MD3448426T2 - Metode de tratament al pacienților cu hipercolesterolemie familială - Google Patents

Metode de tratament al pacienților cu hipercolesterolemie familială

Info

Publication number
MD3448426T2
MD3448426T2 MDE20190270T MDE20190270T MD3448426T2 MD 3448426 T2 MD3448426 T2 MD 3448426T2 MD E20190270 T MDE20190270 T MD E20190270T MD E20190270 T MDE20190270 T MD E20190270T MD 3448426 T2 MD3448426 T2 MD 3448426T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
angptl3
lipid
statin
dose
ldl
Prior art date
Application number
MDE20190270T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert C Pordy
William J Sasiela
Daniel A Schwemmer-Gipe
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of MD3448426T2 publication Critical patent/MD3448426T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la metode pentru tratarea pacienţilor care suferă de hipercolesterolemie familială, incluzând atât HeFH, cât şi HoFH. Metodele invenţiei prevăd scăderea a cel puţin unui parametru lipidic la pacient prin administrarea unei cantităţi terapeutic eficiente de anticorp sau fragment de anticorp, care se leagă specific de ANGPTL3, în combinaţie cu o cantitate terapeutic eficientă de statină, un prim agent hipolipemiant diferit de statină şi un al doilea agent hipolipemiant diferit de statină. Primul agent hipolipemiant non-statină este un agent, care inhibă absorbţia colesterolului (de exemplu, ezetimiba), şi al doilea agent hipolipemiant non-statină este un inhibitor al proteinei de transfer al trigliceridelor microsomale (de exemplu, lomitapida). Terapia combinată este utilă în tratarea hipercolesterolemiei, precum şi a hiperlipidemiei, hiperlipoproteinemiei şi dislipidemiei, inclusiv hipertrigliceridemiei, chilomicronemiei, şi pentru prevenirea sau tratarea bolilor sau tulburărilor pentru care metabolismul lipidic anormal este un factor de risc, cum ar fi bolile cardiovasculare

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la domeniul tratamentelor terapeutice ale bolilor şi afecţiunilor asociate cu niveluri ridicate de lipide şi lipoproteine. Mai precis, invenţia se referă la utilizarea unui inhibitor ANGPTL3 cu terapii concomitente de scădere a lipidelor pentru tratarea pacienţilor cu hipercolesterolemie familială, în scopul atingerii unor niveluri optime de lipide şi lipoproteine serice.
STADIUL TEHNICII
Hiperlipidemia este un termen general care cuprinde boli şi afecţiuni caracterizate prin sau asociate cu niveluri crescute de lipide şi/sau lipoproteine în sânge. Hiperlipidemiile includ hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia combinată şi creşterea lipoproteinei a (Lp(a)). O formă deosebit de răspândită de hiperlipidemie în multe populaţii este hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia, în special o creştere a nivelului de colesterol al lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) (LDL-C), constituie un risc major pentru dezvoltarea aterosclerozei şi a bolilor coronariene (CHD) (Sharrett şi colab., 2001, Circulation 104:1108-1113). Colesterolul lipoproteinelor cu densitate mică este identificat ca ţinta principală a terapiei de scădere a colesterolului şi este acceptat ca un criteriu terapeutic surogat valid. Numeroase studii au demonstrat că reducerea nivelului de LDL-C reduce riscul de boli coronariene (BCV), existând o relaţie directă puternică între nivelurile de LDL-C şi evenimentele coronariene; pentru fiecare reducere cu 1 mmol/L (~40 mg/dL) a LDL-C, mortalitatea şi morbiditatea cauzate de bolile cardiovasculare (BCV) sunt reduse cu 22%. Reduceri mai mari ale LDL-C produc o reducere mai mare a evenimentelor, iar datele comparative ale tratamentului intensiv cu statine, comparativ cu cel standard, sugerează că, cu cât nivelul LDL-C este mai mic, cu atât beneficiul este mai mare la pacienţii cu risc cardiovascular (CV) foarte ridicat.
Hipercolesterolemia familială (HF) este o tulburare ereditară a metabolismului lipidic care predispune o persoană la boli cardiovasculare severe (BCV) premature (Kolansky şi colab., (2008), Am J Cardiology, 102(11):1438-1443). HFI poate fi o boală autosomal dominantă sau autosomal recesivă, rezultând din mutaţii ale receptorului lipoproteinelor cu densitate mică (LDLR) sau ale cel puţin 3 gene diferite care codifică proteinele implicate în clearance-ul hepatic al LDL-C. Exemple de astfel de defecte includ mutaţii ale genei care codifică receptorul LDL (LDLR), care elimină LDL-C din circulaţie, şi ale genei apolipoproteinei (Apo) B, care este proteina principală a particulei LDL. În toate cazurile, HF este caracterizată printr-o acumulare de LDL-C în plasmă de la naştere şi dezvoltarea ulterioară a xantoamelor tendinoase, xantelasmelor, ateromatelor şi bolilor cardiovasculare. HF poate fi clasificată fie ca HF heterozigotă (heFH), fie ca HF homozigotă (hoFH), în funcţie de faptul că individul are un defect genetic într-una (heterozigot) sau în ambele copii (homozigot) ale genei implicate.
Medicamentele actuale care scad LDL-C includ statine, inhibitori ai absorbţiei colesterolului, fibraţi, niacină, sechestranţi ai acizilor biliari şi inhibitori ai proproteinei convertază subtilisină/kexină tip 9 (PCSK9). Statinele sunt un tratament frecvent prescris pentru scăderea LDL-C. Cu toate acestea, în ciuda disponibilităţii unor astfel de terapii hipolipemiante, mulţi pacienţi cu risc crescut nu reuşesc să atingă nivelul ţintă de LDL-C stabilit conform ghidurilor (Gitt şi colab., 2010, Clin Res Cardiol 99(11):723-733). Pentru pacienţii care încă nu pot atinge nivelul ţintă recomandat pentru LDL-colesterol, în ciuda terapiei de modificare a lipidelor (LMT) disponibile, uneori se prescrie îndepărtarea mecanică a LDL-colesterolului prin afereză de lipoproteine (de exemplu, LDL afereză).
Hartgers şi colab. (2015) Curr Cardiol Rep, 17, 109 prezintă abordări în detectarea şi tratamentul hipercolesterolemiei familiale. EP 3439689 descrie metode de tratare a hiperlipidemiei utilizând un inhibitor ANGPTL8 şi un inhibitor ANGPTL3. WO 2017/151783 descrie metode de tratare a hiperlipidemiei utilizând un inhibitor PCSK9 în combinaţie cu un inhibitor ANGPTL3.
Pacienţii care nu ating obiectivul de LDL-C, în ciuda faptului că primesc un regim optimizat de tratament cu LMT, ar beneficia semnificativ de terapii alternative de scădere a LDL-C sau prin utilizarea unei combinaţii de agenţi terapeutici, cum ar fi agenţii şi regimurile descrise aici.
SCURT REZUMAT AL INVENŢIEI
Invenţia se referă la un inhibitor ANGPTL3 pentru utilizare în metode de tratare a pacienţilor care suferă de hipercolesterolemie familială, în combinaţie cu alte terapii de modificare a lipidelor pentru a atinge niveluri optime de lipide şi lipoproteine serice.
Mai exact, invenţia oferă un inhibitor al ANGPTL3 pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui pacient care suferă de hipercolesterolemie familială în combinaţie cu o statină şi doi agenţi hipolipemianţi, alţii decât o statină, în care metoda cuprinde administrarea pacientului a unei cantităţi eficiente terapeutic de statină, cei doi agenţi hipolipemianţi, alţii decât o statină, şi un inhibitor al ANGPTL3, în care
Inhibitorul ANGPTL3 este evinacumab;
statina este selectată din grupul format din atorvastatină, pitavastatină, lovastatină, simvastatină, pravastatină, fluvastatină şi rosuvastatină; şi
Primul agent hipolipemiant, altul decât o statină, este un agent care inhibă absorbţia colesterolului
Într-o formă de realizare, hipercolesterolemia familială este selectată din grupul format din hipercolesterolemia familială heterozigotă (HeFH) şi hipercolesterolemia familială homozigotă (HoFH).
Într-o formă de realizare, statina este rosuvastatina, care se administrează oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 5 mg până la aproximativ 40 mg. Într-o altă formă de realizare, statina este rosuvastatina, care se administrează oral o dată pe zi, la o doză de 5-40 mg.
Într-o formă de realizare, statina este atorvastatina, care se administrează oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 10 mg până la aproximativ 80 mg. Într-o altă formă de realizare, statina este atorvastatina, care se administrează oral o dată pe zi, la o doză de 10-80 mg.
Într-o formă de realizare, agentul care inhibă absorbţia colesterolului este ezetimib.
Într-o formă de realizare, ezetimib se administrează oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 10 mg. Într-o altă formă de realizare, ezetimib se administrează oral o dată pe zi, la o doză de 10 mg.
Într-o formă de realizare, al doilea agent hipolipemiant, altul decât o statină, este un agent care inhibă proteina de transfer a trigliceridelor microsomale (MTTP).
Într-o formă de realizare, agentul care inhibă proteina de transfer a trigliceridelor microsomale este lomitapida.
Într-o formă de realizare, lomitapida se administrează oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 5 mg până la aproximativ 60 mg. Într-o altă formă de realizare, lomitapida se administrează oral o dată pe zi, la o doză de 5-60 mg.
Într-o formă de realizare, lomitapida se administrează oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 20 mg. Într-o altă formă de realizare, lomitapida se administrează oral o dată pe zi, la o doză de 20 mg.
Într-o formă de realizare, evinacumab este administrat înainte, în timpul sau după tratamentul cu o statină, ezetimib, lomitapidă, mipomersen, un inhibitor PCSK9 sau orice alt agent hipolipemiant dovedit a fi util pentru atingerea normalizării a cel puţin unui parametru lipidic descris aici.
Într-o formă de realizare, evinacumab se administrează intravenos într-o doză cuprinsă între aproximativ 1 mg/kg şi aproximativ 20 mg/kg greutate corporală.
Într-o formă de realizare, evinacumab se administrează intravenos la o doză de aproximativ 15 mg/kg greutate corporală. Într-o altă formă de realizare, evinacumab se administrează intravenos la o doză de 15 mg/kg greutate corporală.
Într-o formă de realizare, evinacumab este administrat subcutanat într-o doză cuprinsă între aproximativ 50 mg şi aproximativ 750 mg.
Într-o formă de realizare, evinacumab este administrat subcutanat într-o doză cuprinsă între aproximativ 250 mg şi aproximativ 450 mg.
Într-o formă de realizare, evinacumab se administrează săptămânal, la fiecare două săptămâni, la fiecare 3 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni, la fiecare 2 luni, la fiecare 3 luni sau la fiecare 4 luni.
DESCRIERE DETALIATĂ
Înainte de descrierea prezentei invenţii, trebuie înţeles că aceasta nu se limitează la metodele şi condiţiile experimentale particulare descrise, deoarece aceste metode şi condiţii pot varia. De asemenea, trebuie înţeles că terminologia utilizată aici are scopul de a descrie doar anumite variante de realizare şi nu este destinată a fi limitativă, deoarece domeniul de aplicare al prezentei invenţii va fi limitat doar de revendicările anexate.
Dacă nu sunt definiţi altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici au acelaşi înţeles ca cel înţeles în mod obişnuit de o persoană cu experienţă în domeniul căruia îi aparţine această invenţie. Aşa cum este folosit aici, termenul „aproximativ», atunci când este utilizat cu referire la o anumită valoare numerică menţionată, înseamnă că valoarea poate varia faţă de valoarea menţionată cu cel mult 1%. De exemplu, aşa cum este utilizată aici, expresia „aproximativ 100» include 99 şi 101 şi toate valorile cuprinse între ele (de exemplu, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 etc.).
Deşi orice metode şi materiale similare sau echivalente cu cele descrise aici pot fi utilizate în practica prezentei invenţii, metodele şi materialele preferate sunt descrise în continuare.
Metode de tratare a hiperlipidemiilor
Prezenta invenţie se referă la un inhibitor al ANGPTL3 pentru utilizare în reducerea nivelurilor de lipoproteine la pacienţii care suferă de hipercolesterolemie familială, prin administrarea unei combinaţii de inhibitor ANGPTL3 şi (a) o statină; (b) o primă terapie hipolipemiantă, alta decât o statină; şi (c) un al doilea agent hipolipemiant, altul decât o statină. Primul agent hipolipemiant care nu este o statină este un agent care inhibă absorbţia colesterolului, cum ar fi ezetimibul (ZETIA®). În anumite variante de realizare, al doilea agent hipolipemiant care nu este o statină este un agent care inhibă proteina de transfer a trigliceridelor microsomale, cum ar fi lomitapida (JUSTAPID®). Inhibitorul ANGPTL3 este un anticorp care se leagă specific de ANGPTL3, în special de evinacumab. În anumite variante de realizare ale invenţiei, tratamentul cu combinaţia unui inhibitor ANGPTL3 (evinacumab) cu celelalte terapii menţionate mai sus (o statină, ezetimib şi lomitapidă) poate servi la scăderea nivelurilor de lipoproteine la aceşti pacienţi la un interval acceptabil, reducând astfel riscul lor de dezvoltare a aterosclerozei, accidentului vascular cerebral şi a altor boli cardiovasculare. În anumite variante de realizare, metodele descrise pot fi utilizate pentru a trata pacienţii care suferă de hipercolesterolemie familială, inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) şi/sau hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH). În anumite variante de realizare, un inhibitor PCSK9 poate fi, de asemenea, adăugat la terapiile combinate descrise mai sus pentru a reduce şi mai mult nivelul a cel puţin unui parametru lipidic descris aici. Într-o variantă de realizare conexă, combinaţia de terapii descrisă mai sus poate fi utilizată şi la pacienţii care sunt supuşi aferezei pentru a obţine normalizarea a cel puţin unuia dintre parametrii lipidici descrişi. Combinaţia de terapii descrise poate elimina necesitatea aferezei sau poate creşte intervalul de timp dintre nevoia de proceduri de afereză. Combinaţia de terapii descrise, atunci când este utilizată singură sau în asociere cu afereza, poate servi la reducerea riscului de dezvoltare a aterosclerozei şi a bolii coronariene (CHD) la aceşti pacienţi.
Aşa cum este utilizat aici, termenul „lipoproteină» înseamnă o particulă biomoleculară care conţine atât proteine, cât şi lipide. Exemple de lipoproteine includ, de exemplu, lipoproteine cu densitate mică (LDL), lipoproteine cu densitate mare (HDL), lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), lipoproteine cu densitate intermediară (IDL) şi lipoproteină (a) (Lp(a)).
Prezenta invenţie, conform anumitor variante de realizare, include tratarea pacienţilor care nu răspund la, sunt controlaţi inadecvat de sau sunt intoleranţi la terapiile de modificare a lipidelor, altele decât cele descrise şi incluse în combinaţia descrisă aici. Aşa cum este utilizat aici, un anumit pacient care „nu răspunde la, nu este controlat în mod adecvat sau este intolerant la terapia de modificare a lipidelor» este determinat de un medic, asistent medical, diagnostician sau alt profesionist medical pe baza nivelului uneia sau mai multor lipoproteine (de exemplu, LDL-C şi/sau non-HDL-C) măsurat sau detectat în alt mod în serul pacientului după tratamentul cu agentul de modificare a lipidelor. Medicul, asistentul medicului, diagnosticianul sau alt profesionist din domeniul medical poate, de asemenea, determina dacă pacientul prezintă intoleranţă la anumite terapii de modificare a lipidelor, pe baza profilului efectelor secundare ale terapiilor de modificare a lipidelor, pe care pacientul le poate prezenta, inclusiv, dar fără a se limita la, dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune (mialgie), dureri de cap, înroşirea pielii, dificultăţi de somn, crampe abdominale, balonare, diaree, constipaţie, erupţii cutanate, greaţă sau vărsături. Un pacient care nu răspunde la, nu este controlat adecvat sau este intolerant la anumite terapii de modificare a lipidelor poate fi, de asemenea, determinat sau influenţat de alţi factori, cum ar fi istoricul familial al pacientului, antecedentele medicale, statusul tratamentului terapeutic actual, precum şi obiectivele lipoproteinelor general acceptate sau predominante adoptate de asociaţiile medicale naţionale şi grupurile de medici. De exemplu, în anumite contexte, dacă un pacient urmează un tratament cu un anumit agent modificator al lipidelor şi prezintă un nivel de LDL-C mai mare sau egal cu aproximativ 70 mg/dl, acest lucru indică faptul că pacientul „nu răspunde la, nu este controlat în mod adecvat sau este intolerant la terapia modificatoare a lipidelor» şi poate beneficia de tratamentul utilizând terapiile descrise aici. În alte contexte, dacă un pacient urmează un tratament cu un anumit agent modificator al lipidelor şi prezintă un nivel de LDL-C mai mare sau egal cu aproximativ 100 mg/dl, acest lucru indică faptul că pacientul „nu răspunde la, este controlat inadecvat de sau este intolerant la terapia modificatoare a lipidelor» şi poate beneficia de tratamentul utilizând terapiile descrise aici. În anumite contexte, dacă un pacient urmează un tratament cu un anumit agent modificator al lipidelor şi prezintă un nivel de LDL-C mai mare sau egal cu aproximativ 150 mg/dl, 200 mg/dl, 250 mg/dl, 300 mg/dl, 400 mg/dl sau mai mare, acest lucru indică faptul că pacientul „nu răspunde la, este controlat inadecvat de sau este intolerant la o anumită terapie modificatoare a lipidelor» şi poate beneficia de tratamentul utilizând terapiile descrise aici. În alte contexte, se poate determina dacă se atinge sau nu un anumit procent de reducere a nivelului de LDL-C sau non-HDL-C, în raport cu nivelul de LDL-C sau non-HDL-C al pacientului la un anumit punct de început („valoarea iniţială»), dacă pacientul a răspuns la o terapie de modificare a lipidelor sau dacă pacientul respectiv are nevoie de un tratament suplimentar utilizând prezenta invenţie. De exemplu, o reducere a LDL-C sau non-HDL-C cu mai puţin de 50% (de exemplu, mai puţin de 40%, mai puţin de 35%, mai puţin de 30%, mai puţin de 25% etc.) faţă de valorile iniţiale poate semnifica necesitatea unei terapii care utilizează invenţia.
Prin urmare, prezenta invenţie include administrarea uneia sau mai multor doze dintr-un inhibitor ANGPTL3 (evinacumab) şi a uneia sau mai multor doze dintr-o combinaţie de statină, ezetimib, un inhibitor PCSK9, mipomersen şi/sau lomitapidă unui pacient care urmează alte tipuri de terapie de modificare a lipidelor (de exemplu, sechestranţi ai acizilor biliari, niacină, fenofibrat), dar care nu răspunde la o astfel de terapie sau este intolerant la o astfel de terapie, în care, după administrarea uneia sau mai multor doze din terapia combinată descrisă aici, pacientul este capabil să atingă niveluri normale de colesterol total, LDL-C sau non-HDL-C. În anumite cazuri, pacientul poate fi întrerupt de la cealaltă terapie de modificare a lipidelor sau cealaltă terapie de modificare a lipidelor poate fi continuată, dar poate fi administrată în doze mai mici şi poate fi utilizată în combinaţie cu inhibitorul ANGPTL3 şi o statină plus ezetimib şi lomitapidă şi, opţional, cu un inhibitor PCSK9 şi/sau mipomersen pentru a atinge şi/sau menţine un anumit nivel ţintă de lipoproteine. Alternativ, pacientului i se poate administra cealaltă terapie de modificare a lipidelor în doza normală prescrisă, dar frecvenţa administrării celeilalte terapii de modificare a lipidelor poate fi redusă dacă cealaltă terapie de modificare a lipidelor urmează să fie administrată împreună cu combinaţia descrisă aici. În unele cazuri, necesitatea tratamentului cu cealaltă terapie de modificare a lipidelor de către pacient pentru a atinge şi/sau menţine un anumit nivel ţintă de lipoproteine poate fi eliminată complet după administrarea uneia sau mai multor doze din terapiile combinate descrise aici.
Conform anumitor variante de realizare, prezenta invenţie cuprinde reducerea sau eliminarea necesităţii anumitor terapii de modificare a lipidelor, metodele cuprinzând selectarea unui pacient cu hiperlipidemie (de exemplu, hipercolesterolemie) care a fost tratat cu anumite terapii de modificare a lipidelor în ultima lună, ultimele 2 luni, ultimele 3 luni, ultimele 4 luni, ultimele 5 luni, ultimele 6 luni sau pentru o perioadă mai lungă şi administrarea pacientului a uneia sau mai multor doze de inhibitor ANGPTL3 în combinaţie cu agenţii descrişi aici (ezetimib, lomitapidă şi o statină). Metodele conform acestui aspect al invenţiei au ca rezultat scăderea nivelului a cel puţin unei lipide sau lipoproteine din serul pacientului şi, în consecinţă, permit o reducere sau eliminare a necesităţii tratamentului cu cealaltă terapie de modificare a lipidelor la care pacientul nu a răspuns (de exemplu, un sechestrant al acizilor biliari, niacină sau fenofibrat) sau pentru care pacientul a prezentat o intoleranţă. Metodele descrise aici pot fi utilizate şi la pacienţii supuşi aferezei, iar combinaţia de agenţi hipolipemianţi utilizaţi la această populaţie de pacienţi poate duce la eliminarea necesităţii aferezei sau poate creşte intervalul de timp dintre procedurile de afereză. De exemplu, în anumite variante de realizare ale prezentei invenţii, în urma administrării uneia sau mai multor doze de inhibitor ANGPLT3 în combinaţie cu o statină, ezetimib şi/sau lomitapidă, nivelul seric de LDL-C al pacientului este redus la mai puţin decât un nivel definit (de exemplu, mai puţin de 100 mg/dl sau mai puţin de 70 mg/dl), sau colesterolul total este scăzut la un nivel definit (de exemplu, mai puţin de 200 mg/dl sau mai puţin de 150 mg/dl, sau nivelul seric de LDL-C prezintă o reducere de cel puţin 40% în comparaţie cu nivelurile iniţiale înainte de tratamentul cu combinaţia descrisă aici).
Conform anumitor variante de realizare, pacientul care este tratabil în prezenta invenţie are hipercolesterolemie (de exemplu, o concentraţie serică de LDL-C mai mare sau egală cu 70 mg/dl (de exemplu, dacă pacientul are antecedente de evenimente cardiovasculare) sau o concentraţie serică de LDL-C mai mare sau egală cu 100 mg/dl (de exemplu, dacă pacientul nu are antecedente de evenimente cardiovasculare). În anumite variante de realizare, hipercolesterolemia pacientului este controlată inadecvat prin anumite terapii standard de modificare a lipidelor, cum ar fi sechestranţii acizilor biliari, niacina sau fenofibraţii. Prezenta invenţie poate reduce, de asemenea, colesterolul total, LDL-C, non-HDL-C, trigliceridele (TG), ApoB, ApoClII şi Lp(a) la un pacient care are hipercolesterolemie familială, inclusiv HeFH şi HoFH.
Pacienţi potriviţi pentru tratament
Prezenta dezvăluire include metode şi compoziţii utile pentru tratarea pacienţilor diagnosticaţi cu sau identificaţi ca având risc de a dezvolta o afecţiune hipercolesterolemică, cum ar fi, de exemplu, hipercolesterolemia familială heterozigotă (HeFH) sau hipercolesterolemia familială homozigotă (HoFH) rezultată din mutaţii ale receptorului lipoproteinelor cu densitate mică (LDLR), hipercolesterolemia autozomal dominantă (ADH, de exemplu, ADH asociată cu una sau mai multe mutaţii de tip câştig de funcţie în gena PCSK9), prezenţa documentată a mutaţiilor heterozigote homozigote sau compuse în gena Apo B, hipercolesterolemia autozomal recesivă (ARH, de exemplu, ARH asociată cu mutaţii în LDLRAP1), precum şi incidenţa hipercolesterolemiei care este distinctă de hipercolesterolemia familială (non-FH). În cadrul invenţiei, pacientul suferă de hipercolesterolemie familială. Un pacient potrivit pentru tratament poate include şi pacienţi care prezintă mutaţii LDLR care se încadrează în oricare dintre următoarele clase: Clasa I: Mutaţii nule la nivelul receptorilor, în care LDLR nu este sintetizat deloc; Clasa II: Alele cu defecte de transport, în care LDLR nu este transportat corect din reticulul endoplasmatic la aparatul Golgi pentru exprimare pe suprafaţa celulei (clasa IIA (fără transport de receptori) şi clasa IIB (transport redus de receptori); Clasa III: Alele cu defecte de legare, în care LDLR nu se leagă corect de LDL pe suprafaţa celulei din cauza unui defect fie al apolipoproteinei B100 (R3500Q), fie al LDL-R; Clasa IV: Alele cu defecte de internalizare, în care LDLR legat de LDL nu se grupează corect în fosetele acoperite cu clatrină pentru endocitoza mediată de receptori; Clasa V: Reciclarea alelelor defecte, în care LDLR nu este reciclat înapoi la suprafaţa celulei.
Diagnosticul hipercolesterolemiei familiale (de exemplu, heFH sau hoFH) se poate pune prin genotipare şi/sau criterii clinice. Pentru pacienţii care nu sunt genotipati, diagnosticul clinic se poate baza fie pe criteriile Simon Broome cu criterii pentru FH definită, fie pe criteriile OMS/Reţeaua olandeză a lipidelor cu un scor > 8 puncte.
Conform anumitor variante de realizare, un pacient poate fi potrivit pentru tratament pe baza unui istoric de boală coronariană (CHD). Conform termenului utilizat în prezentul document, un „istoric de cardiopatie congenitală» (sau „istoric documentat de cardiopatie congenitală») include una sau mai multe dintre următoarele: (i) infarct miocardic (IM) acut; (ii) IM silenţios; (iii) angină pectorală instabilă; (iv) procedură de revascularizare coronariană (de exemplu, intervenţie coronariană percutanată [ICP] sau intervenţie chirurgicală de bypass coronarian [CABG]); şi/sau (v) cardiopatie congenitală semnificativă clinic diagnosticată prin teste invazive sau neinvazive (cum ar fi angiografia coronariană, testul de stres pe bandă de alergare, ecocardiografia de stres sau imagistica nucleară).
Conform anumitor variante de realizare, un pacient poate fi potrivit pentru tratament pe baza faptului că are o boală cardiovasculară non-coronariană („CV non-CHD»). În sensul prezentului document, „BCV non-CHD» include unul sau mai multe dintre următoarele: (i) accident vascular cerebral ischemic anterior documentat, cu deficit neurologic ischemic focal care a persistat mai mult de 24 de ore, considerat ca fiind de origine aterotrombotică; (ii) boală arterială periferică; (iii) anevrism aortic abdominal; (iv) stenoză aterosclerotică a arterei renale; şi/sau (v) boală a arterei carotide (atacuri ischemice tranzitorii sau obstrucţie >50% a unei artere carotide).
Conform anumitor variante de realizare, un pacient poate fi potrivit pentru tratament pe baza unuia sau mai multor factori de risc suplimentari, cum ar fi, de exemplu, (i) boală cronică renală (BRC) moderată documentată, definită prin 30 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2 timp de 3 luni sau mai mult; (ii) diabet zaharat de tip 1 sau de tip 2 cu sau fără afectare a organelor ţintă (de exemplu, retinopatie, nefropatie, microalbuminurie); (iii) un risc de BCV fatală calculat pe 10 ani SCORE ≥5% (Ghidul ESC/EAS pentru gestionarea dislipidemiilor, Conroy şi colab., 2003, Eur). Heart J. 24:987-1003).
Conform anumitor variante de realizare, un pacient poate fi potrivit pentru tratament pe baza unuia sau mai multor factori de risc suplimentari selectaţi din grupul format din vârstă (de exemplu, peste 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 sau 80 de ani), rasă, origine naţională, sex (masculin sau feminin), obiceiuri de exerciţii fizice (de exemplu, persoană care face exerciţii fizice în mod regulat, persoană care nu face exerciţii fizice), alte afecţiuni medicale preexistente (de exemplu, diabet zaharat de tip II, hipertensiune arterială etc.) şi statusul actual al medicaţiei (de exemplu, administrare în prezent de beta-blocante, niacină, ezetimib, fibraţi, acizi graşi omega-3, răşini de acid biliar etc.).
Conform anumitor forme de realizare ale prezentei invenţii, un subiect tratabil poate prezenta un nivel crescut al unuia sau mai multor markeri inflamatori. Orice marker al inflamaţiei sistemice poate fi utilizat în scopul prezentei invenţii. Markerii inflamatori adecvaţi includ, fără limitare, proteina C reactivă, citokinele (de exemplu, II-6, IL-8 şi/sau IL-17) şi moleculele de adeziune celulară (de exemplu, ICAM-1, ICAM-3, BL-CAM, LFA-2, VCAM-1, NCAM şi PECAM).
Conform prezentei invenţii, pacienţii pot fi potriviţi pentru tratament pe baza unei combinaţii a unuia sau mai multor criterii sau caracteristici terapeutice menţionate anterior. De exemplu, conform anumitor variante de realizare, un pacient potrivit pentru tratament poate fi selectat în plus pe baza prezenţei de HeFH în combinaţie cu: (i) un istoric de cardiopatie coronariană documentată, (ii) boli cardiovasculare non-CHD şi/sau (iii) diabet zaharat cu afectare a organelor ţintă; aceşti pacienţi pot fi, de asemenea, selectaţi pe baza unei concentraţii serice de LDL-C mai mari sau egale cu 70 mg/dl.
Conform anumitor alte variante de realizare, un pacient potrivit pentru tratament, pe lângă faptul că prezintă hipercolesterolemie care nu este controlată în mod adecvat printr-un regim terapeutic zilnic cu statine în doze moderate, poate fi selectat în plus pe baza faptului că are HeFH fără cardiopatie coronariană sau boli cardiovasculare non-cardiopatie coronariană, dar are fie (i) un SCORE calculat pentru riscul cardiovascular fatal pe 10 ani ≥5%; fie (ii) diabet zaharat fără afectare a organelor ţintă; aceşti pacienţi pot fi, de asemenea, selectaţi pe baza unei concentraţii serice de LDL-C mai mare sau egală cu 100 mg/dl.
Conform anumitor aspecte, subiectul care poate fi tratat prin metodele descrise aici este un subiect care are sindromul chilomicronemiei familiale (FCS; cunoscut şi sub numele de deficit de lipoproteinlipază).
Conform anumitor forme de realizare ale prezentei invenţii, subiectul tratabil este un subiect care este supus sau a suferit recent o afereză de lipoproteine (de exemplu, în ultimele şase luni, în ultimele 12 săptămâni, în ultimele 8 săptămâni, în ultimele 6 săptămâni, în ultimele 4 săptămâni, în ultimele 2 săptămâni etc.).
Administrarea unui inhibitor ANGPTL3 ca terapie adjuvantă
Prezenta dezvăluire include metode de tratament în care unui pacient care urmează sau a urmat recent o terapie standard de modificare a lipidelor (de exemplu, o statină) i se administrează un inhibitor ANGPTL3 conform unei anumite doze şi frecvenţe, şi în care inhibitorul ANGPTL3 este administrat ca supliment la terapia de modificare a lipidelor preexistentă a pacientului (dacă este cazul), cum ar fi un supliment la regimul terapeutic zilnic preexistent cu statine al pacientului sau alt regim, de exemplu, niacină. Invenţia include utilizarea inhibitorului ANGPTL3 (evinacumab) ca terapie adjuvantă cu terapii de modificare a lipidelor, pe lângă statine, inclusiv utilizarea cu ezetimib şi lomitapidă pentru a obţine efecte maxime de scădere a lipidelor. Agenţii suplimentari de scădere a lipidelor care vor fi utilizaţi în cadrul invenţiei includ inhibitori PCSK9 sau mipomersen. Combinaţia de agenţi poate fi utilizată şi la pacienţii supuşi aferezei pentru a atinge niveluri lipidice acceptabile.
De exemplu, metodele prezentei dezvăluiri includ scheme terapeutice suplimentare în care inhibitorul ANGPTL3 este administrat ca terapie suplimentară la aceeaşi schemă terapeutică zilnică stabilă cu statine (adică aceeaşi doză de statină) pe care pacientul o urma înainte de a primi inhibitorul ANGPTL3. Pe lângă terapia cu statină şi anticorpi ANGPTL3, adăugarea de ezetimib fie în monoterapie, fie în combinaţie cu lomitapidă, are ca rezultat niveluri semnificativ mai scăzute ale lipidelor sau lipoproteinelor serice atunci când se administrează această combinaţie. În alte aspecte, inhibitorii ANGPTL3 sunt administraţi ca terapie suplimentară la un regim terapeutic cu statine care cuprinde o statină într-o cantitate mai mare sau mai mică decât doza de statină pe care pacientul o lua înainte de a primi inhibitorul ANGPTL3 sau terapia combinată descrisă aici. De exemplu, după începerea unui regim terapeutic care cuprinde un inhibitor ANGPTL3 administrat la anumite frecvenţe şi doze, pe lângă ezetimib şi lomitapidă, doza zilnică de statină administrată sau prescrisă pacientului poate (a) rămâne aceeaşi, (b) creşte sau (c) scădea (de exemplu, titrare în sus sau în jos) în comparaţie cu doza zilnică de statină pe care pacientul o lua înainte de începerea regimului terapeutic cu inhibitor ANGPTL3, ezetimib şi/sau lomitapidă, în funcţie de nevoile terapeutice ale pacientului.
Eficacitatea terapeutică
Prezenta invenţie poate duce la reducerea nivelurilor serice ale uneia sau mai multor componente lipidice selectate din grupul constând din colesterol total, LDL-C, IDL, non-HDL-C, ApoB 100, ApoB 48, Apo A-1, Apo CIII, VLDL-C, trigliceride, Lp(a), chilomicroni, resturi de chilomicroni şi colesterol rezidual. De exemplu, conform anumitor variante de realizare ale prezentei invenţii, administrarea unui inhibitor ANGPTL3 în combinaţie cu o statină, ezetimib şi lomitapidă la un subiect adecvat va duce la o reducere procentuală medie faţă de valorile iniţiale a colesterolului seric lipoproteinic cu densitate mică (LDL-C) de cel puţin aproximativ 25%, 30%, 40%, 50%, 60% sau mai mare; o reducere procentuală medie faţă de valorile iniţiale a ApoB de cel puţin aproximativ 25%, 30%, 40%, 50%, 60% sau mai mare; o reducere procentuală medie faţă de valorile iniţiale a colesterolului non-HDL-C de cel puţin aproximativ 25%, 30%, 40%, 50%, 60% sau mai mare; o reducere procentuală medie faţă de valorile iniţiale a colesterolului total de cel puţin aproximativ 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% sau mai mare; o reducere procentuală medie a VLDL-C faţă de valorile iniţiale de cel puţin aproximativ 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% sau mai mare; o reducere procentuală medie a trigliceridelor faţă de valorile iniţiale de cel puţin aproximativ 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% sau mai mare; şi/sau o reducere procentuală medie a Lp(a) faţă de valorile iniţiale de cel puţin aproximativ 5%, 10%, 15%, 20%, 25% sau mai mare.
Inhibitori ANGPTL3
Prezenta invenţie cuprinde administrarea către un pacient a unei compoziţii terapeutice care cuprinde evinacumab în combinaţie cu o statină, un inhibitor al absorbţiei colesterolului (de exemplu, ezetimib) şi un agent care inhibă proteina de transfer a trigliceridelor microsomale (de exemplu, lomitapidă).
Aşa cum este utilizat aici, un „inhibitor ANGPTL3» este orice agent care se leagă de sau interacţionează cu ANGPTL3 uman şi inhibă funcţia biologică normală a ANGPTL3 in vitro sau in vivo. Exemple nelimitative de categorii de inhibitori ANGPTL3 includ antagonişti ANGPTL3 cu molecule mici, inhibitori ai expresiei sau activităţii ANGPTL3 pe bază de acid nucleic (de exemplu, siRNA sau antisens), molecule pe bază de peptide care interacţionează specific cu ANGPTL3 (de exemplu, peptidocorpi), molecule receptor care interacţionează specific cu ANGPTL3, molecule schelă care leagă ANGPTL3 (de exemplu, DARPine, proteine repetitive HEAT, proteine repetitive ARM, proteine repetitive tetratricopeptidice, construcţii schelă pe bază de fibronectină şi alte schele bazate pe proteine repetitive naturale etc. [vezi, de exemplu, Boersma şi Pluckthun, 2011, Curr.]. Opinie. Biotechnol. 22:849-857, şi referinţele citate acolo]), şi aptameri anti-ANGPTL3 sau porţiuni ale acestora. Conform anumitor aspecte ale dezvăluirii, inhibitorii ANGPTL3 care pot fi utilizaţi sunt anticorpi anti-ANGPTL3 sau fragmente de anticorpi care leagă antigenul şi care se leagă în mod specific de ANGPTL3 uman.
Termenul „proteină-3 asemănătoare angiopoietinei umane» sau „ANGPTL3 umană» sau „hANGPTL3», aşa cum este utilizat aici, se referă la ANGPTL3 având secvenţa de aminoacizi SEQ ID NO: 9 (vezi şi NCBI Accession NP_055310) sau la un fragment biologic activ al acesteia.
Termenul „anticorp», aşa cum este utilizat aici, se referă la molecule de imunoglobulină care cuprind patru lanţuri polipeptidice, două lanţuri grele (H) şi două lanţuri uşoare (L) interconectate prin legături disulfidice, precum şi la multimerii acestora (de exemplu, IgM). Fiecare lanţ greu cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (prescurtată aici ca HCVR sau VH) şi o regiune constantă a lanţului greu. Regiunea constantă a lanţului greu cuprinde trei domenii, CH1, CH2 şi CH3. Fiecare lanţ uşor cuprinde o regiune variabilă a lanţului uşor (prescurtată aici ca LCVR sau VL) şi o regiune constantă a lanţului uşor. Regiunea constantă a lanţului uşor cuprinde un domeniu (CL1). Regiunile VH şi VL pot fi subdivizate în continuare în regiuni de hipervariabilitate, denumite regiuni de determinare a complementarităţii (CDR), intercalate cu regiuni mai conservate, denumite regiuni cadru (FR). Fiecare VH şi VL este compus din trei CDR-uri şi patru FR, aranjate de la capătul amino-terminal la capătul carboxi-terminal în următoarea ordine: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. În diferite aspecte ale dezvăluirii, FR-urile anticorpului anti-ANGPTL3 (sau porţiunii de legare a antigenului acestuia) pot fi identice cu secvenţele liniei germinale umane sau pot fi modificate natural sau artificial. O secvenţă consens de aminoacizi poate fi definită pe baza unei analize comparative a două sau mai multe CDR-uri.
Termenul „anticorp», aşa cum este utilizat aici, include şi fragmente de molecule complete de anticorp care leagă antigenul. Termenii „porţiune de legare a antigenului» a unui anticorp, „fragment de legare a antigenului» al unui anticorp şi alţii similari, aşa cum sunt utilizaţi aici, includ orice polipeptidă sau glicoproteină naturală, obţinută enzimatic, sintetică sau modificată genetic, care se leagă în mod specific de un antigen pentru a forma un complex. Fragmentele de legare a antigenului dintr-un anticorp pot fi derivate, de exemplu, din molecule complete de anticorpi folosind orice tehnici standard adecvate, cum ar fi digestia proteolitică sau tehnicile de inginerie genetică recombinantă care implică manipularea şi exprimarea ADN-ului care codifică domenii variabile şi, opţional, constante ale anticorpilor. Un astfel de ADN este cunoscut şi/sau este uşor disponibil, de exemplu, din surse comerciale, biblioteci de ADN (inclusiv, de exemplu, biblioteci de fagi-anticorpi) sau poate fi sintetizat. ADN-ul poate fi secvenţiat şi manipulat chimic sau utilizând tehnici de biologie moleculară, de exemplu, pentru a aranja unul sau mai multe domenii variabile şi/sau constante într-o configuraţie adecvată sau pentru a introduce codoni, a crea reziduuri de cisteină, a modifica, adăuga sau elimina aminoacizi etc.
Exemple nelimitative de fragmente care leagă antigenul includ: (i) fragmente Fab; (ii) fragmente F(ab')2; (iii) fragmente Fd; (iv) fragmente Fv; (v) molecule Fv cu lanţ unic (scFv); (vi) fragmente dAb; şi (vii) unităţi minime de recunoaştere constând din reziduuri de aminoacizi care imită regiunea hipervariabilă a unui anticorp (de exemplu, o regiune izolată de determinare a complementarităţii (CDR), cum ar fi o peptidă CDR3) sau o peptidă FR3-CDR3-FR4 constrânsă. Alte molecule modificate, cum ar fi anticorpii specifici domeniului, anticorpii cu un singur domeniu, anticorpii cu domeniu deletat, anticorpii himerici, anticorpii grefaţi pe CDR, diacorpii, triacorpii, tetracorpii, minicorpii, nanocorpii (de exemplu, nanocorpii monovalenţi, nanocorpii bivalenţi etc.), imunofarmaceutice modulare mici (SMIP) şi domenii IgNAR variabile Shark, sunt, de asemenea, incluse în expresia „fragment de legare a antigenului», aşa cum este utilizată aici.
Un fragment de legare a antigenului al unui anticorp va cuprinde de obicei cel puţin un domeniu variabil. Domeniul variabil poate avea orice dimensiune sau compoziţie de aminoacizi şi va cuprinde, în general, cel puţin o CDR, care este adiacentă sau în cadru cu una sau mai multe secvenţe cadru. În fragmentele de legare a antigenului care au un domeniu VH asociat cu un domeniu VL, domeniile VH şi VL pot fi situate unul faţă de celălalt în orice aranjament adecvat. De exemplu, regiunea variabilă poate fi dimerică şi poate conţine dimeri VH - VH, VH - VL sau VL - VL. Alternativ, fragmentul de legare a antigenului al unui anticorp poate conţine un domeniu monomeric VH sau VL.
În anumite aspecte ale dezvăluirii, un fragment de legare a antigenului dintr-un anticorp poate conţine cel puţin un domeniu variabil legat covalent la cel puţin un domeniu constant. Configuraţii exemplificative, nelimitative, ale domeniilor variabile şi constante care pot fi găsite într-un fragment de legare a antigenului al unui anticorp includ: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH 2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1- CH2- CH 3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL -CH2; (x) VL -CH3; (xi) VL -CH1- CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; şi (xiv) VL -CL. În orice configuraţie de domenii variabile şi constante, inclusiv oricare dintre configuraţiile exemplificative enumerate mai sus, domeniile variabile şi constante pot fi fie legate direct unul de celălalt, fie pot fi legate printr-o regiune balama sau linker completă sau parţială. O regiune balama poate fi alcătuită din cel puţin 2 (de exemplu, 5, 10, 15, 20, 40, 60 sau mai mulţi) aminoacizi, care au ca rezultat o legătură flexibilă sau semi-flexibilă între domeniile variabile şi/sau constante adiacente dintr-o singură moleculă polipeptidică. Mai mult, un fragment de legare a antigenului dintr-un anticorp poate cuprinde un homo-dimer sau hetero-dimer (sau alt multimer) al oricăreia dintre configuraţiile de domenii variabile şi constante enumerate mai sus, în asociere necovalentă una cu cealaltă şi/sau cu unul sau mai multe domenii monomerice VH sau VL (de exemplu, prin legături disulfidice).
Ca şi în cazul moleculelor complete de anticorpi, fragmentele care leagă antigenul pot fi monospecifice sau multispecifice (de exemplu, bispecifice). Un fragment de anticorp care se leagă de antigen multispecific va cuprinde de obicei cel puţin două domenii variabile diferite, fiecare domeniu variabil fiind capabil să se lege specific de un antigen separat sau de un epitop diferit de pe acelaşi antigen. Orice format de anticorp multispecific, inclusiv formatele exemplificative de anticorpi bispecifici dezvăluite aici, poate fi adaptat pentru utilizare în contextul unui fragment de legare a antigenului dintr-un anticorp folosind tehnici de rutină disponibile în domeniu.
Regiunea constantă a unui anticorp este importantă în capacitatea unui anticorp de a fixa complementul şi de a media citotoxicitatea dependentă de celulă. Astfel, izotipul unui anticorp poate fi selectat pe baza faptului dacă este de dorit ca anticorpul să mediază citotoxicitatea.
Termenul „anticorp uman», aşa cum este utilizat aici, este destinat să includă anticorpi având regiuni variabile şi constante derivate din secvenţe de imunoglobuline germinale umane. Anticorpii umani ai invenţiei pot include totuşi reziduuri de aminoacizi necodificate de secvenţele de imunoglobuline germinale umane (de exemplu, mutaţii introduse prin mutageneză aleatorie sau specifică locului in vitro sau prin mutaţie somatică in vivo), de exemplu în CDR-uri şi în special CDR3. Totuşi, termenul „anticorp uman», aşa cum este utilizat aici, nu este destinat să includă anticorpi în care secvenţe CDR derivate din linia germinală a unei alte specii de mamifere, cum ar fi şoarecele, au fost grefate pe secvenţe cadru umane. Termenul include anticorpi produşi recombinant într-un mamifer non-uman sau în celulele unui mamifer non-uman. Termenul nu este destinat să includă anticorpii izolaţi sau generaţi la un subiect uman.
Termenul „anticorp uman recombinant», aşa cum este utilizat aici, este destinat să includă toţi anticorpii umani care sunt preparaţi, exprimaţi, creaţi sau izolaţi prin mijloace recombinante, cum ar fi anticorpii exprimaţi folosind un vector de expresie recombinant transfectat într-o celulă gazdă (descris mai jos), anticorpii izolaţi dintr-o bibliotecă de anticorpi umani recombinantă, combinatorie (descrisă mai jos), anticorpii izolaţi de la un animal (de exemplu, un şoarece) care este transgenic pentru genele imunoglobulinelor umane (vezi, de exemplu, Taylor şi colab. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) sau anticorpi preparaţi, exprimaţi, creaţi sau izolaţi prin orice alte mijloace care implică îmbinarea secvenţelor genetice ale imunoglobulinei umane cu alte secvenţe de ADN. Astfel de anticorpi umani recombinanţi au regiuni variabile şi constante derivate din secvenţele de imunoglobuline germinale umane. În anumite aspecte ale dezvăluirii, totuşi, astfel de anticorpi umani recombinanţi sunt supuşi mutagenezei in vitro (sau, atunci când se utilizează un animal transgenic pentru secvenţe de Ig umane, mutagenezei somatice in vivo) şi, prin urmare, secvenţele de aminoacizi ale regiunilor VH şi VL ale anticorpilor recombinanţi sunt secvenţe care, deşi derivate din şi înrudite cu secvenţele liniei germinale umane VH şi VL, pot să nu existe în mod natural în repertoriul liniei germinale de anticorpi umani in vivo.
Anticorpii umani pot exista în două forme care sunt asociate cu eterogenitatea balamalei. Într-o formă, o moleculă de imunoglobulină cuprinde o construcţie stabilă cu patru lanţuri de aproximativ 150-160 kDa, în care dimerii sunt ţinuţi împreună printr-o legătură disulfidică a lanţului greu intercatenar. Într-o a doua formă, dimerii nu sunt legaţi prin legături disulfidice intercatenare şi se formează o moleculă de aproximativ 75-80 kDa, compusă dintr-un lanţ uşor şi unul greu cuplate covalent (jumătate de anticorp). Aceste forme au fost extrem de dificil de separat, chiar şi după purificarea prin afinitate.
Frecvenţa apariţiei celei de-a doua forme în diferite izotipuri IgG intacte se datorează, dar fără a se limita la, diferenţele structurale asociate cu izotipul regiunii balama a anticorpului. O substituţie a unui singur aminoacid în regiunea balama a IgG4 uman poate reduce semnificativ apariţia celei de-a doua forme (Angal şi colab.) 1993) Molecular Immunology 30:105) până la nivelurile observate de obicei folosind o balama IgG1 umană. Dezvăluirea prezentă cuprinde anticorpi care au una sau mai multe mutaţii în regiunea balama, CH2 sau CH3, care pot fi de dorit, de exemplu, în producţie, pentru a îmbunătăţi randamentul formei de anticorp dorite.
Un „anticorp izolat», aşa cum este utilizat aici, înseamnă un anticorp care a fost identificat şi separat şi/sau recuperat din cel puţin o componentă a mediului său natural. De exemplu, un anticorp care a fost separat sau îndepărtat din cel puţin o componentă a unui organism sau dintr-un ţesut sau o celulă în care anticorpul există în mod natural sau este produs în mod natural, este un „anticorp izolat» în sensul prezentei invenţii. Un anticorp izolat include, de asemenea, un anticorp in situ într-o celulă recombinantă. Anticorpii izolaţi sunt anticorpi care au fost supuşi la cel puţin o etapă de purificare sau izolare. Conform anumitor variante de realizare, un anticorp izolat poate fi substanţial lipsit de alte materiale celulare şi/sau substanţe chimice.
Termenul „se leagă specific» sau ceva similar înseamnă că un anticorp sau un fragment al acestuia care leagă antigenul formează un complex cu un antigen care este relativ stabil în condiţii fiziologice. Metodele pentru determinarea dacă un anticorp se leagă specific de un antigen sunt bine cunoscute în domeniu şi includ, de exemplu, dializa de echilibru, rezonanţa plasmonică de suprafaţă şi altele asemenea. De exemplu, un anticorp care „se leagă în mod specific» de ANGPTL3, aşa cum este utilizat în contextul prezentei dezvăluiri, include anticorpi care se leagă de ANGPTL3 sau de o porţiune a acestuia cu un KD mai mic de aproximativ 1000 nM, mai mic de aproximativ 500 nM, mai mic de aproximativ 300 nM, mai mic de aproximativ 200 nM, mai mic de aproximativ 100 nM, mai mic de aproximativ 90 nM, mai mic de aproximativ 80 nM, mai mic de aproximativ 70 nM, mai mic de aproximativ 60 nM, mai mic de aproximativ 50 nM, mai mic de aproximativ 40 nM, mai mic de aproximativ 30 nM, mai mic de aproximativ 20 nM, mai mic de aproximativ 10 nM, mai mic de aproximativ 5 nM, mai mic de aproximativ 4 nM, mai mic de aproximativ 3 nM, mai mic de aproximativ 2 nM, mai mic de aproximativ 1 nM sau mai mic de aproximativ 0,5 nM, măsurat într-un test de rezonanţă plasmonică de suprafaţă. Un anticorp izolat care se leagă specific de ANGPTL3 uman are însă reactivitate încrucişată cu alţi antigeni, cum ar fi moleculele ANGPTL3 de la alte specii (non-umane).
Anticorpii anti-ANGPTL3 utili pentru metodele prezentei dezvăluiri pot cuprinde una sau mai multe substituţii, inserţii şi/sau deleţii de aminoacizi în regiunile cadru şi/sau CDR ale domeniilor variabile ale lanţului greu şi uşor, în comparaţie cu secvenţele germinale corespunzătoare din care au fost derivaţi anticorpii. Astfel de mutaţii pot fi uşor constatate prin compararea secvenţelor de aminoacizi descrise aici cu secvenţele germinale disponibile, de exemplu, din bazele de date publice cu secvenţe de anticorpi. Prezenta dezvăluire include metode care implică utilizarea anticorpilor şi a fragmentelor de legare a antigenului acestora, care sunt derivate din oricare dintre secvenţele de aminoacizi descrise aici, în care unul sau mai mulţi aminoacizi dintr-una sau mai multe regiuni cadru şi/sau CDR sunt mutaţi la reziduul (reziduurile) corespunzător(e) secvenţei germinale din care a fost derivat anticorpul sau la reziduul (reziduurile) corespunzător(e) unei alte secvenţe germinale umane sau la o substituţie conservatoare de aminoacizi a reziduului (reziduurilor) germinale corespunzător(e) (astfel de modificări de secvenţă sunt denumite în mod colectiv aici „mutaţii germinale»). O persoană cu competenţe obişnuite în domeniu, pornind de la secvenţele regiunilor variabile ale lanţurilor grele şi uşoare descrise aici, poate produce cu uşurinţă numeroşi anticorpi şi fragmente de legare a antigenului care cuprind una sau mai multe mutaţii germinale individuale sau combinaţii ale acestora. În anumite aspecte ale dezvăluirii, toate reziduurile cadru şi/sau CDR din domeniile VH şi/sau VL sunt mutate înapoi la reziduurile găsite în secvenţa germinală originală din care a fost derivat anticorpul. În alte aspecte, doar anumite reziduuri sunt mutate înapoi la secvenţa germinală originală, de exemplu, doar reziduurile mutate găsite în primii 8 aminoacizi ai FR1 sau în ultimii 8 aminoacizi ai FR4 sau doar reziduurile mutate găsite în CDR1, CDR2 sau CDR3. În alte aspecte, unul sau mai multe dintre reziduurile cadrului şi/sau CDR sunt mutate în reziduul/reziduurile corespunzător(e) unei secvenţe germinale diferite (adică o secvenţă germinală care este diferită de secvenţa germinală din care a fost derivat iniţial anticorpul). În plus, anticorpii conform prezentei dezvăluiri pot conţine orice combinaţie de două sau mai multe mutaţii ale liniei germinale în cadrul regiunilor cadru şi/sau CDR, de exemplu, în care anumite reziduuri individuale sunt mutate la reziduul corespunzător al unei anumite secvenţe germinale, în timp ce anumite alte reziduuri care diferă de secvenţa germinală originală sunt menţinute sau sunt mutate la reziduul corespunzător al unei secvenţe germinale diferite. Odată obţinuţi, anticorpii şi fragmentele de legare a antigenului care conţin una sau mai multe mutaţii germinale pot fi uşor testate pentru una sau mai multe proprietăţi dorite, cum ar fi specificitate de legare îmbunătăţită, afinitate de legare crescută, proprietăţi biologice antagoniste sau agoniste îmbunătăţite sau amplificate (după caz), imunogenitate redusă etc. Utilizarea anticorpilor şi a fragmentelor de legare a antigenului obţinute în acest mod general este inclusă în prezenta dezvăluire.
Prezenta dezvăluire include, de asemenea, metode care implică utilizarea anticorpilor anti-ANGPTL3, care cuprind variante ale oricăreia dintre secvenţele de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR descrise aici, având una sau mai multe substituţii conservative. De exemplu, prezenta dezvăluire include utilizarea anticorpilor anti-ANGPTL3 având secvenţe de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR cu, de exemplu, 10 sau mai puţine, 8 sau mai puţine, 6 sau mai puţine, 4 sau mai puţine, etc., substituţii conservative de aminoacizi în raport cu oricare dintre secvenţele de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR dezvăluite aici.
Termenul „rezonanţă plasmonică de suprafaţă», aşa cum este utilizat aici, se referă la un fenomen optic care permite analiza interacţiunilor în timp real prin detectarea modificărilor concentraţiilor de proteine dintr-o matrice de biosenzori, de exemplu utilizând sistemul BIAcore™ (divizia Biacore Life Sciences a GE Healthcare, Piscataway, NJ).
Termenul „KD», aşa cum este utilizat aici, se referă la constanta de disociere de echilibru a unei anumite interacţiuni anticorp-antigen.
Termenul „epitop» se referă la un determinant antigenic care interacţionează cu un situs specific de legare a antigenului în regiunea variabilă a unei molecule de anticorp cunoscută sub numele de paratop. Un singur antigen poate avea mai mult de un epitop. Astfel, diferiţi anticorpi se pot lega de zone diferite ale unui antigen şi pot avea efecte biologice diferite. Epitopii pot fi conformaţionali sau liniari. Un epitop conformaţional este produs de aminoacizi juxtapuşi spaţial din diferite segmente ale lanţului polipeptidic liniar. Un epitop liniar este unul produs de reziduuri de aminoacizi adiacente dintr-un lanţ polipeptidic. În anumite circumstanţe, un epitop poate include fragmente de zaharide, grupări fosforil sau grupări sulfonil pe antigen.
Conform anumitor aspecte, anticorpii anti-ANGPTL3 utilizaţi în metodele prezentei dezvăluiri sunt anticorpi cu caracteristici de legare dependente de pH.
Aşa cum este utilizată aici, expresia „legare dependentă de pH» înseamnă că anticorpul sau fragmentul acestuia care leagă antigenul prezintă „legare redusă la ANGPTL3 la pH acid în comparaţie cu pH neutru» (în sensul prezentei dezvăluiri, ambele expresii pot fi utilizate interschimbabil). De exemplu, anticorpii „cu caracteristici de legare dependente de pH» includ anticorpi şi fragmente de legare a antigenului acestora care se leagă de ANGPTL3 cu o afinitate mai mare la pH neutru decât la pH acid. În anumite aspecte, anticorpii şi fragmentele de legare a antigenului din prezenta dezvăluire se leagă de ANGPTL3 cu o afinitate de cel puţin 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 sau de mai multe ori mai mare la pH neutru decât la pH acid.
Conform acestui aspect al dezvăluirii, anticorpii anti-ANGPTL3 cu caracteristici de legare dependente de pH pot avea una sau mai multe variaţii de aminoacizi în raport cu anticorpul anti-ANGPTL3 parental. De exemplu, un anticorp anti-ANGPTL3 cu caracteristici de legare dependente de pH poate conţine una sau mai multe substituţii sau inserţii de histidină, de exemplu, într-una sau mai multe CDR-uri ale unui anticorp anti-ANGPTL3 parental. Astfel, conform anumitor aspecte ale dezvăluirii, sunt furnizate metode care cuprind administrarea unui anticorp anti-ANGPTL3 care cuprinde secvenţe de aminoacizi CDR (de exemplu, CDR-uri ale lanţului greu şi uşor) care sunt identice cu secvenţele de aminoacizi CDR ale unui anticorp ANGPTL3 parental, cu excepţia substituţiei unuia sau mai multor aminoacizi ai uneia sau mai multor CDR-uri ale anticorpului parental cu un reziduu de histidină. Anticorpii anti-ANGPTL3 cu legare dependentă de pH pot poseda, de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau mai multe substituţii de histidină, fie într-o singură CDR a unui anticorp parental, fie distribuite în mai multe (de exemplu, 2, 3, 4, 5 sau 6) CDR-uri ale unui anticorp anti-ANGPTL3 parental. De exemplu, prezenta dezvăluire include utilizarea anticorpilor anti-ANGPTL3 cu legare dependentă de pH, care cuprind una sau mai multe substituţii de histidină în HCDR1, una sau mai multe substituţii de histidină în HCDR2, una sau mai multe substituţii de histidină în HCDR3, una sau mai multe substituţii de histidină în LCDR1, una sau mai multe substituţii de histidină în LCDR2 şi/sau una sau mai multe substituţii de histidină în LCDR3, ale unui anticorp anti-ANGPTL3 parental.
Aşa cum este utilizată aici, expresia „pH acid» înseamnă un pH de 6,0 sau mai mic (de exemplu, mai mic de aproximativ 6,0, mai mic de aproximativ 5,5, mai mic de aproximativ 5,0 etc.). Expresia „pH acid» include valori ale pH-ului de aproximativ 6,0, 5,95, 5,90, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 sau mai puţin. Aşa cum este utilizată aici, expresia „pH neutru» înseamnă un pH de aproximativ 7,0 până la aproximativ 7,4. Expresia „pH neutru» include valori ale pH-ului de aproximativ 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 şi 7,4.
În prezenta invenţie, inhibitorul ANGPTL3 este evinacumab.
Prepararea anticorpilor umani
Anticorpii anti-ANGPTL3 pot fi produşi conform oricărei metode de producere/izolare a anticorpilor cunoscute în domeniu. De exemplu, anticorpii pentru utilizare în metodele prezentei dezvăluiri pot fi produşi prin tehnologii de hibridoame, prin afişare pe fagi, prin afişare pe drojdie etc. Anticorpii pentru utilizare în metodele prezentei dezvăluiri pot fi, de exemplu, anticorpi himerici, anticorpi umanizaţi sau anticorpi complet umani.
Metodele de generare a anticorpilor umani la şoareci transgenici sunt cunoscute în domeniu. Oricare astfel de metode cunoscute pot fi utilizate în contextul prezentei dezvăluiri pentru a produce anticorpi umani care se leagă specific de ANGPTL3.
De exemplu, utilizând tehnologia VELOCIMMUNE™ (a se vedea, de exemplu, brevetul american US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals) sau orice altă metodă cunoscută pentru generarea de anticorpi monoclonali, se izolează iniţial anticorpi himerici cu afinitate mare împotriva ANGPTL3, având o regiune variabilă umană şi o regiune constantă de şoarece. Tehnologia VELOCIMMUNE® implică generarea unui şoarece transgenic având un genom care cuprinde regiuni variabile ale lanţurilor grele şi uşoare umane legate operaţional de loci endogeni ai regiunilor constante de şoarece, astfel încât şoarecele produce un anticorp care cuprinde o regiune variabilă umană şi o regiune constantă de şoarece ca răspuns la stimularea antigenică. ADN-ul care codifică regiunile variabile ale lanţurilor grele şi uşoare ale anticorpului este izolat şi legat operaţional de ADN-ul care codifică regiunile constante ale lanţurilor grele şi uşoare umane. ADN-ul este apoi exprimat într-o celulă capabilă să exprime anticorpul complet uman.
În general, un şoarece VELOCIMMUNE® este expus la antigenul de interes, iar celulele limfatice (cum ar fi celulele B) sunt recuperate de la şoarecii care exprimă anticorpi. Celulele limfatice pot fi fuzionate cu o linie celulară de mielom pentru a prepara linii celulare de hibridom nemuritor, iar astfel de linii celulare de hibridom sunt analizate şi selectate pentru a identifica liniile celulare de hibridom care produc anticorpi specifici antigenului de interes. ADN-ul care codifică regiunile variabile ale lanţului greu şi ale lanţului uşor poate fi izolat şi legat de regiunile constante izotipice dorite ale lanţului greu şi ale lanţului uşor. O astfel de proteină anticorp poate fi produsă într-o celulă, cum ar fi o celulă CHO. Alternativ, ADN-ul care codifică anticorpii himerici specifici antigenului sau domeniile variabile ale lanţurilor uşoare şi grele poate fi izolat direct din limfocitele specifice antigenului.
Iniţial, se izolează anticorpi himerici de mare afinitate, având o regiune variabilă umană şi o regiune constantă de şoarece. Anticorpii sunt caracterizaţi şi selectaţi pentru caracteristicile dorite, inclusiv afinitate, selectivitate, epitop etc., utilizând proceduri standard cunoscute de specialiştii în domeniu. Regiunile constante de şoarece sunt înlocuite cu o regiune constantă umană dorită pentru a genera anticorpul complet uman al invenţiei, de exemplu IgG1 sau IgG4 de tip sălbatic sau modificat. Deşi regiunea constantă selectată poate varia în funcţie de utilizarea specifică, caracteristicile de legare a antigenului cu afinitate ridicată şi specificitatea ţintei se află în regiunea variabilă.
În general, anticorpii care pot fi utilizaţi în metodele prezentei dezvăluiri posedă afinităţi ridicate, aşa cum s-a descris mai sus, atunci când sunt măsuraţi prin legarea la antigen fie imobilizat pe fază solidă, fie în fază de soluţie. Regiunile constante de şoarece sunt înlocuite cu regiuni constante umane dorite pentru a genera anticorpii complet umani conform dezvăluirii. Deşi regiunea constantă selectată poate varia în funcţie de utilizarea specifică, caracteristicile de legare a antigenului cu afinitate ridicată şi specificitatea ţintei se află în regiunea variabilă.
Exemple specifice de anticorpi umani sau fragmente de anticorpi care leagă antigenul şi care se leagă în mod specific de ANGPTL3, care pot fi utilizate în contextul metodelor prezentei dezvăluiri, includ anticorpi sau proteine care leagă antigenul şi care cuprind cele şase CDR-uri (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 şi LCDR3) din perechea de secvenţe de aminoacizi a regiunii variabile a lanţului greu şi uşor (HCVR/LCVR), cuprinzând SEQ ID NO: 1/5.
În anumite aspecte ale dezvăluirii, anticorpul anti-ANGPTL3 sau fragmentul acestuia care se leagă de antigen, care poate fi utilizat în metode, cuprinde regiuni care determină complementaritatea lanţurilor greu şi uşor (HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3) cuprinzând secvenţele de aminoacizi ale SEQ ID NOs:2, 3, 4, 6, 7 şi 8.
În anumite aspecte ale dezvăluirii, anticorpul anti-ANGPTL3 sau fragmentul de legare a antigenului acestuia, care poate fi utilizat în metode, cuprinde un HCVR având secvenţa de aminoacizi din SEQ ID NO:1 şi un LCVR având secvenţa de aminoacizi din SEQ ID NO:5.
Compoziţii farmaceutice şi metode de administrare
Prezenta invenţie include administrarea unui inhibitor ANGPTL3 unui pacient în combinaţie cu o statină, un inhibitor al absorbţiei colesterolului şi un inhibitor al proteinei de transfer a trigliceridelor microsomale, în care inhibitorul ANGPTL3 şi agenţii suplimentari sunt conţinuţi în aceeaşi compoziţie farmaceutică sau în compoziţii farmaceutice diferite. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei sunt formulate cu purtători, excipienţi şi alţi agenţi adecvaţi care asigură un transfer, o eliberare, o toleranţă adecvate şi altele asemenea. O multitudine de formulări adecvate pot fi găsite în formularul cunoscut de toţi chimiştii farmaceutici: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Aceste formulări includ, de exemplu, pulberi, paste, unguente, jeleuri, ceruri, uleiuri, lipide, vezicule care conţin lipide (cationice sau anionice) (cum ar fi LIPOFECTIN™), conjugate de ADN, paste de absorbţie anhidre, emulsii ulei-în-apă şi apă-în-ulei, emulsii carbowax (polietilen glicoli cu diferite greutăţi moleculare), geluri semisolide şi amestecuri semisolide care conţin carbowax. Vezi şi Powell şi colab. „Compendiu de excipienţi pentru formulări parenterale» PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
Formulările farmaceutice exemplificative care cuprind anticorpi anti-ANGPTL3 şi care pot fi utilizate în contextul prezentei invenţii includ oricare dintre formulările prezentate în brevetul US 8.795.669 (care descrie, printre altele, formulări exemplificative care cuprind alirocumab) sau în WO2013/166448 sau WO2012/168491.
Diverse sisteme de administrare sunt cunoscute şi pot fi utilizate pentru a administra compoziţia farmaceutică a invenţiei, de exemplu, încapsularea în liposomi, microparticule, microcapsule, celule recombinante capabile să exprime virusurile mutante, endocitoza mediată de receptori (vezi, de exemplu, Wu şi colab., 1987, J. Biol. Chim. 262:4429-4432 ). Metodele de administrare includ, dar nu se limitează la, căile intradermică, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, subcutanată, intranazală, epidurală şi orală. Compoziţia poate fi administrată pe orice cale convenabilă, de exemplu prin perfuzie sau injecţie în bolus, prin absorbţie prin mucoasele epiteliale sau mucocutanate (de exemplu, mucoasa orală, mucoasa rectală şi intestinală etc.) şi poate fi administrată împreună cu alţi agenţi biologic activi.
O compoziţie farmaceutică conform prezentei invenţii poate fi administrată subcutanat sau intravenos cu un ac şi o seringă standard.
În plus, în ceea ce priveşte administrarea subcutanată, un dispozitiv de administrare prin stilou injector (pen) are aplicaţii în administrarea unei compoziţii farmaceutice conform prezentei invenţii. Un astfel de dispozitiv de administrare a stiloului injector poate fi reutilizabil sau de unică folosinţă. Un dispozitiv reutilizabil de administrare a unui stilou injector (pen) utilizează, în general, un cartuş înlocuibil care conţine o compoziţie farmaceutică. Odată ce toată compoziţia farmaceutică din cartuş a fost administrată şi cartuşul este gol, acesta poate fi uşor aruncat şi înlocuit cu un cartuş nou care conţine compoziţia farmaceutică. Dispozitivul de administrare a stiloului injector (pen-ului) poate fi apoi reutilizat. Într-un dispozitiv de administrare cu stilou injector (pen) de unică folosinţă, nu există un cartuş înlocuibil. Mai degrabă, dispozitivul de administrare cu stilou injector (pen) de unică folosinţă vine preumplut cu compoziţia farmaceutică ţinută într-un rezervor din interiorul dispozitivului. Odată ce rezervorul este golit de compoziţia farmaceutică, întregul dispozitiv este aruncat.
Numeroase dispozitive reutilizabile de administrare sub formă de stilou injector (pen) şi autoinjector au aplicaţii în administrarea subcutanată a unei compoziţii farmaceutice conform prezentei invenţii. Exemplele includ, dar nu se limitează la, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Marea Britanie), stiloul injector DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Elveţia), stiloul injector HUMALOG MIX 75/25™, stiloul injector HUMALOG™, stiloul injector HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II şi III (Novo Nordisk, Copenhaga, Danemarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhaga, Danemarca), stiloul injector BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ şi OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germania), pentru a numi doar câteva. Exemple de dispozitive de administrare sub formă de stilou injector (pen) de unică folosinţă, cu aplicaţii în administrarea subcutanată a unei compoziţii farmaceutice conform prezentei invenţii, includ, dar nu se limitează la, stiloul injector SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) şi KWIKPEN™ (Eli Lilly), autoinjectorul SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germania), EPIPEN (Dey, L.P.) şi stiloul injector HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), pentru a numi doar câteva.
În anumite situaţii, compoziţia farmaceutică poate fi administrată într-un sistem cu eliberare controlată. Într-o formă de realizare, se poate utiliza o pompă (vezi Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomedicină. Ing. 14:201 ). Într-o altă variantă de realizare, se pot utiliza materiale polimerice; vezi Medical Applications of Controlled Release, Langer şi Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Într-o altă variantă de realizare, un sistem cu eliberare controlată poate fi plasat în apropierea compoziţiei ţintă, necesitând astfel doar o fracţiune din doza sistemică (vezi, de exemplu, Goodson, 1984, în Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 ). Alte sisteme cu eliberare controlată sunt discutate în studiul lui Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Preparatele injectabile pot include forme farmaceutice pentru injecţii intravenoase, subcutanate, intracutanate şi intramusculare, perfuzii prin picurare etc.
Aceste preparate injectabile pot fi preparate prin metode cunoscute. De exemplu, preparatele injectabile pot fi preparate, de exemplu, prin dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea anticorpului sau a sării acestuia descrise mai sus într-un mediu apos steril sau un mediu uleios utilizat în mod convenţional pentru injecţii. Ca mediu apos pentru injecţii, există, de exemplu, soluţie salină fiziologică, o soluţie izotonică care conţine glucoză şi alţi agenţi auxiliari etc., care pot fi utilizaţi în combinaţie cu un agent de solubilizare adecvat, cum ar fi un alcool (de exemplu, etanol), un polialcool (de exemplu, propilen glicol, polietilen glicol), un surfactant neionic [de exemplu, polisorbat 80, HCO-50 (aduct de polioxietilenă (50 mol) din ulei de ricin hidrogenat)] etc. Ca mediu uleios se utilizează, de exemplu, ulei de susan, ulei de soia etc., care pot fi utilizaţi în combinaţie cu un agent de solubilizare, cum ar fi benzoatul de benzil, alcoolul benzilic etc. Injecţia astfel preparată se introduce, de preferinţă, într-o fiolă adecvată.
În mod avantajos, compoziţiile farmaceutice pentru administrare orală sau parenterală descrise mai sus sunt preparate în forme farmaceutice într-o doză unitară adecvată pentru a se potrivi unei doze de ingrediente active. Astfel de forme de dozare într-o doză unitară includ, de exemplu, tablete, pilule, capsule, injecţii (fiole), supozitoare etc.
Dozare
Cantitatea de inhibitor ANGPTL3 administrată unui subiect conform metodelor prezentei invenţii este, în general, o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic. Aşa cum este utilizată aici, sintagma „cantitate eficientă terapeutic dintr-un inhibitor ANGPTL3» înseamnă o doză dintr-un inhibitor ANGPTL3, atunci când este administrată în combinaţie cu o statină, ezetimib şi lomitapidă, care are ca rezultat o reducere detectabilă (cel puţin aproximativ 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% sau mai mult faţă de valorile iniţiale) a unuia sau mai multor parametri selectaţi din grupul constând din colesterol total, LDL-C, ApoB, ApoA-1, Apo CIII, non-HDL-C, VLDL-C, trigliceride şi Lp(a), sau o cantitate care reduce sau elimină nevoia unui pacient de alţi agenţi terapeutici sau intervenţii, cum ar fi, de exemplu, afereza lipoproteinelor.
Cantitatea de inhibitor ANGPTL3 administrată unui subiect conform prezentei invenţii este, în general, o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic.
Aşa cum este utilizată aici, sintagma „cantitate eficientă terapeutic dintr-un inhibitor ANGPTL3» înseamnă că o doză de inhibitor ANGPTL3, atunci când este combinată cu agenţii terapeutici descrişi aici, are ca rezultat o reducere detectabilă (cel puţin aproximativ 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% sau mai mult faţă de valorile iniţiale) a unuia sau mai multor parametri selectaţi din grupul constând din colesterol total, LDL-C, ApoB, ApoA-1, Apo CIII, non-HDL-C, VLDL-C, trigliceride şi Lp(a).
În cazul unui anticorp anti-ANGPTL3, o cantitate eficientă terapeutic poate fi de la aproximativ 0,05 mg până la aproximativ 600 mg, de exemplu, aproximativ 0,05 mg, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 1,0 mg, aproximativ 1,5 mg, aproximativ 2,0 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 60 mg, aproximativ 70 mg, aproximativ 80 mg, aproximativ 90 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 110 mg, aproximativ 120 mg, aproximativ 130 mg, aproximativ 140 mg, aproximativ 160 mg, aproximativ 170 mg, aproximativ 180 mg, aproximativ 190 mg, aproximativ 200 mg, aproximativ 210 mg, aproximativ 220 mg, aproximativ 230 mg, aproximativ 240 mg, aproximativ 250 mg, aproximativ 260 mg, aproximativ 270 mg, aproximativ 280 mg, aproximativ 290 mg, aproximativ 300 mg, aproximativ 310 mg, aproximativ 320 mg, aproximativ 330 mg, aproximativ 340 mg, aproximativ 350 mg, aproximativ 360 mg, aproximativ 370 mg, aproximativ 380 mg, aproximativ 390 mg, aproximativ 400 mg, aproximativ 410 mg, aproximativ 420 mg, aproximativ 430 mg, aproximativ 440 mg, aproximativ 450 mg, aproximativ 460 mg, aproximativ 470 mg, aproximativ 480 mg, aproximativ 490 mg, aproximativ 500 mg, aproximativ 510 mg, aproximativ 520 mg, aproximativ 530 mg, aproximativ 540 mg, aproximativ 550 mg, aproximativ 560 mg, aproximativ 570 mg, aproximativ 580 mg, aproximativ 590 mg sau aproximativ 600 mg, din anti-ANGPTL3 anticorp.
Cantitatea de anticorpi anti-ANGPTL3 conţinută în dozele individuale poate fi exprimată în miligrame de anticorpi per kilogram de greutate corporală a pacientului (adică mg/kg). De exemplu, anticorpul anti-ANGPTL3 poate fi administrat unui pacient într-o doză de aproximativ 0,0001 până la aproximativ 20 mg/kg de greutate corporală a pacientului.
Terapii combinate
Prezenta invenţie poate cuprinde, de asemenea, administrarea unui inhibitor ANGPTL3 în combinaţie cu o statină, ezetimib şi lomitapidă la un pacient care nu răspunde la, nu este controlat în mod adecvat sau este intolerant la alte terapii standard de scădere a lipidelor. În anumite variante de realizare, necesitatea administrării suplimentare a terapiei standard de scădere a lipidelor poate fi eliminată complet. În anumite variante de realizare, utilizarea combinată a inhibitorului ANGPTL3 cu ceilalţi agenţi descrişi aici poate fi utilizată în combinaţie cu („pe lângă») terapia hipolipemiantă prescrisă anterior pacientului. De exemplu, în contextul scăderii a cel puţin unui parametru lipidic/lipoproteinic la un pacient care suferă de hiperlipidemie (de exemplu, hipercolesterolemie), în care pacientul nu răspunde la, este controlat inadecvat de sau intolerează la o terapie standard de scădere a lipidelor, o combinaţie de inhibitor ANGPTL3 cu ezetimib şi lomitapidă poate fi administrată unui pacient în combinaţie cu un regim terapeutic zilnic stabil cu statine. Printre exemplele de scheme terapeutice zilnice cu statine care pot fi utilizate în contextul prezentei invenţii se numără, de exemplu, atorvastatină (10, 20, 40 sau 80 mg zilnic), (atorvastatină/ezetimib 10/10 sau 40/10 mg zilnic), rosuvastatină (5, 10 sau 20 mg zilnic), cerivastatină (0,4 sau 0,8 mg zilnic), pitavastatină (1, 2 sau 4 mg zilnic), fluvastatină (20, 40 sau 80 mg zilnic), simvastatină (5, 10, 20, 40 sau 80 mg zilnic), simvastatină/ezetimib (10/10, 20/10, 40/10 sau 80/10 mg zilnic), lovastatină (10, 20, 40 sau 80 mg zilnic), pravastatină (10, 20, 40 sau 80 mg zilnic) şi combinaţii ale acestora. Alte terapii de modificare a lipidelor cu care poate fi administrat un inhibitor ANGPTL3 în combinaţie în contextul prezentei invenţii includ, de exemplu, (1) un agent care creşte catabolismul lipoproteinelor (cum ar fi niacina); şi/sau (2) activatori ai factorului de transcripţie LXR care joacă un rol în eliminarea colesterolului, cum ar fi 22-hidroxicolesterolul.
Regimuri de administrare
Conform anumitor forme de realizare ale prezentei invenţii, se pot administra unui subiect doze multiple de inhibitor ANGPTL3 (adică o compoziţie farmaceutică care cuprinde un inhibitor ANGPTL3) pe o perioadă de timp definită (de exemplu, pe lângă un regim terapeutic zilnic cu statine sau altă terapie de fond de modificare a lipidelor), pe lângă administrarea de ezetimib şi lomitapidă. Metodele conform acestui aspect al invenţiei includ administrarea secvenţială către un subiect a mai multor doze de inhibitor ANGPTL3. Aşa cum este utilizat aici, „administrare secvenţială» înseamnă că fiecare doză de inhibitor ANGPTL3 este administrată subiectului la un moment diferit în timp, de exemplu, în zile diferite, separate de un interval predeterminat (de exemplu, ore, zile, săptămâni sau luni). Prezenta invenţie include administrarea secvenţială pacientului a unei singure doze iniţiale de inhibitor ANGPTL3, urmată de una sau mai multe doze secundare de inhibitor ANGPTL3 şi, opţional, urmată de una sau mai multe doze terţiare de inhibitor ANGPTL3.
Termenii „doză iniţială», „doze secundare» şi „doze terţiare» se referă la secvenţa temporală de administrare a dozelor individuale ale unei compoziţii farmaceutice care cuprinde un inhibitor ANGPTL3. Astfel, „doza iniţială» este doza administrată la începutul schemei de tratament (denumită şi „doză de bază»); „dozele secundare» sunt dozele administrate după doza iniţială; iar „dozele terţiare» sunt dozele administrate după dozele secundare. Dozele iniţială, secundară şi terţiară pot conţine aceeaşi cantitate de inhibitor ANGPTL3, dar, în general, pot diferi unele de altele în ceea ce priveşte frecvenţa de administrare. În anumite variante de realizare, totuşi, cantitatea de inhibitor ANGPTL3 conţinută în dozele iniţiale, secundare şi/sau terţiare variază de la o doză la alta (de exemplu, ajustată în sus sau în jos, după caz) pe parcursul tratamentului. În anumite variante de realizare, două sau mai multe (de exemplu, 2, 3, 4 sau 5) doze sunt administrate la începutul schemei de tratament ca „doze de încărcare», urmate de doze ulterioare care sunt administrate mai rar (de exemplu, „doze de întreţinere»).
Conform unor exemple de realizare ale prezentei invenţii, fiecare doză secundară şi/sau terţiară este administrată de la 1 la 26 (de exemplu, 1, 11⁄2, 2, 21⁄2, 3, 31⁄2, 4, 41⁄2, 5, 51⁄2, 6, 61⁄2, 7, 71⁄2, 8, 81⁄2, 9, 91⁄2, 10, 101⁄2, 11, 111⁄2, 12, 121⁄2, 13, 131⁄2, 14, 141⁄2, 15, 151⁄2, 16, 161⁄2, 17, 171⁄2, 18, 181⁄2, 19, 191⁄2, 20, 201⁄2, 21, 211⁄2, 22, 221⁄2, 23, 231⁄2, 24, 241⁄2, 25, 251⁄2, 26, 261⁄2 sau mai mult) săptămâni după doza imediat precedentă. Expresia „doza imediat precedentă», aşa cum este utilizată aici, înseamnă, într-o secvenţă de administrări multiple, doza de moleculă care leagă antigenul, care este administrată unui pacient înainte de administrarea următoarei doze din secvenţa fără doze intermediare.
Metodele conform acestui aspect al invenţiei pot cuprinde administrarea către un pacient a oricărui număr de doze secundare şi/sau terţiare dintr-un inhibitor ANGPTL3. De exemplu, în anumite variante de realizare, pacientului i se administrează o singură doză secundară. În alte variante de realizare, pacientului i se administrează două sau mai multe (de exemplu, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau mai multe) doze secundare. În mod similar, în anumite variante de realizare, pacientului i se administrează o singură doză terţiară. În alte variante de realizare, pacientului i se administrează două sau mai multe (de exemplu, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau mai multe) doze terţiare.
În variantele de realizare care implică doze secundare multiple, fiecare doză secundară poate fi administrată la aceeaşi frecvenţă ca şi celelalte doze secundare. De exemplu, fiecare doză secundară poate fi administrată pacientului la 1 până la 2, 4, 6, 8 sau mai multe săptămâni după doza imediat precedentă. În mod similar, în variantele de realizare care implică doze terţiare multiple, fiecare doză terţiară poate fi administrată la aceeaşi frecvenţă ca şi celelalte doze terţiare. De exemplu, fiecare doză terţiară poate fi administrată pacientului la 1 până la 2, 4, 6, 8 sau mai multe săptămâni după doza imediat precedentă. Alternativ, frecvenţa la care dozele secundare şi/sau terţiare sunt administrate unui pacient poate varia pe parcursul schemei de tratament. Frecvenţa administrării poate fi, de asemenea, ajustată în timpul tratamentului de către un medic, în funcţie de nevoile fiecărui pacient în parte, în urma examenului clinic. De asemenea, dozele terapiilor concomitente, de exemplu statine, ezetimib şi lomitapidă, pot fi ajustate pe parcursul tratamentului de către un medic, în funcţie de normalizarea nivelurilor lipidice observată pe parcursul tratamentului.
EXEMPLE
Următoarele exemple sunt prezentate pentru a oferi specialiştilor în domeniu o dezvăluire şi o descriere completă a modului de realizare şi utilizare a metodelor şi compoziţiilor invenţiei şi nu au scopul de a limita domeniul de aplicare al ceea ce inventatorii consideră a fi invenţia lor. S-au depus eforturi pentru a asigura acurateţea în ceea ce priveşte numerele utilizate (de exemplu, cantităţi, temperatură etc.), dar trebuie luate în considerare unele erori şi abateri experimentale. Dacă nu se specifică altfel, părţile sunt părţi în greutate, greutatea moleculară este greutatea moleculară medie, temperatura este în grade Celsius, iar presiunea este egală cu sau aproape de cea atmosferică.
Exemplul 1. Generarea de anticorpi umani împotriva ANGPTL3 uman
Anticorpul ANGPTL3 exemplar utilizat în exemplul următor este anticorpul uman anti-ANGPTL3 cunoscut sub numele de „evinacumab». „Evinacumab are următoarele caracteristici ale secvenţei de aminoacizi: o regiune variabilă a lanţului greu (HCVR) care cuprinde SEQ ID NO:1 şi un domeniu variabil al lanţului uşor (LCVR) care cuprinde SEQ ID NO:5; o regiune 1 de determinare a complementarităţii lanţului greu (HCDR1) care cuprinde SEQ ID NO:2, o HCDR2 care cuprinde SEQ ID NO:3, o HCDR3 care cuprinde SEQ ID NO:4, o regiune 1 de determinare a complementarităţii lanţului uşor (LCDR1) care cuprinde SEQ ID NO:6, o LCDR2 care cuprinde SEQ ID NO:7 şi o LCDR3 care cuprinde SEQ ID NO:8.» Exemplul 2: Siguranţa şi eficacitatea Evinacumabului, un anticorp monoclonal împotriva ANGPTL3, la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă care primesc terapii hipolipemiante concomitente
Hipercolesterolemia familială homozigotă (HoFH) implică deficienţe genetice profunde în calea receptorilor pentru lipoproteine cu densitate mică (LDL), ceea ce duce la creştere catastrofală a colesterolului LDL (LDL-C) şi ateroscleroză prematură severă; răspunsurile la statine şi anticorpi PCSK9 sunt limitate. Studiile preclinice şi analizele genetice umane sugerează că inhibarea proteinei asemănătoare angiopoietinei (ANGPTL3) scade LDL-colesterolul şi oferă beneficii cardiovasculare, independent de receptorul LDL. Evinacumab, un anticorp uman ANGPTL3, a fost administrat la nouă adulţi cu HoFH (trei homozigoţi nuli) care urmau deja terapii convenţionale cu toleranţă maximă. LDL-colesterolul a scăzut cu 49% (interval -25% până la -90%) în săptămâna 4 (criteriu principal de evaluare). Reducerea medie maximă generală a LDL-C a fost de -58±18% (-90% până la -33%) între săptămânile 4 şi 12, demonstrând că inhibarea ANGPTL3 de către evinacumab reduce substanţial LDL-C la pacienţii cu HoFH.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) joacă un rol major în iniţierea şi progresia aterosclerozei şi în riscul bolilor cardiovasculare. Hipercolesterolemia familială (HF) este de obicei o tulburare care apare prin mutaţii în genele care codifică proteinele care reglează clearance-ul LDL. Acestea includ genele pentru receptorul lipoproteinelor cu densitate mică (LDLR), apolipoproteina B (APOB), proprotein convertază subtilisină/kexină tip 9 (PCSK9) şi proteina adaptoare a receptorului lipoproteinelor cu densitate mică 1 (LDLRAP1) (Cuchel şi colab., 2014 Eur Heart J 35:2146-57). Pacienţii cu FH heterozigotă au de obicei niveluri plasmatice de LDL-colesterol (LDL-C) netratate cuprinse între 350 şi 550 mg per decilitru şi răspund, în general, la terapiile hipolipemiante, inclusiv doze moderate până la mari de statine cu potenţă mare, ezetimib şi anticorpi PCSK9 (Goldberg şi colab., 2011 J Clin Lipidol 2011;5:S1-8; Kastelein şi colab., 2014 Cardiovasc Drugs Ther 28:281-9). FH homozigotă (HoFH) este o boală rară, care afectează 1 din 160.000 până la 300.000 de persoane. Pacienţii cu HoFH sunt purtători a două mutaţii care cauzează FH (homozigoţi sau heterozigoţi compuşi), au niveluri de LDL-C netratate mult mai mari, variind în general între 500 şi 1000 mg pe decilitru (Kolansky şi colab., 2008 The American journal of cardiology 102:1438-43) şi răspund semnificativ mai puţin sau nu răspund la terapiile standard de scădere a lipidelor. Majoritatea persoanelor cu HoFH dezvoltă xantomatoză severă, boală coronariană şi ateroscleroză periferică la o vârstă fragedă şi pot deceda înainte de vârsta de 30 de ani dacă nu sunt tratate (Nordestgaard şi colab., 2013 Eur Heart J 34:3478-90a).
Heterogenitatea genetică şi fenotipică în HoFH se poate traduce printr-o variabilitate largă în manifestarea bolilor cardiovasculare şi în răspunsul la terapiile hipolipemiante. Unele mutaţii care cauzează FH duc la receptori LDL defectivi cu activitate reziduală, în timp ce altele nu au activitate şi, prin urmare, nu răspund la medicamentele convenţionale hipolipemiante, cum ar fi statinele şi anticorpii PCSK9, care vizează în principal procesul de exprimare a receptorilor LDL (Santos PC, Pereira AC. 2015 Pharmacogenomics 16:1743-50; Rader DJ, Kastelein JJ. 2014 Circulation 129:1022-32). Medicamente cu mecanisme de acţiune care nu au legătură cu receptorul LDL, cum ar fi lomitapida şi mipomersenul, au fost aprobate recent pentru tratarea HoFH, dar utilizarea lor poate fi îngreunată de probleme de tolerabilitate şi siguranţă.
Proteina 3 asemănătoare angiopoietinei (ANGPTL3) este o proteină secretată şi exprimată în ficat. Acţionează pentru creşterea nivelurilor plasmatice de trigliceride, LDL-C şi colesterol lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C) prin inhibarea activităţii lipoproteinlipazei şi lipazei endoteliale sau prin modularea clearance-ului lipoproteinelor bogate în trigliceride în amonte de producerea de LDL (Wang şi colab., 2015 J Lipid Res 56:1296-307; Musunuru şi colab., 2010 N Engl J Med 363:2220-7). Studiile preclinice arată că eliminarea ANGPTL3 sau blocarea de către un anticorp poate reduce trigliceridele şi LDL-C independent de LDL-R şi poate avea beneficii în modelele de ateroscleroză (Ando şi colab., 2003 J Lipid Res 44:1216-23; Dewey şi colab., 2017 New Engl J Med; în curs de publicare). În concordanţă cu aceasta, studiile genetice la scară largă efectuate pe oameni arată că mutaţiile cu pierdere de funcţie în ANGPTL3 duc la reducerea nivelurilor plasmatice de trigliceride, LDL-C şi HDL-C (Robciuc şi colab., 2013 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 33:1706-13; Pisciotta şi colab., 2012 Circ Cardiovasc Genet 5:42-50; Minicocci şi colab., 2013 J Lipid Res 54:3481-90; Wang şi colab., 2015 Proc Natl Acad Sci USA 112:11630-5; Noto şi colab., 2012 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 32:805-9; Martin-Campos şi colab., 2012 Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 413:552-5) şi Şi mai important, aceste modificări lipidice asociate cu mutaţiile ANGPTL3 sunt asociate şi cu protecţia împotriva bolilor cardiovasculare (Stitziel şi colab., 2017, Journal of the American College of Cardiology). Per total, studiile preclinice, precum şi analizele genetice umane sugerează că terapiile inhibitoare ale ANGPTL3 ar putea reduce LDL-C şi ar putea oferi beneficii pacienţilor cu FH, inclusiv celor care suferă de boală homozigotă profundă. Evinacumab este un anticorp monoclonal complet uman care blochează în mod specific ANGPTL3 (Gusarova şi colab., 2015 J Lipid Res 56:1308-17). La voluntarii sănătoşi normali, evinacumab a fost bine tolerat şi a redus cele trei fracţii lipidice majore. Un studiu de fază 2 a fost efectuat pentru a determina dacă evinacumab a redus nivelurile de LDL-colesterol la nouă pacienţi cu HoFH confirmată genetic şi fenotipic, inclusiv pacienţi homozigoţi pentru mutaţii nule cărora le lipseşte complet activitatea LDLR.
METODE
Pacienţi: Cei nouă pacienţi (5 bărbaţi, 4 femei) au fost selectaţi pe baza genotipurilor şi fenotipurilor lor. Toţi au prezentat un istoric de LDL-C >500 mg pe decilitru sau >400 mg pe decilitru după şunt portocaval, ateroscleroză prematură (8 din 9 cu antecedente de evenimente cardiovasculare) şi xantomatoză severă şi au fost homozigoţi sau heterozigoţi compuşi pentru mutaţii LDLR cunoscute care cauzează FH (Hobbs şi colab., 1992 Hum Mutat 1:445-66). Trei pacienţi au fost homozigoţi nuli. Toţi pacienţii au urmat terapie hipolipemiantă cu toleranţă maximă.
Tratamentul studiului: Pacienţii au fost obligaţi să îşi menţină terapia obişnuită de bază pentru scăderea lipidelor, dieta şi regimurile de exerciţii fizice pe tot parcursul studiului. Toţi pacienţii au primit o singură doză deschisă de evinacumab 250 mg, administrată subcutanat în zona abdominală în timpul vizitei iniţiale şi o singură doză intravenoasă de evinacumab de 15 mg per kilogram, 2 săptămâni mai târziu. Produsul medicamentos evinacumab, steril, liofilizat, a fost furnizat într-un flacon de sticlă de unică folosinţă cu capacitatea de 5 ml, pentru reconstituire la o concentraţie de 100 mg per mililitru pentru doze subcutanate şi 50 mg per mililitru pentru doze intravenoase. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 24 de săptămâni după administrarea dozei intravenoase pentru a permite eliminarea tratamentului cu evinacumab şi li s-a oferit înscrierea într-un studiu de extensie.
Evaluare farmacodinamică: Probele de sânge à jeun au fost colectate înainte de administrarea medicamentului studiat, la momentul iniţial şi la intervale regulate în timpul perioadei de tratament deschis şi a perioadei de urmărire a siguranţei, pentru măsurarea LDL-C, non-HDL-C, colesterolului total, HDL-C, apolipoproteinei B, lipoproteinei(a), trigliceridelor, apolipoproteinei A-1 şi a altor parametri. Criteriul principal de evaluare a fost modificarea procentuală medie ± deviaţia standard (DS) a LDL-C de la momentul iniţial până în săptămâna 4.
REZULTATE
Chiar dacă majoritatea pacienţilor au urmat terapii cu doză maximă tolerată, valoarea medie ± DS a LDL-C la momentul iniţial a fost de 376,0 ± 240,9 miligrame pe decilitru (mg/dl); un pacient la care terapia cu statine nu a răspuns pozitiv şi la care a fost întreruptă afereza săptămânală, a avut o valoare iniţială a LDL-C de 756 mg/dl. Toţi cei nouă pacienţi au raportat apariţia a cel puţin unui eveniment advers, dar niciunul nu a dus la întreruperea tratamentului. Un eveniment (boală coronariană cauzată de o boală subiacentă) a fost grav, dar nu a fost considerat ca fiind legat de medicaţia studiată. Şase evenimente au fost considerate ca fiind legate de medicaţia studiată, două dintre acestea fiind reacţii la locul injectării de severitate uşoară, unul a fost mialgie de severitate moderată şi unul a fost epistaxis de severitate severă.
Răspunsul la medicament: Modificarea procentuală medie ± DS a LDL-C de la momentul iniţial până la săptămâna 4 (criteriu de evaluare principal prespecificat) după administrarea de evinacumab a fost de -49 ± 23% (interval: -90% până la -25%), cu o modificare absolută faţă de momentul iniţial de -157 ± 90 (interval: -323 până la -71) mg pe decilitru (Tabelul 1, mai jos). Valoarea medie ± deviaţia standard a LDL-C atinsă în săptămâna 4 a fost de 219 ± 191 mg pe decilitru. În aceeaşi perioadă, modificarea procentuală a apolipoproteinei B a scăzut cu 46±18% (Tabelul 2, mai jos), a non-HDL-C cu 49±22% (Tabelul 3, mai jos), a trigliceridelor cu 47% (interval median intercuartil -57% până la -38%) şi a HDL-C cu 36±16%. Reducerea medie ± DS a valorilor maxime ale LDL-C, observată între săptămânile 4 şi 12, a fost de -58 ± 18% (interval -90% până la -33%), cu o reducere maximă absolută a LDL-C de 202 mg/dl. În săptămâna 4 (la 2 săptămâni după administrarea dozei intravenoase), un pacient a obţinut o reducere a LDL-C mai mare de 80%. La cei 3 pacienţi homozigoţi nuli, reducerea medie ± DS a vârfului LDL-C până în săptămâna 12 a fost de -48 ± 13% (interval -60% până la -33%).
Tabelul 1: Efectul inhibării AngPTL3 asupra concentraţiilor plasmatice de LDL-C
LDL-C Vizita Media modificării procentuale faţă de valoarea iniţială ± SE (%) BL (săpt 0) 0 Ziua 4 ‑12.8 ± 3.7 Săptămâna 1 ‑24 ± 7.0 Săptămâna 2 ‑30.2 ± 8.1 Săptămâna 3 ‑41.4 ± 8.3 Săptămâna 4 ‑49.2 ± 7.7 Săptămâna 5 ‑46.8 ± 5.1 Săptămâna 6 ‑52.1 ± 4.9 Săptămâna 8 ‑51.6 ± 6.0 Săptămâna 10 ‑45.6 ± 4.6 Săptămâna 12 ‑36.6 ± 6.4
Tabelul 2: Efectul inhibării AngPTL3 asupra concentraţiilor de apolipoproteină B
Apolipoproteina B Vizita Media modificării procentuale faţă de valoarea iniţială ± SE (%) BL (săpt 0) 0 Săptămâna 2 ‑24.2 ± 7 Săptămâna 3 ‑38.6 ± 7.3 Săptămâna 4 ‑45.9 ± 6.1 Săptămâna 5 ‑42.3 ± 4.7 Săptămâna 6 ‑43.1 ± 4.9 Săptămâna 8 ‑42.7 ± 4.8 Săptămâna 12 ‑29.5 ± 7.2
Tabelul 3: Efectul inhibării AngPTL3 asupra concentraţiilor de colesterol non-HDL
Non-HDL-C Vizita Media modificării procentuale faţă de valoarea iniţială ± SE (%) BL (săpt 0) 0 Ziua 4 ‑13.6 ± 3.6 Săptămâna 1 ‑24.1 ± 6.7 Săptămâna 2 ‑29.6 ± 7.8 Săptămâna 3 ‑41.6 ± 8 Săptămâna 4 ‑48.9 ± 7.4 Non-HDL-C Vizita Media modificării procentuale faţă de valoarea iniţială ± SE (%) Săptămâna 5 ‑46.6 ± 5.0 Săptămâna 6 ‑51.5 ± 4.8 Săptămâna 8 ‑50.6 ± 5.7 Săptămâna 10 ‑44.8 ± 4.4 Săptămâna 12 ‑36.4 ± 6.2
Administrarea anticorpului monoclonal complet uman blocant al ANGPTL3, evinacumab, la nouă adulţi cu HoFH, inclusiv trei homozigoţi nuli, a dus la reduceri semnificative ale LDL-colesterolului. Este important de menţionat că aceste reduceri s-au ridicat la nivelul nivelurilor iniţiale deja obţinute în urma terapiei stabile, cu toleranţă maximă, de scădere a lipidelor, cu sau fără lomitapidă, anticorpi monoclonali PCSK9 sau şunt portacaval. Aceste rezultate oferă dovada conceptului unei reduceri suplimentare substanţiale a LDL-C prin administrare de evinacumab, pe lângă tratamentul standard, în tratamentul HoFH, cu potenţialul de normalizare a LDL-C la unii pacienţi care prezintă niveluri extrem de ridicate de LDL-C. Evinacumab administrat prin injecţie subcutanată de 250 mg la momentul iniţial şi prin perfuzie intravenoasă de 15 mg per kilogram în săptămâna 2 a fost bine tolerat. Într-un studiu recent, realizat în premieră pe oameni, efectuat pe voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că evinacumab reduce LDL-C şi a fost bine tolerat la un număr mai mare de pacienţi (Dewey şi colab., 2017 New Engl J Med; în curs de publicare). Toţi cei nouă pacienţi, inclusiv cei trei pacienţi homozigoţi nuli fără activitate LDLR, au demonstrat reduceri semnificative clinic ale LDL-C faţă de valorile iniţiale. Împreună cu studii preclinice recente şi analize genetice umane, rezultatele sugerează că inhibarea Angptl3 nu numai că poate reduce LDL-C şi trigliceridele, ci şi poate oferi protecţie împotriva bolilor cardiovasculare. Aceste studii oferă o speranţă reală pentru un tratament bine tolerat şi cu impact pentru pacienţii care suferă de hipercolesterolemie familială profundă. Pe baza analizelor Colesterol Treatment Trialists' Collaboration (CTTC) (Cholesteroll Treatment Trialists (CTT) Collaboration 2010 Lancet 376:1670-81), o scădere absolută de 39 mg/dl a LDL-C corespunde unei reduceri relative de 22% a riscului pe o perioadă de 4-5 ani de tratament cu statine; date recente privind rezultatele cu un anticorp PCSK9 susţin reduceri similare ale riscului per unitate de reducere a LDL-C, atunci când se ia în considerare o durată mai scurtă de tratament (Sabatine şi colab., 2017 N Engl J Med 3-17-2017, publicaţie electronică; în curs de publicare). Împreună cu datele genetice privind efectele protectoare ale mutaţiilor ANGPTL3 asupra riscului cardiovascular (Stitziel şi colab., 2017 Journal of the American College of Cardiology 69(16):2054-2063), reducerile absolute de 150-200 mg/dl obţinute cu evinacumab la pacienţii cu HoFH ar putea avea beneficii fără precedent pentru aceşti pacienţi cu risc foarte ridicat.
Mecanismul care a dus la reduceri atât de mari ale LDL-C este în prezent în curs de investigare. Evinacumab ameliorează inhibarea normală, de către ANGPTL3, atât a lipoproteinlipazei (un regulator major al trigliceridelor), cât şi a lipazei endoteliale (un regulator al HDL-C (Shimamura şi colab., 2007 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 27:366-72); astfel, evinacumab reduce atât trigliceridele, cât şi HDL-C. Rezultatele instantanee, combinate cu rezultatele unui studiu in vivo recent (Wang şi colab., 2015 J Lipid Res 56:1296-307), sugerează că efectele evinacumabului asupra LDL-C implică o combinaţie de mecanisme canonice şi non-canonice care acţionează în amonte de formarea particulelor LDL. Într-un model pe şoarece, inactivarea ANGPTL3 cu evinacumab nu a afectat numărul de VLDL secretate de ficat, dar a modificat calitativ particulele VLDL produse. După secreţie, VLDL-urile sunt rapid hidrolizate pentru a forma resturi de VLDL mai sărace în trigliceride, datorită suprareglării lipoproteinlipazei induse de evinacumab, ceea ce poate creşte clearance-ul lor prin intermediul altor receptori decât receptorii LDL. În ceea ce priveşte reducerile modeste observate în cazul HDL-C, analizele genetice anterioare extinse care au implicat lipaza endotelială (Voight şi colab., 2012 Lancet 380:572-80), precum şi descoperirile genetice recente privind protecţia ANGPTL3 (Dewey 2017, Stitziel 2017), sunt în concordanţă cu opinia emergentă conform căreia nivelurile de HDL-C nu afectează direct riscul cardiovascular (Ko şi colab., 2016 Journal of the American College of Cardiology 68:2073-83).
Pacientii C şi G au primit concomitent lomitapidă - un inhibitor al proteinei de transfer al trigliceridelor microsomale - în timpul studiului. Aceşti pacienţi au prezentat o reducere de 90%, respectiv 44% a LDL-colesterolului, la 2 săptămâni după administrarea intravenoasă de evinacumab, ridicând ipoteza unei sinergii multiplicative între lomitapidă (care afectează producţia de VLDL) şi evinacumab (care afectează caracteristicile VLDL secretate). Cu toate acestea, pacientul D nu a primit lomitapidă şi a prezentat o reducere cu 77% a LDL-C în săptămâna 4.
Rezultatele raportate aici oferă dovada conceptului că inhibarea ANGPTL3 cu evinacumab duce la o reducere suplimentară substanţială a LDL-C la pacienţii cu HoFH care urmează terapie stabilă de scădere a lipidelor, inclusiv la cei care au mutaţii nule/nullă. Terapia adăugată la evinacumab a permis normalizarea concentraţiilor de LDL-colesterol la patru participanţi cu HoFH din acest studiu. De exemplu, pacienta C, o femeie în vârstă de 47 de ani, a prezentat valori ale LDL-C peste 800 mg pe decilitru la vârsta de 26 de ani. Profilul ei lipidic s-a îmbunătăţit progresiv (ajungând la 150 până la 170 mg pe decilitru) odată cu introducerea succesivă a dozelor mari de statine, ezetimib şi lomitapidă. LDL-C a atins 15 mg pe decilitru în săptămâna 4, la 2 săptămâni după administrarea intravenoasă de evinacumab.
Exemplul 3: Inhibarea ANGPTL3 de către evinacumab a redus trigliceridele (TG) şi LDL-C la subiecţii care prezintă creşteri modeste ale TG şi/sau LDL-C
Creşterile nivelurilor de LDL-colesterol şi trigliceride au fost asociate cu un risc crescut de boli coronariene. Descoperiri recente au demonstrat un rol central al angiopoietinei de tip 3 (ANGPTL3) în metabolismul lipidic. Pierderea funcţiei (LoF) a ANGPTL3 la om a fost asociată cu reduceri ale trigliceridelor, LDL-colesterolului şi HDL-colesterolului. Evinacumab este un anticorp monoclonal uman specific pentru ANGPTL3, care este dezvoltat pentru tratamentul dislipidemiei, inclusiv hipertrigliceridemiei şi hipercolesterolemiei.
Metode: Prezentul studiu a constituit un studiu de fază 1, primul la om, cu doză unică ascendentă, controlat cu placebo (PBO), dublu-orb, privind evinacumab administrat subcutanat (SC) sau intravenos (IV) la subiecţi cu creşteri ale TG (150 ≤ TG ≤ 450 mg/dl) şi/sau LDL C (≥ 100 mg/dl). Optzeci şi trei de subiecţi au fost randomizaţi în studiu (9 în PBO SC; 12 în PBO IV; 11 în 75 mg SC: 12 în 150 mg SC, 9 în 250 mg SC, 10 în 5 mg/kg IV, 9 în 10 mg/kg IV şi 11 în 20 mg/kg IV).
Rezultate: S-a demonstrat că evinacumab a fost bine tolerat în acest studiu. Patruzeci şi unu (41) de subiecţi au raportat cel puţin un eveniment advers emergent în urma tratamentului (TEAE): 32 [± 51,6%] în grupul tratat cu evinacumab vs. 9 [± 42,9%] în grupul PBO. Niciunul nu a fost grav şi niciun subiect nu a întrerupt tratamentul din cauza unui TEAE. Cele mai frecvente TEAE au fost cefaleea (7 [11,3%] vs. 0 [0%]) şi creşterile ALT/AST [>2X LSN] (5 subiecţi trataţi vs. 1 subiect PBO). Nu a existat nicio tendinţă de siguranţă legată de doză. Reducerile maxime ale TG au fost observate în ziua 4, cu o modificare procentuală mediană faţă de valoarea iniţială de -1,0% până la -75,0% pentru dozele de evinacumab şi +25,3% pentru PBO. Modificările procentuale medii ale LDL-C faţă de valoarea iniţială în ziua 11 au fost de -3,4% până la -25,5% pentru dozele de evinacumab şi +10,2 pentru PBO. Durata reducerii TG şi a LDL a fost dependentă de doză şi s-a extins la 64, respectiv 43 de zile, după administrarea intravenoasă de evinacumab a 20 mg/kg. Au fost observate şi reduceri dependente de doză ale HDL-colesterolului, VLDL-colesterolului, colesterolului total, non-HDL-colesterolului, ApoA1 şi ApoB, dar nu au existat efecte aparente asupra Lp(a).
Administrarea de evinacumab la subiecţi sănătoşi cu valori moderat crescute ale trigliceridelor şi/sau LDL-colesterolului a fost, în general, bine tolerată. În plus, evinacumab a indus reduceri rapide şi substanţiale ale trigliceridelor, precum şi reduceri ale LDL-C şi HDL-C, recapitulând hipolipoproteinemia observată la indivizii homozigoţi pentru mutaţiile ANGPTL3 LOF.

Claims (5)

1. Un inhibitor al proteinei 3 asemănătoare angiopoietinei (ANGPTL3) pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui pacient care suferă de hipercolesterolemie familială în combinaţie cu o statină şi doi agenţi hipolipemianţi, alţii decât o statină, în care metoda cuprinde administrarea pacientului a unei cantităţi eficiente terapeutic de statină, cei doi agenţi hipolipemianţi, alţii decât o statină, şi un inhibitor al ANGPTL3, în care - inhibitorul ANGPTL3 este evinacumab; - statina este selectată din grupul format din atorvastatină, pitavastatină, lovastatină, simvastatină, pravastatină, fluvastatină şi rosuvastatină; şi - primul agent hipolipemiant altul decât o statină este un agent care inhibă absorbţia colesterolului.
2. Inhibitorul ANGPTL3 pentru utilizare conform revendicării 1, în care hipercolesterolemia familială este selectată din grupul constând din hipercolesterolemia familială heterozigotă (HeFH) şi hipercolesterolemia familială homozigotă (HoFH).
3. Inhibitorul ANGPTL3 pentru utilizare conform revendicării 1 sau 2, în care: (a) statina este atorvastatină administrată oral o dată pe zi, într-o doză de aproximativ 10 mg până la aproximativ 80 mg; sau (b) statina este rosuvastatină administrată oral o dată pe zi, într-o doză de aproximativ 5 mg până la aproximativ 40 mg; sau (c) agentul care inhibă absorbţia colesterolului este ezetimibul, opţional în care ezetimibul este administrat oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 10 mg.
4. Inhibitorul ANGPTL3 pentru utilizare conform revendicării 1, în care al doilea agent hipolipemiant, altul decât o statină, este un agent care inhibă proteina de transfer a trigliceridelor microsomale (MTTP), opţional în care: (a) agentul care inhibă MTTP este lomitapida; sau (b) agentul care inhibă MTTP este lomitapida, iar lomitapida se administrează oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 5 mg până la aproximativ 60 mg, opţional, în care lomitapida se administrează oral o dată pe zi, la o doză de aproximativ 20 mg.
5. Inhibitorul ANGPTL3 pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care: (a) evinacumab se administrează înainte, în timpul sau după tratamentul cu statine, ezetimib sau lomitapidă; (b) evinacumab se administrează intravenos într-o doză cuprinsă între aproximativ 1 mg/kg şi aproximativ 20 mg/kg greutate corporală, cum ar fi o doză de aproximativ 15 mg/kg greutate corporală; (c) evinacumab se administrează subcutanat într-o doză cuprinsă între aproximativ 50 mg şi aproximativ 750 mg, cum ar fi o doză cuprinsă între aproximativ 250 mg şi aproximativ 450 mg; sau (d) evinacumab se administrează săptămânal, la fiecare două săptămâni, la fiecare 3 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni, la fiecare 2 luni, la fiecare 3 luni sau la fiecare 4 luni.
MDE20190270T 2016-04-28 2017-04-27 Metode de tratament al pacienților cu hipercolesterolemie familială MD3448426T2 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662328823P 2016-04-28 2016-04-28
US201662348001P 2016-06-09 2016-06-09
US201762451310P 2017-01-27 2017-01-27
PCT/US2017/029782 WO2017189813A1 (en) 2016-04-28 2017-04-27 Methods for treating patients with familial hypercholesterolemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3448426T2 true MD3448426T2 (ro) 2025-09-30

Family

ID=58692626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190270T MD3448426T2 (ro) 2016-04-28 2017-04-27 Metode de tratament al pacienților cu hipercolesterolemie familială

Country Status (24)

Country Link
US (4) US20170312359A1 (ro)
EP (1) EP3448426B1 (ro)
JP (2) JP7201437B2 (ro)
KR (3) KR20240019856A (ro)
CN (1) CN109069641A (ro)
AU (1) AU2017258105B2 (ro)
CA (1) CA3021884A1 (ro)
DK (1) DK3448426T3 (ro)
ES (1) ES3032667T3 (ro)
FI (1) FI3448426T3 (ro)
HR (1) HRP20250797T1 (ro)
HU (1) HUE071912T2 (ro)
IL (2) IL293308B2 (ro)
LT (1) LT3448426T (ro)
MA (1) MA44764B1 (ro)
MD (1) MD3448426T2 (ro)
MX (1) MX2018012741A (ro)
PL (1) PL3448426T3 (ro)
PT (1) PT3448426T (ro)
RS (1) RS66975B1 (ro)
SI (1) SI3448426T1 (ro)
SM (1) SMT202500230T1 (ro)
WO (1) WO2017189813A1 (ro)
ZA (1) ZA201806557B (ro)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR087329A1 (es) 2011-06-17 2014-03-19 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra proteina 3 de tipo angiopoietina humana
MA43734A (fr) 2016-03-03 2018-11-28 Regeneron Pharma Procédés de traitement de patients atteints d'hyperlipidémie par administration d'un inhibiteur de pcsk9 en combinaison avec un inhibiteur d'angptl3
CN110944675B9 (zh) 2017-12-01 2024-08-09 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
JP7360716B2 (ja) 2017-12-01 2023-10-13 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、当該核酸を含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用
CN118291456A (zh) 2017-12-01 2024-07-05 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
WO2019105414A1 (zh) 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
HRP20250277T1 (hr) 2017-12-01 2025-05-09 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Dvolančani oligonukleotid, sastav i konjugat koji sadrži dvolančani oligonukleotid, postupak njihove pripreme i upotreba
CN110959011B (zh) 2017-12-29 2023-03-28 苏州瑞博生物技术股份有限公司 缀合物及其制备方法和用途
WO2020038377A1 (zh) 2018-08-21 2020-02-27 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的药物组合物和缀合物及其用途
JP7376952B2 (ja) 2018-09-30 2023-11-09 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド ｓｉＲＮＡ複合体及びその調製方法と使用
JP7507495B2 (ja) 2018-12-28 2024-06-28 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、当該核酸を含む組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
CN112423795B (zh) * 2018-12-28 2026-06-26 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
CN113227376B (zh) 2019-05-22 2024-04-09 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
JP7610848B2 (ja) 2019-05-22 2025-01-09 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、薬物組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
CN113286888B (zh) 2019-05-22 2023-12-22 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
US12559551B2 (en) 2019-05-24 2026-02-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-ANGPTL3 antibodies
CN113795582B (zh) 2019-05-24 2024-05-24 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
TWI887293B (zh) * 2019-11-07 2025-06-21 美商麥迪紐有限責任公司 用於治療心血管疾病之內皮脂酶抗體
WO2021154079A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Rijksuniversiteit Groningen Means and methods for modulating lipid metabolism
CA3172117A1 (en) * 2020-03-18 2021-09-23 Bob D. Brown Compositions and methods for inhibiting angptl3 expression
BR112023000808A2 (pt) * 2020-07-29 2023-02-07 Amryt Pharmaceuticals Inc Lomitapida para uso em métodos para tratar hiperlipidemia e hipercolesterolemia em pacientes pediátricos
MX2023001481A (es) * 2020-08-07 2023-03-08 Regeneron Pharma Metodos para tratar pacientes con hipercolesterolemia refractaria.
CN112656792B (zh) * 2021-01-26 2022-07-05 首都医科大学宣武医院 洛美他派在制备用于治疗脑卒中引起的神经损伤药物中的用途
CN116948030B (zh) * 2022-04-25 2024-11-19 武汉大学 抗asgr1单克隆抗体及其应用
AU2023264772A1 (en) 2022-05-02 2024-10-24 Novo Nordisk A/S Novel anti-angptl3 antibodies suitable for high concentration compositions and subcutaneous administration
CN119192369A (zh) * 2023-06-25 2024-12-27 百奥泰生物制药股份有限公司 抗angptl3抗体及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US730654A (en) * 1902-04-17 1903-06-09 John W Hornsey Hot-air furnace.
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
NZ527408A (en) * 2001-02-22 2005-04-29 Skyepharma Canada Inc Hydroxymethylglutarylcoenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitor (or a statin) and a fibrate in a single effective oral dosage form to treat dyslipidaemia and dyslipoproteinaemia
ZA200904022B (en) * 2006-12-08 2010-08-25 Lexicon Pharmaceuticals Inc Monoclonal antibodies against ANGPTL3
US20130064834A1 (en) * 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
EP2216016A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
WO2011085271A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
WO2012168491A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Novartis Ag Pharmaceutical formulations of pcsk9 antagonists
AR087329A1 (es) * 2011-06-17 2014-03-19 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra proteina 3 de tipo angiopoietina humana
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
HK1224186A1 (zh) 2013-11-20 2017-08-18 Cymabay Therapeutics, Inc. 纯阖家族型高胆固醇血症的治疗
PL3087183T3 (pl) 2013-12-24 2021-01-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacja ekspresji białka angiopoetynopodobnego 3
WO2015168589A2 (en) * 2014-05-01 2015-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
MA43734A (fr) * 2016-03-03 2018-11-28 Regeneron Pharma Procédés de traitement de patients atteints d'hyperlipidémie par administration d'un inhibiteur de pcsk9 en combinaison avec un inhibiteur d'angptl3
PL3439689T3 (pl) * 2016-04-08 2022-01-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia hiperlipidemii inhibitorem angptl8 i inhibitorem angptl3

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019514907A (ja) 2019-06-06
MA44764A (fr) 2019-03-06
PT3448426T (pt) 2025-06-04
RS66975B1 (sr) 2025-07-31
HRP20250797T1 (hr) 2025-08-29
CN109069641A (zh) 2018-12-21
SMT202500230T1 (it) 2025-07-22
ZA201806557B (en) 2019-07-31
MA44764B1 (fr) 2025-09-30
DK3448426T3 (da) 2025-06-30
EP3448426A1 (en) 2019-03-06
EP3448426B1 (en) 2025-05-28
JP7404471B2 (ja) 2023-12-25
US20170312359A1 (en) 2017-11-02
CA3021884A1 (en) 2017-11-02
JP2022177142A (ja) 2022-11-30
ES3032667T3 (en) 2025-07-23
JP7201437B2 (ja) 2023-01-10
US20200061189A1 (en) 2020-02-27
FI3448426T3 (fi) 2025-07-18
KR20240019856A (ko) 2024-02-14
WO2017189813A1 (en) 2017-11-02
LT3448426T (lt) 2025-07-10
AU2017258105A1 (en) 2018-11-22
AU2017258105B2 (en) 2024-09-05
MX2018012741A (es) 2019-05-16
IL293308A (en) 2022-07-01
PL3448426T3 (pl) 2025-08-04
IL293308B2 (en) 2024-12-01
IL262591A (en) 2018-12-31
IL293308B1 (en) 2024-08-01
US20230000976A1 (en) 2023-01-05
US20250332254A1 (en) 2025-10-30
KR20220148299A (ko) 2022-11-04
SI3448426T1 (sl) 2025-07-31
HUE071912T2 (hu) 2025-10-28
IL262591B (en) 2022-07-01
KR20190003679A (ko) 2019-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7404471B2 (ja) 家族性高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法
US10076571B2 (en) Methods for reducing lipoprotein(a) levels by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
US12281173B2 (en) Methods for treating patients with hyperlipidemia by administering a PCSK9 inhibitor in combination with an ANGPTL3 inhibitor
MD3439689T2 (ro) Metode de tratament al hiperlipidemiei cu un inhibitor al ANGPTL8 și un inhibitor al ANGPTL3
US20240197870A1 (en) Methods for treating patients with refractory hypercholesterolemia
HK40003056A (en) Methods for treating patients with familial hypercholesterolemia
HK40003056B (en) Methods for treating patients with familial hypercholesterolemia
EA042876B1 (ru) Способы лечения пациентов с семейной гиперхолестеринемией
EA043821B1 (ru) Способы лечения пациентов с гиперлипидемией введением ингибитора pcsk9 в комбинации с ингибитором angptl3