MD3740475T2 - Procedeu de producere a modulatorilor somatostatinei - Google Patents

Procedeu de producere a modulatorilor somatostatinei Download PDF

Info

Publication number
MD3740475T2
MD3740475T2 MDE20201200T MDE20201200T MD3740475T2 MD 3740475 T2 MD3740475 T2 MD 3740475T2 MD E20201200 T MDE20201200 T MD E20201200T MD E20201200 T MDE20201200 T MD E20201200T MD 3740475 T2 MD3740475 T2 MD 3740475T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
amino
piperidin
difluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
MDE20201200T
Other languages
English (en)
Inventor
Jayachandra P Reddy
Mahmoud Mirmehrabi
Madhukar Kota
Uttam Dash
Jian Zhao
Yunfei Zhu
Original Assignee
Crinetics Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=67213594&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3740475(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Crinetics Pharmaceuticals Inc filed Critical Crinetics Pharmaceuticals Inc
Publication of MD3740475T2 publication Critical patent/MD3740475T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Optical Communication System (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Se descriu în prezenta compuşi care sunt modulatori ai somatostatinei, metode de preparare a acestor compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente cuprinzând aceşti compuşi şi compuşi pentru utilizare în metode de tratament al afecţiunilor, bolilor sau tulburărilor care ar beneficia în urma modulării activităţii somatostatinei.

Description

CERERI CONEXE
Prezenta cerere revendică folosul cererii provizorii de brevet U.S. nr. 62/618,538 depuse în 17 ianuarie 2018.
DOMENIUL INVENŢIEI
Se descriu în prezenta compuşi care sunt modulatori ai somatostatinei, metode de preparare a acestor compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente cuprinzând aceşti compuşi şi compuşi pentru utilizare în metode de tratare a afecţiunilor, bolilor sau tulburărilor care ar beneficia în urma modulării activităţii somatostatinei.
BAZA INVENŢIEI
Somatostatina este un hormon peptidic care reglează sistemul endocrin şi afectează neurotransmisia şi proliferarea celulară prin interacţiune cu receptorii de somatostatină cuplaţi cu proteina G şi inhibarea eliberării a numeroşi hormoni secundari. Au fost identificate şase subtipuri de proteine ale receptorilor de somatostatină (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5) şi sunt codificate de cinci gene diferite ale receptorilor de somatostatină. Modularea unui anumit subtip al receptorului de somatostatină, sau a unei combinaţii a acestora, este interesantă pentru tratarea afecţiunilor, bolilor sau tulburărilor care ar beneficia în urma modulării activităţii somatostatinei.
EP 3 053 916 descrie anumiţi derivaţi de 4-(4-aminopiperidin-1-il)-piridină descrişi ca agonişti ai subtipului 2 de receptori de somatostatină.
WO 2008/051272 descrie anumiţi derivaţi de 4-(aminoalcoxi)-chinolină descrişi ca agonişti ai somatostatinei care sunt selectivi faţă de receptori de somatostatină subtip 2.
REZUMATUL INVENŢIEI
Într-un aspect, se descrie în prezenta compusul 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia, având structura următoare:
Într-un alt aspect, se descrie în prezenta 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are: un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta şi 19.1° 2-Theta; un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 1; o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 207°C şi un vârf la circa 220°C; o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 2(a); o termogramă de analiză termogravimetrică (TGA) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 2(b); un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri la 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi 1117 cm-1; un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 3; un XRPD nemodificat la încălzire la circa 200°C, la expunere la peste 90% umiditate relativă circa 24 de ore sau la expunere la circa 75% RH şi 40°C o săptămână sau combinaţii ale acestora; sau combinaţii ale acestora.
În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta şi 19.1° 2-Theta. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are un tipar XRPD care mai cuprinde vârfuri la 20.7° 2-Theta, 23.3° 2-Theta, 23.4° 2-Theta, 23.6° 2-Theta, 27.1° 2-Theta şi 28.0° 2-Theta. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 1. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 207°C şi un vârf la circa 220°C. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 2(a). În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are un XRPD nemodificat la încălzire la circa 200°C. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are un XRPD nemodificat la expunere la peste 90% umiditate relativă 24 de ore şi la expunere la circa 75% RH şi 40°C o săptămână. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri caracteristice la 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi 1117 cm-1. În unele aplicări, 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, are un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu spectrul IR indicat în Figura 3.
Într-un alt aspect, se descrie în prezenta o compoziţie farmaceutică ce cuprinde 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia, şi cel puţin un excipient farmaceutic acceptabil. În unele aplicări compoziţia farmaceutică include 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia. În unele aplicări, compoziţia farmaceutică este preparată pentru administrare unui mamifer prin administrare orală. În unele aplicări, compoziţia farmaceutică are formă solidă. În unele aplicări, compoziţia farmaceutică are formă de tabletă, pilulă sau capsulă.
Într-un alt aspect, se descrie în prezenta o metodă de preparare a 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, cuprinzând etapele următoare:
(a) suspensia 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidratului în 5 volume de amestec izopropanol:apă (1:1);
(i) încălzirea suspensiei de la (a) la circa 45°C;
(ii) adăugarea a circa 0.5 până la circa 1.2 echivalenţi de soluţie de hidroxid de amoniu,
soluţie de bicarbonat de sodiu sau soluţie de hidroxid de sodiu în suspensia încălzită de
la etapa (a)(i) pentru a obţine un pH de circa 4.0-6.0;
(iii) adăugarea apei în circa 2 ore în amestecul de la etapa (a)(ii); şi
(iv) filtrarea suspensie de la etapa (a)(iii) pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia;
sau
(b) adăugarea unui solvent adecvat în 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril;
(i) adăugarea a circa 1 echivalent de acid clorhidric în amestecul de solvent şi 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitril de la (b); şi
(ii) filtrarea solidelor rezultate din etapa (b)(ii) pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilmonoclorhidrat, solvatul acestuia;
sau
(c) agitarea 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidratului în circa 20 volume până la circa 50 volume de apă; şi
(i) filtrarea solidelor de la etapa (c) pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia.
În unele aplicări, se utilizează soluţie de hidroxid de amoniu la (a)(ii). În unele aplicări, cantitatea de soluţie de hidroxid de amoniu folosită la (a)(ii) este circa 0.8 echivalenţi şi pH-ul obţinut este circa 4.5-4.7.
În unele aplicări, solventul adecvat la (b) este metanol, etanol, alcool izopropilic, acetonă, acetat de metil, acetat de etil, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, apă sau combinaţii ale acestora.
Se descrie de asemenea în prezenta, dar fără a se revendica, un proces de sinteză a 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidrat:
cuprinzând etapa de tratare a compusului A-VI:
cu acid clorhidric într-un solvent adecvat.
Într-un alt aspect, se descrie în prezenta un proces de sinteză a 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat:
cuprinzând etapele următoare:
(1) tratarea compusului A-VI:
cu acid clorhidric într-un solvent adecvat pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidrat; şi (2) tratarea 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidratului cu amoniac apos pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat.
În unele aplicări, solventul adecvat este alcool izopropilic, acetat de etil sau acetat de izopropil. În unele aplicări, solventul adecvat este alcool izopropilic.
Într-un alt aspect, se descrie în prezenta un proces de preparare a compusului A-VI:
cuprinzând etapele următoare:
(1) reacţia compusului A-IV:
cu compusul 1:
unde B este un acid boronic, ester de boronat sau trifluoroborat;
în prezenţa unui catalizator de cuplare, a unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat, pentru a obţine compusul A-V:
şi
şi
(2) reacţia compusului A-V cu acid 3,5-difluorofenilboronic:
în prezenţa unui catalizator de cuplare, a unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat, pentru a obţine compusul A-VI.
În unele aplicări, B este un acid boronic sau trifluoroborat.
În unele aplicări, B este un acid boronic. În unele aplicări, B este trifluoroborat.
În unele aplicări, catalizatorul de cuplare de la etapa (1) este un catalizator paladiu; baza corespunzătoare de la etapa (1) este trietilamină, diizopropiletilamină, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină, bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 sau K3PO4; şi solventul adecvat de la etapa (1) este acetonitril, dimetilformamidă, etanol, tetrahidrofuran, alcool izopropilic, 1,4-dioxan, apă sau combinaţii ale acestora. În unele aplicări, etapa (1) se efectuează la o temperatură de circa 80°C. În unele aplicări, etapa (1) se efectuează la o temperatură de circa 80-85°C.
În unele aplicări, catalizatorul de cuplare de la etapa (1) este un catalizator paladiu; baza corespunzătoare de la etapa (1) este K2CO3; şi solventul adecvat de la etapa (1) este un amestec de 1,4-dioxan şi apă.
În unele aplicări, catalizatorul de cuplare de la etapa (2) este un catalizator paladiu; baza corespunzătoare de la etapa (2) este trietilamină, diizopropiletilamină, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină, bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 sau K3PO4; şi solventul adecvat de la etapa (2) este acetonitril, dimetilformamidă, etanol, tetrahidrofuran, alcool izopropilic, 1,4-dioxan, apă sau combinaţii ale acestora. În unele aplicări, etapa (2) se efectuează la o temperatură de circa 90°C până la circa 100°C. În unele aplicări, catalizatorul de cuplare de la etapa (2) este un catalizator paladiu; baza corespunzătoare de la etapa (2) este K2CO3; şi solventul adecvat de la etapa (2) este un amestec de 1,4-dioxan şi apă.
În unele aplicări, compusul A-V este izolat înaintea etapei (2).
În unele aplicări, compusul A-V nu este izolat înaintea etapei (2).
În unele aplicări, procesul mai cuprinde recristalizarea compusului A-VI dintr-un solvent adecvat. În unele aplicări, solventul adecvat este acetat de metil, acetat de etil, acetat de izopropil, metanol, etanol, alcool izopropilic, diclorometan/eter de petrol, acetonitril, tetrahidrofuran/apă, tetrahidrofuran/eter de petrol, dimetilformamidă/apă, diclorometan/metil tert-butil eter, metanol/metil tert-butil eter, metil tert-butil eter sau toluen. În unele aplicări, solventul adecvat este acetat de etil sau acetat de izopropil.
În unele aplicări, procesul mai cuprinde tratarea compusului recristalizat A-VI cu un neutralizator metalic. În unele aplicări, neutralizatorul metalic cuprinde SiO2, cărbune, soluţie apoasă de L-cisteină, a Silicicle neutralizator metalic, Si-tiol, SiliaBond DMT sau SiliaBond cisteină.
Într-un alt aspect, se descrie în prezenta un proces de preparare a compusului A-IV:
cuprinzând etapele următoare:
(1) clorurarea compusului A-I:
cu un agent de clorurare corespunzător într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-II:
(2) bromurarea compusului A-II cu un agent de bromurare corespunzător într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-III:
şi
(3) cuplarea 4-(N-Boc amino)piperidinei cu compusul A-III în prezenţa unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-IV;
sau
(i) cuplarea 4-(N-Boc amino)piperidinei cu 6-bromo-4-cloro-chinolină în prezenţa unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul 4:
şi
(ii) clorurarea compusului 4 cu un agent de clorurare corespunzător într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-IV.
În unele aplicări, agentul de clorurare de la etapa (1) este N-clorosuccinimidă, acid tricloroizocianuric, clorură de sulfuril, clor, hipoclorit de sodiu, hipoclorit de calciu, acid hipocloros sau 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-onă; şi solventul adecvat de la etapa (1) este acid acetic, apă, etanol, metanol, toluen, diclorometan, tetrahidrofuran, dioxan sau N,N-dimetilformamidă.
În unele aplicări, agentul de clorurare de la etapa (1) este N-clorosuccinimidă; şi solventul adecvat de la etapa (1) este acid acetic.
În unele aplicări, agentul de bromurare de la etapa (2) este tribromură de fosfor, oxibromură de fosfor, acid bromhidric, brom sau dibromotrifenilfosforan; şi solventul adecvat de la etapa (2) este acetonitril, apă, etanol, izopropanol, diclorometan, toluen, N,N-dimetilformamidă, acid acetic sau acetonă.
În unele aplicări, agentul de bromurare de la etapa (2) este tribromură de fosfor; şi solventul adecvat de la etapa (2) este N,N-dimetilformamidă.
În unele aplicări, baza corespunzătoare de la etapa (3) este trietilamină, diizopropiletilamină,
1,8-diazabicicloundec-7-en, 1,2,2,6, 6-pentametilpiperidină, tributilamină, bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3 sau Cs2CO3; şi solventul adecvat de la etapa (3) este N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, diclormetan, cloroform, tetraclorură de carbon, dioxan, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, etanol sau izopropanol.
În unele aplicări, baza de la etapa (3) este diizopropiletilamină; şi solventul adecvat de
la etapa (3) este dimetilsulfoxid.
În unele aplicări, baza corespunzătoare de la etapa (i) este trietilamină, diizopropiletilamină, 1,8-diazabicicloundec-7-en, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină, bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3 sau Cs2CO3; şi solventul adecvat de la etapa (i) este N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, diclormetan, cloroform, tetraclorură de carbon, dioxan, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, etanol sau izopropanol.
În unele aplicări, baza de la etapa (i) este K2CO3; şi solventul adecvat de la etapa (i) este N,N-dimetilformamidă.
În unele aplicări, agentul de clorurare de la etapa (ii) este N-clorosuccinimidă, acid tricloroizocianuric, clorură de sulfuril, clor, hipoclorit de sodiu, hipoclorit de calciu, acid hipocloros sau 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-onă; şi solventul adecvat de la etapa (ii) este acid acetic, apă, etanol, metanol, toluen, diclorometan, tetrahidrofuran, dioxan sau N,N-dimetilformamidă.
În unele aplicări, agentul de clorurare de la etapa (ii) este N-clorosuccinimidă; şi solventul adecvat de la etapa (ii) este toluen.
Se descrie de asemenea în prezenta un proces de preparare a compusului 1:
unde B este un acid boronic sau ester de boronat;
cuprinzând etapele următoare:
(1) protejarea grupei hidroxil a compusului 2:
cu o grupă protectoare adecvată (PG') pentru a obţine compusul 2a:
(2) reacţia compusului 2a cu un agent de borilare în condiţii de reacţie adecvate; şi
(3) îndepărtarea grupei protectoare (PG') pentru a obţine compusul 1.
În unele aplicări, B este un acid boronic.
În unele aplicări, procesul mai cuprinde conversia B într-un trifluoroborat.
În unele aplicări, agentul de borilare este triizopropil borat, trimetil borat, tetrahidroxidibor, pinacolboran, catecolboran, bis(neopentil glicolato)dibor, bis(pinacolato)dibor, bis(hexilen glicolato)dibor, bis(catecolato)dibor, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan, 4,6,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan, diizopropilamină boran, bis(neopentil glicolato)dibor, bis(catecolato)dibor sau bis(pinacolato)dibor.
În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea reactivilor de schimb al halogenelor metalice. În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea reactivilor de schimb al halogenelor metalice selectaţi dintre reactivi Grignard şi reactivi alchil litiu. În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea clorurii de izopropil magneziu în tetrahidrofuran.
În unele aplicări, agentul de borilare este triizopropil borat şi condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea clorurii de izopropil magneziu în tetrahidrofuran.
În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea condiţiilor de reacţie mediate de metale de tranziţie.
În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea condiţiilor de reacţie mediate de metal paladiu.
În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil, etoxietil, metoxipropil, benziloximetil, 2-metoxietoximetil, benzil, para-metoxibenzil, 2-naftilmetil, metil, alil, tetrahidropiranil, acetil, benzoil, 2,2,2-tricloroetil carbonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropil silil, tert-butildimetilsilil sau tert-butildifenilsilil.
În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil, 2-metoxietoximetil, benzil, para-metoxibenzil, metil, alil, tetrahidropiran-2-il, [2-(trimetilsilil)etoxi]metil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropil silil, tert-butildimetilsilil sau tert-butildifenilsilil.
În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil, etoxietil, metoxipropil, benziloximetil, 2-metoxietoximetil, benzil, para-metoxibenzil, 2-naftilmetil, metil, alil sau tetrahidropiranil. În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil, etoxietil sau 2-metoxietoximetil. În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil.
În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este acetil, benzoil sau 2,2,2-tricloroetil carbonil. În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este acetil.
În unele aplicări, îndepărtarea grupei protectoare în etapa (3) se realizează prin tratament cu acid clorhidric, acid bromhidric, acid acetic, acid trifluoroacetic, acid paratoluensulfonic, ZnBr2, hidrogen pe Pd/C, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzochinona (DDQ), tribromură de bor, triclorură de bor, iodură de trimetilsilil, Pd(PPh3)4, fluorură de tetra-n-butilamoniu (TBAF) sau HF-piridină.
În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil; şi îndepărtarea grupei protectoare în etapa (3) se realizează prin tratament cu acid clorhidric.
Se prevăd articole de fabricaţie, care includ material de ambalare, un modulator al somatostatinei sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un solvat al acestuia, conform descrierii din prezenta, în materialul de ambalare şi o etichetă care indică folosirea modulatorului somatostatinei sau a sării acceptabile farmaceutic sau a solvatului acestuia pentru modularea uneia sau mai multor proteine ale receptorilor de somatostatină sau pentru tratarea, prevenirea sau ameliorarea unuia sau mai multor simptome ale unei boli sau afecţiuni care ar beneficia în urma modulării unuia sau mai multor subtipuri ale proteinelor receptorilor de somatostatină.
Alte obiective, caracteristici şi avantaje ale compuşilor, metodelor şi compoziţiilor descrise în prezenta vor reieşi din următoarea descriere detaliată.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
Figura 1. Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) al compusului A, sare mono-HCl.
Figura 2(a). Termograma de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC).
Figura 2(b). Termograma de analiză termogravimetrică/calorimetrie cu scanare diferenţială (TGA/DSC) a compusului A, sare mono-HCl.
Figura 3. Spectrul infraroşu (IR) al compusului A, sare mono-HCl.
Figura 4. Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) al compusului A, sare di-HCl.
Figura 5(a). Termograma de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) a compusului A, sare di-HCl.
Figura 5(b). Termograma de analiză termogravimetrică (TGA) a compusului A, sare di-HCl.
Figura 6. Spectrul infraroşu (IR) al compusului A, sare di-HCl.
Figura 7(a). Tiparul A de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) al compusului A, baza liberă.
Figura 7(b). Tiparul B de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) al compusului A, baza liberă.
Figura 7(c). Tiparul C de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) al compusului A, baza liberă.
Figura 8(a). Termograma de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) a tiparului C al compusului A, baza liberă.
Figura 8(b). Termograma de analiză termogravimetrică (TGA) a tiparului C al compusului A, baza liberă.
Figura 9. Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) al compusului A, sare mono-HCl înainte (spectrele inferioare) şi după (spectrele superioare) testului de sorbţie dinamică a vaporilor (DVS) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH).
Figura 10. Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) al compusului A, sare di-HCl, înainte (spectrele inferioare) şi după (spectrele superioare) testului de sorbţie dinamică a vaporilor (DVS) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH).
DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
Somatostatina (SST), cunoscută de asemenea ca un factor de inhibare a eliberării somatotropinei (SRIF), a fost izolată iniţial ca o peptidă de 14 aminoacizi din hipotalamus ovin (Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). A fost izolată ulterior o peptidă de 28 de aminoacizi extinsă N-terminal cu activitate biologică similară cu somatostatina de 14 aminoacizi (Pradayrol et, al., FEBSLetters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 6827-6831, 1980). SST este o peptidă regulatoare produsă de mai multe tipuri de celule în răspuns la alte neuropeptide, neurotransmiţători, hormoni, citokine şi factori de creştere. SST acţionează prin căile endocrine şi paracrine pentru a afecta celulele ţintă. Multe dintre aceste efecte sunt asociate cu inhibarea secreţiei altor hormoni, cel mai notabil hormonul de creştere (GH). Sunt produse de o varietate largă de tipuri celulare în sistemul nervos central (CNS) şi intestine şi au funcţii multiple, inclusiv modularea secreţiei hormonului de creştere (GH), insulinei, glucagonului, precum şi a multor altor hormoni anti-proliferativi.
Aceste acţiuni pleotropice ale somatostatinelor sunt mediate de şase proteine ale receptorilor de somatostatină (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5). Cele şase proteine ale receptorilor de somatostatină sunt codificate de cinci gene diferite ale receptorilor de somatostatină (Reisine & Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel & Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). Toţi receptorii sunt membri ai subgrupului clasa A al superfamiliei GPCR. Receptorul SST2A este subtipul exprimat cel mai larg în tumori umane şi este receptorul dominant prin care este suprimată secreţia GH. Dacă nu se indică altceva, termenul SSTR2 înseamnă SSTR2a.
Este posibilă modularea selectivă a oricăruia dintre subtipurile receptorilor de somatostatină sau o combinaţie a acestora. În unele aplicări, modularea selectivă a oricăruia dintre subtipurile receptorilor de somatostatină faţă de celelalte subtipuri ale receptorilor de somatostatină sau o combinaţie a acestora este utilă într-o varietate de aplicări clinice. În unele aplicări, modularea selectivă a oricăruia dintre subtipurile receptorilor de somatostatină faţă de celelalte subtipuri ale receptorilor de somatostatină reduce efectele secundare nedorite într-o varietate de aplicări clinice.
De exemplu, modularea activităţii SSTR2 mediază inhibarea eliberării hormonului de creştere (GH) din hipofiza anterioară şi eliberării glucagonului din pancreas. SSTR2 este implicată de asemenea în multe alte funcţii biologice cum ar fi, nelimitativ, proliferarea celulară, nocicepţia, inflamaţia şi angiogeneza. În unele aplicări, se utilizează un modulator SSTR2 selectiv în tratamentul acromegaliei, tumorilor neuroendocrine intestinale, durerii, neuropatiilor, nefropatilor şi inflamaţiei, precum şi retinopatiilor rezultate din dezvoltarea aberantă a vaselor sanguine. În alte aplicări, un modulator SSTR2 selectiv se utilizează în tratamentul artritei, durerii, cancerului, bolii intestinale inflamatorii, sindromului intestinului iritabil, bolii Crohn, bolii Cushing, leziunii pulmonare acute, sindromului de detresă respiratorie acută şi tulburărilor oftalmice cum ar fi degenerescenţa maculară legată de vârstă (AMD), retinopatie diabetică, edem macular diabetic şi oftalmologia Graves, printre altele.
În unele aplicări, agoniştii SSTR4 prezintă efecte anti-inflamatorii şi anti-nociceptive.
În unele aplicări, agoniştii SSTR3 inhibă secreţia insulinei.
În unele aplicări, agoniştii SSTR5 inhibă secreţia insulinei. În plus, SSTR5 a fost implicată de asemenea pentru modularea eliberării hormonului de creştere.
Peptida somatostatina şi subtipurile sale de receptori sunt de asemenea larg exprimate în creier şi perturbarea sau diminuarea activităţii lor este posibil implicată în câteva tulburări psihiatrice şi neurodegenerative. De exemplu, concentraţiile somatostatinei în cortexul cebrebral şi hipocamp sunt reduse la schizofrenici şi una dintre descoperirile neuropatologice cele mai solide în acest grup de pacienţi este un deficit în interneuronii inhibitori corticali care exprimă somatostatina. Somatostatina este exprimată de asemenea la nivel ridicat în regiuni ale creierului asociate cu convulsii şi a fost de asemenea implicată ca având un rol important în epilepsie. Nivelurile de somatostatină sunt diminuate în hipocampul pacienţilor cu Alzheimer şi Parkinson, sugerând refacerea semnalizării ca o ţintă posibilă a medicamentelor pentru neurodegenerare.
Într-un aspect, compuşii descrişi în prezenta sunt modulatori ai SSTR2. În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta modulează selectiv activitatea SSTR2 faţă de ceilalţi receptori ai somatostatinei.
În unele aplicări, compuşii descrişi aici pot fi administraţi oral unui mamifer care necesită tratament cu un modulator al somatostatinei.
În unele aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta au utilitate într-o gamă largă de aplicări terapeutice. În unele aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta se folosesc în tratarea unei varietăţi de boli sau afecţiuni cum ar fi, nelimitativ acromegalie, tumori neuroendocrine, retinopatii şi alte tulburări oftalmice, neuropatie, nefropatie, boli respiratorii, cancere, durere, boli neurodegenerative, boli inflamatorii, precum şi tulburări psihiatrice şi neurodegenerative. În unele aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta se folosesc în tratamentul acromegaliei la un mamifer.
În unele aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta inhibă secreţia diferiţilor hormoni şi factori trofici la mamifere. În unele aplicări, compuşii se folosesc pentru a suprima anumite secreţii endocrine, cum ar fi, nelimitativ GH, insulina, glucagon şi prolactina. Supresia anumitor secreţii endocrine este utilă în tratarea tulburărilor precum acromegalie; tumori endocrine cum ar fi carcinoide, VIPoame, insulinoame şi glucagonoame; sau diabet şi patologii legate de diabet, inclusiv retinopatie, neuropatie şi nefropatie. În unele aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta se folosesc pentru supresia secreţiilor exocrine în pancreas, stomac şi intestine, pentru tratarea tulburărilor precum pancreatită, fistule, ulcere hemoragice şi diaree asociată cu boli precum SIDA sau holera. Tulburările care implică secreţii autocrine sau paracrine ale factorilor trofici cum ar fi IGF-1 (precum şi unii factori endocrini) care pot fi tratate prin administrarea compuşilor descrişi în prezenta includ cancere mamare, de prostată şi pulmonare (epidermoide micro şi macrocelulare), precum şi hepatoame, neuroblastoame, adenocarcinoame de colon şi pancreatice (tip ductal), condrosarcoame şi melanoame, retinopatie diabetică şi ateroscleroză asociată cu grefe vasculare şi restenoză în urma angioplastiei.
În unele aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta se folosesc pentru a suprima mediatorii inflamaţiei neurogenice (de ex. substanţa P sau tahikininele) şi se pot folosi pentru a trata artrita reumatoidă; psoriazis; inflamaţia topică precum cea asociată cu arsuri solare, eczemă sau alte surse de prurit; boala intestinală inflamatorie; sindromul intestinului iritabil; alergii, inclusiv astm şi alte boli respiratorii. În alte aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta funcţionează ca neuromodulatori în sistemul nervos central şi sunt utili în tratarea bolii Alzheimer şi a altor forme de demenţă, durere şi migrene. În unele aplicări, modulatorii receptorilor de somatostatină descrişi în prezenta asigură citoprotecţie în tulburări care implică fluxul sanguin splanhnic, inclusiv ciroză şi varice esofagiene.
Compusul A este un modulator al somatostatinei util în metodele de tratament descrise în prezenta.
Compusul A
În sensul folosit în prezenta, compusul A se referă la 3-(4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-chinolin-6-il)-2-hidroxi-benzonitril, având structura chimică indicată mai jos.
În unele aplicări, compusul A este amorf.
În unele aplicări, compusul A este cristalin.
În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X cu vârfuri la 9.2° 2-Theta, 12.3° 2-Theta, 14.4° 2-Theta şi 24.0° 2-Theta. În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X în mare
măsură similar cu XRPD indicat în Figura 7(a).
În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X cu vârfuri la 5.9° 2-Theta, 13.9° 2-Theta, 14.2° 2-Theta, 17.5° 2-Theta şi 24.6° 2-Theta. În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X în mare măsură similar cu XRPD indicat în Figura 7(b).
În unele aplicări, compusul A este cristalin şi se caracterizează ca având: un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 7.2° 2-Theta, 8.3° 2-Theta, 10.9° 2-Theta şi 12.0° 2-Theta; un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 7(c); o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 128°C şi un vârf la circa 145°C; o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 8(a); o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 8(a); o termogramă de analiză termogravimetrică (TGA) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 8(b); sau combinaţii ale acestora.
În unele aplicări, compusul A este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin una dintre următoarele proprietăţi:
a) un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 7.2° 2-Theta, 8.3° 2-Theta, 10.9° 2-Theta şi 12.0° 2-Theta;
b) un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în
Figura 7(c);
c) o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 128°C şi un vârf la circa 145°C;
d) o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 8(a).
În unele aplicări, compusul A este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin două dintre proprietăţile selectate de la a) la d). În unele aplicări, compusul A este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin trei dintre proprietăţile selectate de la a) la d). În unele aplicări, compusul A este cristalin şi se caracterizează ca având proprietăţile a), b), c) şi d).
În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 7.2° 2-Theta, 8.3° 2-Theta, 10.9° 2-Theta şi 12.0° 2-Theta. În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 7(c). În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 128°C şi un vârf la circa 145°C. În unele aplicări, compusul A este cristalin şi are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 8(a).
Se divulgă în prezenta o sare acceptabilă farmaceutic a compusului A. Sarea acceptabilă farmaceutic a compusului A conform revendicărilor este sarea monoclorhidrat (Compus A-HCl):
În unele aplicări, compusul A-HCl este amorf.
În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin.
În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având: un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta şi 19.1° 2-Theta; un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 1; o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 207°C şi un vârf la circa 220°C; o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 2(a); o termogramă de analiză termogravimetrică (TGA) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 2(b); un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri la 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi 1117 cm-1; un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 3; un XRPD nemodificat la încălzire la circa 200°C, la expunere la peste 90% umiditate relativă circa 24 de ore sau la expunere la circa 75% RH şi 40°C o săptămână sau combinaţii ale acestora; sau combinaţii ale acestora.
În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin una dintre următoarele proprietăţi:
a) un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta şi 19.1° 2-Theta;
b) un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 1;
c) o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la
circa 207°C şi un vârf la circa 220°C;
d) o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 2(a);
e) un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri caracteristice la 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi 1117 cm-1;
f) un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 3;
g) absorbţie reversibilă a apei (~4.5% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH);
h) absorbţie reversibilă a apei (~2.3%) între 15 şi 75% umiditate relativă (RH);
i) un XRPD nemodificat după analiza DVS la 90% RH şi temperatura camerei în 24 ore; sau
j) un XRPD nemodificat după analiza DVS la 75% RH şi 40°C o săptămână.
În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin două dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin trei dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin patru dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin cinci dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin şase dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin şapte dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin opt dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin nouă dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi se caracterizează ca având proprietăţile a), b), c), d), e), f), g), h), i) şi j).
În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta şi 19.1° 2-Theta. În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 1. În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 207°C şi un vârf la circa 220°C. În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 2(a). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri caracteristice la 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi 1117 cm-1. În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 3. În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are absorbţie reversibilă a apei (~4.5% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are absorbţie reversibilă a apei (~2.3%) între 15 şi 75% umiditate relativă (RH). În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are un XRPD nemodificat după analiza DVS la 90% RH şi temperatura camerei în 24 ore. În unele aplicări, compusul A-HCl este cristalin şi are un XRPD nemodificat după analiza DVS la 75% RH şi 40°C o săptămână.
Se divulgă de asemenea, dar fără a se revendica, sarea diclorhidrat (Compus A-2HCl):
În unele aplicări, compusul A-2HCl este amorf.
În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin.
În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având: un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 5.4° 2-Theta şi 7.3° 2-Theta; un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 4; o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 233°C şi un vârf la circa 252°C; o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 5(a); o termogramă de analiză termogravimetrică (TGA) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 5(b); un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri caracteristice la 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1 şi 1122 cm-1; un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 6; absorbţie reversibilă a apei (~18% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH); absorbţie reversibilă a apei (~9% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH); un XRPD nemodificat după analiza DVS la 90% RH şi temperatura camerei în 24 ore; un XRPD nemodificat după analiza DVS la 75% RH şi 40°C o săptămână; sau combinaţii ale acestora.
În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are cel puţin una dintre următoarele proprietăţi:
a) un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 5.4° 2-Theta şi 7.3° 2-Theta;
b) un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 4;
c) o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 233°C şi un vârf la circa 252°C;
d) o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 5(a);
e) un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri caracteristice la 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1 şi 1122 cm-1;
f) un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 6;
g) absorbţie reversibilă a apei (~18% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH);
h) absorbţie reversibilă a apei (~9% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH);
i) un XRPD nemodificat după analiza DVS la 90% RH şi temperatura camerei în 24 ore; sau
j) un XRPD nemodificat după analiza DVS la 75% RH şi 40°C o săptămână.
În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin două dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin trei dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin patru dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin cinci dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin şase dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin şapte dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin opt dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având cel puţin nouă dintre proprietăţile selectate de la a) la j). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi se caracterizează ca având proprietăţile a), b), c), d), e), f), g), h), i) şi j).
În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri caracteristice la 5.4° 2-Theta şi 7.3° 2-Theta. În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 4. În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la circa 233°C şi un vârf la circa 252°C. În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) în mare măsură identică cu cea indicată în Figura 5(a). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri caracteristice la 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1 şi 1122 cm-1. În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are un spectru infraroşu (IR) în mare măsură identic cu cel indicat în Figura 6. În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are absorbţie reversibilă a apei (~18% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are absorbţie reversibilă a apei (~9% g/g) între 2 şi 95% umiditate relativă (RH). În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are un XRPD nemodificat după analiza DVS la 90% RH şi temperatura camerei în 24 ore. În unele aplicări, compusul A-2HCl este cristalin şi are un XRPD nemodificat după analiza DVS la 75% RH şi 40°C o săptămână.
Sinteza compusului A, compusului A-HCl şi compusului A-2HCl
Compuşii descrişi în prezenta sunt sintetizaţi folosind tehnici de sinteză standard sau metode cunoscute în domeniu în combinaţie cu metode descrise în prezenta. dacă nu se indică altceva, se folosesc metode convenţionale de spectroscopie de masă, NMR, HPLC.
Compuşii se prepară folosind tehnici de chimie organică standard precum cele descrise, de exemplu în March's Advanced Organic Chemistry, ed. 6, John Wiley & Sons, Inc. Se pot folosi condiţii de reacţie alternative pentru transformările sintetice descrise în prezenta, cum ar fi schimbarea solventului, temperatura de reacţie, timpul de reacţie, precum şi diferiţi reactivi chimici şi alte condiţii de reacţie.
În reacţiile descrise, poate fi necesară protejarea grupelor funcţionale reactive, de exemplu grupe hidroxi sau amino, acolo unde acestea sunt dorite în produsul final, pentru a evita participarea lor nedorită în reacţii. O descriere detaliată a tehnicilor aplicabile pentru crearea grupelor protectoare şi îndepărtarea lor este prevăzută în Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, ed. 3, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 şi Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994.
Se divulgă în prezenta metode de sinteză a compusului A, compusului A-HCl şi compusului A-2HCl, aşa cum se indică în Schema A.
În unele aplicări, clorurarea compusului A-I produce compusul A-II. Compusul A-II reacţionează cu un agent de bromurare sau clorurare pentru a obţine compusul A-IIIa (unde X este Cl sau Br). În unele aplicări, compusul A-II reacţionează cu un agent de bromurare pentru a obţine compusul A-IIIa, unde X este Br (i.e. compusul A-III). Cuplarea A-IIIa cu 4-(N-PG-amino)piperidină produce compusul A-IVa (unde PG este o grupă protectoare amino adecvată). Compusul A-IVa suferă o reacţie Suzuki cu compusul 1 pentru a obţine compusul A-Va, care suferă o a doua reacţie Suzuki cu (3,5-difluorofenil)B (unde fiecare B reprezintă în mod independent un acid boronic, ester de boronat sau trifluoroborat) pentru a produce compusul A-VIa. În unele aplicări, fiecare B este un acid boronic. În unele aplicări, (3,5-difluorofenil)B este acid (3,5-difluorofenil)boronic. În unele aplicări, se utilizează acelaşi catalizator Pd în ambele reacţii Suzuki. În alte aplicări, se folosesc catalizatori Pd diferiţi în fiecare reacţie Suzuki. În unele aplicări, fiecare reacţie Suzuki se realizează în acelaşi solvent. În alte aplicări, fiecare reacţie Suzuki se realizează în solvenţi diferiţi. În unele aplicări, compusul A-Va este izolat înaintea celei de-a doua reacţii Suzuki. În alte aplicări, cele două reacţii Suzuki se efectuează într-un singur vas de reacţie fără izolarea sau purificarea compusului A-Va. În unele aplicări, paladiu rezidual se îndepărtează din compusul A-VIa cu ajutorul unui neutralizator de paladiu, cum ar fi SiO2, cărbune, L-cisteină, SilicaBond cisteină, Si-Tiol, SilicaBond DMT etc..
Deprotejarea grupei PG a compusului A-VIa şi tratarea cu HCl produce compusul A-2HCl, care este convertit în compusul A-HCl. În unele aplicări, compusul A-HCl sau compusul A-2HCl este tratat cu o bază corespunzătoare, cum ar fi hidroxid de sodiu, sodiu carbonat, bicarbonat de sodiu etc., pentru a obţine compusul A (forma de bază liberă).
În unele aplicări, când PG este tert-butiloxicarbonil (Boc), atunci compusul A-VIa este tratat cu HCl pentru a obţine compusul A-2HCl, care este convertiti în compusul A-HCl. În unele aplicări, compusul A-HCl sau compusul A-2HCl este tratat cu o bază corespunzătoare, cum ar fi hidroxid de sodiu, sodiu carbonat, bicarbonat de sodiu etc., pentru a obţine compusul A (forma de bază liberă).
În unele aplicări, forma cristalină a compusului A, compusului A-HCl sau compusului A-2HCl este izolată direct din amestecul de reacţie. În unele aplicări, forma cristalină a compusului A, compusului A-HCl sau compusului A-2HCl este formată prin recristalizare dintr-un solvent adecvat. Solvenţii adecvaţi includ, nelimitativ, apă, metanol, etanol, acetat de etil, acetat de izopropil, pentan, hexani, heptan sau combinaţii ale acestora.
Sinteza 6-bromo-3-clorochinolin-4-ol (A-II)
În unele aplicări, compusul A-II este produs prin clorurarea A-I. În unele aplicări, clorurarea este realizată tratând A-I cu un agent de clorurare, cum ar fi N-clorosuccinimidă (NCS), acid tricloroizocianuric (TCA), clorură de sulfuril, clor, hipoclorit de sodiu, hipoclorit de calciu, acid hipocloros sau 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-onă etc.. În unele aplicări, clorurarea se realizează tratând A-I cu N-clorosuccinimidă (NCS).
În unele aplicări, clorurarea se efectuează într-un solvent adecvat cum ar fi acid acetic, apă, etanol, metanol, toluen, diclorometan, tetrahidrofuran, dioxan, N,N-dimetilformamidă etc..
În unele aplicări, clorurarea se efectuează în acid acetic. În unele aplicări, 1 volum de acid acetic se referă la o cantitate având un volum identic cu ceal al reactivilor în reacţie, i.e., A-I şi/sau NCS. În unele aplicări, reacţia se efectuează în circa 5, 7.5, 10, 12.5, 15 sau 20 volume de acid acetic. În unele aplicări, reacţia se efectuează în circa 10 volume de acid acetic. În unele aplicări, reacţia se efectuează în circa 12.5 volume de acid acetic. În unele aplicări, reacţia se efectuează în circa 20 volume de acid acetic.
În unele aplicări, clorurarea se efectuează la temperatură ridicată. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 150°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 120°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 100°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 80°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 60°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 45°C şi circa 55°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este circa 40°C, 45°C, 50°C, 55°C sau 60°C. În unele aplicări temperatura reacţiei este circa 50°C.
Sinteza 4,6-dibromo-3-clorochinolinei (A-III)
În unele aplicări, grupa hidroxil a compusului A-II este convertită într-un atom de halogen (X este Br sau Cl). În unele aplicări, halogenarea este bromurare. În unele aplicări, halogenarea este clorurare.
În unele aplicări, compusul A-II este bromurat cu tribromură de fosfor (PBr3), oxibromură de fosfor (POBr3), acid bromhidric, brom, dibromotrifenilfosforan etc.. În unele aplicări, A-II este bromurat cu PBr3. În unele aplicări, când A-II este bromurat, produsul este A-III.
În unele aplicări, compusul A-II este clorurat cu POCl3, clorură de tionil etc.. În unele aplicări, A-II este clorurat cu POCl3.
În unele aplicări, reacţia de halogenare se efectuează într-un solvent adecvat. În unele aplicări, solventul adecvat este acetonitril, apă, etanol, izopropanol, diclorometan, toluen, N,N-dimetilformamidă, acid acetic, acetonă etc.. În unele aplicări, solventul de halogenare este DMF. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între 0°C şi 30°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între 0°C şi temperatura camerei. În unele aplicări, reacţia începe la 0°C şi se încălzeşte la temperatura camerei.
Sinteza 1-(6-bromo-3-clorochinolin-4-il)piperidinei N-protejate (A-IVa)
În unele aplicări, compusul A-IVa se prepară din compusul A-III. În unele aplicări, compusul A-IVa este preparat din compusul A-III prin reacţia compusului A-III cu o 4-amino piperidină N-protejată în prezenţa unei baze într-un solvent adecvat.
În unele aplicări, grupa protectoare amino este un carbamat (cum ar fi 9-fluorenilmetil carbamat (Fmoc), t-butil carbamat (Boc), benzil carbamat (Cbz) etc.), o amidă (cum ar fi acetil, trifluoroacetil etc.), falimidă, benzil, tritil, benzilidinamină, tosil etc.. În unele aplicări, grupa protectoare amino este un carbamat. În unele aplicări, grupa protectoare amino este Boc. În unele aplicări, când grupa protectoare este Boc, produsul este compusul A-IV.
În unele aplicări, baza este o bază non-nucleofilică. În unele aplicări, baza este o bază aminică. În unele aplicări, baza este o bază aminică cum ar fi trietilamină (TEA), diizopropiletilamină (DIPEA), 1,8-diazabicicloundec-7-en (DBU), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină etc.. În unele aplicări, baza este DIPEA.
În unele aplicări, baza este o bază anorganică. În unele aplicări, baza este o bază carbonat (MCO3) sau bicarbonat (MHCO3), unde M este sodiu, potasiu sau cesiu. În unele aplicări, baza este o bază anorganică cum ar fi bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 etc..
În unele aplicări, solventul adecvat pentru reacţie este N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, diclormetan, cloroform, dioxan, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, etanol, izopropanol etc.. În unele aplicări, solventul pentru reacţie este dimetilsulfoxid.
În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 0°C şi circa 250°C, între circa 50°C şi circa 200°C sau între circa 100°C şi circa 180°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 120°C şi circa 150°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este circa 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 sau 180°C.
Sinteza alternativă a 1-(6-bromo-3-clorochinolin-4-il)piperidinei N-protejate (compus A-IVa)
În unele aplicări, compusul A-IVa se prepară din compusul 3. În unele aplicări, compusul A-IVa este preparat din compusul 3 prin reacţia compusului 3 cu o 4-amino piperidină N-protejată în prezenţa unei baze într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul 4a, urmată de o clorurare a compusului 4a. În unele aplicări, când grupa protectoare este Boc, compusul 4a este compusul 4.
În unele aplicări, grupa protectoare amino este un carbamat (cum ar fi 9-fluorenilmetil carbamat (Fmoc), t-butil carbamat (Boc), benzil carbamat (Cbz) etc.), o amidă (cum ar fi acetil, trifluoroacetil etc.), falimidă, benzil, tritil, benzilidinamină, tosil etc.. În unele aplicări, grupa protectoare amino este un carbamat. În unele aplicări, grupa protectoare amino este Boc. În unele aplicări, când grupa protectoare este Boc, produsul este compusul A-IV.
În unele aplicări, baza este o bază non-nucleofilică. În unele aplicări, baza este o bază amină. În unele aplicări, baza este o bază amină cum ar fi trietilamină (TEA), diizopropiletilamină (DIPEA), 1,8-diazabicicloundec-7-en (DBU), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină etc.. În unele aplicări, baza este DIPEA. În unele aplicări, baza este o bază anorganică. În unele aplicări, baza este o bază carbonat (MCO3) sau bicarbonat (MHCO3), unde M este sodiu, potasiu sau cesiu. În unele aplicări, baza este o bază anorganică cum ar fi bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 etc.. În unele aplicări, solventul adecvat pentru reacţie este N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, diclormetan, cloroform, dioxan, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, etanol, izopropanol etc.. În unele aplicări, solventul pentru reacţie este N,N-dimetilformamidă. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 0°C şi circa 250°C, între circa 50°C şi circa 200°C sau între circa 100°C şi circa 180°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 120°C şi circa 150°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este circa 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 sau 180°C.
În unele aplicări, compusul A-IVa se produce prin clorurarea compusului 4a. În unele aplicări, clorurarea se realizează prin tratarea compusului 4a cu un agent de clorurare, cum ar fi N-clorosuccinimidă (NCS), acid tricloroizocianuric (TCA), clorură de sulfuril, clor, hipoclorit de sodiu, hipoclorit de calciu, acid hipocloros sau 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-onă etc.. În unele aplicări, clorurarea se realizează prin tratarea compusului 4a cu N-clorosuccinimidă (NCS). În unele aplicări, clorurarea se efectuează într-un solvent adecvat cum ar fi acid acetic, apă, etanol, metanol, toluen, diclorometan, tetrahidrofuran, dioxan, N,N-dimetilformamidă etc.. În unele aplicări, clorurarea se efectuează în toluen. În unele aplicări, clorurarea se efectuează la temperatură ridicată. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 150°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 120°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 40°C şi circa 100°C. În unele aplicări, temperatura reacţiei este între circa 50°C şi circa 80°C. În unele aplicări temperatura reacţiei este circa 70°C.
Sinteza acidului (3-ciano-2-hidroxifenil)boronic (compus 1)
Se divulgă de asemenea în prezenta o procedură în două etape de sinteză a compusului 1, unde B este un acid boronic sau ester de boronat, procedura cuprinzând (1) protejarea grupei hidroxil a compusului 2 cu o grupă protectoare adecvată (PG') pentru a genera compusul 2a; (2) reacţia compusului 2a cu un agent de borilare în condiţii de reacţie adecvate;
şi (3) îndepărtarea grupei protectoare (PG') pentru a obţine compusul 1.
În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil (MOM), etoxietil (EE), metoxipropil (MOP), benziloximetil (BOM), 2-metoxietoximetil (MEM), benzil (Bn), para-metoxibenzil (PMB), 2-naftilmetil (Nap), metil (Me), alil, tetrahidropiranil (THP), acetil (Ac), benzoil (Bz), 2,2,2-tricloroetil carbonil (Troc), [2-(trimetilsilil)etoxi]metil, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triizopropil silil (TIPS), tert-butildimetilsilil (TBDMS) sau tert-butildifenilsilil (TBDPS).
În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil, 2-metoxietoximetil, benzil, para-metoxibenzil, metil, alil, tetrahidropiranil, [2-(trimetilsilil)etoxi]metil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropil silil, tert-butildimetilsilil sau tert-butildifenilsilil. În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil sau 2-metoxietoximetil. În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este metoximetil. În unele aplicări, grupa protectoare adecvată (PG') este acetil.
În unele aplicări, îndepărtarea grupei protectoare în etapa (3) se realizează cu diferiţi reactivi în funcţie de grupa protectoare respectivă. În unele aplicări, îndepărtarea grupei protectoare în etapa (3) se realizează prin tratament cu acid clorhidric, acid bromhidric, acid acetic, acid trifluoroacetic, acid tosic, ZnBr2, hidrogen pe Pd/C, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzochinonă (DDQ), tribromură de bor, triclorură de bor, iodură de trimetilsilil, Pd(PPh3)4, fluorură de tetra-n-butilamoniu (TBAF) sau HF-piridină. În unele aplicări, îndepărtarea grupei protectoare în etapa (3) se realizează prin tratament cu acid clorhidric, acid bromhidric, acid acetic, acid trifluoroacetic sau acid tosic. În unele aplicări, îndepărtarea grupei protectoare în etapa (3) se realizează prin tratament cu acid clorhidric.
În unele aplicări, agentul de borilare este pinacolboran, catecholboran, bis(neopentil glicolato)dibor, bis(pinacolato)dibor, bis(hexilen glicolato)dibor, bis(catecolato)dibor, tetrahidroxidibor, trimetoxiboron, triisopropoxiboron, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan, 4,6,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan, diizopropilamin boran, bis(neopentil glicolato)dibor, bis(catecolato)dibor sau bis(pinacolato)dibor. În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea reactivilor de schimb al halogenelor metalice. În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea reactivilor de schimb al halogenelor metalice selectaţi dintre reactivi Grignard şi reactivi alchil litiu. În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea clorurii de izopropil magneziu în tetrahidrofuran. În unele aplicări, agentul de borilare este triisopropoxiboron şi condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea clorurii de izopropil magneziu în tetrahidrofuran. În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea condiţiilor de reacţie mediate de metale de tranziţie. În unele aplicări, condiţiile de reacţie adecvate de la (2) cuprind utilizarea condiţiilor de reacţie mediate de metal paladiu.
În unele aplicări, B este un acid boronic sau un ester boronic. În unele aplicări, B este
În unele aplicări, B este un acid boronic. În unele aplicări, B este
În unele aplicări, B este un ester boronic. În unele aplicări, B este
În unele aplicări, procesul mai cuprinde o etapă suplimentară (4) de conversie a acidului boronic sau esterului de boronat într-un trifluoroborat. În aceste aplicări, B este
În unele aplicări, această conversie se realizează prin tratarea compusului conţinând bor cu KHF2.
Sinteza tert-butil (1-(6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)chinolin-4-il)piperidin-4-il) carbamatului (compus A-VI)
În unele aplicări, compusul A-Via este sintetizat din compusul A-IVa. În unele aplicări, compusul A-Via se prepară efectuând două reacţii Suzuki successive ale A-IVa. În unele aplicări, compusul A-IVa reacţionează într-o primă reacţie Suzuki cu compusul 1, un catalizator paladiu adecvat, un ligand adecvat şi o bază corespunzătoare într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-Va. În unele aplicări, compusul A-Va reacţionează într-o a doua reacţie Suzuki cu acid 3,5-difluorofenilboronic, un catalizator paladiu adecvat, un ligand adecvat şi o bază corespunzătoare într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-VIa. În unele aplicări, compusul A-Va este izolat înaintea celei de-a doua reacţii Suzuki. În unele aplicări, compusul A-Va nu este izolat înaintea celei de-a doua reacţii Suzuki. Când PG este Boc, compusul A-Va este compusul A-V.
În unele aplicări, bazele corespunzătoare în reacţiile Suzuki includ baze aminice şi baze anorganice. Bazele aminice corespunzătoare pentru reacţii Suzuki includ, nelimitativ, trietilamină, diizopropiletilamină, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină, 1,8-diazabicicloundec-7-en (DBU) etc.. Bazele anorganice corespunzătoare pentru reacţii Suzuki includ, nelimitativ, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Na3PO4, K3PO4 etc.. În unele aplicări, baza în fiecare reacţie Suzuki este identică. În unele aplicări, baza în fiecare reacţie Suzuki nu este identică. În unele aplicări, se utilizează circa 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 echivalenţi de bază în reacţia(iile) Suzuki. În unele aplicări, când compusul A-Va nu este izolat înaintea celei de-a doua reacţii Suzuki, nu este necesară bază suplimentară în reacţie.
În unele aplicări, cantitatea de paladiu pentru fiecare reacţie Suzuki este mai mică decât circa 0.05 echiv. În unele aplicări, cantitatea de paladiu pentru fiecare reacţie Suzuki este de la circa 0.05 echiv până la circa 0.2 echiv. În unele aplicări, cantitatea de paladiu pentru fiecare reacţie Suzuki este circa 0.05, 0.1, 0.15 sau 0.2 echiv. În unele aplicări, cantitatea de paladiu pentru fiecare reacţie Suzuki este identică. În unele aplicări, cantitatea de paladiu pentru fiecare reacţie Suzuki nu este identică.
În unele aplicări, se utilizează un ligand adecvat pentru catalizatorul paladiu. În unele aplicări, ligandul este un ligand fosfină. În unele aplicări, ligandul este un ligand fosfină alifatică, cum ar fi trimetil fosfină, triciclohexilfosfină, tri-tert-butil-fosfină etc.. În unele aplicări, ligandul este o fosfină aromatică, cum ar fi XPhos, SPhos, JohnPhos, Amphos, trifenilfosfină, metildifenilfosfină etc.. În unele aplicări, ligandul este un ligand fosfit, cum ar fi trimetilfosfit, trifenilfosfit etc.. În unele aplicări, ligandul este un ligand bis-fosfină, cum ar fi difenilfosfinometan (dppm), difenil fosfinoetan (dppe), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen (dppf) etc.. În unele aplicări, ligandul pentru fiecare reacţie Suzuki este identic. În unele aplicări, ligandul pentru fiecare reacţie Suzuki nu este identic.
În unele aplicări, sursa de paladiu în una sau ambele reacţii Suzuki este o sursă Pd(0), cum ar fi Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 etc.. În unele aplicări, sursa de paladiu în una sau ambele reacţii Suzuki este o sursă Pd(II), cum ar fi PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf)•DCM, PdCl2(Amphos) etc.. În unele aplicări, sursa de paladiu în fiecare reacţie Suzuki este identică. În unele aplicări, sursa de paladiu în fiecare reacţie Suzuki este diferită.
În unele aplicări, sistemul de solvenţi folosit în una sau ambele reacţii Suzuki este un singur solvent. În unele aplicări, sistemul de solvenţi folosit în una sau ambele reacţii Suzuki este un amestec de cosolvenţi. În unele aplicări, sistemul de solvenţi folosit în una sau ambele reacţii Suzuki este toluen, DMF, acetonitril, EtOH, IPA, THF, dioxan, apă sau amestecuri ale acestora. În unele aplicări, sistemul de solvenţi folosit în fiecare reacţie Suzuki este identic. În unele aplicări, sistemul de solvenţi folosit în fiecare reacţie Suzuki nu este identic.
În unele aplicări, temperatura folosită în una sau ambele reacţii Suzuki este între circa 50° şi 150°C, de preferinţă între circa 60°C şi 120°C. În unele aplicări, temperatura folosită în una sau ambele reacţii Suzuki este între 80°C şi 85°C. În unele aplicări, temperatura folosită în una sau ambele reacţii Suzuki este între 90°C şi 100°C. În unele aplicări, fiecare reacţie Suzuki se efectuează la aceeaşi temperatură. În unele aplicări, fiecare reacţie Suzuki se efectuează la o temperatură diferită.
În unele aplicări, compusul A-Va este izolat între reacţii. În unele aplicări compusul A-Va nu este izolat între reacţii. În unele aplicări, fiecare reacţie Suzuki se efectuează în acelaşi vas de reacţie. În unele aplicări, fiecare reacţie Suzuki se efectuează în acelaşi vas de reacţie fără izolarea compusului A-Va. În unele aplicări, fiecare reacţie Suzuki se efectuează în acelaşi solvent. În unele aplicări, fiecare reacţie Suzuki se efectuează cu aceeaşi bază.
Într-un aspect, cele două reacţii Suzuki se efectuează succesiv în acelaşi vas de reacţie fără izolarea intermediarului A-Va şi fără îndepărtarea solventului, unde, după încheierea primei reacţii, vasul de reacţie este lăsat să se răcească înaintea adăugării celui de-al doilea acid boronic, după care vasul de reacţie este încălzit pentru a doua reacţie Suzuki. În unele aplicări, se adaugă o a doua sursă de paladiu şi/sau un al doilea ligand cu al doilea acid boronic. În unele aplicări, nu se adaugă o sursă de paladiu şi/sau un ligand suplimentar cu al doilea acid boronic. În unele aplicări, se adaugă bază suplimentară în reacţia cu al doilea acid boronic. În unele aplicări, nu se adaugă bază suplimentară în reacţia cu al doilea acid boronic.
În unele aplicări, evoluţia uneia sau ambelor reacţii Suzuki este monitorizată prin HPLC sau TLC.
În unele aplicări, sistemul de solvenţi folosit este 10:1 dioxan:apă. În unele aplicări, baza folosită este K2CO3 şi se utilizează 4 echiv de bază. În unele aplicări, prima sursă de paladiu este PdCl2(dppf)•CH2Cl2. În unele aplicări, a doua sursă de paladiu este PdCl2(Amphos). În unele aplicări, prima reacţie Suzuki are loc la circa 80-85°C. În unele aplicări, a doua reacţie Suzuki are loc la circa 90-100°C.
În unele aplicări, compusul A-VIa conţine o cantitate detectabilă de paladiu rezidual ca o impuritate. Când PG este Boc, compusul A-VIa este compus A-VI.
În unele aplicări, produsul izolat al compusului A-VI conţine o cantitate detectabilă de compus A-V nereacţionat. În unele aplicări, o probă a compusului A-VI conţine o cantitate detectabilă dintr-o impuritate selectată dintre:
şi
În unele aplicări, compusul A-VI este purificat prin recristalizare. În unele aplicări, compusul A-VI este încălzit într-un solvent adecvat sau un amestec de solvenţi o perioadă de timp corespunzătoare. În unele aplicări, puritatea compusului A-VI este îmbunătăţită prin acest proces (vezi Tabelul 1 de mai jos). În unele aplicări, acest proces de recristalizare/suspensie îndepărtează sau reduce cantitatea de paladiu rezidual în probele compusului A-VI.
Tabel 1:
Puritate HPLC a solidului" Cristalizare (RC)/suspensie Puritate (%) Compus A-V nereacţionat (%) Altă impuritate (%) RC din MTBE 96.22 1.05 2.72 RC din IPA 97.10 0.68 2.22 RC din EA 95.47 2.18 2.35 RC din MeOH 92.96 1.60 1.86 Precipitare din DCM/eter petrol 96.28 1.09 1.86 Suspensie în ACN 95.61 1.32 2.51 RC din THF/apă 93.72 2.27 3.40 Precipitare din DMF/apă 94.35 2.17 2.85 Suspensie TC în toluen 96.36 0.41 3.24 Suspensie fierbinte în toluen 97.57 0.16 2.28 Din DCM/MTBE 96.78 0.80 2.42 Suspensie fierbinte din IP Ac 98.13 0.00 1.87 RC din THF/eter petrol 98.24 0.16 1.59 Suspensie fierbinte în MeOH 96.30 0.35 3.35 a Puritatea A-VI iniţial pentru toate studiile de RC/suspensie a fost 96.18%.
Datorită faptului că metodele de sinteză descrise mai sus utilizează un catalizator metalic de tranziţie, etapele de purificare se efectuează pentru a reduce cantitatea de paladiu în produs. Etapele de purificare pentru reducerea cantităţii de paladiu într-un produs se efectuează astfel încât ingredientele farmaceutice active să îndeplinească specificaţiile pentru paladiu. ("Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts" European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, ianuarie 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.). În unele aplicări, etapele de purificare pentru reducerea cantităţii de paladiu într-un produs includ, nelimitativ, tratament cu trimercaptotriazină solidă (TMT), TMT legat pe polistiren, TMT legat pe polistiren mercapto-poros, etilendiamină legată pe polistiren, cărbune activat, bureţi cu bile de sticlă, Smopex™, neutralizatori legaţi pe silice, silica gel derivatizat din tiol, N-acetilcisteină, n-Bu3P, cristalizare, extracţie, 1-cisteină, n-Bu3P/acid lactic (Garrett et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900). În unele aplicări, cărbunele activat include, nelimitativ, DARCO® KB-G, DARCO® KB-WJ. Într-un aspect, neutralizatorii legaţi pe silice includ nelimitativ
unde înseamnă silica gel. În unele aplicări, etapele de purificare pentru reducerea cantităţii de paladiu includ utilizarea de cărbune activat, silica gel derivatizat (de ex., silica gel derivatizat din tiol) sau combinaţii ale acestora.
În unele aplicări, A-VI este tratat de asemenea cu un neutralizator metalic pentru îndepărtarea paladiului rezidual. În unele aplicări, neutralizatorul metalic cuprinde SiO2, cărbune, soluţie apoasă de L-cisteină, un neutralizator metalic Silicycle, Si-tiol, SiliaBond DMT sau SiliaBond cisteină. În unele aplicări, cantitatea de neutralizator (g/g) este 1:3, 1:2 sau 1:1. În unele aplicări, neutralizatorul metalic este Si-tiol.
În unele aplicări, A-VI brut izolat din reacţie este tratat cu un neutralizator metalic. În alte aplicări, A-VI recristalizat este tratat cu un neutralizator metalic. În unele dintre aceste aplicări, nivelurile de paladiu sunt reduse suficient pentru a fi nedetectabile.
În unele aplicări, prezenţa impurităţilor metalice grele reziduale (de ex. paladiu) se determină prin metode cunoscute în domeniu. În unele aplicări, prezenţa impurităţilor metalice grele reziduale (de ex. paladiu) se determină folosind spectrometrie de masă cu plasmă cuplată inductiv (ICP-MS). În unele aplicări, prezenţa impurităţilor metalice grele reziduale (de ex. paladiu) se determină folosind tehnici descrise în Farmacopeea U.S. capitolul <231> Metale grele.
Sinteza 3-(4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il)-2-hidroxi
benzonitrilului, sare di-HCl (compus A-2HCl)
În unele aplicări, compusul A-VI este tratat cu acid clorhidric într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-2HCl. În unele aplicări, solventul adecvat este alcool izopropilic (IPA), metil tert-butil eter (MTBE), toluen, acetat de etil, acetat de izopropil, apă sau amestecuri ale acestora. În unele aplicări, solventul adecvat este alcool izopropilic, acetat de etil sau acetat de izopropil. În unele aplicări, solventul adecvat este IPA.
Prepararea compusului A-HCl din compusul A-2HCl
În unele aplicări, compusul A-2HCl este dizolvat într-un solvent adecvat şi tratat cu amoniac apos pentru a obţine compusul A-HCl. În unele aplicări, solventul adecvat este IPA, apă, acetat de metil sau combinaţii ale acestora. În unele aplicări, solventul este apă. În unele aplicări, solventul este IPA:apă într-un raport de 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 sau 5:5. În unele aplicări, solventul este acetat de metil:apă într-un raport de 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 sau 5:5. În unele aplicări, se adaugă bicarbonat de sodiu suplimentar în reacţie. În unele aplicări volumul solventului este 5, 10, 15, 20 sau mai mult de 20 de volume.
În unele aplicări, sursa de amoniac apos este clorură de amoniu saturată (28-30%). În alte aplicări, sursa de amoniac apos este 25%. În unele aplicări, se adaugă circa 1 echivalent de amoniac. În unele aplicări, se adaugă mai puţin de 1 echivalent de amoniac, de ex., 0.8 echiv. În unele aplicări, se adaugă mai mult de un echivalent de amoniac, de ex., 1.25 echiv. În unele aplicări, cantitatea de amoniac adăugată se determină monitorizând pH-ul soluţiei. În unele aplicări, pH-ul este ajustat până la circa 4-6 adăugând amoniac, bicarbonat sau hidroxid. În unele aplicări, pH-ul este ajustat adăugând amoniac. În unele aplicări, pH-ul este ajustat până la circa 4.5 - 4.7 adăugând amoniac.
În unele aplicări, reacţia este încălzită până la circa 30, 35, 40, 45, 50, 55 sau 60°C. În unele aplicări, reacţia este încălzită până la circa 45°C. În unele aplicări, reacţia este încălzită înaintea adăugării amoniacului.
În unele aplicări, se adaugă apă în amestecul de reacţie în timpul încălzirii. În unele aplicări, se adaugă apă în amestecul de reacţie la încheierea reacţiei. În unele aplicări, se adaugă apă în circa 2 ore în amestecul de reacţie.
În unele aplicări, suspensia este filtrată pentru a izola compusul A-HCl sau solvatul acestuia.
În alte aplicări, nu este necesar amoniac pentru conversia compusului A-2HCl în compus A-HCl. În unele aplicări, compusul A-2HCl este agitat în circa 10, circa 20, circa 30, circa 40 sau circa 50 volume de apă. În unele aplicări, compusul A-2HCl este agitat în circa 20 până la circa 50 volume de apă. În unele aplicări, se adaugă bicarbonat de sodiu în amestecul apos pentru ajustarea pH-ului. În unele aplicări, compusul A-HCl este izolat din filtrarea solidelor din acest amestec apos.
Prepararea compusului A din compusul A-2HCl
În unele aplicări, baza liberă a compusului A se prepară prin tratarea compusului A-2HCl cu o bază corespunzătoare într-un solvent adecvat. În unele aplicări, baza corespunzătoare este hidroxid de sodiu, bicarbonat de sodiu etc.. În unele aplicări, solventul adecvat este apă. În unele aplicări, solidul este filtrat din amestec pentru a izola baza liberă a compusului A.
Prepararea compusului A-HCl din compusul A
În unele aplicări compusul A-HCl este generat prin tratarea bazei libere cu circa 1 echivalent de HCl într-un solvent adecvat. În unele aplicări, solventul adecvat este metanol, etanol, alcool izopropilic, acetonă, acetat de metil, acetat de etil, acetat de izopropil, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, apă, acetonă sau combinaţii ale acestora. În unele aplicări, sursa HCl este HCl în IPA, HCl în toluen, HCl în MTBE sau HCl în apă. În unele aplicări, compusul A-HCl este izolat prin filtrarea solidelor din amestecul de reacţie.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta sunt sintetizaţi aşa cum se indică în Exemple.
"Acceptabil farmaceutic", în sensul folosit în prezenta, se referă la un material, cum ar fi un vehicul sau solvent, care nu anulează activitatea biologică sau proprietăţile compusului şi este relativ netoxic, i.e., materialul se administrează unui individ fără a cauza efecte biologice indezirabile sau fără a interacţiona într-un mod dăunător cu oricare dintre componentele compoziţiei în care este conţinut.
Termenul "sare acceptabilă farmaceutic" se referă la o formă a unui agent terapeutic activ constând dintr-o formă cationică a agentului terapeutic activ în combinaţie cu un anion adecvat sau, în aplicări alternative, o formă anionică a agentului terapeutic activ în combinaţie cu un cation adecvat. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl & C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Sărurile farmaceutice sunt de obicei mai solubile şi solubile mai rapid în stomac şi sucurile gastrice decât speciile neionice şi prin urmare sunt utile în forme de dozaj solide. În plus, solubilitatea lor fiind adesea dependentă de pH, este posibilă dizolvarea selectivă într-o parte sau alta a tractului digestiv şi această capacitate poate fi manipulată ca un aspect al comportamentelor de eliberare întârziată şi prelungită. De asemenea, dat fiind că molecula de formare a sării poate fi în echilibru cu o
formă neutră, trecerea prin membranele biologice poate fi ajustată.
În unele aplicări, sărurile acceptabile farmaceutic se obţin prin reacţia unui compus divulgat în prezenta cu un acid. În unele aplicări, compusul divulgat în prezenta (i.e. forma de bază liberă) este bazic şi reacţionează cu un acid organic sau un acid anorganic. Acizii anorganici includ, nelimitativ, acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid nitric şi acid metafosforic. Acizii organici includ, nelimitativ, acid 1-hidroxi-2-naftoic; acid 2,2-dicloroacetic; acid 2-hidroxietansulfonic; acid 2-oxoglutaric; acid 4-acetamidobenzoic; acid 4-aminosalicilic; acid acetic; acid adipic; acid ascorbic (L); acid aspartic (L); acid benzensulfonic; acid benzoic; acid camforic (+); acid camfor-10-sulfonic (+); acid capric (acid decanoic); acid caproic (acid hexanoic); acid caprilic (acid octanoic); acid carbonic; acid cinamic; acid citric; acid ciclamic; acid dodecilsulfuric; acid etan-1,2-disulfonic; acid etansulfonic; acid formic; acid fumaric; acid galactaric; acid gentisic; acid glucoheptonic (D); acid gluconic (D); acid glucuronic (D); acid glutamic; acid glutaric; acid glicerofosforic; acid glicolic; acid hipuric; acid izobutiric; acid lactic (DL); acid lactobionic; acid lauric; acid maleic; acid malic (- L); acid malonic; acid mandelic (DL); acid metansulfonic; acid naftalen-1,5-disulfonic; acid naftalen-2-sulfonic; acid nicotinic; acid oleic; acid oxalic; acid palmitic; acid pamoic; acid fosforic; acid proprionic; acid piroglutamic (- L); acid salicilic; acid sebacic; acid stearic; acid succinic; acid sulfuric; acid tartaric (+ L); acid tiocianic; acid toluensulfonic (p); şi acid undecilenic.
În unele aplicări, un compus divulgat în prezenta se prepară ca o sare clorură, sare sulfat, sare bromură, sare mesilat, sare maleat, sare citrat sau sare fosfat.
În unele aplicări, sărurile acceptabile farmaceutic se obţin prin reacţia unui compus divulgat în prezenta cu p bază. În unele aplicări, compusul divulgat în prezenta este acid şi reacţionează cu o bază. În aceste situaţii, un proton acid al compusului divulgat în prezenta este înlocuit de un ion de metal, de ex., litiu, sodiu, potasiu, magneziu, calciu sau aluminiu. În unele cazuri, compuşii descrişi în prezenta se coordonează cu o bază organică, cum ar fi, nelimitativ, etanolamină, dietanolamină, trietanolamină, trometamină, meglumină, N-metilglucamină, diciclohexilamină, tris(hidroximetil)metilamină. În alte cazuri, compuşii descrişi în prezenta formează săruri cu aminoacizi cum ar fi, nelimitativ, arginină, lizină etc.. Bazele anorganice acceptabile folosite pentru formarea sărurilor cu compuşi incluzând un proton acid includ, nelimitativ, hidroxid de aluminiu, hidroxid de calciu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de litiu etc.. În unele aplicări, compuşii prevăzuţi în prezenta se prepară ca o sare de sodiu, calciu, potasiu, magneziu, meglumină, N-metilglucamină sau amoniu.
Se va înţelege că o referire la o sare acceptabilă farmaceutic include formele cu adăugare de solvent. În unele aplicări, solvaţii conţin cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice ale unui solvent şi se formează în timpul procesului de cristalizare cu solvenţi acceptabili farmaceutic cum ar fi apă, etanol etc.. Hidraţii se formează când solventul este apă sau alcoolaţii se formează când solventul este alcool. Solvaţii compuşilor descrişi în prezenta se prepară sau se formează în mod convenabil în timpul proceselor descrise în prezenta. În plus, compuşii prevăzuţi în prezenta există opţional în forme nesolvatate, precum şi solvatate.
Agenţii terapeutici administrabili mamiferelor, cum ar fi oameni, trebuie să se prepare urmând normele de reglementare. Aceste norme reglementate de guvern sunt denumite Bune practici de producţie (GMP). Normele GMP indică nivelurile de contaminare acceptabile ale agenţilor terapeutici activi, cum ar fi, de exemplu, cantitatea de solvent rezidual în produsul final. Solvenţii preferaţi sunt cei adecvaţi utilizării în facilităţi GMP şi compatibili cu preocupările de siguranţă industrială. Categoriile solvenţilor sunt definite, de exemplu, în International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (noiembrie 2005).
Solvenţii se împart în trei clase. Solvenţii din clasa 1 sunt toxici şi trebuie evitaţi. Solvenţii din clasa 2 sunt solvenţi cu utilizare limitată în timpul preparării agentului terapeutic. Solvenţii din clasa 3 sunt solvenţi cu potenţial toxic scăzut şi risc mai scăzut pentru sănătatea umană. Datele pentru solvenţii din clasa 3 arată că sunt mai puţin toxici în studii acute sau pe termen scurt şi negativi în studiile de genotoxicitate.
Solvenţii din clasa 1, care trebuie evitaţi, includ: benzen; tetraclorură de carbon; 1,2-dicloroetan; 1,1-dicloroeten; şi 1,1,1-tricloroetan.
Exemplele de solvenţi din clasa 2 sunt: acetonitril, clorobenzen, cloroform, ciclohexan, 1,2-dicloroeten, diclorometan, 1,2-dimetoxietan, N,N-dimetilacetamidă, N,N-dimetilformamidă, 1,4-dioxan, 2-etoxietanol, etilenglicol, formamidă, hexan, metanol, 2-metoxietanol, metilbutil cetonă, metilciclohexan, N-metilpirolidină, nitrometan, piridină, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2-tricloroeten şi xilen.
Solvenţii din clasa 3, care prezintă toxicitate mică, includ: acid acetic, acetonă, anisol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, tert-butilmetil eter (MTBE), cumen, dimetil sulfoxid, etanol, acetat de etil, etil eter, etil format, acid formic, heptan, acetat de izobutil, acetat de izopropil, acetat de metil, 3-metil-1-butanol, metiletil cetonă, metilizobutil cetonă, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat şi tetrahidrofuran.
Solvenţii reziduali în ingrediente farmaceutice active (API) provin din prepararea API. În unele cazuri, solvenţii nu se îndepărtează complet prin tehnici productive practice. Selectarea adecvată a solventului pentru sinteza API poate mări randamentul sau poate determina caracteristici precum forma cristalelor, puritatea şi solubilitatea. Prin urmare, solventul este un
parametru critic în procesul de sinteză.
În unele aplicări, compoziţiile cuprinzând compusul A sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia conţin un solvent organic. În unele aplicări, compoziţiile cuprinzând compusul A sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia includ o cantitate reziduală de solvent organic. În unele aplicări, compoziţiile cuprinzând compusul A sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cuprind o cantitate reziduală de solvent din clasa 3. În unele aplicări, solventul din clasa 3 este selectat din grupul constând din acid acetic, acetonă, anisol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, tert-butilmetil eter, cumen, dimetil sulfoxid, etanol, acetat de etil, etil eter, etil format, acid formic, heptan, acetat de izobutil, acetat de izopropil, acetat de metil, 3-metil-1-butanol, metiletil cetonă, metilizobutil cetonă, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat şi tetrahidrofuran. În unele aplicări, solventul din clasa 3 este selectat dintre acetat de etil, acetat de izopropil, tert-butilmetileter, heptan, izopropanol şi etanol.
În unele aplicări, compoziţiile cuprinzând compusul A sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia includ o cantitate detectabilă de solvent organic. În unele aplicări, sarea acceptabilă farmaceutic a compusului A este o sare HCl (i.e., compusul A-HCl). În unele aplicări, solventul organic este un solvent din clasa 3.
În alte aplicări se prevăd compoziţii cuprinzând compusul A sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde compoziţia cuprinde o cantitate detectabilă de solvent, mai mică decât circa 1%, unde solventul este selectat dintre acetonă, 1,2-dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, tetrahidrofuran, metanol, etanol, heptan şi 2-propanol. Într-o altă aplicare se prevăd compoziţii cuprinzând compusul A sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde compoziţia cuprinde o cantitate detectabilă de solvent, mai mică decât circa 5000 ppm. Într-o altă aplicare se prevăd compoziţii cuprinzând compusul A, unde cantitatea detectabilă de solvent este mai mică decât circa 5000 ppm, mai mică decât circa 4000 ppm, mai mică decât circa 3000 ppm, mai mică decât circa 2000 ppm, mai mică decât circa 1000 ppm, mai mică decât circa 500 ppm sau mai mică decât circa 100 ppm.
Metodele şi compoziţiile descrise în prezenta includ utilizarea N-oxizilor (dacă este
cazul) sau sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor având structura divulgată în
prezenta, precum şi metaboliţi activi ai acestor compuşi având acelaşi tip de activitate.
Se divulgă situsuri pe radicali organici (de ex. grupe alchil, cicluri aromatice) ai compuşilor divulgaţi în prezenta care sunt sensibile la diferite reacţii metabolice. Încorporarea substituenţilor corespunzători pe radicalii organici va reduce, minimiza sau elimina această cale metabolică. În aplicări specifice, substituentul corespunzător pentru scăderea sau eliminarea sensibilităţii ciclului aromatic la reacţii metabolice este, exclusiv exemplificativ, un halogen, deuteriu, o grupă alchil, o grupă haloalchil sau o grupă deuteroalchil.
Compuşii descrişi în prezenta sunt marcaţi izotopic (de ex. cu un radioizotop) sau prin alte mijloace, inclusiv, nelimitativ, utilizarea cromoforilor sau fracţiunilor fluorescente, etichetelor bioluminescente sau etichetelor chemiluminescente.
Se divulgă de asemenea compuşi marcaţi izotopic, care sunt identici cu cei indicaţi în diferitele formule şi structuri din prezenta, cu excepţia faptului că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi de un atom având o masă atomică sau un număr masic diferit de masa atomică sau numărul masic care se găseşte de obicei în natură. Exemplele de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii din prezenta includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, sulf, fluor, clor, iod, fosfor, cum ar fi, de exemplu, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I 125I, 131I, 32P şi 33P. Într-un aspect, compuşii marcaţi izotopic descrişi în prezenta, de exemplu cei în care sunt încorporaţi izotopi radioactivi cum ar fi 3H şi 14C, sunt utili în testele de distribuţie în ţesut a medicamentelor şi/sau substraturilor. Într-un aspect, substituţia cu izotopi cum ar fi deuteriu conferă anumite avantaje terapeutice rezultate din stabilitatea metabolică mai mare, cum ar fi, de exemplu, timp de înjumătăţire in vivo crescut sau căi metabolice modificate pentru reducerea metaboliţilor indezirabili sau cerinţe de dozaj reduse.
În unele aplicări, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen pe compusul A sunt înlocuiţi cu deuteriu. În unele aplicări, substituţia cu deuteriu conferă anumite avantaje terapeutice rezultate din stabilitatea metabolică mai mare, cum ar fi, de exemplu, timp de înjumătăţire in vivo crescut sau cerinţe de dozaj reduse.
Se descrie aşadar de asemenea un compus având următoarea structură:
unde
fiecare R este selectat în mod independent dintre hidrogen sau deuteriu,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Se divulgă de asemenea o sare acceptabilă farmaceutic a compusului, care este o sare DCl.
Se divulgă de asemenea compuşi care prezintă unul sau mai mulţi stereocentri şi fiecare stereocentru există în mod independent în configuraţie R sau S. De exemplu, în unele aplicări, compusul divulgat în prezenta există în configuraţia R când este prezent un stereocentru. În alte aplicări, compusul divulgat în prezenta există în configuraţia S când este prezent un stereocentru. În unele aplicări, compusul divulgat în prezenta există în configuraţia RR când sunt prezenţi doi stereocentri. În unele aplicări, compusul divulgat în prezenta există în configuraţia RS când sunt prezenţi doi stereocentri. În unele aplicări, compusul divulgat în prezenta există în configuraţia SS când sunt prezenţi doi stereocentri. În unele aplicări, compusul divulgat în prezenta există în configuraţia SR când sunt prezenţi doi stereocentri.
Compuşii din prezenta includ toate formele diastereomerice, enantiomeri individuali, atropizomeri şi epimerice, precum şi amestecurile corespunzătoare ale acestora. Compuşii şi metodele prevăzute în prezenta includ toţi izomerii cis, trans, syn, anti, entgegen (E) şi zusammen (Z), precum şi amestecurile corespunzătoare ale acestora.
Stereoizomerii individuali se obţin, dacă se doreşte, prin metode precum sinteza stereoselectivă şi/sau separarea stereoizomerilor prin coloane cromatografice chirale sau separarea diastereomerilor prin coloane cromatografice non-chirale sau chirale sau cristalizare şi recristalizare într-un solvent adecvat sau un amestec de solvenţi. În anumite aplicări, compuşii divulgaţi în prezenta se prepară ca stereoizomerii lor individuali prin reacţia unui amestec racemic al compusului cu un agent de separare optic activ, formând o pereche de compuşi/săruri diastereoizomerice, separarea diastereomerilor şi recuperarea enantiomerilor individuali optic puri. În unele aplicări, separarea enantiomerilor individuali ai compuşilor divulgaţi în prezenta se efectuează folosind derivaţi diastereomerici covalenţi ai compuşilor descrişi în prezenta. Într-o altă aplicare, diastereomerii compuşilor divulgaţi în prezenta se separă prin tehnici de separare bazate pe diferenţele de solubilitate. În alte aplicări, separarea steroizomerilor compuşilor divulgaţi în prezenta se efectuează prin cromatografie sau prin formarea sărurilor diastereomerice şi separare prin recristalizare sau cromatografie sau orice combinaţie a acestora. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. În unele aplicări, stereoizomerii se obţin prin sinteză stereoselectivă.
Separarea enantiomerilor individuali dintr-un amestec racemic este posibilă folosind cromatografia chirală cu fluid supercritic (SFC) sau cromatografia chirală lichidă de înaltă performanţă (HPLC). În unele aplicări, enantiomerii descrişi în prezenta se separă unii de ceilalţi folosind SFC chirală sau HPLC chirală. În unele aplicări, compuşii divulgaţi în prezenta care includ unul sau mai mulţi centri chirali (de ex. compuşii divulgaţi în prezenta care includ fracţiunea trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il) se separă în enantiomeri individuali folosind SFC chirală sau HPLC chirală. Există o varietate largă de condiţii şi coloane corespunzătoare.
Fazele staţionare chirale (CSP) cu polizaharide Daicel sunt printre coloanele folosite pentru separări SFC chirale. În unele aplicări, pentru analiza SFC se pot folosi coloane CHIRALPAK analitice acoperite şi imobilizate Daicel şi CHIRALCEL HPLC.
În unele aplicări, selecţia cu privire la caracterul adecvat al utilizării unei coloane SFC se efectuează pe patru faze imobilizate principale (CHIRALPAK IA, IB, IC şi ID) şi patru coloane acoperite principale (CHIRALPAK AD şi AS şi CHIRALCEL OD şi OJ), cu diferite concentraţii ale agentului de modificare organic. Există o varietate de faze ale coloanelor, inclusiv, nelimitativ, faze clorurate OD şi OJ, OX şi OZ şi o gamă de faze CHIRALCEL pe bază de celuloză complementare, inclusiv OA, OB, OC, OF, OG şi OK.
Exemplele nelimitative de selectori chirali avuţi în vedere pentru utilizare în separarea enantiomerilor includ amiloză tris (3, 5-dimetilfenilcarbamat), celuloză tris (3, 5-dimetilfenilcarbamat), celuloză tris (3, 5-diclorofenil carbamat), amiloză tris (3-clorofenilcarbamat), amiloză tris (3, 5-diclorofenilcarbamat), amiloză tris (3-cloro, 4-metilfenilcarbamat), amiloză tris ((S)-alpha-metilbenzilcarbamat), amiloză tris (5-cloro-2-metilfenilcarbamat), celuloză tris (4-metilbenzoat), celuloză tris (4-cloro-3-metilfenilcarbamat) şi celuloză tris (3-cloro-4-metilfenilcarbamat).
Exemplele nelimitative de coloane chirale avute în vedere pentru utilizare în separarea
enantiomerilor includ CHIRALPAK IA SFC, CHIRALPAK AD-H SFC, CHIRALPAK IB SFC, CHIRALCEL OD-H SFC, CHIRALPAK IC SFC, CHIRALPAK ID SFC, CHIRALPAK IE SFC, CHIRALPAK IF SFC, CHIRALPAK AZ-H SFC, CHIRALPAK AS-H SFC, CHIRALPAK AY-H SFC, CHIRALCEL OJ-H SFC, CHIRALCEL OX-H SFC şi CHIRALCEL OZ-H SFC.
Identitatea şi plasarea susbtituenţilor pe compuşii descrişi în prezenta ajută la minimizarea activităţii nedorite. De exemplu, în unele aplicări, activitatea nedorită include inhibarea hERG nedorită. În unele aplicări, prezenţa unei grupe hidroxil şi a unei grupe ciano adiacente pe un ciclu aromatic reduce inhibarea hERG nedorită semnificativ comparativ cu lipsa ambelor grupe, prezenţa unei grupe hidroxil fără o grupă ciano adiacentă sau prezenţa unei grupe ciano fără o grupă hidroxil adiacentă.
Se divulgă de asemenea, dar fără a se revendica, că respectivii compuşi descrişi în prezenta sunt metabolizaţi la administrare într-un organism în nevoie pentru a produce un metabolit care se utilizează apoi pentru a produce un efect dorit, inclusiv un efect terapeutic dorit.
Un "metabolit" al unui compus divulgat în prezenta este un derivat al acelui compus care se formează când compusul este metabolizat. Termenul "metabolit activ" se referă la un derivat biologic activ al unui compus care se formează când compusul este metabolizat. Termenul "metabolizat", în sensul folosit în prezenta, se referă la suma proceselor (inclusiv, nelimitativ, reacţii de hidroliză şi reacţii catalizate de enzime) prin care o anumită substanţă este modificată de un organism. Astfel, enzimele pot produce modificări structurale specifice unui compus. De exemplu, citocromul P450 catalizează o varietate de reacţii oxidative şi reductive, în timp ce uridin difosfat glucuroniltransferazele catalizează transferul unei molecule de acid glucuronic activate în alcooli aromatici, alcooli alifatici, acizi carboxilici, amine şi grupe sulfidril libere. Metaboliţii compuşilor divulgaţi în prezenta sunt opţional identificaţi prin administrarea compuşilor într-o gazdă şi analiza probelor tisulare de la gazdă sau prin incubarea compuşilor cu celule hepatice in vitro şi analiza compuşilor rezultaţi.
Dacă nu se indică altceva, următorii termeni folosiţi în prezenta cerere au definiţiile date mai jos. Folosirea termenului "inclusiv", precum şi a altor forme, cum ar fi "includ", "include" şi "inclus" este nelimitativă. Titlurile secţiunilor folosite în prezenta au doar rol organizatoric şi nu limitează obiectul descris.
Termenul "halo" sau, alternativ, "halogen" sau "halogenură" înseamnă fluoro, cloro, bromo sau iodo. În unele aplicări, halo este fluoro, cloro sau bromo.
Termenul "legătură" sau "legătură simplă" se referă la o legătură chimică între doi
atomi sau două fracţiuni când atomii uniţi de legătură sunt consideraţi parte dintr-o substructură mai mare. Într-un aspect, când o grupă descrisă în prezenta este o legătură, grupa menţionată este absentă, permiţând astfel formarea unei legături între restul grupelor identificate.
Termenul "fracţiune" se referă la un segment specific sau o grupă funcţională a unei molecule. Fracţiunile chimice sunt adesea entităţi chimice recunoscute încorporate sau ataşate de o moleculă.
Termenul "acceptabil" în legătură cu o compoziţie sau un ingredient, în sensul folosit în prezenta, înseamnă că nu are un efect dăunător persistent asupra stării generale de sănătate a subiectului tratat.
Termenul "modulează", în sensul folosit în prezenta, înseamnă a interacţiona cu o ţintă direct sau indirect pentru a modifica activitatea ţintei, inclusiv, exclusiv exemplificativ, pentru a mări activitatea ţintei, pentru a inhiba activitatea ţintei, pentru a limita activitatea ţintei sau pentru a extinde activitatea ţintei.
Termenul "modulator", în sensul folosit în prezenta, se referă la o moleculă care interacţionează cu o ţintă direct sau indirect. Interacţiunile includ, nelimitativ, interacţiunile unui agonist, unui agonist parţial, unui agonist invers, unui antagonist, degradator sau combinaţii ale acestora. În unele aplicări, un modulator este un agonist.
Termenul "administrare", în sensul folosit în prezenta, se referă la metode care pot fi utilizate pentru a permite livrarea compuşilor sau compoziţiilor în situsul dorit al acţiunii biologice. Aceste metode includ, nelimitativ, căi orale, căi intraduodenale, injecţie parenterală (inclusiv intravenoasă, subcutanată, intraperitoneală, intramusculară, intravasculară sau perfuzie), administrare topică şi rectală. Specialiştii în domeniu cunosc tehnicile de administrare care pot fi folosite cu compuşii şi metodele descrise în prezenta. În unele aplicări, compuşii şi compoziţiile descrise în prezenta se administrează oral.
Termenul "co-administrare" etc., în sensul folosit în prezenta, include administrarea agenţilor terapeutici selectaţi la un singur pacient şi include regimuri de tratament în care agenţii se administrează pe cale de administrare identică sau diferită sau în acelaşi timp sau în momente diferite.
Termenii "cantitate eficientă" sau "cantitate eficientă terapeutic", în sensul folosit în prezenta, se referă la o cantitate suficienta a unui agent sau compus administrat care va ameliora într-o anumită măsură unul sau mai multe dintre simptomele bolii sau afecţiunii tratate. Rezultatul include reducerea şi/sau ameliorarea semnelor, simptomelor sau cauzelor unei boli sau orice altă modificare dorită a unui sistem biologic. De exemplu, o "cantitate eficientă" pentru utilizări terapeutice este acea cantitate de compoziţie cuprinzând un compus divulgat în prezenta necesară pentru a obţine o scădere clinic semnificativă a simptomelor bolii. O cantitate "eficientă" corespunzătoare în orice caz individual se determină opţional folosind tehnici precum un studiu de creştere a dozei.
Termenul "creştere", în sensul folosit în prezenta, înseamnă mărirea sau prelungirea potenţialului sau duratei unui efect dorit. Astfel, în ceea ce priveşte creşterea efectului agenţilor terapeutici, termenul "creştere" se referă la capacitatea de a mări sau prelungi potenţialul sau durata efectului agenţilor terapeutici asupra unui sistem. O "cantitate eficientă pentru creştere", în sensul folosit în prezenta, se referă la o cantitate adecvată pentru a creşte efectul unui agent terapeutic într-un sistem dorit.
Termenul "combinaţie farmaceutică", în sensul folosit în prezenta, înseamnă un produs rezultat din amestecarea sau combinarea mai multor ingrediente active şi include combinaţii fixe sau nu de ingrediente active. Termenul "combinaţie fixă" înseamnă că ingredientele active, de ex. un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un co-agent, se administrează unui pacient simultan sub formă de entitate sau dozaj individual. Termenul "combinaţie nefixă" înseamnă că ingredientele active, de ex. un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un co-agent, se administrează unui pacient ca entităţi separate simultan, concomitent sau succesiv, fără limite de timp specifice, această administrare asigurând niveluri eficiente ale celor doi compuşi în corpul pacientului. Acestea se aplică şi terapiei mixte, de ex. administrarea a trei sau mai multor ingrediente active.
Termenii "articol de fabricaţie" şi "kit" se utilizează ca sinonime.
Termenul "subiect" sau "pacient" include mamifere. Exemplele de mamifere includ, nelimitativ, orice membru din clasa mamiferelor: oameni, primate cum ar fi cimpanzei şi alte specii de maimuţe; animale de fermă cum ar fi vite, cai, oi, capre, porci; animale domestice cum ar fi iepuri, câini şi pisici; animale de laborator inclusiv rozătoare, cum ar fi şobolani, şoareci şi cobai etc.. Într-un aspect, mamiferul este un om.
Termenii "trata", "tratare" sau "tratament", în sensul folosit în prezenta, includ ameliorarea sau reducerea cel puţin a unui simptom al unei boli sau afecţiuni, prevenirea altor simptome, inhibarea bolii sau afecţiunii, de ex., oprirea dezvoltării bolii sau afecţiunii, ameliorarea bolii sau afecţiunii, determinarea regresiei bolii sau afecţiunii, ameliorarea unei stări cauzate de boală sau afecţiune sau oprirea simptomelor bolii sau afecţiunii, profilactic şi/sau terapeutic.
Compoziţii farmaceutice
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară în compoziţii farmaceutice. Compoziţiile farmaceutice se prepară într-un mod convenţional folosind unul sau mai multe ingrediente inactive acceptabile farmaceutic care facilitează procesarea compuşilor activi în preparate folosite farmaceutic. Forma corespunzătoare depinde de calea de administrare selectată. Un rezumat al compoziţiilor farmaceutice descrise în prezenta se găseşte, de exemplu, în Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. 19 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. & Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; şi Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, ed. 7 (Lippincott Williams & Wilkins1999).
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se administrează individual sau în combinaţie cu vehicule acceptabile farmaceutic, excipienţi sau solvenţi într-o compoziţie farmaceutică. Administrarea compuşilor şi compoziţiilor descrise în prezenta se poate realiza prin orice metodă care permite furnizarea compuşilor la situsul de acţiune. Aceste metode includ, nelimitativ, furnizare pe căi enterale (inclusiv tub de hrănire oral, gastric sau duodenal, supozitor rectal şi clismă rectală), căi parenterale (injecţie sau perfuzie, inclusiv intraarterială, intracardiacă, intradermică, intraduodenală, intramedulară, intramusculară, intraosoasă, intraperitoneală, intratecală, intravasculară, intravenoasă, intravitroasă, epidurală şi subcutanată), inhalare, administrare transdermică, transmucozală, sublinguală, bucală şi topică (inclusiv epicutanată, dermică, clismă, picături de ochi, picături de urechi, intranazală, vaginală), dar calea cea mai adecvată poate depinde de exemplu de afecţiunea şi tulburarea pacientului. Exclusiv exemplificativ, compuşii descrişi în prezenta se pot administra local în zona care necesită tratament, de exemplu prin perfuzie locală în timpul unei operaţii chirurgicale, aplicare topică cum ar fi creme sau unguente, injecţie, cateter sau implant. Administrarea poate fi de asemenea prin injecţie directă într-un ţesut sau organ bolnav.
În unele aplicări, compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare orală sunt prezentate ca unităţi separate, cum ar fi capsule, caşete sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ; sub formă de pulbere sau granule; ca o soluţie sau o suspensie într-un lichid apos sau un lichid neapos; sau ca o emulsie lichidă ulei-în-apă sau o emulsie lichidă apă-în-ulei. În unele aplicări, ingredientul activ este prezentat sub formă de bolus, electuar sau pastă.
Compoziţiile farmaceutice care pot fi utilizate oral includ tablete, capsule gelatinoase
tari, precum şi moi, sigilate, realizate din gelatină şi un plastifiant, cum ar fi glicerol sau sorbitol. Tabletele pot fi realizate prin comprimare sau turnare, opţional cu unul sau mai multe ingrediente auxiliare. Tabletele comprimate pot fi preparate prin comprimare într-o maşină adecvată a ingredientului activ într-o formă liber curgătoare, cum ar fi o pulbere sau granule, opţional în amestec cu lianţi, solvenţi inerţi sau lubrifianţi, surfactanţi sau dispersanţi. Tabletele turnate pot fi realizate prin turnarea într-o maşină adecvată a unui amestec de compus pulverulent umezit cu un solvent lichid inert. În unele aplicări, tabletele sunt acoperite sau marcate şi sunt preparate astfel încât să asigure eliberarea lentă sau controlată a ingredientului activ. Toate formele pentru administrare orală trebuie să fie în doze adecvate pentru o astfel de administrare. Capsulele tari pot conţine ingredientele active în amestec cu agent de umplutură cum ar fi lactoză, lianţi cum ar fi amidonuri şi/sau lubrifianţi precum talc sau stearat de magneziu şi, opţional, stabilizatori. În capsulele moi, compuşii activi pot fi dizolvaţi sau suspendaţi în lichide adecvate, cum ar fi uleiuri grase, parafină lichidă sau polietilen glicoli lichizi. În unele aplicări, se adaugă stabilizatori. Miezurile drajeurilor sunt prevăzute cu învelişuri corespunzătoare. În acest scop, pot fi utilizate soluţii concentrate de zahăr, care pot conţine opţional gumă arabică, talc, polivinil pirolidonă, gel carbopol, polietilenglicol şi/sau dioxid de titan, soluţii de lac şi solvenţi organici adecvaţi sau amestecuri de solvenţi. În tablete sau miezurile drajeurilor se pot adăuga coloranţi sau pigmenţi pentru identificarea sau caracterizarea diferitelor combinaţii de doze ale compusului activ.
În unele aplicări, compoziţiile farmaceutice se prepară pentru administrare parenterală prin injecţie, de exemplu, injecţie în bolus sau perfuzie continuă. Formele injectabile pot fi prezentate în formă de dozaj unitar, de exemplu, în fiole sau în recipiente cu doze multiple, cu un conservant adăugat. Compoziţiile pot lua forme precum suspensii, soluţii sau emulsii în vehicule uleioase sau apoase şi pot conţine agenţi de preparare cum ar fi agenţi de suspensie, stabilizatori şi/sau dispersanţi. Compoziţiile pot fi prezentate în recipiente cu doză unitară sau cu doze multiple, de exemplu fiole şi flacoane sigilate şi pot fi depozitate sub formă de pulbere sau într-o stare uscată prin îngheţ (liofilizată), care necesită doar adăugarea vehiculului lichid steril, de exemplu, ser fiziologic sau apă sterilă apirogenă, imediat înainte de utilizare. Soluţiile şi suspensiile injectabile extemporanee pot fi preparate din pulberi sterile, granule şi tablete de tipul descris anterior.
Compoziţiile farmaceutice pentru administrare parenterală includ soluţii injectabile sterile apoase şi neapoase (uleioase) ale compuşilor activi care pot conţine antioxidanţi, soluţii tampon, bacteriostatice şi substanţe dizolvate care fac preparatul izotonic cu sângele destinatarului; şi suspensii sterile apoase şi neapoase care pot include agenţi de suspensie şi agenţi de îngroşare. Solvenţii sau vehiculele lipofile adecvate includ uleiuri grase, cum ar fi ulei de susan, sau esteri sintetici ai acizilor graşi, cum ar fi oleat de etil sau trigliceride, sau lipozomi. Suspensiile injectabile apoase pot conţine substanţe care cresc vâscozitatea suspensiei, cum ar fi carboximetil celuloză de sodiu, sorbitol sau dextran. Opţional, suspensia poate conţine, de asemenea, stabilizatori sau agenţi adecvaţi care măresc solubilitatea compuşilor pentru a permite prepararea unor soluţii foarte concentrate.
Compoziţiile farmaceutice pot fi de asemenea obţinute ca un preparat retard. Aceste forme cu acţiune prelungită pot fi administrate prin implant (de exemplu subcutanat sau intramuscular) sau prin injecţie intramusculară. Astfel, de exemplu, compuşii pot fi preparaţi cu materiale polimerice sau hidrofobe adecvate (de exemplu, ca o emulsie într-un ulei acceptabil) sau răşini schimbătoare de ioni sau ca derivaţi puţin solubili, de exemplu, ca o sare puţin solubilă.
Pentru administrare bucală sau sublinguală, compoziţiile pot lua forma de tablete, pastile, pilule sau geluri preparate în mod convenţional. Astfel de compoziţii pot cuprinde ingredientul activ într-o bază aromatizată, cum ar fi sucroză şi acacia sau gumă tragacantă.
Compoziţiile farmaceutice pot fi administrate topic, adică prin administrare nesistemică. Aceasta include aplicarea unui compus din prezenta invenţie extern pe epidermă sau în cavitatea bucală şi instilarea unui astfel de compus în ureche, ochi şi nas, astfel încât compusul să nu intre semnificativ în fluxul sanguin. În schimb, administrarea sistemică se referă la administrarea
orală, intravenoasă, intraperitoneală şi intramusculară.
Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare topică includ preparate lichide sau semilichide adecvate pentru pătrundere în piele până la locul inflamaţiei, cum ar fi geluri, alifii, loţiuni, creme, unguente sau paste şi picături adecvate pentru administrare în ochi, ureche sau nas. Ingredientul activ poate reprezenta, pentru administrare topică, de la 0,001% până la 10% g/g, de exemplu de la 1% până la 2% din greutatea compoziţiei.
Compoziţiile farmaceutice pentru administrare prin inhalare sunt furnizate în mod convenabil dintr-un insuflator, un nebulizator sub presiune sau alte mijloace convenabile de furnizare a unui spray cu aerosoli. Ambalajele sub presiune pot cuprinde un gaz propulsor adecvat cum ar fi diclorodifluorometan, triclorfluorometan, diclorotetrafluoroetan, dioxid de carbon sau un alt gaz adecvat. În cazul aerosolilor sub presiune, unitatea de dozaj poate fi determinată cu ajutorul unei supape de furnizare a unei cantităţi măsurate. Alternativ, pentru administrarea prin inhalare sau insuflaţie, preparatele farmaceutice pot lua forma unei compoziţii de pulbere uscată, de exemplu un amestec pulverulent al compusului şi o bază adecvată, cum ar fi lactoză sau amidon. Compoziţia pulverulentă poate fi prezentată în formă de dozaj unitar, de exemplu, în capsule, cartuşe, gelatină sau ambalaje blister din care pulberea poate fi administrată cu ajutorul unui inhalator sau insuflator.
Se va înţelege că, pe lângă ingredientele menţionate în mod specific mai sus, compuşii şi compoziţiile descrise în prezenta pot include şi alţi agenţi convenţionali în domeniu, în funcţie de tipul compoziţiei, de exemplu cei adecvaţi pentru administrare orală pot include aromatizanţi.
Metodde de dozaj şi regimuri de tratatment
Menţionarea în prezenta a unei metode de tratare a unei boli sau afecţiuni folosind un compus se va intepreta ca o referire la compusul pentru utilizare într-o metodă de tratare a bolii sau a afecţiunii medicale respective.
Într-o aplicare, compuşii divulgaţi în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora se utilizează în prepararea medicamentelor pentru tratamentul bolilor sau afecţiunilor la un mamifer care ar beneficia în urma modulării activităţii somatostatinei. Se divulgă, dar fără a se revendica, metode de tratare a oricăreia dintre bolile sau afecţiunile descrise în prezenta la un mamifer care necesită un astfel de tratament, metodele cuprinzând administrarea compoziţiilor farmaceutice care includ cel puţin un compus conform revendicărilor sau un solvat acceptabil farmaceutic al acestuia, în cantităţi eficiente terapeutic pentru mamiferul respectiv.
În anumite aplicări, compoziţiile care conţin compuşii descrişi în prezenta se administrează pentru tratamente profilactice şi/sau terapeutice. În anumite aplicări terapeutice, compoziţiile se administrează unui pacient care suferă deja de o boală sau afecţiune, într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a opri parţial cel puţin unul dintre simptomele bolii sau afecţiunii. Cantităţile eficiente pentru această utilizare depind de severitatea şi evoluţia bolii sau afecţiunii, de terapia anterioară, de starea de sănătate a pacientului, greutate şi răspunsul la medicamente şi de raţionamentul medicului curant. Cantităţile eficiente din punct de vedere terapeutic sunt determinate opţional prin metode care includ, nelimitativ, un studiu clinic de creştere a dozei şi/sau de variaţie a dozei.
În aplicări profilactice, compoziţiile care conţin compuşii descrişi în prezenta se administrează unui pacient predispus la sau cu risc de o anumită boală, tulburare sau afecţiune. O astfel de cantitate este definită ca o "cantitate sau doză eficientă profilactic". În această utilizare, cantităţile precise depind şi de starea de sănătate a pacientului, de greutate etc.. Când se utilizează la pacienţi, cantităţile eficiente pentru această utilizare vor depinde de severitatea şi evoluţia bolii, tulburării sau afecţiunii, de terapia anterioară, de starea de sănătate a pacientului şi de răspunsul la medicamente şi de raţionamentul medicului curant. Într-un aspect, tratamentele profilactice includ administrarea la un mamifer, care a manifestat anterior cel puţin un simptom al bolii tratate şi se află în prezent în remisie, a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru a preveni o
revenire a simptomelor bolii sau afecţiunii.
În anumite aplicări în care starea pacientului nu se îmbunătăţeşte, la discreţia medicului, compuşii se administrează cronic, adică pe o perioadă extinsă de timp, inclusiv pe toată durata vieţii pacientului, pentru a ameliora sau controla în alt mod sau limita simptomele bolii sau afecţiunii pacientului.
Odată ce a avut loc o îmbunătăţire a stării pacientului, se administrează o doză de menţinere, dacă este necesar. Ulterior, în aplicări specifice, doza sau frecvenţa de administrare, sau ambele, este redusă, în funcţie de simptome, la un nivel la care să se menţină boala, tulburarea sau afecţiunea îmbunătăţită. În anumite aplicări, totuşi, pacientul necesită tratament intermitent pe termen lung la orice reapariţie a simptomelor.
Cantitatea unui agent dat care corespunde unei astfel de cantităţi variază în funcţie de factori precum compusul specific, starea bolii şi severitatea acesteia, identitatea (de ex., greutatea, sexul) subiectului sau gazdei care are nevoie de tratament, însă este determinată în funcţie de circumstanţele specifice ale cazului, inclusiv, de exemplu, agentul specific administrat, calea de administrare, afecţiunea tratată şi subiectul sau gazda tratată.
În general, totuşi, dozele folosite pentru tratamentul adulţilor umani sunt în mod obişnuit în intervalul 0,01 mg-2000 mg pe zi. Într-o aplicare, doza dorită este prezentată în mod convenabil într-o singură doză sau în doze împărţite administrate simultan sau la intervale corespunzătoare, de exemplu ca două, trei, patru sau mai multe subdoze pe zi.
Într-o aplicare, dozele zilnice adecvate pentru compusul divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descrise în prezenta sunt de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 50 mg/kg per greutate corporală. În unele aplicări, doza zilnică sau cantitatea de substanţă activă în forma de dozaj sunt mai mici sau mai mari decât intervalele indicate aici, pe baza unui număr de variabile în ceea ce priveşte un regim individual de tratament. În diferite aplicări, dozele zilnice şi unitare sunt modificate în funcţie de mai multe variabile inclusiv, nelimitativ, activitatea compusului utilizat, boala sau afecţiunea tratată, modul de administrare, cerinţele subiectului individual, severitatea bolii sau afecţiunii tratate şi raţionamentul medicului.
Toxicitatea şi eficienţa terapeutică a acestor regimuri terapeutice sunt determinate prin proceduri farmaceutice standard în culturi de celule sau pe animale experimentale, inclusiv, nelimitativ, determinarea LD50 şi ED50. Raportul de doză între efectele toxice şi cele terapeutice este indicele terapeutic şi este exprimat ca raport între LD50 şi ED50. În anumite aplicări, datele obţinute din testele de cultură celulară şi studiile pe animale sunt utilizate în obţinerea intervalului de dozaj zilnic eficient terapeutic şi/sau a cantităţii dozajului unitar eficient terapeutic pentru utilizare la mamifere, inclusiv oameni. În unele aplicări, doza zilnică a compuşilor descrişi în prezenta se încadrează într-un interval al concentraţiilor circulante care includ ED50 cu toxicitate minimă. În anumite aplicări, intervalul dozajului zilnic şi/sau cantitatea dozajului unitar variază în acest interval în funcţie de forma de dozaj utilizată şi calea de administrare utilizată.
În oricare dintre aspectele menţionate sunt incluse alte aplicări în care cantitatea eficientă a compusului divulgat în prezenta sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia se administrează: (a) sistemic mamiferului; şi/sau (b) oral mamiferului; şi/sau (c) intravenos mamiferului; şi/sau (d) prin injecţie mamiferului; şi/sau (e) topic mamiferului; şi/sau (f) nesistemic sau local mamiferului.
În oricare dintre aspectele menţionate sunt incluse alte aplicări cuprinzând administrări individuale ale cantităţii eficiente a compusului, inclusiv alte aplicări în care (i) compusul se administrează o dată pe zi; sau (ii) compusul se administrează mamiferului de mai multe ori pe durata unei zile.
În oricare dintre aspectele menţionate sunt incluse alte aplicări cuprinzând administrări multiple ale cantităţii eficiente a compusului, inclusiv alte aplicări în care (i) compusul se administrează continuu sau intermitent: cum ar fi într-o singură doză; (ii) intervalul între administrările multiple este la fiecare 6 ore; (iii) compusul se administrează mamiferului la fiecare 8 ore; (iv) compusul se administrează mamiferului la fiecare 12 ore; (v) compusul se administrează mamiferului la fiecare 24 de ore. În aplicări suplimentare sau alternative, metoda cuprinde o pauză, în care administrarea compusului este întreruptă temporar sau doza the compusului administrat este redusă temporar; la sfârşitul pauzei, se reia dozajul compusului. Într-o aplicare, durata pauzei variază de la 2 zile la 1 an.
Tratamente combinate
În anumite cazuri, este adecvată administrarea cel puţin a unui compus divulgat în prezenta sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici.
Într-o aplicare, eficienţa terapeutică a unuia dintre compuşii descrişi în prezenta este îmbunătăţită prin administrarea unui adjuvant (i.e., adjuvantul are în sine un beneficiu terapeutic minim, dar în combinaţie cu un alt agent terapeutic, beneficiul terapeutic general pentru pacient este îmbunătăţit). Sau, în unele aplicări, beneficiul experimentat de un pacient este crescut prin administrarea unuia dintre compuşii descrişi în prezenta cu un alt agent (care include şi un regim terapeutic) având de asemenea beneficiu terapeutic.
Într-o aplicare specifică, un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se co-administrează cu un al doilea agent terapeutic, unde compusul divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi al doilea agent terapeutic modulează aspecte diferite ale bolii, tulburării sau afecţiunii tratate, oferind astfel un beneficiu general mai mare decât administrarea fiecărui agent terapeutic singur.
În orice caz, indiferent de boala, tulburarea sau afecţiunea tratată, beneficiul general experimentat de pacient, prin adăugarea celor doi agenţi terapeutici, este un beneficiu sinergetic.
Pentru terapiile combinate descrise în prezenta, dozele compuşilor administraţi concomitent variază în funcţie de tipul de co-medicament utilizat, de medicamentul specific utilizat, de boala sau afecţiunea tratată etc.. În alte aplicări, când se co-administrează cu unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici, compusul prevăzut în prezenta se administrează simultan cu unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici sau succesiv.
În terapiile combinate, agenţii terapeutici multipli (dintre care unul este unul dintre compuşii descrişi în prezenta) se administrează în orice ordine sau chiar simultan. Dacă administrarea este simultană, agenţii terapeutici multipli sunt prevăzuţi, exemplificativ, într-o singură formă unificată sau în forme multiple (de ex., ca o singură pilulă sau ca două pilule separate).
Compuşii divulgaţi în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, precum şi terapiile combinate se administrează înainte, în timpul sau după apariţia unei boli sau afecţiuni, iar intervalul administrării compoziţiei care conţine un compus variază. Astfel, într-o aplicare, compuşii descrişi în prezenta sunt utilizaţi profilactic şi se administrează continuu subiecţilor cu tendinţă de a dezvolta afecţiuni sau boli pentru a preveni apariţia bolii sau afecţiunii. Într-o altă aplicare, compuşii şi compoziţiile se administrează unui subiect în timpul sau cât mai curând posibil după debutul simptomelor. În aplicări specifice, un compus descris în prezenta se administrează de îndată ce este posibil după ce se detectează sau se suspectează debutul unei boli sau afecţiuni şi pe o perioadă de timp necesară pentru tratamentul bolii. În unele aplicări, perioada necesară pentru tratament variază şi durata tratamentului este ajustată în funcţie de nevoile specifice ale fiecărui subiect.
EXEMPLE
Abrevieri:
BINAP: (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil);
DCE: 1,2-dicloroetan;
DCM: diclorometan;
DI: deionizat;
DIEA sau DIPEA: diizopropiletilamină;
EtOAc: acetat de etil;
EtOH: etanol;
echiv: echivalenţi, în mod tipic echivalenţi molari;
HATU: 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu 3-oxid hexafluorofosfat;
IPA: alcool izopropilic;
IPAc: acetat de izopropil;
MeOAc: acetat de metil;
NBS: N-bromosuccinimidă;
NCS: N-clorosuccinimidă;
OPA: acid ortofosforic;
PTS: acid p-toluen sulfonic;
Pd(Amphos)Cl2: bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dicloropaladiu(II);
Pd2dba3: tris(dibenziliden acetonă)dipaladiu(0);
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II);
(pinB)2: bis(pinacolato)dibor;
tc sau TC: temperatura camerei;
Rt: timp de retenţie;
SFC: cromatografie cu fluid supercritic;
SST: somatostatină;
SSTR: receptor de somatostatină;
TEA: trimetilamină;
TFA: acid trifluoroacetic;
THF: tetrahidrofuran;
vol: volum, în mod tipic folosit pentru volumul reacţiei sau raportul solvenţilor;
Xphos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil;
hrs: ore;
h sau hr: oră.
Următoarele exemple sunt prezentate exclusiv ilustrativ, fără a limita domeniul de acoperire al revendicărilor prevăzute în prezenta.
Exemplul 1: Sinteza 3-Bromo-2-(metoximetoxi)benzonitrilului (compus 2b)
Diizoproiletilamina (114 mL, 1.3 echiv) s-a adăugat încet într-o soluţie de compus nitril 2 (100 g, 1 echiv) în CH2Cl2 (1 L, 10 vol) la 0°C şi s-a agitat 30 min. S-a adăugat apoi încet clorometil metil eter (MOMCl) (46 mL, 1.2 echiv) menţinând temperatura internă la 0 până la 5°C. Reacţia a fost lăsată să se încălzească la TC şi s-a agitat 4 h, până când TLC a indicat încheierea reacţiei. Reacţia s-a răcit la 0°C şi s-a stins cu apă DI (300 mL, 3 vol) şi straturile s-au separat. Stratul apos a fost extras cu CH2Cl2 (300 mL, 3 vol) şi stratul organic combinat a fost spălat cu apă şi soluţie salină, concentrat pe un evaporator rotativ pentru a obţine 115 g de produs brut ca un ulei maro. Produsul brut a fost purificat pe un strat de SiO2 şi eluat cu 10% acetat de etil şi eter de petrol (20 vol). S-a colectat doar o fracţiune, evaporată în vid şi uscat în vid înaintat pentru a obţine 86 g (70%) de compus 2b ca un ulei incolor, 99.96% pur (HPLC-AUC).
Exemplul 2: Sinteza acidului (3-ciano-2-hidroxifenil)boronic (compus 1a)
O soluţie de iPrMgCl în THF (2 M în THF, 340 mL, 2.2 echiv) s-a adăugat lent într-o soluţie de compus 2b (75 g, 1 echiv) în THF (1.12 L, 15 vol) menţinând temperatura internă la -5 până la 5°C şi s-a agitat 10 min. S-a adăugat triizopropil borat (180 mL, 2.5 echiv) menţinând temperatura internă la -5 până la 3°C. Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat 18 h până când TLC a indicat încheierea reacţiei. Reacţia a fost răcită la -10°C şi stinsă adăugând încet 3N HCl (620 mL, 6 echiv) la -10°C. Amestecul s-a agitat 3 h la TC şi s-a extra cu acetat de etil (525 ml, 5 vol) şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (225 mL, 3 vol). Stratul organic combinat a fost spălat succesiv cu apă DI (3 × 3 vol), soluţie salină (525 mL, 3 vol) şi concentrat în vid pentru a obţine materialul brut ca un solid gumos. Produsul brut s-a agitat în eter de petrol (525 mL, 5 vol) 30 min şi solidele rezultate au fost filtrate, spălate cu eter de petrol (150 mL, 2 vol) şi uscate în vid pentru a obţine 35 g (70%) de compus acid boronic 1a ca un solid albicios, 97.91% pur (HPLC-AUC).
Exemplul 3: Sinteza acetatului de 2-bromo-6-cianofenil (compus 2c)
3-Bromo-2-fluro-benzonitril (25g, 1.0 echiv), acetat de potasiu (5 echiv) s-au amestecat în DMSO (7 vol) şi s-au încălzit la 90-95°C 48 h. IPC a indicat 0.38% 3-bromo-2-fluro-benzonitril şi 96.5% compus 2. Amestecul de reacţie s-a răcit la 25-30°C şi s-a stins cu apă purificată (25 vol apă). pH-ul a fost ajustat la 3-4 folosind 6N soluţie HCl. Amestecul rezultat a fost diluat cu MTBE (10 vol). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu 10 vol MTBE. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (10 vol×3) şi concentrate la nivel de 2 vol, s-a adăugat DCM (3 vol) şi s-au concentrat din nou până la 2 vol înaintea diluării cu DCM (8 vol) pentru a obţine soluţia brută a compusului 2, care s-a utilizat în procesul următor fără purificare.
Soluţia brută a compusului 2 s-a amestecat cu anhidridă acetic (1.3 echiv), DMAP (0.1 echiv) la 25-30 C 2h cu agitare. IPC a indicat 0.8% compus 2 şi 94.8% compus 2c. Masa reacţiei s-a diluat cu apă purificată (10 vol), s-a agitat 30 min. Stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu 2 vol DCM. Stratul organic combinat a fost spălat cu apă (8 vol×2). S-a adăugat cărbune (10%) în stratul organic şi s-a agitat 1 h înaintea filtrării prin celite. Filtratul a fost concentrat la nivel 2 vol, îndepărtat cu 3 vol şi 2 vol de n-heptan înaintea răcirii la TC şi s-a agitat 1h la 5-10°C. Produsul a fost izolat prin filtrare ca un solid (25.5g, 85% randament în două
etape, puritate HPLC 96.8%).
Exemplul 4: Sinteza alternativă a 2-hidroxi-3-ciano-potasiu feniltrifluoro borat (compus 1c)
Compusul 2c (20 g, 1.0 echiv) s-a amestecat cu KOAc (3.0 echiv), bis(pinacolato)dibor (1.2 echiv) în 2-metil-THF. Amestecul a fost agitat şi degazificat cu barbotare N2 înainte de a adăuga Pd(dppf)Cl2•DCM (0.025 echiv). Amestecul rezultat a fost încălzit la 80-85°C 16h. IPC a indicat 0.3% materie primă şi 92% compus 1b. Amestecul de reacţie s-a răcit la 25-30°C şi s-a filtrat prin celite. Stratul celite a fost spălat cu MTBE (5vol). Filtratul combinat a fost concentrat la 2 vol şi îndepărtat cu MTBE la 2 vol. Soluţia rezultată s-a diluat cu MTBE (10 vol) şi s-a agitat 1h la temperatura ambiantă. Suspensia s-a filtrat din nou prin celite şi stratul celite a fost clătit cu MTBE. Filtratul combinat a fost spălat cu apă (500 ml, 5 vol). Stratul apos a fost extras cu MTBE. Straturile organice combinate au fost spălate cu 5% soluţie de N-Acetil-L-cisteină de două ori (câte 300 ml, 3 vol) şi apă (300ml,3 vol). Apoi stratul organic a fost separat, tratat cu 10% cărbune activ, filtrat prin celite. Stratul celite a fost clătit cu MTBE. Filtratul combinat a fost concentrat la nivel de 2 vol, îndepărtat cu metanol de două ori (2×4 vol) la 3 vol şi răcit la temperatura ambiantă înaintea utilizării în etapa următoare.
În soluţia compusului 1b s-au adăugat KHF2 (5.0 echiv), apă purificată (2.6 vol) şi MeOH (1 vol) înaintea încălzirii la 65°C 1h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MTBE (15 vol) înaintea răcirii la 10±5°C. Suspensia rezultată s-a agitat 1h înainte de filtrare. Solidul s-a transferat în balonul de reacţie, s-au adăugat 20 vol acetonă, a fost agitat la 25±5°C 1h, tratat cu 10% cărbune şi agitat încă 1 h. Amestecul de reacţie rezultat a fost filtrat apoi prin celite. Filtratul a fost concentrat la nivelul 2vol, îndepărtat cu MTBE (3 vol×2), concentrat la nivel 2 vol şi diluat cu MTBE (4 vol). Suspensia s-a agitat 1 h la 25±5°C înaintea filtrării pentru a obţine compusul 1c dorit ca un solid albicios (11.5g, 49.5%, puritate HPLC 97.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.2 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.80 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 161.8, 138.0, 138.0, 130.8, 119.4, 118.0, 96.6.
Exemplul 5: Sinteza 6-Bromo-3-clorochinolin-4-ol (A-II)
N-Clorosuccinimida (377 g, 1.05 echiv) s-a adăugat într-o suspensie de 6-bromochinolin-4(1H)-onă (compus A-I, 600 g, 1 echiv) în acid acetic (12 L, 20 vol) la TC. Reacţia a fost încălzită la 50°C şi s-a agitat 8 h. Reacţia a fost răcită la 20°C, filtrată, spălată succesiv cu AcOH (1.8 L, 3 vol), apă (2.4 L, 4 vol) şi MTBE (1.2 L, 2 vol) şi uscată în vid pe un filtru pentru a obţine compusul brut A-II. Materialul brut a fost agitat în MTBE (7.2 L, 12 vol) 2 h, filtrat, spălat cu MTBE (0.6 L, 1 vol) şi uscat în vid pentru a obţine 541 g (78%) de compus A-II ca un solid albicios, determinat ca fiind 97.35% pur (HPLC-AUC).
Exemplul 6: Sinteza 4,6-Dibromo-3-clorochinolinei (A-III)
Tribromura de fosfor (317 mL, 1.6 echiv) s-a adăugat încet într-o soluţie de A-II (540 g, 1 echiv) în DMF (7 L, 13 vol) la 0-5°C. Reacţia a fost lăsată să se încălzească la TC şi s-a agitat 4 h. Reacţia s-a răcit la 0°C şi s-a stins cu soluţie apoasă sat. de NaHCO3 la pH~8 (10.8 L, 20 vol) şi s-a diluat cu apă (5.4 L, 10 vol). Amestecul s-a agitat 2 h la TC şi solidele au fost filtrate, spălate cu apă (2.7 L, 5 vol) şi uscate pe filtru în vid. Turta a fost suspendată în apă (5.4 L, 10 vol) 2 h şi filtrată, spălată cu apă (980 mL, 2 vol) şi uscată pe filtru în vid pentru a obţine compusul A-III brut ca un solid. Materialul brut a fost agitat în MTBE (2.7 L, 5 vol) 2 h, filtrat, spălat cu MTBE (980 mL, 2 vol) şi uscat în vid pentru a obţine 434 g (65%) de compus A-III ca un solid albicios, determinat ca fiind 97.95% pur (HPLC-AUC).
Exemplul 7: Sinteza tert-Butil (1-(6-bromo-3-clorochinolin-4-il)cloropiperidin-4-il)carbamatului (A-IV)
Diizopropiletilamina (932 mL, 4 echiv) şi 4-(N-Boc-amino)piperidina (430 g, 1.6 echiv) s-au adăugat succesiv într-o soluţie de compus A-III (430 g, 1 echiv) în DMSO (4.3 L, 10 vol) la TC. Suspensia a fost încălzită la 140°C şi agitată 3 h. Reacţia a fost lăsată să se răcească la TC, diluată cu apă (12.9 L, 30 vol) şi agitată 2 h. Solidele rezultate au fost filtrate şi uscate pe un filtru. Turta s-a dizolvat în DCM (3 L, 7 vol) şi stratul apos a fost extras cu DCM (860 mL, 2 vol). Stratul organic combinat a fost spălat cu apă (2 × câte 2.1 L, 5 vol), soluţie salină (2.1 L, 5 vol) şi uscat în vid pentru a obţine compusul A-IV brut ca un solid. Materialul brut a fost agitat în MTBE (2.21 L, 5 vol) 1 h, filtrat, spălat cu MTBE (860 mL, 2 vol) şi uscat în vid pentru a obţine 412 g (70%) de compus A-IV ca un solid albicios, determinat ca fiind 98.26% pur (HPLC-AUC).
Exemplul 8: Sinteza alternativă a tert-Butil (1-(6-bromo-3-clorochinolin-4-il)piperidin-4-il)carbamatului (A-IV)
Un amestec de 6-bromo-4-cloro-chinolină (25g, 1.0 echiv), DMF (6.0 vol), 4-(tert-butoxi carbonilamino)piperidină (2.0 echiv), K2CO3 (2.5 echiv) a fost agitat şi încălzit la 105°C 16h. Reacţia a fost monitorizată prin IPC-HPLC şi a indicat 93.5% compus 4 şi 0.12% compus 3. Amestecul de reacţie a fost răcit la 25-30°C, s-a adăugat apă purificată (30 vol) şi s-a agitat 2h. Solidul a fost filtrat şi spălat cu apă purificată. Solidul brut a fost suspendat cu n-heptan (5 vol), filtrat şi spălat cu n-heptan (2 vol). Solidul a fost uscat la 55°C şi a produs compusul 4 dorit (35.3g, 84% randament). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.44 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Compusul 4 (25g, 1 echiv), DIPA (0.078 echiv), NCS (1.5 echiv), Toluen (10 vol) s-au amestecat şi s-au încălzit la 70°C 4h. Amestecul de reacţie a fost concentrat la nivelul 3 vol la 45±5°C, răcit la tc, diluat cu MTBE (10 vol), spălat cu apă purificată (10 vol). După separarea straturilor, stratul apos a fost extras cu MTBE (5.0 vol). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă purificată de două ori (2x5 vol), apoi cu soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe sodiu sulfat, concentrat la nivelul 2 vol, îndepărtat cu MTBE de două ori (2x2 vol). Apoi s-a răcit şi s-a adăugat MTBE (1 vol) înaintea încălzirii la 50±5°C şi s-a agitat 1 oră. Suspensia rezultată s-a răcit la 5±5°C şi s-a agitat 1h. Solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu MTBE prerăcit (1 vol). Solidul s-a introdus în MTBE (2 vol) şi s-a încălzit la 55±5°C din nou, s-a agitat 1h, s-a răcit la 5±5°C şi s-a agitat încă 1h. Solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu MTBE prerăcit (1 vol). Solidul colectat a fost uscat la presiune redusă la 45±5°C 8h pentru a obţine compusul A-IV cu 98.9% puritate HPLC şi 66% (18g) randament izolat. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Exemplul 9: Sinteza tert-Butil (1-(6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)chinolin-4-il)piperidin-4-il)carbamatului (A-VI)
Chinolina A-IV (350 g, 1 echiv), acid (3-ciano-2-hidroxifenil)boronic (compus 1a) (155 g, 1.2 echiv) şi K2CO3 (438 g, 4 echiv) s-au introdus în balonul cu fund rotund. S-au adăugat în balon 1,4-Dioxan (3.5 L, 10 vol) şi apă DI (350 mL, 1 vol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost degazificat cu argon 30 min. S-a adăugat PdCl2(dppf)•CH2Cl2 (32.5 g, 0.05 echiv) în reacţie în argon şi amestecul a fost degazificat alte 10 min. Reacţia a fost agitată la 80-85°C şi monitorizată prin TLC şi HPLC. După încheierea reacţiei (6 h), s-a răcit la 25-30°C şi s-a adăugat acid 3,5-difluorofenilboronic (346 g, 3 echiv) în amestecul de reacţie, care a fost apoi degazificat cu argon 10 min. S-a adăugat în balon PdCl2(amphos) (25.9 g, 0.05 echiv) în atmosferă de argon şi amestecul de reacţie a fost degazificat alte 10 min. Reacţia a fost încălzită la 90-100°C şi s-a agitat 19 h (monitorizată prin TLC şi HPLC). HPLC a indicat 82.04% compus A-VI împreună cu 1.95% compus A-V nereacţionat şi 0.94% o altă impuritate la 8.2 min. Reacţia a fost lăsată să se răcească la 25-30°C, s-a filtrat printr-un strat de Celite şi s-a spălat cu acetat de etil (1350 mL, 3 vol). Filtratul a fost concentrat în vid până când a rămas ~10% solvent şi reziduul rezultat a fost diluat cu acetat de etil (6.3 L, 18 vol), spălat cu apă (2 × câte 3.5 L, 10 vol), soluţie salină (3.5 L, 10 vol) şi uscat cu Na2SO4 anhidru. Stratul organic a fost concentrat în vid până la uscare şi suspendat apoi în acetat de etil (2.1 L, 6 vol) 4 h la TC (după 2.5 h de agitare la TC, s-a observat formarea solidului liber). Solidele libere rezultate au fost filtrate, spălate cu acetat de etil (700 mL, 2 vol) şi uscate în vid până la greutate constantă pentru a obţine 200 g (45%) de compus A-VI ca un solid albicios, 98.4% pur (HPLC-AUC) cu aprox. 3500 ppm paladiu rezidual.
Exemplul 10: Sinteza alternativă a tert-Butil (1-(6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)chinolin-4-il)piperidin-4-il)carbamatului (A-VI)
Compusul A-IV (25.0 g, 1 echiv), compusul 1c (1.2 echiv), K2CO3 (3.0 echiv), 1,4-dioxan (9 vol) şi apă purificată (0.75 vol) s-au adăugat în balonul de reacţie. Amestecul a fost degazificat cu barbotare N2 înainte de a adăuga Pd(PPh3)4 (0.017 echiv). Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit la 80-85°C 12h. IPC la 12h a indicat <1% compus A-IV. S-au adăugat acid 3,5 diflurofenilboronic (2.0 echiv), Pd(amphos) Cl2 (0.03 echiv) şi amestecul de reacţie s-a degazificat din nou înaintea încălzirii la 90-95°C 6h. IPC a indicat <2% compus A-V rămas. Proba de compus A-V pur a fost izolată şi caracterizată prin 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.77 (bs, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Prelucrare şi îndepărtare Pd: amestecul de reacţie s-a răcit la 25-30°C, s-a filtrat prin celite. Stratul celite a fost spălat cu IPAc (2.0 vol). Filtratul a fost combinat, concentrat la 3 vol, îndepărtat cu IPAc (5 vol) de două ori la 4 vol. Soluţia rezultată a fost diluată cu IPAc (8 vol) şi spălată cu apă (2x10 vol). Stratul organic a fost separat şi spălat cu 1% N-Acetil L-cisteină (2×10 vol) înaintea concentrării la 6 vol. Suspensia rezultată a fost agitată la reflux 2h şi răcită la temperatura ambiantă. Suspensia s-a răcit la 10±5°C, s-a agitat 2h şi s-a filtrat. Turta a fost spălată cu 1vol IPAc şi uscată pentru a obţine produsul brut dorit ca un solid
galben pal.
Compusul A-VI solid brut izolat a fost dizolvat în 2-metilTHF (15 vol), s-a adăugat SILIAMET S TIOL (0.25%g/g) şi s-a agitat la temperatura ambiantă 3h. Suspensia a fost filtrată prin celite, spălată cu 2-metilTHF (2 vol). Procesul de mai sus s-a repetat. Filtratul final a fost concentrat la 2 vol, îndepărtat cu n-heptan de două ori (2x3 vol). Suspensia rezultată s-a filtrat. Solidul a fost uscat în vid la 45±5°C pentru a obţine compusul A-VI purificat ca un solid (puritate HPLC 96% cu nivel Pd de 13ppm).
Exemplul 11: Purificarea suplimentară a A-VI
Compusul A-VI (200 g, 98.40% pur) s-a introdus în IPAc (1 L, 5 vol) şi s-a lăsat în reflux 1 h. Amestecul a fost lăsat să se răcească la TC şi apoi a fost răcit la 15°C, filtrat, spălat cu IPAc (600 mL, 3 vol) şi uscat pentru a obţine 170 g de compus A-VI ca un solid albicios, 98.71% pur (HPLC-AUC) cu aprox. 50 ppm paladiu rezidual.
Exemplul 12: Îndepărtarea paladiului rezidual din A-VI
Compusul A-VI (150 g, 98.71% pur) a fost dizolvat în THF (3.4 L, 20 vol). S-a adăugat Si-Tiol (240 g) şi soluţia s-a agitat peste noapte la TC. Amestecul a fost filtrat prin Celite, spălat cu THF (510 mL, 3 vol) şi concentrat în vid pentru a obţine un solid. Solidul brut s-a diluat cu IPAc (1 L, 5 vol) şi suspensia a fost lăsată în reflux 2 h. Amestecul a fost lăsat să se răcească la TC, apoi s-a răcit la 15°C, s-a filtrat, s-a spălat cu IPAc (510 mL, 3 vol) şi s-a uscat pentru a obţine 150 g de compus A-VI ca un solid albicios, 100% pur (HPLC-AUC) fără paladiu rezidual detectabil.
Exemplul 13: 3-(4-(4-Amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-guinolin-6-il)-2-hidroxi-benzonitril, sare di-HCl (compus A-2HCl)
O suspensie a compusului A-VI (150 g, 269.5 mmol) în 6M HCl-IPA (1.45 L, 10 vol) a fost agitată la TC 4 h. TLC a indicat încheierea reacţiei (s-a observat suspensie groasă). Reacţia s-a diluat cu MTBE (2.17 L, 15 vol), s-a agitat 2 h şi solidele rezultate au fost filtrate, spălate cu MTBE (290 mL, 2 vol) şi uscate în vid pentru a obţine 130 g (91%) de compus A-2HCl ca un solid galben pal, 100% pur (HPLC-AUC), fără paladiu rezidual detectabil. Titrarea clorurii a indicat 15.8% g clorură.
Exemplul 14: 3-(4-(4-Amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il)-2-hidroxi-benzonitril, sare HCl (compus A-HCl)
Într-o suspensie a compusului A-VI (120.0 g) în IPAc (5vol) s-a adăugat 6M HCl în acetat de izopropil (10 vol) la tc. Amestecul rezultat s-a agitat 2h la tc. După încheierea reacţiei (s-a constatat conţinut de compus A-VI <1.0% prin HPLC), suspensia groasă a fost diluată cu IPAc (0.6 L, 5 vol), agitată 1h şi filtrată. Turta a fost spălată cu IPAc (240.0 mL, 2 vol) şi uscată în vid 2h pentru a obţine compusul A-2HCl ca un solid galben. Randament brut: 110.0 g (96%)
Soluţia de compus A-2HCl (110.0 g) în apă purificată (18 vol) a fost încălzită la 45±5°C înainte de a se adăuga încet NH3 ap. (25%, 2.4 echiv) şi s-a agitat 1 h la 45±5°C. pH-ul amestecului de reacţie final a fost 5-5.5. S-a adăugat apoi apă purificată (550.0 mL, 5 vol) la aceeaşi temperatură în 2 h. Suspensia rezultată s-a răcit la tc, apoi la 10±5°C şi s-a agitat 1h. Amestecul a fost filtrat şi spălat cu apă purificată rece (2 vol) (10±5°C). Turta a fost uscată prin aspiraţie o oră şi uscată la 55±5°C 24 h în vid pentru a obţine compusul A-HCl ca un solid de culoare galben deschis spre auriu (88.0 g, 83% randament izolat cu 99.4% puritate HPLC).
Exemplul 15: Prepararea compusului A-HCl din compusul A-2HCl
O suspensie a compusului A-2HCl (118 g) în apă DI (2.4 L, 20 vol) s-a agitat la 40-45°C. S-a adăugat încet amoniac apos (25%, 35.4 mL, 0.3 mL/g) în suspensia caldă pentru ajustarea pH~5-6 şi s-a agitat 1 h. S-a adăugat apă DI (590 mL, 5 vol) la aceeaşi temperatură în 2 h şi suspensia a fost lăsată să se răcească la 25°C, apoi la 5-10°C folosind apă cu gheaţă. Solidele libere au fost filtrate şi spălate cu apă DI (3 × 500 mL). Turta s-a uscat într-un cuptor în vid la 55°C 18 h pentru a obţine o greutate constantă de 101 g (92%) de compus A-HCl ca o pulbere galbenă pal, 100% pur (HPLC-AUC), fără paladiu rezidual detectabil. Titrarea clorurii a indicat 8.1% g clorură.
Exemplul 16: Prepararea alternativă a compusului A-HCl din compusul A-2HCl
O suspensie a compusului A-2HCl (2.1 g) în 1:1 IPA: apă (10 mL, 5 vol) a fost agitată la 45°C. S-a adăugat încet hidroxid de amoniu concentrat (28-30%, 0.8 echiv) şi suspensia caldă s-a agitat 1 h. S-a adăugat apă DI (20 mL, 10 vol) la aceeaşi temperatură în 2 h şi suspensia s-a răcit la 10°C în 2 h. Suspensia curgătoare rezultată a fost filtrată şi spălată cu 15:85 IPA:apă (2 × 3 vol). Turta a fost uscată în vid la 45°C 18 h pentru a obţine o greutate constantă de 1.42 g (78%) a compusului A-HCl ca o pulbere galbenă pal. Titrarea clorurii a indicat 8.0% g clorură.
Exemplul 17: Prepararea alternativă a compusului A-HCl din compusul A-2HCl, fără folosirea unei baze
Circa 80 mg de sare A-2HCl s-a dizolvat în diferiţi solvenţi (vezi tabelul de mai jos). Reacţiile s-au încălzit la 50°C 30 de minute, s-au răcit în 2 h la TC, s-au menţinut la TC 1h, după care solidele au fost filtrate şi uscate în vid la 50°C. Solventul a fost evaporat pentru a obţine compusul A-HCl şi s-a evaluat tiparul XRPD rezultat. Fiecare sistem de solvenţi, cu excepţia 9:1 acetat de metil:apă, a produs tiparul XRPD indicat în Figura 1.
Sare diHCl, mg Solvent(ţi) vol Tipar XRPD 79.3 IPA:apă (8:2) 10 Figura 1 76.7 IPA:apă (7:3) 10 Figura 1 78.3 acetat de metil:apă (9:1) 10 di-HCl 79.4 acetat de metil:apă (8:2) 10 Figura 1 78.7 apă 6 Figura 1 79.5 apă 10 Figura 1 92.7 apă + 0.5 echiv NaHCO3 10 Figura 1
Exemplul 18: Prepararea compusului A din compusul A-2HCl
Circa 1.2 g de compus A-2HCl s-au suspendat în 15 volume de bicarbonat de sodiu sat. 30 de minute. Solidul a fost filtrat şi uscat la 40-45°C în vid pentru a obţine 730 mg (77%) de compus A ca bază liberă.
Exemplul 19: Prepararea compusului A-HCl din compusul A
Circa 17 mg de compus A, bază liberă, s-au dizolvat în diferiţi solvenţi (câte 500 uL, vezi tabelul de mai jos), după care s-a adăugat 1.0 echiv de soluţie 3M HCl/IPA. Solidele au fost filtrate pentru a obţine compusul A-HCl şi s-a evaluat tiparul XRPD rezultat. Fiecare solvent, cu excepţia MTBE, a produs tiparul XRPD indicat în Figura 1.
Bază liberă, mg HCl/IPA, echiv Solvent Tipar XRPD 18.5 1 MeOAc Figura 1 17.9 1 Acetonitril Figura 1 17.9 1 THF Figura 1 16.1 1 EtOH:apă (9:1) Figura 1 17.1 1 Acetonă:apă (9:1) Figura 1 17.2 1 MTBE amorf
Exemplul 20. Difracţia pe pulberi a razelor X (XRPD)
Difracţia pe pulberi a razelor X s-a efectuat folosind Rigaku MiniFlex 600. Probele s-au preparat pe suporturi Si zero-return. O scanare tipică este de la 2θ de 4 până la 30 de grade, cu treaptă de mărime 0.05 grade în cinci minute cu 40 kV şi 15 mA. Parametrii tipici pentru XRPD sunt indicaţi mai jos.
Parametri pentru modul de reflexie Lungime de undă raze X Cu Kα1, 1.540598 Å, Setarea tubului de raze X 40 kV, 15 mA Condiţie fantă Sistem variabil + fix Mod de scanare Continuu Interval de scanare (°2TH) 4 - 30 Treaptă de mărime (°2TH) 0.05 Viteză de scanare (°/min) 5
Caracterizarea compusului cristalin A-HCl
Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X pentru compusul A-HCl este indicat în Figura 1. Acest tipar XRPD indică o formă cristalină a compusului A-HCl. Vârfurile le includ pe cele indicate în tabelul următor:
Unghi 2-Theta (°) Intensitate rel. (%) 4.5 50 9.1 50 10.2 100 16.3 52 18.4 57 19.1 55 20.7 42 23.3 43 23.4 42 23.6 47 27.1 40 28.0 34
Caracterizarea compusului cristalin A-2HCl
Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X pentru compusul A-2HCl este indicat în Figura 4. Acest tipar XRPD indică o formă cristalină a compusului A-2HCl. Vârfurile le includ pe cele indicate în tabelul următor:
Unghi 2-Theta (°) Intensitate rel. (%) 5.4 33 7.3 100
Caracterizarea tiparului A al compusului cristalin A
Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X pentru tiparul A al compusului A este indicat în Figura 7(a). Acest tipar XRPD indică o formă cristalină a compusului A. Vârfurile le includ pe cele indicate în tabelul următor:
Unghi 2-Theta (°) Intensitate relativă vârf, % 9.2 100 12.3 35 14.4 31 24.0 29
Caracterizarea tiparului B al compusului cristalin A
Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X pentru tiparul B al compusului A este indicat în Figura 7(b). Acest tipar XRPD indică o formă cristalină a compusului A. Vârfurile le includ pe cele indicate în tabelul următor:
Unghi 2-Theta (°) Intensitate relativă vârf, % 5.9 34 13.9 22 14.2 20 17.5 100 24.6 30
Caracterizarea tiparului C al compusului cristalin A
Tiparul de difracţie pe pulberi a razelor X pentru tiparul C al compusului A este indicat în Figura 7(c). Acest tipar XRPD indică o formă cristalină a compusului A. Vârfurile le includ pe cele indicate în tabelul următor:
Unghi 2-Theta (°) Intensitate relativă vârf, % 7.2 41 8.3 100 10.9 26 12.0 77
Exemplul 21. Solubilitatea în apă, FaSSGF şi FaSSIF
Formele de sare au fost suspendate în apă, fluid gastric simulat pe stomacul gol (FaSSGF) şi fluid intestinal simulat pe stomacul gol (FaSSIF) la 37°C 2 zile. O parte din suspensie s-a filtrat folosind un filtru 0.4 uM pentru recuperarea supernatantului în vederea măsurării solubilităţii, iar restul s-a filtrat pentru recuperarea solidului rămas pentru analiza XRPD.
S-a dezvoltat o curbă de calibrare pentru măsurarea concentraţiei prin HPLC. Compusul A s-a adăugat într-un balon volumetric de 100 mL şi apoi s-a umplut cu etanol clasa HPLC. Tabelul 3 prezintă concentraţia de calibrare şi AUC corespunzătoare. S-a folosit o metodă cu gradient de 30 minute cu solvent A apă cu 0.1% TFA şi solvent B metanol:acetonitril (1:1).
Tabel 3:
Concentraţie, mg/mL AUC (la 261 nM) 0.12 1096.75 0.087 787.02 0.034 427.95 0.0063 55.46 0.00013 1.99
S-a folosit corelaţia calibrării pentru a măsura solubilitatea formelor de sare. Din soluţia saturată limpede, s-a transferat 0.1 mL lichid într-o fiolă de 10 mL şi apoi s-a umplut cu metanol. Soluţia a fost injectată direct în HPLC.
Rezultatele din studiile de solubilitate sunt indicate în Tabelul 4.
Tabel 4:
Compus Apă, mg/mL FaSSGF, mg/mL FaSSIF, mg/mL Compus A (baza liberă) 0.005 2.43 0.013 Compus A-HCl 0.83 2.12 0.01 Compus A-2HCl 5.63 3.69 0.011
Solubilitatea depinde evident de pH. S-a observat de asemenea că compuşii au rămas în formă de sare HCl în FaSSGF care simulează fluidul stomacal.
Exemplul 22: Sorbţia dinamică a vaporilor (DVS)
Sorbţia dinamică a vaporilor (DVS) s-a efectuat cu DVS Intrinsic 1. Proba este încărcată într-un recipient de probă şi suspendată de o microbalanţă. O masă tipică a probei pentru măsurarea DVS este 25 mg. azotul barbotat prin apă distilată asigură umiditatea relativă dorită.
O măsurare tipică include următoarele etape:
1- Echilibrare la 50% RH
2- 50% până la 2%. (50%, 40%, 30%, 20%, 10% şi 2%)
a. Menţinere minim 5 min şi maxim 60 de minute la fiecare umiditate. Criteriul de trecere este o modificare mai mică decât 0.002%
3- 2% până la 95% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%)
a. Menţinere minim 5 min şi maxim 60 de minute la fiecare umiditate. Criteriul de trecere este o modificare mai mică decât 0.002%
4- 95% până la 2% (95%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 2%)
a. Menţinere minim 5 min şi maxim 60 de minute la fiecare umiditate. Criteriul de trecere este o modificare mai mică decât 0.002%
5- 2% până la 50% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%)
a. Menţinere minim 5 min şi maxim 60 de minute la fiecare umiditate. Criteriul de trecere este o modificare mai mică decât 0.002%
După cum se indică mai jos, compusul A-HCl a absorbit mult mai puţină umiditate decât compusul A-2HCl.
Compusul A-HCl
Testarea sării mono-HCl a compusului A (compus A-HCl) a indicat o absorbţie reversibilă a apei (~4.5% g/g) între 2 şi 95% RH; şi o absorbţie reversibilă a apei (~2.3% g/g) între 15 şi 75% RH. XRPD a fost neschimbat după analiza DVS (Figura 9).
Compusul A-2HCl
Testarea sării di-HCl a compusului A (compus A-2HCl) a indicat o absorbţie reversibilă a apei (~18% g/g) între 2 şi 95% RH; şi o absorbţie reversibilă a apei (~9% g/g) între 15 şi 75% RH. XRPD a fost neschimbat după analiza DVS (Figura 10).
Exemplul 23: Studiul termic al compusului A-HCl
Calorimetria cu scanare diferenţială (DSC) s-a efectuat cu Mettler Toledo DSC3+. S-a
folosit creuzet din aluminiu cu capac strâns. Ratele de încălzire sunt de obicei 10°C pe minut de la 30 la 250°C.
Analiza termogravimetrică (TGA) -a efectuat cu Mettler Toledo TGA/DSC3+. S-a folosit
creuzet din aluminiu cu capac strâns. Ratele de încălzire sunt de obicei 10°C pe minut de la 30 la 250°C.
Gazele de protecţie şi purjare sunt azot (20 - 30 mL/min şi 50 - 100 mL/min). Parametrii tipici pentru DSC/TGA sunt indicaţi mai jos.
Parametri Metodă Creştere Dimensiune probă 5-10 mg Rată de încălzire 10.0°C/min Interval temperatură 30 - 250°C
Compusul A-HCl
Aşa cum se indică în Figura 2(a) şi Figura 2(b), compusul A-HCl prezintă vârfuri multiple în termograma sa. Aceste vârfuri s-au evaluat folosind analiza termică şi tehnici XRPD. Compusul A-HCl s-a încălzit la diferite temperaturi folosind TGA/DSC, apoi s-a răcit la temperatura camerei şi s-a analizat prin XRPD. Solidul a fost analizat prin titrare Karl Fischer şi a indicat 5.9% apă în probă. S-au efectuat următoarele tratamente termice:
Proba 1: sare încălzită la 100°C şi răcită la TC urmată de XRPD;
Proba 2: sare încălzită la 150°C şi răcită la TC urmată de XRPD;
Proba 3: sare încălzită la 200°C şi răcită la TC urmată de XRPD;
Proba 4: sare încălzită la 250°C şi răcită la TC urmată de XRPD; şi
Proba 5: sare încălzită la 295°C şi răcită la TC urmată de XRPD.
S-a observat că solidul este intact până la 200°C şi se topeşte la 220°C, punct în care compusul îşi pierde integritatea chimică şi cristalină. Prin urmare, vârfurile peste 220°C nu sunt relevante.
Solidul conţinând circa 5.9%, vârful endotermic iniţial este cauzat de pierderea de apă.
O termogramă DSC pentru compusul A-2HCl este indicată în Figura 5(a).
O termogramă TGA pentru compusul A-2HCl este indicată în Figura 5(b).
O termogramă DSC pentru tiparul C compusul A, baza liberă, este indicată în Figura 8(a).
O termogramă TGA pentru tiparul C compusul A, baza liberă, este indicată în Figura 8(b).
Exemplul 24: Spectroscopie în infraroşu (IR)
S-au cântărit 200 mg de bromură de potasiu proaspăt uscată, s-au transferat într-un mojar şi s-au măcinat într-o pulbere fină. S-au adăugat 2.0 mg de compus testat şi solidele au fost bine amestecate. O cantitate mică din pulbere s-a format într-un pelet semitransparent subţire. S-a utilizat Shimadzu IR Prestige 21 pentru obţinerea spectrelor IR ale compuşilor testaţi cu 60 de scanări de la 4000 cm-1 la 400 cm-1. S-a folosit aer ca referinţă.
Caracterizarea formei cristaline a compusului A-HCl
Spectrul IR pentru compusul A-HCl este indicat în Figura 3. Vârfurile caracteristice includ vârfuri la: 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi
1117 cm-1.
Caracterizarea formei cristaline a compusului A-2HCl
Spectrul IR pentru compusul A-2HCl este indicat în Figura 6. Vârfurile caracteristice includ vârfuri la: 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1 şi 1122 cm-1.
Exemplul 25: Metode cromatografice lichide de înaltă performanţă (HPLC)
Metoda A.
S-a folosit Hitachi HPLC dotat cu detector DAD pentru testele de solubilitate şi puritate. Coloana HPLC folosită a fost C18 5µ 100A, 4.6mm × 250 mm. Condiţiile cromatografice au fost cele din tabelele următoare:
Faza mobilă (A) 0.1% TFA în 1 L apă Milli Q Faza mobilă (B) Acetonitril Temperatură probă 25°C Debit 0.8 mL / min Lungime de undă detecţie 232 nm Volum injecţie 5 uL Timp de desfăşurare 25 min Întârziere injecţie 5 min Etapă Timp (min) Faza mobilă A (%) Faza mobilă B (%) 1 0.1 98 2 2 16 2 98 3 19 2 98 4 22 98 2 5 25 98 2
Metoda B.
S-a folosit Waters Alliance HPLC (sau echivalent) dotat cu detector DAD pentru testele de puritate. Coloana HPLC folosită a fost C18 5µ 110A, 4.6mm × 250 mm. Condiţiile cromatografice au fost cele din tabelele următoare:
Faza mobilă (A) 0.1% OPA în 1 L apă Milli Q Faza mobilă (B) Acetonitril Temperatură probă 25°C Debit 1.2 mL / min Lungime de undă detecţie 232 nm / 212 nm Volum injecţie 5 uL Timp de desfăşurare 25 min Întârziere injecţie 5 min Etapă Timp (min) Faza mobilă A (%) Faza mobilă B (%) 1 0.1 98 2 2 0.5 98 2 3 7 2 98 4 17 2 98 5 21 98 2 6 25 98 2
Exemplul A-1: Compoziţie farmaceutică parenterală
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice parenterale adecvate pentru administrare prin injecţie (subcutanată, intravenoasă), se dizolvă 1-100 mg dintr-o sare solubilă în apă a unui compus divulgat în prezenta sau a unei sări acceptabile farmaceutic sau a unui solvat al acestuia în apă sterilă, după care se amestecă cu 10 mL de 0.9% soluţie salină sterilă. Se adaugă opţional şi un tampon, precum şi acid sau bază opţional(ă) pentru ajustarea pH-ului. Amestecul este încorporat într-o unitate de dozaj adecvată pentru administrare prin injecţie.
Exemplul A-2: Soluţie orală
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru administrare orală, se adaugă o cantitate suficientă dintr-un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în apă (cu solubilizator(i) opţional(i), soluţie(i) tampon opţională(e) şi excipienţi de mascare a gustului) pentru a obţine o soluţie 20 mg/mL.
Exemplul A-3: Tabletă orală
O tabletă se prepară amestecând 20-50% din greutate un compusul divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, 20-50% din greutate celuloză microcristalină, 1-10% din greutate hidroxipropil celuloză de joasă substituţie şi 1-10% din greutate stearat de magneziu sau alţi excipienţi corespunzători. Tabletele se prepară prin comprimare directă. Greutatea totală a tabletelor comprimate se menţine la 100 -500 mg.
Exemplul A-4: Capsulă orală
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru administrare orală, se amestecă 10-500 mg dintr-un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia opţional cu amidon sau alte amestecuri pulverulente adecvate. Amestecul este încorporat într-o unitate de dozaj orală cum ar fi o capsulă gelatinoasă tare, adecvată pentru administrare orală.
Într-o altă aplicare, se introduc 10-500 mg dintr-un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia într-o capsulă mărimea 4 sau mărimea 1 (hipromeloză sau gelatină tare) şi capsula este închisă.
Exemplul A-5: Compoziţie topică de gel
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice topice de gel, se amestecă un compus divulgat în prezenta sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu hidroxipropil celuloză, propilenglicol, izopropil miristat şi alcool purificat USP. Amestecul de gel rezultat este încorporatapoi în recipiente, cum ar fi tuburi, care sunt adecvate pentru administrare topică.
Exemplul B-1: analize SSTR
Analiza funcţională pentru agonişti SSTR2
Prezentare generală: toate cele cinci subtipuri SSTR sunt receptori cuplaţi cu proteina G cuplată cu Gi (GPCR) care determină scăderi în AMP intracelulară ciclică (cAMP) la activare de către un agonist.Măsurarea nivelurilor cAMP intracelulare poate fi utilizată pentru a evalua dacă aceşti compuşi din invenţie sunt agonişti ai subtipurilor SSTR (John Kelly, Troy Stevens,W. Joseph Thompson & Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). Testul cAMP intracelular SSTR2 uman este descris mai jos. Testele SSTR1, 3, 4 şi 5 umane urmează acelaşi protocol precum SSTR2.
Protocolul testului cAMP:
Cu patru zile înaintea testului, 5.000 de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1, ATCC #CCL-61) care exprimă stabil SSTR2 uman se aşază în fiecare godeu al unei plăci de cultură tisulară cu 96 de godeuri în mediu de creştere Ham's F12 (ThermoFisher #10-080-CM) suplimentat cu 10% ser bovin donator (Gemini Bio-Products #100-506), 100 U/mL penicilină; 100 ug/mL streptomicină; 2 mM L-glutamină (Gemini Bio-Products #400-110) şi 0.2 mg/mL higromicină B (GoldBio #31282-04-9). Celulele sunt cultivate la 37°C, 5% CO2 şi 95% umiditate. În ziua testului, mediul este aspirat şi celulele sunt tratate cu 50 µL 1.6 µM NKH477 (Sigma #N3290) plus diferite diluări ale compuşilor din invenţie în tampon de testare [1× soluţie salină echilibrată Hank (ThermoFisher #SH3058802), 0.5 mM HEPES pH 7.4, 0.1% albumină serică bovină, 0.2 mM 3-Izobutil-1-metilxantină (IBMX, VWR #200002-790)]. Celulele sunt incubate 20 de minute la 37°C (concentraţia finală a compuşilor din invenţie este în mod tipic 0 - 10.000 nM). Celulele sunt tratate cu 50 µL tampon de liză (HRTF cAMP kit, Cisbio). Lizatul este transferat în plăci cu 384 de godeuri, se adaugă anticorpi de detecţie şi vizualizare scAMP şi se incubează 1-24 ore la temperatura camerei. Semnalul fluorescent cu rezolţie temporală este citit cu un cititor de plăci Tecan M1000Pro. Concentraţiile cAMP intracelulare se calculează prin regresie la o curbă standard şi sunt reprezentate vs. concentraţia compuşilor din invenţie şi EC50 a compuşilor se calculează folosind metode standard. Toate manipulările datelor sunt în GraphPad Prism v6.
Activitatea biologică ilustrativă a compuşilor este demonstrată în tabelul următor evaluând inhibarea activităţilor cAMP prin intermediul SST2R uman, unde A înseamnă < 10 nM; B înseamnă ≥ 10nM şi <100 nM; C înseamnă ≥100nM şi <1000nM; D înseamnă ≥1000Nm
Nr. compus EC50 Compus A A 1-1 A 1-2 A 1-3 A 1-4 A 1-5 A 1-6 A 1-7 A 1-8 A 1-9 A 1-10 A

Claims (17)

1. Compusul 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia, având structura următoare:
2. Compusul conform revendicării 1, unde compusul este 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, având structura următoare:
3. 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, conform revendicării 2 având: - un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta şi 19.1° 2-Theta, măsurat folosind radiaţie Cu Kα1; - o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la 207°C şi un vârf la 220°C, măsurată cu o rată de încălzire de 10.0°C/min; - un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri la 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi 1117 cm-1; - un XRPD nemodificat la încălzire până la 200°C, la expunere la peste 90% umiditate relativă 24 de ore sau la expunere la 75% RH şi 40°C o săptămână sau combinaţii ale acestora; sau - combinaţii ale acestora. 4. 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, conform revendicării 2 sau 3, având un tipar de difracţie pe pulberi a razelor X (XRPD) cu vârfuri la 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.
4° 2-Theta şi 19.1° 2-Theta, măsurat folosind radiaţie Cu Kα1.
5. 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, conform oricăreia din revendicările 2-4 - 4 având o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) cu o endotermie iniţiată la 207°C şi un vârf la 220°C, măsurată cu o rată de încălzire de 10.0°C/min.
6. 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, conform oricăreia din revendicările 2-5, având un XRPD nemodificat la încălzire până la 200°C.
7. 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, conform oricăreia din revendicările 2-6, având un XRPD nemodificat la expunere la peste 90% umiditate relativă 24 de ore şi la expunere la 75% RH şi 40°C o săptămână.
8. 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, conform oricăreia din revendicările 2-7, având un spectru infraroşu (IR) cu vârfuri caracteristice la 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1 şi 1117 cm-1.
9. Compusul conform revendicării 1, unde compusul este 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat amorf, având structura următoare:
10. O compoziţie farmaceutică ce cuprinde compusul conform oricăreia din revendicările 1-9 şi cel puţin un excipient farmaceutic acceptabil; opţional unde compoziţia farmaceutică este preparată pentru administrare unui mamifer prin administrare orală.
11. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 10, unde compoziţia farmaceutică are formă solidă.
12. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 10 sau 11, unde compoziţia farmaceutică are formă de tabletă, pilulă sau capsulă.
13. Compusul conform oricăreia din revendicările de la 1 la 9 sau compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 10-12, pentru utilizare în tratarea acromegaliei sau a unei tumori neuroendocrine sau combinaţii ale acestora.
14. O metodă de preparare a 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat cristalin, sau solvatul acestuia, cuprinzând etapele următoare: (a) suspensia 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidratului în 5 volume de amestec izopropanol:apă (1:1); (i) încălzirea suspensiei de la (a) la 45°C; (ii) adăugarea a 0.5 până la 1.2 echivalenţi de soluţie de hidroxid de amoniu, soluţie de bicarbonat de sodiu sau soluţie de hidroxid de sodiu în suspensia încălzită de la etapa (a)(i) pentru a obţine un pH de 4.0-6.0; (iii) adăugarea apei în 2 ore în amestecul de la etapa (a)(ii); şi (iv) filtrarea suspensiei de la etapa (a)(iii) pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia; sau (b) adăugarea unui solvent adecvat în 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril; (i) adăugarea 1 echivalent de acid clorhidric în amestecul de solvent şi 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril de la (b); şi (ii) filtrarea solidelor rezultate din etapa (b)(ii) pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia; sau (c) agitarea 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidratului în 20 volume până la 50 volume de apă; şi (i) filtrarea solidelor de la etapa (c) pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat, sau solvatul acestuia; opţional unde: soluţia de hidroxid de amoniu folosită la (a)(ii); şi solventul adecvat de la (b) este metanol, etanol, alcool izopropilic, acetonă, acetat de metil, acetat de etil, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, apă sau combinaţii ale acestora.
15. Un proces de sinteză a 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat:
cuprinzând etapele următoare: (1) tratarea compusului A-VI:
cu acid clorhidric într-un solvent adecvat pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidrat; şi (2) tratarea 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril diclorhidratului cu amoniac apos pentru a obţine 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-chinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitril monoclorhidrat; opţional unde solventul adecvat este alcool izopropilic, acetat de etil sau acetat de izopropil.
16. Procesul conform revendicării 15, unde compusul A-VI se prepară prin: (1) reacţia compusului A-IV:
cu compusul 1:
unde B este un acid boronic, ester bononat sau trifluoroborat; în prezenţa unui catalizator de cuplare, a unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat, pentru a obţine compusul A-V:
şi (2) reacţia compusului A-V cu acid 3,5-difluorofenilboronic:
în prezenţa unui catalizator de cuplare, a unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat, pentru a obţine compusul A-VI; opţional unde: B este un acid boronic sau trifluoroborat; catalizatorul de cuplare de la etapa (1) este un catalizator paladiu; baza corespunzătoare de la etapa (1) este trietilamină, diizopropiletilamină, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină, bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 sau K3PO4; solventul adecvat de la etapa (1) este acetonitril, dimetilformamidă, etanol, tetrahidrofuran, alcool izopropilic, 1,4-dioxan, apă sau combinaţii ale acestora. catalizatorul de cuplare de la etapa (2) este un catalizator paladiu; baza corespunzătoare de la etapa (2) este trietilamină, diizopropiletilamină, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină, bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 sau K3PO4; şi solventul adecvat de la etapa (2) este acetonitril, dimetilformamidă, etanol, tetrahidrofuran, alcool izopropilic, 1,4-dioxan, apă sau combinaţii ale acestora.
17. Procesul conform revendicării 16, unde compusul A-IV se prepară prin: (1) clorurarea compusului A-I
cu un agent de clorurare corespunzător într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-II
(2) bromurarea compusului A-II cu un agent de bromurare corespunzător într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-III:
şi (3) cuplarea 4-(N-Boc amino)piperidinei cu compusul A-III în prezenţa unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-IV; sau (i) cuplarea 4-(N-Boc amino)piperidinei cu 6-bromo-4-cloro-chinolină în prezenţa unei baze corespunzătoare şi într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul 4;
şi (ii) clorurarea compusului 4 cu un agent de clorurare corespunzător într-un solvent adecvat pentru a obţine compusul A-IV; opţional unde: agentul de clorurare de la etapa (1) este N-clorosuccinimidă, acid tricloroizocianuric, clorură de sulfuril, clor, hipoclorit de sodiu, hipoclorit de calciu, acid hipocloros sau 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-onă; şi solventul adecvat de la etapa (1) este acid acetic, apă, etanol, metanol, toluen, diclorometan, tetrahidrofuran, dioxan sau N,N-dimetilformamidă. agentul de bromurare de la etapa (2) este tribromură de fosfor, oxibromură de fosfor, acid bromhidric, brom sau dibromotrifenilfosforan; solventul adecvat de la etapa (2) este acetonitril, apă, etanol, izopropanol, diclorometan, toluen, N,N-dimetilformamidă, acid acetic sau acetonă. baza corespunzătoare de la etapa (3) este trietilamină, diizopropiletilamină, 1,8-diazabicicloundec-7-en, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidină, tributilamină, bicarbonat de sodiu, Na2CO3, K2CO3 sau Cs2CO3; şi solventul adecvat de la etapa (3) este N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, diclormetan, cloroform, tetraclorură de carbon, dioxan, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, etanol sau izopropanol; şi/sau agentul de clorurare de la etapa (ii) este N-clorosuccinimidă, acid tricloroizocianuric, clorură de sulfuril, clor, hipoclorit de sodiu, hipoclorit de calciu, acid hipocloros sau 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-onă; şi solventul adecvat de la etapa (ii) este acid acetic, apă, etanol, metanol, toluen, diclorometan, tetrahidrofuran, dioxan sau N,N-dimetilformamidă.
MDE20201200T 2018-01-17 2019-01-16 Procedeu de producere a modulatorilor somatostatinei MD3740475T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862618538P 2018-01-17 2018-01-17
PCT/US2019/013844 WO2019143718A1 (en) 2018-01-17 2019-01-16 Process of making somatostatin modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3740475T2 true MD3740475T2 (ro) 2022-09-30

Family

ID=67213594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20201200T MD3740475T2 (ro) 2018-01-17 2019-01-16 Procedeu de producere a modulatorilor somatostatinei

Country Status (28)

Country Link
US (4) US10464918B2 (ro)
EP (2) EP4092018A1 (ro)
JP (2) JP7113900B2 (ro)
KR (1) KR102462586B1 (ro)
CN (1) CN111868049B (ro)
AU (1) AU2019209469B2 (ro)
CA (1) CA3088658A1 (ro)
CY (1) CY1125354T1 (ro)
DK (1) DK3740475T3 (ro)
EA (1) EA202091559A1 (ro)
ES (1) ES2923529T3 (ro)
HR (1) HRP20220852T1 (ro)
HU (1) HUE059184T2 (ro)
IL (1) IL276029B2 (ro)
LT (1) LT3740475T (ro)
MA (1) MA51625B1 (ro)
MD (1) MD3740475T2 (ro)
MX (1) MX2020007586A (ro)
PL (1) PL3740475T3 (ro)
PT (1) PT3740475T (ro)
RS (1) RS63387B1 (ro)
SG (1) SG11202006838VA (ro)
SI (1) SI3740475T1 (ro)
SM (1) SMT202200298T1 (ro)
TW (1) TWI823891B (ro)
UA (1) UA127355C2 (ro)
WO (1) WO2019143718A1 (ro)
ZA (1) ZA202004497B (ro)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017296392B2 (en) 2016-07-14 2020-09-24 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
MA51625B1 (fr) 2018-01-17 2022-07-29 Crinetics Pharmaceuticals Inc Procédé de production de modulateurs de somatostatine
US12617767B2 (en) 2019-07-17 2026-05-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of somatostatin modulators
WO2022055880A1 (en) * 2020-09-09 2022-03-17 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
CN113214050B (zh) * 2021-05-15 2022-07-19 宁夏忠同生物科技有限公司 一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法
JP2024520274A (ja) * 2021-05-25 2024-05-24 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． 疾患の治療のためのソマトスタチンモジュレータの使用
IL314054A (en) * 2022-01-11 2024-09-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Uses of a somatostatin modulator for the treatment of carcinoid syndrome
EP4547654A1 (en) 2022-06-10 2025-05-07 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of paltusotine and process for preparation thereof
EP4687898A1 (en) 2023-03-28 2026-02-11 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for administering paltusotine to patients with hepatic impairment

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1035154A (en) 1910-05-16 1912-08-13 Ernest G Clark Machine for rectifying perforated music and masters.
US1046491A (en) 1910-08-24 1912-12-10 Alfred Randolph Gas-engine.
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
EP1451156A4 (en) 2001-11-27 2005-05-25 Merck & Co Inc 4-AMINOCHINOLINVERBINDUNGEN
JP4216196B2 (ja) * 2002-02-04 2009-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｐｙアンタゴニストとしてのキノリン誘導体
WO2005024416A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Binghe Wang Water soluble boronic acid fluorescent reporter compounds and methods of use thereof
JP2008506695A (ja) 2004-07-13 2008-03-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
US20090258853A1 (en) 2006-03-13 2009-10-15 Brian Eastman Somatostatin Agonists
GB0818241D0 (en) 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
WO2012016082A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
AU2012258977A1 (en) * 2011-05-23 2014-01-16 Imago Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of LRRK2 kinase activity
US20140228417A1 (en) * 2011-10-05 2014-08-14 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
JP6299591B2 (ja) 2012-07-03 2018-03-28 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
US9309222B2 (en) 2012-10-16 2016-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
BR112016007078A2 (pt) * 2013-09-30 2017-12-12 Ono Pharmaceutical Co composto tendo atividade agonística do receptor de somatostatina e uso farmacêutico do mesmo
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
HK1255034A1 (zh) 2015-07-01 2019-08-02 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. 生长抑素调节剂及其用途
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
AU2017296392B2 (en) 2016-07-14 2020-09-24 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
MA51625B1 (fr) 2018-01-17 2022-07-29 Crinetics Pharmaceuticals Inc Procédé de production de modulateurs de somatostatine

Also Published As

Publication number Publication date
DK3740475T3 (da) 2022-07-11
EP4092018A1 (en) 2022-11-23
US20200048219A1 (en) 2020-02-13
HRP20220852T1 (hr) 2022-10-14
EA202091559A1 (ru) 2020-12-15
CA3088658A1 (en) 2019-07-25
IL276029A (en) 2020-08-31
PL3740475T3 (pl) 2022-08-16
SMT202200298T1 (it) 2022-09-14
CY1125354T1 (el) 2025-05-09
EP3740475B1 (en) 2022-04-20
HUE059184T2 (hu) 2022-10-28
WO2019143718A1 (en) 2019-07-25
US20210087165A1 (en) 2021-03-25
TW201934551A (zh) 2019-09-01
US10464918B2 (en) 2019-11-05
US20240376067A1 (en) 2024-11-14
JP2021511303A (ja) 2021-05-06
SG11202006838VA (en) 2020-08-28
MX2020007586A (es) 2020-09-03
TWI823891B (zh) 2023-12-01
SI3740475T1 (sl) 2022-09-30
KR20200101470A (ko) 2020-08-27
US20190218202A1 (en) 2019-07-18
ZA202004497B (en) 2023-01-25
UA127355C2 (uk) 2023-07-26
US10889561B2 (en) 2021-01-12
JP2022166016A (ja) 2022-11-01
AU2019209469B2 (en) 2022-09-08
CN111868049A (zh) 2020-10-30
CN111868049B (zh) 2023-06-30
RS63387B1 (sr) 2022-08-31
BR112020014462A2 (pt) 2020-12-01
MA51625A (fr) 2021-04-21
JP7113900B2 (ja) 2022-08-05
EP3740475A4 (en) 2021-06-09
KR102462586B1 (ko) 2022-11-03
LT3740475T (lt) 2022-08-25
IL276029B2 (en) 2024-07-01
AU2019209469A1 (en) 2020-08-06
MA51625B1 (fr) 2022-07-29
IL276029B1 (en) 2024-03-01
EP3740475A1 (en) 2020-11-25
PT3740475T (pt) 2022-07-18
ES2923529T3 (es) 2022-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3740475B1 (en) Process of making somatostatin modulators
CN118434748A (zh) 一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
KR102520543B1 (ko) 피리딘 화합물
WO2017161269A1 (en) Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
US12617767B2 (en) Crystalline forms of somatostatin modulators
CN105153122A (zh) [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
CN113651816B (zh) 具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用
CN120882721A (zh) Arf1抑制剂及其应用
HK40034713B (en) Process of making somatostatin modulators
BR112020014462B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica, método e processo de produção de moduladores de somatostatina
EA042196B1 (ru) Способ получения модуляторов соматостатина
CN115572294B (zh) 一种氘代氮杂吲哚联吡唑类化合物、药物组合物和用途
KR20080004585A (ko) 피리미딘 유도체 및 암의 치료에서의 이의 용도
CN120302970A (zh) 制备抗体药物缀合物的方法
HK40007596A (en) Chiral heterocyclic compound with hedgehog pathway antagonist activity, method and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees