4,86 (dd, J=12,9, 2,5 Hz, 1 H), 6,93 (br d, J=6,1 Hz, 1 H), 7,35 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,50 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,00 (s l, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,82 min. m/z: 454 (M-H)- Masa exactă: 455,1.
Compusul 124: (3R)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-(1-hidroxipropil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 124 (445 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 122, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 5-amino-2-fluor-benzonitril. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Kromasil (R,R) Whelk-O 1 10/100, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 124a (209 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,44 (dquin, J=14,2, 7,3, 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 1 H), 1,72 (dqd, J=14,1, 7,2, 7,2, 7,2, 3,1 Hz, 1 H), 3,26 - 3,44 (m, 1 H), 3,49 (br t, J=7,9 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=12,7, 1,9 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,03 - 7,40 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,58 (s l, 1 H), 7,76 - 7,88 (m, 1 H), 8,04 (dd, J=6,4, 2,6 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,74 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1, şi 124b (159 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,29 - 1,44 (m, 1 H), 1,49 - 1,64 (m, 1 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,7, 9,1 Hz, 1 H), 4,62 - 4,76 (m, 1 H), 4,86 (br d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,04 - 7,41 (m, 3 H), 7,46 (s, 1 H), 7,77 - 7,87 (m, 1 H), 8,03 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,77 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1; PT: 224,5°C. Metoda M; Rt: 124a: 2,53 min, 124b: 3,56 min.
Compusul 125: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-fenil-2,4-dihidro-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 125 (85 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 2-amino-2-fenilpropan-1-ol clorhidrat în loc de DL-alaninol şi DCM în loc de THF ca solvent în prima etapă. Închiderea de inel s-a realizat după încălzirea 90 minute la 110°C în DMF şi compusul 125 s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la heptan la EtOAc. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,89 - 5,00 (m, 2 H), 7,25 - 7,49 (m, 6 H), 7,58 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 2,05 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1; PT: 256,6°C.
Compusul 126: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 126 (115 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 125, utilizând (2R)-2-amino-2-(2-piridil)propan-1-ol în loc de clorhidrat de 2-amino-2-fenilpropan-1-ol. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea 3 ore şi compusul 126 s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la heptan la EtOAc:EtOH 3:1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,99 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 5,21 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,51 (m, 4 H), 7,78 - 7,92 (m, 3 H), 8,46 - 8,54 (m, 2 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,97 min. m/z: 447 (M-H)- Masa exactă: 448,1; PT: 270,5°C.
Compusul 127: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 127 (145 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 126, utilizând (2S)-2-amino-2-(2-piridil)propan-1-ol în loc de clorhidrat de (2R)-2-amino-2-(2-piridil)propan-1-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,62 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,99 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 5,21 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,50 (m, 4 H), 7,79 - 7,92 (m, 3 H), 8,47 - 8,53 (m, 2 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,98 min. m/z: 447 (M-H)- Masa exactă: 448,1; PT: 270,8°C.
Compusul 128: (3S)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 128 (55 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 127, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,99 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 5,25 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,31 (ddd, J=7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 2 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,08 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,7, 2,7 Hz, 1 H), 8,47 - 8,51 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,89 min. m/z: 454 (M-H)- Masa exactă: 455,1; PT: 235,0°C
Compusul 129: N-(3,4-difluorfenil)-3-[metoximetoxi(2-piridil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida.
La o soluţie răcită de 2-(dibenzilamino)acetat de etil (2,0 g, 7,1 mmoli) în THF anhidru (40 mL) s-a adăugat în picături, la -70°C, bis(trimetilsilil)amidă de litiu (24,7 mL, 1 M în THF, 24,7 mmoli). Soluţia s-a încălzit lent la -5°C şi s-a agitat timp de 3 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a răcit din nou la -70°C şi s-a adăugat lent 2-piridinăcarboxaldehidă (2,36 mL, 24,7 mmoli) şi s-a agitat la -70°C timp de 45 minute. Amestecul de reacţie s-a încălzit lent la temperatura camerei şi s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 50 mL). Acesta s-a extras cu EtOAc (3 X 75 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat şi s-a separat în cei 2 diastereoizomeri ai săi printr-o cromatografie pe coloană cu silicagel (0% la 20% EtOAc în heptan) pentru a se obţine diastereoizomerul 1 (827 mg); Metoda B; Rt: 1,23 min. m/z: 391 (M+H)+ Masa exactă: 390,2 şi diastereoizomerul 2 (813 mg); Metoda B; Rt: 1,19 min. m/z: 391 (M+H)+ Masa exactă: 390,2.
La o soluţie de diastereoizomer 1 (827 mg, 0,72 mmoli) în DCM anhidru (5 mL) s-a adăugat DIPEA (1,12 mL, 6,48 mmoli) urmat de eter clormetil metilic (0,49 mL, 6,48 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 zile. S-au adăugat DIPEA (1,12 mL, 6,48 mmoli) şi eter clormetil metilic (0,49 mL, 6,48 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat din nou timp de 3 zile. Amestecul de reacţie s-a stins cu NaHCO3 (aq., sat., 25 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3 X 25 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 2-(dibenzilamino)-3-(metoximetoxi)-3-(2-piridil)propanoat de etil (418 mg) ca un ulei limpede. Metoda B; Rt: 1,35 min. m/z: 435 (M+H)+ Masa exactă: 434,2.
La o soluţie de 2-(dibenzilamino)-3-(metoximetoxi)-3-(2-piridil)propanoat de etil (418 mg, 0,96 mmoli) înTHF anhidru s-a adăugat la -70°C LAH (0,72 mL, 2M în THF, 1,44 mmoli). După adiţie amestecul de reacţie s-a încălzit lent la temperatura camerei şi s-a agitat 4,5 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu atenţie cu EtOAc şi amestecul s-a agitat timp de 5 min. Apoi s-a adăugat Na2SO4.10H2O şi acesta s-a agitat din nou timp de 15 min. Apoi s-a adăugat Na2SO4 anhidru. Solidele s-au filtrat şi filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine 2-(dibenzilamino)-3-(metoximetoxi)-3-(2-piridil)-propan-1-ol (316 mg) ca un ulei galben limpede.
Pd(OH)2/C (150 mg) s-a adăugat la o soluţie de 2-(dibenzilamino)-3-(metoxi-metoxi)-3-(2-piridil)propan-1-ol (316 mg, 0,81 mmoli) în MeOH degazat şi suspensia rezultată s-a agitat peste noapte sub H2 la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a filtrat printr-un strat de dicalită şi s-a concentrat în vid pentru a se obţine 2-amino-3-(metoximetoxi)-3-(2-piridil)propan-1-ol (119 mg).
2-amino-3-(metoximetoxi)-3-(2-piridil)propan-1-ol (119 mg, 0,56 mmoli) s-a dizolvat în DCM (4 mL) şi s-a adăugat bază Hunig (0,193 mL, 1,12 mmoli) urmată de 4-clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (151 mg, 0,56 mmoli). După 4 ore, amestecul de reacţie s-a diluat cu DCM (5 mL) şi apoi s-a stins cu NaHCO3 (aq., sat., 5 mL). Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat pentru a se obţine o spumă galbenă. Produsul brut s-a recristalizat/triturat în DCM şi s-a agitat timp de 3 zile. Solidul alb format s-a filtrat şi s-a spălat cu puţin DIPE pentru a se obţine 3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(metoximetoxi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (140 mg).
La o soluţie de 3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(metoximetoxi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (98 mg, 0,22 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,027 mL, 0,26 mmoli) în THF anhidru (3 mL) s-a adăugat în picături bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,88 mL, 1 M în THF, 0,88 mmoli) într-o atmosferă de azot şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2,5 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 3 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3 X 3 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând a DCM la EtOAc gradient pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(metoximetoxi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (128 mg) ca un solid brun.
N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(metoximetoxi)-2-(2-piridil)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamidă (128 mg, 0,24 mmoli) şi fluorură de cesiu (216 mg, 1,42 mmoli) s-au dizolvat în DMF anhidru (3 mL) şi s-au încălzit la 110°C instantaneu. Amestecul s-a agitat la 110°C timp de 7 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu apă (3 mL) şi produsul s-a extras cu EtOAc (3 X 3 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep. (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 129 brut şi compusul 141 brut. Compusul 129 brut obţinut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine compusul 129 (14 mg) ca un solid bej. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 3,47 (s, 3 H), 3,85 - 4,03 (m, 4 H), 4,37 - 4,48 (m, 1 H), 4,74 (dd, J=12,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,78 - 4,96 (m, 2 H), 5,10 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 6,58 - 6,89 (m, 1 H), 6,97 - 7,16 (m, 3 H), 7,19 - 7,26 (m, 1 H), 7,52 - 7,64 (m, 2 H), 7,74 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,42 - 8,53 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,88 min. m/z: 509 (M+H)+ Masa exactă: 508,1.
Compusul 130: (3R)-N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxipropil)-7-metil-1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 130 (414 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 122, utilizând 3,4-difluoranilină în loc de 5-amino-2-fluor-benzonitril. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Kromasil (R,R) Whelk-O 1 10/100, Faza mobilă: CO2, EtOH-iPrOH (50-50) + 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 130a (130 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,43 (dquin, J=14,2, 7,3, 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 1 H), 1,62 - 1,82 (m, 1 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 3,44 - 3,56 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,98 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J=12,7, 1,9 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2 H), 7,60 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,76 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1; PT: 217,4°C, şi 130b (104 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,29 - 1,44 (m, 1 H), 1,49 - 1,65 (m, 1 H), 3,54 - 3,66 (m, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,63 - 4,79 (m, 1 H), 4,86 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,25 - 7,55 (m, 4 H), 7,86 (ddd, J=13,1, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,78 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1; PT: 214,6°C. Metoda S; Rt: 130a: 2,65 min, 130b: 3,46 min.
Compusul 131: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
7-Metil-1,1-dioxo-spiro[2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxilat de metil (450 mg, 1,51 mmoli) s-a dizolvat în metanol (200 mL). S-au adăugat, sub o atmosferă de azot, Et3N (420 µL, 0,73 g/mL, 3 mmoli) şi Pd/C (10%) (161 mg, 0,15 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 1 oră şi apoi s-a filtrat peste decalită şi solidele s-au spălat cu THF (4 x 80 mL). Filtratul s-a evaporat la sec pentru a se obţine 7-metil-1,1-dioxo-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxilat de metil (430 mg) ca o pulbere albă.
7-Metil-1,1-dioxo-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxilat de metil (107 mg, 0,36 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (51 mg, 0,39 mmoli) s-au dizolvat în THF (3 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (2,1 mL, 1 M în THF, 2,1 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 5 mL) şi stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu EtOAc (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au concentrat la sec. Reziduul s-a purificat utilizând HPLC Prep (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 131 (80 mg) după recristalizarea din DCM ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 - 2,25 (m, 2 H), 2,84 - 2,99 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,29 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,64 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,39 - 7,46 (m, 3 H), 7,78 - 7,89 (m, 2 H), 10,49 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,81 min. m/z: 396 (M-H)- Masa exactă: 397,1.
Compusul 132: N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[2H-pirolo[3,4-f]-tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
Compusul 132 (84 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând clorhidrat 3-viniloxetan-3-amină în loc de clorhidrat de (2S,3R)-3-aminopent-4-en-2-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,70 (s, 3 H), 4,50 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,78 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 6,27 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 8,44 (s l, 1 H), 10,76 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,82 min. m/z: 394 (M-H)- Masa exactă: 395,1.
Compusul 133: N-(3,4-difluorfenil)-3,3,7-trimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo-[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 133 (111 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 83, utilizând 2-amino-2-metil-1-propanol în loc de 2-amino-1,3-propandiol şi ACN în loc de THF în prima etapă. Închiderea de inel s-a realizat după încălzirea 2 ore la 110°C în DMF şi compusul 133 s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la heptan la EtOAc. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 4,40 (s, 2 H), 7,37 - 7,45 (m, 3 H), 7,76 - 7,88 (m, 2 H), 9,38 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,01 min. m/z: 384 (M-H)- Masa exactă: 385,1.
Compusul 134: N-(3,4-difluorfenil)-3-etil-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidro-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 134 (121 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 133, utilizând 2-amino-2-metilbutan-1-ol în loc de 2-amino-2-metil-1-propanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,41 - 1,50 (m, 1 H), 1,71 - 1,80 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,31 - 4,53 (m, 2 H), 7,37 - 7,44 (m, 3 H), 7,64 (s, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 9,35 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,07 min. m/z: 398 (M-H)- Masa exactă: 399,1. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii 134a (49 mg) şi 134b (52 mg) prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2). Metoda T; Rt: 134a: 2,75 min, 134b: 2,92 min.
Compusul 135: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3,3,7-trimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidro-pirolo[34-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 135 (39 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 133, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 4,41 (s, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,46 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 391 (M-H)- Masa exactă: 392,1.
Compusul 136: 7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
Compusul 136 (41 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 131, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,10 - 2,25 (m, 2 H), 2,85 - 2,97 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,29 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,64 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,54 - 7,65 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 10,61 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,67 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1.
Compusul 137: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-7-metil-1,1-dioxo-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
Compusul 137 (64 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 131, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,10 - 2,33 (m, 2 H), 2,86 - 3,00 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,29 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,65 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,23 (br t, J=54,2 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=9,5 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,77 - 7,89 (m, 2 H), 8,06 (dd, J=6,2, 2,4 Hz, 1 H), 10,51 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,59 min. m/z: 428 (M-H)- Masa exactă: 429,1.
Compusul 138: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
Compusul 138 (23 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 131, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 - 2,27 (m, 2 H), 2,87 - 2,99 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,29 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,64 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,97 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 10,61 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,48 min. m/z: 403 (M-H)- Masa exactă: 404,1.
Compusul 139: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-7-metil-1,1-dioxo-spiro[2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
Compusul 139 (108 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 132, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,71 (s, 3 H), 4,50 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 4,79 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 6,27 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=54,2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,81 - 7,86 (m, 1 H), 8,06 (dd, J=6,2, 2,4 Hz, 1 H), 8,45 (s l, 1 H), 10,78 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,83 min. m/z: 426 (M-H)- Masa exactă: 427,1.
Compusul 140: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[2H-pirolo-[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
Compusul 140 (23 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 132, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,71 (s, 3 H), 4,51 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,79 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 6,28 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 2 H), 7,98 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,46 (s l, 1 H), 10,88 (s l, 1 H); Metoda D; Rt: 1,48 min. m/z: 401 (M-H)- Masa exactă: 402,1.
Compusul 141: N-(3,4-difluorfenil)-3-[hidroxi(2-piridil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 141 brut obţinut în sinteza compusului 129 s-a purificat pe silice eluând cu un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine compusul 141a (3 mg) ca un solid bej. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 3,87 - 4,04 (m, 3 H), 4,25 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,40 - 4,53 (m, 1 H), 4,82 - 4,97 (m, 1 H), 5,00 - 5,12 (m, 1 H), 6,96 - 7,21 (m, 3 H), 7,27 - 7,37 (m, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,58 - 7,73 (m, 1 H), 7,76 - 7,88 (m, 1 H), 8,49 - 8,60 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,91 min. m/z: 465 (M+H)+ Masa exactă: 464,1.
Alternativ acest compus poate fi sintetizat aşa cum este descris pentru compusul 129 utilizând 6-bromopiridină-2-carbaldehidă în loc de 2-piridinăcarboxaldehidă. În decursul sintezei s-au separat diastereomerii în etapa finală utilizând HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 141a (5 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,87 - 4,04 (m, 3 H), 4,25 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,40 - 4,53 (m, 1 H), 4,82 - 4,97 (m, 1 H), 5,00 - 5,12 (m, 1 H), 6,96 - 7,21 (m, 3 H), 7,27 - 7,37 (m, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,58 - 7,73 (m, 1 H), 7,76 - 7,88 (m, 1 H), 8,49 - 8,60 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,76 min. m/z: 465 (M+H)+ Masa exactă: 464,1 şi compusul 141b (14 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,81 (s, 3 H), 4,03 (dd, J=12,6, 9,3 Hz, 1 H), 4,13 - 4,21 (m, 1 H), 4,82 (dd, J=12,3, 1,1 Hz, 1 H), 4,90 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 5,91 (s l, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,32 - 7,49 (m, 4 H), 7,54 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,77 - 7,96 (m, 2 H), 8,50 - 8,56 (m, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,74 min. m/z: 465 (M+H)+ Masa exactă: 464,1. Metoda AD; Rt: 141a: 5,75 min şi 6,63 min, 141b: 5,13 min şi 6,00 min.
Compusul 142: N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxipropil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 142 (387 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 92, utilizând bromură de etilmagneziu în loc de bromură de ciclopropilmagneziu. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 142a (141 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,44 (dquin, J=14,3, 7,3, 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 1 H), 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 3,44 - 3,55 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,98 (dd, J=12,8, 8,8 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J=12,5, 1,8 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2 H), 7,60 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,75 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1; PT: 218,6°C, şi 142b (136 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,29 - 1,43 (m, 1 H), 1,49 - 1,63 (m, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 1 H), 3,66 - 3,75 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,7, 9,1 Hz, 1 H), 4,68 - 4,75 (m, 1 H), 4,86 (br d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,26 - 7,52 (m, 4 H), 7,86 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,77 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1; PT: 212,6°C. Metoda U; Rt: 142a: 3,06 min, 142b: 3,64 min.
Compusul 143: 7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)spiro[2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-3,3'-oxetan]-6-carboxamida
Compusul 143 (28 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 132, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,70 (s, 3 H), 4,51 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,78 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 6,28 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,56 - 7,66 (m, 2 H), 8,45 (s l, 1 H), 10,88 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 412 (M-H)- Masa exactă: 413,1.
Compusul 144: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-(1-hidroxipropil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 144 (420 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 142, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 144a (176 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,44 (dquin, J=14,2, 7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz, 1 H), 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 3,35 - 3,44 (m, 1 H), 3,44 - 3,56 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 7,03 - 7,41 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,59 (s l, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 1 H), 8,04 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,75 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1, şi 144b (156 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,30 - 1,43 (m, 1 H), 1,49 - 1,63 (m, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 1 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,7, 9,1 Hz, 1 H), 4,64 - 4,77 (m, 1 H), 4,86 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,02 - 7,42 (m, 3 H), 7,46 (s, 1 H), 7,76 - 7,88 (m, 1 H), 8,03 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,78 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1; PT: 224,6°C. Metoda U; Rt: 144a: 2,92 min, 144b: 3,49 min.
Sinteza 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-olului.
Un balon de 100 ml s-a încărcat cu acetilpirazină (2,00 g, 16,4 mmoli), NH3 (33 mL, 7 M în MeOH, 229 mmoli) şi clorură de amoniu (2,63 g, 49,1 mmoli). S-a adăugat cianură de trimetilsilil (6,2 mL, 0,793 g/mL, 49 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a preluat în DCM şi precipitatul s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc-EtOH (3-1) în heptan. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-nitril (1,9 g) ca un ulei galben pal.
2-amino-2-pirazin-2-il-propan-nitril (1,9 g, 12,8 mmoli) s-a dizolvat în acid acetic (6,3 mL). S-a adăugat cu atenţie acid bromhidric în acid acetic (30 mL) şi amestecul s-a agitat timp de 1 oră la 80°C. Amestecul s-a răcit şi s-a turnat în EtOAc (400 mL). Precipitatul s-a filtrat şi s-a spălat cu EtOAc şi ACN şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine tribromhidrat de 2-amino-2-pirazin-2-il-propanamidă (5,2 g) ca un solid galben.
Tribromhidrat 2-amino-2-pirazin-2-il-propanamidă (5,2 g, 12,7 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (50 mL). S-a adăugat cu atenţie (exoterm) H2SO4 (5 mL) şi amestecul s-a încălzit la reflux timp de 16 ore. Amestecul s-a răcit şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în apă (50 mL) şi s-a spălat cu EtOAc. Fracţia apoasă s-a neutralizat cu Na2CO3, şi s-a extras cu Me-TF (2 X 50 mL). Straturile organice combinate s-au uscat (MgSO4), s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc-EtOH(3-1) în heptan. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 2-amino-2-pirazin-2-il-propanoat de metil (371 mg) ca un ulei galben.
2-Amino-2-pirazin-2-il-propanoat de metil (371 mg, 2,05 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (10 mL) sub atmosferă de N2. S-a adăugat borhidrură de sodiu (155 mg, 4,10 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în Me-TF, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid pentru a se obţine 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-ol (285 mg).
Compusul 145: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-pirazin-2-il-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 145 (221 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 125, utilizând 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-ol în loc de clorhidrat de 2-amino-2-fenilpropan-1-ol. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea 3 ore şi compusul 145 s-a cristalizat din ACN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,98 - 5,14 (m, 2 H), 7,38 - 7,52 (m, 3 H), 7,88 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,56 - 8,60 (m, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 9,03 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,96 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exactă: 449,1. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 145a (89 mg); Metoda D; Rt: 1,83 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exactă: 449,1, PT: 199,4°C, şi 145b (156 mg); Metoda D; Rt: 1,83 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exactă: 449,1; PT: 199,4°C. Metoda T; Rt: 145a: 3,51 min, 145b: 4,34 min.
Compusul 146: (3R)-N-(2-clor-4-piridil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 146 (214 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 4-amino-2-clorpiridină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,50 - 3,61 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,96 (dd, J=12,5, 8,8 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,98 (dd, J=12,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,47 - 7,61 (m, 2 H), 7,69 (dd, J=5,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,53 min. m/z: 413 (M-H)- Masa exactă: 414,1, PT: 246,6°C.
Compusul 147: (3R)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 147 (259 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,50 - 3,60 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,92 (dd, J=12,4, 8,9 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,95 - 5,04 (m, 1 H), 7,43 - 7,59 (m, 2 H), 7,65 - 7,79 (m, 2 H), 9,49 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,84 min. m/z: 432 (M-H)- Masa exactă: 433,1.
Compusul 148: N-(3,4-difluorfenil)-4,4-difluor-7-metil-1,1-dioxo-3,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Acid 2-iodoxibenzoic (3,71 g, 13,3 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de 3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-hidroxi-propil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (2,12 g, 5,89 mmoli) în EtOAc (50 mL) şi s-au agitat la temperatura de reflux timp de 5 ore şi 30 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat cât a fost încă fierbinte. Precipitatul s-a spălat cu EtOAc (150mL). Stratul organic s-a spălat cu NaHCO3 (aq., sat., 200 mL), s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine 3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-oxo-propil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,49 g) ca un ulei limpede. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 3,76 - 3,93 (m, 7 H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 6,00 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,27 - 7,50 (m, 6 H); Metoda D; Rt: 1,90 min. m/z: 357 (M-H)- Masa exactă: 358,2.
Trifluorură de dietilaminosulf (3,35 g, 20,8 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de 3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2-oxo-propil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,49 g, 4,16 mmoli) în DCM (100 mL) şi s-au agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins prin turnarea în NaHCO3 (aq., sat., 300 mL). Stratul organic s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine 3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-difluor-propil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (371 mg) ca un ulei limpede. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 3,32 - 3,49 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 4,20 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 6,08 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,27 - 7,40 (m, 5 H), 7,68 (br t, J=6,2 Hz, 1 H); Metoda D; Rt: 2,07 min. m/z: 379 (M-H)- Masa exactă: 380,2.
Acid clorsulfonic (7,8 g, 67 mmoli) s-a adăugat la o soluţie de 3-[3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-difluor-propil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (365 mg, 0,96 mmoli) în DCM (50 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 20 minute. Amestecul de reacţie s-a turnat în apă (300mL) şi stratul organic s-a spălat cu NaHCO3 (aq., sat., 250 mL), s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine 4,4-difluor-7-metil-1,1-dioxo-3,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de etil (17 mg) sub formă de cristale albe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,66 (td, J=11,6, 7,2 Hz, 2 H), 3,76 - 3,89 (m, 5 H), 4,30 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,18 (t, J=6,8 Hz, 1 H); Metoda D; Rt: 1,65 min. m/z: 307 (M-H)- Masa exactă: 308,1.
La o soluţie de etil 4,4-difluor-7-metil-1,1-dioxo-3,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilate (17 mg, 0,055 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (22 mg, 0,17 mmoli) în THF (3 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,33 mL, 1 M în THF, 0,33 mmoli) şi s-a agitat timp de 30 minute. Amestecul de reacţie s-a stins cu soluţie de NH4Cl (aq., sat., 10mL) şi s-a extras cu EtOAc (50mL). Stratul organic s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la 10 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine compusul 148 (9,8 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,39 - 3,50 (m, 2 H), 3,61 - 3,70 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 7,39 - 7,49 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 8,14 (t, J=6,9 Hz, 1 H), 10,62 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,72 min. m/z: 390 (M-H)- Masa exactă: 391,1.
Compusul 149: 3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 149 (140 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 113, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. Amestecul racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 149a (66 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,33 (br q, J=11,5 Hz, 1 H), 2,17 (br dd, J=14,0, 6,9 Hz, 1 H), 2,67 - 2,78 (m, 1 H), 2,98 - 3,08 (m, 1 H), 3,21 - 3,29 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 6,85 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,70 min. m/z: 430 (M-H)- Masa exactă: 431,1, şi 149b (63 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,27 - 1,38 (m, 1 H), 2,17 (br dd, J=14,0, 6,9 Hz, 1 H), 2,67 - 2,78 (m, 1 H), 2,98 - 3,08 (m, 1 H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 6,85 (d, J=10,6 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 10,59 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,70 min. m/z: 430 (M-H)- Masa exactă: 431,1. Metoda R; Rt: 149a: 2,83 min, 149b: 3,64 min.
Compusul 150: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 150 (45 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 113, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. Amestecul racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 150a (23 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,34 (q, J=11,6 Hz, 1 H), 2,17 (br dd, J=14,1, 6,8 Hz, 1 H), 2,66 - 2,79 (m, 1 H), 3,06 (br dd, J=14,4, 6,5 Hz, 1 H), 3,21 - 3,30 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 6,83 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=54,2 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 8,06 (dd, J=6,3, 2,3 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,61 min. m/z: 444 (M-H)- Masa exactă: 445,1, şi 150b (22 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,34 (br q, J=12,0 Hz, 1 H), 2,17 (br dd, J=13,9, 6,8 Hz, 1 H), 2,68 - 2,79 (m, 1 H), 3,01 - 3,11 (m, 1 H), 3,19 - 3,30 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 6,83 (br d, J=10,6 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=54,2 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 8,06 (dd, J=6,2, 2,4 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,61 min. m/z: 444 (M-H)- Masa exactă: 445,1. Metoda R; Rt: 150a: 2,92 min, 150b: 3,74 min.
Compusul 151: (3R)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 151 (359 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,49 - 3,61 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=12,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,97 (dd, J=12,9, 0,5 Hz, 1 H), 6,91 (t, J=55,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,61 (m, 2 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 9,75 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,73 min. m/z: 429 (M-H)- Masa exactă: 430,1.
Compusul 152: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3,7,8-trimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
(3S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (200 mg, 0,73 mmoli) s-a dizolvat în acid acetic (5 mL) şi s-a adăugat brom (0,057 mL, 3,10 g/mL, 1,10 mmoli). Soluţia s-a refluxat apoi timp de 4 ore şi s-a agitat la temperatura camerei 16 ore. Soluţia s-a răcit apoi la 0°C, s-a stins cu NaHCO3 şi s-a extras cu EtOAc. Organicele combinate s-au uscat cu Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat apoi pe silice utilizând heptan/EtOAc de la 100/0 la 50/50 pentru a da (3S)-8-brom-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (202 mg).
(3S)-8-brom-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (202 mg, 0,58 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,069 mL, 1,29 g/mL, 0,69 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL) şi s-a adăugat LiHMDS (1,7 mL, 1 M, 1,7 mmoli). După 2 ore soluţia s-a stins cu NH4Cl (aq., sat.) şi s-au agitat timp de 5 min. Soluţia s-a diluat apoi cu EtOAc, s-a extras şi organicele combinate s-au uscat cu MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat apoi pe silice utilizând heptan/EtOAc 100/0 la 0/100 pentru a da (3S)-8-brom-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida (228 mg). Metoda B; Rt: 0,97 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,0.
(3S)-8-brom-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida (54 mg, 0,12 mmoli) s-a dizolvat în DMF (2 mL). S-a adăugat tetrametilstaniu (0,025 mL, 0,18 mmoli) şi soluţia s-a clătit rapid cu azot în decurs de 5 minute înainte de a se adăuga tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0). Flaconul s-a încălzit apoi prin iradiere la microunde la 140°C în decurs de 30 minute. Soluţia filtrat apoi pe dicalită şi s-a spălat cu EtOAc. Filtratul s-a concentrat în vid şi s-a purificat pe silice utilizând heptan/EtOAc 100/0 la 80/20 şi în continuare s-a triturat cu eter etilic pentru a da compusul 152 (37 mg) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,15 - 1,39 (m, 1 H) 1,83 (br dd, J=14,0, 7,2 Hz, 1 H) 2,39 - 2,45 (m, 1 H) 2,42 (s, 2 H) 2,73 - 2,84 (m, 1 H) 2,88 - 2,98 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 H) 3,56 - 3,65 (m, 1 H) 7,07 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 7,35 - 7,46 (m, 2 H) 7,79 - 7,91 (m, 1 H) 10,46 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,93 min. m/z: 382 (M-H)- Masa exactă: 383,1.
Compusul 153: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-pirimidin-2-il-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 153 (205 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 125, utilizând 2-amino-2-pirimidin-2-il-propan-1-ol în loc de 2-amino-2-fenilpropan-1-ol clorhidrat. 2-amino-2-pirimidin-2-il-propan-1-ol s-a sintetizat aşa cum este descris pentru 2-amino-2-pirazin-2-il-propan-1-ol utilizând 2-acetilpirimidină în loc de acetilpirazină. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea 3 ore şi compusul 153 s-a cristalizat din ACN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 5,07 - 5,20 (m, 2 H), 7,36 - 7,43 (m, 2 H), 7,43 - 7,48 (m, 2 H), 7,80 - 7,87 (m, 1 H), 8,30 - 8,36 (m, 1 H), 8,86 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 9,38 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,01 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exactă: 449,1. Amestecul racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 153a (75 mg); Metoda D; Rt: 1,93 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exactă: 449,1, PT: 228,3°C, şi 153b (73 mg); Metoda D; Rt: 1,94 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exactă: 449,1; PT: 228,6°C. Metoda R; Rt: 153a: 4,67 min, 153b: 5,97 min.
Sinteza (2R)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-olului.
O soluţie de Z-L-alanină (5 g, 22,4 mmoli) şi acetal de dimetil benzaldehidă (5,11 g, 33,6 mmoli) în eter etilic (50 mL) s-a răcit la -78°C. S-a adăugat eterate de trifluorură de bor (23,5 mL, 1,15 g/mL, 190 mmoli) menţinând temperatura sub -70°C. După adiţie, amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la -15°C şi agitarea s-a continuat, la această temperatură, peste weekend. Amestecul de reacţie s-a stins în NaHCO3 răcit (sat., aq., 100 mL) şi s-a agitat timp de 30 minute. Stratul organic s-a îndepărtat şi s-a evaporat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un heptan la heptan:EtOAc 1:1 pentru a se obţine (2S,4S)-4-metil-5-oxo-2-fenil-oxazolidin-3-carboxilat de benzil (6,2 g) ca un ulei care s-a solidificat la şedere. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 4,56 (q, J=6,9 Hz, 1 H), 5,10 (s l, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 7,31 (s l, 4 H), 7,40 - 7,50 (m, 6 H).
O soluţie de (2S,4S)-4-metil-5-oxo-2-fenil-oxazolidin-3-carboxilat de benzil (1,5 g, 4,82 mmoli) şi bromură de benzil (572 µL, 1,44 g/mL, 4,82 mmoli) s-a adăugat în picături la o soluţie de bis(trimetilsilil)amidă de litiu (5,78 mL, 1 M în THF, 5,78 mmoli) în THF (5 mL) şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 10 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine (2S,4R)-4-benzil-4-metil-5-oxo-2-fenil-oxazolidin-3-carboxilat de benzil (1,01 g). Metoda D; Rt: 2,38 min. m/z: 402 (M+H)+ Masa exactă: 401,1.
LiOH (121 mg, 5,03 mmoli) dizolvat în apă (1 mL) s-a adăugat la o soluţie de (2S,4R)-4-benzil-4-metil-5-oxo-2-fenil-oxazolidin-3-carboxilat de benzil (1,01 g, 2,52 mmoli) în MeOH (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 2 ore. S-a adăugat HCl (aq., 1M, 5 mL) şi volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine (2R)-2-(benziloxicarbonilamino)-2-metil-3-fenil-propanoat de metil (691 mg). Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 328 (M+H)+ Masa exactă: 327,2.
(2R)-2-(benziloxicarbonilamino)-2-metil-3-fenil-propanoat de metil (560 mg, 1,71 mmoli) s-a dizolvat în THF (10 mL). S-a adăugat hidrură de litiu şi aluminiu (5,13 mL, 1 M în THF, 5,13 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 2 ore. S-a adăugat THF (100 mL) şi apoi s-a adăugat tartrat de potasiu şi sodiu tetrahidrat (2,17 g, 7,7 mmoli) dizolvat în apă (3 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 15 minute. S-a adăugat Na2SO4 şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 15 minute. Precipitatul s-a îndepărtat prin filtrare şi filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine N-[(1R)-1-benzil-2-hidroxi-1-metil-etil]carbamat de benzil (186 mg).
N-[(1R)-1-benzil-2-hidroxi-1-metil-etil]carbamat de benzil (186 mg, 0,62 mmoli) şi Pd/C (10%) (33 mg, 0,031 mmoli) s-au distribuit în MeOH (40 mL) şi s-au aşezat peste noapte sub o atmosferă de hidrogen. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi evaporat la sec pentru a se obţine (2R)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol care s-a utilizat ca atare.
Compusul 154: (3R)-3-benzil-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 154 (111 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 133, utilizând (2R)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol în loc de 2-amino-2-metil-1-propanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (s, 3 H), 2,80 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 3,00 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,40 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 7,24 - 7,38 (m, 5 H), 7,38 - 7,46 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,57 - 7,80 (m, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 1 H), 9,40 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,19 min. m/z: 460 (M-H)- Masa exactă: 461,1.
Compusul 155: (3S)-3-benzil-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 155 (92 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 133, utilizând (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol în loc de 2-amino-2-metil-1-propanol. (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol s-a sintetizat aşa cum este descris pentru (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propan-1-ol utilizând Z-D-alanină în loc de Z-L-alanină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (s, 3 H), 2,80 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 3,00 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,40 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,25 - 7,36 (m, 5 H), 7,40 - 7,46 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,71 - 7,89 (m, 2 H), 9,40 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,19 min. m/z: 460 (M-H)- Masa exactă: 461,1.
Compusul 156: (3S)-3-benzil-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 156 (41 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 155, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (s, 3 H), 2,79 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,01 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,40 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,59 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 7,24 - 7,36 (m, 5 H), 7,49 (s, 1 H), 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 467 (M-H)- Masa exactă: 468,1.
Sinteza (S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionei.
DIBAL (11 mL, 1 M în heptan, 11 mmoli) s-a adăugat în picături, la -78°C, la o soluţie anhidră de (2S)-2-(benziloxicarbonilamino)propanoat de metil (2,50 g, 10,5 mmoli) în THF (50 mL). După adiţie soluţia s-a stins cu atenţie cu NaF (aq., sat.) la -78°C. Amestecul rezultat s-a agitat între timp fiind lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a mai adăugat încă apă şi amestecul de reacţie s-a extras cu EtOAc (3 X 25 mL). Extractele combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine N-[(1S)-1-metil-2-oxo-etil]carbamat de benzil (1,13 g) ca un ulei.
Bromură de metiltrifenilfosfoniu (3,11 g, 8,69 mmoli) s-a suspendat în toluen (50 mL) şi s-a răcit la 0°C. S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (8,2 mL, 1 M în toluen, 8,2 mmoli). Reacţia s-a agitat la 0°C timp de 30 minute, apoi s-a răcit la - 78°C şi s-a adăugat o soluţie de N-[(1S)-1-metil-2-oxo-etil]carbamat de benzil (1,13 g, 5,43 mmoli) în toluen (5 mL). Soluţia a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei, s-a agitat timp de 30 min, apoi s-a stins cu NH4Cl sat (aq., sat.) (20 mL). Straturile s-au separat şi cel apos s-a spălat cu EtOAc (10 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine N-[(1S)-1-metilalil]carbamat de benzil (230 mg) ca un ulei care s-a solidificat la şedere.
N-[(1S)-1-metilalil]carbamat de benzil (100 mg, 0,49 mmoli) s-a dizolvat în HCl (37% în H2O, 3 mL) şi s-a încălzit timp de 30 minute la 100°C. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a dizolvat în THF (5 mL). S-au adăugat bază Hunig (0,84 mL, 0,75 g/mL, 4,9 mmoli) şi 1,3-izobenzofurandionă (79 mg, 0,54 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste weekend. S-a adăugat bază Hunig (0,84 mL, 0,75 g/mL, 4,9 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C timp de 2 ore. (S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-diona formată în acest amestec de reacţie s-a constatat a fi identică cu (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-diona descrisă în sinteza compusului 29. Metoda Q; Rt: (*R)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionă: 1,65 min, (*S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionă şi (S)-2-(1-metilalil)izoindolin-1,3-dionă: 1,89 min.
Compusul 157: (3S)-N-(3-cian-2,4-difluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
La 3-brom-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (10,0 g, 45,9 mmoli) şi 2-[(1S)-1-metilalil]izoindolin-1,3-dionă (10,2 g, 50,5 mmoli) în DMF (50 mL) s-a adăugat TEA (12,7 mL, 0,73 g/mL, 91,7 mmoli) şi acesta s-a agitat şi s-a purjat cu azot timp de 5 minute. Apoi s-a adăugat bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (1,17 g, 2,29 mmoli) şi amestecul s-a agitat şi s-a încălzit într-o baie de ulei la 110°C timp de 90 minute. Amestecul rezultat s-a filtrat peste un strat de dicalită, s-a clătit cu EtOAc (300 mL) şi s-a concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silice (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0). Fracţiile dorite s-au concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine 3-[(E,3S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)but-1-enil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (15,1 g) ca un ulei galben.
Un balon de hidrogenare s-a clătit rapid cu azot şi apoi s-a încărcat cu Pd/C (10%) (2,37 g, 2,22 mmoli). La acesta s-a adăugat, sub azot, 3-[(E,3S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)but-1-enil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (15,4 g, 44,5 mmoli) în THF (200 mL). Suspensia rezultată s-a agitat apoi sub o atmosferă de hidrogen la temperatura camerei timp de 2 ore. Apoi amestecul s-a filtrat peste un strat de dicalită sub un flux constant de azot şi acest strat s-a clătit cu THF (250 mL). Filtratul s-a concentrat în vid pentru a se obţine 3-[(3S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (15,0 g).
3-[(3S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (15,0 g, 44,1 mmoli) s-a dizolvat în n-butanol (150 mL). S-a adăugat etilendiamină (118 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 5 minute şi apoi s-a încălzit la 90°C timp de 3 ore. Amestecul s-a răcit şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe silice utilizând un gradient de la 0 până la 10% MeOH/NH3 în DCM. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 3-[(3S)-3-aminobutil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (9,1 g) ca un ulei. Metoda B; Rt: 0,52 min. m/z: 211 (M+H)+ Masa exactă: 210,1.
Acid clorsulfonic (55 mL, 1,75 g/mL, 832 mmoli) s-a agitat şi s-a răcit într-o baie de gheaţă-acetonă. S-a menţinut un flux slab de azot. La acesta s-a adăugat în picături 3-[(3S)-3-aminobutil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (3,50 g, 16,6 mmoli) în DCM (65 mL). După adiţie, amestecul rezultat s-a adăugat în picături la o soluţie răcită cu gheaţă şi agitată de Na2CO3 (176 g) în apă rece ca gheaţa (1 L). După adiţie, straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 500 mL). Extractele combinate s-au uscat ăe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silicagel utilizând un gradient eluţie (heptan/iPrOH 100:0 la 20:80) pentru a se obţine (3S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (1,95 g) ca un ulei limpede. Metoda B; Rt: 0,73 min. m/z: 271 (M-H)- Masa exactă: 272,1.
(3S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (200 mg, 0,73 mmoli) şi 3-amino-2,6-difluor-benzonitril (0,16 g, 0,88 mmoli) în THF anhidru (5 mL) s-au tratat cu bis(trimetilsilil)amidă de litiu (2,2 mL, 1 M în THF, 2,2 mmoli) şi acestea s-au agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Apoi s-au adăugat 5 mL de saramură şi straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras utilizând EtOAc (2 X 30 mL). Extractele combinate s-au concentrat în vid şi produsul brut obţinut s-a purificat utilizând o cromatografie pe coloană cu silicagel (gradient eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0). Fracţiile dorite s-au concentrat în vid şi reziduul obţinut s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN). Fracţiile dorite s-au concentrat sub presiune redusă, s-au co-evaporat cu metanol (2 X 25 mL) şi s-au uscat într-o etuvă cu vid la 55°C timp de 18 ore pentru a se obţine compusul 157 (7,6 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1,31 - 1,45 (m, 1 H) 1,81 - 1,91 (m, 1 H) 2,77 - 2,89 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,58 - 3,67 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 7,03 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 8,06 (td, J=8,97, 6,05 Hz, 1 H) 10,31 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 393 (M-H)- Masa exactă: 394,1, PT: 247,5°C.
(3S)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (140 mg, 0,51 mmoli) şi 5-amino-2-fluorbenzonitril (77 mg, 0,57 mmoli) în THF (8 mL) s-a tratat cu LiHMDS (1 mL, 1 M în THF, 1 mmoli) şi s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 5 mL). Apoi s-a adăugat saramură (5 mL) şi straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras cu EtOAc (2 X 10 mL). Extractele combinate s-au concentrat în vid şi produsul brut obţinut s-a purificat utilizând o cromatografie pe coloană cu silicagel (EtOAc:heptan 0:100 la 100:0). Fracţiile dorite s-au concentrat în vid şi reziduul obţinut s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine (3S)-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida (41 mg) care este identică cu compusul 56. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 1,28 - 1,42 (m, 1 H) 1,77 - 1,92 (m, 1 H) 2,77 - 2,90 (m, 1 H) 2,92 - 3,04 (m, 1 H) 3,56 - 3,66 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 7,02 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,54 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,95 (ddd, J=9,19, 4,90, 2,86 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J=5,72, 2,64 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 375 (M-H)- Masa exactă: 376,1.
Compusul 158: N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3,3,7-trimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 158 (610 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 133, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 4,43 (s, 2 H), 6,91 (t, J=55,0 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,77 - 7,81 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,82 min. m/z: 399 (M-H)- Masa exactă: 400,1, PT: 229,9°C.
Compusul 159: (3R)-N-(3-cian-2,4-difluor-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 159 (7 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 88, utilizând 3-amino-2,6-difluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,25 - 1,37 (m, 1 H), 2,17 - 2,24 (m, 1 H), 2,71 - 2,79 (m, 1 H), 3,15 - 3,24 (m, 2 H), 3,42 - 3,53 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,68 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 2 H), 8,06 (td, J=8,9, 6,2 Hz, 1 H), 10,31 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,71 min. m/z: 423 (M-H)- Masa exactă: 424,1.
Compusul 160: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-oxazol-2-il-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 160 (240 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 153, utilizând 1-(oxazol-2-il)etanonă în loc de 2-acetilpirimidină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,88 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 5,11 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 7,38 - 7,50 (m, 3 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,93 min. m/z: 439 (M+H)+ Masa exactă: 438,1. Amestecul racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel OD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 160a (88 mg); PT: 239,5°C, şi 160b (80 mg); PT: 240,2°C. Metoda Y; Rt: 160a: 3,43 min, 160b: 3,73 min.
Sinteza 2-amino-3-(2,2,2-trifluoretilamino)butan-1-olului.
4-Acetil-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (3,0 g, 12 mmoli) şi 2,2,2-trifluoretilamină (1,47 mL, 1,24 g/mL, 18,5 mmoli) s-au dizolvat în DCM (50 mL) şi s-au agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi s-a adăugat NaBH(OAc)3 (3,40 g, 16,0 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a diluat cu DCM (40 mL) şi s-a stins cu Na2CO3 (aq., sat., 60 mL). Stratul organic s-a separat, s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a evaporat la sec. Uleiul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 2,2-dimetil-4-[1-(2,2,2-trifluoretilamino)etil]oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (4,2 g) ca un ulei limpede. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 1,04 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,35 - 1,57 (m, 15 H), 3,00 - 4,21 (m, 6 H).
2,2-Dimetil-4-[1-(2,2,2-trifluoretilamino)etil]oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (3,73 g, 11,43 mmoli) s-a dizolvat în 1,4-dioxan (50 mL) şi s-a adăugat, la temperatura camerei, HCl (17 mL, 4 M în 1,4-dioxan, 68,6 mmoli). După agitarea timp de 5 ore, solvenţii s-au îndepărtat pentru a se obţine clorhidrat 2-amino-3-(2,2,2-trifluoretilamino)butan-1-ol brut care s-a utilizat ca atare în etapa următoare.
Compusul 161: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-3-[1-(2,2,2-trifluoretilamino)etil]-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Un amestec de clorhidrat de 2-amino-3-(2,2,2-trifluoretilamino)butan-1-ol (2,13 g, 11,4 mmoli) şi bază Hunig (12,4 mL, 0,75 g/mL, 72,2 mmoli) în DCM anhidru (75 mL) s-a agitat timp de 15 min pentru a se obţine o soluţie galbenă limpede. Apoi s-a adăugat 4-clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (3,08 g, 11,43 mmoli) şi soluţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu NaHCO3 (aq., sat., 75 mL). Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 50 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat pentru a se obţine un ulei galben. Produsul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine 3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(2,2,2-trifluoretilamino)propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (4,55 g) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 - 0,97 (m, 3 H), 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,85 - 2,10 (m, 1 H), 2,76 - 2,91 (m, 1 H), 2,99 - 3,52 (m, 5 H), 3,82 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,54 - 4,77 (m, 1 H), 7,44 (s l, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 1 H); Metoda D; Rt: 1,64 min. m/z: 418 (M-H)- Masa exactă: 419,1.
La o soluţie de 3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(2,2,2-trifluoretilamino)propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,00 g, 2,38 mmoli) şi 5-amino-2-fluor-benzonitril (389 mg, 2,86 mmoli) în THF anhidru (25 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1M în THF) [4039-32-1] #JNJ-70824# (12 mL, 1 M în THF, 12 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 5 ore. Apoi s-a adăugat NH4Cl (aq., sat., 30 mL) urmat de EtOAc (30 mL) şi amestecul s-a agitat timp de 15 min. Cele două straturi s-au separat şi stratul apos s-a extras cu EtOAc (2 X 30 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine un ulei brun. Produsul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(2,2,2-trifluoretilamino)propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (818 mg).
N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-2-(2,2,2-trifluoretilamino)propil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (818 mg, 1,61 mmoli) şi fluorură de cesiu (976 mg, 6,42 mmoli) s-au dizolvat în DMF anhidru (12 mL) şi s-au încălzit la 110°C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu apă rece (15 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3 X 15 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine o spumă galbenă. Cei 4 izomeri s-au separat prin SFC Prep (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AS 20 microhm 500 gr, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 161a (89 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 2,30 - 2,43 (m, 1 H), 2,71 - 2,84 (m, 1 H), 3,12 - 3,41 (m, 2 H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,84 (dd, J=12,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,44 - 7,56 (m, 2 H), 7,60 (s l, 1 H), 8,00 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 9,55 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,92 min. m/z: 488 (M-H)- Masa exactă: 489,1, compusul 161b (70 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,08 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 2,31 - 2,43 (m, 1 H), 2,70 - 2,85 (m, 1 H), 3,13 - 3,41 (m, 2 H), 3,53 - 3,64 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,84 (dd, J=12,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,47 - 7,57 (m, 2 H), 7,62 (s l, 1 H), 8,00 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 9,55 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,92 min. m/z: 488 (M-H)- Masa exactă: 489,1, compusul 161c (15 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,35 (q, J=7,4 Hz, 1 H), 2,88 - 3,02 (m, 1 H), 3,12 - 3,44 (m, 2 H), 3,62 - 3,72 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,01 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J=12,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,42 - 7,56 (m, 2 H), 7,59 (s l, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 9,56 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,93 min. m/z: 488 (M-H)- Masa exactă: 489,1 şi compusul 161d (18 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,35 (q, J=7,3 Hz, 1 H), 2,89 - 3,03 (m, 1 H), 3,13 - 3,45 (m, 2 H), 3,63 - 3,73 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,01 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J=13,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,43 - 7,56 (m, 2 H), 7,60 (s l, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 9,56 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,93 min. m/z: 488 (M-H)- Masa exactă: 489,1. Metoda AA; Rt: 161a: 3,69 min, 161b: 3,61 min, 161c: 3,75 min, 161d: 4,02 min.
Compusul 162: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Clorhidrat de ester metilic de DL-alanină (12,8 g, 91,7 mmoli) s-a măcinat fin şi s-a adăugat la DCM (250 mL). S-a adăugat Benzofenon imină (14,4 g, 1,62 g/mL, 79,5 mmoli) şi amestecul s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a spălat cu apă. Stratul organic s-a separat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la 0 până la 50% EtOAc în heptan pentru a se obţine 2-(benzhidrilideneamino)propanoat de metil (15,7 g) ca un ulei limpede.
Terţ-butoxid de potasiu (3,74 g, 33,3 mmoli) s-a adăugat o soluţie răcită (-10°C) de 2-(benzhidrilideneamino)propanoat de metil (7,42 g, 27,8 mmoli) şi 3-(clormetil)-5-metilisoxazol (3,77 g, 27,8 mmoli) în NMP (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat 1 oră şi s-a adăugat HCl (67 mL, 1 M în H2O, 67 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a diluat apoi cu EtOAc (100 mL) şi s-a spălat cu saramură (3 X 100 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 2-(benzhidrilideneamino)-2-metil-3-(5-metilisoxazol-3-il)propanoat de metil (4,44 g) ca un ulei. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 (s, 3 H), 2,37 - 2,41 (m, 3 H), 3,22 (s, 2 H), 3,69 - 3,79 (m, 3 H), 6,15 (s, 1 H), 8,78 (s l, 3 H).
2-(Benzhidrilidenamino)-2-metil-3-(5-metilisoxazol-3-il)propanoat de metil (4,44 g, 18,9 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (50 mL) răcit într-o baie cu gheaţă (-10°C). S-a adăugat borhidrură de sodiu (2,15 g, 56,8 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. S-a observat o conversie incompletă. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a redistribuit în THF (100 mL) şi s-a adăugat în picături hidrură de litiu şi aluminiu (18,9 mL, 1 M în THF, 18,9 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. S-a adăugat sulfat de sodiu decahidrat (27,4 g, 85,1 mmoli) urmat de Na2SO4. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la DCM:MeOH/NH3 9:1 pentru a se obţine 2-amino-2-metil-3-(5-metilisoxazol-3-il)propan-1-ol (1,41 g) ca un ulei limpede. Turta de filtrare s-a spălat cu MeOH şi volatilele s-au îndepărtat din filtrat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la DCM:MeOH/NH3 9:1 pentru a se obţine o a doua recoltă de 2-amino-2-metil-3-(5-metilisoxazol-3-il)propan-1-ol (455 mg) ca un ulei galben.
Ambele fracţii (1,44 g şi 455 mg, 11,1 mmoli), 4-clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilatul de etil (2,74 g, 10,2 mmoli) şi baza Hunig (4,37 mL, 0,75 g/mL, 25,4 mmoli) s-au dizolvat în ACN (25 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-1-metil-2-(5-metilisoxazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (2,42 g) ca un ulei galben care s-a solidificat peste noapte.
3-Fluor-4-[[1-(hidroximetil)-1-metil-2-(5-metilisoxazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (484 mg, 1,20 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,12 mL, 1,29 g/mL, 1,2 mmoli) s-au distribuit în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (6 mL, 1 M în THF, 6 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 3 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 10 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-1-metil-2-(5-metilisoxazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (175 mg).
N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-[[1-(hidroximetil)-1-metil-2-(5-metilisoxazol-3-il)etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (175 mg, 0,36 mmoli) şi fluorură de cesiu (219 mg, 1,44 mmoli) s-au distribuit în DMF (3 mL) şi s-au încălzit într-un tub pentru microunde la 110°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a încărcat direct pe un cartuş de silicagel şi s-a aplicat un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 162. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, MeOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 162a (32 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (s, 3 H), 2,38 - 2,41 (m, 3 H), 2,87 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,41 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 6,21 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,81 - 7,93 (m, 2 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,04 min. m/z: 465 (M-H)- Masa exactă: 466,1 şi compusul 162b (33 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (s, 3 H), 2,37 - 2,41 (m, 3 H), 2,87 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,41 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 6,21 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,80 - 7,93 (m, 2 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,04 min. m/z: 465 (M-H)- Masa exactă: 466,1, ca pulberi albe după cristalizarea dintr-un amestec de EtOAc:DIPE. Metoda V; Rt: 162a: 3,82 min, 162b: 4,21 min.
Compusul 163: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxipropil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 163 (132 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 142, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 163a (41 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,44 (dquin, J=14,2, 7,3, 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 1 H), 1,65 - 1,78 (m, 1 H), 3,35 - 3,44 (m, 1 H), 3,44 - 3,57 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,98 (dd, J=12,6, 8,8 Hz, 1 H), 4,93 (dd, J=12,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,99 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,45 - 7,56 (m, 2 H), 7,62 (br d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,69 min. m/z: 421 (M-H)- Masa exactă: 422,1, şi 163b (21 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,29 - 1,43 (m, 1 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 1 H), 3,67 - 3,76 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,7, 9,1 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J=13,1, 0,5 Hz, 1 H), 4,88 (br d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,35 (s l, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,70 min. m/z: 421 (M-H)- Masa exactă: 422,1; PT: 247,0°C. Metoda R; Rt: 163a: 4,44 min, 163b: 4,60 min.
Compusul 164: (3S)-N-[3-(difluormetil)-2,4-difluor-fenil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 164 (87 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 157, utilizând 3-(difluormetil)-2,4-difluor-anilină în loc de 3-amino-2,6-difluor-benzonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1,29 - 1,52 (m, 1 H) 1,79 - 1,99 (m, 1 H) 2,74 - 2,93 (m, 1 H) 3,12 (br dd, J=15,07, 6,05 Hz, 1 H) 3,55 - 3,67 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 7,02 (br d, J=9,02 Hz, 1 H) 7,17 - 7,56 (m, 3 H) 7,77 - 7,99 (m, 1 H) 10,13 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,89 min. m/z: 418 (M-H)- Masa exactă: 419,1, PT: 227,7°C.
Compusul 165: (3S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 165 (84 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 157, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amină în loc de 3-amino-2,6-difluor-benzonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1,29 - 1,44 (m, 1 H) 1,79 - 1,93 (m, 1 H) 2,78 - 2,91 (m, 1 H) 2,92 - 3,03 (m, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 6,73 - 7,12 (m, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,75 (dd, J=5,50, 1,76 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=5,50 Hz, 1 H) 10,84 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,74 min. m/z: 385 (M-H)- Masa exactă: 384,1.
Compusul 166: (3S)-N-(2-clor-4-piridil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 166 (107 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 157, utilizând 2-clorpiridin-4-amină în loc de 3-amino-2,6-difluor-benzonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1,27 - 1,47 (m, 1 H) 1,79 - 1,91 (m, 1 H) 2,78 - 2,90 (m, 1 H) 2,91 - 3,04 (m, 1 H) 3,55 - 3,67 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 7,04 (d, J=9,46 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,58 (dd, J=5,72, 1,76 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=5,50 Hz, 1 H) 10,81 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,76 min. m/z: 367 (M-H)- Masa exactă: 368,1.
Compusul 167: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 167 (435 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând clorhidrat de 3-(clormetil)-1-metil-1H-pirazol în loc de 3-(clormetil)-5-metilisoxazol. Amestecul racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, MeOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 167a (154,1 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (s, 3 H), 2,83 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 2,98 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,40 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,14 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 9,37 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,99 min. m/z: 464 (M-H)- Masa exactă: 465,1, şi 167b (151,4 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (s, 3 H), 2,83 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 2,98 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,40 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 6,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,81 - 7,87 (m, 1 H), 9,37 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,99 min. m/z: 464 (M-H)- Masa exactă: 465,1. Metoda V; Rt: 167a: 3,93 min, 167b: 4,50 min.
Compusul 168: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-(6-metil-2-piridil)-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 168 (118 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 153, utilizând 2-acetil-6-metilpiridină în loc de 2-acetilpirimidină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 - 1,59 (m, 3 H), 2,44 - 2,47 (m, 3 H), 3,79 - 3,84 (m, 3 H), 4,97 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 5,21 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,37 - 7,51 (m, 3 H), 7,60 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,89 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,26 min. m/z: 463 (M+H)+ Masa exactă: 462,1. Amestecul racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 168a (37 mg); MP: 221,9°C, şi 168b (35 mg); PT: 221,5°C. Metoda T; Rt: 168a: 3,67 min, 168b: 4,66 min.
Compusul 169: (3S)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(2-piridil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 169 (131 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 127, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,62 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,99 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 5,20 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,04 - 7,41 (m, 3 H), 7,47 (s, 1 H), 7,79 - 7,89 (m, 3 H), 8,05 (dd, J=6,3, 2,6 Hz, 1 H), 8,48 - 8,52 (m, 2 H), 9,44 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,07 min. m/z: 479 (M-H)- Masa exactă: 480,1; PT: 208,8°C.
Compusul 170: 3,7-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 170 (102 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Kromasil (R,R) Whelk-O 1 10/100, Faza mobilă: CO2, iPrOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 170a (18 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,88 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 3,05 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,43 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,61 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,62 - 7,75 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 483 (M-H)- Masa exactă: 484,1 şi compusul 170b (29 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 - 1,27 (m, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,88 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,05 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,61 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,21 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,62 - 7,70 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 483 (M-H)- Masa exactă: 484,1. Metoda X; Rt: 170a: 4,81 min, 170b: 5,12 min.
Compusul 171: 3-[(6-brom-3-piridil)metil]-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 171 (102 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 2-brom-5-(bromometil)piridină în loc de 3-(clormetil)-5-metilisoxazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (s, 3 H), 2,72 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,41 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 1 H), 8,31 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,11 min. m/z: 539 (M-H)- Masa exactă: 540,0, PT: 259,2°C.
Compusul 172: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-[(6-metil-2-piridil)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 172 (196 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 2-(bromometil)-6-metil-piridină în loc de 3-(clormetil)-5-metilisoxazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,99 - 3,11 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,49 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,62 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,79 - 7,86 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 475 (M-H)- Masa exactă: 476,1, PT: 206,0°C. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, iPrOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 172a (65 mg) şi compusul 172b (36 mg). Metoda W; Rt: 172a: 4,20 min, 172b: 4,40 min.
Compusul 173: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-[(1-metilimidazol-2-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 173 (109 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 2-clormetil-1-metil-1H-imidazol în loc de 3-(clormetil)-5-metilisoxazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 - 1,36 (m, 3 H), 2,96 - 3,10 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,75 - 3,83 (m, 3 H), 4,51 - 4,66 (m, 2 H), 6,82 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 3 H), 7,79 - 7,87 (m, 1 H), 8,07 (s l, 1 H), 9,37 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,92 min. m/z: 464 (M-H)- Masa exactă: 465,1, PT: 297,1°C.
Compusul 174: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-[(3-metilimidazol-4-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 174 (109 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 5-clormetil-1-metil-1H-imidazol în loc de 3-(clormetil)-5-metilisoxazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 - 1,24 (m, 3 H), 2,83 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 2,97 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,38 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 4,65 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,79 - 7,91 (m, 2 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,87 min. m/z: 464 (M-H)- Masa exactă: 465,1, PT: 265,5°C.
Compusul 175: N-(3,4-difluorfenil)-3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 175 (182 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 5-(clormetil)-1,3-dimetil-1H-pirazol în loc de 3-(clormetil)-5-metilisoxazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,85 (d, J=14,5 Hz, 1 H), 3,01 (d, J=14,7 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,38 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,65 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 7,38 - 7,48 (m, 3 H), 7,81 - 7,92 (m, 2 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,98 min. m/z: 478 (M-H)- Masa exactă: 479,1. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 175a (74 mg) şi compusul 175b (63 mg). Metoda R; Rt: 172a: 3,88 min, 172b: 5,31 min.
Compusul 176: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 176 s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 175, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,94 (dd, J=55,6, 14,6 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,38 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,63 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 7,23 (t, J=54,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,42 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,76 - 7,84 (m, 1 H), 7,76 - 7,84 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 9,44 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,98 min. m/z: 510 (M-H)- Masa exactă: 511,2. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 176a (97 mg) şi compusul 176b (83 mg). Metoda R; Rt: 176a: 3,61 min, 176b: 5,13 min.
Compusul 177: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3,7-dimetil-3-(6-metil-2-piridil)-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 177 (273 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 168, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 - 1,62 (m, 3 H), 2,44 - 2,48 (m, 3 H), 3,78 - 3,86 (m, 3 H), 4,97 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 5,20 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 7,04 - 7,42 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,60 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,75 (br t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 1 H), 8,05 (dd, J=6,4, 2,7 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 9,41 - 9,47 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 1,15 min. m/z: 493 (M-H)- Masa exactă: 494,1; PT: 210,2°C. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC prep (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 177a (66 mg) şi compusul 177b (86 mg). Metoda T; Rt: 177a: 3,09 min, 177b: 3,88 min.
Compusul 178: (3R)-N-(3-cian-2,4-difluor-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 178 (26 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 3-amino-2,6-difluorbenzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,64 - 3,78 (m, 4 H), 3,82 (ddt, J=10,1, 7,4, 2,7, 2,7 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 5,98 (dd, J=12,5, 2,9 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,47 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,06 (td, J=8,9, 6,2 Hz, 1 H), 10,59 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,73 min. m/z: 421 (M-H)- Masa exactă: 422,1.
Compusul 179: N-(3-brom-2,4-difluor-fenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 179 (274 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 113, utilizând 3-brom-2,4-difluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,37 (q, J=11,7 Hz, 1 H), 2,18 (br dd, J=14,2, 7,2 Hz, 1 H), 2,67 - 2,78 (m, 1 H), 3,16 - 3,30 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,40 (s, 1 H), 6,85 (br d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,31 (td, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,70 (td, J=8,7, 5,9 Hz, 1 H), 10,15 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 490 (M-H)- Masa exactă: 491,0, PT: 236,8°C.
Compusul 180: (3R)-N-(3-clor-4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 180 (289 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 3-clor-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,55 (br t, J=8,5 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,93 (dd, J=12,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,96 (d, J=12,4 Hz, 1 H), 7,38 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 2 H), 7,65 (ddd, J=9,0, 4,3, 2,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,82 min. m/z: 430 (M-H)- Masa exactă: 431,1, PT: 234,1°C.
Compusul 181: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3,7-dimetil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 181 (151 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 153, utilizând 1-(5-metilisoxazol-3-il)etanonă în loc de 2-acetilpirimidină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 2,39 - 2,43 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,83 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 4,99 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 6,34 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=54,2 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=9,5 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,80 - 7,85 (m, 1 H), 8,05 (dd, J=6,4, 2,7 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,03 min. m/z: 483 (M+H)+ Masa exactă: 484,1. Amestecul racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel OD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 181a (47 mg) şi 181b (48 mg). Metoda Y; Rt: 181a: 3,07 min, 181b: 3,53 min.
Compusul 182: (3R)-N-[3-(difluormetil)-2,4-difluor-fenil]-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 182 (153 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 3-(difluormetil)-2,4-difluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,5, 8,8 Hz, 1 H), 4,83 - 5,03 (m, 2 H), 7,15 - 7,78 (m, 4 H), 8,17 - 8,34 (m, 1 H), 9,36 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,79 min. m/z: 464 (M-H)- Masa exactă: 465,1, PT: 182,1°C.
Compusul 183: N-(3,4-difluorfenil)-3-[hidroxi(4-piridil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
La o soluţie răcită de 2-(dibenzilamino)acetat de etil (10 g, 35,3 mmoli) în THF anhidru (200 mL) s-a adăugat în picături, la -70°C, bis(trimetilsilil)amidă de litiu (100 mL, 1 M în THF, 100 mmoli). Soluţia s-a agitat timp de 1 oră. Apoi s-a adăugat lent 4-piridincarboxaldehidă (6,6 mL, 1,137 g/mL, 70,6 mmoli). După terminarea adiţiei amestecul de reacţie s-a încălzit la 0°C în decurs de 1 oră. S-a adăugat soluţie de NH4Cl (aq., sat., 150 mL) şi produsul s-a extras cu EtOAc (3 X 200 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine 2-(dibenzilamino)-3-hidroxi-3-(4-piridil)propanoat de etil (8,72 g) ca un ulei galben.
La o soluţie de 2-(dibenzilamino)-3-hidroxi-3-(4-piridil)propanoat de etil (1,30 g, 2,56 mmoli) în DCM/piridină anhidră s-a adăugat imidazol (524 mg, 7,69 mmoli) urmat de TBDMS-Cl (1,16 g, 7,69 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. S-au mai adăugat încă imidazol (524 mg, 7,69 mmoli) şi TBDMS-Cl (1,16 g, 7,69 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. S-au mai adăugat încă imidazol (524 mg, 7,69 mmoli) şi TBDMS-Cl (1,16 g, 7,69 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. S-a adăugat piridină (15 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a stins cu NaHCO3 (aq., sat.) şi produsul s-a extras cu DCM (3 ori). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au evaporat pentru a se obţine un ulei galben, acesta s-a purificat şi s-a separat into cei 2 diastereoizomeri ai săi printr-o cromatografie pe coloană cu silicagel (0% la 50% EtOAc în heptan) pentru a se obţine diastereoizomerul 1 (744 mg); 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm -0,30 (s, 3 H), -0,02 (s, 3 H), 0,72 (s, 9 H), 1,42 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,31 (d, J=14,0 Hz, 2 H), 3,53 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,91 (d, J=14,0 Hz, 2 H), 4,20 - 4,43 (m, 2 H), 4,97 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,89 - 7,02 (m, 6 H), 7,15 - 7,24 (m, 6 H), 8,48 - 8,57 (m, 2 H); Metoda D; Rt: 3,11 min. m/z: 505 (M+H)+ Masa exactă: 504,3 şi diastereoizomerul 2 (40 mg); 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm -0,23 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,88 (s, 9 H), 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,58 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 3,81 (d, J=14,3 Hz, 2 H), 4,07 - 4,37 (m, 4 H), 5,30 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 7,00 - 7,09 (m, 6 H), 7,14 - 7,25 (m, 6 H), 8,45 - 8,53 (m, 2 H); Metoda D; Rt: 3,29 min. m/z: 505 (M+H)+ Masa exactă: 505,3.
La o soluţie răcită de diastereoizomer 1 (744 mg, 1,46 mmoli) în DCM anhidru s-a adăugat lent la -78°C sub atmosferă de azot DIBAL (3,5 mL, 1 M în heptan, 3,5 mmoli) şi s-a continuat agitarea la această temperatură timp de 4 ore. S-a adăugat DIBAL suplimentar (3,5 mL, 1 M în heptan, 3,5 mmoli) şi reacţia s-a agitat timp de alte 2 ore. Amestecul de reacţie s-a stins la -78°C cu MeOH (6 mL) urmat de tartrat de sodiu şi potasiu (15 mL). Apoi baia de răcire s-a îndepărtat şi amestecul de reacţie s-a încălzit lent la temperatura camerei. Produsul s-a extras cu DCM (3 X 20 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat şi s-au purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine 3-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-2-(dibenzilamino)-3-(4-piridil)propan-1-ol (611 mg) ca un ulei limpede. Metoda B; Rt: 1,42 min. m/z: 463 (M+H)+ Masa exactă: 462,3.
La o soluţie de 3-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-2-(dibenzilamino)-3-(4-piridil)propan-1-ol (300 mg, 0,65 mmoli) în MeOH degazat (6,5 mL) s-a adăugat hidroxid de paladiu pe carbon (91 mg, 0,65 mmoli) şi suspensia rezultată s-a agitat la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen. După 18 ore amestecul de reacţie s-a filtrat printr-un strat de dicalită (eluent MeOH) şi s-a concentrat în vid. Produsul brut s-a utilizat ca atare în etapa următoare.
La un amestec de 2-amino-3-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-3-(4-piridil)propan-1-ol (162 mg, 0,57 mmoli) şi bază Hunig (0,62 mL, 0,75 g/mL, 3,6 mmoli) în DCM anhidru (3,9 mL) s-a adăugat 4-clorsulfonil-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (0,16 g, 0,57 mmoli), amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a stins cu NaHCO3 (aq., sat., 5 mL). Cele 2 straturi s-au separat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat şi produsul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine 4-[[2-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-1-(hidroximetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (120 mg) ca un ulei portocaliu.
La o soluţie de 4-[[2-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-1-(hidroximetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (120 mg, 0,23 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,035 mL, 1,29 g/mL, 0,35 mmoli) înTHF anhidru (2,8 mL) s-a adăugat lent bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,4 mL, 1 M în THF, 1,4 mmoli). Amestecul s-a agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. Apoi aceasta s-a stins cu soluţie de NH4Cl (aq., sat., 10 mL) şi s-a adăugat EtOAc (5 mL). Cele două straturi s-au separat şi stratul apos s-a extras cu EtOAc (2 X 10 mL). Straturile organice combinate s-au concentrat sub presiune redusă. Produsul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la EtOAc pentru a se obţine 4-[[2-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-1-(hidroximetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxamida (104 mg) ca un solid brun.
4-[[2-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-1-(hidroximetil)-2-(4-piridil)etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-1-metil-pirol-2-carboxamida (104 mg, 0,17 mmoli) şi fluorură de cesiu (106 mg, 0,70 mmoli) s-au dizolvat în DMF (2 mL) şi s-au încălzit la 110°C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu apă rece (5 mL) şi produsul s-a extras cu EtOAc (3 X 5 mL). Straturile organice combinate s-au evaporat şi produsul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de DCM la DCM:MeOH 9:1 pentru a se obţine o spumă brună. O a doua purificare s-a efectuat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 183 (8 mg) as un amestec de 2 enantiomeri. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,73 - 3,80 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,17 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,93 (dd, J=12,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,10 (s l, 1 H), 7,33 - 7,51 (m, 5 H), 7,71 (s l, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,53 - 8,62 (m, 2 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,62 min. m/z: 463 (M-H)- Masa exactă: 464,1.
Compusul 184: (3R)-N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3-(hidroximetil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Hidrură de diizobutilaluminiu (1,5 mL, 1 M în heptan, 1,5 mmoli) s-a adăugat în picături în decurs de 5 minute la o soluţie de (3R)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-3,6-dicarboxilat de O6-etil O3-metil (239 mg, 0,70 mmoli) în 2-MetF (25 mL, 0,86 g/mL, 250 mmoli) la -78°C şi s-au agitat 1 oră. S-a mai adăugat o altă cantitate de hidrură diizobutilaluminiu (3 mL, 1 M, 3 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 15 minute la -78°C. Amestecul de reacţie s-a lăsat să ajungă la temperatura camerei într-o baie de apă în decurs de 10 minute şi s-a stins cu metanol (10 mL).
Amestecul de reacţie s-a diluat cu HCl (aq., 1 M, 10 mL) şi s-a extras cu EtOAc (50 mL). Stratul organic s-a separat, s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine (3R)-3-(hidroximetil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de etil (62 mg) ca o pulbere albă. Metoda D; Rt: 1,31 min. m/z: 301 (M-H)- Masa exactă: 302,1.
La o soluţie de etil (3R)-3-(hidroximetil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de (62 mg, 0,205 mmoli) şi clorhidrat de 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină (51 mg, 0,26 mmoli) în THF (3 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu în THF (1 mL, 1 M în THF, 1 mmoli) şi s-a agitat 3 ore. S-au mai adăugat încă clorhidrat 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină (102 mg, 0,52 mmoli) şi bis(trimetilsilil)amidă de litiu în THF (2 mL, 1 M în THF, 2 mmoli) şi s-au agitat 1 oră. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat.), s-a diluat cu saramură şi s-a extras cu EtOAc. Stratul organic s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la 10 până la 100% EtOAc în heptan şi apoi prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 184 (11 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 - 1,36 (m, 1 H), 2,02 (br dd, J=14,3, 6,6 Hz, 1 H), 2,75 - 2,85 (m, 1 H), 2,99 - 3,09 (m, 1 H), 3,26 (dt, J=10,3, 6,8 Hz, 1 H), 3,38 - 3,53 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,76 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,07 - 7,40 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 8,06 (dd, J=6,2, 2,4 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,50 min. m/z: 416 (M-H)- Masa exactă: 417,1.
Compusul 185: N-(3-cian-2,4-difluor-fenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Un tub pentru microunde s-a încărcat cu compusul 179 (248 mg, 0,5 mmoli), cianură de zinc (41 mg, 0,35 mmoli), şi DMF (5 mL). Acesta soluţie s-a purjat cu azot timp de 10 minute şi s-a adăugat 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendiclor paladiu (II) (37 mg, 0,05 mmoli). Tubul s-a închis şi s-a agitat şi s-a încălzit sub iradiere cu microunde la 160°C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a purjat cu azot timp de 10 minute şi s-a adăugat Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmoli). Tubul s-a închis şi s-a agitat şi s-a încălzit sub iradiere cu microunde la 160°C timp de 50 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste un strat de dicalită, s-a clătit cu 10 mL de acetonitril şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat utilizând HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 185 (17 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,31 - 1,42 (m, 1 H), 2,18 (br dd, J=13,5, 6,9 Hz, 1 H), 2,67 - 2,78 (m, 1 H), 3,15 - 3,29 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,40 (s, 1 H), 6,85 (d, J=10,6 Hz, 1 H), 7,42 - 7,48 (m, 2 H), 8,07 (td, J=8,9, 6,1 Hz, 1 H), 10,32 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,76 min. m/z: 437 (M-H)- Masa exactă: 438,1.
Compusul 186: (3R)-N-[3-(difluormetil)-2,4-difluor-fenil]-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 186 (72 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 3-(difluormetil)-2,4-difluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,78 - 3,85 (m, 1 H), 4,98 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 5,98 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=12,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=52,0 Hz, 1 H), 7,29 - 7,48 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 10,41 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,78 min. m/z: 446 (M-H)- Masa exactă: 447,1.
Compusul 187: N-[3-(difluormetil)-4-fluor-fenil]-3,7-dimetil-3-[(1-metilimidazol-2-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 187 (75 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 173, utilizând 3-(difluormetil)-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 3 H), 3,01 - 3,06 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,54 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=54,4 Hz, 1 H), 7,36 (t, J=9,5 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 8,00 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,08 (s l, 1 H), 9,41 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,93 min. m/z: 496 (M-H)- Masa exactă: 497,1, PT: 282,8°C.
Compusul 188: (3R)-N-[3-(difluormetil)-2,4-difluor-fenil]-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 188 (96 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 88, utilizând 3-(difluormetil)-2,4-difluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,27 - 1,38 (m, 1 H), 2,21 (br dd, J=14,0, 6,9 Hz, 1 H), 2,66 - 2,80 (m, 1 H), 3,16 - 3,27 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,67 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,90 (br d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,34 (br t, J=52,2 Hz, 1 H), 7,30 (br t, J=9,5 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,85 - 7,92 (m, 1 H), 10,14 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exactă: 449,1, PT: 277,1°C.
Compusul 189: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(difluormetil)-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
(S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamidă (21,2 g, 175 mmoli) s-a amestecat cu 1-etoxi-2,2-difluoretanol (20,1 g, 159 mmoli). S-a adăugat etoxid de titan(IV) (50 mL, 1,09 g/mL, 238 mmoli) pentru a se forma o soluţie limpede, groasă, care s-a încălzit sub azot, timp de 2 zile, la 80°C, cu un condensator de reflux. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei şi s-a diluat utilizând EtOAc (500 mL). Acesta s-a turnat în saramură (500 mL) sub agitare energică. Acest amestec bifazic s-a filtrat peste un strat de dicalită care s-a clătit cu EtOAc (500 mL). Straturile filtratului s-au separat şi stratul organic s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient eluţie (EtOAc:heptan 0:100 la 100:0) pentru a se obţine N-(1-etoxi-2,2-difluor-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamidă (18,3 g). Metoda B; Rt: 0,69 min. m/z: 230 (M+H)+ Masa exactă: 229,1.
N-(1-etoxi-2,2-difluor-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamidă (18,0 g, 78,5 mmoli) în DCM (300 mL) s-a răcit sub un flux de azot la -50°C. La acesta s-a adăugat în picături sub azot şi agitare, bromură de vinilmagneziu (118 mL, 1 M, 118 mmoli) menţinând temperatura sub -47°C. După terminarea adiţiei agitarea s-a continuat timp de 3 ore, a fost lăsată să ajungă la 0°C şi s-a agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (aq., sat.) şi s-a diluat cu EtOAc (500 mL). Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras cu EtOAc (2 X 250 mL). Organicele combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine N-[1-(difluormetil)alil]-2-metil-propan-2-sulfinamidă (8,86 g). Metoda B; Rt: 0,71 min. m/z: 212 (M+H)+ Masa exactă: 211,1.
N-[1-(difluormetil)alil]-2-metil-propan-2-sulfinamidă (8,86 g, 42,0 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (100 mL) şi s-a răcit la 0°C. Acesta s-a tratat cu HCl (21 mL, 4 M în dioxan, 84 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore. Amestecul s-a concentrat în vid. Reziduul obţinut s-a triturat cu eter etilic, s-a filtrat, s-a clătit cu eter etilic (100 mL) şi s-a uscat într-o etuvă cu vid pentru a se obţine clorhidrat de 1,1-difluorbut-3-en-2-amină (5,4 g) ca un solid alb.
3-Brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (3,68 g, 11,6 mmoli) s-a dizolvat în piridină (10 mL). S-a adăugat clorhidrat de 1,1-difluorbut-3-en-2-amină (2 g, 13,9 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 19 ore. Amestecul rezultat s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat pe silice (gradient de eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0) pentru a se obţine 3-brom-4-[1-(difluormetil)alilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1200 mg). Metoda B; Rt: 0,84 min. m/z: 385 (M-H)- Masa exactă: 386,0.
3-Brom-4-[1-(difluormetil)alilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (200 mg, 0,52 mmoli) şi 5-amino-2-fluor-benzonitril (84 mg, 0,62 mmoli) în THF anhidru (5 mL) s-a tratat, la temperatura camerei, cu bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,6 mL, 1 M în THF, 1,6 mmoli). După 1 oră la temperatura camerei, s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1 mL, 1 M în THF, 1 mmoli) şi amestecul s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul s-a stins cu NH4Cl (aq., sat., 10 mL) şi saramură (10 mL). Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras cu EtOAc (3 X 20 mL). Extractele combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silice (gradient de eluţie: EtOAc:heptan 0:100 la 100:0) pentru a se obţine 3-brom-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-4-[1-(difluormetil)alilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (210 mg).
3-brom-N-(3-cian-4-fluor-fenil)-4-[1-(difluormetil)alilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxamida (210 mg, 0,43 mmoli) în DMF (1 mL) cu TEA (0,12 mL, 0,73 g/mL, 0,85 mmoli) s-a purjat cu azot timp de 5 minute. Apoi s-a adăugat bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (11 mg, 0,021 mmoli) şi amestecul s-a încălzit la 90°C, timp de 2 ore, sub azot, într-un tub etanşat. Amestecul s-a turnat ca atare pe un strat de silice şi s-a aplicat un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 189 (86 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,74 (s, 3 H) 4,38 - 4,59 (m, 1 H) 5,74 (dd, J=12,54, 2,86 Hz, 1 H) 6,07 - 6,49 (m, 1 H) 6,76 (dd, J=12,54, 2,64 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,19, 4,90, 2,64 Hz, 1 H) 8,03 - 8,34 (m, 2 H) 10,93 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 409 (M-H)- Masa exactă: 410,1.
Compusul 190: 3-[(2-clor-4-piridil)metil]-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 190 (90 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 2-clor-4-(clormetil)piridină în loc de 3-(clormetil)-5-metilizoxazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (s, 3 H) 2,65 (d, J=12,9 Hz, 1 H) 3,35 (d, J=13,2 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 4,38 (d, J=13,2 Hz, 1 H) 4,65 (s, 1 H) 4,98 (br d, J=13,4 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 7,26 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 1 H) 8,39 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,07 min. m/z: 495 (M-H)- Masa exactă: 496,1, PT: 225,0°C.
Compusul 191: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(4-piridilmetil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 190 (70 mg, 0,14 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (25 mL) şi s-a adăugat Pd/C (10%) (15 mg, 0,014 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a aşezat sub o atmosferă de hidrogen. După 2 ore soluţia s-a filtrat pe dicalită, s-a concentrat în vid, s-a redizolvat în DCM (30 mL), s-a neutralizat cu NaHCO3 (aq., sat.) şi organicele combinate s-au concentrat în vid şi s-a purificat pe silice utilizând DCM/MeOH 100/0 la 90/10 pentru a se obţine compusul 191 (23 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (s, 3 H) 2,74 (d, J=13,0 Hz, 1 H) 3,07 (d, J=12,8 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,40 (d, J=13,2 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,40 - 7,46 (m, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,78 (s l, 1 H) 7,82 - 7,90 (m, 1 H) 8,51 - 8,53 (m, 2 H) 9,41 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,96 min. m/z: 461 (M-H)- Masa exactă: 462,1, PT: 276,0°C.
Sinteza 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propan-1-olului.
Un tub de 30ml s-a încărcat cu N-(difenilmetilene)glicinat de etil (2,5 g, 9,35 mmoli), 3-brom-1-metil-1h-pirazol (1,51 g, 9,35 mmoli), fosfat tribazic de potasiu (6 g, 27,7 mmoli) în toluen (15 mL) şi amestecul s-a purjat cu N2 timp de 5 minute. S-a adăugat Bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (526 mg, 1,03 mmoli) şi flaconul s-a capsulat şi amestecul s-a agitat la 100°C timp de 16 ore. Amestecul s-a răcit şi s-a filtrat peste decalită. Filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 2-(benzhidrilideneamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)acetat de etil (1,95 g) ca un ulei galben pal.
2-(Benzhidrilidenamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)acetat de etil (1,95 g, 5,61 mmoli) s-a dizolvat în DMF (30 mL) sub atmosferă de N2. Amestecul s-a răcit pe o baie cu gheaţă şi s-a adăugat în porţii NaH (60% dispersie în ulei mineral) (269 mg, 6,74 mmoli). Amestecul s-a agitat la 5°C timp de 30 minute. S-a adăugat în picături MeI (0,42 mL, 2,28 g/mL, 6,74 mmoli) şi amestecul s-a agitat la 5°C timp de 15 minute şi apoi a fost lăsat să se ridice la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a stins cu apă şi amestecul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a partiţionat între apă şi EtOAc şi stratul organic s-a separat, s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 50% EtOAc în heptan. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 2-(benzhidrilideneamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat de etil (1,1 g) ca un ulei galben.
2-(Benzhidrilidenamino)-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat de etil (1,1 g, 3,04 mmoli) s-a dizolvat în eter etilic (20 mL). S-a adăugat HCl (3,7 mL, 1 M în H2O, 3,7 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a neutralizat cu NaHCO3. Stratul apos s-a extras cu 2-MetF şi stratul organic s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% MeOH/NH3 (90/10) în DCM. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat de etil (382 mg) ca un ulei limpede. Metoda B; Rt: 0,52 min. m/z: 198 (M+H)+ Masa exactă: 197,1.
2-Amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propanoat de etil (382 mg, 1,94 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (10 mL) sub N2. S-a adăugat borhidrură de sodiu (147 mg, 3,87 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% MeOH/NH3 (90/10) în DCM. Fracţiile de produs s-au concentrat în vid pentru a se obţine 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propan-1-ol (230 mg) ca un ulei limpede.
Compusul 192: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-3-(1-metilpirazol-3-il)-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 192 (223 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 125, utilizând 2-amino-2-(1-metilpirazol-3-il)propan-1-ol în loc de clorhidrat de 2-amino-2-fenilpropan-1-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,81 - 4,92 (m, 2 H), 6,33 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,36 - 7,50 (m, 3 H), 7,60 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,33 - 9,38 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 1,05 min. m/z: 450 (M-H)- Masa exactă: 451,1. Amestecul racemic s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 192a (85 mg); Metoda D; Rt: 1,85 min. m/z: 450 (M-H)- Masa exactă: 451,1, PT: 208,7°C, şi 192b (85 mg); Metoda D; Rt: 1,86 min. m/z: 450 (M-H)- Masa exactă: 451,1; PT: 209,2°C. Metoda R; Rt: 192a: 4,17 min, 192b: 4,96 min.
Compusul 193: (3R)-N-(3-clor-4-fluor-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 193 (101 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 88, utilizând 3-clor-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,21 - 1,35 (m, 1 H), 2,19 (br dd, J=14,3, 6,8 Hz, 1 H), 2,70 - 2,81 (m, 1 H), 3,03 (br dd, J=14,9, 6,5 Hz, 1 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 3,47 (sxt, J=6,3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,69 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,61 (ddd, J=9,0, 4,4, 2,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=6,9, 2,5 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,92 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1, PT: 290,8°C.
Compusul 194: (3R)-N-(3-clor-4-fluor-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 194 (89 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 84, utilizând 3-clor-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,62 - 3,74 (m, 4 H), 3,76 - 3,88 (m, 1 H), 4,96 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 5,96 (dd, J=12,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,55 (dd, J=12,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,34 - 7,46 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,62 (ddd, J=9,0, 4,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 10,71 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,63 min. m/z: 412 (M-H)- Masa exactă: 413,1; PT: 211,3°C.
Compusul 195: (3R)-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 195 (274 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 93, utilizând 4-fluor-3-metil-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 2,23 (d, J=2,0 Hz, 3 H), 3,47 - 3,61 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,93 (dd, J=12,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,90 - 5,00 (m, 1 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 7,57 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,75 min. m/z: 410 (M-H)- Masa exactă: 411,1.
Sinteza 4-clorsulfonil-3-hidroxi-1-metil-pirol-2-carboxilatului de etil.
Acid clorsulfonic (2 mL, 1,753 g/mL, 30 mmoli) s-a răcit la 0°C şi la acest lichid agitat s-a adăugat 3-hidroxi-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1 g, 5,9 mmoli) în porţii. După adiţie amestecul s-a lăsat să ajungă la temperatura camerei şi apoi s-a agitat timp de încă o altă oră. Amestecul rezultat s-a adăugat în picături la un gheaţă-apă amestec agitat (100 mL) menţinând temperatura sub 5°C. Amestecul s-a extras cu Me-THF, s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Produsul brut obţinut s-a triturat în ciclohexan, s-a filtrat şi s-a uscat pentru a se obţine 4-clorsulfonil-3-hidroxi-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (1,1 g).
Compusul 196: (3S)-N-(3,4-difluorfenil)-3-(1-hidroxiciclopropil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
(S)-(-)-3-Terţ-butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidină (5 g, 19,3 mmoli) s-a dizolvat în THF (100 mL) şi s-a răcit la 0°C înainte de a se adăuga izopropoxi de titan(IV) (2,9 mL, 0,96 g/mL, 9,6 mmoli) între timp fiind agitat în decurs de 10 minute. Apoi s-a adăugat lent bromură de etilmagneziu (16 mL, 3 M, 48 mmoli) în decurs de 10 minute pentru a se obţine o soluţie brun închis, şi soluţia s-a agitat la 0°C şi apoi a fost lăsată să ajungă la temperatura camerei. După 16 ore soluţia s-a stins cu NH4Cl (aq., sat.) şi s-a extras cu EtOAc, s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Produsul brut obţinut s-a purificat pe silice utilizând heptan/EtOAc: 100/0 la 80/20 pentru a se obţine (4S)-4-(1-hidroxiciclopropil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (4,0 g) ca un ulei de culoare deschisă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,29 - 0,73 (m, 4 H) 1,35 - 1,49 (m, 15 H) 3,74 (br d, J=81,0 Hz, 1 H) 3,93 - 4,09 (m, 2 H) 5,30 (s l, 1 H).
NaH (933 mg, 60% dispersie în ulei mineral, 23,3 mmoli) s-a dizolvat în DMF (45 mL) şi s-a răcit la 0°C înainte de a se adăuga o soluţie de (4S)-4-(1-hidroxiciclopropil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (3,0 g, 11,7 mmoli) în THF (10 mL). Soluţia s-a agitat timp de 30 minute şi apoi s-a adăugat bromură de benzil (1,5 mL, 1,44 g/mL, 13 mmoli). Soluţia s-a lăsat să ajungă la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 16 ore. Soluţia s-a stins cu NH4Cl (aq., sat.) şi s-au agitat timp de 10 minute înainte de a se extrage cu EtOAc şi s-a spălat de trei ori cu saramură. Straturile organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut obţinut s-a purificat pe silice utilizând heptan/EtOac de la 100/0 la 50/50 pentru a se obţine (4S)-4-(1-benziloxiciclopropil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (2,8 g).
(4S)-4-(1-Benziloxiciclopropil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilat de terţ-butil (2,8 g, 8,1 mmoli) s-a dizolvat într-un amestec de MeOH (30 mL) şi THF (65 mL). S-a adăugat în picături HCl (25 mL, 1 M în H2O, 24,176 mmoli) şi soluţia s-a încălzit la 50°C şi s-a agitat timp de 48 ore. Soluţia s-a alcalinizat apoi cu K2CO3 şi s-a concentrat în vid. Produsul brut s-a diluat apoi cu DCM şi s-a spălat cu apă. Straturile organice combinate s-au concentrat în vid şi s-a purificat pe silice utilizând un gradient de la DCM la DCM/MeOH(NH3 7N) 9/1 pentru a se obţine (2S)-2-amino-2-(1-benziloxiciclopropil)etanol (1,2 g). Metoda B; Rt: 0,52 min. m/z: 208 (M+H)+ Masa exactă: 207,1.
(2S)-2-amino-2-(1-benziloxiciclopropil)etanol (950 mg, 4,6 mmoli) s-a dizolvat în DCM anhidru şi s-au adăugat 2 g site moleculare (4Å) la temperatura camerei sub atmosferă inertă. Apoi s-a adăugat 4-metoxibenzaldehidă (0,69 mL, 1,119 g/mL, 5,5 mmoli) şi soluţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Soluţia s-a filtrat rapid, s-a concentrat în vid şi s-a redizolvat în MeOH (18 mL) şi s-a răcit la 0°C înainte de a se adăuga borhidrură de sodiu (433 mg, 11,46 mmoli) şi apoi soluţia a fost lăsată să ajungă la temperatura camerei. După 2 ore soluţia s-a stins cu apă, s-a extras cu DCM, s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat, s-a concentrat şi s-a purificat pe silice utilizând heptan/EtOAc 100/0 la 10/90 pentru a se obţine (2S)-2-(1-benziloxiciclopropil)-2-[(4-metoxifenil)metilamino]etanol (1,38 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,59 - 0,71 (m, 2 H) 0,87 - 1,03 (m, 2 H) 2,68 (dd, J=7,0, 4,6 Hz, 1 H) 3,56 (dd, J=10,8, 7,0 Hz, 1 H) 3,74 (dd, J=10,8, 4,6 Hz, 1 H) 3,78 - 3,84 (m, 4 H) 3,91 - 3,98 (m, 1 H) 4,47 - 4,62 (m, 2 H) 6,86 (d, J=7,7 Hz, 2 H) 7,22 - 7,34 (m, 7 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 328 (M+H)+ Masa exactă: 327,2.
(2S)-2-(1-Benziloxiciclopropil)-2-[(4-metoxifenil)metilamino]etanol (1,13 g, 3,451 mmoli) s-a dizolvat în ACN (20 mL) şi s-a adăugat bază Hunig (1,78 mL, 0,75 g/mL, 10,4 mmoli) urmată de 4-clorsulfonil-3-hidroxi-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (924 mg, 3,45 mmoli). După 16 ore, soluţia s-a stins cu NaHCO3 (aq., sat., 50 mL) şi s-a agitat timp de 10 minute. Soluţia s-a extras apoi cu EtOAc (3 X 50 mL). Organicele combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat, s-au concentrat în vid şi s-au purificat pe silice utilizând heptan/EtOAc 100/0 la 20/80 pentru a se obţine 4-[[(1S)-1-(1-benziloxiciclopropil)-2-hidroxi-etil]-[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil]-3-hidroxi-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (800 mg).
4-[[(1S)-1-(1-Benziloxiciclopropil)-2-hidroxi-etil]-[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil]-3-hidroxi-1-metil-pirol-2-carboxilat de etil (800 mg, 1,43 mmoli) s-a dizolvat în THF (15 mL). S-au adăugat trifenilfosfină (413 mg, 1,58 mmoli) şi azodicarboxilat de di-terţ-butil (363 mg, 1,58 mmoli). După 16 ore, soluţia s-a extras cu EtOAc, s-a spălat cu apă şi organicele combinate s-a uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silice utilizând heptan/EtOAc 100/ la 0/100 pentru a se obţine (3S)-3-(1-benziloxiciclopropil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxilat de etil (774 mg).
(3S)-3-(1-Benziloxiciclopropil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxilat de etil (774 mg, 1,43 mmoli) s-a dizolvat în THF (20 mL) şi s-au adăugat 3,4-difluoranilină (0,16 mL, 1,29 g/mL, 1,58 mmoli) şi LiHMDS (7 mL, 1 M în THF, 7 mmoli). După 2 ore la temperatura camerei soluţia s-a stins cu NH4Cl (aq., sat.) şi s-a extras cu EtOAc, straturile organice combinate s-au uscat cu MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat în vid şi produsul brut s-a purificat pe silice utilizând un gradient de eluţie de heptan/EtOAc: 100/0 la 0/100. Produsul brut obţinut s-a partiţionat între EtOAc (50 ml), 10 mL HCl (aq., 1M) şi apă (20 mL) şi s-a agitat în decurs de 10 minute. După extracţie, straturile organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid pentru a se obţine (3S)-3-(1-benziloxiciclopropil)-N-(3,4-difluorfenil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida (621 mg) Metoda B; Rt: 1,41 min. m/z: 624 (M+H)+ Masa exactă: 623,1.
(3S)-3-(1-benziloxiciclopropil)-N-(3,4-difluorfenil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida (100 mg, 0,16 mmoli) s-a dizolvat în DCM (2 mL) şi s-a adăugat la temperatura camerei TFA (1,23 mL, 1,49 g/mL, 16,0 mmoli). După 16 ore, reacţia s-a stins cu apă şi NaHCO3 (aq., sat.) şi s-a extras cu DCM. Straturile organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat în vid şi s-au purificat pe silice pentru a se obţine (3S)-3-(1-benziloxiciclopropil)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida (70 mg). Metoda B; Rt: 1,21 min. m/z: 504 (M+H)+ Masa exactă: 503,1.
(3S)-3-(1-Benziloxiciclopropil)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida (70 mg, 0,139 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (20 mL) şi HOAc (0,4 mL, 1,049 g/mL, 7,0 mmoli) şi s-au adăugat 5 picături mici de tiofen 0,4% în THF. S-a adăugat Pd/C (10%) (15 mg, 0,014 mmoli). Soluţia s-a hidrogenat la temperatura camerei în decurs de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a filtrat pe dicalită, s-a concentrat în vid, s-a purificat pe silice utilizând heptan/EtOAc 100/0 la 50/50 pentru a se obţine compusul 196 (12 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,57 - 0,80 (m, 4 H) 3,46 - 3,53 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,99 - 4,09 (m, 1 H) 4,92 (dd, J=12,5, 1,3 Hz, 1 H) 5,50 (s, 1 H) 7,36 - 7,53 (m, 4 H) 7,87 (ddd, J=13,1, 7,5, 2,4 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,89 min. m/z: 412 (M-H)- Masa exactă: 413,1.
Compusul 197: 3-[(6-clor-3-piridil)metil]-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 197 (331 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 2-clor-5-(clormetil)piridină în loc de 3-(clormetil)-5-metilisoxazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (s, 3 H), 2,75 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,41 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,74 - 7,88 (m, 3 H), 8,33 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,08 min. m/z: 495 (M-H)- Masa exactă: 496,1.
Compusul 198: N-(3-clor-4-fluor-fenil)-3-[(6-clor-3-piridil)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 198 (109 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 197, utilizând 3-clor-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (s, 3 H), 2,74 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,07 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,63 (ddd, J=9,0, 4,4, 2,6 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,38 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,13 min. m/z: 511 (M-H)- Masa exactă: 512,1.
Compusul 199: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(3-piridilmetil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 197 (389 mg, 0,78 mmoli), Pd/C (10%) (42 mg, 0,039 mmoli) şi TEA (0,22 mL, 0,73 g/mL, 1,57 mmoli) s-au distribuit în THF (50 mL) şi s-au aşezat sub o atmosferă de hidrogen timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi reziduul s-a triturat în DIPE pentru a se obţine compusul 199 ca o pulbere alb-murdar. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 199a (141 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (s, 3 H), 2,74 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,63 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J=7,7, 5,3 Hz, 1 H), 7,40 - 7,45 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 8,47 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 461 (M-H)- Masa exactă: 462,1, PT: 267,1°C şi compusul 199b (136 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (s, 3 H), 2,74 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,63 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J=7,8, 5,2 Hz, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 8,46 - 8,53 (m, 2 H), 9,41 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 461 (M-H)- Masa exactă: 462,1, MP: 268,3°C după triturarea din DIPE. Metoda R; Rt: 197a: 4,57 min, 197b: 5,09 min.
Compusul 200: (3R)-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-[(1S)-1-hidroxietil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 200 (241 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 35, utilizând 4-fluor-3-metil-anilină în loc de 3,4-difluoranilină şi s-a încălzind 8 ore la 110°C. Produsul brut product s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Faza mobilă: 0,1 % TFA soluţie în apă + 5% ACN, ACN) pentru a se obţine compusul 200 (241 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 2,23 (d, J=2,0 Hz, 3 H), 3,36 - 3,46 (m, 1 H), 3,55 - 3,66 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,98 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J=12,7, 2,0 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,55 - 7,67 (m, 2 H), 9,21 (s, 1 H); Metoda Z; Rt: 7,32 min. m/z: 396 (M-H)- Masa exactă: 397,1.
Compusul 201: N-(3,4-difluorfenil)-3,3-bis(hidroximetil)-7-metil-1,1-dioxo-4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 131 (55 mg, 0,14 mmoli), apă (0,200 ml), MeOH (3 mL), PTSA (0,57 mg, 0,003 mmoli) şi 2,6-diterţ-butil-4-metil-fenol (0,5 mg, 0,002 mmoli) s-au introdus într-un tub etanşat. Reacţia s-a efectuat prin încălzirea şi agitarea timp de 132 ore la 80°C. Amestecul de reacţie s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 201 (10 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,86 - 2,97 (m, 2 H), 3,40 - 3,55 (m, 4 H), 3,69 (s, 3 H), 4,91 (s l, 1 H), 7,35 - 7,46 (m, 3 H), 7,80 - 7,87 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 0,71 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1, şi compus 202 brut (18 mg).
Compusul 202: N-(3,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-3-(metoximetil)-7-metil-1,1-dioxo-4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 202 brut (18 mg) obţinut în sinteza compusului 201 s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 202 (12 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,82 - 1,97 (m, 2 H), 2,86 - 2,98 (m, 2 H), 3,27 - 3,29 (m, 3 H), 3,35 - 3,53 (m, 4 H), 3,69 (s, 3 H), 4,72 (s l, 1 H), 6,94 (s l, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 3 H), 7,79 - 7,87 (m, 1 H), 10,36 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,81 min. m/z: 428 (M-H)- Masa exactă: 429,1.
Compusul 203: N-(3,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 203 (196 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 133, utilizând 2-amino-2-metil-propan-1,3-diol în loc de 2-amino-1,3-propandiol. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii săi utilizând SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 203a (46,6 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (s, 3 H), 3,19 - 3,29 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,9, 6,1 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,47 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 5,06 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 3 H), 7,70 (s, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 9,33 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 400 (M-H)- Masa exactă: 401,1; şi compusul 203b (44,7 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (s, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,7, 6,1 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,44 - 4,59 (m, 2 H), 5,06 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 3 H), 7,71 (s, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 9,33 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 400 (M-H)- Masa exactă: 401,1 ca pulberi albe după cristalizarea dintr-un amestec de EtOAc:DIPE. Metoda R; Rt: 203a: 3,86 min, 203b: 4,39 min.
Compusul 204: N-(2-clor-4-piridil)-3-(hidroximetil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 204 (205 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 203, utilizând 2-clorpiridin-4-amină în loc de 3,4-difluoranilină. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 204. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii săi utilizând SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 204a (44,2 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,26 - 3,29 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,8, 5,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,48 - 4,61 (m, 2 H), 5,08 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,67 (dd, J=5,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,83 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,72 min. m/z: 399 (M-H)- Masa exactă: 400,1; şi compusul 203b (48,7 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,64 - 3,72 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,48 - 4,61 (m, 2 H), 5,03 - 5,13 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,67 (dd, J=5,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,75 (s l, 1 H), 7,83 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,58 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 399 (M-H)- Masa exactă: 400,1 ca pulberi albe după cristalizarea dintr-un amestec de EtOAc:DIPE. Metoda R; Rt: 204a: 4,58 min, 204b: 5,15 min.
Compusul 205: 3-but-2-inil-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 205 (243 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 14, utilizând 2-aminohex-4-in-1-ol în loc de DL-alaninol şi ACN în loc de THF ca solvent în prima etapă. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea peste noapte la 110°C în DMF. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (t, J=2,4 Hz, 3 H), 2,32 - 2,47 (m, 2 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,95 (dd, J=13,0, 9,0 Hz, 1 H), 4,67 (dd, J=12,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 3 H), 7,77 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,03 min. m/z: 408 (M-H)- Masa exactă: 409,1.
Compusul 206: 3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-N-(4-fluor-3-metil-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 206 (361 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 105, utilizând 4-fluor-3-metil-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 206a (163 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,23 - 0,51 (m, 4 H), 1,00 - 1,12 (m, 1 H), 2,23 (d, J=2,0 Hz, 3 H), 3,09 (q, J=6,5 Hz, 1 H), 3,57 - 3,69 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,01 (dd, J=12,8, 9,1 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J=12,7, 2,0 Hz, 1 H), 5,00 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 2 H), 9,22 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,80 min. m/z: 422 (M-H)- Masa exactă: 423,1 şi 206b (32 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,17 - 0,48 (m, 4 H), 0,96 - 1,09 (m, 1 H), 2,23 (d, J=2,0 Hz, 3 H), 3,05 - 3,18 (m, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,05 (dd, J=12,7, 9,2 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J=13,2, 0,7 Hz, 1 H), 4,90 - 5,08 (m, 1 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,47 (m, 2 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,56 (dd, J=6,9, 2,8 Hz, 1 H), 9,24 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,81 min. m/z: 422 (M-H)- Masa exactă: 423,1; PT: 234,7°C. Metoda U; Rt: 206a: 4,19 min, 206b: 5,11 min.
Compusul 207: N-(3-clor-4-fluor-fenil)-3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-7-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 207 (260 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 105, utilizând 3-clor-4-fluor-anilină în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 207a (148 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,20 - 0,55 (m, 4 H), 0,96 - 1,12 (m, 1 H), 3,09 (q, J=6,5 Hz, 1 H), 3,56 - 3,69 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,91 (dd, J=12,7, 2,0 Hz, 1 H), 5,00 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,60 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,65 (ddd, J=9,1, 4,3, 2,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,88 min. m/z: 442 (M-H)- Masa exactă: 443,1 şi 207b (45 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,16 - 0,49 (m, 4 H), 0,95 - 1,09 (m, 1 H), 3,08 - 3,17 (m, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,04 (dd, J=12,7, 9,2 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J=12,9, 1,1 Hz, 1 H), 5,00 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,42 - 7,50 (m, 2 H), 7,64 (ddd, J=9,0, 4,3, 2,6 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,81 min. m/z: 442 (M-H)- Masa exactă: 443,1; PT: 215,8°C. Metoda U; Rt: 206a: 4,30 min, 206b: 5,41 min.
Compusul 208: 3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 208 (289 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 105, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în epimerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine 208a (124 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,25 - 0,53 (m, 4 H), 0,99 - 1,11 (m, 1 H), 3,08 (q, J=6,5 Hz, 1 H), 3,63 (q, J=8,4 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,99 (dd, J=12,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,62 (br d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,66 - 7,77 (m, 2 H), 9,49 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,91 min. m/z: 444 (M-H)- Masa exactă: 445,1 şi 208b (43 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,16 - 0,50 (m, 4 H), 0,95 - 1,08 (m, 1 H), 3,08 - 3,16 (m, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,04 (dd, J=12,7, 9,2 Hz, 1 H), 4,77 (dd, J=12,5, 1,1 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 7,41 - 7,53 (m, 2 H), 7,64 - 7,75 (m, 2 H), 9,51 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,88 min. m/z: 444 (M-H)- Masa exactă: 445,1. Metoda U; Rt: 208a: 3,49 min, 208b: 4,27 min.
Compusul 209: N-[2-(difluormetil)-4-piridil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 209 (92 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amină în loc de 3,4-difluoranilină. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Kromasil (R,R) Whelk-O 1 10/100, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 209a (23 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,89 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,44 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,21 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 6,91 (t, J=55,0 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,79 (br d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,95 (s l, 1 H), 8,03 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,71 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,88 min. m/z: 480 (M-H)- Masa exactă: 481,1 şi compusul 209b (19 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 3,04 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,44 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,91 (t, J=55,0 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,79 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,95 (s l, 1 H), 8,03 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 9,71 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,86 min. m/z: 480 (M-H)- Masa exactă: 481,1. Metoda X; Rt: 209a: 5,56 min, 209b: 5,91 min.
Compusul 210: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3-(hidroximetil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 210 (354 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 203, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii săi utilizând SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 210a (96,6 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,19 - 3,28 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,6, 6,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,49 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 5,07 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,79 min. m/z: 407 (M-H)- Masa exactă: 408,1; şi compusul 210b (73,4 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,21 - 3,29 (m, 1 H), 3,64 - 3,71 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,49 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 5,07 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,52 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,01 - 8,05 (m, 1 H), 8,16 - 8,19 (m, 1 H), 9,42 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,80 min. m/z: 407 (M-H)- Masa exactă: 408,1 ca pulberi albe după cristalizarea dintr-un amestec de EtOAc:DIPE. Metoda R; Rt: 210a: 4,21 min, 210b: 4,67 min.
Compusul 211: N-(3-clor-4-fluor-fenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(3-piridilmetil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 198 (252 mg, 0,49 mmoli), Pd/C (10%) (26 mg, 0,025 mmoli), TEA (0,14 mL, 0,73 g/mL, 0,98 mmoli) şi tiofen (2,15 mL, 0,72 g/mL, 0,4% în DIPE, 0,074 mmoli) s-au distribuit în THF (100 mL) şi s-au aşezat sub o atmosferă de hidrogen timp de 2 ore. S-a adăugat mai adăugat încă Pt/C (5%) (96 mg, 0,025 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte sub o atmosferă de hidrogen. S-a adăugat Pd/C (10%) (52 mg, 0,049 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte sub o atmosferă de hidrogen. S-a adăugat mai adăugat încă Pd/C (10%) (52 mg, 0,049 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 2 zile sub o atmosferă de hidrogen. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc şi din nou prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 211 (87 mg) ca o pulbere albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (s, 3 H), 2,74 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,63 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,44 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,73 (br d, J=7,7 Hz, 2 H), 7,97 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,00 min. m/z: 477 (M-H)- Masa exactă: 478,1, PT: 211,5°C.
Compusul 212: N-(3-clor-4-fluor-fenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-3,3'-tetrahidrofuran]-6-carboxamida
Compusul 212 (243 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 205, utilizând (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanol în loc de 2-aminohex-4-in-1-ol. Închiderea de inel s-a obţinut după încălzirea 2 ore la 110°C în DMF. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,99 - 2,19 (m, 2 H), 3,73 - 3,89 (m, 7 H), 4,40 - 4,53 (m, 2 H), 7,40 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,66 (ddd, J=9,1, 4,2, 2,5 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,24 (s l, 1 H), 9,36 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,96 min. m/z: 428 (M-H)- Masa exactă: 429,1. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel IC 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 212a (97 mg) şi compusul 212b (14 mg). Metoda AA; Rt: 212a: 4,78 min, 212b: 5,55 min.
Compusul 213: N-(2-clor-4-piridil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 213 (92 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 4-amino-2-clorpiridină în loc de 3,4-difluoranilină. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 213a (25 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,38 - 2,41 (m, 3 H), 2,88 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,44 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,21 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,66 (dd, J=5,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,95 (s l, 1 H), 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,65 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,92 min. m/z: 464 (M-H)- Masa exactă: 465,1 şi compusul 213b (23 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 - 1,24 (m, 3 H), 2,37 - 2,43 (m, 3 H), 2,88 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,44 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,67 (dd, J=5,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,95 (s l, 1 H), 8,28 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 9,65 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,93 min. m/z: 464 (M-H)- Masa exactă: 465,1. Metoda R; Rt: 213a: 4,57 min, 213b: 4,87 min.
Compusul 214: 3-(hidroximetil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 214 (474 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 203, utilizând 3,4,5-trifluoranilină în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii săi utilizând SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, iPrOH cu 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 214a (80 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,9, 6,3 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,49 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 5,07 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 3 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 418 (M-H)- Masa exactă: 419,1; şi compusul 214b (75 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,21 - 3,30 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,8, 6,2 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,47 - 4,60 (m, 2 H), 5,07 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 3 H), 9,39 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,95 min. m/z: 418 (M-H)- Masa exactă: 419,1 ca pulberi albe după cristalizarea dintr-un amestec de EtOAc:DIPE. Metoda T; Rt: 214a: 2,90 min, 214b: 3,19 min.
Compusul 215: N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(hidroximetil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 215 s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 203, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amină în loc de 3,4-difluoranilină. Acest amestec racemic s-a separat în enantiomerii săi utilizând SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH cu 0,4% iPrNH2) pentru a se obţine compusul 215a (78,3 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,23 - 3,29 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,8, 6,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,46 - 4,62 (m, 2 H), 5,08 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 6,91 (t, J=55,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,71 - 7,80 (m, 2 H), 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,65 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,72 min. m/z: 415 (M-H)- Masa exactă: 416,1; şi compusul 215b (79,3 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 3,24 - 3,29 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=10,7, 6,1 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,46 - 4,62 (m, 2 H), 5,08 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 6,91 (t, J=55,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,71 - 7,81 (m, 2 H), 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,65 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,72 min. m/z: 415 (M-H)- Masa exactă: 416,1 ca pulberi albe după cristalizarea dintr-un amestec de EtOAc:DIPE. Metoda R; Rt: 215a: 3,83 min, 215b: 4,26 min.
Compusul 216: 1'-benzil-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,1-dioxo-spiro[2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-3,3'-pirolidină]-6-carboxamida
Compusul 216 (265 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 212, utilizând (3-amino-1-benzil-pirolidin-3-il)metanol în loc de (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,93 - 2,05 (m, 2 H), 2,45 - 2,48 (m, 1 H), 2,54 (s, 1 H), 2,68 (br d, J=8,1 Hz, 1 H), 2,86 (br d, J=9,7 Hz, 1 H), 3,61 (q, J=13,1 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,37 - 4,55 (m, 2 H), 7,25 (br d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=4,2 Hz, 4 H), 7,38 - 7,48 (m, 3 H), 7,80 - 7,88 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,19 min. m/z: 501 (M-H)- Masa exactă: 502,2.
Compusul 217: N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3,7-dimetil-3-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 217 (269 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 167, utilizând 2-(difluormetil)piridin-4-amină în loc de 3,4-difluoranilină. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC prep (Faza staţionară: Chiralpak Diacel IC 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 176a (62,2 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (s, 3 H), 2,83 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 2,99 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 6,15 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 6,92 (t, J=55,1 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,75 - 7,87 (m, 2 H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,68 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 479 (M-H)- Masa exactă: 480,1. şi compusul 176b (59,4 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,83 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 2,99 (d, J=14,1 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,15 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 6,92 (t, J=55,1 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,78 (br d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,68 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,85 min. m/z: 479 (M-H)- Masa exactă: 480,1. Metoda AA; Rt: 217a: 5,76 min, 217b: 6,29 min.
Compusul 218: 7-metil-1,1-dioxo-3-[1-(2,2,2-trifluoretilamino)etil]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
3-Acetil-7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (550 mg, 1,83 mmoli) şi 2,2,2-trifluoretilamină (7,31 mL, 1,24 g/mL, 91,6 mmoli) s-au dizolvat în metanol (70 mL) şi s-au adăugat succesiv tiofen (1 mL, 4% în DiPE) şi Pd/C (10%) (390 mg, 0,37 mmoli). Amestecul de reacţie s-a hidrogenat timp de 38 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat sub o atmosferă de azot, Pd/C (10%) (390 mg, 0,37 mmoli) şi s-a hidrogenat timp de 20 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat sub o atmosferă de azot Pd/C (10%) (390 mg, 0,37 mmoli) şi s-a hidrogenat timp de încă alte 120 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită şi solidele s-au spălat cu THF (3 X 100 mL). Filtratul s-a concentrat pentru a se obţine 7-metil-1,1-dioxo-3-[1-(2,2,2-trifluoretilamino)etil]-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (1,50 g). Acesta s-a separat în cei 4 izomeri ai săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, EtOH + 0,4 iPrNH2). Cei 4 izomeri obţinuţi au fost reacţionaţi cu 3,4,5-trifluoranilină utilizând LiHMDS ca o bază în THF pentru a se obţine compusul 218a (33 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,33 (br d, J=13,2 Hz, 1 H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,53 - 2,67 (m, 1 H), 2,74 - 2,82 (m, 1 H), 3,01 (br dd, J=15,0, 6,6 Hz, 1 H), 3,16 - 3,28 (m, 2 H), 3,37 - 3,47 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 6,91 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 10,60 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,99 min. m/z: 497 (M-H)- Masa exactă: 498,1, compusul 218b (78 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 1,92 (br dd, J=14,4, 6,5 Hz, 1 H), 2,20 - 2,30 (m, 1 H), 2,67 - 2,82 (m, 2 H), 3,00 (br dd, J=14,4, 6,1 Hz, 1 H), 3,15 - 3,36 (m, 2 H), 3,37 - 3,47 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 6,94 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 2 H), 10,61 (s l, 1 H); Metoda D; Rt: 2,00 min. m/z: 497 (M-H)- Masa exactă: 498,1, compusul 218c (38 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 1,88 - 1,95 (m, 1 H), 2,24 (q, J=7,4 Hz, 1 H), 2,67 - 2,82 (m, 2 H), 3,01 (br dd, J=15,3, 5,8 Hz, 1 H), 3,15 - 3,35 (m, 2 H), 3,37 - 3,47 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 6,94 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 10,61 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 2,00 min. m/z: 497 (M-H)- Masa exactă: 498,1; PT: 216,2°C şi compusul 218d (34 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,28 - 1,38 (m, 1 H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,54 - 2,67 (m, 1 H), 2,73 - 2,82 (m, 1 H), 3,01 (br dd, J=15,2, 5,7 Hz, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 2 H), 3,39 - 3,48 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 6,91 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 10,60 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,99 min. m/z: 497 (M-H)- Masa exactă: 498,1, după purificarea prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH). Metoda AB; Rt: 218a: 3,49 min, 218b: 3,15 min, 218c: 2,09 min, 218d: 2,26 min.
Compusul 219: 3-[(6-clor-3-piridil)metil]-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
2-Amino-3-(6-clor-3-piridil)-2-metil-propan-1-ol (1,00 g, 4,98 mmoli), 3-brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1,58 mg, 4,98 mmoli) şi bază Hunig (2,58 mL, 0,75 g/mL, 15 mmoli) s-au dizolvat în ACN (20 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine metil 3-brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-2-hidroxi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de (777 mg) ca o pulbere albă.
3-Brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-2-hidroxi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (777 mg, 1,62 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (162 µL, 1,29 g/mL, 1,62 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1M în TF) (8 mL, 1 M în THF, 8 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 10 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au filtrat şi s-au evaporat la sec pentru a se obţine 3-brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-2-hidroxi-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-pirol-2-carboxamida brută (833 mg).
3-Brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-2-hidroxi-1-metil-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-pirol-2-carboxamida (833 mg, 1,44 mmoli) s-a dizolvat în ACN (15 mL). S-a adăugat acid 2-iodoxibenzoic (606 mg, 2,16 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 80°C timp de 90 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat cât a fost încă fierbinte, s-a evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-1-metil-2-oxo-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-pirol-2-carboxamida (721 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (s, 3 H), 2,96 - 3,04 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,72 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,27 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H).
KOtBu (73,1 mg, 0,65 mmoli) s-a adăugat la o suspensie agitată de bromură de metiltrifenilfosfoniu (233 mg, 0,65 mmoli) în THF (5 mL) la 0°C. Suspensia s-a agitat la 0°C timp de 10 min şi apoi la temperatura camerei timp de 1 oră. La acestă soluţie s-a adăugat în picături, la 0°C, 3-brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-1-metil-2-oxo-etil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-pirol-2-carboxamidă (150 mg, 0,26 mmoli) în THF (5 mL). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat peste noapte. LCMS a arătat că s-a format produsul. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-pirol-2-carboxamida (118 mg) ca o pulbere albă.
3-Brom-4-[[1-[(6-clor-3-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-N-(3,4-difluorfenil)-1-metil-pirol-2-carboxamida (118 mg, 0,21 mmoli), bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (5 mg, 0,01 mmoli) şi bază Hunig (39 µL, 0,75 g/mL, 0,23 mmoli) s-au dizolvat în DMF (1 mL) şi s-au încălzit la microunde la 150°C timp de 5 minute. S-a adăugat bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (5 mg, 0,01 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la microunde timp de 5 minute la 150°C. Amestecul de reacţie s-a încărcat direct pe un cartuş de silicagel şi s-a aplicat un gradient de la heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 219 (54 mg), după cristalizarea dintr-un amestec de DCM:DIPE. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (s, 3 H), 2,83 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 3,42 (d, J=13,4 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 5,61 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 6,40 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 7,40 - 7,55 (m, 4 H), 7,61 (s, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 2 H), 8,36 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,06 min. m/z: 491 (M-H)- Masa exactă: 492,1.
Compusul 220: N-(3-cian-4-fluor-fenil)-3,7-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,1-dioxo-2,4-dihidropirolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Compusul 220 (124 mg) s-a preparat într-un mod similar celui descris pentru compusul 162, utilizând 5-amino-2-fluor-benzonitril în loc de 3,4-difluoranilină. Acesta s-a separat în enantiomerii săi prin SFC preparativă (Faza staţionară: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, Faza mobilă: CO2, iPrOH + 0,4 iPrNH2) pentru a se obţine compusul 220a (28 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,88 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,05 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,75 - 3,88 (m, 3 H), 4,42 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,01 min. m/z: 472 (M-H)- Masa exactă: 473,1 şi compusul 2210 (21 mg), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,88 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,05 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,42 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 6,22 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,02 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 1,00 min. m/z: 472 (M-H)- Masa exactă: 473,1. Metoda AC; Rt: 220a: 4,96 min, 220b: 5,40 min.
Compusul 221: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
Compusul 219 (48 mg, 0,097 mmoli), Pd/C (10%) (5 mg, 0,005 mmoli) şi TEA (0,027 mL, 0,73 g/mL, 0,19 mmoli) s-au distribuit în MeOH (25 mL) şi s-au aşezat timp de 2 ore sub o atmosferă de hidrogen. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi evaporat la sec. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine compusul 221 (25 mg) ca o pulbere albă după cristalizarea dintr-un amestec de DCM:DIPE. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,09 (m, 5 H), 2,64 - 2,68 (m, 1 H), 3,00 (s l, 2 H), 3,19 - 3,29 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 7,34 (t, J=6,2 Hz, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 3 H), 7,73 (br d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,80 - 7,91 (m, 1 H), 8,44 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H); Metoda B; Rt: 0,94 min. m/z: 459 (M-H)- Masa exactă: 460,1.
Compusul 222: 3-(1-aminoetil)-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
La o suspensie de compus 104 (740 mg, 1,42 mmoli) în EtOAc (200 mL) s-a adăugat acid 2-iodoxibenzoic (477 mg, 1,70 mmoli). Suspensia s-a încălzit timp de 2 ore la reflux. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi solidele s-au spălat cu THF. Filtratul s-a concentrat. La reziduul în EtOAc (200 mL) s-a adăugat acid 2-iodoxibenzoic (1,99 g, 7,09 mmoli). Suspensia s-a încălzit timp de 20 ore la reflux. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi solidele s-au spălat cu THF. Filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a triturat în DCM (20 mL) la fierbere şi solidul alb s-a filtrat şi s-a spălat cu DCM (3 mL) pentru a se obţine (3R)-3-acetil-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida (350 mg). Metoda B; Rt: 0,93 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exactă: 415,1.
La o soluţie agitată de (3R)-3-acetil-7-metil-1,1-dioxo-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidropirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamidă (150 mg, 0,36 mmoli) în MeOH anhidru (2 mL) şi THF anhidru (2 mL), s-a adăugat, sub azot, clorură de zinc (0,071 mL, 1 M în eter etilic, 0,071 mmoli). După agitarea la temperatura ambiantă timp de 30 minute, acest amestec s-a tratat cu formiat de amoniu (274 mg, 4,30 mmoli). După agitarea timp de încă o altă oră la temperatura ambiantă s-au adăugat site moleculare (1 g) urmate de cianoborhidrură de sodiu (47 mg, 0,71 mmoli). Reacţia s-a agitat apoi, peste noapte, la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie s-a filtrat peste decalită şi solidele s-au spălat cu 2-MetF (3 X 20 mL). Filtratul s-a spălat cu apă, saramură, s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat utilizând HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 222a (17 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,30 (q, J=12,0 Hz, 1 H), 2,01 (br dd, J=14,0, 6,7 Hz, 1 H), 2,66 - 2,81 (m, 2 H), 3,02 (br dd, J=15,1, 6,5 Hz, 1 H), 3,16 - 3,25 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 7,44 (s, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 2 H), 10,07 - 11,08 (m, 1 H); Metoda B; Rt: 0,75 min. m/z: 415 (M-H)- Masa exactă: 416,1; PT: 227,5°C şi compusul 222b (43 mg); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,35 - 1,46 (m, 1 H), 1,87 (s l, 1 H), 2,75 - 2,86 (m, 2 H), 2,95 - 3,04 (m, 1 H), 3,23 - 3,29 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 7,45 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 10,60 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,76 min. m/z: 415 (M-H)- Masa exactă: 416,1; PT: 281,2°C.
Compusul 223: 3-[(2-clor-4-piridil)metil]-N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
2-Amino-3-(2-clor-4-piridil)-2-metil-propan-1-ol (un intermediar utilizat în sinteza compusului 190) (1047 mg, 5,22 mmoli), 3-brom-4-clorsulfonil-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (1,65 g, 5,22 mmoli) şi bază Hunig (2,7 mL, 0,75 g/mL, 15,7 mmoli) s-au dizolvat în ACN (20 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-4-[[1-[(2-clor-4-piridil)metil]-2-hidroxi-1-metil-etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (880 mg) ca o pulbere albă.
3-Brom-4-[[1-[(2-clor-4-piridil)metil]-2-hidroxi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (150 mg, 0,31 mmoli) s-a dizolvat în ACN (15 mL). S-a adăugat acid 2-iodoxibenzoic (131 mg, 0,47 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 80°C timp de 90 minute. Amestecul de reacţie s-a filtrat cât a fost încă fierbinte, s-a evaporat la sec şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-4-[[1-[(2-clor-4-piridil)metil]-1-metil-2-oxo-etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (107 mg).
La o suspensie agitată de bromură de metiltrifenilfosfoniu (798 mg, 2,23 mmoli) în THF (10 mL) s-a adăugat, la 0°C, KOtBu (251 mg, 2,23 mmoli). Suspensia s-a agitat la 0°C timp de 10 min şi apoi la temperatura camerei timp de 1 oră. 3-Brom-4-[[1-[(2-clor-4-piridil)metil]-1-metil-2-oxo-etil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (107 mg, 0,22 mmoli) în THF (5 mL) s-a adăugat în picături la acesta soluţie, la 0°C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-brom-4-[[1-[(2-clor-4-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (78 mg).
3-Brom-4-[[1-[(2-clor-4-piridil)metil]-1-metil-alil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-carboxilat de metil (78 mg, 0,16 mmoli), bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (4 mg, 0,008 mmoli) şi bază Hunig (0,031 mL, 0,75 g/mL, 0,18 mmoli) s-au dizolvat în DMF (3 mL) şi s-au încălzit la microunde la 150°C timp de 10 minute. Amestecul de reacţie s-a încărcat direct pe un cartuş de silicagel şi s-a aplicat un gradient de la heptan la EtOAc pentru a se obţine 3-[(2-clor-4-piridil)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (51 mg).
3-[(2-Clor-4-piridil)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2H-pirolo[3,4-f]tiazepin-6-carboxilat de metil (51 mg, 0,13 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,014 mL, 1,29 g/mL, 0,14 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,64 mL, 1 M în THF, 0,64 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a stins cu NH4Cl (sat., aq., 10 mL) şi stratul organic s-a îndepărtat. Stratul apos s-a extras cu DCM (2 X 5 mL) şi straturile organice combinate s-au filtrat şi s-au evaporat la sec. Reziduul s-a purificat prin preparativă HPLC (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 223 (11 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (s, 3 H), 2,84 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 3,46 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 5,59 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 6,43 (br d, J=13,9 Hz, 1 H), 7,38 - 7,51 (m, 5 H), 7,66 (s l, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 10,72 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 1,02 min. m/z: 491 (M-H)- Masa exactă: 492,1
Compusul 224: N-(3,4-difluorfenil)-3-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidrotieno[3,4-f]tiazepin-6-carboxamida
3-Bromtiofen-2-carboxilat de metil (5 g, 22,6 mmoli) s-a adăugat în porţii la acid clorsulfonic (7,6 mL, 1,73 g/mL, 113 mmoli) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a încălzit la 120°C timp de 3 ore. Amestecul rezultat s-a adăugat în picături la un amestec agitat de gheaţă-apă (250 mL) menţinând temperatura sub 5°C. Precipitatul s-a filtrat şi s-a dizolvat în 2-MetF, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid pentru a se obţine acid 3-brom-4-clorsulfonil-tiofen-2-carboxilic (6,9 g) ca un ulei brun.
Clorură de oxalil (10 mL) s-a adăugat la acid 3-brom-4-clorsulfonil-tiofen-2-carboxilic (6,9 g, 22,582 mmoli), DMF (87 µL, 0,944 g/mL, 1,13 mmoli) în DCM (350 mL) şi s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a se obţine clorură de 3-brom-4-clorsulfonil-tiofen-2-carbonil (7,5 g) ca o răşină galbenă care s-a utilizat ca atare.
Clorură de 3-brom-4-clorsulfonil-tiofen-2-carbonil (7,5 g, 23,1 mmoli) s-a dizolvat în toluen (180 mL). Amestecul s-a adus la reflux şi s-a adăugat 3,4-difluoranilină (2,34 mL, 1,29 g/mL, 23,1 mmoli). Amestecul s-a încălzit la reflux timp de 45 minute. Amestecul s-a răcit şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine clorură de 4-brom-5-[(3,4-difluorfenil)carbamoil]tiofen-3-sulfonil (5,7 g).
Clorhidrat de 3-buten-2-amină (762 mg, 7,08 mmoli) s-a adăugat la ACN (20 mL) şi amestecul s-a răcit pe o baie de gheaţă. S-a adăugat DIPEA (3,66 mL, 0,75 g/mL, 21,2 mmoli) şi amestecul s-a agitat până când s-a obţinut o soluţie limpede. S-a adăugat clorură de 4-brom-5-[(3,4-difluorfenil)carbamoil]tiofen-3-sulfonil (2,95 g, 7,08 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a concentrat în vid şi reziduul s-a partiţionat între apă şi DCM. Stratul organic s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a recristalizat din ACN şi precipitatul s-a filtrat pentru a se obţine 3-brom-N-(3,4-difluorfenil)-4-(1-metilalilsulfamoil)tiofen-2-carboxamida (800 mg). Metoda B; Rt: 1,04 min. m/z: 451 (M+H)+ Masa exactă: 450,0.
Un flacon pentru microunde s-a încărcat cu 3-brom-N-(3,4-difluorfenil)-4-(1-metilalilsulfamoil)tiofen-2-carboxamidă (200 mg, 0,443 mmoli), bază Hunig (0,084 mL, 0,75 g/mL, 0,49 mmoli) şi DMF (5 mL) şi s-a purjat cu N2 timp de 5 minute. S-a adăugat Bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (11 mg, 0,022 mmoli) şi flaconul s-a capsulat. Amestecul s-a iradiat timp de 10 minute la 150°C. Amestecul s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, MeOH) pentru a se obţine compusul 224 (65 mg) ca un solid alb după cristalizarea din ACN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,31 (s l, 1 H), 5,79 (dd, J=13,1, 2,3 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=13,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,43 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,46 (m, 1 H), 7,79 - 7,84 (m, 1 H), 8,07 - 8,11 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 10,76 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,96 min. m/z: 369 (M-H)- Masa exactă: 370,0; PT: 220,8°C.
Compusul 225: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida
Acid clorsulfonic (1 mL, 1,73 g/mL, 16,109 mmoli) s-a adăugat la cloroform (15 mL) şi s-a răcit pe o baie de gheaţă. 4-Hidroxi-2-metiltiofen-3-carboxilat de etil (1 g, 5,37 mmoli) s-a dizolvat în cloroform (5 mL) s-a adăugat în picături la soluţia răcită. Amestecul a fost lăsat să crească la r.t. şi s-a agitat la r.t. timp de 1 oră. Amestecul s-a turnat în apă cu gheaţă şi stratul organic s-a separat. Stratul organic s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine 5-clorsulfonil-4-hidroxi-2-metil-tiofen-3-carboxilat de etil (523 mg).
2-[(4-Metoxifenil)metilamino]propan-1-ol (286 mg, 1,46 mmoli) şi bază Hunig (0,757 mL, 0,75 g/mL, 4,39 mmoli) s-a dizolvat în ACN (7 mL). S-a adăugat 5-clorsulfonil-4-hidroxi-2-metil-tiofen-3-carboxilat de etil (417 mg, 1,46 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine 4-hidroxi-5-[(2-hidroxi-1-metil-etil)-[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil]-2-metil-tiofen-3-carboxilat de etil (359 mg). Metoda B; Rt: 1,20 min. m/z: 442 (M-H)- Masa exactă: 443,1.
4-Hidroxi-5-[(2-hidroxi-1-metil-etil)-[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil]-2-metil-tiofen-3-carboxilat de etil (359 mg, 0,81 mmoli) s-a dizolvat înTHF anhidru (8 mL). S-au adăugat la temperatura camerei trifenilfosfină (234 mg, 0,89 mmoli) şi azodicarboxilat de di-terţ-butil (205 mg, 0,89 mmoli). Amestecul s-a agitat timp de 30 minute şi apoi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 100% EtOAc în heptan pentru a se obţine 2-[(4-metoxifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxilat de etil (275 mg).
2-[(4-Metoxifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxilat de etil (275 mg, 0,65 mmoli) şi 3,4-difluoranilină (0,078 mL, 1,29 g/mL, 0,78 mmoli) s-au dizolvat în THF (5 mL). S-a adăugat, în picături, bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,9 mL, 1 M în THF, 1,9 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a stins cu NH4Cl (aq., sat.). Amestecul s-a diluat cu 2-MetF şi stratul organic s-a separat, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid. Produsul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 50% EtOAc în heptan pentru a se obţine N-(3,4-difluorfenil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida (232 mg).
N-(3,4-difluorfenil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-3,7-dimetil-1,1-dioxo-3,4-dihidrotieno[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-6-carboxamida (116 mg, 0,23 mmoli) s-a dizolvat în DCM anhidru (3 mL) şi s-a adăugat sub N2 TFA (3 mL, 1,49 g/mL, 39 mmoli). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană utilizând un gradient de la 0 până la 50% EtOAc în heptan pentru a se obţine compusul 225 (63 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,79 (q, J=7,5 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J=12,8, 8,3 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J=12,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,33 - 7,44 (m, 2 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 8,02 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 10,18 (s, 1 H); Metoda D; Rt: 1,90 min. m/z: 387 (M-H)- Masa exactă: 388,0. PT: 221,5°C.
Compusul 226: N-(3,4-difluorfenil)-3,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidropirazolo[4,3-f]tiazepin-6-carboxamida
5-Amino-2-metil-pirazol-3-carboxilat de metil (2,00 g, 12,9 mmoli) s-a dizolvat în THF (50 mL) şi s-a adăugat N-bromsuccinimidă (2,52 g, 14,2 mmoli) şi s-a agitat timp de 2 ore. Soluţia s-a concentrat în vid, s-a redizolvat în DCM şi s-a spălat cu apă. Organicele combinate s-au evaporat până la sec şi produsul brut s-a purificat pe silice utilizând DCM/MeOH 100/0 la 90/10. Produsul brut obţinut s-a redizolvat în DIPE, şi sărurile rămase s-au îndepărtat prin filtrare. Filtratul s-a concentrat apoi în vid pentru a se obţine 5-amino-4-brom-2-metil-pirazol-3-carboxilat de metil (2,0 g) ca un solid portocaliu deschis.
La o soluţie răcită (0°C) de apă (3,5 mL) s-a adăugat SOCl2 (0,642 mL, 1,64 g/mL, 8,84 mmoli) şi a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi s-au agitat timp de 1 h. Apoi s-a adăugat clorură cuproasă (19 mg, 0,20 mmoli) şi soluţia s-a răcit la -5°C. Într-o altă soluţie de HCl (1,97 mL, 37 % în H2O, 1,18 g/mL, 23,6 mmoli) s-a adăugat 5-amino-4-brom-2-metil-pirazol-3-carboxilat de metil (500 mg, 1,97 mmoli) şi s-a răcit la -5°C înainte de a se adăuga la aceasta o soluţie de nitrit de sodiu (149 mg, 2,16 mmoli) în apă (1 mL). Această soluţie s-a adăugat apoi la prima soluţie în picături şi răcirea s-a menţinut la -5°C. Soluţia a fost apoi lăsată să se încălzească la 0°C şi agitarea s-a continuat la această temperatură timp de 2 ore, înainte de a se lăsa să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat EtOac (20 mL) şi stratul organic s-a concentrat în vid. Reziduul s-a purificat pe silice utilizând un gradient de heptan la EtOAc pentru a se obţine 4-brom-5-clorsulfonil-2-metil-pirazol-3-carboxilat de metil (544 mg).
4-Brom-5-clorsulfonil-2-metil-pirazol-3-carboxilat de metil (383 mg, 1,04 mmoli) s-a dizolvat în ACN (5 mL, 0,786 g/mL, 104 mmoli). DIPEA (0,715 mL, 0,75 g/mL, 4,15 mmoli) şi s-a adăugat clorhidrat de but-3-en-2-amină (223 mg, 2,08 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat 5 ore. Soluţia s-a concentrat apoi în vid şi s-a purificat direct pe silice utilizând heptan/EtOAc 100 la 50/50 pentru a se obţine 4-brom-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-carboxilat de metil (98 mg).
4-Brom-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-carboxilat de metil (98 mg, 0,278 mmoli) s-a dizolvat în THF (5 mL) şi s-a adăugat, la temperatura camerei, 3,4-difluoranilină (0,030 mL, 1,302 g/mL, 0,31 mmoli) şi LiHMDS (0,835 mL, 1 M în THF, 0,84 mmoli). După 2 ore soluţia s-a diluat cu EtOAc şi s-a spălat cu apă. Straturile organice combinate s-au uscat cu MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat în vid şi s-au purificat pe silice utilizând heptan/EtOAc 100/0 la 50/50 pentru a se obţine 4-brom-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-carboxamida (70 mg).
La o soluţie de 4-brom-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5-(1-metilalilsulfamoil)pirazol-3-carboxamidă (70 mg, 0,16 mmoli) în DMF (2 mL) s-a adăugat bază Hunig (0,054 mL, 0,75 g/mL, 0,31 mmoli) şi s-a clătit rapid sub azot. Amestecul s-a încălzit mai întâi la 100°C înainte de a se adăuga bis(tri-terţ-butilfosfin)paladiu (0) (8 mg, 0,016 mmoli) şi soluţia s-a încălzit apoi la 150°C timp de 5 minute la microunde. Amestecul de reacţie s-a purificat direct prin HPLC preparativă (Faza staţionară: RP XBridge Prep C18 ODB- 5µm, 30x250mm, Faza mobilă: 0,25% NH4HCO3 soluţie în apă, ACN) pentru a se obţine compusul 226 (26 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,20 - 4,29 (m, 1 H) 5,75 (dd, J=12,2, 2,5 Hz, 1 H) 6,40 (dd, J=12,1, 2,6 Hz, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 8,02 (s l, 1 H) 7,81 - 7,90 (m, 1 H) 11,14 (s l, 1 H); Metoda B; Rt: 0,90 min. m/z: 367 (M-H)- Masa exactă: 368,1.
Compuşii următori au fost de asemenea sintetizaţi conform procedurilor descrise mai sus:
Exemple biologice - activitatea anti-HBV a compuşilor cu Formula (A)
Activitatea anti HBV a fost măsurată folosind linia de celule HepG2.117, o linie de celule producătoare de HBV stabilă şi inductibilă, care realizează replicarea HBV în absenţa doxiciclinei (sistemul Tet-off). Pentru testul antiviral, a fost indusă replicarea HBV, urmată de un tratament cu un compus diluat serial în plăci cu 96 de godeuri în duplicat. După 3 zile de tratament, activitatea antivirală a fost determinată prin cuantificarea ADN-ului de HBV intracelular utilizând PCR în timp real şi un set de primer şi sondă specifice pentru HBV.
Citotoxicitatea compuşilor a fost testată folosind celule HepG2, incubate timp de 4 zile în prezenţa compuşilor. Viabilitatea celulelor a fost evaluată folosind un test de Resazurin. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1: activitatea anti HBV şi citotoxicitatea
Compus # HBV-AVE-HepG2,117 EC50 (µM) TOX-HepG2-4d CC50 (µM) 1 2,74 >25 2a 0,28 >25 2b 0,49 >25 3 >0,5 >25 4 1,09 >25 5 0,18 >25 6 3,98 >25 7a 0,13 >25 7b 0,007 >25 8 0,047 >25 9 0,036 >25 10a 0,22 >25 10b 0,006 >25 11 0,077 >25 12 0,35 >25 13 0,11 >25 14a 0,25 >25 14b 0,078 >25 15a 0,078 >25 15b >0,5 >25 16 0,23 >25 17 <0,098 >25 18 0,71 >25 19 0,19 >25 20 0,058 >25 21 0,15 >25 22 0,009 >25 23 0,005 10,62 24 0,068 >25 25 0,022 >25 26 0,027 >25 27 0,11 >25 28 0,89 >25 29 0,005 >25 30 0,013 >25 31 0,009 >25 32 0,003 >25 33 0,053 >25 34 0,056 >25 35 0,012 >25 36 0,005 >25 37 0,20 >25 38 0,005 >25 39 0,003 >25 40 0,022 >25 41 0,008 >25 42 0,081 >25 43 0,056 >25 44 0,17 >25 45 0,23 >25 46 0,33 >25 47 0,017 >25 48 0,084 >25 49 0,31 >25 50 0,002 >25 51 <0,002 >25 52 0,056 >25 53 0,19 >25 54 0,004 >25 55 0,003 >25 56 0,010 >25 57 0,013 >25 58 0,29 >25 59 0,24 >25 59a >0,5 >25 59b 0,14 >25 60 0,013 >25 60a 0,055 >25 60b 0,005 >25 61 0,074 >25 62 0,009 >25 63 0,24 >25 64 0,008 >25 65 0,007 >25 66 0,047 >25 67 0,069 >25 68 0,23 >25 69 0,033 >25 70 0,014 >25 71 0,003 >25 72 0,050 >25 73 0,48 >25 74 0,052 >25 75 0,007 >25 76 0,22 >25 77 0,23 >25 78 0,056 >25 79a 0,043 >25 79b 0,002 >25 80 0,018 >25 81 0,002 >25 82 0,004 >25 83 0,058 >25 84 0,010 >25 85 0,007 >25 86 0,005 >25 87 0,018 >25 88 0,011 >25 89a 0,19 >25 89b 0,017 >25 90 0,019 >25 91 0,13 >25 92a 0,031 >24 92b 0,17 >25 93 0,012 >25 94 0,080 >25 95 0,022 >25 96 0,005 >25 97 0,055 >25 98 0,008 >25 99 0,004 >25 100 0,003 >25 101 0,014 >25 102 0,009 >25 103 0,006 >25 104 0,007 >25 105a 0,007 >25 105b 0,011 >25 106 0,008 >25 107 0,080 >25 108 0,016 >25 109 0,003 >25 110 0,20 >25 111 0,089 >25 112 0,003 >25 113 0,12 >25 114a 0,022 >25 114b 0,008 >25 115a 0,008 >25 115b 0,007 >25 116a 0,022 >25 116b >0,35 >25 117 0,010 >25 118 0,013 >25 119a 0,011 >25 119b 0,006 >25 120a 0,007 >25 120b 0,011 >25 121 0,029 >25 122a 0,012 >25 122b 0,009 >25 123 0,019 >25 124a 0,005 >25 124b 0,004 >25 125 0,007 >25 126 0,062 >25 127 0,013 >25 128 0,024 >25 129 0,012 >25 130a 0,018 >25 130b 0,012 >25 131 0,023 >25 132 0,019 >25 133 0,011 >25 134a 0,008 >25 134b 0,007 >25 135 0,005 >25 136 0,016 >25 137 0,006 >25 138 0,029 >25 139 0,016 >25 140 0,062 >25 141a 0,030 >25 141b NA >25 142a 0,065 >25 142b >0,125 >25 143 0,024 >25 144a 0,019 >25 144b 0,063 >25 145 0,037 >25 145a 0,014 >25 145b 0,06 >25 146 0,055 >25 147 0,013 >25 148 0,077 >25 149a >0,125 >25 149b 0,010 >25 150a >0,125 >25 150b 0,005 >25 151 0,076 >25 152 0,014 >25 153 0,068 >25 153a >0,125 >25 153b 0,060 >25 154 0,008 >25 155 0,025 >25 156 0,009 >25 157 0,017 >25 158 0,031 >25 159 0,014 >25 160 0,0145 >25 160a 0,077 >25 160b 0,021 >25 161a 0,049 >25 161b >0,125 >25 161c 0,011 >25 161d 0,011 >25 162 0,003 >25 162a 0,033 >25 162b 0,011 >25 163 >0,125 >25 164 0,012 >25 165 0,068 >25 166 0,056 >25 167 0,041 >25 168 0,025 >25 168a >0,125 >25 168b 0,015 >25 169 0,017 >25 170a NA >25 170b 0,007 >25 171 0,008 >25 172 0,074 >25 172a 0,072 >25 172b 0,064 >25 173 0,017 >25 174 0,007 >25 175 0,004 >25 175a 0,021 >22,9 175b 0,003 >25 176 0,004 >25 176a 0,012 >25 176b NA >25 177 0,008 >25 177a NA >25 177b 0,004 >25 178 0,016 >25 179 0,021 >25 180 0,005 >25 181 0,008 >25 181a 0,035 >25 181b 0,006 >25 182 0,010 >25 183 0,002 >25 184 0,020 >25 185 0,041 >25 186 0,011 >25 187 0,003 >25 188 0,011 >25 189 0,11 >25 190 0,006 >25 191 0,010 >25 192 0,056 >25 192a 0,036 >25 192b 0,024 >25 193 0,006 >25 194 0,006 >25 195 0,007 >25 196 0,065 >25 197 0,011 >25 198 0,011 >25 199 0,015 >25 199a 0,030 >25 199b 0,008 >25 200 0,084 >25 201 0,11 >25 202 0,025 >25 203a 0,094 >25 203b 0,059 >25 204a >0,125 >25 204b >0,125 >25 205 0,050 >25 206a 0,013 >25 206b 0,012 >25 207a 0,008 >25 207b 0,005 >25 208a 0,008 >25 208b 0,011 >25 209a 0,060 >25 209b 0,018 >25 210a 0,037 >25 210b 0,034 >25 211 0,007 >25 212 0,007 >25 213a 0,048 >25 213b 0,016 >25 214a 0,12 >25 214b 0,022 >25 215a 0,062 >25 215b >0,125 >25 216 0,034 >25 217a 0,025 >25 217b 0,10 >25 218a >0,125 >25 218b 0,079 >25 218c 0,006 >25 218d 0,021 >25 219 NA >25 220a 0,007 >25 220b 0,034 >25 228 >0,5 >25 229 >0,5 >25 230 >0,5 >25 231 >0,5 >25 232 >0,5 >25 233 >0,5 >25 234 >0,5 >25 235 >0,5 >25 236 0,34 >25 237 >0,5 >25 238 0,077 >25 239 >0,5 >25 240 >0,25 >25 241 >0,25 >25 242 >0,13 >25 243 >0,5 >25 244 >0,5 >25 245 >25 >25 246 >0,13 >25 247 >0,13 >25

Claims (22)

1. Compus cu Formula (I-A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomer al acestuia, în care
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen;
reprezintă un fenil sau piridil; X reprezintă -CR2R3-; Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C4alchil, fluor, şi -OH; Z reprezintă un heteroatom sau o legătură simplă; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil; R1 este hidrogen sau C1-C10alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, şi oxo; R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen; C1-C10alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul constând din -OH, fluor, metoxi, oxo, şi -C(=O)OC1-C4alchil; C1-C3alchil-R7; C2-C4alchinil; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; în care C1-C3alchil-R7, inelul saturat cu 3-7 membri sau arilul monociclic sunt fiecare opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi R8; R3 este hidrogen sau C1-6alchil opţional substituit cu -OH; sau R2 şi R3 luaţi împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi formează un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil, benzil, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH; R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, şi fiind opţional substituit cu unul sau doi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din halo şi C1-3alchil; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10; în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fluor; fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil, C1-C4alchiloxiC1-C4alchiloxi, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH; sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic al acestuia.
2. Compus conform revendicării 1, în care
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil;
reprezintă un fenil sau piridil; X reprezintă -CR2R3-; Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre C1-C4alchil şi -OH; Z reprezintă un heteroatom sau o legătură simplă; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchiland -C1-C4alchil; R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH; R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8; R3 este hidrogen sau C1-6alchil; sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8; R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10; în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil; fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH.
3. Compus conform revendicării 1, în care
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din C1-C3alchil, C3-C4cicloalchil, -CN şi halogen;
reprezintă un fenil sau piridil; X reprezintă -CR2R3-; Y reprezintă C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre C1-C4alchil şi -OH; Z reprezintă un heteroatom sau o legătură simplă; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil; R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH; R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8; R3 este hidrogen; sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8; R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N; sau -NR9R10; în care R9 şi R10 sunt fiecare selectaţi independent dintre hidrogen şi C1-C3alchil; fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent dintre fluor şi/sau -OH.
4. Compus conform revendicării 1 sau 3, având Formula (A)
sau o formă de stereoizomer sau tautomerică a acestuia, în care:
reprezintă un aril monociclic cu 5 sau 6 membri conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de aril fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi dintre metil, -CN sau halogen;
reprezintă un fenil sau piridil; X reprezintă -CR2 R3-; Y reprezintă a C1-C7alcandiil sau C2-C7alchendiil fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi C1-C4alchil sau -OH; Z reprezintă un heteroatom sau o legătură simplă; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt selectaţi independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-C4cicloalchil şi -C1-C4alchil; R1 este hidrogen sau C1-C6alchil, astfel de C1-C6alchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, oxo, şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH; R2 este selectat din grupul care constă din hidrogen, C1-C6alchil, C1-C3alchil-R7, un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, şi aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi, astfel de C1-C3alchil-R7, inel saturat cu 3-7 membri sau aril monociclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8; R3 este hidrogen; sau R2 şi R3 luaţi împreună formează împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi un inel saturat cu 3-7 membri conţinând opţional unul sau mai mulţi heteroatomi fiecare selectat independent din grupul care constă din O, S şi N, astfel de inel saturat cu 3-7 membri fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi R8; R7 reprezintă un aril monociclic conţinând opţional unul sau doi heteroatomi; fiecare R8 este selectat independent din grupul care constă din -OH, fluor, metoxi, oxo, -C(=O)OC1-C4alchil şi C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor şi/sau -OH; sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic al acestuia.
5. Compus conform revendicării 1, în care
reprezintă
în care R4 este hidrogen, -C1-C3alchil sau C3-C4cicloalchil; şi R6 este selectat dintre hidrogen, metil, -CN şi halogen.
6. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 4, în care
reprezintă
în care R5 este hidrogen sau halogen; şi R6 este selectat dintre hidrogen, metil, -CN şi halogen.
7. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 6, în care inelul C constă din 6 la 8 atomi.
8. Compus conform revendicării 5 sau 7, în care R4 este metil.
9. Compus conform oricăreia dintre revendicările 5 la 8 în care R6 este hidrogen.
10. Compus conform revendicării 1, în care R2 este C1-C6alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi fiecare selectat independent din grupul constând din-OH, fluor, şi metoxi.
11. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 10, în care
reprezintă fenil, şi Ra este selectat dintre hidrogen şi halogen; Rb este hidrogen sau un halogen; Rc este selectat dintre halogen, CH3, CHF2, CF3, şi -CN; şi Rd este selectat dintre hidrogen şi halogen.
12. Compus conform revendicării 1, în care R2 este C1-C4alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi fluor.
13. Compus conform revendicării 1, în care R2 este C1-C6alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi -OH.
14. Compus conform oricăreia dintre revendicările anterioare în care R1 este hidrogen.
15. Compus conform revendicării 1, în care compusul menţionat este selectat din grupul care constă din următorii compuşi numerotaţi de la 1 la 244 şi 246 la 250:
sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic al acestora.
16. Compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 la 15, pentru utilizarea ca un medicament.
17. Compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 la 15, pentru utilizarea în prevenirea sau tratamentul unei infecţii cu HBV la un mamifer..
18. Compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 la 15, şi un purtător acceptabil farmaceutic.
19. Produs care conţine (a) un compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 la 15 sau compoziţia farmaceutică conform revendicării 18, şi (b) un alt inhibitor de HBV, ca un preparat combinat pentru utilizarea simultană, separată sau secvenţială în tratamentul infecţiilor cu HBV.
20. Compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 la 15 sau o compoziţie farmaceutică aşa cum este definită în revendicarea 18 pentru utilizare într-o metodă de tratament a unui animal cu sânge cald, în special un om, infectat de HBV, sau care este expus riscului de infecţie cu HBV, respectiva metodă menţionată cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 la 15 sau o compoziţie farmaceutică aşa cum este definită în revendicarea 18.
21. Procedeu de preparare a unui compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 la 15, cuprinzând etapa de (a) reacţionare a unui compus cu Formula (V) cu o amină cu Formula (VI) în prezenţa unei baze într-un solvent pentru a forma un compus cu Formula (Ia) şi, opţional, supunerea compusului cu Formula (Ia) la hidrogenare
sau (b) supunerea unui compus cu Formula (XXXIV) la condiţii Heck pentru a forma un compus cu Formula (Ia) şi opţional supunerea compusului cu Formula (Ia) la hidrogenare
sau (c) reacţionarea unui compus cu Formula (XXXX) cu o amină cu Formula (VI) în prezenţa unei baze adecvate într-un solvent adecvat
în care amina cu Formula (VI) este
Y* este C2-C7alchendiil; în (b) Y* este -CH=CH-; Y** este C1-C7alcandiil; în (a) şi (c) Z este aşa cum a fost definit în oricare dintre revendicările 1 la 15; în (b) Z este o legătură simplă; şi toate celelalte variabile sunt aşa cum au fost definite în revendicările 1 la 15.
22. Compus cu Formula (V) sau Formula (XXXX)
în care Y* este C2-C7alchendiil, Y** este C1-C7alcandiil, şi toate celelalte variabile sunt aşa cum au fost definite în revendicările 1 la 15.
MDE20180475T 2015-07-02 2016-07-01 Derivați de sulfamoilarilamidă ciclizați și utilizarea acestora ca medicamente pentru tratamentul hepatitei B MD3317286T2 (ro)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15175021 2015-07-02
EP15189903 2015-10-15
EP15201332 2015-12-18
EP16157726 2016-02-26
PCT/EP2016/065488 WO2017001655A1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3317286T2 true MD3317286T2 (ro) 2019-12-31

Family

ID=56289521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180475T MD3317286T2 (ro) 2015-07-02 2016-07-01 Derivați de sulfamoilarilamidă ciclizați și utilizarea acestora ca medicamente pentru tratamentul hepatitei B

Country Status (37)

Country Link
US (2) US10875876B2 (ro)
EP (2) EP3317286B1 (ro)
JP (1) JP6914201B2 (ro)
KR (1) KR20180022818A (ro)
CN (1) CN107735400B (ro)
AU (1) AU2016287472B2 (ro)
BR (1) BR112017028504A2 (ro)
CA (1) CA2986344A1 (ro)
CL (1) CL2017003459A1 (ro)
CO (1) CO2017012268A2 (ro)
CR (1) CR20180069A (ro)
CY (1) CY1122688T1 (ro)
DK (1) DK3317286T3 (ro)
EA (1) EA036629B1 (ro)
ES (1) ES2759775T3 (ro)
GE (2) GEP20207117B (ro)
HK (1) HK1253337B (ro)
HR (1) HRP20191901T1 (ro)
HU (1) HUE046283T2 (ro)
IL (2) IL256392A (ro)
MA (2) MA42292B1 (ro)
MD (1) MD3317286T2 (ro)
MX (2) MX376433B (ro)
NI (1) NI201700169A (ro)
PE (1) PE20180410A1 (ro)
PH (1) PH12017502316A1 (ro)
PL (1) PL3317286T3 (ro)
PT (1) PT3317286T (ro)
RS (1) RS59609B1 (ro)
SG (1) SG10202002302UA (ro)
SI (1) SI3317286T1 (ro)
SM (1) SMT201900672T1 (ro)
TN (1) TN2017000535A1 (ro)
TW (1) TWI705058B (ro)
UA (1) UA124054C2 (ro)
UY (1) UY36766A (ro)
WO (1) WO2017001655A1 (ro)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
CA2881057C (en) 2012-08-28 2020-10-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
HUE033542T2 (en) 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
TW202126620A (zh) 2013-05-17 2021-07-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途
HUE040446T2 (hu) 2013-05-17 2019-03-28 Janssen Sciences Ireland Uc Szulfamoiltiofenamid-származékok és gyógyszerként történõ alkalmazásuk hepatitis B kezelésére
WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JP6553059B2 (ja) 2014-02-05 2019-07-31 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ感染の治療のための併用療法
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
KR102396753B1 (ko) 2014-06-11 2022-05-12 베나토알엑스 파마슈티컬스, 인크. 베타-락타마제 억제제
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
RU2716136C2 (ru) 2015-07-02 2020-03-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические лактамы и способы их применения
WO2017181141A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Novira Therapeutics, Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
JP7349359B2 (ja) 2016-10-17 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
CN108264520B (zh) * 2017-01-03 2021-12-07 上海长森药业有限公司 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途
CN108456216B (zh) * 2017-02-22 2021-12-28 上海长森药业有限公司 磺酰肼类化合物及其用途
EP3630782A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
CN109251212A (zh) * 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
MX2020004838A (es) 2017-11-02 2020-10-16 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas indol-2-carboxamidas sustituidas con pirazolopiperidina, de alta actividad, activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
EA202091113A1 (ru) 2017-11-02 2020-08-28 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг Новые высокоактивные аминотиазолзамещенные индол-2-карбоксамиды, активные в отношении вируса гепатита b (hbv)
WO2019097479A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Novartis Ag Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
WO2019113129A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Rapidsos, Inc. Social media content for emergency management
US11247965B2 (en) 2017-12-11 2022-02-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
JP2021514982A (ja) 2018-02-28 2021-06-17 ノバルティス アーゲー インドール−２−カルボニル化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
SG11202007097QA (en) 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
EP3781571B1 (en) 2018-04-20 2024-01-17 F. Hoffmann-La Roche AG N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN110437232B (zh) * 2018-05-04 2022-04-12 上海长森药业有限公司 双并环脲类核衣壳抑制剂及其药物用途
WO2019241292A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
EP3597637A1 (en) 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Inhibitors of hepatitis b virus
EP3597653A1 (en) 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Cyclic inhibitors of hepatitis b virus
TWI869058B (zh) * 2018-07-27 2025-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
EP3608326A1 (en) 2018-08-10 2020-02-12 Irbm S.P.A. Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US10977927B2 (en) 2018-10-24 2021-04-13 Rapidsos, Inc. Emergency communication flow management and notification system
EP4371987B9 (en) 2018-10-31 2025-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US20220009945A1 (en) 2018-11-02 2022-01-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazole[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
PY1991606A (es) 2018-11-02 2022-02-10 Aicuris Gmbh & Co Kg Nueva urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo [4,3-c] piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
PY1991611A (es) 2018-11-02 2022-03-14 Aicuris Gmbh & Co Kg Nueva urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo [1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN111434665B (zh) * 2019-01-11 2023-03-10 上海长森药业有限公司 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
KR20210126636A (ko) 2019-02-14 2021-10-20 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 이환식 설폰아마이드
AU2020223865A1 (en) 2019-02-22 2021-07-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN113574063B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
KR20220002498A (ko) 2019-04-30 2022-01-06 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 인돌리진-2-카르복스아미드
MX2021013086A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
EP3962909B1 (en) 2019-04-30 2023-10-04 AiCuris GmbH & Co. KG Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
US20220306647A1 (en) 2019-04-30 2022-09-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitus b virus (hbv)
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv
UY38705A (es) * 2019-05-23 2020-12-31 Irbm S P A Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b
EP3741762A1 (en) 2019-05-23 2020-11-25 Irbm S.P.A. Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3825318A1 (en) 2019-11-25 2021-05-26 Promidis S.r.l. Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
MX2021014578A (es) * 2019-05-28 2022-03-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Azepinas como moduladores del ensamblaje de la cápside del vhb.
US20220305116A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences lreland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being sulfonamide derivatives
CN114245807B (zh) 2019-06-25 2025-05-02 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
HRP20241379T1 (hr) 2019-09-30 2024-12-20 Gilead Sciences, Inc. Cjepiva za hbv i postupci za liječenje hbv
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
EP3865489A1 (en) 2020-02-11 2021-08-18 Promidis S.r.l. Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3985010A1 (en) 2020-10-14 2022-04-20 Promidis S.r.l. Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
CN115551870B (zh) * 2020-02-11 2025-08-08 圣拉斐尔医院有限公司 乙型肝炎病毒的螺环抑制剂
KR102987126B1 (ko) 2020-03-20 2026-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
LT4192474T (lt) 2020-08-07 2025-11-25 Fosfonamidų nukleotidų analogų provaistai ir jų farmacinis panaudojimas
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN115160344A (zh) * 2021-04-06 2022-10-11 上海长森药业有限公司 通过口服给药抑制CD4+Treg细胞的药物和方法
US20240269142A1 (en) 2021-05-13 2024-08-15 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN117777047B (zh) * 2024-02-26 2024-04-30 四川大学 N-取代氮杂螺癸单烯酮类化合物及其制备方法和应用
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345390A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
TW202608468A (zh) 2024-05-13 2026-03-01 美商基利科學股份有限公司 組合療法
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025255505A1 (en) * 2024-06-06 2025-12-11 Baruch S. Blumberg Institute Pregenomic rna encapsidation inhibitors and their method of use

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (ro) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
WO1995032949A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0912550A1 (en) 1996-06-25 1999-05-06 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
WO1998023285A1 (en) 1996-11-29 1998-06-04 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
EE05105B1 (et) 1999-01-15 2008-12-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenlfenantridiinid, nende kasutamine ravimite valmistamiseks ning neid sisaldav ravim
IL147150A0 (en) 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
DE60037664T2 (de) 1999-08-10 2008-12-24 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa-derivate zur verwendung als anitvirale mittel
CZ2002961A3 (cs) 1999-09-17 2002-08-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
YU41202A (sh) 1999-12-28 2005-03-15 Pfizer Products Inc. Ne-peptidni inhibitori vezivanja za ćeliju zavisnog od vla-4 korisni pri tretiranju inflamatornih, autoimunih i respiratornih bolesti
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
EP1535924A1 (en) 2000-12-27 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel carbapenem compounds
US7015012B2 (en) 2001-02-09 2006-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
JP2005514366A (ja) 2001-11-20 2005-05-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA009523B1 (ru) 2002-06-05 2008-02-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
MXPA05002575A (es) 2002-09-06 2005-09-08 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos.
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1590327A1 (en) 2002-12-23 2005-11-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
WO2004086865A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
CA2523743A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
TW200510405A (en) 2003-05-13 2005-03-16 Schering Corp Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
JP2006527201A (ja) * 2003-06-06 2006-11-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
EP1758856A2 (en) 2004-05-04 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for the treatment of obesity
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
WO2006002133A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
PT1773768T (pt) 2004-07-30 2018-11-30 Exelixis Inc Derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20090118261A1 (en) 2004-08-31 2009-05-07 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
US7799915B2 (en) 2004-10-13 2010-09-21 Wyeth Llc Anilino-pyrimidine analogs
EP1807399A2 (en) 2004-10-19 2007-07-18 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
TW200634003A (en) 2004-12-22 2006-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
PL1940786T3 (pl) 2005-09-16 2010-12-31 Arrow Therapeutics Ltd Pochodne bifenylowe i ich zastosowanie w leczeniu zapalenia wątroby typu C
BRPI0619733A2 (pt) 2005-12-12 2011-10-11 Genelabs Tech Inc compostos antivirais de n-(anel aromático de 6 membros)-amido
CA2634940A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
EP1981849A1 (en) 2005-12-29 2008-10-22 LEK Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
WO2007131168A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008022171A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2076492A4 (en) 2006-10-06 2010-12-22 Merck Sharp & Dohme NON-NUCLEOSIDIC REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
EP2091527B1 (en) 2006-12-13 2016-03-23 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8536168B2 (en) 2007-03-15 2013-09-17 Novartis Ag Benzyl and pyridinyl derivatives as modulators of the hedgehog signaling pathway
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
BRPI0811516A2 (pt) 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
CN101765425A (zh) 2007-08-02 2010-06-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯甲酰胺衍生物用于治疗cns障碍的用途
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
CN104352492B (zh) 2008-04-24 2017-12-05 Msd K.K.公司 以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2009158587A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
CN102149677A (zh) 2008-08-15 2011-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 联芳基氨基四氢化萘类
WO2010027996A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
AR074199A1 (es) 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
EP2400969A4 (en) 2008-12-04 2012-05-16 Inspire Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING PULMONARY DISEASES USING RHO KINASE INHIBITORY COMPOUNDS
TW201036614A (en) 2008-12-30 2010-10-16 Arqule Inc Substituted 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
ES2536278T3 (es) 2009-05-19 2015-05-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Arilpirrolinas insecticidas
HUE052510T2 (hu) 2009-05-27 2021-05-28 Ptc Therapeutics Inc Módszerek a rák és a nem daganatos állapotok kezelésére
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120252792A1 (en) 2009-09-17 2012-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for modulating rho-mediated gene transcription
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
MX2012012966A (es) 2010-05-07 2013-01-22 Glaxosmithkline Llc Indoles.
WO2011155898A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Wadell Goeran New antiviral compounds
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
WO2012012282A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
EP2598478A2 (en) 2010-07-26 2013-06-05 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
EP2597953A4 (en) 2010-07-27 2013-12-25 Inspire Pharmaceuticals Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES USING KINASE-INHIBITOR COMPOUNDS IN PRODRUG FORMS
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
US8912195B2 (en) 2010-12-02 2014-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as HIV attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (ro) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
ES2691745T3 (es) 2011-04-08 2018-11-28 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013006394A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
AR089671A1 (es) 2012-01-06 2014-09-10 Janssen R & D Ireland 1,4-dihidropirimidinas 4,4-disustituidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
NZ631419A (en) 2012-02-29 2017-03-31 Baruch S Blumberg Inst Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
MX2014011749A (es) 2012-03-31 2015-01-22 Hoffmann La Roche 4-metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la prolifaxis de la infeccion por el virus de la hepatitis b.
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
PT2861611T (pt) 2012-05-25 2016-10-11 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
EP2854832A4 (en) 2012-06-01 2016-06-08 Univ Drexel MODULATION OF HEPATITIS B-VIRUS CCCDNS TRANSCRIPTION
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
CA2881057C (en) 2012-08-28 2020-10-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
NZ704758A (en) 2012-08-28 2018-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CA2881322A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
HK1217649A1 (zh) 2012-12-27 2017-01-20 德雷克塞尔大学 針對hbv感染的新型抗病毒劑
KR102190597B1 (ko) 2013-02-28 2020-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
HUE033542T2 (en) 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
PE20151951A1 (es) 2013-05-17 2015-12-26 Hoffmann La Roche Heteroarildihidropirimidinas unidas por puentes en 6 para el tratamiento y la profilaxis de infeccion por el virus de la hepatitis b
HUE040446T2 (hu) 2013-05-17 2019-03-28 Janssen Sciences Ireland Uc Szulfamoiltiofenamid-származékok és gyógyszerként történõ alkalmazásuk hepatitis B kezelésére
TW202126620A (zh) 2013-05-17 2021-07-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途
BR112015029258A2 (pt) 2013-05-28 2017-07-25 Bayer Cropscience Ag compostos hetericíclicos como agentes de controle de pestes
AP2015008858A0 (en) 2013-05-28 2015-11-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
US10220034B2 (en) 2013-10-18 2019-03-05 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
CA2928003A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015116923A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease
JP6553059B2 (ja) 2014-02-05 2019-07-31 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ感染の治療のための併用療法
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
PL3114128T3 (pl) 2014-03-07 2019-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
ES2748029T3 (es) 2014-03-13 2020-03-12 Univ Indiana Res & Tech Corp Moduladores alostéricos de proteína núcleo de hepatitis B
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016012573A (es) 2014-03-28 2018-02-19 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de dihidropirimidina y su aplicacion en productos farmaceuticos.
EP3150600B1 (en) 2014-05-30 2018-06-27 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimido loop derivative as hbv inhibitor
CN107406378A (zh) 2014-12-02 2017-11-28 诺维拉治疗公司 用于hbv治疗的硫化烷基化合物和吡啶类反式磺酰胺化合物
WO2016109689A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis b infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016168619A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Also Published As

Publication number Publication date
SI3317286T1 (sl) 2020-02-28
MX376433B (es) 2025-03-07
DK3317286T3 (da) 2019-12-02
IL276333A (en) 2020-09-30
MA42292A (fr) 2018-05-09
CY1122688T1 (el) 2021-03-12
JP2018524333A (ja) 2018-08-30
ES2759775T3 (es) 2020-05-12
HK1253337A1 (en) 2019-06-14
CL2017003459A1 (es) 2018-05-11
AU2016287472B2 (en) 2020-11-05
MA50482A (fr) 2020-09-02
TN2017000535A1 (en) 2019-04-12
BR112017028504A2 (pt) 2018-08-28
US20210179635A1 (en) 2021-06-17
PH12017502316A1 (en) 2018-06-25
TW201713635A (zh) 2017-04-16
EP3590943A1 (en) 2020-01-08
US10875876B2 (en) 2020-12-29
IL256392A (en) 2018-02-28
EA201890200A1 (ru) 2018-06-29
GEAP202014690A (en) 2020-01-10
HK1253337B (en) 2020-05-08
MA42292B1 (fr) 2019-12-31
RS59609B1 (sr) 2020-01-31
TWI705058B (zh) 2020-09-21
WO2017001655A1 (en) 2017-01-05
UY36766A (es) 2016-12-30
US20170002025A1 (en) 2017-01-05
EP3317286B1 (en) 2019-09-11
SMT201900672T1 (it) 2020-01-14
GEP20207117B (en) 2020-06-10
HK1250031A1 (zh) 2018-11-23
PL3317286T3 (pl) 2020-03-31
PT3317286T (pt) 2019-12-09
KR20180022818A (ko) 2018-03-06
CA2986344A1 (en) 2017-01-05
HRP20191901T1 (hr) 2020-01-24
NI201700169A (es) 2018-08-01
EA036629B1 (ru) 2020-12-01
MX2017016781A (es) 2018-07-06
CR20180069A (es) 2018-06-27
JP6914201B2 (ja) 2021-08-04
CN107735400A (zh) 2018-02-23
UA124054C2 (uk) 2021-07-14
HUE046283T2 (hu) 2020-02-28
IL276333B (en) 2021-07-29
SG10202002302UA (en) 2020-05-28
CN107735400B (zh) 2021-02-02
AU2016287472A1 (en) 2017-11-30
PE20180410A1 (es) 2018-03-01
EP3317286A1 (en) 2018-05-09
MX2020010737A (es) 2020-11-09
CO2017012268A2 (es) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3317286B1 (en) Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2018236703A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
TWI803467B (zh) 用於治療正黏液病毒感染之稠合三環噠嗪酮化合物
ES2971987T3 (es) Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
AU2014247138A1 (en) N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
TW200938191A (en) Hepatitis C virus inhibitors
WO2015011281A1 (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN115989235A (zh) 使用氨基酸化合物治疗呼吸系统疾病的方法
AU2020285718A1 (en) Fused heterocyclic derivatives
US20230013823A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3833672A1 (en) Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
CN111801333B (zh) 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的化合物
OA19579A (en) Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
HK40066700A (zh) 稠合杂环衍生物
WO2025146502A1 (en) Coronavirus inhibiting compounds
HK1250031B (en) Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2020278909A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis B virus
HK40033744A (en) Compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees