MD3676261T2 - 2-azabiciclo[3.1.1]heptan substituit și derivați de 2-azabiciclo[3.2.1]octan ca antagoniști ai receptoriului orexinei - Google Patents

2-azabiciclo[3.1.1]heptan substituit și derivați de 2-azabiciclo[3.2.1]octan ca antagoniști ai receptoriului orexinei Download PDF

Info

Publication number
MD3676261T2
MD3676261T2 MDE20200698T MDE20200698T MD3676261T2 MD 3676261 T2 MD3676261 T2 MD 3676261T2 MD E20200698 T MDE20200698 T MD E20200698T MD E20200698 T MDE20200698 T MD E20200698T MD 3676261 T2 MD3676261 T2 MD 3676261T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
azabicyclo
carbonyl
heptane
triazol
Prior art date
Application number
MDE20200698T
Other languages
English (en)
Inventor
Fabrizio Micheli
Barbara Bertani
Karl Richard Gibson
Fabio Romano Di
Luca Raveglia
Riccardo Zanaletti
Susanna Cremonesi
Alfonso Pozzan
Teresa Semeraro
Luca Tarsi
Timothy Jon Luker
Original Assignee
Chronos Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB1714049.2A external-priority patent/GB2558975B/en
Priority claimed from GBGB1804745.6A external-priority patent/GB201804745D0/en
Application filed by Chronos Therapeutics Ltd filed Critical Chronos Therapeutics Ltd
Publication of MD3676261T2 publication Critical patent/MD3676261T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Este furnizat un compus cu formula (I) unde L1 la L3, R1 la R4, X, A şi B au semnificaţiile date în descriere şi sărurile, solvaţii şi precursorii acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, compuşi care sunt utili ca antagonişti ai receptorilor orexinei-1 şi orexinei-2 sau ca antagonişti selectivi ai receptorului orexinei-1, şi astfel, în particular, în tratamentul sau prevenirea, printre altele, a dependenţei de substanţe, dependenţei, tulburările de anxietate, tulburările de panică, alimentaţiei excesive, tulburările compulsive, tulburările de control al impusurilor, tulburările cognitive şi boala Alzheimer.

Description

Domeniul invenţiei
Această invenţie se referă la noi compuşi farmaceutici utili, compuşi care sunt utili ca antagonişti ai receptorilor orexina-1 şi orexina-2 sau antagonişti selectivi ai receptorului orexina-1. Compuşii sunt de utilitate potenţială în tratamentul bolilor care provoacă dependenţă, cum ar fi alimentaţia excesivă şi tulburările de comportament, cum ar fi tulburările obsesiv-compulsive şi tulburarea de control a impulsurilor. Invenţia se referă, de asemenea, la utilizarea unor astfel de compuşi ca medicamente, la compoziţii farmaceutice care îi conţin şi la căi de sinteză pentru producerea lor.
Stadiul tehnicii
Există o serie de comportamente de dependenţă care reprezintă o nevoie medicală nesatisfăcută semnificativă care necesită tratamente noi. Acestea includ alimentaţia excesivă, tulburarea consumului de alcool şi dependenţa de nicotină. Alimentaţia excesivă este o tulburare de alimentaţie în care o persoană se simte obligată să mănânce excesiv în mod regulat prin „alimentare» regulată sau prin consumul de cantităţi foarte mari de alimente într-o perioadă foarte scurtă de timp, chiar şi atunci când nu îi este foame. Afecţiunea tinde să se dezvolte mai întâi la adulţii tineri, deşi mulţi oameni nu caută ajutor până la vârsta de 30 sau 40 de ani. Există o şansă de 1 din 30 până la 1 din 50 ca o persoană să dezvolte tulburare de alimentaţie excesivă la un moment dat în timpul vieţii şi poate duce la o varietate de probleme de sănătate care, în circumstanţe extreme, pot pune viaţa în pericol. Deşi mai multe femei suferă de această afecţiune decât bărbaţii, alimentaţia excesivă nu este deosebit de neobişnuită la bărbaţi, cu un raport de prevalenţă de aproximativ 1,5 femei pentru fiecare bărbat cu această tulburare.
Tulburarea de alimentaţie excesivă (BED), unul dintre cele trei diagnostice formale de tulburare de alimentaţie din cea de-a cincea ediţie a Manualului de diagnostic şi statistică a tulburărilor mintale (DSM-5, 2013), este definită prin alimentaţie excesivă recurentă (adică, consumul de cantităţi neobişnuit de mari de hrană însoţită de sentimente subiective de pierdere a controlului), suferinţă marcată legată de mâncatul excesiv şi absenţa comportamente inadecvate de compensare a greutăţii (de exemplu, epurare, abuz de laxative, exerciţii fizice excesive sau reţinere extremă) care caracterizează bulimia nervoasă. BED este o problemă clinică comună, cu o rată estimată a prevalenţei pe parcursul vieţii de aproximativ 2,8% la adulţi şi comună la ambele sexe şi la grupurile minoritare. BED este asociat puternic cu obezitatea şi este asociat cu rate crescute de comorbiditate medicală şi psihiatrică. BED este frecvent asociat cu psihopatologie depresivă şi de imagine corporală crescută şi cu afectare psihosocială. BED împărtăşeşte multe caracteristici cu celelalte tulburări de alimentaţie şi obezitatea, dar este diferită de acestea. De când BED a fost introdus pentru prima dată ca categorie de cercetare în cea de-a patra ediţie a Manualului de Diagnostic şi Statistic al Tulburărilor Mintale (DSM-IV), literatura de tratament a crescut considerabil pentru această tulburare de alimentaţie. BED reprezintă o provocare clinică, şi tratamentele eficiente trebuie să abordeze alimentaţia excesivă, pierderea în greutate şi tulburările de alimentaţie asociate (de exemplu, îngrijorarea legată de imaginea corporală) şi psihopatologia depresivă.
În SUA, clinicienii tratează aproximativ 80% dintre pacienţii lor adolescenţi şi adulţi BED cu farmacoterapie (pe baza reamintirii de către medic a numărului de cazuri din ultimele 6 luni). Pacienţii rămaşi au primit doar terapie comportamentală. Deşi Vyvanse este considerat „un mare pas înainte», există încă o dorinţă pentru noi tratamente determinată în principal de profilul efectelor secundare fiind „marea problemă» cu Vyvanse (în prezent, singurul tratament medicamentos care a fost aprobat recent de agenţiile de reglementare pentru gestionarea BED - un precursor stimulant). Persoanele care caută tratament pot avea, de asemenea, tulburări de dispoziţie şi/sau anxietate comorbide sau tulburări de abuz de substanţe care împiedică utilizarea Vyvanse.
Dependenţa de nicotină şi alcool implică utilizarea repetată a unei substanţe psihoactive (nicotină sau alcool) determinând consumatorul să fie în stare de ebrietate cu o constrângere de a lua substanţa preferată şi adesea o hotărâre de a obţine substanţa prin aproape orice mijloace. De asemenea, dependenţii au dificultăţi în a modifica sau opri consumul de substanţe. Aceştia dezvoltă toleranţă la substanţa care dă dependenţă, uneori necesitând din ce în ce mai mult pentru acelaşi efect şi dezvoltă sindroame de sevraj atunci când consumul este întrerupt. Fumatul tutunului duce la peste 5 milioane de decese în fiecare an. Chiar şi atunci când se utilizează cei mai eficienţi din punct de vedere clinic agenţi de renunţare la fumat disponibile, aproximativ 80% dintre fumătorii care încearcă să renunţe la fumat vor recidiva în decurs de un an, evidenţiind nevoia de a dezvolta agenţi siguri, dar mai eficienţi clinic pentru renunţarea la fumat.
Dependenţa de nicotină prin tutun ucide prematur o persoană la fiecare şase secunde şi 50% dintre fumătorii pe termen lung, conform rapoartelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), decesele atribuite tutunului se preconizează că vor creşte la 8 milioane la nivel global până în 2030. Centrele SUA pentru Controlul şi Prevenirea Bolilor (CDC) observă, de asemenea, că aproximativ 480.000 de americani mor în fiecare an din cauze asociate fumatului care implică cancere (în principal cancer pulmonar), accident vascular cerebral, boli de inimă şi boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC).
Consumul excesiv de alcool (cauzat de dependenţă sau de abuz) a cauzat 10% din decesele în rândul adulţilor cu vârstă de muncă cuprinsă între 20 şi 64 de ani în SUA, cu costuri economice în 2010 doar în SUA de 249 de miliarde de dolari. De asemenea, OMS estimează că consumul dăunător de alcool cauzează 3,3 milioane de decese pe an, la nivel global. Riscurile pe termen scurt pentru sănătate, cel mai adesea rezultatul consumului excesiv de alcool, includ accidente, răni, intoxicaţii cu alcool şi comportamente sexuale riscante. Pe o perioadă mai lungă de timp, consumul excesiv de alcool poate duce la boli cronice, inclusiv hipertensiune arterială, cancer, sănătate mintală şi probleme sociale.
Dependenţa de droguri ilicite a reprezentat 3,6 milioane de ani de viaţă pierduţi prin moarte prematură la nivel global în 2010, precum şi 16,4 milioane de ani de viaţă trăiţi cu dizabilităţi, cauzate în principal de boli cardiovasculare şi hepatice, infecţie cu HIV, hepatită B şi C şi o serie de alte conditii. Din cele 183.100 de decese raportate din cauze legate de abuzul de droguri în 2012, 44.600 au avut loc în America de Nord, unde rata mortalităţii cauzate de droguri a fost estimată la 142 per milion cu vârsta de 15-64 (UNODC World Drug Report 2014 (disponibil pe unodc.org). Datele din 2012 estimează că există 297 de milioane de consumatori de droguri în întreaga lume, dintre care 17,24 milioane abuzează de cocaină. În prezent, nu există medicamente aprobate de FDA pentru tratarea dependenţei şi a dependenţei de cocaină, iar dezvoltarea de terapii eficiente şi sigure este o prioritate a societăţii.
S-a demonstrat că sistemul orexinei joacă un rol cheie în căutarea şi pofta de substanţe. Când animalele condiţionate au primit indicii pentru cocaină, morfină sau hrană, neuronii orexigeni din hipotalamus lateral sunt activaţi; în plus, atunci când comportamentul de căutare a recompensei este stins, acesta poate fi restabilit prin administrarea unui agonist de orexină şi blocat de un compus instrument antagonist selectiv al receptorului orexinei 1 (OX1R).
Neuropeptidele orexinei (OxA şi OxB) sunt peptide cu 33 şi, respectiv, 28 de aminoacizi, produse prin proteoliza unui precursor comun, prepro-orexină. Producţia are loc în neuronii hipotalamusului care se proiectează în zone ale creierului implicate în starea de somn-veghe, reglarea aportului alimentar, panică, anxietate, emoţie, recompensă şi comportamente de dependenţă. Rolul în recompensă, comportamentul de hrănire şi anxietate este atribuit sub-tipului de receptor orexină 1, în timp ce rolul în somn a fost atribuit receptorului orexină 2 (OX2R). Receptorii orexinei 1 se găsesc în creier, în sistemul nervos enteric şi în intestin.
A existat o validare preclinică extinsă a acestui mecanism de acţiune în modelele animale de tulburări de dependenţă folosind antagonişti OX1R de prima generaţie.
Mai mulţi antagonişti OX1R au fost testaţi în modele preclinice relevante pentru BED, cum ar fi accesul imprevizibil, intermitent la alimente foarte gustoase (cu sau fără stres), prin care animalele sunt antrenate să mănânce în exces. Antagoniştii selectivi ai OX1R s-au dovedit a fi foarte eficienţi în reducerea comportamentului excesiv.
Antagoniştii selectivi OX1R s-au dovedit, de asemenea, a fi foarte eficienţi în modelele animale de dependenţă de alcool şi consumul excesiv de alcool. Într-un model de aport voluntar de etanol, şoarecii trataţi cu un antagonist selectiv OX1R au prezentat un consum de etanol semnificativ redus, care a scăzut într-o manieră dependentă de doză, (Lopez M. F. şi colab., Brain Res., 2016 aprilie 1, 1636, 74-80). Într-o altă publicaţie care foloseşte paradigma băutului în întuneric, care modelează băutul în exces, infuzia centrală a unui antagonist OX1R a redus etapele incipiente ale consumului excesiv de alcool (Olney J. J., şi colab., Alcohol Clin. Exp. Res., 2017, 41). (3): 551-561 Olney J., şi colab., Alcohol Clin. 2015; 39(1):21-29). Eficacitatea renunţării la fumat a fost demonstrată în modelele de rozătoare cu comportament de căutare a nicotinei, în care antagoniştii OX1R s-au dovedit a bloca restabilirea indusă de stres, precum şi răspunsul la anxietate indus de nicotină (Plaza-Zabala A., et al., Neuropsychopharmacology, 2013, 38-, 1) 1736). Într-un studiu separat s-a arătat că antagonismul OX1R a blocat recompensa legată de nicotină, măsurată prin inversarea scăderii induse de nicotină a pragurilor de autostimulare intracranienă (Hollander J. A., şi colab., PNAS, 2008, 105(49), 19480-19485).
Susţinerea utilităţii probabile a antagonismului OX1R ca medicament terapeutic probabil pentru tulburările de dependenţă largi, semnalizarea orexigenă prin receptorul OX1 a fost implicată în mai multe alte tulburări de dependenţă, şi antagoniştii OX1R au demonstrat eficacitatea în mai multe modele animale de dependenţă, inclusiv cocaină, heroină şi amfetamina (Smith şi Aston-Jones, Eur. J. Neurosci., 2012; 35(5):798-804 Hutcheson D. M., et al., Behavioral Pharmacology, 22(2), 173-181, J. Neurosci., 2009; :493-503).
Implicarea orexinelor în modularea fricii a fost demonstrată în modelele de rozătoare. Şoarecii carora le lipseşte OX1R au prezentat răspunsuri de îngheţare afectate şi expresie redusă a zif268 (o IEG (genă imediată timpurie) care este considerată un marker al activării neuronale) în amigdala laterală atât în ​​paradigmele de condiţionare a fricii, cât şi în cele contextuale. S-a demonstrat că almorexantul, un antagonist dublu al orexinei, reduce răspunsurile de tresărire potenţate de frică la şobolani. (Flores A. et al., Trends in Neurosciences, septembrie 2015, Vo. 38, No. 9, 550-559). Orexinele modulează, de asemenea, dispariţia memoriei aversive dobândite. De exemplu, blocarea OX1R cu un antagonist OX1R activ la nivel central SB334867 a facilitat consolidarea stingerii fricii atât în ​​teste contextuale, cât şi în teste, în timp ce perfuzia de orexină A a afectat acest răspuns.
De asemenea, a fost confirmat rolul orexinei în tulburarea de panică. Şobolanii predispuşi la panică care au fost pre-trataţi sistematic cu SB334867 au prezentat un comportament asemănător anxietăţii, răspunsuri locomotorii şi cardioexcitatorii induse de provocarea cu lactat. SB408124 (un alt antagonist OX1R) a atenuat, de asemenea, creşterile induse de lactat de sodiu ale activităţii locomotorii şi ale răspunsurilor la tahicardie la un alt grup de şobolani predispuşi la panică în comparaţie cu vehiculul (Johnson P. L., şi colab., Progress in Brain Research, Vol. 198, Capitolul). 9, A. Shekhar Ed.).
Deşi nu s-a obţinut nicio dovadă clinica a conceptului cu antagoniştii OX1R, mai mulţi compuşi antagonisti ai receptorilor de orexină duali (DORA) (în general echipotenţi la OX1R şi OX2R) au fost testaţi pe larg în studii clinice la scară largă. Singurele evenimente adverse raportate (somn şi dependenţă) sunt atribuite antagonismului OX2R. Acest lucru subliniază necesitatea unui antagonist selectiv OX1R şi indică, de asemenea, că un astfel de compus ar fi sigur şi bine tolerat. Odată cu elucidarea rolurilor distincte pentru OX1R şi OX2R, antagoniştii OX1R au primit o mare atenţie pentru tratamentul tulburărilor legate de dependenţă şi anxietate. Se crede că antagoniştii OX1R sunt deosebit de utili în tratarea tulburărilor de dependenţă, în special tulburarea de alimentaţie excesivă (BED), tulburarea de consum de alcool (AUD) şi fumatul, datorită faptului că stimulii de recompensă sunt cunoscuţi pentru a declanşa eliberarea de dopamină şi orexinele sporesc această semnalizare, în timp ce antagonismul OX1R. o normalizează (Narita M. şi colab., J. Neurosci., 2006, 26(2): 398-405).
Confirmând specificitatea acestui răspuns ca efect determinat de OX1R, antagoniştii OX2R nu au fost eficienţi în modelele preclinice relevante pentru BED şi antagoniştii duali ai receptorilor de orexină (DORA), deşi aveau eficacitate, au fost împovăraţi de efecte sedative precum antagoniştii OX2R (Picoli L., şi colab., Neuropsychopharmacology, 2012, 37, 1999-2011 Vickers S. P. şi colab., J. Psychopharmacology, 2015, 29(12):1290-1307).
De asemenea, s-a dovedit că antagoniştii OX1R blochează consumul excesiv de alimente fără a afecta consumul normal de alimente. Acesta este un potenţial factor de diferenţiere ridicată pentru antagoniştii OX1R din BED, deoarece alte mecanisme potenţiale, cum ar fi antagoniştii opioizi, sunt susceptibile de a provoca anhedonie, şi stimulentele sunt probabil să afecteze apetitul şi să conducă la tulburări de somn.
Am identificat un număr de antagonişti ai OX1R, mulţi dintre care sunt foarte selectivi pentru OX1R faţă de alte ţinte şi au calităţi favorabile asemănătoare medicamentelor.
Listarea sau discuţia unui document aparent publicat anterior în această specificaţie nu trebuie neapărat să fie luată ca o recunoaştere a faptului că documentul face parte din stadiul tehnicii sau este cunoscut general.
Dezvăluirea invenţiei
Conform invenţiei, este furnizat un compus cu formula I,
unde:
L1 reprezintă o legătură directă sau -[CR5R6]-;
X reprezintă o legătură directă, -O-, -N(Rx)-, -CH2- sau -S-;
A reprezintă un aril, heteroaril, grupare cicloalchil sau heterocicloalchil, din care fiecare este opţional substituit cu una sau mai multe grupări Q1;
L2 reprezintă o legătură directă sau -C(=O)-;
B reprezintă un aril, heteroaril, grupare cicloalchil sau heterocicloalchil, din care fiecare este opţional substituit cu una sau mai multe grupări Q2;
L3 reprezintă -CH2- sau -CH2CH2-;
R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen, -OR7, -NR8R9, C1-12 alchil, C2-12 alchenil, C2-12 alchinil sau C3-12 cicloalchil (din care ultimele patru grupări sunt opţional substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi E1); sau R1 şi R2 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează C=O, C=C(R10)R11 sau o grupare C3-6 cicloalchil opţional substituit de unul sau mai mulţi substituenţi E2;
R3, R4, R5 şi R6 reprezintă independent hidrogen, halogen, C1-12 alchil, C2-12 alchenil, C2-12 alchinil sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele patru grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi E3); sau orice pereche relevantă de R3, R4, R5 şi R6 formează, împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi, C=O sau o grupare C3-6 cicloalchil opţional substituită de unul sau mai mulţi substituenţi E4;
R7, R8, R9, R10 şi R11 reprezintă independent hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită de unul sau mai mulţi atomi halo;
Rx reprezintă hidrogen, C1-6 alchil, sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele patru grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi atomi halo);
Q1 şi Q2 reprezintă independent halogen, -CN, -NHCOR12, C1-6 alchil, C3-6 cicloalchil, -O-C1-6 alchil, aril sau heteroaril (din care ultime cinci grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (anume trifluorometil);
E1, E2, E3 şi E4 reprezintă independent halogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită de unul sau mai mulţi atomi halo;
R12 reprezintă C1-6 alchil sau fenil;
sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabileă din punct de vedere farmaceutic;
compuşi, săruri, esteri, amide şi solvaţi la care se face referire aici în continuare ca "compuşii invenţiei".
Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ sărurile de adiţie acidă şi sărurile de adiţie bazică. Asemenea săruri pot fi formate prin mijloace convenţionale, de exemplu prin reacţia unui acid liber sau a unei baze libere cu un compus cu formula I cu unul sau mai mulţi echivalenţi dintr-un acid sau bază potrivită, opţional într-un solvent sau într-un mediu în care sarea este insolubilă, urmată de îndepărtarea solventului menţionat, sau a mediului menţionat, folosind tehnici standard (de ex. in vid, prin liofilizare sau prin filtrare). Sărurile pot fi preparate, de asemenea, prin schimbarea contraionului a compusului invenţiei în forma unei săruri cu un alt contraion, de exemplu, folosind o răşină schimbătoare de ioni potrivită.
Prin "sare, ester, amidă sau solvat acceptabilă din punct de vedere farmaceutic", vom include solvaţii unor asemenea săruri.
Pentru scopurile acestei invenţii, esterii si amidele compusilor din invenţie acceptabile din punct de vedere farmaceutic (ca şi sarea sau solvaţii acestor esteri şi amide acceptabile din punct de vedere farmaceutic) sunt, de asemenea, incluse în scopul invenţiei. Esterii şi amidele compuşilor invenţiei acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu formula I pot avea gruparea potrivită, de exemplu o grupare acidă, o grupare alcool sau o grupare amină, convertită la esterul sau amidă potrivită. De exemplu, esterii acceptabili din punct de vedere farmaceutic (de acizi carboxilici sau alcooli) care pot fi menţionati includ C1-6 alchil, C5-10 aril şi/sau C5-10 aril-C1-6 alchil- esteri opţional substituiţi. Amidele acceptabile din punct de vedere farmaceutic (de acizi carboxilici sau amina) care pot fi menţionate le includ pe cele cu formula -C(O)N(Rz1)Rz2 sau -N(Rz3)C(O)Rz4, în care Rz1, Rz2, Rz3 şi Rz4 reprezintă independent opţional substituit C1-6 alchil, C5-10 aril, sau C5-10 aril-C1-6 alchilen-. Preferabil, grupările C1-6 alchil care pot fi menţionate în contextul unor asemenea esteri şi amide acceptabile din punct de vedere farmaceutic nu sunt ciclice, de ex. lineare şi/sau ramificate.
Alţi compuşi ai invenţiei care pot fi menţionaţi includ derivaţi carbamat, carboxamido sau ureido, de ex. asemenea derivaţi ai grupărilor amino functionale existente.
Termenul administrare "parenterală" include toate formele de administrarea altele decât administrarea orală.
Compuşii invenţiei pot conţine două duble legături şi pot exista astfel ca izomeri geometrici E (entgegen) şi Z (zusammen) al aproximativ fiecărei legături dubleă. Izomerii de poziţie pot fi de asemenea cuprinşi de compuşii invenţiei. Toţi astfel de izomeri (de ex., dacă un compus al invenţiei incorporează o legătură dublă sau un inel condensat, formele cis şi trans- sunt incluse) şi amestecurile acestora sunt incluse în scopul invenţiei (de ex. izomerii poziţionali unici şi amestecurile de izomeri de poziţie pot fi incluşi în scopul invenţiei).
Compuşii invenţiei pot prezenta, de asemenea, tautomerie. Toate formele tautomerice (sau tautomerii) şi amestecurile acestora sunt incluse în scopul invenţiei. Termenul "tautomer" sau "formă tautomeră" se referă la izomeri structurali de diferite energii care sunt interconvertibili printr-o barieră de energie scăzută. De exemplu, tautomerii de protoni (cunoscuţi şi ca tautomeri prototropici) includ interconversii prin migrarea unui proton, cum ar fi izomerizările ceto-enol şi imină-enamină. Tautomerii de valenţă includ interconversii prin reorganizarea unora dintre electronii de legătură. Compuşii din invenţie pot conţine, de asemenea, unul sau mai multi atomi de carbon asimetrici şi pot prezenta de aceea izomeri optici şi/sau diastereoizomerism. Diastereoizomerii pot fi separaţi folosind tehnicile convenţionale, de ex. cromatografie sau cristalizare fracţionată. Diferiţii izomeri pot fi izolaţi prin separarea unui racemic sau a altui amestec de compuşi folosind tehnici convenţionale, de ex. cristalizarea fracţionată sau HPLC. Alternativ izomerii optici doriti pot fi obţinuţi prin reacţia materiilor prime optic active adecvate în condiţii care nu vor provoca racemizare sau epimerizare (adică o metodă de „grup chiral»), prin reacţia materiei prime adecvate cu un „auxiliar chiral» care poate ulterior să fie îndepărtat într-un stadiu adecvat, prin derivatizare (adică o separare, inclusiv o separare dinamică), de exemplu cu un acid homochiral urmat de separarea derivaţi diastereomerici prin mijloace convenţionale, cum ar fi cromatografia sau prin reacţia cu un reactiv chiral adecvat sau cu catalizator chiral, toate în condiţii cunoscute persoanei de specialitate.
Toţi stereoizomerii (incluzând, dar fără a se limita la, diastereoizomerii, enantiomerii şi atropizomerii) şi amestecurile acestora (de ex. amestecuri racemice) sunt incluşi în scopul invenţiei.
În structurile prezentate aici, în care stereochimia oricărui atom chiral particular nu este specificată, atunci toţi stereoizomerii sunt luaţi în considerare şi incluşi ca compuşi ai invenţiei. Acolo unde stereochimia este specificată printr-o pană solidă sau linie întreruptă reprezentând o anumită configuraţie, atunci acel stereoizomer este astfel specificat şi definit.
Compuşii prezentei invenţii pot exista în forme nesolvatate precum şi în forme solvatate cu solvenţi acceptabili farmaceutic, cum ar fi apa, etanol şi alţii asemenea, şi se intenţionează ca invenţia să cuprindă atât forme solvatate, cât şi nesolvatate. Prezenta invenţie cuprinde, de asemenea, compuşi marcaţi izotopic ai prezentei invenţii, care sunt identici cu cei menţionaţi aici, dar pentru faptul că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă care se găseşte de obicei în natură (sau cea mai abundentă găsită în natură). Toţi izotopii oricărui atom sau element particular, aşa cum este specificat aici, sunt luaţi în considerare în scopul compuşilor invenţiei. Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii invenţiei includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, sulf, fluor, clor şi iod, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, şi 125I. Anumiţi compuşi marcaţi izotopic ai prezentei invenţii (de ex. cei marcaţi cu 3H şi 14C) sunt utili în compuşi şi pentru testele de distribuţie a ţesutului substrat. Izotopii tritiaţi (3H) şi carbon-I4 (14C) sunt utili pentru uşurinţa de pregătire şi detectabilitate. Mai mult, înlocuirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu (adică, 2H poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o stabilitate metabolică mai mare (de ex., timp de înjumătăţire crescut in vivo sau cerinţe de dozare reduse) şi, prin urmare, poate fi preferată în anumite circumstanţe. Izotopii care emit pozitroni ca 15O, 13N, 11C şi 18F sunt utili pentru studiile de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru a examina ocuparea receptorilor substratului. Compuşii marcaţi izotopic ai prezentei invenţii pot fi preparaţi, în general, prin următoarele proceduri analoge celor descrise în Exemplele de mai jos, prin substituirea unui reactiv marcat izotopic cu un reactiv nemarcat izotopic.
Dacă nu este indicat altfel, termenii C1-q alchil, şi C1-q alchilen, grupările (unde q este la limita superioară a intervalului) definite aici pot fi cu lanţ-linear sau cand este un număr de atomi de carbon suficient, pot fi cu lanţ ramificat. Similar, dacă nu este menţionat altfel, termenii C2-q alchenil, C2-q alchenilen, C2-q alchinil şi C2-q alchinilen, grupările (unde q este la limita superioară a intervalului) definite aici pot fi cu lanţ linear sau, cand este un număr suficient de atomi de carbon, pot fi cu lanţ ramificat.
Grupările C3-q cicloalchil (unde q este la limita superioară a intervalului) care pot fi menţionate pot fi grupări alchil monociclice sau biciclice, grupări cicloalchil care pot suplimentar cu punte (formând astfel, de exemplu, sisteme inelare condensate, cum ar fi trei grupări cicloalchil condensate). Astfel de grupări cicloalchil pot fi saturate sau nesaturate care conţin una sau mai multe legături duble sau triple (formând de exemplu cicloalchenil sau cicloalchinil). Substituenţii pot fi ataşaţi în orice punct al grupului cicloalchil. În plus, acolo unde există un număr suficient (adică un minim de patru), astfel de grupări cicloalchil pot fi, de asemenea, parţial ciclice, de ex. formând un grup alchil-cicloalchil. Pentru a evita orice dubiu, substituenţii opţionali pot fi, de asemenea, alte grupări ciclice, care pot fi ataşate printr-un singur atom de carbon comun ambelor cicluri, formând astfel un spirociclu. Termenul "halo", când este folosit aici, include fluoro, cloro, bromo şi iodo.
Grupările heterocicloalchil care pot fi menţionate includ grupări heterocicloalchil nearomatice monociclice şi biciclice în care cel puţin unul (de ex. unu până la patru) dintre atomi din sistemul inelar este altul decât carbonul (adică un heteroatom), şi în care numărul total de atomi din sistemul inelar este de la cinci la zece. Astfel de grupări heterocicloalchil pot fi, de asemenea, cu punte. Mai mult, astfel de grupări heterocicloalchil pot fi saturate sau nesaturate conţinând una sau mai multe legături duble şi/sau triple, formând de exemplu un C2-q heterocicloalchenil (unde q este la limita superioară a intervalului) sau o grupare C7-q heterocicloalchinil. Grupările C2-q heterocicloalchil care pot fi menţionate includ 7-azabiciclo-[2.2.1]heptanil, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanil, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanil, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanil, aziridinil, azetidinil, dihidropiranil, dihidropiridil, dihidropirolil (care include 2,5-dihidropirolil), dioxolanil (care include 1,3-dioxolanil), dioxanil (care include 1,3-dioxanil şi 1,4-dioxanil), ditianil (care include 1,4-ditianil), ditiolanil (care include 1,3-ditiolanil), imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, 7-oxabiciclo-[2.2.1]heptanil, 6-oxabiciclo-[3.2.1]octanil, oxetanil, oxiranil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirolidinonil, pirolidinil, pirolinil, chinuclidinil, sulfolanil, 3-sulfolenil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridil (ca 1,2,3,4-tetrahidropiridil şi 1,2,3,6-tetrahidropiridil), tietanil, tiiranil, tiolanil, tiomorfolinil, tritianil (care include 1,3,5-tritianil), tropanil şi asemănător. Substituenţii de pe grupările heterocicloalchil pot fi localizaţi, acolo unde este cazul, pe orice atom din sistemul ciclic, care include un heteroatom. Punctul de ataşare al grupărilor heterocicloalchil poate fi prin intermediul oricărui atom din sistemul ciclic care include (dacă este cazul) un heteroatom (cum ar fi un atom de azot) sau un atom de pe orice inel carbociclic condensat care poate fi prezent ca parte a sistemului ciclic. Grupările heterocicloalchil pot fi, de asemenea, în formă N- sau S- oxidată (adică acei heteroatomi pot fi substituiţi cu unul sau doi substituenţi =O, după caz). După cum s-a afirmat aici, alţi atomi de carbon ai grupărilor heterocicloalchil menţionate aici pot fi, de asemenea, substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi =O. Pentru a evita orice dubiu, substituenţii opţionali pot fi, de asemenea, alte grupări ciclice, care pot fi ataşate printr-un singur atom de carbon comun ambelor cicluri (formând astfel un spirociclu).
Pentru a evita orice dubiu, termenul „biciclic» (de ex. atunci când este folosit în contextul grupărilor heterocicloalchil) se referă la grupări în care al doilea inel al unui sistem cu două inele este format între doi atomi adiacenţi ai primului inel. Termenul „cu punte» (de ex. atunci când este folosit în contextul grupărilor cicloalchil sau heterocicloalchil) se referă la grupări monociclice sau biciclice, având în vedere că doi atomi neadiacenţi sunt legaţi fie printr-un lanţ alchilen sau heteroalchilen (după caz).
Grupările aril care pot fi menţionate includ grupările C6-10 aril. Asemenea grupări pot fi monociclice sau biciclice şi au între 6 şi 10 atomi de carbon în inel, în care cel puţin un inel este aromatic. Grupările C6-10 aril includ fenil, naftil şi asemănător, ca 1,2,3,4-tetrahidronaftil. Punctul de ataşare al grupărilor aril poate fi prin intermediul oricărui atom al sistemului ciclic. Cu toate acestea, atunci când grupările aril sunt biciclice, ele sunt legate de restul moleculei printr-un inel aromatic. Pentru a evita orice dubiu, substituenţii opţionali îi includ pe cei definiţi aici şi includ, de asemenea, substituenţii =O care pot fi ataşaţi la orice inele nearomatice ale unei grupări aril policiclice (de ex. biciclice) (cu toate acestea, într-un exemplu de realizare, substituenţii =O sunt nu sunt inclusi). Pentru a evita orice dubiu, substituenţii opţionali pot fi, de asemenea, alte grupări ciclice, care pot fi, atunci când sunt ataşate la un inel nearomatic al unei grupări aril, ataşate printr-un singur atom de carbon comun ambelor cicluri (formând astfel un spiro-ciclu).
Dacă nu se specifică altfel, termenul "heteroaril" atunci când este utilizat aici se referă la o grupare aromatică care conţine unul sau mai mulţi heteroatomi (de ex. unul până la patru heteroatomi), de preferinţă selectaţi dintre N, O şi S. Grupările heteroaril le includ pe cele care au de la 5 până la 10 membri şi pot fi monociclice sau biciclice, cu condiţia ca cel puţin unul dintre inele să fie aromatic (formând astfel, de exemplu, o grupare heteroaromatică mono- sau biciclică). Cu toate acestea, atunci când grupările heteroaril sunt biciclice, ele sunt legate de restul moleculei printr-un inel aromatic. Grupurile heteroaril care pot fi menţionate includ acridinil, benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxepinil, benzodioxolil (care include 1,3-benzodioxolil), benzofuranil, benzofurazanil, benzotiadiazolil (care include 2,1,3-benzotiadiazolil), benzotiazolil, benzoxadiazolil (care include 2,1,3-benzoxadiazolil), benzoxazinil (care include 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil), benzoxazolil, benzomorfolinil, benzotienil, carbazolil, cromanil, cinolinil, furanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, indazolil, indolinil, indolil, izobenzofuranil, izocromanil, izoindolinil, izoindolil, izocinolinil, izotiaziolil, izotiocromanil, izoxazolil, naftiridinil (care includ 1,6-naftiridinil saui, preferabil, 1,5-naftiridinil şi 1,8-naftiridinil), oxadiazolil (care include 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil şi 1,3,4-oxadiazolil), oxazolil, fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolil, chinazolinil, chinolinil, chinolizinil, chinoxalinil, tetrahidroizochinolinil (care includ 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil şi 5,6,7,8-tetrahidroizochinolinil), tetrahidrochinolinil (care include 1,2,3,4-tetrahidrochinolinil şi 5,6,7,8-tetrahidro-chinolinil), tetrazolil, tiadiazolil (care include 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil şi 1,3,4-thiadiazolil), tiazolil, tiocromanil, tiofenetil, tienil, triazolil (care include 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil şi 1,3,4-triazolil) şi asemănător. Substituenţii de pe grupările heteroaril pot fi localizaţi, acolo unde este cazul, pe orice atom din sistemul inelar, care include un heteroatom. Pentru a evita orice dubiu, substituenţii opţionali îi includ pe cei definiţi aici şi includ, de asemenea, substituenţii =O care pot fi ataşaţi la orice ciclu nearomatic al unei grupări heteroaril biciclice (dar, într-un exemplu de realizare, substituenţii =O nu sunt incluşi). Punctul de ataşare al grupărilor heteroaril poate fi prin intermediul oricărui atom din sistemul inelar, care include (dacă este cazul) un heteroatom (cum ar fi un atom de azot) sau un atom de pe orice inel carbociclic condensat care poate fi prezent ca parte a sistemului ciclic.
În cazul în care este specificat că heteroarilul este biciclic, atunci acesta poate consta dintr-un inel monociclic cu cinci, şase sau şapte membri (de ex. un inel heteroaril monociclic) fuzionat cu un altul cu cinci, şase sau şapte membri în inel (de ex. un inel aril monociclic sau heteroaril).
Heteroatomii care pot fi menţionaţi includ fosfor, siliciu, bor şi, de preferinţă, oxigen, azot şi sulf.
Pentru a evita orice dubiu, în cazurile în care identitatea a doi sau mai mulţi substituenţi într-un compus al invenţiei poate fi aceeaşi, identităţile reale ale substituenţilor respectivi nu sunt în niciun fel interdependente. De exemplu, în situaţia în care există mai mulţi substiuenţi Q2 prezenţi, atunci acei substituenţi Q2 pot fi aceiaşi sau diferenţi. Mai mult, în cazul în care sunt doi substituenţi R7 prezenţi, în care un R7 este prezent în contextul lui R1 şi altul este prezent în contextul lui R2, atunci acele grupări R7 pot fi sau nu acelaşi.
Pentru a evita orice dubiu, în cazul în care substituenţii ciclici (de ex. grupări cicloalchil sau heterocicloalchil) sunt prezenţi pe grupări (cum ar fi grupările alchil), atunci acei substituenţi ciclici pot fi ataşaţi la acelaşi atom de carbon, formând astfel de exemplu o grupare spiro -ciclică.
Toate caracteristicile individuale (de ex. caracteristicile preferate) menţionate aici pot fi luate izolat sau în combinaţie cu orice altă caracteristică (care include caracteristica preferată) menţionată aici (prin urmare, caracteristicile preferate pot fi luate împreună cu alte caracteristici preferate sau independent de ei).
Persoana de specialitate va aprecia că compuşii invenţiei care fac obiectul acestei invenţii îi includ pe cei care sunt stabili. Adică, compuşii conform invenţiei îi includ pe cei care sunt suficient de robusti pentru a supravieţui izolării de la ex. a amestecul de reacţie la un grad util de puritate.
Pentru evitarea dubiilor, când un termen ca "E1 la E4" este implicat aici, aceasta va fi înteles de către persoane de specialitate a însemna E1, E2, E3 şi E4, inclusiv.
Unde o frază ca "oricare pereche relevantă de R3, R4, R5 şi R6" este folosită, acest lucru va fi înţeles de către persoana de specialitate ca referindu-se la orice pereche de astfel de grupări în care acele grupări sunt legate de acelaşi atom. Astfel, expresia menţionată mai sus se referă fie la pereche R3 şi R4 sau perechea R5 şi R6 (sau ambele perechi simultan).
Intr-un exemplu de realizare din invenţie, sunt furnizaţi compuşii din invenţie aşa cum a fost definit aici anterior dar în care X reprezintă -O-, -N(Rx)- sau -CH2- (ca X reprezintă -O- sau -N(Rx)-). În aceste sau alte exemple de realizare, Rx este preferabil H. In alt exemplu de realizare, sunt furnizaţi compuşii din invenţie aşa cum a fost definit aici anterior dar în care X nu reprezintă -N(Rx)-, preferabil unde X reprezintă -O-.
Intr-un exemplu de realizare din invenţie, sunt furnizaţi compuşi din invenţie aşa cum a fost definit aici anterior dar în care X reprezintă -N(Rx)- (ca -NH-).
Compuşii din invenţie care pot fi menţionaţi îi includ pe aceia în care -L1-X-reprezintă împreună -O-, -N(Rx)-, -CH2- sau -[CR5R6]-O-. In alt exemplu de realizare, -L1-X- reprezintă împreună -O-, -N(Rx)- sau -[CR5R6]-O- (de ex. -O-, -NH- sau -CH2-O-).
Intr-un exemplu de realizare din invenţie, Rx reprezintă hidrogen, metil, etil, propil, sau metil ciclopropil (de ex. -CH2-C3H5).
Alti compuşi din invenţie care pot fi menţionaţi îi includ pe aceia în care L2 reprezintă -C(=O)-.
Compuşii preferaţi din invenţie care pot fi menţionaţi îi include pe aceia în care în care L3 reprezintă -CH2-.
Intr-un exemplu de realizare, R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen, -OR7, -NR8R9, C1-6 alchil, sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele două grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi E1); sau R1 şi R2 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează C=O.
Intr-un alt exemplu de realizare, cel puţin unul dintre R1 şi R2 reprezintă hidrogen. Alţi compuşi particulari din invenţie care pot fi menţionaţi îi include pe cei în care cel puţin unul dintre R1 şi R2 nu reprezintă hidrogen.
In alt exemplu de realizare, R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen, -OR7 sau C1-4 alchil opţional substituit de unul sau mai mulţi atomi halo. Într-un exemplu de realizare particular, R1 reprezintă hidrogen, halogen, -OR7 sau C1-4 alchil opţional substituit de unul sau mai mulţi atomi halo, şi R2 reprezintă hidrogen.
In încă un alt exemplu de realizare, R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, metil sau fluoro. Într-un exemplu de realizare particular, R1 reprezintă hidrogen, metil sau fluoro, şi R2 reprezintă hidrogen. Pentru evitarea dubiilor, când unul dintre R1 şi R2 reprezintă o grupare fără hidrogen (de ex. metil), gruparea fără hidrogen menţionată poate fi localizată fie cis- sau trans- la fragmentul care conţine L1-X-A. Compuşii în care unul dintre R1 şi R2 reprezintă o grupare fără hidrogen (de ex. metil) şi gruparea fără hidrogen menţionată la R1/R2 este orientată cis faţă de fragmentul care conţine L1-X-A au fost găsiţi a avea nivele de activitate crescute comparativ cu compuşii în care grupările menţionate sunt orientate în configuraţie trans. Această diferenţă este particular evidentă pentru compuşii în care X reprezintă -N(Rx)-. Astfel, în alt exemplu de realizare, unul dintre R1 şi R2 reprezintă o grupare fără hidrogen (de ex. metil) care este orientat cis faţă de fragmentul care conţine L1-X-A (de ex. cis faţă de fragmentul care conţine L1-N(Rx)-A).
Compuşii preferaţi din invenţie care pot fi menţionaţi îi includ pe aceia în care R3, R4, R5 şi R6 (dacă este prezent) reprezintă independent hidrogen, fluoro, C1-6 alchil, sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele două grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi E3); sau oricare pereche relevantă de R3, R4, R5 şi R6 formează, împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legaţi, C=O.
Compuşi preferaţi suplimentar îi includ pe aceia în care R3, R4, R5 şi R6 reprezintă independent hidrogen sau o grupare C1-4 alchil opţional substituită de unul sau mai mulţi atomi halo.
Într-un exemplu de realizare particular, fiecare R3, R4, R5 şi R6 reprezintă independent hidrogen sau metil. Cel mai preferabil, R3, R4, R5 şi R6 (dacă este prezent) reprezintă toţi hidrogen.
Linker-ul între sistemul de inel cu puntea miez si A (adică linker-ul reprezentat de -[CR3R4]-L1-X-) are preferabil una din următoarele structuri:
Mai preferabil, linker-ul reprezentat de -[CR3R4]-L1-X- are una din următoarele structuri:
Cel mai preferat dintre aceşti linkeri este -CH2-O-. Un alt linker preferat este -CH2-NH-.
Compuşii particulari din invenţie care pot fi menţionaţi includ compuşii cu formula IA:
unde R1, R2, L1, A şi B sunt aşa cum au fost definiţi faţă de compuşii cu formula I, şi X reprezintă -S-, -CH2- sau preferabil -NH- sau -O-, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Compuşii particulari din invenţie care pot fi menţionaţi includ compuşii cu formula IB:
unde L1, A şi B sunt aşa cum au fost definiţi fata de compuşii cu formula I, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic. În compuşii cu formula IB, gruparea metil (la poziţia R2) şi fragmentul care conţine -CH2-L1-NH-A sunt ataşaţi la miezul 2-azabiciclo[3.1.1] heptan în orientarea cis.
Compuşii din invenţie care pot fi menţionaţi îi includ pe aceia în care R7 la R11 reprezintă independent hidrogen sau metil.
Alţi compuşi din invenţie care pot fi menţionaţi îi includ pe aceia în care E1 la E4 reprezintă independent o grupare C1-6 alchil sau preferabil un halogen.
Intr-un exemplu de realizare (de ex. pentru compuşii cu formula I sau IA), A reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau heterocicloalchil (în particular o grupare aromatică (anume o grupare aril sau heteroaril)), din care fiecare este substituit cu cel puţin o grupare Q1.
In alt exemplu de realizare, grupările heteroaril şi heterocicloalchil reprezentate de A sunt grupări monociclice sau biciclice fiecare conţinând unul sau doi heteroatomi selectaţi din O, S şi, cel mai preferabil, N. Grupările menţionate pot fi opţional substituite cu una sau mai multe grupări Q1 aşa cum a fost indicat mai sus. Preferabil A reprezintă fie o grupare heteroaril monociclică sau heterociclil substituită cu cel puţin o grupare Q1, sau o grupare heteroaril biciclică sau heterociclil opţional substituit cu una sau mai multe grupări Q1 groups.
In încă alt exemplu de realizare, A reprezintă o grupare carbociclică, anume o grupare aril sau cicloalchil, din care fiecare este opţional substituit cu una sau mai multe grupări Q1.
In exemplele de realizare preferate, A reprezintă o grupare aril sau heteroaril, din care fiecare este opţional substituită de una sau mai multe grupări Q1. Grupările aril şi heteroaril particulare care pot fi menţionate în acest sens includ naftil, benzimidazolil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, oxazolil, piridazinil, pirolil, indazolil, indolil, izoindolil, izoxazolil, piranil, tiazolil, triazolil (care include 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil şi 1,3,4-triazolil), şi cel mai preferabil fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, chinolinil, izochinolinil, chinoxalinil, chinazolinil, benzotiazolil, piridopirazinil, benzoxazolil, oxazolopiridinil şi tiazolopiridinil.
Intr-un exemplu de realizare (de ex. pentru compuşii cu formula I sau IA), B reprezintă o grupare monociclică, de exemplu, B poata reprezenta fenil sau o grupare heteroaril monociclică sau heterocicloalchil care conţine unul sau doi heteroatomi selectaţi din O, S şi N. Pentru evitarea oricărui dubiu, grupările monociclice menţionate pot fi opţional substituite cu una sau mai multe grupări Q2 aşa cum a fost indicat mai sus.
In alt exemplu de realizare, B reprezintă o grupare heterociclică, anume o grupare heteroaril sau heterocicloalchil, din care fiecare este opţional substituit cu una sau mai multe grupări Q2.
In exemplele de realizare preferate, B reprezintă o grupare aril sau heteroaril (de ex. o grupare aromatică monociclică), din care fiecare este opţional substituită de unul sau mai mulţi substituenţi Q2. Grupările aril şi heteroaril particulare care pot fi menţionate în acest sens includ naftil, benzimidazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridazinil, pirolil, chinolinil, izochinolinil, chinoxalinil, indazolil, indolil, izoindolil, izoxazolil, piranil, chinazolinil, triazolil (care includ 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil şi 1,3,4-triazolil), şi cel mai preferabil fenil, pirazolil, piridil, tiazolil, pirimidil, pirazinil, imidazopiridinil şi imidazopirazinil.
In încă un alt exemplu de realizare preferat (de ex. pentru compuşii cu formula I sau IA), ambii A şi B sunt grupări aromatice. Aceasta este, A şi B preferabil reprezintă independent oă grupare aril sau heteroaril, din care fiecare este opţional substituit cu una sau mai multe grupări Q1 sau Q2, după cum este potrivit.
In alt exemplu de realizare preferat, A reprezintă o grupare carbociclică din care fiecare este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Q1 şi B reprezintă o grupare heterociclică din care fiecare este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Q2. Intr-un exemplu de realizare de asemenea un exemplu de realizare, cel puţin unul dintre R1 şi R2 nu reprezintă hidrogen, de ex. cel puţin unul dintre R1 şi R2 reprezintă metil sau fluoro.
Compuşii preferaţi din invenţie îi includ pe aceia în care Q1 reprezintă halogen, -CN, C1-4 alchil, -O-C1-4 alchil, aril sau heteroaril (din care ultimele patru sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)). De exemplu, Q1 poate reprezenta halogen sau C1-4 alchil opţional substituit de unul sau mai mulţi atomi halo. In alţi compuşi suplimentari preferati, Q1 reprezintă halogen sau o grupare metil opţional substituită de unul sau mai mulţi atomi halo.
Aceşti compuşi preferaţi din invenţie îi includ pe aceia în care Q2 reprezintă halogen, -CN, C1-4 alchil, C3-6 cicloalchil , -O-C1-4 alchil, aril sau heteroaril (în care ultimele cinci grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, CN, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)). De exemplu, Q2 poate reprezenta halogen, C1-4 alchil, C3-6 cicloalchil, -O-C1-4 alchil, fenil sau heteroaril monociclic (din care ultimele cinci grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)) unde gruparea heteroaril monociclică menţionată conţine de la unul la trei heteroatomi selectate din N, S şi O. In compuşi preferaţi suplimentari, Q2 reprezintă halogen, -CN, metil, ciclopropil, metoxi sau etoxi (din care ultimele patru sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi atomi halo), sau fenil, fluorofenil, piridinil, pirazinil, pirazolil, pirimidil, tiazolil sau triazolil (din care ultimele opt grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)).
Compuşi preferaţi suplimentar din invenţie îi includ pe aceia în care Q2 reprezintă halogen, -CN, C1-4 alchil, C3-6 cicloalchil , -O-C1-4 alchil, aril sau heteroaril (din care ultimele cinci gtupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)). De exemplu, Q2 poate reprezenta halogen, C1-4 alchil, C3-6 cicloalchil, -O-C1-4 alchil, fenil sau heteroaril monociclic (din care ultimele cinci grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)) unde gruparea heteroaril monociclică conţine de la unul la trei heteroatomi selectaţi din N, S şi O. In compuşii preferati sumplimentar, Q2 reprezintă halogen, metil, ciclopropil sau metoxi (din care ultimele trei grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi atomi halo), sau fenil, fluorofenil, piridinil, pirazinil, pirazolil, pirimidil, tiazolil sau triazolil (din care ultimele opt grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)).
Compuşii preferaţi din invenţie îi includ pe aceia în care:
X reprezintă -O-, -N(Rx)- sau -CH2-;
L2 reprezintă -C(=O)-;
L3 reprezintă -CH2-;
R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen, -OR7, -NR8R9, C1-6 alchil, sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele două grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi E1); sau R1 şi R2 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează C=O;
R3, R4, R5 şi R6 (dacă este prezent) reprezintă independent hidrogen, C1-6 alchil, sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele două grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi E3); sau oricare pereche relevantă de R3, R4, R5 şi R6 formează, împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legaţi, C=O;
R7 la R11 şi Rx (dacă este prezent) reprezintă independent hidrogen sau metil;
E1 la E4 (dacă este prezent) reprezintă independent o gruparea C1-6 alchil sau preferabil un halogen;
A reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau heterocicloalchil (particular o grupare aril sau heteroaril), din care fiecare este substituit cu cel puţin o grupare Q1;
B reprezintă fenil sau o grupare monociclică heteroaril sau heterocicloalchil care conţine unul sau doi heteroatomi selectaţi din O, S şi N, şi care grupare ciclică este opţional substituită cu cel puţin o grupare Q2; şi
Q1 şi Q2 reprezintă independent halogen, -CN, C1-4 alchil, C3-6 cicloalchil, -O-C1-4 alchil, aril sau heteroaril (din care ultimele cinci grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectate din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)).
Compuşi mai preferabili îi includ pe aceia în care:
L2 reprezintă -C(=O)-;
L3 reprezintă -CH2-;
R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen, -OR7 sau C1-4 alchil opţional substituit de unul sau mai mulţi atomi halo;
Linker-ul dintre sistemul de inel cu punte de miez şi A (anume linker-ul reprezentat prin
-[CR3R4]-L1-X-) are una din următoarele structuri:
R7 reprezintă hidrogen sau metil;
A şi B reprezintă fiecare independent o grupare aril sau heteroaril, din care fiecare este opţional substituit cu una sau mai multe grupări Q1 sau Q2, după cum este potrivit;
Q1 reprezintă halogen sau C1-4 alchil opţional substituit de unul sau mai mulţi atomi halo; şi Q2 reprezintă halogen, -CN, C1-4 alchil, C3-6 cicloalchil , -O-C1-4 alchil, fenil sau heteroaril monociclic (din care ultimele cinci grupări sunt opţional substituite prin unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)) suplimentar unde gruparea heteroaril monociclică menţionată conţine de la unul la trei heteroatomi selectaţi din N, S şi O.
Compuşi încă şi mai preferaţi îi includ pe aceia în care:
L1 reprezintă o legătură directă sau CH2;
L2 reprezintă -C(=O)-;
L3 reprezintă -CH2-;
R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen sau metil;
R3 şi R4 reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O- sau -NH- (preferabil -O-);
A reprezintă o grupare aromatică monociclică sau biciclică care este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Q1;
B reprezintă o grupare aromatică monociclică care este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Q2;
Q1 reprezintă halogen sau C1-4 alchil opţional substituit de unul sau mai mulţi atomi halo; şi
Q2 reprezintă halogen, -CN, C1-4 alchil, C3-6 cicloalchil, -O-C1-4 alchil, fenil sau heteroaril monociclic (din care ultimele două grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)) suplimentar unde gruparea heteroaril monociclică menţionată conţine de la unul la trei heteroatomi selectaţi din N, S şi O.
Compuşii preferaţi în mod particular din invenţie îi includ pe aceia din exemplele descrise aici în continuare, care includ:
3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]-heptan;
(3R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil1-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]-heptan;
(3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
3-(4-clorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]-heptan;
3-(4-clorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]-heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]-carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]-carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R)-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-izochinolină;
3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3R)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
3-(3-fluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
3-(2-fluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
3-(4-bromofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
3-(3,4-difluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-(4-metilfenoximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
3-(4-clorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-2-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
2-(2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metoxi-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan;
2-(2-ciclopropil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-azabiciclo[-3.1.1]heptan;
6-fluoro-2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-1,3-benzotiazol;
2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-chinolină;
2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[({7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il}oxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-chinoxalină ;
N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-izochinolin-3-amina;
N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-chinolin-2-amina;
6-fluoro-N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina;
(3S,4R)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4S)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metill-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
1-{[4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]-metoxi}izochinolină;
7-cloro-2-{[4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}chinoxalină;
3-{[4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]-metoxi}izochinolină;
3-{[(3R,4R)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină;
3-{[(3R,4S)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină;
3-{[(3S,4S)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină;
3-{[(3S,4R)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină;
(3R,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-3- {[(5-metilpiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-6-fluoro-2-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metoxi)-1 ,3-benzotiazol;
Amestec racemic de trans-3-[(3,4-difluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-2'-(3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-2-carbonil)-6'-metil-2,3'-bipiridin;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-{6-metil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piridin-2-carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-piridin-2-carbonil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)izochinolin-3-amina;
Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinazolin-2-amina;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(5-metil-pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-2-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(1H-pirazol-1-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
(3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-3-[(4-fluoro-fenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-{3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil}-4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de trans-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de trans-5-cloro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de trans-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinazolin-2-amina;
Amestec racemic de trans-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
6-fluoro-N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina;
6-fluoro-N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-5-cloro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-5-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinolin-2-amina;
Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
6-fluoro-N-({(3R,4S)-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
6-fluoro-N-({(3S,4R)-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
6-fluoro-N-({(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
6-fluoro-N-({(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina;
N-({(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina;
N-({(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-{[2-(3-etoxi-6-metilpiridin-2-carbonil)-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-3-(3-{[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
3-[(3S,4R)-3-{[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
3-[(3R,4S)-3-{[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-({(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-({(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina;
N-({(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina;
N-({(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-({(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-({(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
Amestec racemic de cis-5-fluoro-6-metil-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina;
6-fluoro-N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina;
6-fluoro-N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina;
Amestec racemic de cis-6,7-difluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina;
Amestec racemic de cis-4-fluoro-N-({4-metil-2-[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)anilina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-({(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-({(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirido[2,3-b]pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-fluorochinoxalin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-6-fluorochinoxalin-2-amina;
N-{[(3R,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-6-fluorochinoxalin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-{[4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-5-metil-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
6-fluoro-N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina;
6-fluoro-N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-3-{4-metil-3-[({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il}amino)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
3-[(3S,4R)-4-metil-3-[({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il}amino)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
3-[(3R,4S)-4-metil-3-[({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il}amino)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-3-[4-metil-3-({[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
Amestec racemic de cis-3-(3-{[(6-fluorochinoxalin-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
N-{[(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[4-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3S,4R) sau (3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3R,4S) sau (3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3S,4R) sau (3R,4S)-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
N-{[(3R,4S) sau (3S,4R)-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-ciclopropilpirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis 5-ciclopropil-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-ciclopropilpirimidin-2-amina; şi
Amestec racemic de cis-5-ciclopropil-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirimidin-2-amina.
Alţi compuşi care pot fi menţionaţi includ:
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[5-metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzoil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
6-({2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metoxi)piridin-2-carbonitril;
3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
2-[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-3-{[4-(trifluorometil)fenoxi]metil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
2-[5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
2-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.2.1]octan;
Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.2.1]octan;
Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-6-fluoro-2-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metoxi)-1,3-benzotiazol;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-{imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[3-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpiridin-2-carbonil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-{6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan;
Amestec racemic de cis-4-fluoro-N-{[-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}anilina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)anilina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[1-metil-4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]-piridin-2-amina;
Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina; şi
Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina.
Compuşii preferaţi în mod particular sunt aceia care sunt antagonişti ai OX1R şi/sau OX1R/OX2R, aşa cum a fost definit aici.
În cazul unei discrepanţe între denumirile şi structurile oricăruia dintre compuşii dezvăluiţi aici, structurile furnizate ar trebui să prevaleze.
Compuşii invenţiei pot fi obţinuţi în conformitate cu tehnici care sunt bine cunoscute specialiştilor în domeniu, de exemplu aşa cum este descris în continuare. Mai mult, prin utilizarea procedurilor descrise aici, o persoană de specialitate în domeniu poate prepara cu uşurinţă compuşi suplimentari care se încadrează în scopul prezentei invenţii revendicate aici. Compuşii ilustraţi în exemple nu trebuie, totuşi, consideraţi ca formând singurul gen care este considerat in invenţie. Exemplele ilustrează în continuare detalii pentru prepararea compuşilor prezentei invenţii. Specialiştii în domeniu vor înţelege cu uşurinţă că variaţiile cunoscute ale condiţiilor şi procedeelor ​​următoarelor proceduri de preparare pot fi utilizate pentru a prepara aceşti compuşi.
Compuşii invenţiei pot fi izolaţi sub forma sărurilor lor acceptabile farmaceutic, cum ar fi cele descrise anterior aici mai sus.
Conform unui aspect suplimentar al invenţiei, este furnizat un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula I, procedeu care cuprinde:
(i) pentru compuşii cu formula I în care L2 reprezintă -C(=O)-, reacţia unui compus corespunzător cu formula II,
unde L1, L3, R1, R2, R3, R4, X şi A sunt aşa cum au fost definiţi aici anterior, cu un compus cu formula III,
B-C(O)OH III unde B este aşa cum a fost definit aici anterior, in prezenţa unui reactiv de cuplare potrivit (de ex. 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt), (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu 3-oxid hexafluoro-fosfat (HATU), 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trioxid (T3P), sau asemănător), sau, alternativ gruparea -C(O)OH poate fi activată mai întai la halogenura de acil corespunzătoare (de ex. -C(O)CI, prin tratarea cu clorura de oxalil, clorura de tionil, pentaclorura de fosfor, oxiclorura de fosfor sau asemănător), împreună cu o bază potrivită ca, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa sau t-BuOK (sau amestecurile acestora) într-un solvent potrivit ca dioxan, toluen, etanol, dimetilformamida, etilen glicol dimetil eter, apă, dimetilsulfoxid, acetonitril, dimetilacetamida, N-metilpirolidinona, tetrahidrofuran, dimetoxietan (DME) sau amestecurile acestora (preferabil un solvent polar aprotic este implicat, de ex. dioxan sau DME) sub condiţii standard cunoscute specialiştilor în domeniu (de ex. optional într-o atmosferă inertă);
(ii) pentru compuşii cu formula I in care X reprezintă -O-, reacţia unui compus corespunzător cu formula IVA,
unde L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4 şi B sunt aşa cum au fost definiţi aici anterior, cu un compus cu formula V,
A-OH V unde A este aşa cum a fost definit aici anterior, în prezenţa unui reactiv de cuplare potrivit (de ex. un dialchilazodicarboxilat (sau un alt agent similar cum este potrivit pentru reacţia Mitsunobu) şi o trifenilfosfină) în condiţi standard cunoscute specialiştilor în domeniu (de ex. optional într-o atmosferă inertă);
(iii) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -O-, reacţia unui compus corespunzător cu formula IVA, aşa cum a fost definit aici anterior, cu un compus cu formula VI,
A-Lx VI unde A este aşa cum a fost definit aici anterior şi Lx reprezintă o grupare scindabilă ca o grupare iodo, bromo, cloro sau sulfonat (de ex. -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 sau -OS(O)2PhMe) (cel mai preferabil Lx reprezintă fluoro sau cloro), în prezenţa unei baze potrivite ca, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaH, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa sau t-BuOK (sau amestecuri ale acestora) într-un solvent potrivit ca dioxan, toluen, etanol, dimetilformamida, etilen glicol dimetil eter, apă, dimetilsulfoxid, acetonitril, dimetilacetamida, N-metilpirolidinona, tetrahidrofuran, dimetoxietan (DME) sau amestecuri ale acestora (preferabil un solvent polar aprotic este implicat, de ex. dioxan sau DME);
(iv) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -O-, reacţia unui compus corespunzător cu formula VII,
unde L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4 şi B sunt aşa cum au fost definiţi aici anterior şi Ly reprezintă o gruparea scindabilă, de ex. aşa cum a fost definit aici anterior faţă de Lx, cu un compus cu formula V aşa cum a fost definit aici anterior, şi sub condiţii aşa cum a fost definit anterior pentru etapa (iii);
(v) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -NH-, reacţia unui compus corespunzător cu formula VIII,
unde L2, L3, R1, R2, şi B sunt aşa cum au fost definiţi aici anterior, cu un compus cu formula IX,
A-NH2 IX unde A este aşa cum a fost definit aici anterior, sub condiţii potrivite de reacţie, de exemplu într-un procedeu "într-un singur vas" în prezenţa unui agent reducător potrivit, ca un agent reducător chemoselectiv ca cianoborohidrura de sodiu sau, preferabil, triacetoxiborohidrura de sodiu sau asemănător. Alternativ, asemenea reacţii pot fi efectuate în două etape, de exemplu o etapă de condensare (în prezenţa de ex. a unui agent de deshidratare ca ortoformiat de trimetil sau MgSO4 sau site moleculare, etc) urmat de o etapă de reducere (de ex. prin reacţia în prezenţa unui agent reducător ca unul chemoselectiv menţionat anterior ca NaBH4, AIH4, sau asemănător); sau
(vi) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -NH-, reacţia unui compus corespunzător cu formula IVB,
unde L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4 şi B sunt aşa cum au fost definiţi aici anterior, cu un compus cu formula VI aşa cum a fost definit aici anterior, în prezenţa unei baze potrivite ca, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaH, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa or t-BuOK (sau amestecuri ale acestora) intr-un solvent potrivit ca dioxan, toluen, etanol, dimetilformamida, etilen glicol dimetil eter, apă, dimetilsulfoxid, acetonitril, dimetilacetamida, N-metil-pirolidinona, tetrahidrofuran, dimetoxietan (DME) sau amestecuri ale acestora (preferabil un solvent aprotic este implicat, de ex. dioxan sau DME). Această reacţie poate fi efectuată, de exemplu în prezenţa unui sistem de catalizator potrivit, de ex. un metal (sau o sare sau complex al acestora) ca Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, sau Pd(Ph3P)4 (anume paladiu tetrakistrifenilfosfina), şi un ligand ca t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,2-bis(difenilfosfino)-etan, 2,2'-bis(di-tert-butil-fosfino)-1,1'-bifenil, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-bi-naftil, 1,1'-bis(difenil-fosfino-ferocen), 1,3-bis(difenilfosfino)propan, xantphos, sau un amestec al acestora sub condiţii potrivite cunoscute specialistului în domeniu, de ex. pentru o reacţie de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig.
Compuşii cu formulele II, IVA, IVB, VII şi VIII pot fi preparaţi prin reacţii care sunt analoage celor descrise aici (în particular în preparare si Exemple), de ex. folosind una sau mai multe dintre următoarele transformări specifice:
(i) reduceri, de exemplu a unui acid carboxilic (sau ester) fie la o aldehidă sau un alcool folosind condiţiile potrivite de reducere (de ex. -C(O)OH (sau a unui ester al acestuia), poate fi transformată la o grupare -C(O)H sau -CH2-OH, folosind DIBAL şi LiAlH4, respectiv (sau agenţi de reducere chemoselectivi similari));
(ii) reducerea unei grupări aldehidă (-C(O)H) la o grupare alcool (-CH2OH), folosind condiţii de reducere potrivite ca cele menţionate la punctul (i) de mai sus;
(iii) oxidări, de exemplu, a unui fragment care conţine o grupare alcool (de ex. -CH2OH) la o aldehidă (de ex. -C(O)H) sau a unui fragment -S- la un fragment -S(O)- sau -S(O)2- (sau reacţie de reducere reversibilă), de exemplu în prezenţa unui agent de oxidare potrivit, de ex. MnO2 sau mcpba sau asemănător;
(iv) aminarea reductivă a unei aldehide şi a unei amine, în condiţii de reacţie potrivite, de exemplu procedura „un singur vas» în prezenţa unui agent reducător potrivit, cum ar fi un agent reducător chemoselectiv precum cianoborohidrură de sodiu sau, de preferinţă, triacetoxiborohidrură de sodiu, sau altele asemenea. Alternativ, astfel de reacţii pot fi efectuate în două etape, de exemplu etapa de condensare (în prezenţa de ex. un agent de deshidratare precum trimetil ortoformiat saur MgSO4 sau site moleculare, etc.) urmată de o etapă de reducere (de ex. prin reacţia în prezenţa unui agent de reducere ca unul chemoselectiv menţionat anterior sau NaBH4, AlH4, sau asemănător), de exemplu conversia -NH2 la -N(H)-izopropil prin condensare n prezenţa de acetonă (H3C-C(O)-CH3) urmată de reducere în prezenţa unui agent reducător ca cianoborohidrura de sodiu (adică per ansamblu aminarea reductivă);
(v) formarea unei amide sau sulfonamide, de exemplu prin reacţia unei cloruri de sulfonil cu o amina sau prin reacţie cuplării unei amide, anume formarea unei amide de la un acid carboxilic (sau ester al acesteia), de exemplu
-C(O)OH (sau un ester al acestuia), poate fi convertit la gruparea -C(O)NR2 şi reacţie care poate fi (de ex. pentru -COOH) efectuată în prezenţa unui reactive de cuplare potrivit (de ex. 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, sau asemănător) sau, în cazul unui ester (de ex. -C(O)OCH3 sau -C(O)OCH2CH3), fi efectuată în prezenţa de de ex. trimetilaluminiu, sau, alternative gruparea -C(O)OH poate fi mai întâi activată la halogenura de acil corespunzătoare (de ex. -C(O)CI, prin tratarea cu clorura de oxalil, clorura de tionil, pentaclorura de fosfor, oxiclorura de fosfor, sau asemănător), şi, în toate cazurile, compusul relevant este reacţionat cu un compus cu formula HNR2, sub condiţii standard cunoscute specialiştilor în domeniu (de ex. optional în prezenţa unui solvent potrivit, bază potrivită şi/sau într-o atmosferă inertă);
(vi) conversia unei amide primare la o grupare nitril funcţională, de exemplu sub condiţiile reacţiei de deshidratare, de ex. în prezenţa de POCl3, sau asemănător;
(vii) reactii de substituţie nucleofilă (de ex. substituţia nucleofilă aromatică), unde orice înlocuiri nucleofile ale grupării scindabile, de ex. o amina poate fi înlocuită de o grupare scindabilă -S(O)CH3;
(viii) transformarea unei grupări metoxi la o grupare hidroxi, prin reacţia în prezenţa unui reactiv potrivit, ca complexul fluorură de bor-dimetil sulfura sau BBr3 (de ex. în prezenţa unui solvent potrivit ca diclorometan);
(ix) reacţiile de alchilare, acilare sau sulfonare care pot fi efectuate sau sulfonilare, care poate fi efectuată în prezenţa unei baze şi solvent (ca cele descrise aici înainte);
(x) etapele specifice de deprotejare, ca deprotejarea cu o grupare protectoare N-Boc prin reacţia în prezenţa unui acid sau o grupare hidroxi protejată ca un silil eter (de ex. o grupare protectoare tert-butil-dimetilsilil) poate fi deprotejată prin reacţia cu o sursă de ioni de fluor, de ex. prin implicarea unui reactiv fluorură de tetrabutilamoniu (TBAF);
(xi) hidrogenarea unui sistem nesaturat (de ex. o legătură dublă carbon-carbon) prin reducerea în prezenţa unei surse de hidrogen şi un catalizator potrivit (ca un catalizator pa bază de paladiu, de ex. Pd/C);
(xii) transformarea unui hidroxialcan într-o alchenă (o reacţie de deshidratare), prin reacţia în prezenţa unui reactiv potrivit ca unul care transformă alcoolul într-o grupare scindabilă potrivită, optional împreună cu o bază.
Compuşii cu formula I care conţine un miez 2-azabiciclo[3.1.1]heptan poate fi preparaţi folosind metode de sinteză convenţionale, de exemplu, dar care nu sunt limitate la, cele care includ căile evidenţiate în Schema 1 de mai jos pentru formarea fragmentului 4-oxo-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil.
Etapa 1
Compusul cu formula XI poate fi obţinut prin esterificarea unui compus cu formula X (disponibil comercial de la Sigma-Aldrich) sub condiţii standard din literatură ca prin reacţia cu trietilortoacetat într-un solvent potrivit ca toluen, sub reflux.
Etapa 2
Compusul cu formula XII poate fi obţinut prin aminarea reductivă şi compusul XI cu o benzilamina, într-un solvent potrivit, ca THF, in prezenţa unui agent reducător ca Na(AcO)3BH,
Etapa 3
Compusul cu formula XIII poate fi obţinut de la compusul XII prin îndepărtarea grupărilor benzil prin hidrogenoliza, de ex. folosind formiat de amoniu şi paladiu pe cărbune, într-un solvent potrivit ca metanol sub reflux.
Etapa 4
Compusul cu formula XIV poate fi obţinut prin N-protejarea compusului XIII sub condiţii standard din literatură ca prin reacţia cu dicarbonat de Di-tert-butil intr-un amestec THF/apă, în prezenţa unei baze potrivite ca Na2CO3, la o temperatură in jur de 0 °C.
Etapa 5
Compusul cu formula XV poate fi obţinut prin hidroliza unui compus cu formula XIV în prezenţa bazelor ca hidroxid de litiu sau sodiu.
Etapa 6
Compusul cu formula XVI poate fi obţinut prin reacţia unui compus cu formula XV cu un derivat acetil ester ca acidul Meldrum în prezenţa unei baze potrivite ca DMAP.
Etapa 7
Compusul cu formula XVII poate fi obţinut printr-o reacţie de diazotransfer pornind de la un compus cu formula XVI în prezenţa unei baze potrivite, de ex. trietilamina, efectuând reacţia la o temperatură între 0 °C şi temperatura camerei.
Etapa 8
Compusul cu formula XVIII (4-oxo-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil) poate fi obţinut prin ciclizarea unui compus cu formula XVII folosind un catalizator potrivit ca un catalizator de Rodiu II, intr-un solvent potrivit, ca toluen, tipic la temperatura de reflux.
Substituenţii R' la R6, A şi B (sau substituentii acestora, de ex. definită de Q1 sau Q2) în compuşii finali din invenţie sau intermediarii relevanţi pot fi modificaţi o dată sau de mai multe ori, după sau în timpul procedeelor descrise anterior prin metode care sunt bine cunoscute specialiştilor în domeniu. Exemple de asemenea metode includ substituiri, reduceri, oxidari, alchilari, acilari, hidrolize, esterificari, eterificari, halogenari sau nitrari. Asemenea reacţii pot avea ca rezultat formarea unui compus final simetric sau asimetric din invenţie sau intermediar. Grupările precursoare pot fi schimbate la o asemenea grupare diferită, sau în grupări definite în formula I, în orice moment în timpul secvenţei de reacţie. De exemplu, în cazurile în care există -CO2H prezent, persoana de specialitate va aprecia că în orice etapă în timpul sintezei (de ex. etapa finală), gruparea ester relevantă poate fi hidrolizată pentru a forma o grupare funcţională a acidului carboxilic.
0108] Compuşii din invenţie pot fi izolaţi din amestecul lor de reacţie folosind tehnicile convenţionale (de ex. recristalizarile).
Se va aprecia de către specialiştii în domeniu că, în procedeele descrise mai sus şi în continuare, grupările funcţionale ale compuşilor intermediari pot avea nevoie să fie protejate prin grupări protectoare.
Protecţia şi deprotecţia grupurilor funcţionale pot avea loc înainte sau după o reacţie în schemele menţionate mai sus.
Grupările protectoare pot fi îndepărtate în conformitate cu tehnici care sunt bine cunoscute specialiştilor în domeniu şi aşa cum este descris în continuare. De exemplu, compuşii/intermediarii protejaţi descrişi aici pot fi transformaţi chimic în compuşi neprotejaţi utilizând tehnici standard de deprotejare.
Tipul de chimie implicat va dicta nevoia şi tipul de grupări protectoare, precum şi secvenţa pentru care realizează sinteza.
Utilizarea grupărilor protectoare este descrisă total în "Protective Groups in Organic Synthesis", ediţia 3, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Utilizările medicale şi Farmaceutice
Compuşii din invenţie sunt indicaţi ca farmaceutice. Conform unui aspect suplimentar din invenţie este furnizat un compus din invenţie pentru utilizare ca un farmaceutic.
Compuşii din invenţie sunt compuşii cu formula I aşa cum a fost definit în revendicări. Totuşi, anumiţi derivaţi ai compuşilor acceptabili din punct de vedere farmaceutic (de ex. "protejat") din invenţie care se încadrează în sfera literală a revendicărilor pot exista sau pot fi preparate care pot să nu posede o astfel de activitate, dar pot fi administrate parenteral sau oral şi ulterior să fie metabolizate în organism pentru a forma compuşi din invenţie. Astfel de compuşi (care pot avea o anumită activitate farmacologică, cu condiţia ca această activitate să fie considerabil mai mică decât cea a compuşilor „activi» la care sunt metabolizaţi) pot fi, prin urmare, descrişi ca „precursori» ai compuşilor din invenţie. Un "precursor al unui compus din invenţie" este aşa cum a fost definit aici anterior, care include compuşii care formează un compus din invenţie, într-o cantitate determinailă experimental, cu un timp predeterminat (de ex. aproximativ 1 oră), după administrarea orală sau parenterală.
Anumiţi compuşi din invenţie pot avea activitate farmacologică deloc sau minimă ca atare, dar pot fi administraţi parenteral sau oral, şi ulterior să fie metabolizaţi în organism pentru a forma compuşi din invenţie care posedă activitate farmacologică ca atare. Astfel de compuşi (includ compuşi care pot avea o anumită activitate farmacologică, dar acea activitate este considerabil mai mică decât cea a compuşilor „activi» din invenţie la care sunt metabolizaţi.
Astfel, compuşii din invenţie sunt utili deoarece posedă activitate farmacologică, şi/sau sunt metabolizaţi în organism în urma administrării orale sau parenterale pentru a forma compuşi care posedă activitate farmacologică.
Compuşii din invenţie pot fi antagoniţi ai OX1R şi/sau OX1R/OX2R, de exemplu, după cum poate fi demonstrat în testele descrise mai jos şi/sau în testele cunoscute persoanei de specialitate. Astfel, compuşii din invenţie pot fi utili în tratamentul acelor tulburări la un individ în care antagonismului orexinei-1 şi/sau atât a receptorilor orexinei-1 cât şi a orexinei-2 este de dorit şi/sau necesar. Compuşii antagonişti menţionaţi pot fi descrişi aici ca fiind "activi". Compuşii sunt tipic consideraţi a fi eficienţi ca antagonişti ai OX1R şi/sau OX1R/OX2R daca prezinta un pKi de cel putin 6, de ex. când este testat folosind testul de legare al testului de proximitate cu scintilaţie (SPA) descris aici. În mod similar, compuşii pot fi consideraţi a fi eficienţi ca antagonişti ai OX1R şi/sau OX1R/OX2R dacă prezintă un fpKi de cel puţin 6, de ex. atunci când este testat folosind metoda de măsurare a calciului intracelular descrisă aici.
Termenul "antagonism" se poate referi la orice blocare sau amortizare măsurabilă a unui răspuns biologic prin legarea la un anumit receptor. Blocarea sau amortizarea unui răspuns biologic poate fi măsurată prin testele de legare descrise aici (în special testul de măsurare a calciului intracelular), după cum ar fi evident pentru cei de specialitate în domeniu. Schimbarea măsurabilă poate fi obiectivă (de ex. măsurabilă printr-un test sau marker, de exemplu un test sau un test in vitro sau in vivo, cum ar fi cel descris în continuare, sau altfel un alt test sau test adecvat cunoscut de specialiştii în domeniu) sau subiectivă (de ex. subiectul oferă o indicaţie sau simte un efect).
Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, utili în tratamentul tulburărilor la un individ în care un antagonism selectiv al receptorului orexinei-1 este de dorit şi/sau necesar. Un compus poate fi considerat a fi selectiv pentru OX1R (de ex. preferenţial selectiv pentru OX1R timp de OX2R) când efectul antagonist cu OX1R este de cel puţin 50 de ori (de ex. de cel puţin 100 de ori) mai mare decât cel cu al doilea receptor (de ex. OX2R). Selectivitatea poate fi determinată în mod similar utilizând testele de legare descrise aici (în special testul de măsurare a calciului intracelular) pe receptorii luaţi în considerare. Compuşii care prezintă un grad ridicat de selectivitate pot avea avantaje suplimentare în clinică, deoarece utilizarea lor ar fi mai puţin probabilă a da naştere efectele biologice care sunt asociate cu antagonismul celui de-al doilea receptor. În cazul compuşilor care sunt selectivi pentru OX1R faţă de OX2R, astfel de compuşi ar fi în mod avantajos mai puţin probabil să inducă sedare la un subiect, care este un efect asociat cu antagonismul OX2R.
Compuşii din invenţie sunt, astfel, de aşteptat să fie utili în tratamentul sau prevenirea unei tulburări în care receptorii orexinei-1 şi/sau orexinei-2 sunt cunoscuţi că joacă un rol şi care sunt caracterizaţi sau asociaţi cu o activitate crescută a tuturor acelor receptori. Compuşii din invenţie sunt de aşteptat în mod deosebit să fie utili în tratamentul sau prevenirea tulburărilor în care este de dorit şi/sau necesar antagonismul selectiv al receptorului orexinei-1. Astfel de afecţiuni/tulburări includ dependenţa de substanţe, dependenţa, o tulburare de anxietate, o tulburare de panică, alimentaţie excesivă, o tulburare compulsivă, o tulburare de control al impulsurilor, tulburări cognitive şi boala Alzheimer.
Compuşii din invenţie sunt de aşteptat să fie deosebit de eficienţi în tratamentul sau prevenirea dependenţei şi a dependenţei de substanţe. Exemplele particulare care pot fi menţionate includ consumul excesiv de alimente, consumul excesiv de alcool, dependenţa de alcool, dependenţa de nicotină, dependenţa de jocuri de noroc şi dependenţa de cocaină.
Tulburările de anxietate care pot fi tratate sau prevenite cu ajutorul compuşilor din invenţie includ tulburarea de anxietate generalizată, fobiile specifice, tulburarea de panică, agorafobia, tulburarea de anxietate socială, tulburarea de stres post-traumatic, tulburarea de anxietate de separare, anxietatea situaţională, tulburarea obsesiv-compulsivă şi mutismul selectiv.
Tulburările compulsive care pot fi tratate sau prevenite utilizând compuşii din invenţie includ tulburările obsesiv-compulsive şi tulburările din spectrul OCD, cum ar fi tulburarea obsesiv dismorfică corporală, tulburarea delirante, tulburările de alimentaţie (care include anorexia nervoasă, bulimia nervoasă şi tulburările de impulsuri excesive, tulburările de hipocondrie generală) sindromul de referinţă olfactiv, parafilii, jocurile de noroc patologice, pica, dependenţe sexuale non-parafilice, sindromul Tourette, comportamente repetitive centrate pe corp (cum ar fi tricotilomania), sindromul Asperger (spectrul autismului), fobia socială şi colectionarea compusivă. Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, utili în tratarea sau prevenirea comportamentului compulsiv şi/sau impulsiv asociat cu tulburările de mişcare precum boala Parkinson şi boala Alzheimer.
Tulburările de control al impulsurilor care pot fi tratate sau prevenite folosind compuşii din invenţie includ constrângerea sexuală (de ex. dependenţa de sex), dependenţa de internet, cumpărăturile compulsive, piromania, tulburarea explozivă intermitentă, cleptomania (de ex. furtul compulsiv de magazine) şi tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenţie (ADHD).
Deficienţele cognitive care pot fi tratate sau prevenite cu ajutorul compuşilor din invenţie includ deficite ale timpului de inteligenţă, deficite ale abilităţilor cognitive (cum ar fi tulburările de învăţare, dislexia, discalculia, şi asemănător) sau deficitele neuropsihologice (cum ar fi atenţia, memoria de lucru sau funcţia executivă).
Grupurile particulare de pacienţi care pot fi menţionate includ pe cei care au tulburare de anxietate co-morbidă şi/sau anxietate sau tulburare de abuz de substanţe care împiedică utilizarea terapiilor existente, cum ar fi Vyvanse.
Compuşii din invenţie sunt indicaţi atât în ​​tratamentul terapeutic cât şi/sau profilactic al afecţiunilor mai sus menţionate.
"Pacienţii" includ pacienţi mamifere (care include oameni). Prin urmare, invenţia se referă şi la compuşii din invenţie pentru utilizaţi în tratamentul unui corp uman sau animal.
Termenul "cantitate eficientă" se referă la o cantitate dintr-un compus, care conferă un efect terapeutic pacientului tratat. Efectul poate fi obiectiv (de ex. măsurabil printr-un test sau marker) sau subiectiv (de ex. subiectul oferă o indicaţie sau simte un efect).
Compuşii din invenţie pot fi administraţi oral, intravenos, subcutanat, bucal, rectal, dermic, nazal, traheal, bronşic, sublingual, pe orice altă cale parenterală sau prin inhalare, într-o formă de dozare acceptabilă farmaceutic.
Compuşii din invenţie pot fi administraţi singuri, dar sunt administraţi de preferinţă prin intermediul unor formulări farmaceutice cunoscute, care includ comprimate, capsule sau elixiruri pentru administrare orală, supozitoare pentru administrare rectală, soluţii sterile sau suspensii pentru administrare parenterală sau intramusculară, şi asemănător. Tipul de formulare farmaceutică poate fi selectat ţinând cont de calea de administrare intenţionată şi de practica farmaceutică standard. Astfel de purtători acceptabili farmaceutic pot fi inerţi chimic faţă de compuşii activi şi nu pot avea efecte secundare dăunătoare sau toxicitate în condiţiile de utilizare.
Astfel de formulări pot fi preparate în conformitate cu practicile farmaceutice standard şi/sau acceptate. În caz contrar, prepararea formulărilor adecvate poate fi realizată în mod neinventiv de către o persoană de specialitate folosind tehnici de rutină şi/sau în conformitate cu practicile farmaceutice standard şi/sau acceptate.
Conform unui aspect suplimentar din invenţie este astfel furnizată o formulare farmaceutică care include un compus din invenţie, aşa cum a fost definit aici anterior, in amestec cu un adjuvant, diluant şi/sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
In functie de ex. potenţa şi caracteristicile fizice ale compusului din invenţie, formulările farmaceutice care pot fi menţionate le includ cele în care ingredientul activ este prezent în cel puţin 1% (sau cel puţin 10%, cel puţin 30% sau cel puţin 50%) din greutate. Adică, raportul dintre ingredientul activ şi celelalte componente (adăugarea de adjuvant, diluant şi purtător) ale compoziţiei farmaceutice este de cel puţin 1:99 (sau cel puţin 10:90, cel puţin 30:70 sau cel puţin 50:50) în greutate.
Cantitatea de compus din invenţie din formulare va depinde de gravitatea stării şi de pacientul care urmează să fie tratat, precum şi de compusul (compuşii) care este/sunt utilizaţi, dar poate fi determinat în mod non-inventiv de către persoana de specialitate.
Invenţia furnizează suplimentar un procedeu pentru prepararea unei formulări farmaceutice, aşa cum a fost definit aici anterior, procedeu care cuprindere aducerea in asociere a unui compus din invenţie, aşa cum a fost definit aici anterior, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu un adjuvant, diluant sau purtător acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, combinaţi cu alţi agenţi terapeutici care sunt antagonişti ai receptorilor orexinei-1 şi/sau orexinei-2 (de ex. antagonismul selectiv al receptorului orexinei-1) şi/sau utili în tratamentul sau prevenirea dependenţei de substanţe, a dependenţei, a unei tulburări de anxietate, a unei tulburări de panică, a tulburării de alimentaţie, a tulburării de control compulsiv şi tulburării de control a impulsurilor, tulburări cognitive sau boala Alzheimer. Compuşii din invenţie pot fi combinaţi şi cu alte terapii.
Conform unui alt aspect al invenţiei, este furnizat un produs combinat care cuprinde:
(A)un compus din invenţie, aşa cum a fost definit aici anterior; şi
(B) un alt agent terapeutic care este util în tratamentul unei boli sau tulburări în care antagonismului receptorilor orexinei-1 şi/sau orexinei-2 este dorit şi/sau necesar,
unde fiecare dintre componentele (A) şi (B) este formulată în amestec cu un adjuvant, diluant sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Astfel de produse combinate asigură administrarea unui compus din invenţie în combinaţie cu alt agent terapeutic şi pot fi astfel prezentate fie sub formă de formulări separate, unde cel puţin una dintre aceste formulări cuprinde un compus din invenţie, şi cel puţin una cuprinde alt agent terapeutic, fie pot fi prezentate (formulat anume) ca preparat combinat (în formularea unică a agentului care include un compus din invenţie si alt agent terapeutic).
Astfel, este furnizat suplimentar:
(1) o formulare farmaceutică care include un compus din invenţie, aşa cum a fost definit aici anterior, un alt agent terapeutic care este util în tratamentul unei boli sau tulburări în care antagonism receptorilor orexinei-1 şi/sau orexinei-2 este dorit şi/sau necesar, şi un adjuvant, diluant sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic; şi
(2) un kit de părţi care cuprinde componentele:
(a) o formulare farmaceutică care include un compus din invenţie, aşa cum a fost definit aici anterior, în amestec cu un adjuvant, diluant sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic; şi
(b) o formulare farmaceutică care include un alt medicament care este util în tratamentul unei boli sau tulburări în care antagonismului receptorilor orexinei-1 şi/sau orexinei-2 este dorit şi/sau necesar în amestec cu un adjuvant, diluant sau purtător acceptabil din piunct de vedere farmaceutic;
componente (a) şi (b) care sunt fiecare furnizate într-o formă care este potrivită pentru administrarea in conjucţie cu celălalt.
Invenţie furnizează suplimentar un procedeu pentru prepararea unui produs combinat aşa cum a fost definit aici anterior, procedeu care cuprinde aducerea in asociere a unui compus din invenţie, aşa cum a fost definit aici anterior, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu alt agent terapeutic care este utili în tratamentul unei boli sau tulburări în care antagonism receptorilor orexinei-1 şi/sau orexinei-2 este dorit şi/sau necesar şi cel puţin un adjuvant, diluat sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prin „aducere în asociere», se înţelege că cele două componente sunt redate adecvat pentru administrarea in conjucţie cu celălalt.
Astfel, în ceea ce priveşte procedeul pentru prepararea unui kit de parti aşa cum a fost definit aici anterior, prin aducerea celor două componente „în asociere» între ele, includem că cele două componente ale kit-ului de părţi pot fi:
(i) furnizate sub formă de formulări separate (anume independent una de cealaltă), care sunt ulterior aduse împreună cu utilizarea în combinaţie între ele în terapie combinată; sau
(ii) împachetate şi prezentate împreună ca componente separate ale unui „pachet combinat» pentru utilizat împreună unul cu celălalt în terapia combinată.
În funcţie de tulburare, şi de pacientul care urmează să fie tratat, precum şi de calea de administrare, compuşii din invenţie pot fi administraţi în doze diferite eficiente terapeutic unui pacient care are nevoie de acestea. Totuşi, doza administrată unui mamifer, în particular la un om, în contextul prezentei invenţii, ar trebui să fie suficientă pentru a efectua un răspuns terapeutic la mamifer într-un interval de timp rezonabil. O persoană de specialitate în domeniu va recunoaşte că selectarea dozei şi compoziţiei exacte şi a regimului de administrare cel mai adecvat vor fi, de asemenea, influenţate, inter alia, de proprietăţile farmacologice ale formulării, natura şi gravitatea afecţiunii care este tratată şi starea fizică şi acuitatea mentală a primitorului, precum şi potenţa compusului specific, vârsta, starea, greutatea corporală, sexul şi răspunsul pacientului, indiferent de stadiul bolii/tratamentului.
Administrarea poate fi continuă sau intermitentă (de ex. prin injectare în bolus). Doza poate fi, de asemenea, determinată de momentul şi frecvenţa administrării. În cazul administrării orale sau parenterale, doza poate varia de la aproximativ 0,01 mg până la aproximativ 2000 mg pe zi a unui compus din invenţie. În orice caz, medicul, sau o altă persoană calificată, va putea determina în mod curent doza reală, care va fi cea mai potrivită pentru un pacient individual. Dozele menţionate mai sus sunt exemplificative pentru cazul mediu; pot exista, desigur, cazuri individuale în care sunt considerate intervale de dozare mai mari sau mai mici, iar acestea sunt în scopul acestei invenţii.
Compuşii din invenţie pot avea, de asemenea, avantajul că pot fi mai eficienţi decât, să fie mai puţin toxici decât, să acţioneze mai mult decât, să fie mai puternici decât, să producă mai puţine efecte secundare decât, să fie absorbiţi mai uşor decât, şi/sau au un profil farmacocinetic mai bun (de ex. biodisponibilitate orală mai mare şi/sau clearance mai mic) decât, şi/sau au alte proprietăţi utile, fizice, chimce sau farmacologice cunoscute în stadiul tehnicii anterior pentru folosirea in indicatiile mai sus mentionate sau altfel.
De asemenea, este de obicei acceptat (ipoteza medicamentului liber) că concentraţia medicamentului liber sau nelegat la locul de acţiune este responsabilă pentru activitatea farmacologică in vivo la starea de echilibru şi, în absenţa transportului activ, concentraţia de medicament liber este aceeaşi în orice biomembrană.
Pentru medicamentele cu acţiune intenţionată în sistemul nervos central (SNC), estimarea fracţiei nelegate a medicamentelor din creier a devenit esenţială pentru evaluarea şi interpretarea farmacocineticii şi farmacodinamicii noilor medicament candidate pentru sistemul nervos central.
Pentru motivele de mai sus, concentraţia totală în creierul (C creier) măsurată în experimente in vivo, este corectată pentru fracţia de medicament nelegat determinată prin experimente in vitro pentru a obţine o estimare a concentraţiei cerebrale nelegate (Cu, creier). Pe lângă activitatea lor ca antagonişti ai orexinei, compuşii prezentei invenţii oferă alte proprietăţi farmacocinetice avantajoase, cum ar fi fracţia liberă adecvată în creier, aşa cum se arată în exemple.
Metode de testare biologică
Teste de legare a testului de proximitate cu scintilaţie (SPA).
Celulele CHO transfectate stabil cu receptori umani ai Orexinei tip 1 (CHO-hOX1) sau celule HEK-293 transfectate tranzitoriu cu receptori Orexinei umani tip 2 (HEK-hOX2) au fost colectate după 16 ore de inducţie cu butirat de sodiu 5 mM. Peletele celulare au fost resuspendate, omogenizate în 15 mM Tris/HCI pH=7,5, 1 mM EGTA, 0,3 mM EDTA, 2 mM MgCI2, inhibitori de protează şi centrifugate la 40.000 g (20 min, 4°C). După resuspendare, omogenizare şi centrifugare ca mai sus, granulele finale au fost resuspendate în 75 mM Tris/HCI pH=7,5, 1 mM EGTA, 0,3 mM EDTA, 12,5 mM MgCl2, 250 mM zaharoză, inhibitori de protează, împărţite în părţi alicote şi congelaţi la -80°C.
Compuşii invenţiei au fost diluaţi în serie în DMSO pur la concentraţii de 100 de ori (1% DMSO final în test) şi 2 µl/godeu au fost însămânţate în placi de 96-de godeuri (Perkin Elmer).
Membranele celulare CHO-hOX1 (6 µg ml-1) sau membranele HEK-hOX2 (8 µg ml-1) au fost pre-cuplate cu 1,0 mg ml-1 de silicat de ytriu acoperit cu aglutinină de germeni de grâu (YSi-WGA) granule SPA (Perkin Elmer) în tampon care conţine 25 mM HEPES pH=7.4, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.01% (g/v) BSA, 0.02% (g/v) Pluronic F-127 prin agitare la temperatura camerei pentru 2,5-3 h.
Legarea a fost realizată într-un volum final de 200 µl. 100 µl de suspensie de membrane de granule hOX, sau hOX2 au fost adăugate 100 µl de soluţii de [3H]SB-674042 sau [3H]EMPA (concentraţie de radioligand 2 nM finală în test), în plăcile izolate cu 96 de godeuri care conţin 2 µl/godeu de compuşi de testat. Legarea nespecifică a fost măsurată în prezenţa de 1 µM Almorexant. Plăcile de testare au fost apoi incubate la temperatura camerei pentru 3 ore înainte de a fi numărate într-un contor de scintilaţie Microbeta (PerkinElmer).
Datele au fost analizate prin analiză de regresie neliniară folosind software-ul XLfit. pKi a fost calculat de la IC50 utilizând corecţia Cheng-Prusoff: pKi = IC50/(1+([L]/KD)) unde [L] este concentraţia de radioligand în testul de deplasare şi KD este constanta de disociere a radioligandului aşa cum a fost calculată de la experimentele anterioare de legare de saturaţie care au fost efectuate în experimente de legare de radioligand similare cu experimentele de creştere a concentraţiei de radioligand în competiţie.
Măsurarea calciului intracelular
Creşterea calciului intracelular un fost măsurat prin utilizarea FLIPR-384 (Molecular Devices). Celulele CHO-hOX1 şi CHO-hOX2 au fost însămânţate în plăci cu 384 de godeuri cu pereţi negri cu fund clar la o densitate de 8.000 celule/godeu în mediu F12K suplimentat cu 10% ser fetal bovin inactivat termic şi cultivată peste noapte. Celulele au fost apoi spălate cu tampon de testare (20 mM HEPES, 145 mM NaCI, 5 mM KCI, 5,5 mM D-(+)-glucoză, 1 mM MgCl2 şi 2 mM CaCl2, pH 7,4) care conţine 2,5 mM probenecid, 0.01% (g/v) Pluronic F-127 şi 1 μM de colorant de Calciu Fluo-4 AM. După o altă etapă de spălare cu tamponul de test care conţine 2,5 mM probenecid, plăcile au fost plasate în FLIPR pentru a monitoriza fluorescenţa celulară (λex=488 nm, λem=510-570 nm).
Compuşii invenţiei au fost diluaţi în serie în DMSO pur la concentraţii de 200 de ori (0,5% DMSO final în test), însămânţate în plăci cu 384 de godeuri şi apoi diluate cu tampon de testare care conţine 0,05% Pluronic F-127 pentru a atinge de 4 ori concentraţia finală a testului (4X, 2% DMSO).
Un protocol FLIPR cu citire dublă a fost aplicat permiţând caracterizarea antagonistului. În primul, soluţia compusă a fost adăugată şi capacitatea de a creşte nivelurile intracelulare de calciu în raport cu standardul agonist Orexin-A a fost monitorizată. După o incubare de 15 minute a compusului, urmează o a doua adăugare care conţine Orexina-A la concentraţie ECso (concentraţie care produce 80% din răspunsul maxim). Inhibarea semnalului evocat de agonist indică activitatea antagonistă a compusului şi permite pentru calculul compuşilor IC50 (concentraţia de antagonist necesară pentru inhibarea cu 50% a efectului agonist).
O CRC (curbe concentraţie-răspuns) ale Orexinei-A a fost testată în fiecare experiment pentru a estima valoarea EC50 (concentraţia agonistului necesară pentru a produce 50% din răspunsul maxim) care trebuie utilizată pentru calculul pKi funcţional şi pentru a calcula ECso (EC50x4).
CRC-urile Orexin-A au fost analizate utilizând software-ul GraphPad Prism5 pentru a estima EC50, în timp ce curbele inhibitorii antagoniste au fost analizate utilizând software-ul XLfit. Potrivirea curbei şi estimările EC50/IC50 au fost efectuate folosind un model logistic cu patru parametri. În cazul activităţii antagoniste, o estimare a pKi funcţional (-log10Ki) poate fi calculată de la IC50 folosind corecţia Cheng-Prusoff: ki funcţional = -log (IC50/1+([A]/EC50)) unde [A] este concentraţia Orexinei-A (EC80) în testul de inhibare.
Exemple
Invenţia este ilustrată în continuare prin următoarele exemple nelimitative.
În procedurile care urmează, după fiecare materie primă, este furnizată de obicei referire la o zonă de pregătire sau un exemplu după număr. Aceasta este oferită doar pentru asistenţă chimistului calificat. Este posibil ca materia primă să nu fi fost neapărat preparată din lotul la care se face referire.
Acolo unde se face referire la utilizarea unui procedeu „similar sau analog sau ca», după cum va fi apreciat de specialiştii în domeniu, o astfel de procedură poate implica variaţii minore, de exemplu temperatura de reacţie, cantitatea de reactiv/solvent, timpul de reacţie, condiţiile de prelucrare sau condiţiile de purificare cromatografică.
Toate temperaturile se referă la °C.
Spectrele de rezonanţă magnetică a protonilor (NMR) pot fi înregistrate de obicei fie pe instrumente Varian la 400 sau 500 MHz, fie pe un instrument Bruker la 400 MHz. Deplasările chimice sunt exprimate în părţi de milioan (ppm, unităţi δ). Deplasările chimice sunt raportate în ppm în jos (δ) de la Me4Si, utilizate ca standard intern, şi sunt de obicei atribuite ca singlete (s), singlete largi (br.s.), dublete (d), dublete de dublete (dd), dublete de dublete de dublete (ddd), dublete de tripleţi (dt), tripleţi (t), tripleţi de dublete (qtd), tripleţi de dublete (qtd).
LCMS poate fi înregistrat în următoarele condiţii:
Cromatografia DAD în urme, cromatogramele de masă şi spectrele de masă pot fi luate pe sistemul UPLC/PDA/MS AcquityTM cuplat cu Micromass ZQ™ sau spectrometrul de masă cu un singur patrupol Waters SQD, funcţionat în modul de ionizare ES pozitiv şi/sau negativ. Metodele QC utilizate au fost două, una operată în condiţii de pH scăzut şi alta operată în condiţii de pH ridicat. Detaliile metodei operate în condiţii de pH scăzut au fost: coloană, Acquity BEH C18, 1,7 µm, 2,1 × 50 mm sau Acquity CSH C18, 1,7 µm, 2,1 × 50 mm, coloana de temperatură a fost 40 °C; solvent de fază mobilă A a fost milliQ apă + 0,1% HCOOH, solvent de fază mobilă B MeCN + 0,1% HCOOH. Debitul a fost 1 ml/min. Tabelul de gradient a fost t= 0 min 97% A - 3% B, t= 1,5 min 0,1% A - 99,9% B, t= 1,9 min 0,1% A - 99,9% B şi t= 2 min 97% A - 3% B. Intervalul de detecţie UV a fost 210/n- 3 ES + 0 - 3 1000 amu. Detaliile metodei operate în condiţii de pH ridicat au fost aceleaşi cu cele enumerate mai sus, pe lângă metoda cu pH scăzut, în afară de: coloana Acquity BEH C18, 1,7 µm, 2,1 × 50 mm; solventul în fază mobilă A o soluţie apoasă 10 mM de NH4HCO3 ajustată la pH= 10 cu amoniac, solventul în fază mobilă B MeCN.
Autopurificările semipreparative de masă direcţionate (MDAP) au fost efectuate utilizând sistemele Fractionlynx™ Waters operate în condiţii cromatografice cu pH scăzut sau ridicat. Fazele staţionare utilizate au fost, XTerra C18, XBridge C18, Sunfire C18, XSelect C18, Gemini AXIA C18. Lungimea coloanelor este de 5, 10 sau 15 cm, în timp ce diametrul intern este de 19, 21 sau 30 mm. Dimensiunea particulelor fazelor staţionare este de 5 sau 10 µm. Purificările au fost efectuate folosind condiţii cromatografice cu pH scăzut sau pH ridicat. Compoziţia solventului în fază mobilă este aceeaşi utilizată pentru analiza QC. Combinaţiile de faze staţionare/mobile utilizate au fost: XTerra, XBridge, Sunfire, XSelect - faze mobile cu pH scăzut şi XTerra, XBridge, Gemini AXIA - faze mobile cu pH ridicat. Toate purificarile au fost efectuate cu coloana mentinuta la temperatura camerei. Debitul a folosit un fost 17 sau 20 ml/min pentru coloane cu diametrul intern 19 sau 21 mm si 40 sau 43 ml/min pentru coloane cu diametrul intern 30 mm. Declanşarea colectării speciilor ţintă a favorizat prezenţa valorii raportului m/z ţintă în semnalul TIC MS. Orarul gradientului a fost personalizat pe comportamentul Rt al speciilor ţintă.
Purificarea poate fi efectuată şi folosind sistemele de cromatografie rapidă Biotage® Isolera sau Biotage® SP1, aceste instrumente funcţionând cu cartuşe Biotage® KP-SIL, cartuşe Biotage® KP-NH sau cartuşe Biotage® KP-C18.
Ordinea compuşilor obţinuţi dintr-o separare chirală este dată în funcţie de ordinea de eluţie a coloanei chirale. Aceasta înseamnă că atunci când un racemat este separat în enantiomeri unici, termenii "Enantiomer 1" sau "Enantiomer 2", aşa cum a fost raportat în descrieri, se referă la "primul eluat" sau, respectiv, "al doilea eluat". Atunci când un amestec de diastereoizomeri este purificat prin HPLC chirală pentru a separa fiecare diastereoizomer al amestecului pentru a separa un singur enantioizomer, ordinea este dată în funcţie de ordinea de eluţie. În acest caz, indicaţia stereochimiei relative este determinată prin analize RMN şi termenii „Enantiomer 1» sau „Enantiomer 2», aşa cum a fost raportat în descrieri, se referă la „primul eluat» sau „al doilea eluat», respectiv pe fiecare diastereomer.
Stereochimia relativă "cis" este reprezentată prin folosirea evidenţierii îngroşate a legăturilor, în timp ce stereochimia relativă „trans» este reprezentată prin utilizarea evidenţierii îngroşate şi punctate a legăturilor.
Dacă nu este indicat altfel, toate reacţiile sunt efectuate tipic sub atmosferă inertă (de exemplu sub azot).
Următoarele abrevieri sunt folosite în text:
EtOAc, AcOEt, EA = acetat de etil,
Et2O = dietil eter,
MeOH = metanol;
THF = tetrahidrofuran,
Tlc = cromatografia în strat subţire pe plăci de silice şi uscat se referă la o soluţie uscată pe sulfat de sodiu anhidru,
r.t. (RT) = temperatura camerei,
DMSO = dimetil sulfoxid;
DMF = N,N'=dimetilformamida,
DCM = diclorometan,
EtOH = etanol,
RP = fază inversă
FA = acid formic
DCE = dicloroetan,
DME = 1,2-Dimetoxietan,
Cy, cHex = ciclohexan,
TEA = trietilamina,
DIPEA = N,N-Diizopropiletilamina,
Boc2O = Di-tert-butil dicarbonat;
TFA = acid trifluoroacetic,
DIAD = Diizopropil azodicarboxilat,
HATU= 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu 3-oxid hexafluorofosfat,
DAST = Dietilaminosulf trifluorid,
TPP = trifenilfosfina,
AcOH = acid acetic,
LAH = hidrura de aluminiu şi litiu,
T3P = anhidrida propilfosfonică,
SCX Cartridge = Cartuş schimbator de ioni puternic.
FC = Cromatografie rapidă
O/N= peste noapte
TBTU = O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniu tetrafluoroborat
BINAP = (±)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalina
DavePhos = 2-Diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil
Pd2(dba)3 = Tris(dibenzilidenaceton)dipaladiu (0)
MTBE= tert-butil metileter
Prepararea 1: 3-oxociclobutan-1-carboxilatul de etil
Ortoacetatul de trietil (95 mL, 516 mmol) a fost adăugat la o soluţie de 3- acid oxociclobutan-1-carboxilic (20 g, 172 mmol) în toluen (400 mL) şi reacţia a fost refluxată pentru 6h. Amestecul de reacţie a fost răcit la RT, stins cu o soluţie 1 N HCl (100 mL x 2) şi straturile au fost separate. Faza organică a fost spălată cu s.s. NaHCO3 (100 mL) şi saramură (100 mL). Fazele apoase HCl şi NaHCO3 au fost au fost extrase de câteva ori cu DCM până la dispariţia completă a produsului dorit (verificat TLC, Cy/EtOAC 8/2, Ninhidrină). Organicele combinate au fost uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate sub vid pentru a permite obţinerea 3-oxociclobutan-1-carboxilatului de etil (p1, 23,3 g) ca un ulei galben care a fost folosit brut fără purificare suplimentară.
NMR (1H, Cloroform-d): δ 4.24 (q, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.18 - 3.37 (m, 3 H) 1.29 - 1.36 (m, 3 H)
Prepararea 2: 3-(dibenzilamino)ciclobutan-1-carboxilatului de etil
Un amestec de 3-oxociclobutan-1-carboxilat de etil (p1, 23,3 g, 164 mmol), Dibenzilamina (35 mL, 180 mmol), triacetoxiborohidrură de sodiu (70 g, 328 mmol) şi AcOH (18,8 mL, 328 mmol) în THF anhidru (230 mL) a fost agitat la RT sub azot peste noapte. THF a fost parţial concentrat (până la -100 mL) şi reziduul a fost diluat cu AcOEt; soluţia rezultată a fost spălată cu NaHCO3 ss, şi saramură. Faza apoasă a fost bazificată la pH 7-8 cu NaHCO3 solid şi extrasă cu EtOAC. Organicele combinate au fost uscate peste Na2SO4, filtrate şi evaporate pentru a da 3-(dibenzilamino)ciclobutan-1-carboxilatul de etil (p2, 55 g), care a fost folosit ca atare în etapa următoare.
MS (m/z): 324.3 [MH]+.
Prepararea 3: 3-aminociclobutan-1-carboxilatul de etil
3-aminociclobutan-1-carboxilatul de etil (p2, 55g, 170 mmol), formiatul de amoniu (54 g, 850 mmol) şi Pd(OH)2 (5,5 g) au fost suspendate în MeOH (360 mL) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux pentru 1 h. Amestecul a fost răcit la RT, filtrat printr-o pernă de Celite şi concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea 3-aminociclobutan-1-carboxilatului de etil (p3, 23,5 g) ca un solid alb. A Prezenţa formiatului de amoniu a fost detectată, dar materialul a fost folosit ca atare în etapa următoare.
MS (m/z): 144.1 [MH]+.
Prepararea 4: 3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutan-1-carboxilului de etil
Dicarbonatul de ditert-butil (45 g, 197 mmol) a fost adăugat în porţii la o soluţie de 3-aminociclobutan-1-carboxilat de etil (p3, 23,5 g, 164 mmol) şi TEA (68,5 mL, 492 mmol) în THF anhidru (400 mL) la RT sub azot. Amestecul rezultat a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul a fost concentrat sub vid, diluat cu DCM şi spălat cu s.s. NaHCO3. Apoi faza organică a fost spălată cu soluţie 5% KHSO4, apoi uscată, filtrată şi concentrată sub vid pentru a permite obţinerea 3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutan-1-carboxilatului de etil (p4, 45,5 g) ca un ulei galben care a fost folosit în etapa următoare fără altă purificare.
NMR (1H, Cloroform-d): δ 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 4.04 - 4.23 (m, 4 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 1.42 -1.50 (m, 9 H) 1.24 - 1.30 (m, 2 H).
Prepararea 5: acidul 3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutan-1-carboxilic
Un amestec de 3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutan-1-carboxilat de etil (p4, 45,5 g, 164 mmol) şi LiOH•H2O (13,8 g, 328 mmol) în THF (350 mL) şi apă (350 mL) a fost agitat la RT peste noapte. Apoi amestecul a fost încălzit la 55 °C şi agitat la acea temperatura pentru 24 hrs. A fost incă detectată prezenţa materiei prime, de aceea volatilităţile au fost îndepărtate sub presiune redusă, a fost adăugat THF/MeOH (150 mL/50 mL) şi amestecul a fost agitat la 55 °C pentru încă 3 hrs. Faza organica a fost evaporată, faza apoasă a fost extrasă cu DCM şi DCM a fost eliminat. Amestecul apos a fost acidulat cu o soluţie 2 M de acid citric până la pH 3 şi a fost extras cu DCM (x 3). Organicele combinate au fost uscate şi concentrate pentru a permite obţinerea acidului 3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutan-1-carboxilic (p5, 30,3 g)
NMR (1H, DMSO-d6): δ ppm 12.04 (br. s., 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.13 (d, 1 H) 3.84 (d, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 2.33 (m, 2 H) 2.18 - 2.18 (m, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 1.33 - 1.40 (m, 2 H)
Prepararea 6: 3-(3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutil)-3-oxopropanoatul de metil
EDC.HCl (37,8 g, 197,4 mmol) a fost adăugat încet la 0 °C la o soluţie de acid 3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutan-1-carboxilic (p5, 30,3 g, 141 mmol), DMAP (25,8 g, 211,5 mmol) şi acid Meldrum (22,4 g, 155,1 mmol) în DCM anhidru (350 mL) sub azot. Amestecul a fost agitat la RT pentru 2.5h. Amestecul a fost stins cu soluţie 5% KHSO4 până la pH ~3. Fazele au fost separate şi faza organică a fost spălată cu soluţie 5% KHSO4, apoi uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată sub vid pentru a permite obţinerea unui solid maro închis. Brutul a fost preluat în MeOH (350 mL) şi agitat la reflux (70 °C) pentru 2 h. Reacţia a fost răcită la RT şi concentrată sub vid pentru a permite obţinerea 3-(3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-ciclobutil)-3-oxopropanoatului de metil (p6, 39 g) ca un solid maro.
NMR (1H, Cloroform-d): δ 4.70 (br. s., 1 H) 4.13 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.77 (m, 2 H) 3.49 - 3.49 (m, 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 2 H) 3.00 - 3.13 (m, 1 H) 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 1.40 - 1.50 (m, 6 H).
Prepararea 7: 3-(3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutil)-2-diazo-3-oxopropanoatul de metil
3-(3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutil)-3-oxopropanoaul de metil (p6, 39 g, 141 mmol) a fost dizolvat în MeCN anhidru (500 mL) la 0 °C sub azot, apoi a fost adăugată 4-acetamidobenzen-1-sulfonil azida (37,2 g, 155 mmol). TEA (59 mL, 423 mmol) a fost adăugată în picătură şi soluţia s-a transformat într-o suspensie în 10 min. Amestecul rezultat a fost lăsat să atingă temperatura camerei şi a fost agitat timp de 1,5 h. Amestecul a fost filtrat spălând cu MeCN şi concentrat sub vid. Reziduul a fost suspendat în DCM, filtrat şi filtratul a fost purificat printr-un strat de silice utilizând Cy/EtOAc 7:3 ca eluant. Produsul a fost concentrat sub vid pentru a permite obţinerea 3-(3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutil)-2-diazo-3-oxo-propanoatului de metil (p7, 35.3 g) ca un solid galben.
MS (m/z): 298.3 [MH]+.
Prepararea 8: 4-oxo-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil
3-(3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclobutil)-2-diazo-3-oxopropanoatul de metil (p7, 35,3 g, 118,7 mmol) a fost dizolvat în toluen anhidru (400 mL) sub azot, şi a fost adăugat dimerul acetatului de Rodiu(II) (681 mg, 1,54 mmol) şi amestecul a fost agitat imediat într-o baie preîncălzită la 90 °C. Amestecul a dezvoltat imediat nişte bule, care s-au oprit după 10 minute. Prin urmare, a fost răcit la RT şi catalizatorul a fost filtrat. Filtratul a fost evaporat pentru a permite obţinerea unui ulei verde care a fost purificat printr-o pernă de silice (eluent DCM/AcOEt 95: 5) pentru a permite obţinerea 4-oxo-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatului de 2-tert-butil 3-metil (p8, 21,5 g) ca un solid galben.
NMR (1H, Cloroform-d): δ 4.94 - 5.07 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.14 (q, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 2 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 1.89 (dd, 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 9 H)
Prepararea 9: CIS/TRANS 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-4-olul
Etapa a:
4-oxo-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil (p8, 3 g, 11,14 mmol) a fost dizolvat în THF/MeOH (25/5 mL) şi a fost adăugat în porţii NaBH4 (2,5 g, 66,84 mmol) şi apoi amestecul a fost agitat la RT pentru 4 hrs. Reacţia a fost stinsă cu H2O şi volatilităţile au fost îndepărtate sub vid. pH-ul a fost ajustat la 7 cu 1N HCl, a fost adăugat EtOAc şi produsul a fost extras de câteva ori. Solventul organic a fost concentrat sub vid pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatului de tert-butil (Int. a, 2,7 g) care a fost folosit ca atare în etapa următoare
Etapa b:
Int a (2,39 g, 9,82 mmol) a fost dizolvat în DCM (16 mL) şi a fost adăugat TFA (4 mL). Amestecul a fost agitat la RT pentru 3 hrs. Volatilităţile au fost îndepărtate sub vid, reziduul a fost încărcat pe SCX, eluând cu 1N NH3 în MeOH pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-4-olului (p9, 1,4 g, amestec de diastereoizomeri cis şi trans) care a fost folosit ca atare în etapa următoare.
MS (m/z): 143.9 [MH]+.
Prepararea 10: CIS/TRANS 4-hidroxi-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de2-tert-butil 3-metil
La o soluţie răcită de 4-oxo-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p8, 5 g, 18,56 mmol) în MeOH (120 mL) la 0°C a fost adăugat în porţii NaBH4 (1,4 g, 37,13 mmol). Reacţia a fost lăsată la agitat la RT pentru 2 h, răcită la 0°C şi a fost adăugat HCl 1 N (50 mL). Amestecul a fost diluat cu apă (200 mL) şi extras cu DCM (5 x 50 mL). Faza organică a fost spălată cu saramură, a fost uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată sub vid pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 4-hidroxi-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilaului de 2-tert-butil 3-metil (p10, 4,65 g, y = 92%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans) ca ulei incolor care a fost folosit în etapa următoare ca atare.
NMR (1H, Cloroform-d): δ 5.31-5.34 (m, 1H), 4.33-4.50 (m, 1H), 4.33-4.90 (m, 3H), 4.33-4.53 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.19-2.44 (m, 3H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.43 (br. s., 9H)
Prepararea 11 şi 12: CIS/TRANS 4-[(1H-imidazol-1-il)carbotioiloxi]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil (p11) şi 2-azabiciclo[3.1.1]hept-3-en-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil (p12)
La o soluţie de CIS/TRANS 4-hidroxi-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p10, 5,7 g, 21,00 mmol) în DCM anhidru (100 mL) la 0 °C au fost adăugate DMAP (3,85 g, 31,5 mmol) şi 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (10,29 g, 57,75 mmol). Reacţia a fost agitată la RT pentru 4 hrs şi apoi a fost concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: de la DCM 100% la DCM/AcOEt 8:2) pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 4-[(1H-imidazol-1-il)carbotioiloxi]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilaului de 2-tert-butil 3-metil (p11, 4 g, y = 50%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans) şi 2-azabiciclo-[3.1.1]-hept-3-en-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p12, 1,3 g, y = 25%) ca un solid galben.
p11: MS (m/z): 382.0 [MH]+. p12: MS (m/z): 276.0 [M+Na]+.
Prepararea 13: 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil
Metoda A:
La o soluţie de CIS/TRANS 4-[(1H-imidazol-1-il)carbotioiloxi]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p11, 3,7 g, 9,7 mmol) în toluen anhidru (80 mL) au fost adăugate hidrura de tributilstaniu (4,1 g, 13,97 mmol) şi AIBN (0,350 g, 2,13 mmol). Reacţia a fost agitată pentru 2 hrs la 90 °C. Apoi a fost răcită la RT, amestecul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin pernă de silice ca eluent a soluţiei de DCM/AcOEt 95:5 pentru a permite obţinerea 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatului de 2-tert-butil 3-metil (p13, 2,07 g, y= 83 %) ca ulei galben.
Metoda B:
La o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]hept-3-en-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p12, 1,3 g, 5,13 mmol) în EtOH (60 mL) a fost adăugat Pd/C 10% (1,0 g) şi reacţia a fost agitată la RT O/N sub atmosferă de H2 la 6 bari. Reacţia a fost filtrată peste celite şi concentrată sub vid pentru a permite obţinerea 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatului de 2-tert-butil 3-metil (p13, 1,10 g, y= 84%) ca ulei incolor şi folosit fără alte purificări
MS (m/z): 256.0 [MH]+.
Prepararea 14: 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil
2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil (p13, 0,100 g, 0,392 mmol) a fost dizolvat în THF (5 mL) şi răcit la -20°C. Hidrura de aluminiu şi litiu 2M în THF (0,314 mL, 0,627 mmol) a fost adăugată în picătură la -20 °C, şi apoi amestecul a fost agitat la aceiaşi temperatură pentru 2 h. Reacţia a fost stinsă cu Na2SO4 *10 H2O. Amestecul a fost filtrat pentru a îndepărta solidul şi concentrat sub vid pentru a permite obţinerea 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatului de tert-butil (p14, 90 mg, 0,395 mmol), care a fost folosit fără altă purificare. ; MS (m/z): 228.2 [MH]+. ;Prepararea 15: 3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carboxilatul de tert-butil ; ; Un amestec de 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p14, 150 mg, 0,66 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (120 mg, 0,72 mmol), şi carbonat de cesiu (254 mg, 0,78 mmol) în DMF anhidru (5 mL) a fost agitat la RT sub azot pentru 3h, apoi a fost adăugat mai multă 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (60 mg, 0,36 mmol) şi amestecul a fost agitat la RT pentru 3h. ;Amestecul a fost combinat cu materialul brut din prepararea similară şi produsele brute combinate au fost diluate cu AcOEt şi spălate de câteva ori cu saramură. Faza organică a fost uscată peste Na2SO4 şi filtrată şi solventul a fost evaporat. Brutul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluent: Cy/AcOEt 80:20 la 60:40) pentru a permite obţinerea 3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carboxilatului de tert-butil (p15, 100 mg, 30% recuperat pe loturi combinate) ca un ulei incolor. ; MS (m/z): 373.2 [MH]+. ;Prepararea 16: 3-[(izochinolin-3-iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil ; ; 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p14, 100 mg, 0,44 mmol) a fost dizolvat în THF (7 mL). A fost adăugat PPh3 (174 mg, 0,66 mmol) urmată de 3-hidroxiizochinolină (96 mg, 0,66 mmol). Amestecul a fost agitat la RT pentru 15', apoi răcită la 0 °C. A fost adăugat în porţii azodicarboxilatul de di-tert-butil (152 mg, 0,66 mmol) şi, după 10', baia de gheaţă a fost îndepărtată, permitând amestecului sa fie agitat la RT pentru 1.5h. Amestecul a fost concentrat sub vid pentru a obţine un brut care a fost combinat cu brutul din prepararea similară. Materialul brut combinat a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent de la Cy la EtOAc 20%) pentru a permite obţinerea 3-[(izochinolin-3-iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carboxilatului de tert-butil (p16, 72 mg, 30% recuperat pe loturi combinate) ca ulei incolor. ; MS (m/z): 355.3 [MH]+. ;Prepararea 17: trifluoroacetatul de 3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan ; ; Un amestec de 3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carboxilat de tert-butil (p15, 100 mg, 0,27 mmol) şi TFA (0,75 mL) în DCM (5 mL) a fost agitat la RT pentru 1h 30 minute, apoi soluţia a fost evaporată pentru a da trifluoroacetatul de 3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan (p17, 104 mg, recuperare presupusă cantitativă) ca un ulei galben. ; MS (m/z): 273.1 [MH]+. ;Prepararea 18: 3-{2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetoxi}izochinolină ; ; La o soluţie de 3-[(izochinolin-3-iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p16, 72 mg, 0,20 mmol) în DCM (3 mL), a fost adăugat TFA (1 mL) şi reacţia a fost agitată la RT pentru 30'. A fost concentrată sub vid; reziduul a fost purificat prin SCX spălând cu MeOH şi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a obţine 3-{2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetoxi}izochinolina (p18, 44 mg, y= 83%) ca un ulei galben. ; MS (m/z): 255.2 [MH]+. ;Prepararea 19: 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanolul ; ; La o soluţie de 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p14, 440 mg, 1,94 mmol) în DCM (21 mL), a fost adăugat TFA (7 mL) şi reacţia a fost agitată la RT pentru 1 h. Apoi a fost concentrată sub vid şi reziduul a fost purificat prin SCX spălând cu MeOH şi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a obţine 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanolul (p19, 240 mg, 1,89 mmol, y= 97 %) ca un ulei galben. ; MS (m/z): 128.1 [MH]+. ;Prepararea 20: clorhidratul de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanol ; ; O soluţie 4N de HCl în dioxan (7 mL, 28 mmol) a fost adăugată la 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p14, 223 mg, 1 mmol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la RT pentru 2 hrs. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea clorhidratului de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanol (p20, 144 mg) ca un solid bej. ; MS (m/z): 128.1 [MH]+. ;Prepararea 21: 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptanilor ; ; NaH (60% în ulei mineral, 53 mg, 1,32 mmol) a fost adăugat la o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanol (p19, 152 mg,1,1 mmol) în DMF anhidru (5 mL) la 0 °C sub azot, apoi suspensia a fost agitată la RT pentru 45 minute. A fost adăugată 2,5-difluoropiridina (0,14 mL, 1,21 mmol) şi amestecul a fost agitat la RT pentru 30 minute, apoi la 60 °C pentru 1h 30 minute. Amestecul a fost răcit la RT, apoi a fost partiţionat între AcOEt şi saramură. Faza apoasă a fost extrasă cu mai mult AcOEt, apoi organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. Solventul a fost evaporat pentru a da un brut ulei galben care a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluent: DCM: MeOH 100% la 98:2), pentru a da 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptanii (p21, 95 mg, y= 47%) ca un ulei galben. ; MS (m/z): 223.1 [MH]+. ;Prepararea 22: 3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul ; ; NaH (60% în ulei mineral, 81 mg, 2 mmol) a fost adăugat la o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanol (p19, 215 mg, 1,69 mmol) în DMF anhidru (5 mL) la 0 °C sub azot, apoi suspensia a fost agitată la RT pentru 45 minute. A fost adăugată 5-Cloro-2-fluoropiridina (0,195 mL, 1,94 mmol) şi amestecul a fost agitat la 60 °C pentru 1h. Amestecul a fost răcit la RT, apoi a fost partiţionat între AcOEt şi saramură. Faza apoasă a fost extrasă cu mai mult AcOEt, apoi organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. Solventul a fost evaporat pentru a da a un ulei brut galben care a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluent: Cy:AcOEt 90:10 la 70:30), pentru a da 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p22, 254 mg, y= 63%) ca un ulei incolor. ; MS (m/z): 238.9 [MH]+. ;Prepararea 23: 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilatul de metil ; ; Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p13, 1,5 g, 5,9 mmol) şi TFA (7,5 mL) în DCM (50 mL) a fost agitat la RT pentru 1h, apoi soluţia a fost concentrată şi reziduul a fost purificat prin cartuş SCX (10g, 0,9 meq/g), eluând prima oară cu MeOH, apoi cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilatului de metil (p23, 816 mg, y= 89%) ca un ulei galben. ; MS (m/z): 156.0 [MH]+. ;Prepararea 24: 2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilatul de metil ; ; Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilat de metil (p23, 816 mg, 5,26 mmol), carbonat de potasiu (1,09 g, 7,9 mmol), şi 1-(clorometil)-4-metoxibenzen (0,85 mL, 6,3 mmol) în acetonitril anhidru (35 mL) a fost agitat sub azot la 50 °C pentru 3h. Amestecul a fost filtrat pentru a îndepărta excesul de carbonat de potasiu şi filtratul a fost evaporat. Materialul brut a fost purificat prin cartuş SCX (10 g, 0,9 meq/g), eluând mai întâi cu MeOH, apoi cu NH3 1N în MeOH pentru a permite obţinerea 2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilatului de metil (p24, 1.29 g, y= 89%) ca un ulei galben. ; MS (m/z): 276.1 [MH]+. ;Prepararea 25: {2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul ; ; LiAlH4 (sol 2M in THF, 3,5 mL, 7 mmol) a fost adăugat la o soluţie de 2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilat de metil (p24, 1,29 g, 4,7 mmol) în THF anhidru (40 mL) la 0 °C sub azot. Amestecul a fost agitat pentru 45 minute, apoi a fost adăugat sulfat de sodiu decahidratat. Amestecul rezultat a fost agitat pentru 4h, permitând temperaturii să ajungă la RT. Solidul a fost filtrat şi soluţia organic a fost evaporată pentru a da {2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metanolul (p25, 1.13 g, y= 97%) ca un ulei incolor. ; MS (m/z): 248.1 [MH]+. ;Prepararea 26: 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptanul ; ; O soluţie de {2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p25, 1,13 g, 4,56 mmol), 4-fluorofenol (613 mg, 5,47 mmol), şi Ph3P (1,2 g, 4,56 mmol) în THF anhidru (35 mL) a fost preparată la 0 °C sub azot, apoi a fost adăugată, în picătură, o soluţie de DIAD (1,35 mL, 6,84 mmol) în THF anhidru (5 mL) a fost adăugat la 0 °C. Amestecul a fost lăsat să ajungă la RT, şi a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul a fost partiţionat între AcOEt şi NaHCO3 apos, apoi faza organică a fost uscată peste Na2SO4 şi filtrată. Solventul a fost evaporat pentru a da un ulei galben care a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluent: Cy/AcOEt 99:1 la 95:5) pentru a permite obţinerea 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p26, 1,03 g, y= 66%). ; MS (m/z): 342.1 [MH]+. ;Prepararea 27: 3-(4-clorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptanul ; ; O soluţie de {2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p25, 233 mg, 0,94 mmol), 4-clorofenol (407 uL, 1,13 mmol), şi Ph3P (369 mg, 1,41 mmol) în THF anhidru (8 mL) a fost preparată la 0 °C sub azot, apoi a fost adăugată, în picătură, o soluţie de DIAD (0,277 mL, 1,41 mmol) în THF anhidru (2 mL) la 0 °C. Amestecul a fost lăsat să ajungă la RT, şi a fost agitat la RT peste noapte. Solventul a fost evaporat şi materialul brut a fost purificat prin cartuş SCX eluând mai întâi cu MeOH, apoi cu NH3 1N in MeOH apoi purificând suplimentar prin FC pe silicagel (eluent: ciclohexan: acetat de etil 100:0 la 85:15) pentru a permite obţinerea 3-(4-clorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p27, 185 mg, y= 55%). ; MS (m/z): 358.1 [MH]+. ;Prepararea 28: 3-(4-fluorofenoximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan ; ; La o soluţie de 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptani (p26, 420 mg, 1,23 mmol) în MeOH (30 mL) au fost adăugate formiat de amoniu (775 mg, 12,3 mmol) şi Pd(OH)2 20 gt. % (84 mg, 0,12 mmol). Soluţia a fost agitată la 65 °C pentru 1 h, răcită la RT, filtrată peste celite şi concentrată sub vid. Brutul a fost purificat prin SCX spălând cu MeOH şi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea 3-(4-fluorofenoximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p28, 280 mg, y = 50%) ca ulei galben. ; MS (m/z): 222.0 [MH]+. ;Prepararea 29: 3-(4-clorofenoximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul ; ; La o soluţie de 3-(4-clorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan (p27, 150 mg, 0,14 mmol) în DCE (5 mL), au fost adăugate ACE-CI (16 uL, 0,153 mmol) şi DIPEA (73 uL, 0,42 mmol). Amestecul de reacţie a fost iradiat prin MW (T=120 °C, 25 min). Apoi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul a fost dizolvat în MeOH (2 mL). Soluţia a fost iradiată prin MW (T=90 °C, 20 min). Solventul a fost îndepărtat şi brutul a fost purificat prin cartuş SCX eluând mai întât cu MeOH, apoi cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea 3-(4-clorofenoximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p29, 86 mg, y= 85%) ca un ulei incolor. ; NMR (1H, Cloroform-d): δ 7.25 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.33-1.41 (t, 1H) ;Prepararea 30: 3-formil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil ; ; Periodinanul Dess-Martin (1,026 g, 2,42 mmol) a fost adăugat în porţii la o soluţie agitată de 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p14, 460 mg, 2,02 mmol) în DCM (10 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 2 ore la RT. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DCM (10 mL) şi stins cu 5% tiosulfat de sodiu în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (25 mL). Amestecul bifazic rezultat a fost agitat viguros pentru 15 minute apoi extras cu DCM (3 x 20 mL). Fazele organice combinate au fost evaporate sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (EtOAc/Ciclohexan 95:5 la 70:30) pentru a da 3-formil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p30, 350 mg, y= 77%) ca ulei incolor. ; MS (m/z): 226.1 [MH]+. ;Prepararea 31: 3-[2-metoxietenil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil ; ; O soluţie de tert-butoxid de potasiu (278,3 mg, 2,48 mmol) în THF (3 mL) a fost adăugată în picătură la o suspensie agitată de clorură de (metoximetil)-trifenilfosfoniu (935,8 mg, 2,73 mmol) în THF (3 mL) răcită într-o baie de gheaţă. După agitarea soluţiei roşii la temperatura camerei pentru 30 minute, a fost adăugat 3-formil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p30, 280 mg, 1,24 mmol) în THF (3 mL) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 16 ore. Reacţia a fost partiţionată între soluţie de clorură de amoniu apoasă saturată şi acetat de etil. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, uscate şi concentrate şi reziduul purificat prin FC pe silicagel (Ciclohexan/EtOAc 10:0 la 7:3) pentru a permite obţinerea 3-[2-metoxietenil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatului de tert-butil (p31, 250 mg, y= 80%) cu o puritate de 80% datorită prezenţei a 20% de aldehidă omologata deja deprotejata. ; MS (m/z): 254.1 [MH]+. ;Prepararea 32: 3-(2-oxoetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil ; ; 3-[2-metoxietenil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p31, 250 mg, 0,99 mmol) a fost dizolvat în acetonitril (10 mL) apoi a fost adăugat la amestecul de reacţie 0,4 M acid trifluoroacetic în apă (100 uL, 0,099 mmol) şi reacţia a fost agitată la RT pentru 1 oră. După această perioadă de timp, reacţia a fost completă. A fost adăugată o soluţie saturată de bicarbonat de sodiu (10 mL) pentru a stinge reacţia şi apoi solventul a fost evaporat. Stratul apos rezultat a fost apoi extras cu acetat de etil (3 x 50 mL), şi straturile organice combinate au fost uscate cu sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate în vid pentru a permite obţinerea 3-(2-oxoetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatului de tert-butil (p32, 190 mg, y= 91%) ca ulei incolor care a fost folosit ca brut în etapa următoare. ; MS (m/z): 240.1 [MH]+. ;Prepararea 33: 3-(2-hidroxietil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil ; ; Un amestec de 3-(2-oxoetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p32, 190 mg, 0,79 mmol) şi borohidrură de sodiu (32,8 mg, 0,87 mmol) în metanol (3 mL) au fost agitate la RT pentru 2 ore. A fost adăugată apa şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate, concentrate şi purificate prin FC pe silicagel (Ciclohexan/EtOAc 90:10 la 60:40) pentru a permite obţinerea 3-(2-hidroxietil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatului de tert-butil (p33, 140 mg, y= 73%). ; MS (m/z): 242.1 [MH]+. ;Prepararea 34: 3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil ; ; La o soluţie de 3-(2-hidroxietil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p33, 140 mg, 0,58 mmol), 4-fluorfenol (90,8 mg, 0,81 mmol) şi trifenilfosfină (212 mg, 0,81 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (5 mL) la 0° C sub atmosferă de azot a fost adăugat azodicarboxilatul de diizopropil (147,6 uL, 0,75 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă pentru aproximativ 2 ore. Soluţia incoloră limpede a fost concentrată în vid. Brutul lichid a fost purificat prin FC pe silicagel (Ciclohexan/EtOAc 95:5 la 7:3) pentru a da 3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p34, 170 mg, y= 88%) ca o pulbere albă. ; MS (m/z): 336.1 [MH]+. ;Prepararea 35: 3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul ; ; 3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p34, 170 mg, 0,51 mmol) a fost tratat cu TFA (1 mL) în DCM (3 mL) şi a fost agitat la RT pentru 1 oră. Solventul a fost evaporat şi brutul a fost purificat prin cartuş SCX spălând mai întâi cu MeOH apoi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea 3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p35, 120 mg, y= cantitativ). ; MS (m/z): 236.0 [MH]+. ;Prepararea 36: 4-metiliden-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil ; ; La o suspensie de t-ButO-K+ (2,9 g, 25,98 mmol) în THF (35 mL) răcită cu baie de gheaţă a fost adăugată bromura de (metil) trifenilfosfoniu (9,9 g, 27,85 mmol). După 15 minute, amestecul a fost lăsat să ajungă la RT şi a fost agitat la acea temperatura pentru 45 minute apoi a fost răcit din nou la 0°C. Apoi, a fost adăugată încet, o soluţie de 4-oxo-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p8, 5,0g, 18,56 mmol) în THF (10 mL) şi amestecul a fost lăsat să ajungă la RT şi a fost agitat la acea temperatura pentru 1 h, apoi a fost încălzit la 60°C şi a fost agitat la acea temperatura pentru încă 2 ore. Amestecul a fost apoi răcit la RT şi a fost stins cu apă, extras cu AcOEt, uscat şi evaporat. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy:AcOEt 85:15) pentru a permite obţinerea 4-metiliden-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatului de 2-tert-butil 3-metil (p36, 2,0 g, y = 40%) ca ulei galben. ; MS (m/z): 268.0 [MH]+. ;Prepararea 37: CIS/TRANS 4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil ; ; 4-metiliden-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil (p36, 1,75 g, 6,5 mmol) a fost dizolvat în EtOH (60 mL). Apoi Pd/C [10%] (1,0 g) a fost adăugat şi amestecul a fost hidrogenat la 6 atm. După 4h a fost adăugat Pd/C 10% (1,0 g) şi reacţia a fost agitată sub atmosferă de H2 (6 atm) peste noapte. Ziua umătoare a fost adăugat suplimentar Pd/C 10% (1,0 g) şi reacţia a fost agitată pentru încă 4 h la 6 atm. Catalizatorul a fost filtrat peste o pernă de celite şi reacţia a fost concentrată sub vid pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatului de 2-tert-butil 3-metil (p37, 1.66 g, y = 95%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ) ca ulei maro care a fost folosit ca brut în etapa următoare. ; MS (m/z): 268.0 [MH]+. ;Prepararea 38: CIS/TRANS 3-(hidroximetil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil ; ; CIS/TRANS 4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilatul de 2-tert-butil 3-metil (p37, 0,3 g, 1,11 mmol) a fost dizolvat în THF anhidru (8,5 mL) şi se răceşte la -20°C. LiAlH4 2M în THF (0,9 mL, 1,78 mmol) a fost adăugat în picătură şi reacţia a fost agitată la - 20 ° pentru 4 h. Reacţia a fost stinsă cu Na2SO4•10H2O şi încălzită la RT. Reacţia a fost filtrată şi concentrată sub vid pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 3-(hidroximetil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatului de tert-butil (p38, 0,25 g, y= 93%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans) ca un solid galben, care a fost folosit ca atare în etapa următoare. ; MS (m/z): 236.0 [MH]+. ;Prepararea 39: CIS/TRANS {4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul ; ; La o soluţie de CIS/TRANS 3-(hidroximetil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p38, 0,25 g, 1,03 mmol) în DCM (3 mL) a fost adăugat TFA (0,5 mL). Reacţia a fost agitată la RT pentru 2 h. Amestecul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin SCX, spălând cu MeOH şi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea CIS/TRANS {4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p39, 0.15 g, y = 99%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ) ca ulei incolor. ; MS (m/z): 141.9 [MH]+. ;Prepararea 40: CIS/TRANS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptanul ; ; NaH (60% în ulei mineral, 84 mg, 1,38 mmol) a fost adăugat la o soluţie de CIS/TRANS {4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p39, 150 mg, 1,06 mmol) în DMF anhidru (3 mL) la 0 °C sub azot, apoi suspensia a fost agitată la RT pentru 45 minute. A fost adăugată 2,5-Difluoropiridina (0,126 mL, 1,38 mmol) şi amestecul a fost agitat la 70 °C pentru 3 ore. Reacţia a fost apoi stinsă cu metanol. Solvenţii au fost îndepărtaţi sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin SCX spălând mai întâi cu MeOH şi apoi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a da CIS/TRANS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul (p40, 0,11 g, amestec de diastereoizomeri cis şi trans) care a fost folosit ca atare în etapa următoare. ; MS (m/z): 237.0 [MH]+. ;Prepararea 41: CIS/TRANS 1-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-metoxi)izochinolină ; ; NaH (60% în ulei mineral, 50 mg, 1,27 mmol) a fost adăugat la o soluţie de CIS/TRANS {4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p39, 150 mg, 1,06 mmol) în DMF anhidru (4 mL) la 0 °C sub azot, apoi suspensia a fost agitată la RT pentru 45 minute. A fost adăugată 1-Cloroizochinolină (0,85 mL, 1,27 mmol) şi amestecul a fost agitat la 80 °C pentru 6h. Amestecul a fost răcit la RT, apoi a fost partiţionat între AcOEt şi saramură. Faza apoasă a fost extrasă cu AcOEt, apoi organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. ;Solventul a fost evaporat şi brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: DCM/ EtOH 100:0 la 9:1) pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 1-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metoxi)izochinolinei (p41, 0,1 g, y= 42%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ) ca un ulei galben. ; NMR (1H, DMSO-d6): δ 8.26-8.32 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 4.35-4.47 (m., 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.51-1.61 (t, 1H), 1.01-1.07 (m, 3H) ;Prepararea 42: CIS/TRANS 7-cloro-2-((4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metoxi)chinoxalina ; ; NaH (60% în ulei mineral, 38 mg, 0,95 mmol) a fost adăugată la o soluţie de CIS/TRANS {4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p39, 112 mg, 0,79 mmol) în DMF anhidru (4 mL) la 0 °C sub azot, apoi suspensia a fost agitată la RT pentru 45 minute. A fost adăugată 2,7-diclorochinoxalina (173,2 mg, 0,87 mmol) şi amestecul a fost agitat la RT pentru 30 minute, apoi la 60 °C pentru 1h 30 minute. Amestecul a fost răcit la RT, apoi a fost partiţionat între AcOEt şi saramură. Faza apoasă a fost extrasă cu mai mult AcOEt, şi apoi organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. Solventul a fost evaporat şi brutul a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluent: DCM/ MeOH 100% la 98:2) pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 7-cloro-2-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metoxi)chinoxalinei (p42, 194,4 mg, y= 81%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ). ; MS (m/z): 303.93 [MH]+. ;Prepararea 43: CIS/TRANS 4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilatul de metil ; ; La o soluţie de CIS/TRANS 4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,3-dicarboxilat de 2-tert-butil 3-metil (p37, 535 mg, 1,99 mmol) în DCM (10 mL), a fost adăugat TFA (1 mL) şi amestecul a fost agitat la RT peste noapte. Solventul a fost apoi îndepărtat şi amestecul brut a fost purificat prin SCX spălând mai întât cu MeOH apoi eluând cu NH3 1M în MeOH, pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-carboxilatului de metil (p43, 305 mg, y= 91%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ). ; MS (m/z): 170.0 [MH]+. ;Prepararea 44: CIS/TRANS 2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-carboxilatul de metil ; ; Un amestec de CIS/TRANS 4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilat de metil (p43, 305 mg, 1,8 mmol), carbonat de potasiu (373 mg, 2,7 mmol), şi 1-(clorometil)-4-metoxibenzen (0,292 mL, 2,16 mmol) în acetonitril anhidru (11 mL) a fost agitat sub azot la 50 °C peste noapte. Apoi amestecul a fost filtrat pentru a îndepărta excesul de carbonat de potasiu şi filtratul a fost evaporat. ;Materialul brut a fost purificat prin cartuş SCX, spălând mai întâi cu MeOH, apoi eluând cu NH3 1N în MeOH, pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilatului de metil (p44, 457 mg, y= 87%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ) ca ulei incolor. ; MS (m/z): 290.3 [MH]+. ;Prepararea 45: CIS/TRANS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metanolul ; ; CIS/TRANS 2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-carboxilatul (p44, 457 mg, 1,58 mmol) a fost dizolvat în THF anidru (12 mL) şi răcit la 0 °C. LiAlH4 1M în THF (2,5 mL, 2,5 mmol) a fost adăugat în picătură la soluţie la 0 °C, apoi amestecul a fost agitat la 0 °C pentru 2 ore şi la RT pentru 1 oră. Apoi reacţia a fost stinsă la 0 °C cu Na2SO4*10 H2O şi a fost lăsată la agitat peste noapte la RT. Apoi, a fost filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin SCX spălând mai întâi cu MeOH şi apoi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea CIS/TRANS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metanolului (p45, 400 mg, y= 97%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans) ca ulei incolor.
MS (m/z): 262.3 [MH]+.
Prepararea 46 şi Prepararea 47: CIS-{2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul (p46) şi TRANS-{2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul (p47)
CIS/TRANS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul a fost sintetizat urmând procedura analoagă ca în prepararea 45 pe o scară de 19,7 g de CIS/TRANS 2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-carboxilat. Materialul brut a fost apoi purificat prin FC pe RP folosind condiţii bazice (eluent: 100% soluţie apoasă de bicarbonat de amoniu ajustat la pH 10 cu amoniac la CH3CN 100%) pentru a permite obţinerea CIS-{2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolului (p46, 11 g, y= 62%) şi TRANS-{2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-metanolului (p47, 2,6 g, y= 15%)
p46: NMR (1H, Cloroform-d): δ 7.19 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.74 - 3.78 (m, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.54 (br. s, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 2.43 - 2.58 (m, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 1.45 - 2.01 (m, 4 H), 1.12 (d, 3 H). p47: NMR (1H, Cloroform-d): δ 7.18 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 3.32 (d, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.07 - 2.26 (m, 2 H), 1.64 -1.82 (m, 2 H), 1.17 - 2.21 (m, 2 H), 0.97 (d, 3 H).
Prepararea 48: CIS/TRANS 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan
CIS/TRANS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul (p45, 400 mg, 1,53 mmol) a fost dizolvat în THF anhidru (8 mL). Apoi a fost adăugată trifenilfosfina (600 mg, 2,3 mmol) urmată de 4-fluorofenol (257 mg, 2,3 mmol). Amestecul a fost agitat la RT pentru 15 minute, apoi a fost răcit la 0 °C. A fost adăugat DIAD (0,453 mL, 2,3 mmol) în picătură şi după 10 minute baia de gheaţă a fost îndepărtată, permitând amestecului să fie agitat la RT pentru 30 minute; apoi, a fost încălzit la 55 °C pentru 1.5 ore. Reacţia a fost răcită la RT şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Brutul a fost apoi purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy:AcOEt 8:2) pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p48, 492 mg, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ). Materialul brut a fost folosit în etapa următoare.
MS (m/z): 356,1 [MH]+.
Prepararea 49: CIS/TRANS 3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptanul
La o soluţie de CIS/TRANS 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan (p48, 492 mg, material brut: presupus 1,38 mmol) în MeOH (10 mL) au fost adăugate formiat de amoniu (1,89 g, 30 mmol) şi Pd(OH)2 20% (200 mg). Amestecul a fost agitat la 65 °C pentru 20 minute, apoi a fost răcit la RT. Catalizatorul a fost filtrat, şi solventul a fost evaporat. A fost adăugată apa şi pH-ul a fost corectat la 7 cu NaHCO3, apoi soluţia apoasă a fost extrasă cu AcOEt. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată peste Na2SO4 şi filtrată. Solventul a fost evaporat şi brutul a fost purificat prin SCX spălând mai întâi cu MeOH, apoi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea CIS/TRANS 3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p49, 181 mg, y= 56%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ).
MS (m/z): 236.0 [MH]+.
Prepararea 50: CIS-3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul
La o soluţie răcită cu gheată de CIS-[4-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-4-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metanol (p46, 500 mg, 1,91 mmol), 4-fluorofenol (0,25 mL, 2,87 mmol) şi trifenilfosfină (752,67 mg, 2,87 mmol) în THF (12 mL), a fost adăugat DIAD (0,57 mL, 2,87 mmol). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi apoi a fost încălzită la 55 °C şi a fost agitată la aceiaşi temperatură pentru 2 hrs. Au fost adăugate suplimentar trifenilfosfină (752,67 mg, 2,87 mmol) şi DIAD (0,57 mL, 2,87 mmol) şi reacţia a fost încălzită la 55 °C pentru 1h şi apoi lăsată la RT peste noapte. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă, brutul a fost încărcat pe un cartuş SCX spălând cu MeOH şi eluând cu 1N soluţie de amoniac în MeOH. Materialul obţinut a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy la Cy/AcOEt 7:3) pentru a permite obţinerea CIS-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-4-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p50, 400 mg, 1,125 mmol, y= 59%) ca un ulei transparent.
MS (m/z): 356.4 [MH]+.
Prepararea 51: CIS-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul
La o soluţie de CIS-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-4-azabiciclo[3.1.1]heptan (p50, 400 mg, 1,13 mmol) în metanol (20 mL), au fost adăugate formiatul de amoniu (709,64 mg, 11,25 mmol) şi hidroxid de paladiu (80,15 mg, 0,110 mmol). Reacţia a fost refluxată pentru 30min apoi amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi catalizatorul a fost filtrat. Filtratul a fost evaporat sub presiune redusă şi brutul obţinut a fost încărcat pe un cartuş SCX, spălând cu MeOH şi eluând cu 1N soluţie de amoniac în MeOH pentru a permite obţinerea CIS-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p51, 265 mg, y= cant.).
MS (m/z): 236.4 [MH]+.
Prepararea 52: TRANS-3-(4-fluorofenoximetil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul
La o soluţie de TRANS-[2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-4-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metanol (p47, 164 mg, 0,63 mmol) în THF (5 mL) au fost adăugate trifenilfosfină (246,88 mg, 0,94 mmol) şi 4-fluorofenol (105,51 mg, 0,94 mmol). Soluţia a fost răcită la 0°C şi a fost adăugat în picătură DIAD (0,19 mL, 0,94 mmol). Reacţia a fost încălzită la RT şi după 5 min încălzită la 55 °C pentru 2 hrs. Reacţia a fost concentrată sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: de la cHex 100% la cHex/AcOEt 1:1) şi apoi a fost purificat suplimentar prin SCX spălând cu MeOH şi apoi eluând cu NH3 1M in MeOH pentru a permite obţinerea TRANS-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-4-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p52, 140 mg, y= 63%) ca un solid galben.
MS (m/z): 356.4 [MH]+.
Prepararea 53: TRANS-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptanul
La o soluţie de TRANS-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-4-azabiciclo[3.1.1]heptan (p52, 140 mg, 0,39 mmol) în Metanol (10 mL) , au fost adăugate formiat de amoniu (248,37 mg, 3,94 mmol) şi dihidroxid de paladiu (27,66 mg, 0,04 mmol). Reacţia a fost agitată la 65 °C pentru 1 h. Amestecul a fost răcit apoi filtrat peste celite şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cartuş SCX spălând mai întâi cu MeOH şi apoi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea TRANS-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptanului (p53, 92 mg,y= cant.) ca ulei galben. Produsul a fost folosit în etapa următoare fără altă purifcare.
MS (m/z): 236.3 [MH]+.
Prepararea 54: CIS-{4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul
La o soluţie de CIS-[2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metanol (p46, 300 mg, 1,15 mmol) în Metanol (8.5 mL), au fost adăugate formiat de amoniu (723,83 mg, 11,48 mmol) şi dihidroxid de paladiu (81,76 mg, 0,110 mmol). Reacţia a fost încălzită la reflux şi a fost agitate la aceiaşi temperatură pentru 30min. Apoi a fost răcit la RT, catalizatorul a fost filtrat şi filtratul a fost evaporate la sec. Brutul a fost încărcat pe un cartuş SCX spălând cu MeOH şi eluând cu 1N soluţie de amoniac în MeOH pentru a permite obţinerea CIS-(4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il)metanolului (p54, 155 mg, y= 95%).
MS (m/z): 142.2 [MH]+.
Prepararea 55: TRANS-{4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul
La o soluţie de TRANS-[2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metanol (p47, 600 mg, 2,3 mmol) în Metanol (50 mL) au fost adăugate formiat de amoniu (1447,66 mg, 22,96 mmol) şi dihidroxid de paladiu (161,19 mg, 0,23 mmol). Reacţia a fost lăsată la agitat la 60 °C pentru 1 h. Reacţia a fost filtrată peste celite şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin cartuş SCX spălând mai întâi cu MeOH şi apoi eluând cu NH3 1M in MeOH pentru a permite obţinerea TRANS-(4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)metanolului (p55, 311 mg, y= 96%) ca ulei galben. Produsul a fost folosit în etapa următoare fără purificari suplimentare.
MS (m/z): 142.1 [MH]+.
Prepararea 56: 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil
Acidul 3-Bromo-6-metilpiridin-2-carboxilic (1,5 g, 6,94 mmol) a fost dizolvat în MeOH (25 mL) şi a fost adăugat SOCl2 (0,6 mL, 8,33 mmol) în picătură. Soluţia rezultată a fost refluxată O/N. Ziua după îndepărtarea volatilităţilor sub vid, reziduul a fost dizolvat în apă, pH-ul a fost ajustat la 7 cu NaHCO3, şi produsul a fost extras cu DCM (2x). Faza organică a fost uscată şi evaporată pentru a permite obţinerea 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilatului de metil (p56, 1,35 g, y=84%) ca ulei galben.
NMR (1H, DMSO-d6): δ ppm 8.07-8.14 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
Prepararea 57: 6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carboxilatul de metil
3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil (p56, 0,5 g, 2,17 mmol), 2-(Tributilstainil)pirimidina (0,76 mL, 2,39 mmol), Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,22 mmol) au fost amestecate în dioxan (10 mL) într-o fiolă pentru microunde. Soluţia a fost degazată pentru 2 min apoi iradiată pentru 1h la 160 °C. După răcire, soluţia a fost filtrată peste Celite, clătind cu EtOAc. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluând de la cHex la 40% AcOEt) pentru a permite obţinerea 6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carboxilatului de metil (p57, 100 mg, y=20%).
MS (m/z): 230.0 [MH]+.
Prepararea 58: acidul 6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carboxilic
6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carboxilatul de metil (p57, 100 mg, 0,43 mmol) a fost dizolvat în EtOH/H2O (4/1 mL) apoi a fost adăugat NaOH (86 mg, 2,15 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 100 °C pentru 3 hrs. Apoi soluţia a fost răcită, EtOH a fost îndepărtat sub vid şi faza apoasă a fost acidulată cu 1N HCl până la pH 2/3. Volatilităţile au fost îndepărtate sub vid, reziduul a fost purificat prin RP pe cartuş C18 (de la H2O +0,1% HCOOH la 20% AcCN +0,1% HCOOH) pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carboxilic (p58, 80 mg, y=87%) ca un solid alb.
MS (m/z): 216.1 [MH]+.
Prepararea 59: 5-metil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoatul de metil
La o soluţie de 2-iodo-5-metilbenzoat de metil în 2-MeTHF (25 mL) a fost adăugată trietilamina (3,0 mL, 21,7 mol) şi soluţia a fost degazată cu N2. A fost adăugat încet pinacol boran (1,56 mL, 10,8 mol) (timp de 15 minute) la soluţia agitată cu menţinerea purjării. Soluţia a fost degazată suplimentar pentru 10 minute şi a fost adăugată Tri-o-tolilfosfina (110 mg, 0,36 mol) urmată de acetat de paladiu (II) (50 mg, 0,22 mol). Aceasta face ca reacţia să devină imediat neagră cu o uşoară exotermie de la 11 °C la 25 °C. La acest oment, a fost observată o exotermie întârziată şi temperatura reacţiei a crescut la 60 °C (timp de 45 minute). Temperatura reacţiei a fost mărită la 77 °C si îmbătranită 2 ore. Sursa e căldură a fost îndepărtată şi reacţia a fost răcită pentru 1 oră. A fost adăugată foarte încet o soluţie 26 g/g% clorură de amoniu pentru a controla evoluţia gazului şi exotermia care a cauzat formarea unui precipitat negru. Supernatantul a fost transferat la extractor care conţinea deja 43 mL de apă. Suspensia neagră care rămâne a fost filtrată şi spălată cu dietil eter. Soluţia a fost transferată la o pâlnie de separare şi straturile au fost separate. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/EtoAc 8/2) pentru a permite obţinerea 5-metil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoatului de metil (p59, 1,51 g, y=76%).
MS (m/z): 276.0 [M]+.
Prepararea 60: 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoatul de metil
La o soluţie de 5-metil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoat de metil (p59, 1,51 g, 5,5 mmol) în 2-MeTHF (20 mL), au fost adăugate 2-cloropirimidina (0,756 g, 6,6 mmol) şi carbonat de sodiu (1,75 g, 16,5 mmol). A fost adăugată apa (4 mL) la această suspensie agitată. Suspensia groasă a fost degazată cu azot pentru 40 minute, apoi a fost adăugat aductul PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,163 g, 0,2 mmol). Temperatura internă a fost setată la 74°C şi amestecul a fost agitat pentru 16 hrs. Reacţia a fost finalizată de aceea a fost răcită la temperatura camerei şi a fost tratată cu apă (6 mL) şi dietil eter (12 mL) cu menţinerea agitării pentru 10 minute. Această soluţie a fost filtrată spălând suplimentar cu dietil eter (12 mL) şi apă (8 mL) apoi cu 12 mL de dietil eter mai mult. Straturile au fost separate, cel organic a fost uscat şi concentrat şi brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/EtoAc 7/3) pentru a permite obţinerea 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoatului de metil (p60, 231 mg, y= 18%).
MS (m/z): 228.0 [MH]+.
Prepararea 61: acidul 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoic
La o soluţie de 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoat de metil (p60, 231 mg, 1,01 mmol) în 2-Me-THF (4 mL) au fost adăugate (2,5 mL) şi soluţie de hdroxid de sodiu (10 N) (1,25 mL).
Reacţia a devenit roşie, amestecul a fost încălzit la 72°C şi a fost agitat la acea temperatură peste noapte. Reacţia a fost finalizată; de aceea, a fost răcită la RT şi transferată la un extractor spălând cu apă şi dietil eter. Straturile au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă din nou de două ori cu dietil eter. Stratul apos a fost acidulat cu HCl (12 N). S-a format un precipitat care a fost filtrat spălând cu apă şi uscat pentru a permite obţinerea acidului 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoic (p61, 140 mg, y= 65%) ca un solid alb.
MS (m/z): 214.0 [MH]+.
Prepararea 62: acidul 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-benzoic
La o soluţie de 2-iodo-5-metilbenzoat de metil (1,00 g, 3,6 mmol) în DMF (3,5 mL), au fost adăugate 1H-1,2,3-triazol (530 mg, 7,7 mmol), carbonat de cesiu (2,49 g, 7,6 mmol), iodură de cupru (I) (40 mg, 0,21 mmol) şi (R,R)-(-)-N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexandiamina (110 mg, 0,77 mmol). Amestecul a fost agitat la 120 °C iradiind cu microunde pentru 20 min, apoi a fost efectuată suplimentar încă o rulare de 10 min. Amestecul a fost diluat cu apă (50 mL) şi spălat cu acetat de etil (2x30 mL). Stratul apos a fost acidulat prin adăugarea de HCl 1N şi extras cu acetat de etil (3x25 mL). Straturile organice combinate au fost uscate peste sulfat de sodiu ahidru, filtrate şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluând de la DCM/MeOH 95:5 la 85:15) pentru a permite obţinerea acidului 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-benzoic (p62, 495 mg, y= 51%) ca un solid portocaliu pal.
MS (m/z): 204.0 [MH]+.
Prepararea 63: 3-amino-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil
Etapa a:
Acidul 6-metilpiridin-2,3-dicarboxilic (5,50 g, 30,36 mmol) a fost dizolvat în anhidrida acetică (14,3 mL) şi amestecul a fost încălzit la 100 °C sub azot pentru 5 ore. Volatilităţile au fost îndepărtate sub vid pentru a da 2-metil-5H,7H-furo[3,4-b]-piridin-5,7-diona (Int. a, 4,97 g).
Etapa b:
2-metil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5,7-diona (Int. a, 4,97 g, 30,47 mmol) a fost adăugată în porţii timp de 5 minute la MeOH (30 mL) la 0 °C sub agitare. Amestecul a fost agitat la 0 °C pentru 30 minute, apoi la temperatura camerei pentru alte 2.5 hrs. Soluţia a fost evaporată sub presiune redusă şi reziduul a fost recristalizat din toluen (60 mL). Recristalizarea a fost repetată de trei ori pentru a permite obţinerea unui amestec de acid 2-(metoxicarbonil)-6-metilpiridin-3-carboxilic şi acid 3-(metoxi-carbonil)-6-metilpiridin-2-carboxilic (Int. b, 2.7 g) ca un solid galben.
Etapa c:
Int. b (2,7 g, 13,85 mmol) a fost suspendat in toluen (100 mL) şi a fost adăugat DIPEA (2,9 mL, 16,64 mmol). Amestecul a fost agitat 10 minute la temperatura camerei, apoi a fost adăugat intr-o porţie difenil azidofosfat (4,05 g, 14,7 mmol) şi amestecul a fost încălzit la reflux şi a fost agitat la acea temperatura pentru 1 oră. Soluţia a fost răcit la temperatura camerei şi fost adăugat într-o porţie t-BuOH (5,82 mL, 61 mmol) a. Amestecul a fost apoi agitat la 70 °C pentru 1 oră şi apoi răcit la temperatura camerei. Et2O a fost adăugat şi soluţia rezultată spălată cu soluţie saturate de NaHCO3. Fazele apoase au fost combinate şi extrase din nou cu Et2O. Organicele combinate au fost apoi uscate peste Na2SO4 şi evaporate sub presiune redusă. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/EtOAc 7/3) pentru a permite obţinerea 3-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-6-metilpiridin-2-carboxilatului de metil (Int. c, 2 g) ca un solid alb.
Etapa d:
Int. c (2 g, 7,5 mmol) a fost dizolvat în DCM (50 mL) şi apoi TFA (7,5 mL, 97.5 mmol) a fost adăugat şi amestecul a fost agitat la RT peste noapte. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin cartuş SCX spălând cu MeOH şi eluând cu NH3 1M în MeOH pentru a permite obţinerea 3-amino-6-metilpiridin-2-carboxilatului de metil (p63, 1,2 g, y= 24% timp 4 etape).
MS (m/z): 166.9 [MH]+.
Prepararea 64: 3-iodo-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil
A fost adăugată o soluţie de HCl 6N în apă (30,75 mL, 41 mmol) la 3-amino-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil (p63, 1,2 g, 7,22 mmol) şi amestecul rezultat galben pal au fost diluat cu apă (2 X 10 mL) şi apoi răcit la 0 °C (temperatura internă).
A fost picurată o soluţie de azotit de sodiu (0,730 g, 10,6 mmol) în apă (5 mL) în amestec timp de 1 minut. Amestecul a fost agitat la 0 °C pentru 30 minute, apoi a fost adăugată o soluţie de KI (2,6 g, 15,5 mmol) în apă (5 mL) timp de 1 minut şi amestecul a fost lăsat sub agitare pentru 1 oră (temperatura între 0 °C şi +5 °C). Au fost adăugate AcOEt şi apă, fazele au fost separate şi cea apoasă a fost extrasă din nou cu AcOEt. Organicele combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3; soluţia apoasă din extracţia anterioară a fost neutralizată cu soluţie saturată de NaHCO3 şi extrasă cu EtOAc. Toate fazele organice combinate au fost uscate peste Na2SO4 şi concentrate sub presiune redusă. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/EtOAc 7/3) pentru a permite obţinerea 3-iodo-6-metilpiridin-2-carboxilatului de metil (p64, 1,2 g, y= 60%).
MS (m/z): 277.8 [M]+.
Prepararea 65: acidul 6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carboxilic
Etapa a:
Un amestec de 3-iodo-6-metilpiridin-2-carboxilat de metil (p64, 1,2 g, 4,33 mmol), 2-(tributilstanil)-1,3-tiazol (1,5 mL, 4,64 mmol) şi Pd(Ph3P)4 (0,500 g, 0,433 mmol) în 1,4-Dioxan (10 mL) a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu NH4Cl (soluţie saturată) şi corectată cu HCl 1N până la pH aproximativ 5-6. Faza organică a fost separată şi faza apoasă a fost extrasă suplimentar cu EtOAc. Organicele combinate au fost spălate, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/ EtOAc 7/3) pentru a permite obţinerea 6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carboxilatului de metil (Int. a, 0,61 g).
Etapa b:
Un amestec de Int. a (0,61 g, 2,60 mmol) şi LiOH (0,164 g, 3,90 mmol) în THF (10 mL) şi apă (10 mL) a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu NH4Cl (soluţie saturată) şi pH ajustat la 5-6 cu HCl. Faza organică a fost separată şi faza apoasă a fost extrasă din nou cu EtOAc. Organicele combinate au fost spălate, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. Solventul a fost evaporat pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p65, 0,6 g, y= 63% peste 2 etape) ca un solid alb.
MS (m/z): 176.9 [MH]+.
Prepararea 66: acidul 5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoic
Etapa a:
2-(tributilstanil)-1,3-tiazol (0,629 mL, 2 mmol) a fost dizolvat în dioxan (4 mL) intr-un tub de microunde, apoi au fost adăugate 2-iodo-5-etilbenzoat de metil (0,568 mL, 2,4 mmol) şi tetrakis paladiu (232 mg, 0,1 mmol). Odată ce solidul s-a dizolvat, amestecul a fost încălzit la 120 °C într-un reactor cu microunde pentru 60 minute. Amestecul a fost apoi stins cu apă şi extras cu DCM. Faza organică a fost uscată şi concentrată sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluent: Cy:AcOEt 7:3) pentru a permite obţinerea 5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoatului de metil (Int. a, 0.46 g).
Etapa b:
Un amestec de Int. a (0,46 g, 1,97 mmol) şi LiOH (0,124 g, 2,96 mmol) în THF (10 mL) şi apă (10 mL) a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul a fost diluat cu EtOAc şi a fost spălat cu NH4Cl (soluţie saturată) şi pH adjustat la 5-6 cu HCl 1N. Faza organică a fost separată şi faza apoasă a fost extrasă din nou cu EtOAc. Organicele combinate au fost spălate, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. Solventul a fost evaporat pentru a permite obţinerea acidului 5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoic (p66, 0,43 g, y= cant.) ca un solid alb.
MS (m/z): 176.9 [MH]+.
Prepararea 67: acidul 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carboxilic
La un vas cu 3 gături cu fund rotund echipat cu un agitator magnetic în partea superioară, condensator de reflux şi intrare de azot au fost adăugate acidul 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilic (5,0 g, 23,14 mmol), iodura de cupru (0,221 g, 1,16 mmol), şi Cs2CO3 (15,08 g, 46,28 mmol). La aceste solide a fost adăugat dioxan (25 mL), apoi apă (1 mL), apoi 1H-1,2,3-triazol (2,7 mL, 46,28 mmol), şi în final trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1,2-diamina (0,730 mL, 4,63 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C şi a fost agitat la acea temperatură peste noapte. În ziua următoare, amestecul a fost răcit la RT şi au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi stratul apos din partea de jos a fost acidulat la pH 2 cu 6N HCl. Precipitatul rezultat a fost îndepărtat prin filtrare pentru a permite obţinerea unei prime recolte de compus ţintă (1 g). Lichidele de bază au fost concentrate şi au fost purificate prin FC pe cartuş C18 (eluent: de la H2O+0,1% acid formic la H2O/ACN + 0,1% acid formic 95:5). Fracţiile care conţin produsul dorit au fost evaporate şi combinate cu recolta anterioară pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p67, 2,3 g, y= 49%). Fracţiile amestecate de la FC au fost evaporate pentru a permite obţinerea unui lot mai puţin pur de compus ţintă (1,2 g, 95 % puritate).
MS (m/z): 205.1 [M]+.
Prepararea 68: 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilatul de etil
La o soluţie de esterul etilic al acidului 2-metil-4-tiazolcarboxilic (3 g, 17,52 mmol) în MeCN (30 mL), a fost adăugată 1-bromopirolidin-2,5-diona (6,24 g, 35,04 mmol). Reacţia a fost încălzită la reflux şi a fost agitate la aceiaşi temperatură pentru 20 hrs. Apoi a fost răcit la RT şi apoi răcit la 0 °C. A fost adăugată ss NaHCO3 (aq) şi amestecul a fost agitată pentru 15 min la aceiaşi temperatură. MeCN a fost îndepărtat sub presiune redusă şi a fost adăugată DCM. Stratul apos a fost extras de câteva ori cu DCM, straturile organice combinate au fost uscate şi concentrate sub presiune redusă. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/EtOAc de la 100:0 la 70:30) pentru a permite obţinerea 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilatului de etil (p68, 2,95 g, y= 67%) ca un solid portocaliu pal.
MS (m/z): 249.8 [M]+.
Prepararea 69: 2-metil-5-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilatul de etil
La o soluţie de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p68, 250,11 mg, 1 mmol) în DMF (12 mL), au fost adăugate fluorură de cesiu (305,82 mg, 2 mmol), iodură de cupru(I) (19,05 mg, 0,100 mmol) şi trifenilfosfina de paladiu (115,56 mg, 0,100 mmol) şi amestecul a fost degazat cu azot pentru 20min. A fost adăugat tributil(2-pirimidinil)stananul (0,32 mL, 1 mmol) şi reacţia a fost sigilată şi a fost agitată sub iradiere cu microunde la 130 °C pentru 30 min. Reacţia a fost diluată cu EtOAC şi a fost adăugată 1M KF soluţie apoasă. Cele două faze au fost agitate la temperatura camerei pentru 1 h şi apoi separate. Stratul organic a fost uscat peste Na2SO4 şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/EtOAc de la 100:0 la 50:50) pentru a permite obţinerea 2-metil-5-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilatului de etil (p69, 92,5 mg, y= 37%).
MS (m/z): 250.0 [MH]+.
Prepararea 70: acidul 2-metil-5-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilic
O soluţie de 2-metil-5-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p69, 92,5 mg, 0,370 mmol) şi 1M hidroxid de sodiu (1 mL, 1 mmol) în etanol (2.5 mL) a fost încălzită la 80 °C şi a fost agitată la acea temperatura pentru 30 min. Reacţia a fost lăsată să ajungă la temperatura camerei şi apoi a fost adăugat 2M HCl (aq.) până la pH 4-5. Precipitatul format a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat sub vid înalt pentru a permite obţinerea acidului 2-metil-5-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilic (p70, 81,6 mg, y= cant.).
MS (m/z): 221.9 [MH]+.
Prepararea 71: acidul 5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic
Etapa a:
O soluţie de 2-fluorobenzaldehida (4,24 mL, 40,29 mmol) şi 2,2-dicloroacetat de metil (4,17 mL, 40,29 mmol) în THF (15 mL) a fost adăugată în picătură la o suspensie agitată de t-BuOK (4,52 g, 40,29 mmol) în THF (40 mL), la - 60 °C şi sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat 4 h la - 60 °C apoi a fost lăsat să ajungă la RT şi a fost agitat peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid, au fost adăugate DCM şi apă rece ca gheaţă, faza organică a fost spălată cu apă, uscată peste sulfat de sodiu şi concentrată sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin FC pe silicagel (eluând cu Cy/EA de la 100/0 la 1/1) pentru a permite obţinerea produsul 3-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-oxopropanoatul de metil (Int. a, 7,5 g) ca ulei maro. Produsul a fost folosit în etapa următoare fără purificari suplimentare.
Etapa b:
La o soluţie de Int. a (7,5 g, 32,52 mmol) în MeOH anhidru (60 mL) a fost adăugată tioacetamida (2,44 g, 32,52 mmol). Soluţia a fost agitată la 60 °C peste noapte. Reacţia a fost concentrată sub vid pentru a permite obţinerea 5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilatului de metil (Int. b, 9 g) ca brut care a fost folosit în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa c:
La o soluţie de Int. b (8,17 g, 32,52 mmol) în THF/H2O/MeOH (50 mL/10 mL/50 mL) a fost adăugat LiOH.H2O (6,8 g, 162,6 mmol). Amestecul a fost agitat peste noapte la RT apoi a fost concentrat sub presiune redusă, a fost adăugat s.s. NaHCO3 şi amestecul a fost diluat cu DCM. Fazele au fost separate şi faza apoasă a fost acidulată cu HCl 1 N până la pH = 3 şi extrasă cu AcOEt. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană C18 (eluent: de la 100 % apă + 0.1 % FA la 100% CH3CN + 0.1 % FA) pentru a permite obţinerea acidului 5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p71, 504 mg, y = 6,5%) ca un solid galben.
MS (m/z): 238.1 [MH]+.
Prepararea 72: acidul 5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic
Etapa a:
O soluţie de 4-fluorobenzaldehida (3,46 mL, 32,25 mmol) şi 2,2-dicloroacetat de metil (3,67 mL, 35,5 mmol) în THF (10 mL) a fost adăugată printr-o pâlnie cu picurător la o suspensie răcită de t-ButOK (4,34 g, 38,7 mmol) în THF (40 mL) (T= -78 °C). După 4 ore la -78 °C, amestecul a fost încălzit la RT, şi apoi a fost agitat la acea temperatură peste noapte. Volatilele au fost apoi îndepărtate şi brutul a fost partiţionat între apă şi DCM. Fazele au fost separate şi faza organică a fost uscată şi concentrată pentru a permite obţinerea 3-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-oxopropanoatului de metil (Int. a, 7,6 g) ca material brut.
Etapa b:
Int. a (7,6 g, brut presupus 32,25 mmol) a fost dizolvat în CH3CN (60 mL) apoi au fost adăugate tioacetamida (2,42 g, 32,25 mmol) şi site moleculare (4 Å) şi amestecul a fost agitat la RT peste noapte. Sitele moleculare au fost îndepărtate şi solventul evaporat. Uleiul galben rezidual a fost dizolvat în MeOH (50 mL) şi amestecul a fost încălzit la reflux pentru 4 ore. Apoi amestecul a fost răcit la RT, au fost adăugaţi 2 mL de HCl ∼1,25 M soluţie în MeOH şi amestecul a fost refluxat pentru încă 2 ore. Amestecul a fost apoi răcit la RT, solventul eliminat sub presiune redusă şi reziduul partiţionat între apă şi DCM. Fazele au fost separate şi cea organică a fost uscată şi concentrată pentru a permite obţinerea 5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilatului de metil (Int. b, 1 g) care a fost folosit ca brut în etapa următoare.
Etapa c:
La o soluţie de Int. b (0,6 g, brut presupus 2,38 mmol) în THF (5 mL), au fost adăugate apă (5 mL) şi hidroxid de litiu (0,15 g, 3,57 mmol) şi soluţia a fost agitată peste noapte la RT. THF a fost eliminat sub presiune redusă şi faza apoasă a fost acidulată prin adăugarea de 6 N HCl. Apa a fost îndepărtată sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin RP pe cartuş C18 (de la H2O +0,1% HCOOH la 100% ACN +0,1% HCOOH) pentru a permite obţinerea acidului 5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p72, 430 mg) ca solid alb.
MS (m/z): 238.1 [MH]+.
Prepararea 73: 2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilatul de metil
Etapa a:
O soluţie de benzaldehida (9,6 mL, 94,23 mmol) şi 2,2-dicloroacetat de metil (9,8 mL, 94,23 mL) în THF (30 mL) a fost adăugată în picătură la o suspensie agitată de t-BuOK (10,57 g, 94,23 mmol) în THF (100 mL), la - 60 °C şi sub o atmosferă de azot.
Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat 4 h la - 60 °C apoi a fost lăsat să ajungă la RT şi a fost agitat peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid, au fost adăugate DCM şi apă rece cu gheaţă, faza organică a fost spălată cu apă, uscată peste sulfat de sodiu şi concentrată sub presiune redusă.
Materialul brut a fost purificat prin FC pe silicagel în porţii (eluând cu Cy/EA de la 100/0 la 78/22) pentru a permite obţinerea 3-cloro-2-oxo-3-fenilpropanoatului de metil (Int. a, 5 g global) ca ulei incolor.
Etapa b:
O soluţie de Int. a (1,01 g, 4,75 mmol) în acetonă (6 mL) a fost adăugată la o suspensie de tiouree (0,36 g, 4,75 mmol) în acetonă (10 mL) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat peste noapte la 58 °C (temperatura externă). Amestecul a fost filtrat, solidul a fost spălat cu acetonă şi uscat sub vid pentru a permite obţinerea 2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilatului de metil (p73, 0,70 g, y= 16% peste 2 etape) ca solid alb.
MS (m/z): 235.0 [MH]+.
Prepararea 74: 2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilatul de metil
La un amestec agitat de 2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilat de metil (p73, 0,35 g, 1,49 mmol) în MeCN (6 mL), la RT şi sub o atmosferă de azot, a fost adăugată CuCl2 (260 mg, 1,94 mmol) urmat de adăugarea lentă de 3-metilbutil nitrit (0,3 mL, 2,24 mmol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la RT pentru 5 hrs. Amestecul a filtrat şi soluţia a fost concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost preluat cu DCM şi apă, faza organică a fost spălată cu apă, uscată peste sulfat de sodiu şi concentrată sub vid. Materialul brut a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/acetonă de la 100/0 la 85/15) pentru a permite obţinerea 2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilatului de metil (p74, 195 mg, y= 51%) ca solid alb.
MS (m/z): 254.0 [MH]+.
Prepararea 75: acidul 2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic
La o soluţie de 2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilat de metil (p74, 310 mg, 1,22 mmol) în THF/MeOH (7 /4 mL) a fost adăugat o soluţie de LiOH.H2O (513 mg, 12,22 mmol) în apă (2 mL) şi amestecul rezultat a fost agitat peste noapte la RT. Amestecul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost preluat cu DCM şi soluţie apoasă 1N de HCl până la ~ pH 5-6. Amestecul a fost supus unui cartuş cu separator de fază şi soluţia a fost concentrată sub vid pentru a permite obţinerea acidului 2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p75, 241 mg, y= 82%) ca solid alb.
MS (m/z): 240.0 [MH]+.
Prepararea 76: acidul 2-metoxi-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic
La o soluţie agitată de 2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilat de metil (p75, 383 mg, 1,51 mmol) în MeOH (8 mL), la RT şi sub o atmosferă de azot, a fost adăugat în porţii MeONa (163 mg, 3,02 mmol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat peste noapte la 50 °C şi apoi pentru 36 hrs la RT. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul preluat cu DCM şi apă (a fost adăugat 1 M HCl apos la amestec până la pH ~6), faza organică a fost uscată peste cartuşul cu separarea de fază şi concentrată sub presiune redusă. Brutul a fost purificat mai întâi prin FC pe silicagel (eluent: DCM/MeOH de la 100/0 la 98/2), apoi prin RP pe cartuş C18 (de la H2O +0,1% HCOOH la 100% ACN +0,1% HCOOH) pentru a permite obţinerea acidului 2-metoxi-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p76, 100 mg, y= 27%) ca un solid galben pal.
MS (m/z): 236.1 [MH]+.
Prepararea 77: acidul 2-ciclopropil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic
Etapa a:
O soluţie de benzaldehida (9,6 mL, 94,23 mmol) şi 2,2-dicloroacetat de metil (9,8 mL, 94,23 mL) în THF (30 mL) a fost adăugată în picătură la o suspensie agitată de t-BuOK (10,57 g, 94,23 mmol) în THF (100 mL), la - 60 °C şi sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat 4 h la - 60 °C apoi a fost lăsat să ajungă la RT şi a fost agitat peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid, au fost adăugate DCM şi apă rece cu gheaţa, faza organică a fost spălată cu apă, uscată peste sulfat de sodiu şi concentrată sub presiune redusă.
Materialul brut a fost purificat prin FC pe silicagel în porţii (eluând cu Cy/EA de la 100/0 la 78/22) pentru a permite obţinerea 3-cloro-2-oxo-3-fenilpropanoatului de metil (Int. a, 5 g global) ca ulei incolor.
Etapa b:
O soluţie de Int. a (360 mg, 1,69 mmol) în MeCN (4 mL), au fost adăugate ciclopropancarbotioamida (171 mg, 1,69 mmol) şi site moleculare (0,2 g) şi amestecul de reacţie a fost scuturat peste noapte la RT. Nu a fost detectată nicio reacţie prin analiza UPLC. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă, a fost adăugat metanol (5 mL) şi amestecul a fost scuturat peste noapte la 60 °C. Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: Cy/EA de la 100/0 la 85/15) pentru a permite obţinerea 2-ciclopropil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilatului de metil (Int. b, 135 mg).
Etapa c:
La o soluţie de Int. b (135 mg, 0,52 mmol) în THF/H2O/MeOH (2,5 mL/1 mL/0,5 mL) a fost adăugat LiOH.H2O (109 mg, 2,60 mmol). Amestecul a fost agitat peste noapte la RT. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă, reziduul a fost preluat cu HCl 1 N soluţie apoasă şi amestecul rezultat a fost extras cu DCM. Faza organică a fost uscată peste un cartuş cu separator de fază şi soluţia a fost concentrată sub vid. Brutul a fost purificat prin RP pe cartuş C18 (de la H2O +0,1% HCOOH la 70% ACN +0,1% HCOOH) pentru a permite obţinerea acidului 2-ciclopropil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p77, 53 mg) ca solid alb.
MS (m/z): 235.0 [MH]+.
Prepararea 78: [2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metanol
Acidul 2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic (235 mg, 1,07 mmol) a fost dizolvat în DMF (5 mL), apoi a fost adăugat HATU (479 mg, 1,26 mmol urmat de DIPEA (0,370 mL, 2,13 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată pentru 10 min apoi a fost adăugat 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanol (p19, 123 mg, 0,97 mmol) în DMF (1 mL) şi amestecul a fost agitat pentru 1 hr. Amestecul a fost diluat cu NH4Cl ss şi DCM, cele două faze au fost separate şi produsul a fost extras de două ori cu DCM. Organicele combinate au fost uscate peste separator de fază şi evaporate. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluent: de la Cy la EtOAc 100%) pentru a permite obţinerea [2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metanolului (p78, 160 mg, y= 50%) ca o spumă galben pal.
MS (m/z): 329.2 [MH]+.
Prepararea 79: {2-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metanol
La o soluţie de acid 5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p72, 78,3 mg, 0,33 mmol) în DMF (2 mL) au fost adăugate HATU (148 g, 0,39 mmol) şi DIPEA (0,1 mL, 0,66 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 min şi adăugat la o soluţie de clorhidrat de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p20, 50 mg, 0,30 mmol) şi DIPEA (0,07 mL, 0,36 mmol) în DMF (1 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 1 h, a fost adăugată apa şi reacţia a fost concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin cartuş FC C18 (eluent de la 100 % H2O + 0,1 % FA la CH3CN + 0,1 % 100 %) pentru a permite obţinerea {2-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolului (p79, 0,076 g, y = 73%) ca ulei galben.
MS (m/z): 347.0 [MH]+.
Următorii intermediari au fost preparaţi folosind un procedeu analog ca în Prepararea 79, reacţionând clorhidratul de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetanol (p20) cu un acid carboxilic potrivit (RCOOH) aşa cum a fost anunţat în tabelul de mai jos.
Numărul Prep. Structura Nume RCOOH MS (m/z): [MH]+ Y% p80 [2-(2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metanol p75 349.2 73 p81 [2-(2-metoxi-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metanol p76 345.2 60 p82 [2-(2-ciclopropil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metanol p77 355.4 84
Prepararea 83: CIS/TRANS [4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metanolul
Acidul 2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic (426 mg, 1,95 mmol) a fost dizolvat în DMF (5 mL), apoi a fost adăugat HATU (875 mg, 2,3 mmol) urmat de DIPEA (0,4 mL, 2,3 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată pentru 30 min apoi a fost adăugată la o soluţie de CIS/TRANS {4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p39, 250 mg, 1,77 mmol) în DMF (2 mL) şi a fost agitată pentru 1 hr la RT. Amestecul a fost diluat cu s.s. de NaHCO3 şi extrasă cu AcOEt. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat, filtrat şi concentrat sub vid. Brutul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: DCM la DCM/MeOH 8: 2) şi apoi prin RP pe cartuş C18 (de la Apă/CH3CN 95:5 cu 0,1% de acid formic la Apă/CH3CN 5:95 cu 0,1% de acid formic) pentru a permite obţinerea CIS/TRANS [4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metanolului (p83, 390 mg, y = 64 %, amestec de diastereoizomeri cis şi trans ).
MS (m/z): 343.3 [MH]+.
Prepararea 84: CIS/TRANS {4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul
La o soluţie de acid 6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carboxilic (p58, 703 mg, 3,27 mmol) în DMF (10 mL), au fost adăugate HATU (1,24 g, 3,27 mmol) şi DIPEA (1,14 mL, 6,53 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 min şi apoi a fost adăugat la o soluţie de CIS/TRANS {4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p39, 419 mg, 2,97 mmol) în DMF (4 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 1 h. Reacţia a fost concentrată sub vid şi reziduul a fost purificat prin RP pe cartuş C18 (eluent: de la 100 % H2O + 0,1 % FA la CH3CN + 0,1 % 100 %) pentru a permite obţinerea CIS/TRANS {4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolului (p84, 230 mg, y = 22%, amestec de diastereoizomeri cis şi trans).
MS (m/z): 339.1 [MH]+.
Prepararea 85: CIS-{4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul
La o soluţie de acid 6-metil-3-(triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p67, 478,05 mg, 2,34 mmol) şi N,N-Diizopropiletilamina (0,39 mL, 2,34 mmol) iî DMF (4 mL), a fost adăugat HATU (890,19 mg, 2,34 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 min apoi a fost adăugat în picătură la o soluţie agitată de CIS-{4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p54, 290 mg, 1,95 mmol) în DMF (8 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 2 hrs. EtOAc a fost adăugat şi stratul organic a fost spălat cu ss NaHCOs, ss NH4Cl şi saramură. Fazele apoase au fost extrase din nou cu EtOAc, straturile organice au fost combinate, uscate şi evaporate. Brutul obţinut a fost purificat prin FC pe RP (eluent: H2O + 0,1% HCOOH/ MeCN + 0,1% HCOOH de la 95:5 la 50:50) pentru a permite obţinerea CIS-{4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolului (p85, 353 mg, y = 55%) ca un solid alb.
MS (m/z): 328.1 [MH]+.
Prepararea 86: TRANS-(4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol
La o soluţie de acid 6-metil-3-(triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p67, 540 mg, 2.64 mmol) şi HATU (1 g, 2,64 mmol) în DMF (12 mL) a fost adăugată DIPEA (0,46 mL, 2,64 mmol). Reacţia a fost agitată la RT pentru 30 min şi apoi adăugată la o soluţie pre-răcită (0 °C) de TRANS-(2-metil-4-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)metanol (p55, 311 mg, 2,2 mmol) în DMF (6 mL). Reacţia a fost agitată la RT pentru 3 h, apoi a fost adăugat soluţie s.s. NaHCO3 şi reacţia a fost extrasă cu AcOEt. Faza organică a fost uscată, filtrată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluent: de la cHex 100 % la AcOEt 100 %) TRANS-{4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p86, 700 mg, y= 97%) ca ulei galben.
MS (m/z): 328.3 [MH]+.
Prepararea 87: 3-{[(izochinolin-3-il)amino]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil
3-formil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p30, 100 mg, 0,44 mmol) şi izochinolin-3-amina (63 mg, 0,44 mmol) au fost dizolvate în DCM (3 mL), urmate de AcOH (25 µL, 0,44 mmol). Amestecul a fost agitat la RT pentru 15 min, apoi a fost adăugat NaBH(OAc)3 (131 mg, 0,62 mmol) şi reacţia a fost scuturată într-un aparat PLS la RT peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DCM, a fost adăugată apa şi cele două faze au fost separate. Cea organică a fost concentrată şi brutul a fost combinat cu brutul de la prepararea analoagă apoi a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluent: Cy la EtOAc 30%) pentru a permite obţinerea 3-{[(izochinolin-3-il)amino]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatulu de tert-butil (p87, 94 mg) ca o gumă verde.
MS (m/z): 354.3 [MH]+.
Următorii intermediari au fost preparaţi folosind un procedeu analog ca în Prepararea 87, reacţionînd 3-formil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilatul de tert-butil (p30) ca amina potrivită (R-NH2) aşa cum a fost raportat în tabelul de mai jos.
Prep. Structura Nume RNH2 MS (m/z): [MH]+ y% p88 3-{[(chinolin-2-il)amino]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil 354.4 22 p89 3-{[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]metil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil 378.3 31
Prepararea 90: N-{2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetil}izochinolin-3-amina
La o soluţie de 3-{[(izochinolin-3-il)amino]metill-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carboxilat de tert-butil (p87, 95 mg, 0,27 mmol) în DCM (3 mL), a fost adăugat TFA (1 mL) şi reacţia a fost agitată la RT pentru 2h. Apoi a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin SCX spălând cu MeOH şi eluând cu NH3 1M in MeOH, pentru a permite obţinerea N-{2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetillizochinolin-3-aminei (p90, 61,7 mg, y= 88%) ca o gumă verde.
MS (m/z): 254.3 [MH]+.
Următorii intermediari au fost preparaţi folosind un procedeu analog ca în Prepararea 90, de la materia primă potrivită aşa cum a fost raportat în tabelul de mai jos.
Prep. Structura Nume SM MS (m/z): [MH]+ y% p91 N-{2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetil}-chinolin-2-amina p88 254.3 89 p92 N-{2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilmetil}-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina p89 278.2 90
Prepararea 93: acidul 6-metil-3-pirazol-1-ilpiridin-2-carboxilic
La o soluţie de acid 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilic (500 mg, 2,31 mmol) în 1,4-Dioxan (2,5 mL)/ apă (0,1 ml) a fost adăugată 1H-pirazol (157,57 mg, 2,31 mmol), urmată de CuI (22 mg, 0,12 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (65,84 mg, 0,460 mmol) şi carbonat de cesiu (1,52 g, 4,63 mmol). Amestecul de reacţie a fost refluxat (100 °C) peste noapte. După răcire, au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi partea apoasă din partea de jos a fost acidulată la pH 2 cu HCl 6N. A fost extras de câteva ori cu EtOAc, apoi organicele combinate au fost uscate şi concentrate pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-pirazol-1-ilpiridin-2-carboxilic (p93, 393 mg, y= 84%).
MS (m/z): 204.1 [MH]+
Prepararea 94: acidul 6-metil-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxilic
La un balon cu fund rotund cu 2 gâturi, echipat cu un agitator magnetic în partea superioară, condensator de reflux şi intrare de azot au fost adăugate acid 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilic (0,50 g, 2,314 mmol), iodură de cupru (22 mg, 0,116 mmol), şi Cs2CO3 (1,5 g, 4,63 mmol). La aceste solide au fost adăugate dioxan (3 mL), apoi apă (0,12 mL), şi apoi 4-metilpirazol (0,38 mL, 4,63 mmol), şi în final trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1,2-diamina (0,073 mL, 0,463 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 105 °C pentru 6 ore. Amestecul a fost răcit şi apoi au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi stratul apos din partea de jos a fost acidulat la pH 2 cu 6N HCl. Precipitatul rezultat a fost îndepărtat prin filtrare. Lichidele de bază au fost concentrate şi purificate prin RP pe coloană C18 (eluent: de la H2O+0,1% acid formic la H2O: MeCN + 0,1% acid formic 75:25). Fracţiile care conţin produsul dorit au fost evaporat pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxilic (p94, 454 mg, v=88%) ca solid alb.
MS (m/z): 218.2 [MH]+
Prepararea 95 şi 96: acidul 6-metil-3-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p95) şi acidul 6-metil-3-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-carboxilic (p96)
Acidul 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilic (408 mg, 1,89 mmol) a fost dizolvat într-un amestec de 1,4-Dioxan (2mL)\Apă (0,200mL), apoi au fost adăugate 4-Metil-1H-1,2,3-triazol (236 mg, 2,84 mmol), carbonat de cesiu (1,24 g, 3,78 mmol), Cul (18 mg, 0,09 mmol) şi (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (54 mg, 0,38 mmol). Amestecul a fost agitat la 120 °C pentru 2 hrs. Amestecul de reacţie a fost răcit la RT şi apoi au fost adăugate apă şi MTBE. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi cel apos a fost acidulat la pH 2 cu HCl 6N. Soluţia acidă a fost concentrată şi a fost purificată prin RP pe coloană C18 [eluând H2O (0,1% HCOOH)/CH3CN de la 100:0 la 60:40] pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p95, 274 mg, y= 66% obţinut) şi acidul 6-metil-3-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-carboxilic (p96, 40 mg, y=10%) ca solide albe.
P95 MS (m/z): 219.2 [MH]+ 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.17 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 2.62 (br. s., 3 H), 2.38 (s, 3 H) P96 MS (m/z): 219.2 [MH]+ 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.05 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H)
Prepararea 97: 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil
Acidul 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilic (1 g, 4,63 mmol) a fost dizolvat în metanol (16 mL) şi a fost adăugată, în picătură, clorura de tionil (0,41 mL, 5,55 mmol). Soluţia rezultată a fost refluxată peste noapte. Solventul a fost îndepărtat sub vid. Reziduul a fost dizolvat în apă şi pH-ul a fost ajustat la 7 cu NaHCO3. Produsul a fost extras de două ori cu DCM. Organicele combinate au fost evaporate pentru a permite obţinerea 3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilatului de metil (p97, 879 mg, y= 82%).
MS (m/z): 232.1 [MH]+
Prepararea 98: 6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-carboxilatul de metil
3-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil (p97, 879 mg, 3,82 mmol), Cul (36 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (221 mg, 0,19 mmol) şi tributil(2-piridinil)stanan (1,22 mL, 3,82 mmol) au fost amestecate în 1,2-dimetoxietan (20 mL). Soluţia a fost degazată cu N2 pentru 10 min şi apoi a fost agitată la 100 °C peste noapte. După răcire, amestecul a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluent de la Cy la EtOAc 70%) pentru a permite obţinerea 6'-metil-[2, 3'-bipiridin]-2'-carboxilatului de metil (p98, 700 mg, y= 80%).
MS (m/z): 229.2 [MH]+
Prepararea 99: acidul 6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-carboxilic
Un amestec de 6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-carboxilat de metil (p98, 700 mg, 3,07 mmol) şi hidroxid de litiu hidratat (197,67 mg, 4,6 mmol) în THF (20 mL)/Apă (20 mL) a fost agitat ta RT peste noapte. THF a fost îndepărtat sub vid şi reziduul apos a fost spălat cu DCM. Apoi a fost acidulat cu HCl 6N la pH 3 şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin RP pe coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic la MeCN + 0,1% acid formic 10%) pentru a permite obţinerea acidului 6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-carboxilic (p99, 449 mg, y= 68%).
MS (m/z): 215.2 [MH]+
Prepararea 100: 3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-carbonitrilul
Etapa a:
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (8,72mL, 51,7mmol) a fost dizolvată în THF anhidru (62mL) sub argon şi a fost agitat la -30 °C; n-Butil litiu (21,33mL, 53,32mmol) 2,5 M in hexan a fost adăugat timp de 5 m. Soluţia galbenă a fost agitată la -30 °C pentru 20 min, apoi răcită la -78 °C şi a fost adăugat tripropan-2-il boratul (10,94mL, 47,4mmol) timp de 5 min. După 10 min la -78 °C, a fost adăugat 6-metil-2-piridincarbonitrilul (5000mg, 42,32mmol) dizolvat în THF anhidru (35mL) în picătură (timp de 20 min) menţinând temperatura internă sub -73 °C şi amestecul a devenit maro-inchis. Amestecul a fost agitat la -73 °C pentru 6 hrs. Amestecul a fost stins cu acid acetic (5,94mL, 103,75mmol) în picătură la -73 °C (temperatura nu a depasit niciodata -60 °C). Baia de răcire a fost îndepărtată şi amestecul a fost lăsat să atingă temperatura camerei : în timpul acestei perioade amestecul a devenit gros şi a trebuit să fie adăugat THF nou (15 mL) pentru a avea o mai bună agitare. Amestecul a fost agitat 10 min la RT apoi a fost adăugat, într-o porţie, 2,2-dimetil-propan-1,3-diol (6022,5mg, 57,83mmol) şi amestecul a fost agitat la RT peste noapte. Solventul a fost evaporat şi reziduul portocaliu a fost preluat cu DCM şi 10 % soluţie în apă de KH2PO4. Fazele au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă din nou cu DCM. Fazele organice combinate au fost spălate cu 10 % soluţie apoasă de KH2PO4 (50 ml). DCM a fost evaporat. Reziduul a fost dizolvat în Et2O şi extras cu NaOH 0,05 M (5 x 250 mL, esterul boronic în fază apoasă). Fazele apoase au fost combinate împreună şi pH-ul a fost ajustat între pH = 4 şi pH = 5 cu 10 % soluţie apoasă de KH2PO4 (50 mL). Soluţia galbenă astfel obţinută a fost extrasă cu EtOAc şi DCM. Toate organicele combinate împreună au fost uscate (Na2SO4) şi evaporate pentru a permite obţinerea 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metilpiridin-2-carbonitrilului (Int a: 3,8 mg) care a fost folosit în etapa următoare fără purificare.
La o soluţie de 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metilpiridin-2-carbonitril (250 mg, 0,65 mmol) şi 2-bromo-5-fluoropirimidină (115 mg, 0,65 mmol) în 1,4-Dioxan (2,6 mL) au fost adăugate CsF (199,4 mg, 1,3 mmol), Pd(PPh3)4 (37,67 mg, 0,03 mmol) şi Cul (22 mg, 0,11 mmol). Amestecul a fost degazat cu azot pentru 10 min, apoi sigilat şi scuturat într-un aparat PLS la 65 °C peste noapte. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin FC pe SiO2 (Cy/EtOAc de la 100:0 la 80:20) pentru a permite obţinerea 3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-carbonitrilului (p100, 102 mg, y= 73% obţinut) ca un solid galben.
MS (m/z): 215.0 [MH]+
Prepararea 101: acidul 3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxilic
3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-carbonitrilul (p100, 102 mg, 0,48 mmol) a fost partial dizolvat în HCl 6M in apă (6 mL, 36 mmol), încălzit la 100 °C şi a fost agitat la aceiaşi temperatură pentru 5hrs. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin RP pe coloană C18 (H2O + 0,1% HCOOH/ MeCN + 0,1% HCOOH de la 95:5 la 85:15) pentru a permite obţinerea acidului 3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxilic (p101, 74 mg, y= 67%) ca un solid galben pal.
MS (m/z): 234.0 [MH]+
Prepararea 102: 6-metil-3-(5-metilpirimidin-2-il)piridin-2-carbonitrilul
6-metil-3-(5-metilpirimidin-2-il)piridin-2-carbonitrilul (p102, 63mg, y= 46%) a fost preparat folosind un procedeu analog ca în Prepararea 100, reacţionând 2-cloro-5-metilpirimidina cu 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metilpiridin-2-carbonitril (Int a din prep100).
MS (m/z): 211.0 [MH]+
Prepararea 103: acidul 6-metil-3-(5-metilpirimidin-2-il)piridin-2-carboxilic
6-metil-3-(5-metilpirimidin-2-il)piridin-2-carbonitrilul (p102, 63 mg, 0,3 mmol) a fost suspendat in HCl 6M (4 mL, 24 mmol) in apă şi încălzit la 100 °C peste noapte. Amestecul a fost lăsat să se răcească la RT şi a fost adăugat NaHCO3 pentru a ajunge la pH 4-5. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin RP pe coloană C18 (H2O + 0,1% HCOOH/ MeCN + 0,1% HCOOH de la 95:5 la 85:15) pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-(5-metilpirimidin-2-il)piridin-2-carboxilic (p103, 8,5 mg, y= 12%).
MS (m/z): 230.0 [MH]+
Prepararea 104: 6-metil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piridin-2-carbonitrilul
6-metil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piridin-2-carbonitrilul (p104, 111 mg, y= 64%) a fost preparat folosind un procedeu analog ca în Prepararea 100, reacţionând 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina cu 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metilpiridin-2-carbonitrilul (Int a din prep100).
MS (m/z): 265.0 [MH]+
Prepararea 105: acidul 6-metil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piridin-2-carboxilic
6-metil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piridin-2-carbonitrilul (p104, 111 mg, 0,42 mmol) a fost parţial dizolvat în HCl 6M (6 mL, 36 mmol). Reacţia a fost încălzită la 100 °C şi a fost agitată la aceiaşi temperatură pentru 3 hrs. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin RP pe coloană C18 (H2O + 0,1% HCOOH/ MeCN + 0,1% HCOOH de la 95:5 la 75:25) pentru a permite obţinerea acidului 6-metil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piridin-2-carboxilic (p105, 58 mg, y= 49%) ca un sold galben pal.
MS (m/z): 284.0 [MH]+
Prepararea 106: 2-metil-5-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilatul de etil
La o soluţie de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p68, 1 g, 3,64 mmol) în DMF (50 mL), au fost adăugate fluorura de cesiu (1,11 g, 7,28 mmol), Cul (69,29 mg, 0,360 mmol) şi PPh3 (420,44 mg, 0,360 mmol) şi amestecul a fost degazat cu azot pentru 20min. A fost adăugat tributil(2-piridinil)stananul (1,18 mL, 3,64 mmol) şi reacţia a fost agitată la 100 °C peste noapte.
Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi a fost adăugată 1M KF soluţie apoasă. Cele două faze au fost agitate la temperatura camerei pentru 1 h şi apoi separate. Stratul organic a fost uscat peste Na2SO4 şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Material brut a fost purificat prin FC pe coloană de SiO2 (eluent de la Cy la EtOAc 50%) pentru a permite obţinerea 2-metil-5-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilatului de etil (p106, 400 mg, y= 44% obţinut).
MS (m/z): 249.0 [MH]+
Prepararea 107: acidul 2-metil-5-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilic
O soluţie de 2-metil-5-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p106, 400 mg, 1,61 mmol) şi 1M NaOH (4,82 mL, 4,82 mmol) în Etanol (12,5 mL) a fost încălzită la 80 °C şi agitată la acea temperatura pentru 30 min, apoi la RT peste noapte. Etanolul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi a fost adăugat 2M HCl în picătură până la pH 4-5. Apa a fost concentrată şi reziduul a fost dizolvat într-un amestec de DCM şi MeOH. Suspensia obţinută a fost filtrată şi solidul a fost eliminat. Solvenţii au fost concentraţi şi reziduul a fost purificat prin FC pe coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic la MeCN + 0,1% acid formic 10%) pentru a permite obţinerea acidului 2-metil-5-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilic (p107, 262 mg, y= 74%) ca solid alb.
NMR (1H, DMSO-d6): δ 13.67 (br. s., 1 H) 8.61 (dt, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 2 H) 7.42 (ddd, 1 H) 2.65 - 2.72 (m, 3 H)
Prepararea 108: 2-metil-5-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilatul de etil
La o soluţie de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p68, 1 g, 3,64 mmol) în DMF (50 mL), au fost adăugate Cul (69,29 mg, 0,36 mmol), PPh3 (420,44 mg, 0,36 mmol) şi fluorura de cesiu (1,11 g, 7,28 mmol) şi amestecul a fost degazat cu azot pentru 20 min. A fost adăugat tributil(2-pirazinil)stananul (1,15 mL, 3,64 mmol) şi reacţia a fost agitată la 100 °C peste noapte.
Reacţia a fost răcită la RT şi diluată cu EtOAc şi apoi a fost adăugată 1M KF soluţie apoasă. Cele două faze au fost lăsate la agitat la RT pentru 1 h şi apoi separate. Stratul apos a fost extras de două ori cu EtOAc. Organicele combinate au fost uscate peste Na2SO4 şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Brutul a fost dizolvat în DCM şi suspensia rezultată a fost filtrată printr-un separator de fază. Filtratul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluent de la Cy la EtOAc 30%) pentru a permite obţinerea 2-metil-5-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilatului de etil (p108, 368 mg, y= 41%) ca un solid galben.
MS (m/z): 250.2 [MH]+
Prepararea 109: acidul 2-metil-5-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilic
O soluţie de 2-metil-5-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p108, 368 mg, 1,48 mmol) şi 1M hidroxid de sodiu (3,98 mL, 3,98 mmol) în Etanol (12 mL) a fost agitată la RT peste noapte.
Etanolul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi a fost adăugat 2M HCl (aq.) până la pH 4-5. A fost observată formarea precipitatului. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat sub vid înalt pentru a permite obţinerea unei prime recolte de produs dorit. Lichidul de bază a fost purificat prin RP pe coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic la MeCN + 0,1% acid formic17%) pentru a permite obţinerea unui al doilea lot care a fost amestecat cu cel precedent pentru a permite obţinerea acidului 2-metil-5-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxilic (p109, 303,6 mg, y= 93%) ca solid alb.
NMR (1H, DMSO-d6): δ 13.34 (br. s., 1 H) 9.13 (d, 1 H) 8.68 - 8.71 (m, 1 H) 8.63 (d, 1 H) 2.72 (s, 3 H)
Prepararea 110: acidul 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic
La un amestec de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p68, 0,41 g, 1,64 mmol) în 3,3 mL de EtOH a fost adăugat la RT o soluţie apoasă de NaOH (3,3 mL, 6,56 mmol, 2M). Amestecul rezultat a fost agitat la RT pentru 2 ore. NH4Cl ss apoasă şi 1,3 mL de HCl 6N au fost adăugate la amestec şi apoi a fost extras cu EtOAc (4x). Straturile organice colectate au fost uscate peste Na2SO4, filtrate, concentrate sub vid pentru a da acidul 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p110, 367 mg y=cant.).
MS (m/z): 223.9 [MH]+
Prepararea 111: acidul 2-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic şi acidul 2 metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic
La un vas cu fund rotund cu 2-gâturi echipat cu un agitator magnetic în partea superioară, condensator de reflux şi intrare pentru azot au fost adăugate acid 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p110, 0,100 g, 0,45 mmol), Cul (5 mg), şi Cs2CO3 (0,295 g, 0,90 mmol). La aceste solide au fost adăugate dioxan (1,5 mL), apoi apă (0,06 mL), apoi 1h-1,2,4-triazol (61 mg, 0,90 mmol), şi în final Trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1,2-diamina (0,02 mL). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C pentru 18 hrs. Amestecul a fost răcit şi apoi au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi stratul apos din partea de jos a fost acidulat la pH 2 cu 6N HCl. Precipitatul rezultat a fost îndepărtat prin filtrare. Lichidele de bază au fost concentrate şi purificate prin RP pe coloană C18 (eluent: de la H2O+0,1% acid formic la H2O:MeCN + 0,1% acid formic 75:25). Fracţiile care contineau produsul dorit au fost evaporate pentru a permite obţinerea unui amestec de acid 2-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic şi acid 2 metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic (p111, 125 mg, y=50%).
MS (m/z): 210.9 [MH]+
Prepararea 112: 5-(5-cloropiridin-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilatul de etil
La un amestec de carbonat de potasiu (218,8 mg, 1,58 mmol), a fost adăugat 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p68, 200 mg, 0,72 mmol) şi acid (5-cloro-3-piridinil)boronic (125 mg, 0,79 mmol) în DMF (2 mL), degazat sub N2, Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol). Amestecul de reacţie a fost degazat din nou sub N2 şi a fost agitat la 100 °C pentru 3.5 hrs. Materia primă a fost încă prezentă, conform verificării prin UPLC. Amestecul a fost răcit la RT şi au fost adăugate Pd(PPh3)4 (0,011 mmol, 12 mg), carbonat de potasiu (0,36 mmol, 50 mg) şi acid (5-cloro-3-piridinil)boronic (0,36 mmol, 57 mg). Apoi reacţia a fost agitată la 100 °C O/N. Materia primă a fost încă prezentă, conform verificării prin UPLC. Amestecul a fost răcit la RT şi Pd(PPh3)4 (0,011 mmol, 12 mg), au fost adăugate carbonat de potasiu (0,36 mmol, 50 mg) şi acid (5-cloro-3-piridinil)boronic (0,36 mmol, 57 mg). Apoi reacţia a fost agitată la 100 °C pentru încă 4hrs. După răcirea la RT, solventul a fost îndepărtat sub vid, apoi au fost adăugate DCM şi apă şi fazele au fost separate. Cel apos a fost extras de două ori cu DCM. Organicele combinate au fost uscate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluent de la Cy la EtOAc 50%) pentru a permite obţinerea 5-(5-cloropiridin-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilatului de etil (p112, 176,5 mg, y= 87%) ca solid galben.
MS (m/z): 283.2 [MH]+
Prepararea 113: acidul 5-(5-cloropiridin-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic
O soluţie de 5-(5-cloropiridin-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p112, 176 mg, 0,62 mmol) şi 1M hidroxid de sodiu (1,68 mL, 1,68 mmol) în Etanol (6 mL) a fost agitată la RT O/N. Etanolul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi a fost adăugat 2M HCl (aq.) până la pH 4-5. A fost observată formarea precipitatului. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat sub vid înalt pentru a permite obţinerea acidului 5-(5-cloropiridin-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p113, 134 mg, y= 84%).
MS (m/z): 255.1 [MH]+
Prepararea 114: 2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilatul de etil
La o soluţie de 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p68, 1 g, 3,64 mmol) în DMF (50 mL), au fost adăugate Cul (70 mg, 0,36 mmol), Pd(PPh3)4 (420 mg, 0,36 mmol) şi CsF (1,11 g, 7,28 mmol) şi amestecul a fost degazat cu azot pentru 20 min. A fost adăugat tributil-(6-metil-2-piridinil)stananul (1,23 mL, 3,64 mmol) şi reacţia a fost agitată la 100 °C peste noapte. Reacţia a fost răcită la RT şi diluată cu EtOAc şi a fost adăugată 1M KF soluţie apoasă. Cele două faze au fost agitate la temperatura camerei pentru 4hrs şi apoi separate. Stratul apos a fost extras de două ori cu EtOAc. Organicele combinate au fost uscate peste Na2SO4 şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Materialul brut a fost dizolvat în DCM şi suspensia rezultată a fost filtrată. Filtratul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluent de la Cy la EtOAc 50%) pentru a permite obţinerea 2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilatului de etil (p114, 403 mg, y= 42%) ca ulei portocaliu.
MS (m/z): 263.2 [MH]+
Prepararea 115: acidul 2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic
O soluţie de 2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p114, 403 mg, 1,54 mmol) şi 1M hidroxid de sodiu (4,14 mL, 4,14 mmol) în Etanol (12 mL) a fost agitată la RT peste noapte. Etanolul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi a fost adăugat 2M HCl (aq.) până la pH 4-5. A fost observată formarea precipitatului. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat sub vid înalt pentru a permite obţinerea acidului 2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic (p115, 291 mg, y= 81%), ca solid alb.
MS (m/z): 235.2 [MH]+
Prepararea 116: 2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxilatul de etil
La un amestec de carbonat de potasiu (273,54 mg, 1,98 mmol), 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p68, 250 mg, 0,9 mmol) şi Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,03 mmol) în DMF (2 mL), degazat sub N2, a fost adăugat acid (6-metil-3-piridinil)boronic (135,51 mg, 0,99 mmol). Amestecul de reacţie a fost degazat din nou sub N2 şi a fost agitat la 100 °C pentru 6 hrs. Materia primă a fost încă prezentă, conform verificării prin UPLC. Amestecul a fost răcit la RT şi Pd(PPh3)4 (0,014 mmol, 16 mg), au fost adăugate carbonat de potasiu (0.45 mmol, 62 mg) şi acid (6-metil-3-piridinil)boronic (0,45 mmol, 62 mg). Apoi reacţia a fost agitată la 100 °C O/N. Amestecul a fost răcit la RT şi au fost adăugate Pd(PPh3)4 ( 0,014 mmol, 16 mg), carbonat de potasiu (0,45 mmol, 62 mg) şi acid (6-metil-3-piridinil)boronic (0,45 mmol, 62 mg). Apoi reacţia a fost agitată la 100 °C pentru 5hrs. Amestecul a fost răcit la RT şi au fost adăugate Pd(PPh3)4 (0,014 mmol, 16 mg), carbonat de potasiu (0,45 mmol, 62 mg) şi acid (6-metil-3-piridinil)boronic (0,45 mmol, 62 mg). Apoi reacţia a fost agitată la 100 °C O/N. Solventul a fost îndepărtat sub vid, apoi au fost adăugate DCM şi apă şi fazele au fost separate. Cea apoasă a fost extrasă de două ori cu DCM. Organicele combinate au fost uscate peste un separator de fază şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin RP pe coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% HCOOH la MeCN + 0,1% HCOOH 15%) pentru a permite obţinerea 2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxilatului de etil (p116, 55 mg, y= 23%) ca un solid galben.
MS (m/z): 263.2 [MH]+
Prepararea 117: acidul 2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic
O soluţie de 2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxilat de etil (p116, 107 mg, 0,33 mmol) şi 1M NaOH (0,88 mL, 0,88 mmol) în Etanol (3 mL) a fost agitată la RT peste noapte. Etanolul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi a fost adăugat 2M HCl (aq.) până la pH 4-5. Apa a fost îndepărtată sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin RP pe coloană C18 (eluând cu H2O + 0,1% HCOOH/ MeCN + 0,1% HCOOH de la 95:5 la 93:7) pentru a permite obţinerea acidului 2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic (p117, 96 mg, y=cant.).
MS (m/z): 235.0 [MH]+
Prepararea 118: acidul 2-metil-5-(1H-pirazol-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic
La un vas cu fund rotund cu 2-gâturi echipat cu un agitator magnetic în partea superioară, condesator de reflux şi o intrare de azot au fost adăugate acid 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilic (p110, 0,100 g, 0,45 mmol), iodură de cupru (5 mg, 0,02 mmol), şi Cs2CO3 (0,295 g, 0,900 mmol). La aceste solide au fost adăugate dioxan (1,5 mL), apă (0,06 mL), apoi 4-pirazol (61 mg, 0,9 mmol), şi în final Trans-N,N'-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,02 mL, 0,09 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C pentru 18 ore. Amestecul a fost răcit şi apoi au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi stratul apos din partea de jos a fost acidulat la pH 2 cu 6N HCl. Soluţia apoasă a fost concentrate şi a fost purificat prin RP pe coloană C18 (eluent: de la H2O+0,1% HCOOH la H2O : MeCN + 0,1% HCOOH 70:30). Fracţiile care contineau produsul dorit au fost evaporate pentru a permite obţinerea acidului 2-metil-5-(1H-pirazol-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilic (p118, 88 mg, y= 93%).
MS (m/z): 209.9 [MH]+
Prepararea 119: acidului 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic
La un vas cu fund rotund echipat cu un agitator magnetic în partea superioară, condensator de reflux şi intrare de azot au fost adăugate acid 2-Bromo-5-fluorobenzoic (1 g, 4,57 mmol), iodură de cupru (0,045 g, 0,23 mmol), şi Cs2CO3 (2,98 g, 9,13 mmol). La aceste solide au fost adăugate dioxan (7 mL), apă (0,035 ml), 1H-1,2,3-triazol (0,52 mL, 9,13 mmol), şi în final trans-1,2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,145 mL, 0,91 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C pentru 4 hrs. Apoi amestecul a fost răcit şi au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi stratul apos din partea de jos a fost acidulat la pH 2 cu 6N HCl. Faza apoasă a fost apoi extrasă cu DCM (3x). Straturile organice combinate au fost uscate şi concentrate, reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând cu DCM la DCM:MeOH 95:5) pentru a permite obţinerea acidului 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic (p119,0,52 g, y= 55%) ca solid alb.
MS (m/z): 208.2 [MH]+
Prepararea 120: acidul 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic
La un vas cu fund rotund echipat cu un agitator magnetic în partea superioară, condensator de reflux şi intrare de azot au fost adăugate acid 5-cloro-2-iodobenzoic (1,15 g, 4,07 mmol), iodură de cupru (0,04 g, 0,2 mmol), şi Cs2CO3 (2,65 g, 8,14 mmol). La aceste solide au fost adăugate dioxan (6 mL), apă (0,05 mL), apoi 1H-1,2,3-triazol (0,47 mL, 8,14 mmol), şi în final trans-1,2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,3 mL, 0,81 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C pentru 4 hrs. Apoi amestecul a fost răcit şi apoi au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi stratul apos din partea de jos a fost acidulat la pH 2 cu 6N HCl. Stratul apos a fost apoi extras de două ori cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate, filtrate, şi concentrate. Uleiul a fost agitat peste noapte în EtOAc (8 mL) şi precipitatul rezultat a fost îndepărtat prin filtrare pentru a permite obţinerea unei prime recolte de produs dorit (100 mg). Lichidele de bază au fost concentrate şi au fost purificate prin FC pe coloană SiO2 (eluând de la DCM la DCM : MeOH: 90: 10) pentru a permite obţinerea unui al doilea lot de produs dorit care a fost amestecat cu primul pentru a permite obţinerea acidului 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic (p120, 620 mg, y=68%).
MS (m/z): 223.9 [MH]+
Prepararea 121: (3-etoxi-6-metilpiridin-2-il)metanolul
La o soluţie de 2-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-ol (2,0 g, 14,37 mmol) în DMF (20 mL) a fost adăugat iodoetan (1,38 mL, 17,24 mmol) şi carbonat de potasiu (9,92 g, 71,8 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la RTpentru 24 hrs apoi partiţionat între dietil eter şi apă. Organicele au fost spălate cu saramură, uscate cu Na2SO4, filtrate şi concentrate sub vid pentru a permite obţinerea (3-etoxi-6-metilpiridin-2-il)metanolului (p121, 1,05 g, 6,3 y=44%).
MS (m/z): 168.2 [MH]+
Prepararea 122: acidul 3-etoxi-6-metilpiridin-2-carboxilic
La o suspensie de (3-etoxi-6-metilpiridin-2-il)metanol (p121, 1,05 g, 6,3 mmol) în apă (5 mL) au fost adăugate hidroxid de potasiu (0,353 g, 6,3 mmol) şi KMnO4 (2,0 g, 12,6 mmol) şi amestecul a fost agitat la RT pentru 2 hrs. Amestecul de reacţie a fost acidulat la pH 4, filtrat printr-o pernă de Celite® şi concentrat sub vid. Materialul brut a fost purificat prin RP pe coloană C18 (eluând cu Apă +0,1% acid formic /MeCN+0,1% acid formic 90/10) pentru a permite obţinerea acidului 3-etoxi-6-metilpiridin-2-carboxilic (p122, 0,410 g, y= 36%).
MS (m/z): 182.1 [MH]+
Prepararea 123: 5-ciano-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoatul de metil
La o soluţie agitată de 1H-1,2,3-Triazol (0,26 mL, 4,52mmol) în DMF (8 mL), la RT şi sub o atmosferă de azot, a fost adăugat în porţii NaH 60% dispersie în ulei (199 mg, 4,97 mmol). După 10 min, a fost adăugat în porţii 5-ciano-2-fluorobenzoat de metil (890 mg, 4,97 mmol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 85 °C pentru 4 hrs. După agitarea la RT au fost adăugate la amestec apă şi EA, faza organică a fost spălată cu apă, uscată peste sulfat de sodiu şi concentrată sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând cu Cy/EA de la 100/0 la 75/25) 5-ciano-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoat de metil (p123, 360 mg, y= 35% randament) ca solid alb.
MS (m/z): 229.0 [MH]+
Prepararea 124: acidul 5-ciano-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic
5-ciano-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoatul de metil (p123, 412 mg, 1,32 mmol) a fost dizolvat în THF (10 mL) şi metanol (1 mL) apoi a fost adăugată o soluţie de hidroxid de litiu hidratat (68 mg, 1,58 mmol) în apă (3 mL) şi amestecul de reacţie a fost agitat O/N la RT. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin RP pe coloană C18 (eluând cu MeCN/apă (ambele adăugate cu 0,1% acid formic) de la 0/100 la 20/80) pentru a da acidul 5-ciano-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic (p124, 297 mg, y=cant.) ca solid alb.
MS (m/z): 215.1 [MH]+
Prepararea 125: 3-amino-6-metilpirazin-2-carboxilatul de metil
3-amino-6-bromopirazin-2-carboxilatul de metil (2 g, 8,62 mmol), Pd2(OAc)3 (0,2 g, 0,89 mmol) şi Xantphos (0,79 g, 1,37 mmol) au fost plasate într-un vas închis cu toluen (30 mL) şi apă (1 mL). Au fost adăugate acid metilboronic (0,78 g, 13,1 mmol) şi fosfat de potasiu tribazic (3,42 g, 16,1 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 115 °C pentru 1 h. Amestecul de reacţie a fost lăsat să ajungă la RT, şi apoi a fost filtrat pe Celite şi spălat cu DCM. Filtratul a fost concentrat sub vid şi purificat prin FC pe coloană SiO2 (DCM:EtOAc de la 98:2 la 85:15) pentru a permite obţinerea 3-amino-6-metilpirazin-2-carboxilatului de metil (p125, 870 mg, y= 60 % randament) ca un solid bej.
MS (m/z): 168.0 [MH]+
Prepararea 126: 3-bromo-6-metilpirazin-2-carboxilatul de metil
Br2 (0,36 mL, 7,06 mmol) a fost adăugat la un amestec agitat de 3-amino-6-metilpirazin-2-carboxilat de metil (p125, 400 mg, 2,39 mmol) şi HBr (2,82 mL, 11,96 mmol) la 0 °C. O soluţie de azotit de sodiu (412,75 mg, 5,98 mmol) în apă (2,5 mL) a fost apoi adăugată în picătură la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 15 minute la aceiaşi temperatură. Amestecul de reacţie a fost turnat în porţii într-un amestec de soluţie apoasă saturată NaHCO3 şi gheaţă şi apoi extras de două ori cu DCM. Stratul organic a fost spălat cu o soluţie apoasă 10% Na2S2O3, uscat cu Na2SO4, filtrat şi concentrat sub vid. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (cHex/EtOAc de la 90:10 la 70:30) pentru a permite obţinerea 3-bromo-6-metilpirazin-2-carboxilatului de metil (p126, 159 mg, y= 29%) ca un ulei galben.
MS (m/z): 232.9 [MH]+
Prepararea 127: acidul 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-carboxilic
La o soluţie de 3-bromo-6-metilpirazin-2-carboxilat de metil (p126, 281 mg, 1,22 mmol), 1H-1,2,3-Triazol (0,14 mL, 2,43 mmol) şi (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (34,6mg, 0,240mmol) în 1,4-Dioxan (3,15 mL) şi apă (0,31 mL), carbonat de cesiu (792,5 mg, 2,43 mmol) şi Cul (11,6 mg, 0,06 mmol) au fost adăugate într-un vas închis. Suspensia albastră astfel obţinută a fost încălzită la 100 °C peste noapte, după care amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin RP pe C18 (eluând H2O:MeCN de la 100:0 la 85:15) pentru a da 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-carboxilatul de metil (p127, 105 mg, y= 31%) ca un solid alb-murdar.
MS (m/z): 206.0 [MH]+
Prepararea 128: 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil
Clorura de tionil (6,28mL, 86,07mmol) a fost adăugată la o soluţie răcită cu gheată de acid 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilic (10,4 g, 66,21 mmol) în metanol (150 mL). Soluţia rezultată a fost agitată la RT O/N. În ziua următoare, MeOH a fost îndepărtat sub vid; toluenul a fost adăugat şi uscat din nou. Solidul a fost suspendat in pentan şi filtrat sub vid pentru a permite obţinerea 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilatului de metil (p128, 11,15 g, y= 98%) ca un solid cremos.
MS (m/z): 171.9 [MH]+
Prepararea 129: 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil
Etapa a
NaH 60% dispersie în ulei (3,13 g, 78,2 mmol) a fost adăugat în porţii la o suspensie răcită cu gheaţă de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (p128, 11,15 g, 65,16 mmol) în THF (100 mL) şi amestecul rezultat a fost agitat pentru 30min. lodometanul (6,09 mL, 97,74mmol) a fost adăugat la amestec şi reacţia a fost agitată la RT O/N. În ziua următoare, UPLC a arătat în principal hidroliza esterului metilic în prezenţa acidului carboxilic corespunzător. Reacţia a fost stinsă cu apă şi a fost diluată cu EtOAc, dar niciun produs nu a fost prezent in faza organică astfel că faza organică a fost eliminată. Faza apoasă a fost acidulată până la pH 4 cu 6N HCl, apoi extrasă de câteva ori cu EtOAc, dar doar urme de produs au fost detectate în faza organică. Faza apoasă a fost apoi uscată sub vid, reziduul portocaliu a fost triturat cu Et2O/MeOH 9/1 pentru a permite obţinerea acidului 1-metil-4-nitropirazol-3-carboxilic (Int A, 20 g, 116,88 mmol) ca un solid galben pal într-un amestec cu săruru anrganice care a fost folosit ca atare.
Etapa b
Acidul 1-metil-4-nitropirazol-3-carboxilic (Int A, 20 g, 64,29 mmol) a fost suspendat in metanol (200 mL), a fost adăugat, în picătură, acid sulfuric (2.4 mL, 45mmol), şi suspensia rezultată a fost refluxată O/N. În ziua următoare a fost răcită, diluată cu apă şi apoi MeOH a fost îndepărtat sub vid. Faza apoasă a fost extrasă de câteva ori cu EtOAc, faza organică a fost uscată şi evaporată. Reziduul a fost triturat cu pentan, şi apoi cu eter pentru a permite obţinerea 1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilatului de metil (p129, 8,15 g, y=68%) ca un solid galben-portocaliu.
MS (m/z): 186.0 [MH]+
Prepararea 130: 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil
10% paladiu/C (2,87 g, 2,7 mmol) a fost adăugat la o soluţie agitată de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (p129, 7,15 g, 38,6 mmol) în metanol (250 mL) şi a fost agitat la RT sub atmosferă de H2 pentru 4 hrs. Catalizatorul a fost filtrat şi solventul a fost evaporat sub vid pentru a permite obţinerea 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilatului de metil (p130, 6 g, y= cant.) ca o ceară violet folosită ca atare în etapa următoare.
MS (m/z): 156.1 [MH]+.
Prepararea 131: 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil
Azotitul de Izoamil (1,3 mL, 9,67mmol) a fost adăugat în picătură la o suspensie de 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (p130, 1 g, 6,45 mmol), CuBr2 (1,44 g, 6,45 mmol) şi CuBr (924 mg, 6,45 mmol) în MeCN (25 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la 80 °C pentru 2 hrs. După răcirea la RT, volatilăţile au fost evaporate sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând de la cHex la 40% EtOAc) pentru a permite obţinerea 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilatului de metil (p131, 500 mg, y= 35 %) ca solid maro.
MS (m/z): 220.9 [MH]+
Prepararea 132: 1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil
La un amestec de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (p131, 80 mg, 0,37 mmol) şi acid fenilboronic (57,9 mg, 0,47 mmol) în 1,4-Dioxan (2 mL) şi apă (0,7 mL) a fost adăugat carbonat de potasiu (151,44 mg, 1,1 mmol). Amestecul a fost degazat cu N2 şi apoi a fost adăugat Pd(Ph3)4 (42 mg, 0,04 mmol). Amestecul de reacţie a fost degazat din nou cu N2 şi a fost agitat la 120 °C pentru 3 hrs. A fost răcit şi diluat cu EtOAc şi apă. Fazele au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc (2x). Fazele organice au fost colectate, uscate şi evaporate sub vid. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând de la cHex la 60% EtOAc) pentru a permite obţinerea 1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilatului de metil (p132, 50 mg, y=63%).
MS (m/z): 217.0 [MH]+
Prepararea 133: 1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilatul de litiu
1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil (p132, 50 mg, 0,23 mmol) a fost dizolvat în THF (3 mL) şi a fost adăugată apă (0,5 mL) apoi hidroxid de litiu hidratat (11,9 mg, 0,28 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la RT O/N. În ziua următoare, volatilităţile au fost îndepărtate sub vid pentru a permite obţinerea 1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilatului de litiu (p133, 56 mg, y= cant.) ca un solid alb murdar care a fost folosit ca atare în etapa următoare.
MS (m/z): 203.1 [MH]+
Prepararea 134: 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil
La o soluţie de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (p131, 270,mg, 1,23 mmol) în DMF (8 mL), au fost adăugate Cul (23,6 mg, 0,12 mmol) şi Pd(Ph3)4 (142,4 mg, 0,12 mmol) şi amestecul a fost degazat cu azot pentru 20min înainte de adăugarea tributil(2-pirimidil)stananului (0,5 mL, 1,51 mmol). Reacţia a fost agitată la 110 °C pentru 4hrs. Reacţia a fost răcită la RT şi diluată cu EtOAC şi 1M KF soluţie apoasă. Fazele au fost agitate la RT pentru 1 h şi apoi separate. Stratul organic a fost uscat şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Material brut a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluând de la Cy la 60%EtOAc) pentru a permite obţinerea 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilatului de metil (p134, 90 mg, y= 33% randament) ca solid alb.
MS (m/z): 219.0 [MH]+
Prepararea 135: 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilatul de litiu
1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxilatul de metil (p134, 90 mg, 0,41 mmol) a fost dizolvat în THF (3 mL) şi apă (1 mL) apoi a fost adăugat hidroxid de litiu hidratat (21 mg, 0,49 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la RT O/N. În ziua următoare, volatilităţile au fost îndepărtate sub vid pentru a permite obţinerea 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxilatului de litiu (p135, 90 mg, y= cant.) ca solid alb murdar care a fost folosit ca atare în etapa următoare.
MS (m/z): 205.0 [MH]+
Prepararea 136: 1H,2H-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-tiona
La o soluţie de 2-bromo-3-piridinamina (700 mg, 4,05 mmol) în DMF (0,600 mL), a fost adăugat potasiu etil xantogenat (1,3 g, 8,09 mmol). Amestecul a fost încălzit la 130 °C O/N. Apă (100 mL) a fost adăugată şi soluţia a fost tratată cu HCl 6N (2 mL). Precipitatul a fost filtrat, solidul a fost suspendat in metanol şi uscat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea 1H-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-tionei (p136, 674 mg, y=99%) ca un solid bej.
MS (m/z): 169.0 [MH]+
Prepararea 137: 2-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina
O soluţie de 1H-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-tiona (p136, 670,mg, 3,98mmol) şi clorura de sulfuril (3,23 mL, 39,82 mmol) a fost agitată la RTpentru 2 hrs. Apoi a fost turnat pe gheaţă, neutralizat cu Na2CO3 ss şi extrasă cu EtOAc (x3). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate şi concentrate sub presiune redusă. Amestecul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând cu Cy/EtOAc 100 la 50:50) pentru a permite obţinerea 2-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridinei (p137, 267 mg, y= 39%).
MS (m/z): 170.9 [MH]+
Prepararea 138: 6,7-difluorochinoxalin-2-olul
O soluţie de 4,5-difluorobenzen-1,2-diamina (500 mg, 3,47 mmol) şi acidul glioxilic monohidratat (351,3 mg, 3,82 mmol) în Etanol (20 mL) a fost refluxată pentru 2 hrs. Apoi a fost răcită la 0 °C şi filtrată. Solidul obţinut a fost suspendat in DCM şi uscat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea 6,7-difluorochinoxalin-2-olului (p138, 566 mg, y= 89%) ca un solid bej.
MS (m/z): 182.9 [MH]+
Prepararea 139: 2-cloro-6,7-difluorochinoxalină
Oxiclorura de fosfor (0,86 mL, 9,17 mmol) a fost adăugată la 6,7-difluoro-chinoxalin-2-ol (p138, 167 mg, 0,92 mmol) şi amestecul a fost refluxat pentru 1.5 h. Apoi a fost răcit la RT şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi răcit într-o baie de gheaţă, înainte de neutralizarea cu Na2CO3 5% sol. apoasă. Fazele au fost separate şi faza organică a fost uscată şi concentrată sub presiune redusă pentru a permite obţinerea 2-cloro-6,7-difluorochinoxalinei (p139,165 mg, y= 90%).
MS (m/z): 200.9 [MH]+
Prepararea 140: 2-amino-5-fluorofenolul
La o soluţie de 5-fluoro-2-nitrofenol (2 g, 12,73 mmol) şi formiat de amoniu (4,01 g, 63,65 mmol) în metanol (20 mL), 20% Pd(OH)2 (0,91 g, 1,27 mmol) a fost adăugat sub azot. Imediat după adăugarea de 20% Pd(OH)2 temperatura soluţiei a crescut şi a fost observata barbotarea puternică pentru câteva minute. După 10 minute soluţia a fost filtrată şi evaporată sub presiune redusă penru a da 2-amino-5-fluorofenolul (p140, 1,7 g, y= cant.) ca un ulei galben.
MS (m/z): 128.2 [MH]+
Prepararea 141: 6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-tiolul
La o soluţie de 2-amino-5-fluorofenol (p140, 0,5 g, 3,54mmol) în DMF (30 mL), în etanol (15mL), a fost adăugat potasiu etil xantogenat (567,46 mg, 3,54 mmol). Amestecul rezultat a fost refluxat pentru 24 hrs. Amestecul a fost răcit la RT, acidulat cu CH3OH la pH 4, şi apoi evaporat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând Cy/EtOAc 50:50) pentru a permite obţinerea 6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-tiolului (p141, 537 mg, y= 90%) ca un solid roz.
MS (m/z): 169.9 [MH]+
Prepararea 142: 2-cloro-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridina
Etapa a
La o suspensie de 3-aminopiridin-2-ol (128 mg, 1,16 mmol) în THF (3 mL), a fost adăugat 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (310,7 mg, 1,74 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la RT O/N. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul a fost partiţionat între HCl 1N (aq) şi EtOAc. Straturile au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă de câteva ori cu EtOAc. Organicele au fost combnate, uscate şi evaporate sub presiune redusă pentru a permite obţinerea [1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-tiolului (IntA, 148 mg, y= 84%).
Etapa b
La o suspensie de [1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-tiol (IntA, 90 mg, 0,59 mmol) în toluen (2.5 mL) au fost adăugate clorura de tionil (0,16 mL, 2,13 mmol) şi o picătură de DMF (0,02 mL). Reacţia a fost încălzită la 110 °C pentru 2 hrs. Volatilităţile au fost îndepărtate cu atenţie (a fost observată sublimarea) sub presiune redusă pentru a permite obţinerea 2-cloro-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridinei (p142, 95 mg, y= cant.).
MS (m/z): 154.9 [MH]+
Prepararea 143: TRANS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[(4-metoxifenil)-metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul
La o soluţie de (TRANS)[2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-4-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metanol (p47, 430 mg, 1,65 mmol) în DMF (9 mL) a fost adăugată 2,5-difluoropiridina (0,22 mL, 2,47 mmol). Soluţia a fost răcită la 0 °C şi a fost adăugată NaH 60% dispersie în ulei (98,7 mg, 2,47 mmol). Reacţia a fost încălzită la RT şi după 5 min încălzită la 60 °C pentru 24 hrs. Apă a fost adăugată şi reacţia a fost extrasă cu AcOEt. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (de la cHex la 20 % de AcOEt) pentru a permite obţinerea TRANS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p143, 0,4 g, y= 68%) ca ulei galben.
MS (m/z): 357.3 [MH]+
Prepararea 144: TRANS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptanul
La o soluţie de TRANS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[(4-metoxifenil)-metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan (p143, 400 mg, 1,12 mmol) în metanol (30 mL) au fost adăugate 20% Pd(OH)2 (15 mg, 0,02 mmol) şi formiat de amoniu (708 mg, 11,22 mmol). Reacţia a fost agitată la 65 °C pentru 1 h şi răcit la RT. Amestecul a fost filtrat peste Celite şi concentrate la sec. Reziduul a fost purificat prin SCX spălând mai întâi cu MeOH şi apoi cu NH3 1M in MeOH pentru a permite obţinerea TRANS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p144, 241 mg, y= 91%) ca ulei incolor.
MS (m/z): 237.2 [MH]+
Prepararea 145: TRANS 4-metil-3-{[(metildifenilsilil)oxi]metil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan
(TRANS)(4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)metanolul (p55, 135 mg, 0,96 mmol) a fost dizolvat în DMF (3 mL) apoi au fost adăugate ulterior 1H-imidazol (228 mg, 3,35 mmol) şi tert-butil-cloro-difenilsilan (0,27 mL, 1,05 mmol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat pentru 2 zile la RT. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras cu EA, faza organică a fost spălată cu apă, uscată peste sulfat de sodiu şi concentrată sub vid. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând cu Cy/EA de la 100/0 la 50/50) pentru a permite obţinerea TRANS 4-metil-3-{[(metildifenilsilil)oxi]metill-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p145, 480 mg, y= cant.) ca ulei galben. Produsul a fost folosit în etapa următoare fără purificare suplimentară.
MS (m/z): 380.5 [MH]+
Prepararea 146: TRANS 4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-3-{[(metildifenilsilil)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul
La un amestec agitat de acid 6-metil-3-pirimidin-2-ilpiridin-2-carboxilic (p58, 71,6 mg, 0,32 mmol), TRANS 4-metil-3-{[(metildifenilsilil)oxi]metil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan (p145, 240 mg, 0.32 mmol) in DCM (3 mL), au fost adăugate ulterior N,N-Diizopropiletilamina (0,16mL, 0,95 mmol) şi TBTU (111,6 mg, 0,35 mmol) şi amestecul a fost agitat peste noapte la RT. Amestecul a fost diluat cu EA şia fost spălat cu soluţie saturată de bicarbonat de sodiu; faza organică a fost uscată peste sulfat de sodiu şi concentrată sub vid. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluând cu Cy/EA de la 100/0 la 75/25) pentru a permite obţinerea TRANS 4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-3{[(metildifenilsilil)oxi]-metill-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (p146, 154 mg, y= 84%).
MS (m/z): 577.3 [MH]+
Prepararea 147: TRANS {4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanolul
La o soluţie de TRANS 4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-3 {[(metildifenilsilil)oxi]metill-2-azabiciclo[3.1.1]heptan (p146, 146 mg, 0,25 mmol) în THF (2 mL), la RT, a fost adăugată o soluţie în 1M/THF de fluorură de tetrabutilamoniu (0,3 mL, 0,3 mmol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat peste noapte la RT. Amestecul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin RP pe C18 (de la H2O + 0,1 % FA la CH3CN + 0,1 % FA) pentru a permite obţinerea TRANS {4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metanolului (p147, 85 mg, y= 99%) ca o spumă albă.
MS (m/z): 339.2 [MH]+
Prepararea 148: CIS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul
Intermediarul p148 a fost preparat folosind un procedeu analog ca în Prepararea 143 reacţionând CIS [2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-4-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metanolul (p46).
MS (m/z): 357.4 [MH]+
Prepararea 149: CIS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptanul
Intermediarul p149 a fost preparat folosind un procedeu analog ca în Prepararea 144 reacţionând CIS 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[(4-metoxifenil)-metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul (p148).
MS (m/z): 237.3 [MH]+
Prepararea 150: TRANS 2-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona
La o soluţie de TRANS-{2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metanol (p47, 1 g, 3,83mmol) în THF (20 mL), au fost adăugate PPh3 (1,51 g, 5,74 mmol) şi ftalimida (0,84 g, 5,74 mmol). Amestecul a fost răcit la 0° C şi a fost adăugat în picătură azodicarboxilatul de diizopropil (1,13 mL, 5,74 mmol). Baia de gheaţă a fost îndepărtată şi reacţia a fost agitată la RT pentru 5 min şi la 55 0C pentru 3 hrs. Amestecul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe coloană NH (de la cHex la cHex/AcOEt 1:1) pentru a permite obţinerea TRANS 2-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (p150, 1,19 g, y= 79 %) ca ulei galben.
MS (m/z): 391.4 [MH]+
Prepararea 151: TRANS 2-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona
La o soluţie de TRANS 2-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (p150, 300 mg, 0,77mmol) în metanol (10mL), au fost adăugate 20% Pd(OH)2 (108 mg, 0,15 mmol) şi formiat de amoniu (484 mg, 7,68 mmol). Reacţia a fost agitată la 65 °C pentru 1 h, răcită la RT. Analiza UPLC-MS a dezvăluit încă prezenţa a SM de aceea reacţia a fost răcită la RT şi au fost adăugate suplimentar 0,2 echiv. de 20% Pd(OH)2 (108 mg) şi formiat de amoniu (484 mg). Reacţia a fost agitată la 65 °C pentru 2 hrs, apoi a fost filtrată peste celite şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin SCX spălând mai întâi cu MeOH şi apoi cu NH3 1M in MeOH pentru a permite obţinerea 2-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dionei (p151, 184 mg, y= 88%) ca ulei galben.
MS (m/z): 271.3 [MH]+
Prepararea 152: TRANS 2-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona
La o soluţie de acid 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p67, 243 mg, 1,13 mmol) şi HATU (380 mg, 1mmol) în DMF (3 mL) a fost adăugată N,N-Diizopropiletilamina (0,22 mL, 1,33 mmol). Reacţia a fost agitată la RTpentru 30 min şi apoi adăugată la o soluţie de 2-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (p151, 180 mg, 0,67 mmol) în DMF (2 mL). Reacţia a fost agitată O/N / RT. În ziua următoare, a fost adăugat s.s. de NaHCO3 şi reacţia a fost extrasă cu AcOEt (x3). Fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (de la cHex la cHex/AcOEt 1:1) pentru a permite obţinerea TRANS 2-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dionei (p152, 166 mg, y= 55%) ca ulei galben.
MS (m/z): 457.4 [MH]+
Prepararea 153: TRANS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metanamina
La o soluţie de TRANS 2-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (p150, 900 mg, 2,3 mmol) in etanol (30 mL), a fost adăugată hidrazina 64-65% în apă (0,72 mL, 23,05 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 24 hrs la RT. S-a format un solid alb şi a fost filtrat. Soluţia limpede a fost concentrate şi purificată prin SCX eluând cu MeOH şi apoi 1 N NH3 in MeOH pentru a permite obţinerea TRANS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanaminei (p153, 342 mg, y= 57%) ca ulei galben deschis.
MS (m/z): 261.1 [MH]+
Prepararea 154: TRANS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil
La o soluţie de TRANS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metanamina (p153 342 mg, 1,31 mmol) în DCM anhidru (15 mL) a fost adăugat dicarbonat de di-tert-butil (315 mg, 1,44 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la RT peste noapte. Solventul a fost evaporat şi apoi reziduul a fost purificat prin SCX spălând mai întâi cu MeOH şi apoi cu 1M NH3 in MeOH pentru a permite obţinerea TRANS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-metil)carbamatului de tert-butil (p154, 422 mg, y= 89%) ca ulei galben.
MS (m/z): 361.3 [MH]+
Prepararea 155: TRANS N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-carbamatul de tert-butil
La o soluţie degazată de TRANS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil (p154, 422 mg, 0,9 mmol) în metanol (20 mL) au fost adăugate 10% Pd/C (192 mg, 0,18 mmol) şi formiat de amoniu (568 mg, 9,01 mmol). Amestecul a fost agitat la reflux pentru 1 h. Amestecul a fost apoi filtrat timp de Celite® şi evaporat pentru a permite obţinerea TRANS N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatului de tert-butil (p155, 216 mg,y= 99%) ca un ulei gri.
MS (m/z): 241.1 [MH]+
Prepararea 156: TRANS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil
O soluţie de acid 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p67, 284 mg, 1,35 mmol), HATU (512 mg, 1,35 mmol) şi N,N-Diizopropiletilamina (0,45 mL, 2,7 mmol) în DMF anhidru (4 mL) a fost agitată la RT pentru 1 h. Apoi, amestecul preparat anterior a fost adăugat încet la o soluţie de TRANS N-({4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil (p155, 216 mg, 0,9 mmol) în DMF anhidru (2 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat sub N2 la RT pentru 3 hrs. Apa a fost adăugată la amestecul de reacţie şi a fost extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate, filtrate şi concentrate sub vid. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluând de la cHEx\EtOAc 80\20 la 60\40) pentru a permite obţinerea TRANS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatului de tert-butil (p156, 396 mg, y=cant.) ca un ulei incolor.
MS (m/z): 427.3 [MH]+
Prepararea 157: TRANS (4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanamina
Metoda A
La o soluţie de TRANS 2-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (p152, 166 mg, 0,36 mmol) în etanol (7 mL), a fost adăugată hidrazina 64-65% in apă (0,11 mL, 36,4 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 24 hrs la RT. S-a format un solid alb şi a fost filtrat sub vid. Soluţia limpede a fost concentrată şi purificată prin SCX eluând cu MeOH şi apoi 1 N NH3 in MeOH pentru a permite obţinerea TRANS {4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanaminei (p157, 106 mg, y= 89%) ca un ulei galben deschis.
Metoda B
TRANS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil (p156, 386 mg, 0,78 mmol) în DCM (20 mL) a fost adăugat acid trifluoroacetic (0,58 mL, 7,78 mmol) în picătură. Amestecul de reacţie a fost agitat la RT pentru 3 hrs. Volatilităţile au fost evaporate şi reziduul a fost purificat prin SCX eluând cu MeOH şi apoi 1M NH3 in MeOH pentru a permite obţinerea TRANS {4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanaminei (p157, 270 mg, y= cant.) ca ulei galben deschis.
MS (m/z): 327.4 [MH]+
Prepararea 158: CIS 2-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona
La o soluţie de CIS-{2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanol (p46, 1,9 g, 6,03 mmol) în THF (32 mL) au fost adăugate PPh3 (2.37 g, 9,05 mmol) şi ftalimida (0.84 g, 5.74 mmol). Amestecul a fost răcit la 0° C şi a fost adăugat azodicarboxilatul de diizopropil (1,78 mL, 9,05 mmol) în picătură. Baia de gheaţă a fost îndepărtată şi reacţia a fost agitată la 55 0C pentru 2 hrs. Amestecul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (de la cHex/AcOEt 80/20 la cHex/AcOEt la 50:50) pentru a permite obţinerea CIS 2-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dionei (p158, 1.95 g, y=83 %) ca ulei galben.
MS (m/z): 391.4 [MH]+
Prepararea 159: CIS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanamina
La o soluţie de CIS 2-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (p158, 1,95 g, 4,05 mmol) in etanol (50 mL), a fost adăugată hidrazina 64-65% in apă (2,9 mL, 60,68 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat pentru O/N la RT. S-a format un solid alb şi a fost filtrat. Soluţia limpede a fost concentrată şi a fost purificată prin SCX eluând cu MeOH şi apoi 1 N NH3 în MeOH pentru a permite obţinerea CIS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanaminei (p159, 904 mg, y= 86%).
MS (m/z): 261.1 [MH]+
Prepararea 160: CIS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil
La o soluţie de CIS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanamina (p159 1,25 g, 4,8 mmol) în DCM anhidru (35 mL) a fost adăugat dicarbonat de di-tert-butil (1,05 g, 4,8 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la RT peste noapte. Solventul a fost evaporat şi apoi reziduul a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluând de la cHex la 10% EtOAc) pentru a permite obţinerea CIS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatului de tert-butil (p160, 1.5 g, y= 87%) ca ulei incolor.
MS (m/z): 361.2 [MH]+
Prepararea 161: CIS N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil
La o soluţie degazată de CIS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil (p160, 1,5 g, 4,16 mmol) în metanol (40 mL) au fost adăugate 10% Pd/C (0,89 g, 0,83 mmol) şi formiat de amoniu (1,57 g, 24,97 mmol). Amestecul a fost agitat la 65 °C pentru 1 h. După agitarea la temperatura camerei, amestecul a fost filtrat peste Celite® şi evaporat pentru a permite obţinerea CIS N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatului de tert-butil (p161, 915 mg,y= 91%).
MS (m/z): 241.3 [MH]+
Prepararea 162: CIS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil
O soluţie de acid 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carboxilic (p67, 374 mg, 1,78 mmol), HATU (676 mg, 1,78 mmol) şi N,N-Diizopropiletilamina (0,49 mL, 2,96 mmol) în DMF anhidru (5 mL) a fost agitată la RT pentru 1 h. Apoi, amestecul preparat anterior a fost adăugat încet la o soluţie de CIS N-({4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamate de tert-butil (p161, 356 mg, 1,48 mmol) in DMF anhidru (5 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat sub N2 la RT pentru 3 hrs. Apa a fost adăugată la amestecul de reacţie şi a fost extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură şi ss NH4Cl, uscate, filtrate şi concentrate sub vid. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluând de la cHEx\EtOAc 80\20 la 60\40) pentru a permite obţinerea CIS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-carbamatului de tert-butil (p162, 525 mg, y= 83%) ca un ulei incolor.
MS (m/z): 427.3 [MH]+
Următorii intermediari au fost preparaţi folosind un procedeu analog ca în Prepararea 162, reacţionând CIS N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-carbamatul de tert-butil (p161) cu un acid carboxilic potrivit (R-COOH) aşa cum a fost raportat în tabelul de mai jos.
Prep. Structura Nume RCOOH MS (m/z): [MH]+ y% p163 CIS N-({4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil P70 444.1 32 P164 CIS N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil P119 430.4 52 P165 CIS N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil P120 446.4 57 P166 CIS N-{[2-(3-etoxi-6-metilpiridin-2-carbonil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}carbamat de tert-butil P122 404.3 79 p167 CIS N-({2-[5-ciano-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil P124 437.2 74 P168 CIS N-{[4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]-metil}carbamat de tert-butil P133 425.4 Cant. P169 CIS N-({4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil P135 427.4 Cant
Prepararea 170: CIS (4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanamina
CIS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil (p162, 520 mg, 1,22 mmol) in DCM (20 mL) a fost adăugat acid trifluoroacetic (0,58 mL, 7,78 mmol) în picătură. Amestecul de reacţie a fost agitat la RTpentru 3 hrs. Volatilităţile au fost evaporate şi reziduul a fost purificat prin SCX eluând cu MeOH şi apoi 1M NH3 in MeOH pentru a permite obţinerea CIS {4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}methanaminei (p170, 320 mg, y= 80%) ca ulei portocaliu.
MS (m/z): 327.4 [MH]+
Următorii intermediari au fost preparaţi folosind un procedeu analog ca în Prepararea 170, de la materia primă potrivită aşa cum a fost raportat în tabelul de mai jos.
Prep. Structura Nume SM MS (m/z): [MH]+ y% P171 CIS {2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metanamina P164 330.4 93 P172 CIS {4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metanamina P163 344.3 quant P173 CIS {2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metanamina P165 346.3 93 P174 CIS [2-(3-etoxi-6-metilpiridin-2-carbonil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metanamina P166 304.4 99 P175 CIS 3-[3-(aminometil)-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril P167 337.4 82 P176 CIS [4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metanamina P168 325.4 87 P177 CIS {4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metan-amina P169 327.3 79
Prepararea 178: CIS 4-fluoro-N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)anilina
CIS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-metan-amina (p159, 150 mg, 0,58 mmol) a fost dizolvată în toluen (2.08mL), apoi au fost adăugate tert-butoxid de sodiu (110,7 mg, 1,15 mmol), 1-bromo-4-fluorobenzen (0,06 mL, 0,58 mmol) şi BINAP (36 mg, 0,06 mmol). Amestecul a fost degazat sub N2 şi apoi a fost adăugată Pd2(dba)3 (15,8 mg, 0,02 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C O/N. Apa a fost adăugată la amestec şi a fost extrasă cu EtOAc. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană NH (eluat Ciclohexan/Acetat de etil de la 100% la 50/50) pentru a permite obţinerea CIS 4-fluoro-N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)anilinei (p178, 85 mg, y= 42%) ca un ulei galben deschis.
MS (m/z): 355.4 [MH]+.
Prepararea 179: CIS 4-fluoro-N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-metil)anilina
CIS 4-fluoro-N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)anilina (p178, 85 mg, 0,24 mmol) a fost dizolvată în Metanol (4,3 mL), apoi au fost adăugate formiat de amoniu (151,2 mg, 2,4 mmol) şi 10% Pd/C (51 mg, 0,05 mmol). Amestecul rezultat a fost degazat şi încălzit la reflux pentru 1.5 hrs. După acest timp, amestecul a fost filtrat peste Celite, evaporat şi apoi a fost purificat prin SCX eluat cu MeOH şi apoi 1 M NH3\MeOH pentru a permite obţinerea CIS 4-fluoro-N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)anilinei (p179, y= 68%).
MS (m/z): 355.4 [MH]+
Prepararea 180: CIS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina
O soluţie de CIS {2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanamina (p159, 300 mg, 1,15 mmol) N,N-Diizopropiletilamina (0,38 mL, 2,3 mmol) şi 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (0,21 mL, 1,73 mmol) în DMSO (4 mL) a fost încălzită pentru 3 hrs la 80 °C. Reacţia a fost lăsată să ajungă la RT şi a fost partiţionată între NaHCO3 ss şi EtOAc, şi apoi produsul a fost extras de câteva ori cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate sub vid. Reziduul a fost apoi a fost purificat prin FC pe coloană NH (de la cHex la AcOEt) pentru a permite obţinerea CIS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-aminei (p180, 216 mg, y= 46%) ca ulei galben.
MS (m/z): 407.1 [MH]+.
Prepararea 181: CIS N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluoro-metil)pirazin-2-amina
Intermediarul p181 a fost preparat folosind un procedeu analog ca în Prepararea 144 reacţionând CIS N-({2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina (p180).
MS (m/z): 287.3 [MH]+
Prepararea 182: acidul 4-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic
Intr-un tub pentru MW a fost adăugat acid 4-cloro-2-iodobenzoic (260 mg, 0,92 mmol), 1H-1,2,3-Triazol (0,11 mL, 1,84 mmol) şi (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,03 mL, 0,18 mmol). La aceste solide au fost adăugate 1,4-Dioxan (1 mL) şi apă (0,1 mL), apoi CuI (8,77 mg, 0,05 mmol) şi în final Cs2CO3 (0,6 g, 1,84 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C pentru 2.5 hrs şi lăsat la RT O/N. HCl 6 N a fost adăugat până la pH 2, apoi volatilităţile au fost îndepărtate sub vid şi materialul brut a fost purificat prin RP pe coloană C18 (de la H2O/CH3CN 95:5 + 0,1 % de AF la H2O/CH3CN 5:95 + 0,1 % de AF) pentru a permite obţinerea acidului 4-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic (p182, 120 mg, y= 58%) ca solid alb.
MS (m/z): 223.9 [MH]+
Prepararea 183: CIS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil
La o soluţie de acid 6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carboxilic (p58, 103,68 mg, 0,46 mmol) şi N,N-Diizopropiletilamina (0,21 mL, 1,25 mmol) în DMF (1,5 mL), a fost adăugată TBTU (160,31 mg, 0,5 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la RT pentru 30min apoi a fost adăugat în picătură o soluţie de CIS CIS N-({4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamat de tert-butil (p161, 100 mg, 0,42 mmol) in DMF (0,75 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la RTpentru 3hrs apoi partiţionat între ss NaHCO3 şi EtOAc. Straturile au fost separate şi faza organică a fost spălată cu ss NH4Cl. Fazele apoase au fost extrase cu EtOAc, organicele au fost combinate, spălate cu saramură, uscate şi evaporate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană NH (Cy/EtOAc de la 100:0 la 80:20) pentru a permite obţinerea CIS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatului de tert-butil (p183, 84 mg, y= 46%).
MS (m/z): 438.1 [MH]+
Prepararea 184: CIS {4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metanamina
Intermediarul p184 a fost preparat folosind un procedeu analog ca în Prepararea 170 reacţionând CIS N-({4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)carbamatul de tert-butil (p183).
MS (m/z): 338.1 [MH]+
Prepararea 185: acidul 4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic
Intr-un tub pentru MW a fost adăugat acid 4-fluoro-2-iodobenzoic (600 mg, 1,88 mmol), 1H-1,2,3-Triazol (0,22 mL, 3,76 mmol) şi (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclo-hexan-1,2-diamina (0,06 mL, 0,38 mmol). La aceste solide au fost adăugate 1,4-Dioxan (2 mL) şi apă (0.2 mL), apoi CuI (18 mg, 0,09 mmol) şi în final Cs2CO3 (1,22 g, 3,76 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C pentru 2,5 hrs şi lăsat la RT O/N. HCl 6 N a fost adăugat până la pH 2, apoi volatilităţile au fost îndepărtate sub vid şi materialul brut a fost purificat prin RP pe coloană C18 (de la H2O/CH3CN 95:5 + 0,1 % de AF la H2O/CH3CN 5:95 + 0,1 % de AF) pentru a permite obţinerea acidului 4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic (p185, 250 mg, y= 64%) ca solid alb.
MS (m/z): 206.3 [M-H]-
Prepararea 186: acidul 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic
La un vas cu fund rotund echipat cu un agitator magnetic în partea superioară, condensator de reflux şi intrare de azot au fost adăugate acid 2-Fluoro-6-iodobenzoic (2,5 g, 9,4 mmol), Cul (0,09 g, 0,47 mmol), şi Cs2CO3 (6,1 g, 18,8 mmol). La aceste solide au fost adăugate dioxan (12,5 mL), apă (0,05 mL), 1H-1,2,3-triazol (1,09 mL, 18,8 mmol), şi în final (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,3 mL, 1,88 mmol). Amestecul a fost apoi încălzit la 100 °C ON. În ziua următoare, amestecul a fost răcit şi au fost adăugate MTBE şi apă. După agitarea viguroasă, straturile au fost separate şi stratul apos din partea de jos a fost acidulat la pH 2 cu 6N HCl. Faza apoasă a fost apoi extrasă cu DCM (3x). Straturile organice combinate au fost uscate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluent : de la DCM la DCM:MeOH 90:10) pentru a permite obţinerea acidului 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoic (p186, 1,1 g, y= 56%).
MS (m/z): 208.0 [M+H]+
Prepararea 187: 2-bromo-5-ciclopropilpirazina
2,5-dibromopirazina (1 g, 4,2 mmol) şi Cs2CO3 (5,51 g, 16,82 mmol) au fost suspendate într-un amestec apă (1,2 mL)/ Toluen (22,8 mL). Suspensia a fost degazată prin barbotarea de azot. Apoi, au fost adăugate complex [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) cu DCM (86 mg, 0,11 mmol) şi acid ciclopropilboronic (469,4 mg, 5,46 mmol). Amestecul de reacţie a fost refluxat pentru 2 hrs, apoi a fost răcit la temperatura camerei şi diluat cu EtOAc; stratul organic a fost filtrat, spălat cu apă şi saramură. Faza organică a fost uscată şi evaporată sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând cu Cy) pentru a permite obţinerea 2-bromo-5-ciclopropilpirazinei (p187, 156 mg, y=19%).
MS (m/z): 202.0 [M+H]+
Prepararea 188: 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina
5-bromo-2-cloropirimidina (1 g, 5,12 mmol) şi Cs2CO3 (6,78 g, 20,68 mmol) au fost suspendate într-un amestec apă (1,5 mL)/ Toluen (28 mL). Suspensia a fost degazată prin barbotarea azotului. Apoi, au fost adăugate complex [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) cu DCM (106 mg, 0,13 mmol) şi acid ciclopropilboronic (577,3 mg, 6,72 mmol). Amestecul de reacţie a fost refluxat pentru 2 hrs, apoi a fost răcit la temperatura camerei şi diluat cu EtOAc; stratul organic a fost filtrat, spălat cu apă şi saramură. Faza organică a fost uscată şi evaporată sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană SiO2 (eluând cu Cy/EtOAc de la 100:0 la 85:15) pentru a permite obţinerea 2-cloro-5-ciclopropilpirimidinei (p188, 630 mg, y=79%) ca un solid alb.
MS (m/z): 155.2 [M+H]+
EXEMPLE
Următoarele exemple au fost sinstetizate urmând una din procedurile generale raportate mai jos aşa cum este indicat în tabel.
PROCEDURA GENERALĂ A:
Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p17-18, p21-22, p28-29, p35 aşa cum a fost anuntat; 1 echiv.), acid carboxilic (p58, 61, 62, 65-67, 71 sau disponibile commercial dacă nu este specificat în tabel; 1,2 echiv.), DIPEA (3 echiv.), şi T3P (3 echiv.) în DMF anhidru (33 vol) a fost agitat la 90 °C pentru 40 minute apoi lăsat la agitat la RT pentru 1h. Solventul a fost evaporat şi materialul brut a fost purificat prin FC pe cartuş C18 (eluent: apă +0,1 % HCOOH/acetonitril +0,1 % HCOOH) apoi compusul a fost dizolvat în 3-5 mL NaHCO3 soluţie apoasă saturată şi extras cu DCM. Straturile organice au fost uscate şi solventul îndepărtat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ B:
Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p17-18, p21-22, p28-29, p35 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.), acid carboxilic (p58, 61, 62, 65-67, 71 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,1 echiv.), DIPEA (4 echiv.), şi T3P (3 echiv.) în DMF anhidru (33 vol) a fost agitat la 90-95 °C pentru 20-45 minute. Solventul a fost evaporat şi materialul brut a fost purificat prin FC fie pe silicagel sau silice aminică folosind Cy/AcOEt ca amestec eluant. Apoi produsul a fost triturate cu Et2O pentru a da compusul ţintă
PROCEDURA GENERALĂ C:
Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p17-18, p21-22, p28-29, p35 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.), acid carboxilic (p58, 61, 62, 65-67, 71 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 0,9 echiv.), DIPEA (4 echiv.), şi T3P (3 echiv.) în DMF anhidru (33 vol) a fost agitat la 90 °C pentru 15 minute. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între AcOEt şi o soluţie NaOH (0,5 N). Faza apoasă a fost extrasă cu AcOEt, şi organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, şi filtrate. Solventul a fost evaporat şi material brut a fost purificat prin FC pe silicagel folosind Cy/AcOEt ca amestec eluant. Apoi produsul a fost triturat cu Et2O pentru a da compusul tintă.
PROCEDURA GENERALĂ D:
Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p17-18, p21-22, p28-29, p35 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.), acid carboxilic (p58, 61, 62, 65-67, 71 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,2 echiv.), DIPEA (2 echiv.), şi T3P (1 echiv.) în DMF anhidru (100 vol) a fost agitat la 80 °C pentru 18 hrs. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi extras cu DCM şi apă cu gheaţă. Faza organică a fost spălată cu saramură, apoi a fost concentrată sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin FC pe silice aminică folosind Cy/AcOEt ca amestec eluant. Apoi produsul a fost purificat suplimentar prin FC pe cartuş C18 (eluent: apă +0,1 % HCOOH/acetonitril +0,1 % HCOOH) pentru a da compusul ţintă.
PROCEDURA GENERALĂ E:
Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p17-18, p21-22, p28-29, p35 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.), acid carboxilic (p58, 61, 62, 65-67, 71 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,2 echiv.), DIPEA (1,5 echiv.), şi T3P (3 echiv.) în DMF anhidru (100 vol) a fost agitat la 50 °C pentru 1 hr. Amestecul a fost tratat cu 1N NaOH, şi apoi extras cu AcOEt, extractul a fost uscat peste Na2SO4, evaporat şi a fost purificat prin FC pe silicagel folosind Cy/AcOEt ca amestec eluant. Apoi, produsul a fost purificat suplimentare prin FC pe cartuş C18 (eluent: apă +0,1 % HCOOH/acetonitril +0.1 % HCOOH) pentru a da compusul ţintă.
PROCEDURA GENERALĂ F:
La o soluţie de acid carboxilic (p58, 61, 62, 65-67, 71 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,1 echiv.) în DMF (40 vol), au fost adăugate HATU (1,3 echiv.) şi DIPEA (2,2 echiv.). Amestecul a fost agitat la RT pentru 30 min şi apoi adăugat în picătură la o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p17-18, p21-22, p28-29, p35 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.) în DMF (20 vol) şi DIPEA (1.1 echiv.). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 1 h, apoi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi brutul a fost purificat prin FC fie pe coloană C18, NH sau silice cu un amestec eluent potrivit pentru a da compusul din titlu.
Următoarele exemple au fost sintetizate urmând una din procedurile generale raportate mai jos aşa cum a fost indicat în tabel.
PROCEDURA GENERALĂ G:
La o suspensie agitată de NaH 60% g/g (1,3 echiv.) în DMF anhidru (~30 vol), intermediarul alcool dorit (p78-82 aşa cum a fost raportat în tabelul, 1 echiv.) a fost adăugat la RT. După 30', a fost adăugată clorura de aril corespunzătoare (1,1 echiv.) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 hrs. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea apei cu gheaţă şi amestecul a fost extras cu diclorometan. Organicele combinate au fost uscate şi concentrate. Brutul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau cartuş C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) şi/sau HPLC preparativă pentru a permite obţinerea compusul din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ H:
Intermediarul alcool dorit (p78-82 aşa cum a fost raportat în tabel, 1 echiv.) a fost dizolvat în THF (~40 vol). A fost adăugată PPh3 (1,5 echiv.), urmată de fenolul dorit (disponibil comercial, 1,5 echiv.). Amestecul a fost agitat la RT pentru 15', apoi răcit la 0 °C. DIAD (1,5 echiv.) a fost adăugat în picătură şi, după 10', baia de gheaţă a fost îndepărtată şi amestecul a fost lăsat să ajungă la RT şi a fost agitat la acea temperatură pentru 1.5-2.5 hrs. Amestecul a fost concentrat şi brutul obţinut a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau cartuş C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ I:
Intermediarul alcool dorit (p78-82 aşa cum a fost raportat in tabel, 1 echiv.) a fost dizolvat în THF (~40 vol). A fost adăugată PPh3 (1,5 echiv.), urmată de fenolul dorit (disponibil comercial, 1.5 echiv.). Amestecul a fost agitat la RT pentru 15', apoi răcit la 0 °C. A fost adăugat DIAD (1.5 echiv.) în picătură şi, după 10', baia de gheaţă a fost îndepărtată şi amestecul a fost încălzit la 55 °C şi a fost agitat pentru 1.5-2.5 hrs. Amestecul a fost concentrat şi brutul obtinut a fost purificat prin FC pe coloana silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau cartuş C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusul din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ L:
La o suspensie agitată de NaH 60% g/g (1,3 echiv.) în DMF anhidru (~30 vol), intermediarul alcool dorit (p78-82 aşa cum a fost raportat în tabelul, 1 echiv.) a fost adăugat la RT. După 30', a fost adăugată florura de aril corespunzătoare (1,1 echiv.) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 hrs. Reacţia a fost stinsă a fost adăugată apă cu gheaţă şi amestecul a fost extras cu diclorometan. Organicele combinate au fost uscate şi concentrate. Brutul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau cartuş C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) şi/sau HPLC preparativă pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
Exemplul numărul Intermediar Procedura gen. Randament (%) 44 p78 G 50 MS (m/z): 423.0 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d): δ 0.97 (t, 1 H) 1.27 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.65 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 2.44 (dd, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 4.04 (q, 1 H) 4.10 - 4.20 (m, 1 H) 4.45 (dd, 1 H) 4.74 - 4.86 (m, 1 H) 6.68 (td, 1 H) 6.75 (dt, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 4 H) 7.42 (dd, 2 H) 3-(3-fluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 45 p78 G 39 MS (m/z): 423.0 [MH]+. NMR(1H, DMSO-d6): δ 7.41-7.45 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.89-6.96 (m, 1H), 4.78-4.90 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.27-2.52 (m, 3H), 2.03 (br. s., 2H), 1.73 (s, 1H), 1.02 (d, 1H) 3-(2-fluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 46 p78 H 34 MS (m/z): 483.2 [M]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.38 - 7.46 (m, 4 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 6.93 - 6.98 (m, 2 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 4.47 (dd, 1 H) 4.13 (dd, 1 H) 4.05 (q, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.26 - 2.31 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 1.60 (dd, 1 H) 0.92 - 0.99 (m, 1 H) 3-(4-bromofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 47 p78 H 55 MS (m/z): 441.3 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 3 H) 7.09 (q, 1 H) 6.89 (ddd, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 4.45 (dd, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.26 - 2.32 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 0.92 - 0.99 (m, 1 H) 3-(3,4-difluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 48 p78 H 55 MS (m/z): 419.3 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 4.47 (dd, 1 H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 4.05 (q, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.24 - 2.37 (m, 5 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 0.98 (t, 1 H) 2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-(4-metilfenoximetil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 49 p78 H 70 MS (m/z): 439.2 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.23 - 7.36 (m, 5 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 1.96 - 2.10 (m, 2 H) 1.53 - 1.67 (m, 1 H) 0.92 - 1.03 (m, 1 H) 3-(4-clorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 50 p79 H 63 MS (m/z): 441.0 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.37-7.47 (m, 2H), 6.88-7.07 (m, 5H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.33 (br. s., 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 1H), 0.99-1.11 (m, 1H) 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 51 p80 H 17 MS (m/z): 443.3 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.42 (d, 2H), 7.28 (s, 4H), 6.90-7.06 (m, 3H), 4.73-4.85 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 1H), 0.98-1.12 (m, 1H) 2-(2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 52 p81 H 48 MS (m/z): 439.3 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.34-7.46 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 4H), 6.96-7.06 (m, 3H), 4.73-4.84 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 5H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.02-1.13 (m, 1H) 3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metoxi-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 53 p82 H 42 MS (m/z): 449.3 [MH]+. NMR (1H, Cloroform-d) δ 7.40-7.47 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.01 (d, 4H), 4.73-4.85 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 3H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.11-1.23 (m, 4H), 0.96-1.09 (m, 1H) 2-(2-ciclopropil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan 54 p78 I 15 MS (m/z): 479.0 [MH]+. NMR (1H, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.89 (1 H, m) 7.68 - 7.75 (1 H, m) 7.22 - 7.49 (5 H, m) 4.69 - 4.87 (2 H, m) 3.92 - 4.00 (1 H, m) 2.68 (3 H, s) 2.27 - 2.46 (3 H, m) 2.04 - 2.20 (3 H, m) 1.53 - 1.62 (1 H, m) 1.03-1.15(1 H, m). 6-fluoro-2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]-metoxi}-1,3-benzotiazol 55 p78 L 15 MS (m/z): 474.3 [MH]+. NMR (1H, DMSO-d6) δ 8.63 (1 H, s) 8.06 - 8.14 (1 H, m) 7.29 - 7.46 (5 H, m) 7.05 (1 H, d) 4.67 - 4.78 (1 H, m) 4.50 - 4.67 (2 H, m) 3.91 - 3.98 (1 H, m) 2.68 (3 H, s) 2.28 - 2.46 (3 H, m) 2.04 - 2.18 (3 H, m) 1.60 - 1.69 (1 H, m) 1.02 - 1.11 (1 H, m). 2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan 56 p78 H 29 MS (m/z): 456.3 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 8.01 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.65 (t, 1 H) 7.50 (d, 2 H) 7.40 (t, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 6.93 (d, 1 H) 4.83 - 5.01 (m, 2 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.07 (q, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (br. s., 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.00 - 2.1 (br. s., 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 1.06 (t, 1 H) 2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-chinolină 57 p78 H 8 MS (m/z): 460.3 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 8.72 (s, 1 H) 7.49 (dd, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.00 (d, 1 H) 6.46 - 6.49 (m, 1 H) 4.90 - 4.99 (m, 2 H) 4.54 - 4.61 (m, 1 H) 4.06 (q, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 2.30 - 2.48 (m, 3 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 1 H) 0.98 (t, 1 H) 2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[({7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il}oxi)-metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan 58 p78 H 54 MS (m/z): 457.3 [M]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 -7.64 (m, 1H), 7.63 -7.51 (m, 1H), 7.50 -7.38 (m, 2H), 7.32 -7.27 (m, 3H), 4.97 -4.90 (m, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.06 (q, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 -2.18 (m, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 2H), 1.02 (t, 1H). 2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-chinoxalină
Următoarele exemple au fost sintetizate urmând procedura generală raporată mai jos aşa cum este indicat în tabel.
PROCEDURA GENERALĂ M:
Acidul 2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic (1,1 echiv.) a fost dizolvat în DMF (~ 25 vol), apoi a fost adăugat HATU (1.3 echiv.) urmat de DIPEA (2,2 echiv.). Soluţia rezultată a fost agitată pentru 10 min la RT apoi a fost adăugat intermediarul dorit (p90-92 aşa cum a fost raportat in tabelul, 1 echiv.) în DMF (~25 vol) şi a fost agitat la RT pentru 1 hr. Amestecul a fost diluat cu NH4Cl ss răcit şi DCM, cele două faze au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă din nou de două ori cu DCM. Organicele combinate au fost uscate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin FC pe cartuş C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic/ MeCN + 0,1% acid formic 40%) pentru a permite obţinerea compusul din titlu.
Exemplul numărul Intermediar Procedura generală Randament (%) 59 p90 M 87 MS (m/z): 455.3 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d): δ 8.83 (s, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.54 (t, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 5.65 - 5.96 (m, 1 H) 4.64 - 4.77 (m, 1 H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 3.38 - 3.51 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 2.43 - 2.52 (m, 1 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m 1 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 1 H) 0.89 (t, 1 H) N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-izochinolin-3-amina 60 p91 M 48 MS (m/z): 455.3 [MH]+. NMR (1H, DMSO-d6): δ 9.99 (br. s., 1 H), 7.31 - 8.52 (m, 5 H), 7.26 - 7.60 (m, 5 H), 6.97 - 7.27 (m, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.99 - 4.15(m, 1 H), 3.62 - 3.97 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 0.86(br. s., 1 H) N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-chinolin-2-amina 61 p92 M 34 MS (m/z): 479.3 [M]+. NMR (1H, CLOROFORM-d) δ 7.42 - 7.51 (m, 3 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 4.10 (d, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 3.78 - 3.86 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 1 H) 1.58 - 1.63 (m, 1 H) 1.11 (t, 1 H) 6-fluoro-N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]-metil}-1,3-benzotiazol-2-amina
Example 62 şi 63: (3S,4R sau 3R,4S)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan (E62) şi (3R,4S sau 3S,4R)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan (E63)
Etapa a:
Acidul 2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilic (1,18 g, 5,38 mmol) a fost dizolvat în DMF (5 mL), apoi a fost adăugat HATU (2,4 g, 6,36 mmol) urmat de DIPEA (1,87 mL, 10,76 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată pentru 10 min, a fost adăugat cis/trans 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-4-olul (p9, 700 mg, 4,89 mmol) în DMF (0,5 mL) şi a fost agitat pentru 1 hr. Amestecul a fost diluat cu NH4Cl ss şi DCM, cele două faze au fost separate şi produsul a fost extras de câteva ori cu DCM. Fazele organice combinate au fost uscate şi evaporate. Reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (de la DCM la 10% MeOH) pentru a permite obţinerea CIS-3-(hidroximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-4-olului (Int. a, 900 mg) şi TRANS-3-(hidroximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-4-olului (100 mg).
Etapa b:
Int. a (850 mg, 2,47 mmol) şi imidazol (670 mg, 9,88 mmol) au fost dizolvate în DMF (5 mL). A fost adăugată o soluţie de clorură de tert-Butildimetilsilil (744 mg, 4,93 mmol) in DMF (3 mL) în picătură şi amestecul a fost agitat la RT pentru 30 min până la finalizare. Reacţia a fost stinsă cu apă şi extrasă cu DCM. Straturile organice au fost uscate şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (eluând de la cHex la 60% EtOAc) pentru a permite obţinerea 3-{[(tert-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-4-olului (Int. b, 600 mg).
Etapa c:
Int. b (250 mg, 0.54 mmol) a fost dizolvat în DCM (8 mL) şi răcit cu baie de gheaţă. DAST (0,144 mL, 1,09 mmol) a fost adăugat în picătură şi amestecul a fost agitat la RT 1h. Reacţia a fost stinsă cu atenţie cu apă şi extrasă cu DCM. Straturile organice au fost uscate şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în DCM (8 mL) şi HCl 1,25M in MeOH (1,25 mL, 1,25 mmol) a fost adăugat în picătură. Amestecul a fost agitat la RT 2 hrs. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin FC pe silicagel (de la DCM la 10% MeOH) pentru a permite obţinerea [4-fluoro-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metanolului (Int. c, 120 mg) ca un amestec de intermediar tintă şi produse secundare datorită rearanjamentului carbocationilor în timpul etapei de fluorurare.
Etapa d:
Int. c (120 mg, 0,346 mmol) a fost dizolvat în DMF (3 mL) şi răcit cu baie de gheaţă. NaH 60% g/g dispersie în ulei mineral (21 mg, 0,52 mmol) a fost adăugat şi amestecul a fost agitat 10 min înainte de adăugarea 2,5-difluoropiridinei (0,05 mL, 0,52 mmol). Amestecul a fost agitat la RT pentru 3 hrs. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras de câteva ori cu DCM. Straturile organice au fost uscate şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea brutului care a fost purificat prin FC pe silicagel (eluând de la DCM la 5% MeOH) apoi a fost purificat suplimentar prin HPLC prep chirală:
Coloană Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 µ Faza mobilă n-Hexan/ (2-propanol + 0.1% izopropilamina) 83/17 % v/v Viteza de curgere (ml/min) 17 ml/min Detectie DAD 220 nm Bucla 400 µL Injectia 7,8 mg/injecţie
pentru a permite obţinerea:
(3S,4R sau 3R,4S)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (E62):
Enantiomer 1, Rt = 24.7 min, 100% ee
MS (m/z): 442.0 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d): δ 1.35 - 1.78 (m, 2 H), 1.81 - 2.32 (m, 1 H), 2.12 (dd, 1 H), 2.61 - 2.91 (m, 4 H), 4.09 (q, 1 H), 4.49 - 4.77 (m, 2 H), 4.78 - 4.94 (m, 1 H), 5.01 - 5.39 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.28 - 7.49 (m, 6 H), 8.01 (d, 1H)
(3R,4S sau 3S,4R)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptanului (E63):
Enantiomer 2, Rt = 32.7 min, 100% ee
MS (m/z): 442.0 [MH]+. NMR (1H, CLOROFORM-d): δ 1.36 - 1.71 (m, 1 H), 1.49 - 1.79 (m, 1 H), 1.81 - 2.28 (m, 1 H), 2.12 (dq, 1 H), 2.61 - 2.87(m, 4 H), 3.96 - 4.15 (m, 1 H), 4.42 - 4.77 (m, 2 H), 4.77 - 4.95 (m, 1 H), 4.99 - 5.43 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.28 - 7.57 (m, 5 H), 7.33 -7.40 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H)
Următoarele exemple au fost sintetizate urmând una dintre procedurile genreale raportate mai jos asa cum a fost indicat in tabel.
PROCEDURA GENERALĂ N:
4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptanul (p40-42, p49, 51, 53 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.) a fost dizolvat în DMF (~50 vol), apoi acid carboxilic (p58, p61-62, p65-67, p70 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,2 echiv.) a fost adăugat urmat de T3P (2 echiv.) şi DIPEA (2 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 90 °C şi lăsat la agitat la aceiaşi temperatură 1-18 hrs, apoi solventul a fost evaporat şi materialul brut a fost purificat prin FC fie pe silicagel sau silice aminică folosind Cy/AcOEt ca amestec eluant pentru a da compusul din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ O:
Un amestec de 4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan (p40-42, p49, 51, 53 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.), acid carboxilic (p58, p61-62, p65-67, p70 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,2 echiv.), DIPEA (3 echiv.), şi T3P (3 echiv.) în DMF anhidru (~33 vol) a fost agitat la 90 °C pentru 40 minute apoi lăsat la agitat pentru RT pentru 1h. Solventul a fost evaporat şi materialul brut a fost purificat prin FC fie pe silicagel sau silice aminică folosind Cy/AcOEt ca amestec eluant pentru a da compusul din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ P:
Un amestec de 2-azabiciclo[3.1.1]heptani (p40-42, p49, 51, 53 aşa cum a fost raportat; 1 echiv.), acid carboxilic (p58, p61-62, p65-67, p70 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,2 echiv.), DIPEA (1,5 echiv.), şi T3P (3 echiv.) in DMF anhidru (100 vol) a fost agitat la 50 °C pentru 1 hr. Amestecul a fost tratat cu 1N NaOH, şi apoi extras cu AcOEt, extractul a fost uscat peste Na2SO4, evaporat şi a fost purificat prin FC pe silicagel folosind Cy/AcOEt ca amestec eluant. Apoi produsul a fost purificat supliementar prin FC pe cartuş C18 (eluent: apă +0,1 % HCOOH/acetonitril +0,1 % HCOOH) pentru a da compusul ţintă.
PROCEDURA GENERALĂ Q:
La o soluţie agitată de acid carboxilic (1,2 echiv.) şi HATU (1,2 echiv.) în DMF (2 mL) a fost adăugată dipea (2 echiv.). Reacţia a fost agitată la RTpentru 30 min-1h şi apoi adăugată la o soluţie de azabiciclo[3.1.1]heptan (1 echiv.) în DMF (1 mL). Reacţia a fost agitată pentru 3 h la RT. A fost adăugată o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi reacţia a fost extrasă cu AcOEt. Fazele organice combinate au fost spălate cu a soluţie saturată de NH4Cl şi saramură. Faza organică a fost uscată, filtrată şi concentrată sub vid. Reziduul material brut a fost purificat prin FC fie pe silicagel sau silice aminică sau coloană C18 folosind eluenţii potriviţi.
PROCEDURA GENERALĂ R:
Intermediarul alcool dorit (p83-86 aşa cum a fost raportat în tabel, 1 echiv.) a fost dizolvat în THF (~40 vol). PPh3 (1,5 echiv.) a fost adăugată, urmată de fenolul dorit (disponibil comercial, 1,5 echiv.). Amestecul a fost agitat la RT pentru 15', apoi răcit la 0 °C. DIAD (1,5 echiv.) a fost adăugat în picătură şi, după 10', baia de gheaţă a fost îndepărtată şi amestecul a fost lăsat să ajungă la RT şi a fost agitat la acea temperatură pentru 1,5-2,5 hrs. Amestecul a fost concentrat şi brutul obţinut a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau cartuş 18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ S:
La o soluţie de halogenură de aril (1,5 echiv.), au fost adăugate NaH 60% dispersie în ulei mineral (1,5 echiv.) şi intermediarul alcool dorit (p83-86 aşa cum a fost raportat în tabel, 1 echiv.). Reacţia a fost agitată la 60 °C O/N, amestecul de reacţie a fost răcit la RT, stinsă cu apă şi extrasă cu AcOEt. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloana silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau cartuş C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusul din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ T:
La o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan (de ex. p157, p170-175; 1 echiv.) in DMSO (15-40 vol) au fost adăugate halogenura de aril potrivite (1-1,2 echiv.) şi DIPEA (2-10 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat la 90-100 °C de la 1 h la O/N. Amestecul de reacţie a fost răcit la RT, diluat cu apă şi extrasă cu AcOEt. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ U:
La o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan (de ex. p176-177; 1 echiv.) în DMF (15-20 vol) au fost adăugate halogenura de aril potrivită (1,2 echiv.) şi K2CO3 (1,4 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat la 90-100 °C de la 1 h la O/N. Amestecul de reacţie a fost răcit la RT, diluat cu apă şi extras cu AcOEt. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ V:
La o soluţie de acid carboxilic potrivit (de ex. p105; 1-1.1 echiv.) şi DIPEA (1,6 echiv.) în DMF (15-30 vol), a fost adăugată TBTU (1,5 echiv.). Amestecul a fost agitat la RT pentru 30min-1h. Apoi, a fost adăugat, în picătură, 2-azabiciclo[3.1.1]-heptan (de ex. p51; 1 echiv.) dizolvat în DMF (15-30 vol) şi reacţia a fost agitată la RT de la 1h la O/N. A fost apoi diluat cu EtOAc, spălat cu ss NaHCO3 şi ss NH4Cl. Straturile apoase au fost extrase din nou cu EtOAc, fazele organice au fost reunite, uscate folosind un separator de fază şi evaporate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ W:
O suspensie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan (de ex. p170; 1 echiv.), tert-butoxid de sodiu (2 echiv.), BINAP (0,1 echiv.) şi halogenura de aril potrivită (1,2 echiv.) în toluen (~15 vol) a fost degazată cu cicluri N2/vid. Pd2(dba)3 (0,03 echiv.) a fost adăugat şi reacţia a fost încălzită la 100 °C O/N. Amestecul a fost lăsat la răcit RT şi diluat cu apă. Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc, straturile au fost separate, şi faza organică a fost uscată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ X:
La o suspensie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan (de ex. p170; 1 echiv.), şi au fost adăugate halogenura de aril potrivită (1 echiv.) în 1,4 dioxan (~60 vol), tert-butoxid de potasiu (2 echiv.), DavePhos (0,1 echiv.) şi Pd2(dba)3 (0,5 echiv.) şi reacţia a fost încălzită la 90 °C O/N. Amestecul a fost lăsat să se răcească RT şi a fost diluat cu apă. Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc, straturile au fost separate, şi faza organică a fost uscată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană de silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ Z:
Intermediarul alcool dorit (de ex. p86; 1 echiv.) a fost dizolvat în THF (~40 vol). PPhs (1,5 echiv.) a fost adăugată, urmat de fenolul dorit (1,5 echiv.). Amestecul a fost agitat 15 min la RT, apoi răcit la 0 °C. DIAD (1,5 echiv.) a fost adăugat în picătură şi, amestecul a fost lăsat să ajungă la RT, şi apoi a fost încălzit la 55 °C de la 1 la 3 hrs. Amestecul a fost concentrat şi materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ A1:
La o suspensie de intermediar tiol (p141 sau disponibile comercial dacă nu este specificat în tabel; 1,3 echiv.) şi diclorura de oxalil (1,6 echiv.) în DCM (~20 vol) a fost adăugat în picătură o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan (p170,1 echiv.) şi trietilamina (2 echiv.) în DMF (~15 vol). A fost observată barbotarea. Reacţia a fost agitată pentru 5 min la RT apoi încălzită 85 °C şi a fost agitată de la 5 la 12 hrs. Amestecul a fost lăsat să se răcească la RT, diluat cu apă şi ss NaHCOs (aq) şi extrasă cu DCM. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ B1:
La o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan (de ex. p171, p175 sau p177; 1 echiv.) in DMF (10-20- vol) au fost adăugate halogenura de aril potrivită (1-1,2 echiv.) şi DIPEA (1,5 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat la 90 °C O/N. Amestecul de reacţie a fost răcit la RT, diluat cu apă şi extras cu AcOEt. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
PROCEDURA GENERALĂ C1:
La o soluţie de 2-azabiciclo[3.1.1]heptan (de ex. p171 şi p173, 1 echiv.) în 1,4-Dioxan (~10 vol) a fost adăugat halogenura de aril potrivită (de ex. p187, 1,1 echiv.), Pd2(dba)3 (0,1 echiv.), diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfină (0,2 echiv.), şi tert-butoxid de sodiu (1.1 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 110 °C O/N. Amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu apă. Stratul organic a fost uscat şi evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin FC pe coloană silicagel şi/sau NH (eluând cu amestec Cy/AcOEt) şi/sau coloană C18 (eluent de la apă + 0,1% acid formic / MeCN + 0,1% acid formic) pentru a permite obţinerea compusului din titlu.
Exemplul 261:
Compuşii din exemple au fost evaluaţi pentru activitatea lor de legare la receptorii de tip 1 şi tip 2 de orexină folosind metodele de Testare a Proximităţii Scintilaţiei şi Măsurarea Calciului Intracelular descrise mai sus. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1: Valorile de legare şi funcţionale ale antagoniştilor OX1 şi OX2 pentru exemplele reprezentative.
Exemplu OX1 pKi (SPA de legare) OX2 pKi (SPA de legare) OX1 fpKi (FLIPR) OX2 fpKi (FLIPR) 1 8.14 6.97 8.20 6.53 3 8.63 7.09 4 8.24 6.79 6 8.29 7.03 7 8.15 6.85 9 8.4 7.1 10 7.83 6.46 12 7.56 5.98 13 8.11 6.77 15 8.39 7.28 16 7.54 6.27 17 7.82 6.45 19 7.04 6.01 20 7.64 6.41 22 7.46 6.76 24 7.33 6.12 25 7.52 6.68 26 7.74 6.74 29 7.33 6.21 31 7.01 6.11 32 7.14 6.29 33 7.62 6.96 35 7.13 6.2 36 7.17 6.7 38 7.61 6.9 39 7.64 6.19 40 7.33 6.19 41 7.65 6.65 42 7.74 6.97 44 7.15 6.38 45 7.22 7.12 46 7.62 6.51 47 7.61 6.91 48 7.45 6.53 49 7.88 6.81 50 7.66 6.52 51 7.22 ND 52 7.71 6.79 53 7.58 7.13 54 7.77 7.03 55 7.38 6.49 56 7.98 7.12 57 7.35 6.86 58 7.4 6.76 59 8.1 7.46 60 8.27 7.39 61 9.12 8.03 63 8.06 6.37 64 8.5 6.55 67 8.86 6.25 68 9.13 6.86 69 7.89 6.53 70 7.87 5.61 71 8.47 7.05 74 7.54 6.23 75 7.98 6.98 77 7.66 <6 78 7.45 6.63 81 8.01 7.23 82 8 5.65 83 8.46 7.33 84 7.12 5.73 85 8.2 5.98 86 7.05 5.89 88 7.92 6.56 89 8.86 6 91 8.46 7.45 93 8.71 6.39 94 8.04 6.35 95 8.09 6.6 96 8.18 6.88 97 7.74 6.51 98 7.86 6.75 99 7.37 6.18 100 7.03 5.96 101 8.02 6.15 102 7.23 5.71 103 8 5.6 105 8.2 5.88 106 8.16 6.12 108 8.49 6.39 109 7.51 5.89 110 7 6.06 111 7.53 5.99 112 7.83 5.92 ND: Nedetrminat
Exemplul 262:
[0572 Compuşii din exemple au fost evaluaţi pentru activitatea lor de legare la receptorii de tip 1 şi tip 2 de orexină folosind testul de proximitate a scintilaţiei descris mai sus. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Valorile de legarea OX1, şi OX2 pentru exemplele reprezentative.
Exemplul OX1 pKi (SPA de legare) OX2 pKi (SPA de legare) 113 8.21 5.72 115 8.5 5.93 116 7.32 5.26 117 7.13 5.47 118 7.39 5.75 119 7.08 5.77 120 8 5.98 121 7.36 5.54 122 7.22 5.4 123 8.02 6.12 124 8.43 6.3 126 7.39 5.7 127 7.91 6.1 128 6.85 5.61 129 6.81 5.14 130 6.9 6.08 131 7.02 6.1 132 7.97 6.72 133 7.25 6.79 134 7.85 7.03 135 7.78 6.39 136 7.26 5.92 137 7.97 6.34 138 8.08 7.05 139 7.85 6.18 140 7.49 6.22 141 6.91 6.45 142 7 6.33 143 7.14 5.93 144 7.96 6.83 145 7.03 5.62 146 6.88 5.53 147 7.57 6.66 148 6.85 5.62 149 6.82 5.72 150 7.5 6.14 151 7.59 5.42 152 8.68 6.1 154 9.06 6.23 155 7.71 5.49 156 7.53 5.35 157 7.84 5.63 158 8.4 5.74 159 6.84 4.59 160 8.68 5.98 161 7.32 5.2 162 8.83 5.59 164 8.93 5.68 165 7.63 4.83 166 6.99 4.29 167 8.12 5.13 168 8.46 5.88 170 8.86 5.99 171 8.9 6.32 173 9.36 6.53 174 8.82 7.06 175 8.41 6.02 177 8.95 6.46 178 8.52 5.63 180 8.78 5.58 181 8.09 5.09 183 8.31 5.26 184 8.08 5.07 186 8.42 5.36 187 8.19 5.63 189 8.51 5.92 190 7.8 4.98 192 8.13 5.19 193 7.57 4.64 194 7.51 4.66 196 7.65 5.74 197 6.99 5.76 198 8.07 6.27 200 8.24 6.37 201 7.97 6.55 202 6.71 6.02 203 8.17 5.05 205 8.59 5.34 206 7.79 5.06 207 8.46 6.44 209 8.74 6.8 210 8.69 5.84 211 8.91 6.25 213 7.91 4.39 215 8.15 4.79 216 6.94 4.62 217 6.85 5.29 218 8.33 5.47 219 8.71 5.79 221 7.73 4.94 223 8.13 4.98 224 8.04 6.19 225 8.32 5.22 226 8.46 5.39 227 7.11 4.9 228 7.94 5.04 230 8.46 5.32 231 8.2 5.21 233 8.41 5.11 234 8.45 5.46 236 8.99 5.7 237 7.33 4.82 238 7.98 6.32 239 8.04 5.51 241 8.27 5.59 242 8.1 5.14 244 8.25 5.18 245 7.55 4.49 246 7.57 5.61 247 6.74 4.88 248 7.76 4.58 249 5.12 <4.5 250 7.9 4.85 251 7.65 4.69 252 7.19 4.95 253 7.88 5 254 8.37 5.12 256 8.75 5.18 257 7.58 5.41 258 7.07 5.35 259 7.66 5.32 260 7.45 4.89
Exemplul 263 - Fractia nelegată
Măsurarea fracţiei cerebrale nelegate (Dializă de echilibru)
Fracţiile cerebrale nelegate au fost determinate utilizând dializă de echilibru într-un format cu 96 de godeuri aşa cum este descris în Kalvass şi Maurer, 2002. Omogenatele cerebrale au fost preparate folosind 2 ml/g surogat CSF (7,30 g/l NaCl, 186,4 mg/l KCI, 239,9 mg/l MgCl2, 185,2 mg/l CaCl2, şi 536,0 mg/l Na2HPO4·7H2O, pH 7.4). Membranele de dializă (12-14-kDA cutoff) obtinute de la Spectrum Laboratories Inc. (Rancho Dominguez, CA) au fost condiţionate în apă (HPLC grad) pentru 60 min, urmat de 20 min in 20% etanol, şi 15 min în surogat CSF.
Concentraţiile compusului de test au fost 5 µM. Omogenatul de creier diluat a fost adăugat cu compusul de interes şi şi alicote de 150 µl au fost încărcate în aparatul de dializă cu 96 de godeuri şi dializate fata de un volum egal de surogat de LCR. Echilibrul a fost realizat prin incubarea aparatului de dializă cu 96 de godeuri într-un incubator cu temperatură controlată la 37°C pentru 5 h, folosind un agitator orbital la 125 rpm. La sfârşitul perioadei de incubare, alicote de 50 µl de omogenat cerebral şi tampon au fost transferate pe o placă cu 96 de godeuri, şi compoziţia din fiecare tub a fost echilibrată cu fluid de control pentru a egaliza volumele creierului şi tamponului. Extragerea probei a fost realizată prin adăugarea a 400 µl de acetonitril care conţine standard intern (rolipram). Probele au fost apoi amestecate prin vortex şi centrifugate, şi 100 µl de supernatanţi a fost transferaţi într-o placă cu 96 de godeuri, diluaţi cu 200 µl de acetonitril 16%/apă şi analizate prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS).
Fracţia nelegată a creierului (FU creier) a fost calculată de la raportul dintre raporturile analit/zona maximă standard internă determinate în probele tampon faţă de omogenat cerebral folosind ecuaţia (1), care ţine seama de efectul diluţiei ţesuturilor asupra fracţiei nelegate (Kalvass şi Maurer, 2002):
unde D este factorul de diluţie în omogenatul cerebral şi fu-diluat este fracţia liberă măsurată a ţesutului cerebral diluat.
Rezultate
Datele fracţiei nelegate din creier sunt raportate în Tabelul 3:
Tabelul 3:
Exemple de compusi FU creier (%, şobolan) 230 4.38 233 6.6 186 14.7 213 8.76 183 2.56 167 5.93 215 7.61 223 2.20 165 4.77 205 0.89 115 1.51 105 1.16 93 2.58
Aceste rezultate demonstrează că compuşii din invenţie arată o fracţie liberă potrivită în creier.

Claims (15)

1. Un compus cu formula I,
unde: L1 reprezintă o legătură directă sau -[CR5R6]-; X reprezintă o legătură directă, -O-, -N(Rx)-, -CH2- sau -S-; A reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau heterocicloalchil, din care fiecare este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Q1; L2 reprezintă o legătură directă sau -C(=O)-; B reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau heterocicloalchil, din care fiecare este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Q2; L3 reprezintă -CH2- sau -CH2CH2-; R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen, -OR7, -NR8R9, C1-12 alchil, C2-12 alchenil, C2-12 alchinil sau C3-12 cicloalchil (din care ultimele patru grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi E1); sau R1 şi R2 împreună cu atomul de carbon la care sunt legaţi formează C=O, C=C(R10)R11 sau o grupare C3-6 cicloalchil opţional substituită de unul sau mai mulţi substituenţi E2; R3, R4, R5 şi R6 reprezintă independent hidrogen, halogen, C1-12 alchil, C2-12 alchenil, C2-12 alchinil sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele patru grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi E3); sau oricare pereche relevantă de R3, R4, R5 şi R6 formează, împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legaţi, C=O sau o grupare C3-6 cicloalchil opţional substituită de unul sau mai mulţi substituenţi; R7, R8, R9, R10 şi R11 reprezintă independent hidrogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită de unul sau mai mulţi atomi halo; Rx reprezintă hidrogen, C1-6 alchil, sau C3-6 cicloalchil (din care ultimele două grupări sunt opţional substituite cu unul sau mai mulţi atomi halo); Q1 şi Q2 reprezintă independent halogen, -CN, -NHCOR12, C1-6 alchil, C3-6 cicloalchil, -O-C1-6 alchil, aril sau heteroaril (din care ultimele cinci grupări sunt opţional substituite de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din halogen, metil şi halometil (de ex. trifluorometil)); E1, E2, E3 şi E4 reprezintă independent halogen sau o grupare C1-6 alchil opţional substituită de unul sau mai mulţi atomi halo; R12 reprezintă C1-6 alchil sau fenil; sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic. 2. Compus aşa cum a fost revendicat în Revendicarea 1, unde X reprezintă -O-, -N(Rx)- sau -CH2-.
3. Compus aşa cum a fost revendicat în Revendicarea 2, unde linker-ul -[CR3R4]-L1-X- are una din următoarele structuri:
4. Compus aşa cum a fost revendicat în oricare din revendicările precedente, unde L2 reprezintă -C(=O)-.
5. Compus aşa cum a fost revendicat în oricare din revendicările precedente, unde R1 şi R2 reprezintă independent hidrogen, halogen, -OR7 sau C1-4 alchil opţional substituit de unul sau mai mulţi atomi halo.
6. Compus aşa cum a fost revendicat în oricare din revendicările precedente, unde: (i) A reprezintă un aril sau grupare heteroaril, din care fiecare este opţional substituită de una sau mai multe grupări Q1; şi/sau (ii) B reprezintă o grupare aril sau heteroaril, din care fiecare este opţional substituită de unul sau mai mulţi substituenţi Q2.
7. Compus aşa cum a fost revendicat în oricare din revendicările precedente, unde compusul este selectat din grupul constând din: 3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; (3R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; (3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (38)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-2-([6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3S)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3R)-3-(4-fluorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; 3-(4-clorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-(4-clorofenoximetil)-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-[(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]-carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]-carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3S)-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R)-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R)-2-{[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-izochinolină; 3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; (3R)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-(3-fluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-(2-fluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-(4-bromofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-(3,4-difluorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-(4-metilfenoximetil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-(4-clorofenoximetil)-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-2-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; 2-(2-cloro-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-(2-metoxi-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; 2-(2-ciclopropil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; 6-fluoro-2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-1,3-benzotiazol; 2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-chinolină; 2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-3-[({7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il}oxi)-metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 2-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}-chinoxalină ; N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-izochinolin-3-amina; N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-chinolin-2-amina; 6-fluoro-N-{[2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina; (3S,4R)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4S)-4-fluoro-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan; (3S,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4R)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; 1-{[4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină; 7-cloro-2-{[4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}chinoxalină; 3-{[4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină; 3-{[(3R,4R)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină; 3-{[(3R,4S)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină; 3-{[(3S,4S)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină; 3-{[(3S,4R)-4-metil-2-(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metoxi}izochinolină; (3R,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-(4-fluorofenoximetil)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-3-{[(5-metilpiridin-2-il)oxi]metil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-6-fluoro-2-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metoxi)-1,3-benzotiazol; Amestec racemic de trans-3-[(3,4-difluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-2'-(3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil)-6'-metil-2,3'-bipiridin; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-{6-metil-3-[5-(trifluoro-metil)pirimidin-2-il]piridin-2-carbonil}-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-2-[3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-piridin-2-carbonil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)izochinolin-3-amina; Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinazolin-2-amina; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(5-metil-pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-2-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carbonil]-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(1H-pirazol-1-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-{[(5-cloropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3S,4S)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; (3R,4R)-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-3-[(4-fluoro-fenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-{3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de cis-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-4-metil-2-[6-metil-3-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan; Amestec racemic de trans-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de trans-5-cloro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)piridin-2-amina; Amestec racemic de trans-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)quinazolin-2-amina; Amestec racemic de trans-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-fluoro-N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-fluoro-N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-5-cloro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-5-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinolin-2-amina; Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-fluoro-N-({(3R,4S)-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-fluoro-N-({(3S,4R)-4-metil-2-[2-metil-5-(pirimidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-fluoro-N-({(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-fluoro-N-({(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina; N-({(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina; N-({(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-N-{[2-(3-etoxi-6-metilpiridin-2-carbonil)-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-3-(3-{[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; 3-[(3S,4R)-3-{[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; 3-[(3R,4S)-3-{[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzotiazol-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-({(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-({(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina; N-({(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina; N-({(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-({(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-({(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; Amestec racemic de cis-5-fluoro-6-metil-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina; 6-fluoro-N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina; 6-fluoro-N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}chinoxalin-2-amina; Amestec racemic de cis-6,7-difluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina; Amestec racemic de cis-4-fluoro-N-({4-metil-2-[5-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)anilina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-({(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-({(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirido[2,3-b]pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-fluorochinoxalin-2-amina; N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-6-fluorochinoxalin-2-amina; N-{[(3R,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-6-fluorochinoxalin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-{[4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo-[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-5-metil-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzoxazol-2-amina; 6-fluoro-N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina; 6-fluoro-N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-6-fluoro-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)chinoxalin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-1,3-benzoxazol-2-amina; N-{[(3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina; N-{[(3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-1,3-benzoxazol-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-{[(3S,4R)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-{[(3R,4S)-2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-3-{4-metil-3-[({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il}amino)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; 3-[(3S,4R)-4-metil-3-[({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il}amino)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; 3-[(3R,4S)-4-metil-3-[({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)metil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-{[(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-3-[4-metil-3-({[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}metil)-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; Amestec racemic de cis-3-(3-{[(6-fluorochinoxalin-2-il)amino]metil}-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-carbonil)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; N-{[(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-{[(3S,4R)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo-[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-{[(3R,4S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]-heptan-3-il]metil}-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[4-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3S,4R) sau (3R,4S)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3R,4S) sau (3S,4R)-4-metil-2-[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3S,4R) sau (3R,4S)-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; N-{[(3R,4S) sau (3S,4R)-4-metil-2-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]metil}-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-ciclopropilpirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-5-ciclopropil-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirazin-2-amina; Amestec racemic de cis-N-({2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)-5-ciclopropilpirimidin-2-amina; şi Amestec racemic de cis 5-ciclopropil-N-({2-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-metil-2-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}metil)pirimidin-2-amina.
8. Compus cu formula I aşa cum a fost definit în oricare din revendicările anterioare, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru utilizare în medicină.
9. O formulare farmaceutică care include un compus cu formula I, aşa cum a fost definit în oricare din revendicările 1 la 7, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, in amestec cu un adjuvant, diluant sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
10. Compus, aşa cum a fost definit în oricare din revendicările 1 la 7, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru utilizare în tratarea sau prevenirea unei boli sau tulburări în care este dorit/sau cerut antagonismul receptorilor orexinei-1 şi/sau orexinei-2.
11. Utilizarea unui compus cu formula I, aşa cum a fost definit în oricare din revendicările 1 la 7, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea unei boli sau tulburări în care este dorit şi/sau cerut antagonismul receptorilor orexinei-1 şi/sau orexinei-2.
12. Compus pentru utilizare aşa cum a fost revenidicat în Revendicarea 10, sau o utilizare aşa cum a fost revendicat în Revendicarea 11, unde boala sau tulburarea este selectată din grupul constând din dependenţa de substanţe, dependenţa, o tulburare de anxietate, o tulburare de panică, alimentaţie excesivă, o tulburare compulsivă, o tulburare de control al impulsurilor, tulburări cognitive şi boala Alzheimer.
13. Compus pentru utilizare sau utilizare aşa cum a fost revendicat în oricare dintre Revendicările de la 10 la 12, unde boala sau tulburarea este alimentaţie excesivă, dependenţa de alcool, dependenţa de nicotină sau dependenţa de cocaină.
14. Un produs combinat care cuprinde: (A) un compus cu formula I aşa cum a fost definit în oricare din Revendicările 1 la 7, sau o sare, ester, amidă sau solvat al acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic; şi (B) un alt agent terapeutic care este util în tratamentul unei boli sau tulburări aşa cum a fost definit în oricare din Revendicările de la 10 la 13, unde fiecare din componenţii (A) şi (B) este formulat în amestec cu un adjuvant, diluant sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
15. Un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula I aşa cum a fost definit în Revendicarea 1, procedeu care cuprinde: (i) pentru compuşii cu formula I în care L2 reprezintă -C(=O)-, reacţia unui compus corespunzător cu formula II,
unde L1, L3, R1, R2, R3, R4, X şi A sunt aşa cum au fost definiţi în Revendicarea 1, cu un compus cu formula III,         B-C(O)OH     III unde B este aşa cum a fost definit în Revendicarea 1, optional unde gruparea -C(O)OH în compusul cu formula III este activată mai întâi la halogenura de acil corespunzătoare; (ii) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -O-, reacţia unui compus corespunzător cu formula IVA,
unde L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4 şi B sunt aşa cum a fost definit în Revendicarea 1, cu un compus cu formula V,         A-OH     V unde A este aşa cum a fost definit în Revendicarea 1; (iii) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -O-, reacţia unui compus corespunzător cu formula IVA, cu un compus cu formula VI,         A-Lx     VI unde A este aşa cum a fost definit în Revendicarea 1 şi Lx reprezintă o grupare scindabilă potrivită; (iv) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -O-, reacţia unui compus corespunzător cu formula VII,
unde L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4 şi B sunt aşa cum au fost definiţi în Revendicarea 1, şi Ly reprezintă o grupare scindabilă, cu un compus cu formula V; (v) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -NH-, aminarea reductivă a unui compus corespunzător cu formula VIII,
unde L2, L3, R1, R2, şi B sunt aşa cum au fost definiţi în Revendicarea 1, folosind un compus cu formula IX,         A-NH2     IX unde A este aşa cum a fost definit în Revendicarea 1; sau (vi) pentru compuşii cu formula I în care X reprezintă -NH-, reacţia unui compus corespunzător cu formula IVB,
unde L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4 şi B sunt aşa cum au fost definiţi în Revendicarea 1, cu un compus cu formula VI.
MDE20200698T 2017-09-01 2018-08-31 2-azabiciclo[3.1.1]heptan substituit și derivați de 2-azabiciclo[3.2.1]octan ca antagoniști ai receptoriului orexinei MD3676261T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1714049.2A GB2558975B (en) 2017-09-01 2017-09-01 Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
GBGB1804745.6A GB201804745D0 (en) 2018-03-23 2018-03-23 New compounds
PCT/GB2018/052479 WO2019043407A1 (en) 2017-09-01 2018-08-31 DERIVATIVES OF 2-AZABICYCLO [3.1.1] HEPTANE AND 2-AZABICYCLO [3.2.1] OCTANE SUBSTITUTED AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3676261T2 true MD3676261T2 (ro) 2025-05-31

Family

ID=63524326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200698T MD3676261T2 (ro) 2017-09-01 2018-08-31 2-azabiciclo[3.1.1]heptan substituit și derivați de 2-azabiciclo[3.2.1]octan ca antagoniști ai receptoriului orexinei

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11660293B2 (ro)
EP (1) EP3676261B1 (ro)
JP (1) JP7391012B2 (ro)
KR (1) KR102858857B1 (ro)
CN (1) CN111315734B (ro)
AU (1) AU2018326734B2 (ro)
CA (1) CA3074059A1 (ro)
ES (1) ES3009813T3 (ro)
HR (1) HRP20250325T1 (ro)
HU (1) HUE070482T2 (ro)
IL (1) IL272952B2 (ro)
MD (1) MD3676261T2 (ro)
PL (1) PL3676261T3 (ro)
RS (1) RS66599B1 (ro)
SM (1) SMT202500122T1 (ro)
WO (1) WO2019043407A1 (ro)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627721B (zh) * 2019-10-29 2022-06-14 陕西科技大学 一种菲啶类化合物及其合成方法
EP4052760B1 (en) 2019-10-31 2024-03-13 FUJIFILM Corporation Pyrazine derivative or salt thereof, and use of same
EP4190402B1 (en) 2020-07-30 2025-08-27 FUJIFILM Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof, use thereof, and intermediate thereof
AR129309A1 (es) 2022-05-13 2024-08-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de hidrazina-n-carboxamida cíclica sustituida con tiazoloaril-metilo
TW202430169A (zh) * 2022-12-16 2024-08-01 日商第一三共股份有限公司 2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089800A2 (en) 2001-05-05 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
ES2385699T3 (es) 2008-02-21 2012-07-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 2-aza-biciclo-[2,2,1]heptano
EP2421850A1 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0]heptanes used as orexin antagonists
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
JP2013502447A (ja) * 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド 睡眠障害の治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしての５−メチル−ピペリジン誘導体
US8809365B2 (en) 2009-11-04 2014-08-19 Universiteit Gent 1-substituted 2-azabicyclo [3.1.1] heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders
AU2010337837B2 (en) * 2009-12-29 2013-09-05 Suven Life Sciences Limited Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
CA2863413A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
ITMI20120424A1 (it) * 2012-03-19 2013-09-20 Rottapharm Spa Composti chimici
TWI621618B (zh) * 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
KR102455043B1 (ko) 2014-09-11 2022-10-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
AU2017217931B2 (en) 2016-02-12 2020-10-22 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018326734A1 (en) 2020-03-19
US20220331299A1 (en) 2022-10-20
IL272952A (en) 2020-04-30
EP3676261B1 (en) 2024-12-18
HUE070482T2 (hu) 2025-06-28
AU2018326734B2 (en) 2023-08-17
RS66599B1 (sr) 2025-04-30
EP3676261A1 (en) 2020-07-08
JP2020531556A (ja) 2020-11-05
EP3676261C0 (en) 2024-12-18
ES3009813T3 (en) 2025-04-01
CA3074059A1 (en) 2019-03-07
PL3676261T3 (pl) 2025-04-14
CN111315734A (zh) 2020-06-19
IL272952B2 (en) 2023-07-01
SMT202500122T1 (it) 2025-05-12
IL272952B1 (en) 2023-03-01
CN111315734B (zh) 2024-03-08
KR102858857B1 (ko) 2025-09-12
KR20200066295A (ko) 2020-06-09
JP7391012B2 (ja) 2023-12-04
US11660293B2 (en) 2023-05-30
WO2019043407A1 (en) 2019-03-07
HRP20250325T1 (hr) 2025-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2960401C (en) Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
AU2016323612B2 (en) Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
AU2015323572B2 (en) Novel compounds
CA3182633A1 (en) 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
CA2938294C (en) Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl compounds as pde2 inhibitors
AU2014304046B2 (en) Benzimidazolyl-methyl urea derivatives as ALX receptor agonists
CA3143489A1 (en) Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
EP3676261B1 (en) Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
TWI816704B (zh) 苯并咪唑衍生物及其用途
CA3108809C (en) Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2998705A1 (en) 1-phenylpyrrolidin-2-one derivatives as perk inhibitors
WO2016197078A1 (en) Compounds for the modulation of myc activity
CA3106513A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
JP2016537324A (ja) シクロペンチルベンズアミド誘導体及びそれらの精神障害及び認知障害の治療への使用
WO2016079709A1 (en) Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators
KR20150093238A (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제로서의 티아졸 유도체
WO2019081939A1 (en) 2-AZABICYCLO [3.1.1] DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF OREXIN-1 AND OREXIN-2 RECEPTORS
BR112020007589B1 (pt) Inibidores da atividade de proteína canal receptor de potencial transiente 6 (trpc6) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, seu uso, e composição farmacêutica
GB2558975A (en) New compounds
HK40032254A (en) Benzimidazole derivatives and their uses
EA043189B1 (ru) Производные бензимидазола и их применение в качестве ингибиторов trpc6
NZ718251A (en) Piperazine derivatives and the use thereof as medicament
HK1240917A1 (en) Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof