MD4168409T2 - Inhibitori VMAT2 și metode de utilizare - Google Patents

Abstract

Această dezvăluire se referă în general la compuşi inhibitori VMAT2 cu formula (I), compoziţii şi metode aferente.

Description

Traducerea brevetului european 4168409

Domeniul tehnic

Această dezvăluire se referă în general la compuşi inhibitori VMAT2, compoziţii şi metode aferente acestora.

Descrierea tehnologiei conexe

Dereglarea sistemelor dopaminergice este parte integrantă a mai multor tulburări ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv boli şi tulburări neurologice şi psihiatrice. Aceste boli şi tulburări neurologice şi psihiatrice includ tulburări de mişcare hiperkinetică şi afecţiuni, cum ar fi schizofrenia şi tulburările de dispoziţie. Proteina transportoare, transportor vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2), joacă un rol important în eliberarea presinaptică a dopaminei şi reglează absorbţia monoaminei din citoplasmă în vezicula sinaptică pentru depozitare şi eliberare. (±)-Tetrabenazina ((±)-TBZ) a fost utilizată ca medicament timp de decenii. (±)-TBZ este raportată ca un inhibitor puternic şi reversibil al absorbţiei de catecolamină de către VMAT2 (IC50 = 3,2 nM) (vezi, de exemplu, Scherman şi colab., Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, (1983) 80:584-8) şi este utilizată în prezent în tratamentul diferitelor tulburări hiperkinetice. Inhibarea VMAT2 de către (±)-TBZ are ca rezultat epuizarea monoaminelor cerebrale in vivo (vezi, de exemplu, Pettibone şi colab., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6). (±)-TBZ inhibă, de asemenea, receptorii de dopamină presinaptici şi postsinaptici din creierul de şobolan (vezi, de exemplu, Login şi colab., (1982) Ann. Neurology 12:257-62; Reches şi colab., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521). (±)-TBZ prezintă un metabolism de prim pasaj extins după administrarea orală la om, observându-se puţină sau deloc (±)-TBZ în circulaţia sistemică. Prin urmare, se consideră că activitatea farmacologică a (±)-TBZ este mediată în principal de metaboliţi activi. (±)-TBZ are doi centri chirali şi este un amestec racemic de doi stereoizomeri. S-a stabilit că (±)-TBZ este metabolizată rapid şi extins in vivo prin carbonil reductază la patru stereoizomeri metabolici de 3izobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,1 1b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol, cunoscut şi sub numele de dihidrotetrabenazină (DHTBZ). Constantele inhibitoare ale acestor patru metaboliţi pentru VMAT2 au fost raportate, cum ar fi în WO2008/058261, Exemplul 7. După cum se arată, doar doi dintre cei patru izomeri DHTBZ ([+]-alfa-DHTBZ şi [+]-beta-DHTBZ) prezintă o potenţă semnificativă ca inhibitori ai VMAT.

Metabolit (±)-TBZ pKi Ki [+]-alfa-DHTBZ (2R,3R,11bR) 8,7 ± 0,2 (n=6) 1,9 nM [+]-beta-DHTBZ (2S,3R,11bR) 7,9 ± 0,1 (n=5) 13 nM [-]-alfa-DHTBZ (2S,3S,11bS) 6,7 ± 0,1 (n=3) 202 nM [-]-beta-DHTBZ (2R,3S,11bS) 6,1 ± 0,1 (n=4) 714 nM

La pacienţii cărora li s-a administrat (±)-TBZ, [-]-alfa-DHTBZ (2S,3S,11bS-

DHTBZ) şi [+]-beta-DHTBZ (2S,3R,11bR-DHTBZ) au fost cei mai abundenţi izomeri DHTBZ, în timp ce [-]-beta-DHTBZ (2R,3S,11bS-DHTBZ) şi [+]-alfa-DHTBZ (2R,3R,11bR-DHTBZ) au fost prezenţi ca metaboliţi minori. S-a determinat că izomerul [+]-alfa-DHTBZ (2R,3R,11bR-DHTBZ) este prezent în cea mai mică cantitate dintre toţi cei patru izomeri. Astfel, [+]-beta-DHTBZ (2S,3R,11bR-DHTBZ) pare a fi principalul izomer DHTBZ care contribuie la activitatea farmacologică a (±)TBZ. Odată format, timpul de înjumătăţire al [+]-beta-DHTBZ (2S,3R,11bR-DHTBZ) este relativ scurt (aproximativ 5 ore), ceea ce necesită o schemă de dozare suboptimă (TID) pentru (±)-TBZ.

(±)-TBZ are o fereastră terapeutică îngustă, iar utilizarea sa clinică necesită o ajustare atentă a dozei. Reacţiile adverse asociate cu (±)-TBZ şi/sau metaboliţii săi includ sindrom neuroleptic malign, somnolenţă, oboseală, nervozitate, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie, hipotensiune ortostatică, greaţă, ameţeli, sedare, depresie, acatizie şi parkinsonism. În general, probabilitatea de a observa reacţii adverse este o funcţie a concentraţiilor plasmatice obţinute dintr-un anumit regim de dozare. Compuşii cu un timp de înjumătăţire (t1/2) mai lung şi o eliminare mai mică vor avea fluctuaţii mai mici de la vârf la minim ale expunerii plasmatice, având în vedere un interval de dozare echivalent. Aceşti compuşi cu timp de înjumătăţire mai lung pot prezenta o tolerabilitate îmbunătăţită prin menţinerea concentraţiilor medicamentului la nivelurile necesare pentru eficacitate, dar sub nivelurile care pot provoca efecte secundare.

O strategie fundamentală şi eficientă pentru îmbunătăţirea timpului de înjumătăţire al medicamentelor este reducerea clearance-ului. Termenul "clearance" descrie procesul de eliminare a medicamentului din organism sau dintr-un singur organ, definit ca volumul de fluid de medicament eliminat din organism pe unitate de timp. Clearance este un parametru farmacocinetic fundamental şi este măsurat în mod obişnuit în cercetarea şi dezvoltarea medicamentelor, deoarece acest parametru are impact asupra atributelor medicamentului, cum ar fi timpul de înjumătăţire şi, în cele din urmă, asupra schemei de dozare. Atunci când selecţia compusului şi a dozei este optimizată, beneficiile fluctuaţiilor mici ale concentraţiei plasmatice observate la compuşii cu clearance scăzut includ concentraţii maxime potenţial reduse la starea de echilibru, concentraţii minime crescute şi perspectiva îmbunătăţirii aderenţei la medicaţie datorită unui profil risc-beneficiu posibil îmbunătăţit.

În ciuda progreselor înregistrate în acest domeniu, în domeniu rămâne o nevoie de inhibitori VMAT2 îmbunătăţiţi, inclusiv compuşi, compoziţii şi metode aferente. Identificarea moleculelor mici VMAT2 cu timp de înjumătăţire lung/clearance scăzut este avantajoasă pentru dezvoltarea medicamentelor, în special atunci când sunt dezvoltate pentru administrare cronică. În anumite populaţii de boli în care respectarea tratamentului de către pacient şi încărcarea cu medicamente reprezintă o provocare continuă, frecvenţa redusă a dozării este foarte de dorit şi oferă un beneficiu sporit pentru pacient.

Prezenta dezvăluire îndeplineşte aceste cerinţe, cum ar fi potenţă VMAT2 in vitro îmbunătăţită sau farmacocinetică îmbunătăţită, sau ambele, şi alte nevoi, aşa cum este evident în referire la următoarea dezvăluire.

WO 2021/027792 A1 (Shandong Luye Pharmaceutical Co. Ltd.; 18 februarie 2021) descrie anumiţi inhibitori VMAT2 cu următoarea formulă structurală:

WO 2009/070552 A1 (General Electric Company; 04 iunie 2009) descrie anumiţi agenţi pe bază de alfa-fluoroalchil tetrabenazină şi dihidrotetrabenazină şi sonde de imagistică cu următoarele formule structurale:

Grigoriadis şi colab., J. Pharmacol. Expt. Ther., 2017, vol. 361, nr. 3, pag. 454461, descrie caracterizarea farmacologică a valbenazinei şi a metaboliţilor acesteia. Yao şi colab., Eur. J. Med. Chem., 2011, vol. 46, nr. 5, pag. 1841-1848, descrie prepararea şi evaluarea enantiomerilor de tetrabenazină şi a tuturor celor opt stereoizomeri ai dihidrotetrabenazinei ca inhibitori ai VMAT2.

REZUMATUL INVENŢIEI

Un prim aspect al prezentei invenţii este un compus cu formula (Ia):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care:

R1 este -CH2CF3, -CH2CF2H, -CH2CF2CH3,

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-13), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-13).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-14), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-14).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-27), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-27).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-iloxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-30), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-iloxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-30).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-31), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-un exemplu de realizare, compusul este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-31). Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-47), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-47).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-49), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-49).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-50), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-50).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-51), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-9-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-51).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-55), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-55).

Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-114), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compusul este:

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-114).

Un al doilea aspect al prezentei invenţii este un produs farmaceutic selectat dintre:

o compoziţie farmaceutică,o formulare, o formă de dozare unitară şi un kit; fiecare cuprinzând compusul conform primului aspect, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Un al treilea aspect al prezentei invenţii este un produs farmaceutic selectat dintre:

o compoziţie farmaceutică,o formulare, o formă de dozare unitară şi un kit; fiecare cuprinzând compusul conform primului aspect, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

Un al patrulea aspect al prezentei invenţii este o compoziţie farmaceutică care cuprinde compusul conform primului aspect, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

Un al cincilea aspect al invenţiei este un compus conform primului aspect sau un produs farmaceutic conform celui de-al doilea sau celui de-al treilea aspect; sau o compoziţie farmaceutică conform celui de-al patrulea aspect;

pentru utilizare într-o metodă de tratament al corpului uman sau animal prin terapie. Un al şaselea aspect al invenţiei este un compus conform primului aspect sau un produs farmaceutic conform celui de-al doilea sau celui de-al treilea aspect; sau o compoziţie farmaceutică conform celui de-al patrulea aspect; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu transportorul vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2).

Un al şaptelea aspect al invenţiei este un compus conform primului aspect sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic conform celui de-al doilea sau celui de-al treilea aspect; sau o compoziţie farmaceutică conform celui de-al patrulea aspect; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu transportorul vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2) selectată dintre:

o ataxie sau atrofie musculară spinală; o coree; o malformaţie, deformare sau anomalie congenitală; o demenţă; o boală a cavităţii bucale, a glandelor salivare sau a maxilarului; o diskinezie; o distonie; o boală endocrină, nutriţională sau metabolică; o epilepsie; o tulburare de obicei sau impuls; o boală Huntington sau o tulburare înrudită; o tulburare de dispoziţie sau psihotică; o tulburare nevrotică, legată de stres şi somatoformă; o boală degenerativă a ganglionilor bazali; o tulburare extrapiramidală şi de mişcare; o boală sau tulburare neurologică sau psihiatrică; o tulburare a sistemului nervos sau a funcţiei motorii; o tulburare Parkinson/parkinsonism; o tulburare comportamentală şi emoţională cu debut pediatric; o tulburare pervazivă de dezvoltare; şi o tulburare de abuz sau dependenţă de substanţe.

Un al optulea aspect al invenţiei este un compus conform primului aspect sau un produs farmaceutic conform celui de-al doilea sau celui de-al treilea aspect; sau o compoziţie farmaceutică conform celui de-al patrulea aspect; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice.

Un al nouălea aspect al invenţiei este un compus conform primului aspect sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic conform celui de-al doilea sau celui de-al treilea aspect; sau o compoziţie farmaceutică conform celui de-al patrulea aspect; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice selectate din grupul constând din:

tulburare de mişcare hiperkinetică, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, o tulburare de dispoziţie, tulburare obsesiv-compulsivă refractară la tratament, disfuncţie neurologică asociată cu sindromul Lesch-Nyhan, agitaţie asociată cu boala Alzheimer, sindromul de X fragil sau sindromul tremor-ataxie asociat cu X fragil, tulburare din spectrul autist, sindromul Rett şi coree-acantocitoză.

Într-un exemplu de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare de mişcare hiperkinetică.

Într-un exemplu de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este diskinezia tardivă.

Într-un exemplu de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este coreea asociată cu boala Huntington.

Într-un exemplu de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este schizofrenia sau tulburarea schizoafectivă.

Într-un exemplu de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este schizofrenia.

Într-un exemplu de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este tulburarea obsesiv-compulsivă refractară la tratament.

Într-un exemplu de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este tulburarea din spectrul autist.

Într-un exemplu de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare de dispoziţie.

Într-un exemplu de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare de dispoziţie selectată dintre tulburarea bipolară, tulburarea depresivă majoră, mania într-o tulburare de dispoziţie sau depresia într-o tulburare de dispoziţie.

Într-un exemplu de realizare, metoda pentru tratarea unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice cuprinde utilizarea compusului, sării, produsului sau compoziţiei în terapia adjuvantă.

SCURTĂ DESCRIERE

Referinţe la metodele de tratament prin terapie sau intervenţie chirurgicală sau metodele de diagnostic in vivo din această descriere trebuie interpretate ca referinţe la compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente destinate utilizării în cadrul acestor metode.

În scopul susţinerii metodelor sintetice generale descrise aici, în prezentul document sunt descrişi în general compuşi cu Formula (I):

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care:

R1 este R2A, -(CH2)m-R2B, sau -(CH2)n-OR2C

R2A este C2-C4alchenil, C1-C6alchil, C3-C8cicloalchil, sau heterociclil cu 4 până la 7 membri, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi RA;

fiecare RA este selectat independent din grupul constând din: C1-C4alcoxi, C1-C4alchil, C1-C4alchilamino, C1-C4alchilsulfonil, C2-C4dialchilamino, C2-C4dialchilsulfamoil, halogen, haloC1-C4alcoxi, haloC1-C4alchil, haloC2-C4dialchilamino, heterociclil cu 4 până la 7 membri, -CN, -OH, şi oxo;

R2B este aril, C3-C8cicloalchil, heteroaril cu 5 până la 10 membri, sau heterociclil cu 4 până la 7 membri, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi RB; fiecare RB este selectat independent din grupul constând din: C1-C4alchil, C1C4alchilsulfonil, C1-C4alchilsulfoniloxi, -CN, -CH2CN, halogen, haloC1-C4alchil, haloC1C4alchilsulfonil, oxo, şi -OH;

R2C este C1-C4alchil, C3-C8cicloalchil, sau heterociclil cu 4 până la 7 membri, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi RC; fiecare RC este independent -CN sau C3-C6cicloalchil; m este 0, 1, 2, 3, sau 4; şi n este 1, 2, sau 3.

De asemenea, aici este descris un produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

De asemenea, aici este descris un produs farmaceutic selectat dintre: o compoziţie farmaceutică, o formulare, o formă de dozare unitară şi un kit; fiecare cuprinzând un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

De asemenea, aici este descris un produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

De asemenea, aici este descris un produs farmaceutic selectat dintre: o compoziţie farmaceutică, o formulare, o formă de dozare unitară şi un kit; fiecare cuprinzând un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

De asemenea, este descrisă aici o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

De asemenea, aici este descris un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratarea unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice la un subiect care are nevoie de acest lucru.

De asemenea, aici este descrisă o metodă de inhibare a VMAT2 care cuprinde punerea în contact a respectivului VMAT2 cu un compus cu Formula (Ia).

De asemenea, aici este descrisă o metodă de reducere a nivelului de monoamine din sistemul nervos central al unui subiect, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi dintr-un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, într-o cantitate suficientă pentru a reduce nivelul de monoamine din sistemul nervos central faţă de nivelul de dinainte de administrare.

De asemenea, aici este descrisă o metodă de tratare a unei boli sau tulburări în legătură cu transportorul vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2) la un subiect care are nevoie de acest lucru, cuprinzând administrarea la subiect a unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia; a unui produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

De asemenea, aici este descrisă o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice la un subiect care are nevoie de acest lucru, cuprinzând administrarea la subiect a unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia; a unui produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

De asemenea, aici este descrisă o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice la un subiect, cuprinzând administrarea la subiect a unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia.

De asemenea, aici este descrisă o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice la un subiect care necesită acest lucru, cuprinzând administrarea la subiect a unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu un alt agent farmaceutic selectat dintre un antidepresiv, un antipsihotic (tipic sau atipic), un antiepileptic, un antimicrobian, un antiaritmic, un stabilizator al dispoziţiei şi un medicament gastrointestinal.

De asemenea, aici este descrisă o metodă de ameliorare a unuia sau mai multor simptome ale unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice, cuprinzând administrarea la un subiect, care are nevoie de acest lucru, a unei cantităţi eficiente din cel puţin un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este selectată din grupul constând din: tulburare de mişcare hiperkinetică, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, o tulburare de dispoziţie, tulburare obsesiv-compulsivă refractară la tratament, disfuncţie neurologică asociată cu sindromul Lesch-Nyhan, agitaţie asociată cu boala Alzheimer, sindromul de X fragil sau sindromul tremor-ataxie asociat cu X fragil, tulburare din spectrul autist, sindromul Rett şi coree-acantocitoză. De asemenea, aici este descrisă utilizarea unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia; a unui produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; la fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli sau tulburări în legătură cu transportorul vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2).

De asemenea, aici este descrisă utilizarea unui compus cu Formula (Ia), sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, a unui produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; la fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice.

De asemenea, aici este descrisă utilizarea unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, la fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice.

De asemenea, aici este descrisă utilizarea unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru tratarea unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice, în care boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este selectată din grupul constând din: tulburare de mişcare hiperkinetică, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, o tulburare de dispoziţie, tulburare obsesivcompulsivă refractară la tratament, disfuncţie neurologică asociată cu sindromul Lesch-Nyhan, agitaţie asociată cu boala Alzheimer, sindromul de X fragil sau sindromul tremor-ataxie asociat cu X fragil, tulburare din spectrul autist, sindromul Rett şi coree-acantocitoză.

De asemenea, aici este descris un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; pentru utilizare într-o metodă de tratament al corpului uman sau animal prin terapie.

De asemenea, aici este descris un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratament al corpului uman sau animal prin terapie.

De asemenea, aici este descris un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări în legătură cu transportorul vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2).

De asemenea, aici este descris un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice.

De asemenea, aici este descris un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru tratarea unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice.

În unele exemple de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este selectată din grupul constând din: tulburare de mişcare hiperkinetică, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, o tulburare de dispoziţie, tulburare obsesivcompulsivă refractară la tratament, disfuncţie neurologică asociată cu sindromul Lesch-Nyhan, agitaţie asociată cu boala Alzheimer, sindromul de X fragil sau sindromul tremor-ataxie asociat cu X fragil, tulburare din spectrul autist, sindromul Rett şi coree-acantocitoză.

În unele exemple de realizare, boala sau tulburarea în legătură cu transportorul vezicular de monoamine de tip 2 (VMAT2) este selectată dintre: o ataxie sau atrofie musculară spinală; o coree; o malformaţie, deformare sau anomalie congenitală; o demenţă; o boală a cavităţii bucale, a glandei salivare sau a maxilarului; o diskinezie; o distonie; o boală endocrină, nutriţională sau metabolică; o epilepsie; o tulburare de obicei sau impuls; o boală Huntington sau o tulburare înrudită; o tulburare de dispoziţie sau psihotică; o tulburare nevrotică, legată de stres şi somatoformă; o boală degenerativă a ganglionilor bazali; o tulburare extrapiramidală şi de mişcare; o boală sau tulburare neurologică sau psihiatrică; o tulburare a sistemului nervos sau a funcţiei motorii; o tulburare Parkinson/parkinsonism; o tulburare comportamentală şi emoţională cu debut pediatric; o tulburare pervazivă de dezvoltare; şi o tulburare de abuz sau dependenţă de substanţe.

SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

FIG. 1A prezintă o reprezentare a structurii monocristaline a (3S,11bS)-3-(2,2dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin2-onei (Compusul 2-B (3S,11bS)).

FIG. 1B prezintă o reprezentare a structurii monocristaline a (2R,3R,11bR)-3-(2,2dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9diolului (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)).

FIG. 2 prezintă o difractogramă de difracţie de raze X în pulbere (PXRD) a (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul 4-1), Forma cristalină I de bază liberă.

FIG. 3 prezintă o termogramă DSC şi TGA a (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2olului (Compusul 4-1), Forma cristalină I de bază liberă.

FIG. 4 prezintă o difractogramă de difracţie de raze X în pulbere a (2R,3R,11bR)-3(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 4-15), Forma cristalină I de bază liberă.

FIG. 5 prezintă o termogramă DSC şi TGA a (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2olului (Compusul de referinţă 4-15), Forma cristalină I de bază liberă.

FIG. 6 prezintă o schemă sintetică generală pentru prepararea compuşilor cu formula

(I) şi intermediarilor înrudiţi, în care R1 are aceeaşi semnificaţie ca cea descrisă aici şi X este o grupare fugace, cum ar fi halo (de ex. I, Cl, şi Br), sau OS(O)2Rz (de ex. mesilat (-OMs), triflat (-OTf), şi tosilat (-OTs), în care Rz are aceeaşi semnificaţie ca cea descrisă aici). Aşa cum se arată în FIG. 6, intermediarii, Compusul 1-B, Compusul 1-C, şi Compusul 1-D (inclusiv stereoizomerii corespunzători ai acestora), sunt noi şi utili în prepararea compuşilor cu formula (I) şi a sărurilor farmaceutice ale acestora, aşa cum este descris aici.

FIG. 7 prezintă o schemă sintetică generală pentru prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9diolului (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)) utilizând o etapă de dizolvare a 9-(benziloxi)3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2olului (Compusul 1-C) cu acid (2S,3S)-2,3-bis(4-metilbenzoiloxi)butandioic (DPTTA) pentru a furniza (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C (2R,3R,11bR)) care este ulterior deprotejat pentru a furniza Compusul 1-D (2R,3R,11bR).

FIG. 8 prezintă o reacţie reprezentativă pentru prepararea sării de (2R,3R,11bR)-9(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C (2R,3R,11bR)) şi acid (2S,3S)-2,3-bis(4metilbenzoiloxi)butandioic (DPTTA), vezi Exemplul 1B.

FIG. 9 prezintă o schemă sintetică generală pentru prepararea (3R,11bR)-3-(2,2dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin2-onei (Compusul 2-B (3R,11bR)) şi (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul 2-B (3S,11bS)) folosind cromatografia chirală cu fluide supercritice (SFC), vezi Exemplul 2.

FIG. 10 prezintă o etapă de reducere reprezentativă, aşa cum este descrisă în

Exemplul 3 pentru prepararea\tab (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul 1-D (2R,3R,11bR))\tab \tabdin\tab \tab(3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3R,11bR)); şi o etapă de reducere reprezentativă pentru prepararea (2S,3S,11bS)-3-(2,2dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9diolului (Compusul 1-D (2S,3S,11bS)) din (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3S,11bS)).

FIG. 11 prezintă o etapă de reducere reprezentativă, aşa cum este descrisă în

Exemplul 4 pentru prepararea\tab (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul 1-D (2S,3R,11bR))\tab \tabdin\tab \tab(3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3R,11bR)); şi o etapă de reducere reprezentativă pentru prepararea (2R,3S,11bS)-3-(2,2dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9diolului (Compusul 1-D (2R,3S,11bS)) din (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3S,11bS)).

FIG. 12 prezintă o reacţie reprezentativă utilizată în prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-olului (Compusul 4-1) utilizând (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)) şi trifluorometansulfonat de 2,2,2-trifluoroetil (CF3CH2OTf) în prezenţa carbonatului de cesiu şi a acetonei, vezi Exemplul 5A. De asemenea, în FIG. 12 este prezentată o reacţie reprezentativă utilizată în prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul 4-55) utilizând (2R,3R,11bR)-3-(2,2dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)) şi (R)-2-metiloxiran în prezenţa carbonatului de cesiu şi a DMF, vezi Exemplul 5F.

FIG. 13 prezintă o schemă de reacţie reprezentativă utilizată în prepararea

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 5-1), vezi Exemplul 7; şi o schemă de reacţie reprezentativă utilizată în prepararea (2S,3S,11bS)-3-(2,2dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2olului (Compusul de referinţă 5-3), vezi Exemplul 8; ambele reacţii utilizează sulfat de dimetil ca agent de metilare şi borohidrură de sodiu ca agent reducător.

FIG. 14 prezintă o reacţie de reducere reprezentativă utilizată în prepararea (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 5-2), vezi Exemplul 9; şi o reacţie de reducere reprezentativă utilizată în prepararea (2R,3S,11bS)-3-(2,2dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2olului (Compusul 5-4), vezi Exemplul 10; ambele reacţii utilizează tri-secbutilborohidrură de litiu ca agent reducător în THF.

FIG. 15 prezintă valorile VMAT2 Ki (nM) între compuşii prezentaţi aici (adică, Compusul 4-1, Compusul 4-13, şi Compusul 4-14) şi compuşii de comparaţie (adică, Compusul 4-1C, Compusul 4-13C, şi Compusul 4-14C).

FIG. 16 prezintă valorile VMAT2 Ki (nM) între compuşii prezentaţi aici (adică, Compusul de referinţă 4-15, Compusul de referinţă 4-17, şi Compusul de referinţă 4-18) şi compuşii de comparaţie (adică, Compusul 4-15C, Compusul 417C, şi Compusul 4-18C).

FIG. 17 prezintă valorile VMAT2 Ki (nM) între compuşii prezentaţi aici (adică, Compusul de referinţă 4-22, Compusul de referinţă 4-26, şi Compusul de referinţă 4-28) şi compuşii de comparaţie (adică, Compusul 4-22C, Compusul 426C, şi Compusul 4-28C).

FIG. 18 prezintă valorile VMAT2 Ki (nM) între compuşii prezentaţi aici (adică, Compusul 4-30, Compusul de referinţă 4-32, şi Compusul de referinţă 4-38) şi compuşii de comparaţie (adică, Compusul 4-30C, Compusul 4-32C, şi Compusul 4-38C).

FIG. 19 prezintă valorile VMAT2 Ki (nM) între compuşii prezentaţi aici (adică, Compusul de referinţă 4-39 şi Compusul de referinţă 5-1) şi compuşii de comparaţie (adică, Compusul 4-39C şi Compusul 5-1C).

FIG. 20 prezintă valorile VMAT2 Ki (nM) între compuşii prezentaţi aici (adică, Compusul 4-27, Compusul de referinţă 4-88, şi Compusul de referinţă 4-119) şi compuşii de comparaţie (adică, Compusul 4-27C, Compusul 4-88C, şi Compusul 4-119C).

FIG. 21 prezintă valorile VMAT2 Ki (nM) între compuşii prezentaţi aici (adică, Compusul de referinţă 4-120 şi Compusul de referinţă 4-121) şi compuşii de comparaţie (adică, Compusul 4-120C şi Compusul 4-121C).

FIG. 22 prezintă farmacologia in vivo la şobolani Sprague Dawley pentru Compusul 4-1 şi Compusul de referinţă 4-15 în modelul de hipolocomoţie în câmp deschis, aşa cum este descris în Exemplul 12.

FIG. 23 prezintă farmacologia in vivo la şobolani Sprague Dawley pentru Compusul 4-27, Compusul 4-50, şi Compusul 4-55 în modelul de hipolocomoţie în câmp deschis, aşa cum este descris în Exemplul 12.

FIG. 24 prezintă farmacologia in vivo la şobolani Sprague Dawley pentru Compusul

4-31 în modelul de hipolocomoţie în câmp deschis, aşa cum este descris în Exemplul 12.

DESCRIERE DETALIATĂ

DEFINIŢII

Pentru claritate şi consecvenţă, următoarele definiţii vor fi utilizate în tot acest document de brevet.

Aşa cum este folosit aici, "aproximativ" înseamnă ± 20% din valoarea indicată şi include, mai precis, valori de ± 10%, ± 5%, ± 2% şi ± 1% din valoarea indicată. Aşa cum este utilizat aici, "administrare" se referă la furnizarea unui compus descris aici sau a altei terapii la un subiect, într-o formă care poate fi introdusă în corpul subiectului respectiv într-o formă utilă din punct de vedere terapeutic şi într-o cantitate utilă din punct de vedere terapeutic, inclusiv, dar fără a se limita la: forme farmaceutice orale, cum ar fi tablete, capsule, siropuri, suspensii şi altele asemenea; forme farmaceutice injectabile, cum ar fi IV, IM, IP şi altele asemenea; forme farmaceutice transdermice, inclusiv creme, jeleuri, pulberi şi plasturi; forme farmaceutice bucale; pulberi, spray-uri, suspensii şi altele asemenea pentru inhalare; şi supozitoare rectale.

Un practician din domeniul sănătăţii poate furniza direct un compus descris aici la un subiect sub forma unei mostre sau poate furniza indirect un compus la un subiect prin furnizarea unei reţete orale sau scrise pentru compus. De asemenea, de exemplu, un subiect poate obţine un compus pe cont propriu, fără implicarea unui practician din domeniul sănătăţii. Atunci când compusul este administrat subiectului, organismul este transformat de compus într-un fel sau altul. Atunci când un compus descris aici este furnizat în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi, "administrarea" se înţelege ca incluzând compusul şi alţi agenţi administraţi în acelaşi timp sau în momente diferite. Atunci când agenţii unei combinaţii sunt administraţi în acelaşi timp, aceştia pot fi administraţi împreună într-o singură compoziţie sau pot fi administraţi separat. Metoda preferată de administrare poate varia în funcţie de diverşi factori, de exemplu, componentele formulării farmaceutice, localizarea bolii şi severitatea acesteia.

Termenul "compoziţie" se referă la un compus sau la o formă cristalină a acestuia, incluzând, dar fără a se limita la, săruri, solvaţi şi hidraţi ai unui compus descris aici, în combinaţie cu cel puţin o componentă suplimentară, cum ar fi o compoziţie obţinută/preparată în timpul sintezei, preformulării, testării în timpul procesului (de exemplu, probe TLC, HPLC, RMN) şi altele asemenea.

Termenul "compus", aşa cum este utilizat aici, include toţi stereoizomerii, izomerii geometrici, tautomerii şi variantele izotopice ale structurilor descrise. Termenul se referă, de asemenea, la compuşii descrişi aici, indiferent de modul în care sunt preparaţi, de exemplu, sintetic, prin proces biologic (de exemplu, metabolism sau conversie enzimatică) sau o combinaţie a acestora. Toţi compuşii şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora se pot găsi împreună cu alte substanţe, cum ar fi apa şi solvenţii (de exemplu, hidraţi şi solvaţi) sau pot fi izolaţi. În stare solidă, compuşii descrişi aici şi sărurile acestora pot apărea în diverse forme şi pot, de exemplu, pot lua forma de co-cristale sau solvaţi, inclusiv hidraţi. Compuşii pot fi în orice formă solidă, cum ar fi un polimorf sau un solvat, astfel încât, dacă nu se indică altfel în mod clar, referirea din specificaţie la compuşi şi săruri ale acestora trebuie înţeleasă ca incluzând orice formă solidă a compusului. În unele exemple de realizare, compuşii descrişi aici sau sărurile acestora sunt substanţial izolaţi. Prin "substanţial izolat" se înţelege că respectivul compus este cel puţin parţial sau substanţial separat de mediul în care a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compuşii descrişi aici. Separarea substanţială poate include compoziţii care conţin cel puţin aproximativ

50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ

80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97% sau cel puţin aproximativ 99% în greutate din compuşii descrişi aici sau din sărurile acestora.

Termenul "solvat", aşa cum este utilizat aici, se referă la o formă în stare solidă a unui compus descris aici sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, care include o cantitate stoichiometrică sau nestoichiometrică dintr-un solvent legată prin forţe intermoleculare necovalente. Când solventul este apă, solvatul este un hidrat.

Termenul "hidrat", aşa cum este utilizat aici, se referă la un compus descris aici sau la o sare a acestuia care include în plus o cantitate stoichiometrică sau nestoichiometrică de apă legată prin forţe intermoleculare necovalente.

Termenul "care are nevoie de tratament" şi termenul "care are nevoie de acest lucru", atunci când se referă la tratament, sunt folosiţi interschimbabil pentru a însemna o judecată a unui cadru medical (de exemplu, medic, asistent medical, asistent medical autorizat, etc. în cazul oamenilor; medic veterinar în cazul animalelor, inclusiv mamifere non-umane) că un subiect sau un animal necesită tratament sau va avea beneficii în urma tratamentului. Această judecată se bazează pe o varietate de factori care sunt în domeniul de expertiză al unui cadru medical, dar care include cunoaşterea faptului că subiectul sau animalul este bolnav sau se va îmbolnăvi ca urmare a unei boli, afecţiuni sau tulburări care poate fi tratată cu compusul descris aici. În consecinţă, compusul descris aici poate fi utilizat într-un mod protector sau preventiv; sau compusul descris aici poate fi utilizat pentru a atenua, inhiba sau ameliora boala, afecţiunea sau tulburarea.

Termenul "subiect" se referă la orice animal, inclusiv mamifere, cum ar fi şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porci, bovine, ovine, cai, primate şi oameni. În contextul unui studiu clinic sau al unui experiment de screening sau activitate, subiectul poate fi un voluntar sănătos sau un participant sănătos fără o tulburare sau afecţiune mediată de VMAT2 subiacentă sau un voluntar sau participant care a primit un diagnostic pentru o tulburare sau afecţiune care necesită tratament medical, aşa cum a fost stabilit de un profesionist din domeniul sănătăţii. În contextul din afara unui studiu clinic, un subiect aflat sub îngrijirea unui profesionist din domeniul sănătăţii, care a primit un diagnostic pentru o tulburare sau afecţiune, este de obicei descris ca subiect.

Termenul "subiect pediatric" se referă la un subiect cu vârsta sub 21 de ani la momentul diagnosticării sau tratamentului. Termenul "pediatric" poate fi împărţit în continuare în diverse subpopulaţii, inclusiv: nou-născuţi (de la naştere până la prima lună de viaţă); sugari (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi doi ani); copii (cu vârsta cuprinsă între doi ani şi 12 ani); şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 21 de ani (până la, dar fără a include, vârsta de douăzeci şi doi de ani)), vezi, de exemplu, Berhman şi colab., Textbook of Pediatrics, ediţia a 15-a, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph şi colab., Rudolph's Pediatrics, ediţia a 21-a, New York: McGraw-Hill, 2002; şi Avery şi colab., Pediatric Medicine, ediţia a 2-a, Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.

Expresia "acceptabil farmaceutic" se referă la compuşi (şi săruri ale acestora), compoziţii şi/sau forme farmaceutice care, în limitele judecăţii medicale sănătoase, sunt adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor fără toxicitate excesivă, iritaţie, răspuns alergic sau alte probleme sau complicaţii, proporţionale cu un raport beneficiu/risc rezonabil.

Termenul "compoziţie farmaceutică" se referă la o compoziţie specifică care cuprinde cel puţin un ingredient activ; incluzând, dar fără a se limita la, săruri, solvaţi şi hidraţi ai compuşilor descrişi aici, prin care compoziţia poate fi supusă investigării pentru un rezultat eficient specificat la un mamifer (de exemplu, fără limitare, un om). Persoanele cu competenţe obişnuite în domeniu vor înţelege şi aprecia tehnicile adecvate pentru a determina dacă un ingredient activ are un rezultat eficient dorit, pe baza nevoilor specialistului.

Termenii "a preveni", "care previne" şi "prevenţie" se referă la eliminarea sau reducerea apariţiei sau debutului unuia sau mai multor simptome asociate cu o anumită tulburare. De exemplu, termenii "a preveni", "care previne" şi "prevenţie" se pot referi la administrarea terapiei cu titlu profilactic sau preventiv unui subiect care poate manifesta în cele din urmă cel puţin un simptom al unei tulburări, dar care nu a făcut-o încă. Astfel de subiecţi pot fi identificaţi pe baza factorilor de risc despre care se ştie că se corelează cu apariţia ulterioară a bolii, cum ar fi prezenţa unui biomarker. Alternativ, terapia de prevenţie poate fi administrată ca măsură profilactică fără identificarea prealabilă a unui factor de risc. Întârzierea debutului al cel puţin unui episod şi/sau simptom al unei tulburări poate fi, de asemenea, considerată prevenţie sau profilaxie. În unele exemple de realizare, subiectul poate fi un subiect pediatric.

Termenii "a trata", "care tratează" şi "tratament" se referă la gestionarea medicală a unei boli, tulburări sau afecţiuni a unui subiect (de exemplu, subiect) (vezi, de exemplu, Stedman's Medical Dictionary). În general, o doză şi un regim de tratament adecvate furnizează inhibitorul VMAT2 într-o cantitate suficientă pentru a oferi beneficii terapeutice. Beneficiul terapeutic pentru subiecţii cărora li se administrează compusul (compuşii) inhibitor(i) VMAT2 descris(i) aici include, de exemplu, un rezultat clinic îmbunătăţit, în care obiectivul este de a preveni, încetini sau întârzia (diminua) o modificare fiziologică nedorită asociată cu boala sau de a preveni, încetini sau întârzia (diminua) extinderea sau severitatea unei astfel de boli. Eficacitatea unuia sau mai multor inhibitori VMAT2 poate include rezultate clinice benefice sau dorite care cuprind, dar nu se limitează la, atenuarea, diminuarea sau ameliorarea simptomelor care rezultă din sau sunt asociate cu boala care urmează să fie tratată; apariţia redusă a simptomelor; calitate îmbunătăţită a vieţii; stare mai lungă fără boală (adică, scăderea probabilităţii sau a înclinaţiei ca un subiect să prezinte simptome pe baza cărora se pune diagnosticul unei boli); diminuarea extinderii bolii; stare stabilizată a bolii (adică, fără agravare); întârzierea sau încetinirea progresiei bolii; ameliorarea sau paliaţia stării bolii; şi remisiunea (fie parţială, fie totală), detectabilă sau nedetectabilă; şi/sau supravieţuirea generală. În unele exemple de realizare, subiectul poate fi un subiect pediatric.

Termenul "cantitate eficientă terapeutic" se referă la cantitatea de compus descris aici sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau la o cantitate dintr-o compoziţie farmaceutică cuprinzând compusul descris aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, care provoacă răspunsul biologic sau medicinal într-un ţesut, sistem, animal sau om, care este căutat de un subiect, cercetător, medic veterinar, medic sau alt clinician sau cadru medical, care poate include unul sau mai multe dintre următoarele:

(1) prevenirea tulburării, de exemplu, prevenirea unei boli, afecţiuni sau tulburări laun subiect care poate fi predispus la boala, afecţiunea sau tulburarea respectivă, dar care nu experimentează sau nu prezintă încă patologia sau simptomatologia relevantă; (2) inhibarea tulburării, de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la unsubiect care experimentează sau prezintă patologia sau simptomatologia relevantă (adică, oprirea dezvoltării ulterioare a patologiei şi/sau simptomatologiei); şi (3) ameliorarea tulburării, de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări laun subiect care experimentează sau prezintă patologia sau simptomatologia relevantă (adică, inversarea patologiei şi/sau simptomatologiei).

Aşa cum este utilizat aici, termenul "punere în contact" se referă la aducerea împreună a fragmentelor indicate într-un sistem in vitro sau un sistem in vivo. De exemplu, "punerea în contact" a proteinei VMAT2 cu un compus furnizat aici include administrarea unui compus furnizat aici (sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia) la un subiect, cum ar fi o fiinţă umană, care are o proteină VMAT2, precum şi, de exemplu, introducerea unui compus furnizat aici într-o probă care conţine un preparat celular sau purificat conţinând proteina VMAT2.

GRUPĂRI CHIMICE

Dacă nu sunt definiţi altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici au aceeaşi semnificaţie ca cea înţeleasă în mod obişnuit de către o persoană cu calificare obişnuită în domeniul căruia îi aparţine această dezvăluire. În cazul în care există o multitudine de definiţii pentru un termen aici, cele din această secţiune prevalează, dacă nu se specifică altfel.

Termenul "cu n membri", unde n este un număr întreg, descrie de obicei numărul de atomi care formează inelul într-o grupare, unde numărul de atomi care formează inelul este n. De exemplu, piperidinilul este un exemplu de inel heterociclic cu 6 membri, pirazolilul este un exemplu de inel heteroaril cu 5 membri, piridilul este un exemplu de inel heteroaril cu 6 membri, iar 1,2,3,4-tetrahidro-naftalina este un exemplu de grupare cicloalchil cu 10 membri.

Pentru compuşii cu Formula (I) şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, în care o variabilă apare de mai multe ori, fiecare variabilă putând fi un fragment diferit selectat independent din grupul care defineşte variabila. De exemplu, acolo unde este descrisă o structură având, de exemplu, două grupări R care sunt prezente simultan pe acelaşi compus, cele două grupări R pot reprezenta fragmente diferite selectate independent din grupul definit pentru R sau cele două grupări R pot fi aceleaşi.

Ori de câte ori o grupare este descrisă ca fiind "substituită", acea grupare poate fi substituită cu unul sau mai mulţi dintre substituenţii indicaţi. În mod similar, atunci când o grupare este descrisă ca fiind "nesubstituită sau substituită", dacă este substituită, substituentul(ii) pot fi selectaţi dintre unul sau mai mulţi dintre substituenţii indicaţi. Trebuie înţeles că substituţia la un atom dat este limitată de valenţă. Aşa cum este utilizat aici, "Ca-Cb", în care "a" şi "b" sunt numere întregi, se referă la numărul de atomi de carbon dintr-o grupare alchil, alchenil sau alchinil, de exemplu, sau la numărul de atomi de carbon din inelul unei grupări cicloalchil, cicloalchenil sau aril. Adică, aceste grupări pot conţine de la "a" la "b", inclusiv, atomi de carbon. Astfel, de exemplu, o grupare "C1-C4alchil" se referă la toate grupările alchil care au de la 1 la 4 atomi de carbon, adică metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), izo-propil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), izo-butil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil (CH3CH2CH(CH3)-), şi terţ-butil ((CH3)3C-). Dacă nu sunt desemnaţi "a" şi "b" cu privire la o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil sau aril, se presupune intervalul cel mai larg descris în aceste definiţii. Pe lângă cele de mai sus, aşa cum sunt utilizaţi în specificaţie şi revendicările anexate, cu excepţia cazului în care se specifică altfel, următorii termeni au semnificaţia indicată:

Termenul "alchenil" se referă la o grupare alchil care conţine în catena hidrocarbonată liniară sau ramificată una sau mai multe legături duble. Exemple de grupări alchenil includ alenil, vinilmetil şi etenil. Exemple de grupări alchenil includ: vinil (CH2=CH-), prop-1-en-2-il (CH2=C(Me)-), prop-1-en-1-il (MeCH=CH-), alil (CH2=CHCH2-), but-2-en-2-il (CH3CH=C(Me)-), but-1-en-1-il (MeCH2CH=CH-), but-1en-2-il (CH2=C(Et)-), 2-metilprop-1-en-1-il (Me2C=CH-), but-3-en-2-il (CH2=CHCH(Me)-), 2-metilalil (CH2=C(Me)CH2-), but-2-en-1-il (MeCH=CHCH2-), but3-en-1-il (CH2=CHCH2CH2-), şi buta-1,3-dien-1-il (CH2=CHCH=CH-). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil poate fi nesubstituită sau substituită. În unele exemple de realizare, gruparea alchenil poate avea 2 până la 6 atomi de carbon. În unele exemple de realizare, gruparea alchenil poate avea 2 până la 4 atomi de carbon. Gruparea alchenil a compuşilor poate fi denumită "C2-C6alchenil", "C2-C4alchenil", sau denumiri similare.

Termenul "alcoxi" se referă la formula -OR, în care R este un alchil definit aici. O listă nelimitativă de alcoxi sunt metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (izo-propoxi), n-butoxi, izo-butoxi, sec-butoxi, şi terţ-butoxi. Gruparea alcoxi poate fi "C1-C6alcoxi", "C1-C4alcoxi", sau denumiri similare. În unele exemple de realizare, un alcoxi poate fi substituit sau nesubstituit.

Termenul "alchil" se referă la un radical hidrocarbonat complet saturat, liniar sau ramificat. Gruparea alchil poate avea de la 1 la 20 de atomi de carbon (ori de câte ori apare aici, un interval numeric, cum ar fi "de la 1 la 20" se referă la fiecare număr întreg din intervalul dat; de exemplu "de la 1 până la 20 atomi de carbon" înseamnă că gruparea alchil poate fi alcătuită din 1 atom de carbon, 2 atomi de carbon, 3 atomi de carbon etc., până la şi inclusiv 20 de atomi de carbon. În unele exemple de realizare, gruparea alchil poate avea de la 1 până la 6 atomi de carbon (adică, "C1-C6alchil"). Unele exemple de realizare au de la 1 până la 5 atomi de carbon (adică, C1-C5alchil), unele exemple de realizare au de la 1 până la 4 atomi de carbon (adică, C1-C4alchil), unele exemple de realizare au de la 1 până la 3 atomi de carbon (adică, C1-C3alchil), iar unele exemple de realizare au 1 sau 2 atomi de carbon. Doar cu titlu de exemplu, "C1-C4alchil" indică faptul că există unul până la patru atomi de carbon în catena alchil, adică, catena alchil este selectată dintre metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, şi terţ-butil. Exemple de grupări alchil includ: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, terţ-butil, pentil, izo-pentil, terţ-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil [adică, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutil [adică, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexil şi altele asemenea. Când unul sau mai mulţi substituenţi sunt prezenţi pe gruparea alchil, substituentul(ii) pot fi legaţi la orice atom de carbon disponibil. În unele exemple de realizare, o grupare alchil poate fi substituită sau nesubstituită.

Termenul "alchilamino" se referă la o grupare amino (-NH2) unde atomul de azot este substituit cu o grupare alchil. Termenul "alchil" are aceeaşi definiţie ca cea descrisă aici. Gruparea "alchilamino" poate avea 1 până la 4 atomi de carbon (adică,

C1-C4alchilamino). Exemple de grupări alchilamino includ,

-NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), şi altele asemenea.

Termenul "alchinil" se referă la o grupare alchil care conţine în catena hidrocarbonată liniară sau ramificată una sau mai multe legături triple. Exemple de alchinili includ etinil şi propinil. O grupare alchinil poate fi nesubstituită sau substituită. În unele exemple de realizare, o grupare alchinil poate fi nesubstituită sau substituită. În unele exemple de realizare, gruparea alchinil poate avea 2 până la 6 atomi de carbon. Gruparea alchenil a compuşilor poate fi denumită "C2-C6alchinil" sau denumiri similare.

Termenul "alchilsulfonil" se referă la un radical constând dintr-un radical alchil legat de sulful unui radical sulfonă cu formula: -S(=O)2- în care alchilul are aceeaşi definiţie ca cea descrisă aici. Gruparea "alchilsulfonil" poate avea 1 până la 4 atomi de carbon (adică, C1-C4alchilsulfonil). Exemplele includ metilsulfonil, etilsulfonil, npropilsulfonil, izo-propilsulfonil, n-butilsulfonil, sec-butilsulfonil, izo-butilsulfonil, tbutilsulfonil, şi altele asemenea.

Termenul "alchilsulfoniloxi" se referă la un radical constând dintr-un radical alchil legat de sulful unui radical sulfoniloxi cu formula: -S(=O)2O- în care alchilul are aceeaşi definiţie ca cea descrisă aici. Gruparea "alchilsulfoniloxi" poate avea 1 până la 4 atomi de carbon (adică, C1-C4alchilsulfoniloxi). Exemplele includ metilsulfoniloxi (CH3S(=O)2O-), etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, izo-propilsulfoniloxi, nbutilsulfoniloxi, sec-butilsulfoniloxi, izo-butilsulfoniloxi, t-butilsulfoniloxi, şi altele asemenea.

Termenul "amino" se referă la gruparea -NH2.

Termenul "aril" se referă la un sistem inelar aromatic care conţine 6, 10 sau 14 atomi de carbon şi care poate conţine un singur inel, două inele condensate sau trei inele condensate, cum ar fi fenil, naftalenil şi fenantrenil. În unele exemple de realizare, gruparea aril poate avea 6 sau 10 atomi de carbon (adică, C6 sau C10 aril). În unele exemple de realizare, gruparea aril este fenil. Când unul sau mai mulţi substituenţi sunt prezenţi pe inelul "aril", substituenţii pot fi legaţi la orice atom de carbon disponibil în inel. În unele exemple de realizare, o grupare aril poate fi substituită sau nesubstituită.

Gruparea "C-amido" se referă la o grupare "-C(=O)N(RARB)" care este conectată la restul moleculei printr-un atom de carbon şi în care RA şi RB poate fi independent hidrogen, C1-C6alchil, C2-C6alchenil, C2-C6alchinil, C3-C7cicloalchil, C5C8cicloalchenil, C6 sau C10 aril, heteroaril, sau heterociclil.

Termenul "carbonil" se referă la gruparea -C(=O)-.

Termenul "cicloalchenil" se referă la un sistem inelar hidrocarbonat mono- sau multiciclic care conţine una sau mai multe legături duble în cel puţin un inel; deşi, dacă există mai mult de una, legăturile duble nu pot forma un sistem de electroni pi complet delocalizat în toate inelele (adică, un sistem aromatic), altfel gruparea ar fi "aril", aşa cum este definit aici. Când este compusă din două sau mai multe inele, inelele pot fi conectate împreună într-o manieră condensată, cu punte sau spiro. Un cicloalchenil poate conţine 3 până la 12 atomi în inel(e) sau 3 până la 8 atomi în inel(e). În unele exemple de realizare, o grupare cicloalchenil poate fi nesubstituită sau substituită. În unele exemple de realizare, gruparea cicloalchenil poate avea 4 până la 8 atomi de carbon (adică, "C4-C8cicloalchenil"). Un exemplu este ciclohexenilul.

Termenul "cicloalchil" se referă la un sistem inelar monociclic sau multiciclic, complet saturat, format din doar atomi de carbon. În unele exemple de realizare, cicloalchilul este un inel monociclic care conţine 3 până la 8 atomi de carbon (adică, "C3-C8cicloalchil"). În unele exemple de realizare, cicloalchilul este un inel monociclic care conţine 3 până la 7 atomi de carbon (adică, "C3-C7cicloalchil"). În unele exemple de realizare, cicloalchilul este un inel monociclic sau biciclic care conţine 3 până la 7 atomi de carbon (adică, "C3-C7cicloalchil"). Unele exemple de realizare conţin 3 până la 6 atomi de carbon (adică, "C3-C6cicloalchil»). Unele exemple de realizare conţin 3 până la 5 atomi de carbon. Unele exemple de realizare conţin 5 până la 7 atomi de carbon. Unele exemple de realizare conţin 3 până la 4 atomi de carbon. Exemplele includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil. Exemplele includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, biciclo[1.1.1]pentan şi ciclohexil. Când unul sau mai mulţi substituenţi sunt prezenţi pe gruparea cicloalchil, substituentul poate fi legat/ substituenţii pot fi legaţi la orice atom de carbon disponibil. În unele exemple de realizare, o grupare cicloalchil poate fi substituită sau nesubstituită.

Termenul "dialchilamino" se referă la o grupare amino (-NH2) în care azotul este substituit cu două grupări alchil. Cele două grupări alchil pot fi identice sau diferite. Termenul "alchil" are aceeaşi definiţie ca cea descrisă aici. Gruparea "dialchilamino" poate avea 1 până la 4 atomi de carbon (adică, C2-C4dialchilamino) cu condiţia ca cele două grupări alchil să nu depăşească un total de 4 atomi de carbon între cele două grupări. Exemplele includ -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), N(CH3)(CH2CH2CH3), şi altele asemenea.

Termenul "dialchilsulfamoil" se referă la o grupare sulfonamidă (-S(=O)2NH2) în care azotul este substituit cu două grupări alchil, grupările alchil pot fi identice sau diferite. Termenul "alchil" are aceeaşi definiţie ca cea descrisă aici. Gruparea "dialchilsulfamoil" poate avea 1 până la 4 atomi de carbon (adică, C2-

C4dialchilsulfamoil), cu condiţia ca două grupări alchil să nu depăşească un total de 4 atomi de carbon între cele două grupări alchil. Exemplele includ -SO2N(CH3)2, -

SO2N(CH3)(CH2CH3), - SO2N(CH3)(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH3) (CH2CH2CH3), şi altele asemenea.

Termenul "haloalcoxi" se referă la o grupare alcoxi în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un halogen (de exemplu, mono-haloalcoxi, dihaloalcoxi şi tri-haloalcoxi). Astfel de grupări includ, dar nu se limitează la, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-cloro-2-fluorometoxi şi 2fluoroizobutoxi. În unele exemple de realizare, gruparea haloalcoxi poate avea 1 până la 6 atomi de carbon. Gruparea haloalcoxi a compuşilor poate fi denumită "haloC1-C6alcoxi", "haloC1-C4alcoxi", sau denumiri similare.

Termenul "haloalchil" se referă la o grupare alchil, aşa cum este definită aici, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen ai grupării alchil au fost înlocuiţi cu un atom de halogen (de exemplu, mono-haloalchil, di-haloalchil şi tri-haloalchil). În unele exemple de realizare, gruparea haloalchil poate avea 1 până la 6 atomi de carbon (adică, "haloC1-C6alchil"). HaloC1-C6alchilul poate fi complet substituit, caz în care poate fi reprezentat prin formula CnL2n+1, în care L este un halogen şi "n" este 1, 2, 3, 4, 5 sau 6. Când sunt prezenţi mai mulţi halogeni, aceştia pot fi identici sau diferiţi şi selectaţi dintre: fluor, clor, brom şi iod. În unele exemple de realizare, haloalchilul conţine 1 până la 5 atomi de carbon (adică, haloC1-C5alchil). În unele exemple de realizare, haloalchilul conţine 1 până la 4 atomi de carbon (adică, haloC1-C4alchil). În unele exemple de realizare, haloalchilul conţine 1 până la 3 atomi de carbon (adică, haloC1-C3alchil). În unele exemple de realizare, haloalchilul conţine 1 sau 2 atomi de carbon. Exemple de grupări haloalchil includ fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorodifluorometil, 1-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 4,4,4-trifluorobutil, şi altele asemenea.

Termenul "haloalchilsulfonil" se referă la un radical constând dintr-un radical haloalchil legat de sulful unui radical sulfonă cu formula: -S(=O)2-, în care haloalchilul are aceeaşi definiţie ca cea descrisă aici. Gruparea "haloalchilsulfonil" poate avea 1 până la 4 atomi de carbon (adică, haloC1-C4alchilsulfonil). Exemplele includ fluorometilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, clorodifluorometilsulfonil, 1-fluoroetilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfonil, pentafluoroetilsulfonil, 4,4,4trifluorobutilsulfonil, şi altele asemenea.

Termenul "halodialchilamino" se referă la o grupare amino (-NH2) în care azotul este substituit fie cu o grupare alchil şi o grupare haloalchil, fie cu două grupări haloalchil. Când azotul este substituit cu două grupări haloalchil, grupările pot fi identice sau diferite. Termenii "alchil" şi "haloalchil" au aceleaşi definiţii ca cele descrise aici. Gruparea "halodialchilamino" poate avea 1 până la 4 atomi de carbon (adică, haloC2-C4dialchilamino) cu condiţia ca cele două grupări să nu depăşească un total de 4 atomi de carbon între cele două grupări. Exemplele includ -N(CH3)(CF3),

- N(CH3)(CF3), -N(CF3)2, -N(CH3)(CH2CF3), -N(CH2CF3)2, şi altele asemenea. Termenul "halogen" sau "halo" se referă la o grupare fluoro, cloro, bromo sau iodo. În unele exemple de realizare, halogenul sau halo este fluoro, cloro sau bromo. În unele exemple de realizare, halogenul sau halo este fluoro sau cloro. În unele exemple de realizare, halogenul sau halo este fluoro.

Termenul "heteroaril" se referă la un sistem inelar aromatic monociclic sau multiciclic condensat, având cel puţin un heteroatom în sistemul inelar, adică un element altul decât carbonul, incluzând, dar fără a se limita la, azot, oxigen şi sulf. Unele exemple de realizare sunt "heteroaril cu 5-6 membri" şi se referă la un inel aromatic care conţine 5 până la 6 atomi de inel într-un singur inel şi având cel puţin un heteroatom în sistemul inelar. Exemple de inele heteroaril includ, dar fără a se limita la, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, chinolil, izochinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, izoindolil, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoxazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, carbazolil, dibenzo[b,d]furan, dibenzo[b,d]tiofen, fenantridinil, benzimidazolil, pirolil, chinolinil, izochinolinil, benzizoxazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, şi altele asemenea. O grupare heteroaril poate fi substituită sau nesubstituită. În unele exemple de realizare, gruparea heteroaril are 5 până la 10 membri în inel sau 5 până la 7 membri în inel. Gruparea heteroaril poate fi denumită "heteroaril cu 5-7 membri", "heteroaril cu 5-10 membri" sau denumiri similare. În unele exemple de realizare, heteroarilul poate fi un sistem inelar C1-C13 monociclic, biciclic sau triciclic cu cinci, şase, şapte, opt, nouă, zece până la 14 membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heteroarilul poate fi un inel monociclic C1-C5 substituit sau nesubstituit, cu cinci sau şase membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heteroarilul poate fi un sistem inelar C5-C9 biciclic substituit sau nesubstituit, cu 8, 9 sau 10 membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heteroarilul este un C5-C9 heteroaril substituit sau nesubstituit, cu 8, 9 sau 10 membri. În unele exemple de realizare, C5-C9 heteroarilul biciclic cu 8, 9 sau 10 membri este imidazo[2,1-b]tiazolil, 1H-indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzizoxazolil, indazolil, purinil, chinolinil, izochinolinil, chinoxalinil, pirido[3,4-b]pirazinil sau pirido[4,3-d]pirimidinil. În unele exemple de realizare, heteroarilul este un sistem inelar triciclic C8-C13 substituit sau nesubstituit, cu 13 sau 14 membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heteroarilul poate fi un azolil, cum ar fi imidazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, 1,2,4-tiadiazolil, tiazolil, izotiazolil, oxazolil, sau izoxazolil, fiecare dintre aceştia putând fi substituit sau nesubstituit. În unele exemple de realizare, heteroarilul este un C1-C4 heteroaril cu 5 membri. În unele exemple de realizare, C1-C4 heteroarilul cu 5 membri este furanil, tienil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,3tiadiazolil, izotiazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoxazolil, oxazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil. În unele exemple de realizare, heteroarilul este un C3-C5 heteroaril cu 6 membri. În unele exemple de realizare, C3-C5 heteroarilul cu 6 membri este piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil sau triazinil. În unele exemple de realizare, "heteroaril cu 5-10 membri" se referă la: furanil, tienil, pirolil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, izoxazolil, pirazolil, izotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, chinoxalinil, triazinil, benzofuranil, 1H-indolil, benzo[b]tiofenil, şi altele asemenea. n unele exemple de realizare, "heteroaril cu 5-10 membri" se referă la: pirazinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, 1H-indolil, chinoxalinil, tiadiazolil, şi altele asemenea. În unele exemple de realizare, "heteroaril cu 5-10 membri" se referă la: pirazinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, 1H-indolil, chinoxalinil, tiadiazolil, imidazo[4,5-c]piridinil, şi altele asemenea. În unele exemple de realizare, o grupare heteroaril poate fi substituită sau nesubstituită.

Termenul "heterociclil" se referă la un sistem inelar monociclic, biciclic şi triciclic, cu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, până la 18 membri, în care atomii de carbon împreună cu 1 până la 5 heteroatomi constituie sistemul inelar menţionat şi conţinând opţional una sau mai multe legături nesaturate situate astfel încât, totuşi, un sistem de electroni pi complet delocalizat (sistem aromatic) să nu apară în inelul monociclic sau în cel puţin un inel al sistemului inelar biciclic sau triciclic. Heteroatomul este un element altul decât carbonul, inclusiv, dar fără a se limita la, oxigen, sulf şi azot. Atunci când este compus din două sau mai multe inele, inelele pot fi unite împreună într-o manieră condensată, cu punte sau spiro, unde heteroatomul poate fi prezent într-un inel fie nearomatic, fie aromatic în sistemul inelar. În unele exemple de realizare, "heterociclil cu 4-7 membri" se referă la un sistem inelar nearomatic saturat care conţine 4 până la 7 atomi în inel, unde cel puţin un atom din inel este un heteroatom. În unele exemple de realizare, "heterociclil cu 36 membri" se referă la un radical inelar nearomatic saturat care conţine 3 până la 6 atomi în inel, unde cel puţin un atom din inel este un heteroatom. În unele exemple de realizare, "heterociclil cu 4-6 membri" se referă la un radical inelar nearomatic saturat care conţine 4 până la 6 atomi în inel, unde cel puţin un atom din inel este un heteroatom. În unele exemple de realizare, unul sau doi heteroatomi din sistemul inelar sunt selectaţi independent dintre: O (oxigen) şi N (azot). În unele exemple de realizare, un heterociclil poate include o grupare carbonil (C=O) adiacentă unui heteroatom, adică poate fi substituit cu un oxo pe un atom de carbon adiacent unui heteroatom, unde sistemul inelar substituit este o lactamă, o lactonă, o imidă ciclică, o tioimidă ciclică sau un carbamat ciclic. Exemple de grupări "heterociclil" nesubstituite sau oxo substituite includ, dar fără a se limita la, aziridinil, azetidinil, tetrahidrofuranil, 1,3-dioxinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1,2-dioxolanil, 1,3-dioxolanil, 1,4-dioxolanil, 1,3-oxatianil, 1,4-oxatiinil, 1,3-oxatiolanil, 1,3-ditiolil, 1,3-ditiolanil, 1,4oxatianil, tetrahidro-1,4-tiazinil, 2H-1,2-oxazinil, maleimidil, succinimidil, dioxopiperazinil, hidantoinil, imidazolinil, imidazolidinil, izoxazolinil, izoxazolidinil, izoindolinil, indolinil, oxazolinil, oxazolidinil, oxazolidinonil, tiazolinil, tiazolidinil, morfolinil, oxiranil, N-oxid de piperidinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirolidonil, pirolidionil, 4-piperidonil, pirazolinil, pirazolidinil, 2-oxopirolidinil, tetrahidropiranil, 4Hpiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan, 1,4-diazabiciclo[3.1.1]heptan, 2-azaspiro[3,3]heptan, 2,6-diazaspiro[3,3]heptan, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan, şi analogii lor benzo-condensaţi (de exemplu, benzimidazolidinonil, tetrahidrochinolinil, şi 3,4-metilendioxifenil). Gruparea heterociclil poate fi denumită "heterociclil cu 3-10 membri" sau denumiri similare. În unele exemple de realizare, heterociclilul poate fi un sistem inelar C2-C12 monociclic, biciclic sau triciclic cu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, până la 13 membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heterociclilul poate fi un inel monociclic C2-C6 substituit sau nesubstituit, cu 3, 4, 5, 6 sau 7 membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heterociclilul poate fi un sistem inelar biciclic C2-C10 substituit sau nesubstituit, cu 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 sau 11 membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heterociclilul poate fi un sistem inelar triciclic C7-C12 substituit sau nesubstituit, cu 13 membri, incluzând 1 până la 5 heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heteroatom(ii) heterociclililor monociclici cu şase membri sunt selectaţi dintre unul până la trei dintre O (oxigen), N (azot) sau S (sulf), iar heteroatom(ii) heterociclililor monociclici cu cinci membri sunt selectaţi dintre unul sau doi heteroatomi selectaţi dintre O (oxigen), N (azot) sau S (sulf). În unele exemple de realizare, heterociclilul poate fi aziridinil, azetidinil, tetrahidrofuranil, 1,3-dioxinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1,2-dioxolanil, 1,3-dioxolanil, 1,3-oxatianil, 1,4-oxatianil, 1,3-oxatiolanil, 1,3-ditiolil, 1,3-ditiolanil, 1,4-oxatianil, tetrahidro-1,4-tiazinil, imidazolinil, imidazolidinil, izoxazolinil, izoxazolidinil, izoindolinil, indolinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, morfolinil, oxiranil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan, 1,4diazabiciclo[3.1.1]heptan, 2-azaspiro[3,3]heptan, 2,6-diazaspiro[3,3]heptan, tetrahidrochinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidro1,6-naftiridinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4d]pirimidinil, [1,3]dioxolo[4,5-c]piridinil, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridinil, [1,3]dioxolo[4,5d]pirimidinil, sau 3,4-metilendioxifenil. În unele exemple de realizare, heterociclilul nesubstituit sau substituit poate fi selectat dintre aziridinil, azetidinil, piperidinil, morfolinil, oxetanil, piperazinil, pirolidinil, tiomorfolinil, 2-piperidonă, 1,1dioxidotiomorfolinil, oxolanil (tetrahidrofuranil), şi oxanil (tetrahidropiranil). Când unul sau mai mulţi substituenţi sunt prezenţi pe gruparea heterociclil, substituentul poate fi legat/substituenţii pot fi legaţi la orice atom de carbon şi/sau heteroatom disponibil. În unele exemple de realizare, o grupare heterociclil poate fi substituită sau nesubstituită.

Termenul "oxo" se referă la substituentul =O.

Termenul "nitro" se referă la o grupare -NO2.

Termenul "sulfamoil" se referă la gruparea -S(=O)2NH2.

Aşa cum este utilizat aici, un "excipient" se referă la o substanţă care este adăugată la o compoziţie pentru a oferi, fără limitare, volum, consistenţă, stabilitate, capacitate de legare, lubrifiere, capacitate de dezintegrare, etc., compoziţiei. Un "diluant" este un tip de excipient şi se referă la un ingredient dintr-o compoziţie farmaceutică care nu are activitate farmacologică, dar poate fi necesar sau dezirabil din punct de vedere farmaceutic. De exemplu, un diluant poate fi utilizat pentru a creşte volumul unui medicament puternic a cărui masă este prea mică pentru fabricare şi/sau administrare. Poate fi, de asemenea, un lichid pentru dizolvarea unui medicament care urmează să fie administrat prin injecţie, ingestie sau inhalare. Un excipient acceptabil farmaceutic este un material sau ingredient netoxic şi inactiv, adecvat din punct de vedere fiziologic şi farmaceutic, care nu interferează cu activitatea substanţei medicamentoase. Excipienţii acceptabili farmaceutic sunt binecunoscuţi în domeniul farmaceutic şi sunt descrişi, de exemplu, în Rowe şi colab., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, ediţia a 5-a, 2006, şi în Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, ediţia a 21-a, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). În compoziţia farmaceutică pot fi prevăzuţi conservanţi, stabilizatori, coloranţi, substanţe tampon şi altele asemenea. O persoană specializată în acest domeniu poate formula în continuare un compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici într-un mod adecvat şi în conformitate cu practicile acceptate, cum ar fi cele dezvăluite în Remington, supra.

Aşa cum este utilizat(ă) aici, o "doză" sau un "dozaj" se referă la cantitatea măsurată de substanţă medicamentoasă care trebuie administrată la un moment dat de către un subiect. În anumite exemple de realizare, în care substanţa medicamentoasă nu este o bază liberă sau un acid liber, cantitatea este echivalentul molar al cantităţii corespunzătoare de bază liberă sau acid liber.

Aşa cum este utilizată aici, o "sare acceptabilă farmaceutic" se referă la sărurile unui compus având un fragment acid sau bazic, care nu sunt nedorite din punct de vedere biologic sau altfel pentru utilizare într-un produs farmaceutic. În multe cazuri, compuşii descrişi aici sunt capabili să formeze săruri acide şi/sau bazice datorită prezenţei unui fragment acid sau bazic (de exemplu, grupări amino şi/sau carboxil sau grupări similare acestora). Sărurile de adiţie acidă acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi formate prin combinarea unui compus având un fragment bazic cu acizi anorganici şi acizi organici. Sărurile de adiţie bazică acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi formate prin combinarea unui compus având un fragment acid cu baze anorganice şi organice.

Compuşii descrişi aici pot avea unul sau mai mulţi stereocentri. Toţi stereoizomerii, cum ar fi enantiomerii şi diastereomerii, sunt intenţionaţi, cu excepţia cazului în care se indică altfel. Se înţelege că, în orice compus descris aici având unul sau mai mulţi centri chirali, dacă o stereochimie absolută nu este indicată în mod expres, atunci fiecare centru poate fi independent configuraţia (R) sau configuraţia (S) sau un amestec al acestora. Astfel, compuşii furnizaţi aici pot fi puri enantiomeric, îmbogăţiţi enantiomeric, un amestec racemic, puri diastereomeric, îmbogăţiţi diastereomeric sau un amestec stereoizomeric. Prepararea formelor pure enantiomeric sau îmbogăţite enantiomeric poate fi realizată prin rezoluţia amestecurilor racemice sau prin utilizarea de materii prime pure sau îmbogăţite enantiomeric sau prin sinteză stereoselectivă sau stereospecifică. Definiţiile stereochimice sunt disponibile în E.L. Eliel, S.H. Wilen & L.N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1994. În unele exemple de realizare, în care compusul descris aici este chiral sau include în alt mod unul sau mai mulţi stereocentri, compusul poate fi preparat cu un exces enantiomeric sau un exces diastereomeric mai mare de aproximativ 75%, mai mare de aproximativ 80%, mai mare de aproximativ 85%, mai mare de aproximativ 90%, mai mare de aproximativ 95%, mai mare de aproximativ 99%, mai mare de aproximativ 99,5% sau mai mare de aproximativ 99,9%.

Rezoluţia amestecurilor racemice de compuşi poate fi efectuată prin oricare dintre numeroasele metode cunoscute în domeniu. Un exemplu de metodă include recristalizarea fracţionată utilizând un acid organic de rezoluţie chirală cu un compus racemic care conţine o grupare bazică. Alţi agenţi de rezoluţie chirală potriviţi pentru metodele de cristalizare fracţionată includ forme pure stereoizomeric de metilbenzilamină (de exemplu, forme S şi R sau forme pure diastereomeric), 2fenilglicinol, norefedrină, efedrină, N-metilefedrină, ciclohexiletilamină, 1,2diaminociclohexan şi altele asemenea. În mod similar, recristalizarea fracţionată folosind o bază de rezoluţie chirală poate fi utilizată cu un compus racemic care conţine o grupare bazică.

Rezoluţia amestecurilor racemice poate fi realizată şi prin eluţie pe o coloană chirală. O compoziţie adecvată a solventului de eluţie poate fi determinată de către un specialist în domeniu.

În unele exemple de realizare, un compus descris aici poate fi preparat având cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 99%, cel puţin aproximativ 99,5%, sau cel puţin aproximativ 99,9% exces enantiomeric, sau un exces enantiomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente. În unele exemple de realizare, un compus descris aici poate fi preparat având cel puţin 5%, cel puţin 10%, cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 70%, cel puţin 80%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 99%, cel puţin 99,5%, sau cel puţin 99,9% exces enantiomeric, sau un exces enantiomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente.

În unele exemple de realizare, un compus descris aici poate fi preparat având cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 99%, cel puţin aproximativ 99,5%, sau cel puţin aproximativ 99,9% exces diastereomeric, sau un exces diastereomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente. În unele exemple de realizare, un compus descris aici poate fi preparat având cel puţin 5%, cel puţin 10%, cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 70%, cel puţin 80%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 99%, cel puţin 99,5%, sau cel puţin 99,9% exces diastereomeric, sau un exces diastereomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente. În plus, se înţelege că, atunci când un compus descris aici conţine una sau mai multe legături duble (de exemplu, C=C, C=N şi altele asemenea) sau alţi centri de asimetrie geometrică şi, dacă nu se specifică altfel, se înţelege că compusul include izomeri geometrici atât E, cât şi Z (de exemplu, cis sau trans). Izomerii geometrici cis şi trans ai compuşilor descrişi aici pot fi izolaţi ca un amestec de izomeri sau ca formă izomerică separată.

Compuşii descrişi aici includ şi forme tautomerice. Formele tautomerice rezultă din schimbarea unei legături simple cu o legătură dublă adiacentă, împreună cu migrarea concomitentă a unui proton. Formele tautomerice includ tautomeri prototropi, care sunt stări de protonare izomerice având aceeaşi formulă empirică şi aceeaşi sarcină totală. Exemple de tautomeri prototropi includ perechi cetonă - enol, perechi amidă - acid imidic, perechi lactamă - lactimă, perechi enamină - imină şi forme inelare în care un proton poate ocupa două sau mai multe poziţii ale unui sistem heterociclic, de exemplu, 1H- şi 3H-imidazol, 1H-, 2H-, şi 4H-1,2,4-triazol, 1Hşi 2H-izoindol şi 1H- şi 2H-pirazol. Formele tautomerice pot fi în echilibru sau blocate steric într-o singură formă printr-o substituţie adecvată.

Compuşii descrişi aici şi sărurile lor acceptabile farmaceutic pot fi găsiţi împreună cu alte substanţe, cum ar fi apa şi solvenţii, de exemplu, sub formă de hidraţi sau solvaţi. În stare solidă, compuşii descrişi aici şi sărurile acestora pot apărea în diverse forme şi pot, de exemplu, lua formă de solvaţi, inclusiv hidraţi. Compuşii pot fi în orice formă în stare solidă, cum ar fi formă cristalină, formă amorfă, formă solvatată, etc. şi, cu excepţia cazului în care se indică în mod clar altfel, referirea din specificaţie la compuşi şi săruri ale acestora trebuie înţeleasă ca referinţă la orice formă în stare solidă a compusului.

Compuşii descrişi aici pot fi utilizaţi într-o formă neutră, cum ar fi o formă de acid liber sau de bază liberă. Alternativ, compuşii pot fi utilizaţi sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, cum ar fi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic ale acizilor sau bazelor.

În unele exemple de realizare, compuşii descrişi aici sau sărurile acestora sunt substanţial izolaţi. Expresia "substanţial izolat" se referă la compusul care este cel puţin parţial sau substanţial separat de mediul în care a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compusul descris aici. Separarea substanţială poate include compoziţii care conţin cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 65%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 75%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 85%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97%, sau cel puţin aproximativ 99% în greutate din compusul descris aici sau sarea acestuia.

IZOTOPI

Compuşii dezvăluiţi şi descrişi aici permit şi acceptă ca atomii din fiecare poziţie a compusului să aibă în mod independent: 1) o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură sau 2) o distribuţie izotopică în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură, cu excepţia cazului în care contextul dictează în mod clar altfel. Un anumit element chimic are un număr atomic definit de numărul de protoni din nucleul atomului. Fiecare număr atomic identifică un element chimic specific, dar nu şi izotopul; un atom al unui anumit element poate avea un interval larg în ceea ce priveşte numărul său de neutroni. Atât numărul de protoni, cât şi cel de neutroni din nucleu este numărul de masă al atomului, iar fiecare izotop al unui anumit element are un număr de masă diferit. Compuşii în care unul sau mai mulţi atomi au o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură sunt denumiţi în mod obişnuit ca fiind marcaţi izotopic. Fiecare element chimic, aşa cum este reprezentat într-o structură a compusului, poate include orice distribuţie izotopică a elementului respectiv. De exemplu, într-o structură de compus, un atom de hidrogen poate fi dezvăluit explicit sau înţeles ca fiind prezent în compus. În orice poziţie a compusului în care poate fi prezent un atom de hidrogen, atomul de hidrogen poate fi o distribuţie izotopică a hidrogenului, inclusiv, dar fără a se limita la, protiu (1H) şi deuteriu (2H) în cantităţi proporţionale cu cele găsite în mod obişnuit în natură şi în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite în mod obişnuit în natură. Astfel, referirea aici la un compus cuprinde toate distribuţiile izotopice potenţiale pentru fiecare atom, cu excepţia cazului în care contextul dictează în mod clar altfel. Exemple de izotopi includ izotopii hidrogenului, carbonului, azotului, oxigenului, fosforului, sulfului, fluorului, clorului, bromului şi iodului. După cum ar aprecia o persoană de specialitate în domeniu, oricare dintre compuşii aşa cum sunt dezvăluiţi şi descrişi aici poate include izotopi radioactivi. În consecinţă, este avută în vedere şi utilizarea compuşilor aşa cum sunt dezvăluiţi şi descrişi aici, în care unul sau mai mulţi atomi au o distribuţie izotopică diferită de cea găsită în mod obişnuit în natură, cum ar fi, având 2H sau 3H în proporţie mai mare sau 11C, 13C, sau 14C într-o proporţie mai mare decât cea găsită în natură. Cu titlu de exemplu general şi fără limitare, izotopii hidrogenului includ protiu (1H), deuteriu (2H) şi tritiu (3H). Izotopii carbonului includ carbon-11 (11C), carbon-12 (12C), carbon-13 (13C) şi carbon-14 (14C). Izotopii azotului includ azot-13 (13N), azot-14 (14N) şi azot-15 (15N). Izotopii oxigenului includ oxigen-14 (14O), oxigen-15 (15O), oxigen-16 (16O), oxigen-17 (17O) şi oxigen-18 (18O). Izotopii fluorului includ fluor-17 (17F), fluor-18 (18F) şi fluor-19 (19F). Izotopii fosforului includ fosfor-31 (31P), fosfor-32 (32P), fosfor-33 (33P), fosfor-34 (34P), fosfor-35 (35P) şi fosfor-36 (36P). Izotopii sulfului includ sulf-32 (12S), sulf-33 (33S), sulf-34 (14S), sulf-35 (35S), sulf-36 (36S) şi sulf-38 (38S). Izotopii clorului includ clor-35 (35Cl), clor-36 (36Cl) şi clor-37 (37Cl). Izotopii bromului includ brom-75 (75Br), brom-76 (76Br), brom-77 (77Br), brom-79 (79Br), brom-81 (81Br) şi brom82 (82Br). Izotopii iodului includ iod-123 (123I), iod-124 (124I), iod-125 (125I), iod-131 (131I) şi iod-135 (135I). În unele exemple de realizare, atomii din fiecare poziţie a compusului au o distribuţie izotopică pentru fiecare element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură. În unele exemple de realizare, un atom într-o poziţie a compusului are o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură (atomii rămaşi având o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură). În unele exemple de realizare, atomii din cel puţin două poziţii ale compusului au independent o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură (atomii rămaşi având o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură). În unele exemple de realizare, atomii din cel puţin trei poziţii ale compusului au independent o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură (atomii rămaşi având o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură). În unele exemple de realizare, atomii din cel puţin patru poziţii ale compusului au independent o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură (atomii rămaşi având o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură). În unele exemple de realizare, atomii din cel puţin cinci poziţii ale compusului au independent o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură (atomii rămaşi având o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură). În unele exemple de realizare, atomii din cel puţin şase poziţii ale compusului au independent o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale diferite de cele găsite de obicei în natură (atomii rămaşi având o distribuţie izotopică pentru un element chimic în cantităţi proporţionale cu cele găsite de obicei în natură).

Anumiţi compuşi, de exemplu cei care au încorporat izotopi radioactivi, cum ar fi, 3H şi 14C, sunt utili şi în testele de distribuţie a medicamentelor sau substraturilor în ţesuturi. Izotopii tritiu (3H) şi carbon-14 (14C) sunt deosebit de preferaţi pentru uşurinţa de preparare şi detectabilitate. Compuşii cu izotopi, cum ar fi deuteriul (2H), în cantităţi proporţionale mai mari decât cele găsite în mod obişnuit în natură, pot oferi anumite avantaje terapeutice rezultate dintr-o stabilitate metabolică mai mare, cum ar fi, de exemplu, creşterea timpului de înjumătăţire in vivo sau cerinţe de dozare reduse. Compuşii marcaţi izotopic pot fi, în general, preparaţi prin efectuarea procedurilor practicate în mod obişnuit în domeniul chimic. Sunt disponibile metode pentru măsurarea unor astfel de perturbaţii sau îmbogăţiri izotopice, cum ar fi spectrometria de masă, iar pentru izotopii, care sunt radioizotopi, sunt disponibile metode suplimentare, cum ar fi radiodetectorii utilizaţi în legătură cu HPLC sau GC. Aşa cum este utilizată aici, "varianta izotopică" înseamnă un compus care conţine o proporţie nenaturală a unui izotop la unul sau mai mulţi dintre atomii care constituie un astfel de compus. În anumite exemple de realizare, o "variantă izotopică" a unui compus conţine proporţii nenaturale ale unuia sau mai multor izotopi, inclusiv, dar fără a se limita la, protiu (1H), deuteriu (2H), tritiu (3H), carbon-11 (11C), carbon-12 (12C), carbon-13 (13C), carbon-14 (14C), azot-13 (13N), azot-14 (14N), azot-15 (15N), oxigen-14 (14O), oxigen-15 (15O), oxigen-16 (16O), oxigen-17 (17O), oxigen-18 (18O), fluor-17 (17F), fluor-18 (18F), fosfor-31 (31P), fosfor-32 (32P), fosfor-33 (33P), sulf-32 (32S), sulf-33 (33S), sulf-34 (34S), sulf-35 (35S), sulf-36 (36S), clor-35 (35Cl), clor-36 (16Cl), clor-37 (37Cl), brom-79 (79Br), brom-81 (81Br), iod-123 (123I), iod-125 (125I), iod-127 (127I), iod-129 (129I) şi iod-131 (131I). În anumite exemple de realizare, o "variantă izotopică" a unui compus este într-o formă stabilă, adică neradioactivă. În anumite exemple de realizare, o "variantă izotopică" a unui compus conţine proporţii nenaturale ale unuia sau mai multor izotopi, inclusiv, dar fără a se limita la, hidrogen (1H), deuteriu (2H), carbon-12 (12C), carbon-13 (13C), azot-14 (14N), azot-15 (15N), oxigen-16 (16O), oxigen-17 (17O) şi oxigen-18 (18O). În anumite exemple de realizare, o "variantă izotopică" a unui compus este într-o formă instabilă, adică radioactivă. În anumite exemple de realizare, o "variantă izotopică" a unui compus descris aici conţine proporţii nenaturale ale unuia sau mai multor izotopi, inclusiv, dar fără a se limita la, tritiu (3H), carbon-11 (11C), carbon-14 (14C), azot-13 (13N), oxigen-14 (14O) şi oxigen-15 (15O). Se va înţelege că, într-un compus aşa cum este prezentat aici, orice hidrogen poate include 2H ca formă izotopică majoră, de exemplu, sau orice atom de carbon poate include 13C ca formă izotopică majoră, de exemplu, sau orice azot poate include 15N ca formă izotopică majoră, de exemplu, şi orice oxigen poate include 18O ca formă izotopică majoră, de exemplu. În anumite exemple de realizare, o "variantă izotopică" a unui compus conţine o proporţie nenaturală de deuteriu (2H). În ceea ce priveşte compuşii prezentaţi aici, atunci când o anumită poziţie atomică este desemnată ca având deuteriu sau "D" sau "d", se înţelege că abundenţa deuteriului în acea poziţie este substanţial mai mare decât abundenţa naturală a deuteriului, care este de aproximativ 0,015%. O poziţie desemnată ca având deuteriu are de obicei un factor minim de îmbogăţire izotopică, în anumite exemple de realizare, de cel puţin 3500 (încorporare de deuteriu 52,5%), cel puţin 4000 (încorporare de deuteriu 60%), cel puţin 4500 (încorporare de deuteriu 67,5%), cel puţin 5000 (încorporare de deuteriu 75%), cel puţin 5500 (încorporare de deuteriu 82,5%), cel puţin 6000 (încorporare de deuteriu 90%), cel puţin 6333,3 (încorporare de deuteriu 95%), cel puţin 6466,7 (încorporare de deuteriu 97%), cel puţin 6600 (încorporare de deuteriu 99%) sau cel puţin 6633,3 (încorporare de deuteriu 99,5%) la fiecare poziţie desemnată a deuteriului. În mod similar, în ceea ce priveşte compuşii prezentaţi aici, atunci când orice poziţie atomică este desemnată ca izotop specific, se înţelege că abundenţa izotopului specific la acea poziţie este substanţial mai mare decât abundenţa naturală a izotopului respectiv. O poziţie desemnată ca având un izotop specific are de obicei un factor minim de îmbogăţire izotopică de, în anumite exemple de realizare, cel puţin 52,5%, cel puţin 60%, cel puţin 67,5%, cel puţin 75%, cel puţin 82,5%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 97%, cel puţin 99% sau cel puţin 99,5% încorporare a izotopului la fiecare poziţie desemnată. Metodele sintetice pentru încorporarea radioizotopilor în compuşi organici sunt aplicabile compuşilor descrişi aici şi sunt bine-cunoscute în domeniu. Aceste metode sintetice, de exemplu, încorporarea nivelurilor de activitate ale tritiului în moleculele ţintă, sunt următoarele:

A. Reducere catalitică cu gaz de tritiu: Această procedură produce în mod normalproduse cu activitate specifică ridicată şi necesită precursori halogenaţi sau nesaturaţi. B. Reducere cu borohidrură de sodiu [3H]: Această procedură este destul de ieftină şi necesită precursori care conţin grupări funcţionale reductibile, cum ar fi aldehide, cetone, lactone, esteri şi altele asemenea. C. Reducere cu hidrură de litiu şi aluminiu [3H]: Această procedură oferă produse cu activităţi specifice aproape teoretice. De asemenea, necesită precursori care conţin grupări funcţionale reductibile, cum ar fi aldehide, cetone, lactone, esteri şi altele asemenea. D. Marcarea expunerii la gaz tritiu: Această procedură implică expunereaprecursorilor care conţin protoni interschimbabili la gaz tritiu în prezenţa unui catalizator adecvat. E. N-Metilarea folosind iodură de metil [3H]: Această procedură este de obicei utilizată pentru a prepara produse O-metil sau N-metil (3H) prin tratarea precursorilor corespunzători cu iodură de metil cu activitate specifică ridicată (3H). Această metodă permite, în general, o activitate specifică mai mare, cum ar fi, de exemplu, aproximativ 70-90 Ci/mmol.

Metode sintetice pentru încorporarea nivelurilor de activitate ale 125I în molecule ţintă includ:

A. Reacţii Sandmeyer şi similare: Această procedură transformă o aril amină sau oheteroaril amină într-o sare de diazoniu, cum ar fi o sare tetrafluoroborat de diazoniu şi ulterior în compus marcat cu 125I folosind Na125I. O procedură reprezentativă a fost raportată de Zhu, G-D. şi colaboratorii în J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948. B. Orto 125Iodarea fenolilor: Această procedură permite încorporarea 125I în poziţia orto a unui fenol, aşa cum este raportat de Collier, T. L. şi colaboratorii în J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Schimb de bromură de aril şi heteroaril cu 125I: Această metodă este în general un proces în două etape. Prima etapă este conversia bromurii de aril sau heteroaril în intermediarul trialchilstaniu corespunzător, utilizând, de exemplu, o reacţie catalizată de Pd [adică Pd(Ph3P)4] sau printr-un litiu de aril sau heteroaril, în prezenţa unei trialchilstaniuhalogenuri sau hexaalchilditine [de exemplu, (CH3)3SnSn(CH3)3]. O procedură reprezentativă a fost raportată de Le Bas, M.-D. şi colaboratorii în J. Labeled Compd. Radiopharm., 2001, 44, S280-S282.

O formă radiomarcată a unui compus descris aici poate fi utilizată într-un test de screening pentru a identifica/evalua compuşii. În termeni generali, un compus nou sintetizat sau identificat (adică, Compusul testat) poate fi evaluat pentru capacitatea sa de a reduce legarea unei forme radiomarcate a unui compus descris aici la VMAT2. Capacitatea unui compus testat de a concura cu o formă radiomarcată a unui compus descris aici pentru legarea la VMAT2 se corelează cu afinitatea sa de legare.

COMPUŞI

Compuşii conform invenţiei sunt compuşi cu Formula (Ia):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. Stereochimia unui compus cu Formula (Ia) este 2R,3R,11bR. R1 este aşa cum este definit mai jos.

Grupări R1

În unele exemple de realizare, R1 este 2,2,2-trifluoroetil. În unele exemple de realizare, R1 este 2,2-difluoroetil. În unele exemple de realizare, R1 este 2,2difluoropropil. În unele exemple de realizare, R1 este 2-hidroxi-2-metilpropil. În unele exemple de realizare, R1 este 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil. În unele exemple de realizare, R1 este 3,3-difluoro-2-hidroxipropil. În unele exemple de realizare, R1 este 2-hidroxipropil. În unele exemple de realizare, R1 este 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2metilpropil. În unele exemple de realizare, R1 este ciclopropil. În unele exemple de realizare, R1 este oxetan-3-il. În unele exemple de realizare, R1 este (1fluorociclopropil)metil. Se înţelege că atunci când gruparea R1 are un carbon chiral, carbonul chiral poate fi (R) sau (S). În unele exemple de realizare, când gruparea R1 are un carbon chiral, carbonul chiral este (R). În unele exemple de realizare, când gruparea R1 are un carbon chiral, carbonul chiral este (S).

R1 este -CH2CF3, -CH2CF2H, -CH2CF2CH3,

Anumiţi compuşi descrişi aici sunt prezentaţi în Tabelul A, unde (*) reprezintă un compus de referinţă.

Tabelul A

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-1 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-2 (*) (2R,3S,11bS)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-3 (*) (2R,3S,11bS)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-4 (*) (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-5 (*) (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-6 (*) (2S,3S,11bS)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-7 (*) (2S,3S,11bS)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-8 (*) (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-9 (*) (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-10 (*) (2S,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-11 (*) (2S,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-12 (*) (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-13 (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-14 (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-15 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-16 (*) (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-17 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-18 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-fluoroetoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-19 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-20 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[2-(oxetan-3-iloxi)etoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-21 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-oxetan-2-ilmetoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-22 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-23 (*) 1-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)ciclobutan-1carbonitril 4-24 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}acetonitril 4-25 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-26 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2-metoxietoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-27 (2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-28 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-29 (*) 1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)ciclopropan-1carbonitril 4-30 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-iloxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-31 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi-

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-32 (*) (2R,3R,11bR)-9-ciclobutoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-33 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N,Ndimetilacetamidă 4-34 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-35 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi-

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N-metilacetamidă 4-36 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(5-metil-1,3-oxazol-2il)metoxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-37 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-38 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(propan-2-iloxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-39 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-40 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(etoxi-d5)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol sau ](2R,3R,11bR)-3(2,2-dimetilpropil)-9-(2H5)etoxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-ol 4-41 (*) 4-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)oxan-4carbonitril 4-42 (*) 1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)ciclobutan-1carbonitril

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-43 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)-2ciclopropilacetonitril 4-44 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)-2metilpropanonitril 4-45 (*) 1-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etil)ciclopropan-1carbonitril

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-46 (*) 2-[1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9il]oxi}metil)ciclopropil]acetonitril 4-47 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-48 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-49 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropoxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-50 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropoxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-51 (2R,3R,11bR)-9-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-52 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(metoxi-d3)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol sau (2R,3R,11bR)-3- (2,2-dimetilpropil)-9-(2H3)metoxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-53 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(3R)-oxolan-3-iloxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-54 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(3S)-oxolan-3-iloxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-55 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-56 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-57 (*) (2R,3R,11bR)-9-{[1-(difluorometil)ciclopropil]metoxi}-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-58 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxibutoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-59 (*) 5-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)furan-2carbonitril

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-60 (*) (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-61 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclobutil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-62 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-63 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(4-fluorofenil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-64 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(3-fluorofenil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-65 (*) (2R,3R,11bR)-9-(2-cloro-2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-66 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2metilpropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-67 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[3- (trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]metoxi}-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-68 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxibutoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-69 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,2-oxazol-3-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-70 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)acetonitril

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-71 (*) (2R,3R,11bR)-9-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-72 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(6-fluoro-1,4-dioxepan-6-il)metoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-73 (*) 4-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)piperidin-1carbonitril

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-74 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi}- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-75 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,3-oxazol-4-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-76 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)- 10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-77 (*) 6-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)piridin-2carbonitril

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-78 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-{[3-hidroxi-3- (trifluorometil)ciclobutil]metoxi}-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-ol 4-79 (*) ((2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi]- 10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-80 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[1- (trifluorometil)ciclopentil]metoxi}-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-81 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[4-(trifluorometil)fenil]metoxi}- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-82 (*) 6-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)piridin-3carbonitril 4-83 (*) (2R)-3-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}propan-1,2-diol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-84 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N-metil-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamidă 4-85 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-metansulfonilpropoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-86 (*) 1-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N,Ndimetilmetansulfonamidă

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-87 (*) 3-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-1-(2,2,2trifluoroetil)pirolidin-2-onă 4-88 (*) (2R,3R,11bR)-9-(ciclopropilmetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-89 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-hidroxipropoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-90 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-{[(1R,2R)-2-etilciclopropil]metoxi}-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-91 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-2-metoxipropoxi]-

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-92 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-2-metoxipropoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-93 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-etil-2-hidroxibutoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-94 (*) 1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)ciclopropil metansulfonat 4-95 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-96 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-metansulfonilciclopropil)metoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-97 (*) 4-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)-1λ6-tian-1,1dionă 4-98 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxietoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-99 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]oxi}- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-100 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2-fluorociclopentil)oxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-101 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(3,3-difluorociclopentil)oxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-102 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(4-difluorometansulfonilfeni1)metoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-103 (*) (2R,3R,11bR)-9-(3-cloro-3,3-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-104 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-105 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)propanonitril

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-106 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-({3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il}metoxi)- 10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-107 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(piridin-3-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-108 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(pirimidin-2-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-109 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,2-oxazol-5-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-110 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(1H-imidazol-2-ilmetoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-111 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-112 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-113 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-114 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-115 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(5,5,5-trifluoropentil)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-116 (*) 3-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)benzonitril 4-117 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-118 (*) (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-119 (*) (2R,3R,11bR)-9-(ciclobutilmetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 4-120 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(4,4,4-trifluorobutoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-121 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 5-1 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 5-2 (*) (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Compus Nr. Structură chimică Denumire chimică 5-3 (*) (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 5-4 (*) (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

Unele exemple de realizare furnizează un compus din Tabelul 10A şi/sau Tabelul 10B, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Unele exemple de realizare furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

INTERMEDIARI UTILI ÎN PREPARAREA COMPUŞILOR CU FORMULA (I)

Anumiţi intermediari, aşa cum sunt descrişi aici, supra, şi infra, sunt noi şi utili în prepararea compuşilor cu Formula (I).

În unele exemple de realizare, un compus este selectat din grupul constând din: 9-(benziloxi)-10-metoxi-3-neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1a]izochinolin-2-onă (Compusul 1-B); 9-(benziloxi)-10-metoxi-3-neopentil1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C); 10-metoxi3-neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D); şi 9-hidroxi-10-metoxi-3-neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B), sau o sare a acestuia.

În unele exemple de realizare, un compus este: 9-(benziloxi)-10-metoxi-3neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 1-B), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, un compus este: (3R,11bR)-9(benziloxi)-10-metoxi-3-neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin2-onă (Compusul 1-B (3R,11bR)), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, un compus este:

În unele exemple de realizare, un compus este: 9-(benziloxi)-10-metoxi-3neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, sarea este DPTTA. În unele exemple de realizare, un compus este: (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-10-metoxi-3neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C

(2R,3R,11bR)), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, sarea este DPTTA. În unele exemple de realizare, un compus este:

În unele exemple de realizare, un compus este: 10-metoxi-3-neopentil1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, un compus este: (2R,3R,11bR)-3(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, un compus este:

În unele exemple de realizare, un compus este: 9-hidroxi-10-metoxi-3neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, un compus este: (3R,115R)-3(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3R,11bR)), sau o sare a acestuia. În unele exemple de realizare, un compus este:

Se apreciază, de asemenea, că anumite caracteristici, care sunt, pentru claritate, descrise în contextul unor exemple de realizare separate, pot fi, de asemenea, furnizate în combinaţie într-un singur exemplu de realizare. În schimb, diverse caracteristici care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unui singur exemplu de realizare, pot fi, de asemenea, furnizate separat sau în orice subcombinaţie adecvată.

COMPOZIŢII FARMACEUTICE, FORMULARE ŞI FORME DE DOZARE

Prezenta dezvăluire se referă în plus la produse farmaceutice, cum ar fi compoziţii farmaceutice, formulări, forme de dozare unitară şi kituri; fiecare cuprinzând un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Prezenta dezvăluire oferă în plus compoziţii farmaceutice care cuprind oricare dintre compuşii inhibitori VMAT2 descrişi aici (de exemplu, un compus cu Formula (Ia), inclusiv compuşi specifici descrişi aici) şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic pentru utilizare în metodele descrise aici, cum ar fi, pentru tratarea tulburărilor de mişcare hiperkinetică. Un excipient acceptabil farmaceutic este un material sau ingredient netoxic şi inactiv, adecvat fiziologic şi farmaceutic, care nu interferează cu activitatea substanţei medicamentoase; un excipient poate fi numit şi purtător. Metodele de formulare şi excipienţii descrişi aici sunt exemplificativi şi nu sunt în niciun fel limitativi. Excipienţii acceptabili farmaceutic sunt bine-cunoscuţi în domeniul farmaceutic şi sunt descrişi, de exemplu, în Rowe şi colab., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, ediţia a 5-a, 2006, şi în Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, ediţia a 21-a, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

Compoziţiile pot fi formulate şi sub formă de pilule, capsule, granule sau tablete care conţin, pe lângă un inhibitor VMAT2, diluanţi, agenţi de dispersie şi tensioactivi, lianţi şi lubrifianţi. O persoană specializată în acest domeniu poate formula în continuare inhibitorul VMAT2 într-un mod adecvat şi în conformitate cu practicile acceptate, cum ar fi cele descrise în Remington, supra.

Metodele de administrare includ administrarea sistemică a unui inhibitor VMAT2 descris aici, de preferinţă sub forma unei compoziţii farmaceutice aşa cum sa discutat mai sus. Aşa cum este utilizată aici, administrarea sistemică include metode de administrare orală şi parenterală. Pentru administrare orală, compoziţiile farmaceutice adecvate includ pulberi, granule, pilule, tablete şi capsule, precum şi lichide, siropuri, suspensii şi emulsii.

Preparatele farmaceutice pentru administrare orală pot fi obţinute prin orice metodă adecvată, de obicei prin amestecarea uniformă a compusului (compuşilor) cu lichide sau purtători solizi fin divizaţi, sau ambele, în proporţiile necesare şi apoi, dacă este necesar, procesarea amestecului, după adăugarea de adjuvanţi adecvaţi, dacă se doreşte, formând amestecul rezultat într-o formă dorită pentru a obţine tablete sau miezuri de drajeuri.

Excipienţii convenţionali, cum ar fi agenţi de legare, materiale de umplutură, adjuvanţi, purtători, agenţi de umectare acceptabili, lubrifianţi pentru tabletare şi agenţi dezintegranţi, pot fi utilizaţi în tablete şi capsule pentru administrare orală. Preparatele lichide pentru administrare orală pot fi sub formă de soluţii, emulsii, suspensii apoase sau uleioase şi siropuri. Alternativ, preparatele orale pot fi sub formă de pulbere uscată care poate fi reconstituită cu apă sau cu un alt vehicul lichid adecvat înainte de utilizare. Formele de dozare parenterale pot fi preparate prin dizolvarea compusului într-un vehicul lichid adecvat şi sterilizarea prin filtrare a soluţiei înainte de liofilizare sau prin simpla umplere şi sigilare a unui flacon sau a unei fiole adecvate.

Unele exemple de realizare oferă metode pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice care cuprind etapa de amestecare a unui compus cu Formula (Ia) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia şi a unui purtător acceptabil farmaceutic. Formulările potrivite pentru administrare vaginală pot fi prezentate sub formă de ovule vaginale, tampoane, creme, geluri, paste, spume sau spray-uri care conţin, pe lângă substanţa medicamentoasă, şi purtători cunoscuţi în domeniu ca fiind adecvaţi.

În fabricarea compoziţiilor farmaceutice, substanţa medicamentoasă este de obicei combinată (adică, amestecată) cu un excipient, diluată cu un excipient sau inclusă într-un astfel de purtător, de exemplu, sub formă de capsulă, pliculeţ, hârtie sau alt recipient. Atunci când excipientul serveşte ca diluant, acesta poate fi un material solid, semisolid sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru substanţa medicamentoasă. Astfel, compoziţiile pot fi sub formă de tablete, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca solid sau în mediu lichid), unguente, capsule gelatinoase moi şi tari, supozitoare, soluţii injectabile sterile şi pulberi ambalate steril.

Pentru prepararea compoziţiilor farmaceutice sub formă solidă, cum ar fi pulberi, tablete, capsule, caşete, supozitoare şi granule dispersabile, un excipient poate fi una sau mai multe substanţe care pot acţiona şi ca diluanţi, agenţi de aromatizare, solubilizatori, lubrifianţi, agenţi de suspendare, lianţi, conservanţi, agenţi de dezintegrare a tabletelor sau un material de încapsulare. De asemenea, sunt incluse preparatele sub formă solidă care sunt destinate a fi transformate, cu puţin timp înainte de utilizare, în preparate sub formă lichidă pentru administrare orală. Astfel de forme lichide includ soluţii, suspensii şi emulsii. Aceste preparate pot conţine, pe lângă componenta activă, coloranţi, arome, stabilizatori, agenţi tampon, îndulcitori artificiali şi naturali, dispersanţi, agenţi de îngroşare, agenţi de solubilizare şi altele asemenea.

Pentru prepararea supozitoarelor, se topeşte mai întâi o ceară cu punct de topire scăzut, cum ar fi un amestec de gliceride de acizi graşi sau unt de cacao, iar componenta activă se dispersează omogen în aceasta, de exemplu prin agitare. Amestecul omogen topit este apoi turnat în forme de dimensiuni convenabile, lăsat să se răcească şi astfel să se solidifice.

Preparatele sub formă lichidă includ soluţii, suspensii şi emulsii, de exemplu, apă sau soluţii apă-propilenglicol. Preparatele injectabile, de exemplu, suspensiile sterile injectabile apoase sau oleaginoase, pot fi formulate conform tehnicii cunoscute, utilizând agenţi de dispersare sau umectare şi agenţi de suspendare adecvaţi. Preparatul steril injectabil poate fi, de asemenea, o soluţie sau suspensie sterilă injectabilă într-un diluant sau solvent netoxic acceptabil parenteral.

Compoziţiile farmaceutice pot lua forme, cum ar fi suspensii, soluţii sau emulsii în vehicule uleioase sau apoase şi pot conţine agenţi de formulare, cum ar fi agenţi de suspendare, stabilizare şi/sau dispersare. Alternativ, compoziţiile farmaceutice pot fi sub formă de pulbere, obţinute prin izolare aseptică a solidului steril sau prin liofilizare din soluţie, pentru constituire cu un vehicul adecvat, de exemplu apă sterilă, apirogenă, înainte de utilizare.

Compoziţiile farmaceutice pot fi formulate sub formă de soluţie apoasă, soluţie acua-alcoolică, suspensie solidă, emulsie, suspensie lipozomală sau pulbere liofilizată pentru reconstituire. Astfel de compoziţii farmaceutice pot fi administrate direct sau ca amestec pentru diluare/reconstituire ulterioară. Calea de administrare include bolus intravenos, perfuzie intravenoasă, irigare şi instilare.

Formulările apoase adecvate pentru administrare orală pot fi preparate prin dizolvarea sau suspendarea componentei active în apă şi adăugarea de coloranţi, arome, agenţi de stabilizare şi îngroşare adecvaţi, după cum se doreşte.

Suspensiile apoase adecvate pentru administrare orală pot fi obţinute prin dispersarea substanţei medicamentoase fin divizate în apă cu un material vâscos. Pentru administrare topică la nivelul epidermei, compuşii descrişi aici sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi formulaţi sub formă de geluri, unguente, creme sau loţiuni sau sub formă de plasture transdermic. De asemenea, formulările adecvate pentru administrare topică orală includ pastile care conţin substanţa medicamentoasă într-o bază aromată.

Soluţiile sau suspensiile pot fi aplicate direct în cavitatea nazală prin mijloace convenţionale, de exemplu cu un pipetor, o pipetă sau un spray. Formulările pot fi furnizate sub formă de doză unică sau multiplă. În ultimul caz, al unui pipetor sau al unei pipete, acest lucru se poate realiza prin administrarea către pacient a unui volum adecvat, predeterminat, de soluţie sau suspensie. În cazul unui spray, acest lucru se poate realiza, de exemplu, prin intermediul unei pompe de pulverizare atomizatoare cu dozare.

Administrarea la nivelul tractului respirator se poate realiza şi prin intermediul unei formulări de aerosoli furnizate într-un ambalaj presurizat cu un agent propulsor adecvat. Dacă compuşii descrişi aici sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora sau compoziţiile farmaceutice care îi cuprind sunt administraţi sub formă de aerosoli, de exemplu ca aerosoli nazali sau prin inhalare, acest lucru se poate realiza, de exemplu, utilizând un spray, un nebulizator, un nebulizator cu pompă, un aparat de inhalare, un inhalator cu dozare sau un inhalator de pulbere uscată. Alternativ, compoziţia farmaceutică poate fi furnizată sub formă de pulbere uscată, de exemplu, un amestec de pulbere al compusului într-o bază de pulbere adecvată, cum ar fi lactoză, amidon, derivaţi de amidon. În mod convenabil, purtătorul de pulbere va forma un gel în cavitatea nazală. Compoziţia de pulbere poate fi prezentată sub formă de doză unitară, de exemplu în capsule sau cartuşe, de exemplu, de gelatină sau blistere din care pulberea poate fi administrată cu ajutorul unui inhalator.

Compuşii cu Formula (Ia) sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi administrate şi prin intermediul unei compoziţii cu dizolvare rapidă sau cu eliberare lentă, în care compoziţia include un purtător biodegradabil cu dizolvare rapidă sau cu eliberare lentă.

Preparatele farmaceutice sunt, de preferinţă, sub forme de dozare unitară. Într-o astfel de formă, preparatul este subdivizat în doze unitare care conţin cantităţi adecvate de substanţă medicamentoasă. Forma de dozare unitară poate fi un preparat ambalat, ambalajul conţinând cantităţi discrete de preparat, cum ar fi tablete ambalate, capsule şi pulberi în flacoane sau fiole. De asemenea, forma de dozare unitară poate fi o capsulă, o tabletă, o caşetă sau o pastilă sau poate fi numărul corespunzător al oricăror dintre acestea sub formă ambalată. În unele exemple de realizare, preparatul farmaceutic este o tabletă sau o capsulă pentru administrare orală. În unele exemple de realizare, preparatul farmaceutic este un lichid formulat pentru administrare intravenoasă.

Compoziţiile pot fi formulate într-o formă de dozare unitară, fiecare doză conţinând substanţa medicamentoasă sau masa echivalentă a substanţei medicamentoase. Termenul "forme de dozare unitară" se referă la unităţi fizice discrete ale unei formulări, adecvate ca doze unitare pentru subiecţi umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient adecvat, aşa cum este descris aici.

Formele lichide, care includ substanţa medicamentoasă, pot fi încorporate pentru administrare orală sau prin injecţie, inclusiv soluţii apoase, siropuri aromatizate corespunzător, suspensii apoase sau uleioase şi emulsii aromatizate cu uleiuri comestibile.

Compoziţiile farmaceutice descrise aici pot fi sterilizate prin tehnici convenţionale de sterilizare sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare ca atare sau liofilizate, preparatul liofilizat fiind combinat cu un purtător apos steril înainte de administrare.

Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi apoşi sau organici acceptabili farmaceutic, sau amestecuri ale acestora, şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienţi adecvaţi, aşa cum se descrie aici. În unele exemple de realizare, compoziţiile sunt administrate pe cale respiratorie orală sau nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile pot fi nebulizate prin utilizarea de gaze inerte. Soluţiile nebulizate pot fi inhalate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la un suport pentru măşti faciale sau la un aparat de respirat cu presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile de soluţie, suspensie sau pulbere pot fi administrate oral sau nazal din dispozitive care eliberează formularea într-un mod adecvat.

Dacă se doreşte, compoziţiile pot fi prezentate într-un ambalaj sau dispozitiv de dozare care poate conţine una sau mai multe forme de dozare unitară care conţin substanţa medicamentoasă. Ambalajul poate conţine, de exemplu, o folie metalică sau de plastic, cum ar fi un ambalaj blister. Ambalajul sau dispozitivul de dozare poate fi însoţit de instrucţiuni de administrare. Ambalajul sau dispozitivul de dozare poate fi, de asemenea, însoţit de o notificare asociată recipientului, în forma prescrisă de o agenţie guvernamentală care reglementează fabricarea, utilizarea sau vânzarea de produse farmaceutice, notificare care reflectă aprobarea de către agenţie a formei medicamentului pentru administrare umană sau veterinară. O astfel de notificare poate fi, de exemplu, etichetarea aprobată de Administraţia pentru Alimente şi Medicamente din SUA pentru medicamentele eliberate pe bază de reţetă sau prospectul aprobat al produsului. Compoziţiile care pot include un compus descris aici, formulat într-un purtător farmaceutic compatibil, pot fi, de asemenea, preparate, amplasate într-un recipient adecvat şi etichetate pentru tratamentul unei afecţiuni indicate.

Pentru prepararea compoziţiilor solide, cum ar fi tabletele, substanţa medicamentoasă poate fi amestecată cu un excipient pentru a forma o compoziţie solidă de preformulare care conţine un amestec omogen de componente. Atunci când se face referire la aceste compoziţii de preformulare ca fiind omogene, substanţa medicamentoasă este de obicei dispersată uniform în întreaga compoziţie, astfel încât aceasta poate fi uşor subdivizată în forme de dozare unitară la fel de eficiente, cum ar fi tabletele şi capsulele.

Sunt furnizate kituri cu doze unitare ale unuia sau mai multor compuşi descrişi aici sau ale unei sări acceptabile farmaceutic a acestora, de obicei în doze orale sau injectabile. Astfel de kituri pot include un recipient care conţine doza unitară, un prospect informativ care descrie utilizarea şi beneficiile aferente medicamentelor în tratarea afecţiunii patologice de interes şi, opţional, un aparat sau dispozitiv pentru administrarea compoziţiei.

Compuşii descrişi aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora pot fi eficienţi într-un interval larg de dozaj şi sunt, în general, administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic. Se va înţelege, totuşi, că cantitatea de compus administrată efectiv va fi determinată de obicei de către un medic, în funcţie de circumstanţele relevante, inclusiv afecţiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul efectiv administrat, vârsta, greutatea şi răspunsul subiectului individual, severitatea simptomelor subiectului şi altele asemenea.

Cantitatea de compus sau compoziţie administrată unui subiect va varia, de asemenea, în funcţie de ceea ce se administrează, scopul administrării, cum ar fi profilaxia sau terapia, starea subiectului, modul de administrare şi altele asemenea. În aplicaţiile terapeutice, compoziţiile pot fi administrate unui subiect care suferă deja de o boală într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a stopa parţial simptomatologia şi/sau patologia bolii şi complicaţiile acesteia. Dozele eficiente din punct de vedere terapeutic vor depinde de afecţiunea tratată, precum şi de decizia medicului curant, în funcţie de factori precum severitatea bolii, vârsta, greutatea şi starea generală a subiectului şi altele asemenea.

Doza dorită poate fi furnizată în mod convenabil într-o singură doză sau sub formă de doze divizate administrate la intervale adecvate, de exemplu, în două, trei, patru sau mai multe subdoze pe zi. Subdoza în sine poate fi divizată în continuare, de exemplu, într-un număr de administrări discrete, la intervale distanţate. Doza zilnică poate fi împărţită, în special atunci când se administrează cantităţi relativ mari, după cum se consideră necesar, în mai multe administrări, de exemplu în două, trei sau patru părţi. Dacă este cazul, în funcţie de comportamentul individual, poate fi necesară o abatere în sus sau în jos de la doza zilnică indicată.

Va fi evident pentru specialiştii în domeniu că formele de dozare descrise aici pot cuprinde un compus descris aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

PREPARATE

Aşa cum este utilizat aici, un "preparat" este produsul unui proces utilizat pentru a produce sau izola un compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici, în care preparatul conţine cel puţin o altă componentă pe lângă compus. În unele exemple de realizare, preparatul cuprinde o entitate chimică.

Aşa cum este utilizată aici, o "entitate chimică" definită în contextul unui "preparat" se referă la un compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici şi la cel puţin o altă componentă pe lângă compus. De exemplu, o entitate chimică poate fi un cocristal sau o sare a unui compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici.

Unele exemple de realizare furnizează un preparat care cuprinde un compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici. În unele exemple de realizare, compusul este o componentă a unei entităţi chimice. În unele exemple de realizare, entitatea chimică este o sare a unui compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici. În unele exemple de realizare, entitatea chimică este o sare de acid (2S,3S)-2,3-bis(4metilbenzoiloxi)butandioic (DPTTA) a unui compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici.

În unele exemple de realizare, compusul preparatului prezintă un exces enantiomeric de cel puţin 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% sau 99,9% sau un exces enantiomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente. În unele exemple de realizare, compusul preparatului prezintă un exces enantiomeric de cel puţin 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% sau un exces enantiomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente.

În unele exemple de realizare, compusul preparatului prezintă un exces diastereomeric de cel puţin 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% sau 99,9% sau un exces diastereomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente. În unele exemple de realizare, compusul preparatului prezintă un exces diastereomeric de cel puţin 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% sau un exces diastereomeric într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente.

În unele exemple de realizare, preparatul cuprinde cel puţin 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% sau 93% în greutate din compus sau un % în greutate într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente. În unele exemple de realizare, preparatul cuprinde cel puţin 50%, 60%, 70%, 80%, 90% sau 93% în greutate din compus sau un % în greutate într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente. În unele exemple de realizare, preparatul cuprinde cel mult 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93% sau 95% în greutate din compus sau un % în greutate într-un interval definit de oricare dintre numerele precedente.

În unele exemple de realizare, preparatul cuprinde cel puţin 50% în greutate din compus. În unele exemple de realizare, preparatul este sub formă de solid, adică, un preparat solid. În unele exemple de realizare, preparatul este utilizat pentru a prepara o compoziţie farmaceutică.

METODE DE UTILIZARE

Din nou, referinţele la metodele de tratament prin terapie sau intervenţie chirurgicală sau metodele de diagnostic in vivo din această descriere trebuie interpretate ca referinţe la compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente destinate utilizării în cadrul acestor metode.

Compuşii cu Formula (Ia) aşa cum sunt dezvăluiţi şi descrişi aici sunt inhibitori ai VMAT2. Prin urmare, aici este descrisă o metodă de inhibare a VMAT2 (adică, scăderea cel puţin unei funcţii a VMAT2 sau scăderea exprimării VMAT2) prin punerea în contact a VMAT2 cu un compus aşa cum este dezvăluit şi descris aici sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele exemple de realizare, punerea în contact poate avea loc in vitro, cum ar fi, în cazul în care VMAT2 este localizat într-un preparat purificat sau într-o celulă din afara unui organism viu (de exemplu, într-o probă de ţesut sau un preparat celular). În unele exemple de realizare, punerea în contact poate avea loc in vivo, cum ar fi locul în care se află VMAT2 într-un organism viu.

Inhibitorii VMAT2 descrişi aici pot reduce nivelul de monoamine din sistemul nervos central. Prin urmare, prezenta dezvăluire include o metodă de reducere a nivelului de monoamine din sistemul nervos central al unui subiect, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi dintr-un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, suficientă pentru a reduce nivelul de monoamine faţă de nivelul de dinainte de administrare.

Se consideră că inhibitorii VMAT2, aşa cum sunt descrişi şi dezvăluiţi aici, au utilitate într-o gamă largă de aplicaţii terapeutice şi pot fi utilizaţi pentru a trata sau preveni o varietate de tulburări cauzate de sau legate de inhibarea izoformei 2 a transportorului vezicular de monoamină umană. Aceste tulburări includ tulburări neurologice şi psihiatrice, de exemplu, tulburări de mişcare hiperkinetică, schizofrenie şi tulburări de dispoziţie. Un compus cu Formula (Ia), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi utilizat(ă) în oricare dintre metodele terapeutice dezvăluite şi descrise aici.

Prin urmare, în diverse exemple de realizare, aşa cum sunt dezvăluite aici, sunt furnizate metode pentru tratarea sau prevenirea unei boli sau tulburări neurologice şi/sau psihiatrice la un subiect care are nevoie de acest lucru, prin administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere farmaceutic dintr-un inhibitor VMAT2, aşa cum este descris aici, sau a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia. Boala sau tulburarea neurologică şi/sau psihiatrică poate fi, de exemplu, o tulburare de mişcare hiperkinetică, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, o tulburare de dispoziţie, tulburare obsesiv-compulsivă refractară la tratament, disfuncţie neurologică asociată cu sindromul Lesch-Nyhan, agitaţie asociată cu boala Alzheimer, sindromul de X fragil sau sindromul tremorataxie asociat cu X fragil, tulburare din spectrul autist (de exemplu, comportamente limitate şi repetitive asociate cu tulburarea din spectrul autist (TSA)), sindromul Rett sau corea-acantocitoză.

În diverse alte exemple de realizare, aşa cum sunt dezvăluite aici, sunt furnizate metode pentru tratarea sau prevenirea unei boli sau tulburări legate de transportorul vezicular de monoamină tip 2 (VMAT2) la un subiect care are nevoie de acest lucru, prin administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente farmaceutic dintr-un inhibitor VMAT2, aşa cum aici este descris, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. Boala sau tulburarea VMAT2 poate fi, de exemplu, o ataxie sau atrofie musculară spinală; o coree; o malformaţie, deformare sau anomalie congenitală; o demenţă; o boală a cavităţii bucale, a glandelor salivare sau a maxilarului; o diskinezie; o distonie; o boală endocrină, nutriţională sau metabolică; o epilepsie; o tulburare de obicei sau impuls; o boală Huntington sau o tulburare înrudită; o tulburare de dispoziţie sau psihotică; o tulburare nevrotică, legată de stres şi somatoformă; o boală degenerativă a ganglionilor bazali; o tulburare extrapiramidală şi de mişcare; o boală sau tulburare neurologică sau psihiatrică; o tulburare a sistemului nervos sau a funcţiei motorii; o tulburare Parkinson/parkinsonism; o tulburare comportamentală şi emoţională cu debut pediatric; o tulburare pervazivă de dezvoltare şi o tulburare de abuz sau dependenţă de substanţe.

Prin urmare, în diverse exemple de realizare, aşa cum sunt dezvăluite aici, sunt furnizate metode pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări de mişcare hiperkinetică la un subiect care are nevoie de acest lucru, prin administrarea la subiectul care are nevoie de acest lucru a unei cantităţi eficiente din punct de vedere farmaceutic dintr-un inhibitor VMAT2 descris aici sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este diskinezia tardivă, sindromul Tourette, boala Huntington, coreea asociată cu boala Huntington sau ticurile. În alte exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este ataxia, coreea, distonia, spasmul hemifacial, mioclonia, sindromul picioarelor neliniştite sau tremorul.

În unele exemple de realizare, sunt furnizate metode pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări de dispoziţie la un subiect care are nevoie de acest lucru, prin administrarea la subiectul care are nevoie de acest lucru a unei cantităţi eficiente din punct de vedere farmaceutic dintr-un inhibitor VMAT2 descris aici sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele exemple de realizare, tulburarea de dispoziţie este tulburarea bipolară, tulburarea depresivă majoră, mania într-o tulburare de dispoziţie sau depresia într-o tulburare de dispoziţie.

În unele exemple de realizare, aşa cum sunt dezvăluite aici, sunt furnizate metode pentru tratarea sau prevenirea schizofreniei sau a tulburării schizoafective la un subiect care are nevoie de acest lucru, prin administrarea la subiectul care are nevoie de acest lucru a unei cantităţi eficiente din punct de vedere farmaceutic dintrun inhibitor VMAT2 descris aici sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele exemple de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare de mişcare hiperkinetică.

În unele exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este diskinezia tardivă.

În unele exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este sindromul Tourette.

În unele exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este boala Huntington.

În unele exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este reprezentată de ticuri.

În unele exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este coreea asociată cu boala Huntington.

În unele exemple de realizare, tulburarea de mişcare hiperkinetică este ataxia, coreea, distonia, spasmul hemifacial, boala Huntington, mioclonia, sindromul picioarelor neliniştite sau tremorul.

În unele exemple de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este reprezentată de comportamente limitate şi repetitive asociate cu tulburarea din spectrul autist (TSA).

În unele exemple de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică constă în obsesii şi compulsii la pacienţii cu tulburare obsesiv-compulsivă (TOC) care răspund parţial şi la cei care nu răspund (sau sunt complet refractari). În unele exemple de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică constă în obsesii şi compulsii la pacienţii cu tulburare obsesiv-compulsivă (TOC) care răspund parţial şi la cei care nu răspund (sau sunt complet refractari), iar compuşii descrişi aici sunt administraţi ca terapie adjuvantă. În unele exemple de realizare, compuşii descrişi aici sunt administraţi ca terapie adjuvantă, terapia principală fiind tratamentul cu antidepresive.

În unele exemple de realizare, boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este tulburarea bipolară I. În unele exemple de realizare, compusul descris aici este administrat ca monoterapie pentru tratamentul tulburării bipolare I. În unele exemple de realizare, compusul descris aici este administrat ca terapie de întreţinere pentru tratamentul tulburării bipolare I. În unele exemple de realizare, compusul descris aici este administrat ca terapie de întreţinere în monoterapie pentru tratamentul tulburării bipolare I.

În unele exemple de realizare, compusul cu Formula (Ia) care inhibă VMAT2 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat pacientului pentru a trata sau preveni o boală sau o tulburare selectată dintre:

ataxii sau atrofii musculare spinale, cum ar fi ataxia spinocerebeloasă tip 17 (SCA17)/HDL4, ataxie, atrofie musculară spinală, scleroză laterală amiotrofică, scleroză laterală amiotrofică familială, atrofie musculară bulbospinală congenitală, atrofie dentatorubral-palidoluisiană, boala motoneuronului ereditară şi paraplegie spastică ereditară; coree, cum ar fi coree ereditară benignă, coree, coree asociată cu boli/cauze mitocondriale, coree asociată cu boala Wilson, coree gravidică, coree-acantocitoză, coree indusă de medicamente, hemibalism, coree reumatică/Sydenham şi coree tireotoxică/coree hipertiroidiană; malformaţii, deformări sau anomalii congenitale, cum ar fi sindromul Angelman, tulburarea neurologică congenitală, sindromul Aicardi, neurofibromatoza, hipoplazia congenitală a nervului facial, sindromul Moebius II, sindromul Cockayne, sindromul Sjögren-Larsson, sindromul Laurence-Moon-Bardet-Biedl, sindromul de X fragil şi sindromul Prader-Willi; demenţă, cum ar fi demenţa asociată cu SIDA, boala Alzheimer, degenerescenţa neurologică congenitală, demenţa cu corpi Lewy, demenţa cu microinfarct, demenţa presenilă, demenţa senilă şi demenţa vasculară; boli ale cavităţii bucale, glandelor salivare şi maxilarelor, cum ar fi glosodinia/sindromul gurii arzătoare şi tulburările articulaţiei temporomandibulare; diskinezie, cum ar fi diskinezie faringiană, diskinezie, diskinezie (neonatală), diskinezie (esofagiană), diskinezie indusă de levodopa, diskinezii paroxistice kinesigenice, diskinezii paroxistice nonkinesigneice şi diskinezie respiratorie; distonie, cum ar fi blefarospasm, sindrom buccoglossal, distonie acută indusă de medicamente, distonie, distonie primară cu debut precoce, distonie de torsiune genetică, distonie de mână/crampă a scriitorului, distonie idiopatică nonfamilială, distonie orofacială idiopatică/boala Meige, distonie laringiană, distonie oromandibulară şi torticolis spasmodic/distonie cervicală; boli endocrine, nutriţionale şi metabolice, cum ar fi boala Wilson, diabetul zaharat, obezitatea, sindromul X şi sindroamele Lesch-Nyhan;

epilepsie, cum ar fi epilepsia mioclonică baltică, convulsiile neonatale benigne familiale, epilepsia, epilepsia congenitală, epilepsia mioclonică Lafora, epilepsia mioclonică severă a sugarului şi convulsiile; tulburări de obicei şi impulsuri, cum ar fi tulburarea de alimentaţie compulsivă, cleptomania, tulburările de control al impulsurilor, tricotilomania, tulburarea explozivă intermitentă, jocul de noroc patologic şi piromania;

Boala Huntington sau afecţiuni înrudite, cum ar fi boala Huntington, sindroamele asemănătoare bolii Huntington 1-3, coreea Huntington şi sindromul McLeod de neuroacantocitoză legat de X; tulburări de dispoziţie sau psihotice, cum ar fi schizofrenia, psihoza, mania, tulburarea bipolară, depresia şi tulburările de dispoziţie; alte boli sau tulburări, cum ar fi stângăcie, hipokinezie, hipokinezie (neonatală), tulburări de mişcare, sindromul iepurelui, spasticitate, fenomenul de mişcare sus-jos, astm, cancer, nistagmus congenital, migrenă hemiplegică familială, tulburări de mişcare fetală şi artrită reumatoidă; tulburări nevrotice, legate de stres şi somatoforme, cum ar fi tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburarea de stres posttraumatic şi tulburarea de mişcare psihogenă; alte boli degenerative ale ganglionilor bazali, cum ar fi neurodegenerarea asociată cu pantotenat kinază, paralizia supranucleară progresivă, atrofia multisistemică, dislexia, degenerarea ganglionilor bazali şi neuroferitinopatia; alte tulburări extrapiramidale şi de mişcare, cum ar fi hemibalism, tulburare extrapiramidală, tremor esenţial, geniospasm, hiperexplexie, acatizie, balism/hemibalism, mioclonie şi sindromul picioarelor neliniştite/sindromul WillisEkbom;

alte funcţii ale sistemului nervos sau motorii, cum ar fi bruxismul legat de somn, tulburările de mişcare involuntară anormală, sindromul membrului străin, boala Alzheimer (agitaţie), stângăcia, spasmul hemifacial clonic, agenezia nervului olfactiv, paralizia congenitală a nervului cranian, sindromul de ataxie la efort, paralizia periodică familială, hemipareza congenitală, întârzierea motorie fină, disfuncţia motorie fină, întârzierea motorie grosieră, scleroza multiplă, paralizia flască congenitală, sindromul Horner congenital, hemiplegia alternantă a copilăriei, întârzierea dezvoltării motorii, paralizia cerebrală, paralizia cerebrală atetoidă, posturarea, pseudoparalizia, hiperactivitatea psihomotorie, bradikinezia, sinkinezia, akinezia, sindromul Riley-Day şi atetoza;

Parkinson/parkinsonism, cum ar fi parkinsonismul, parkinsonismul indus de medicamente, micrografia şi boala Parkinson; tulburări comportamentale şi emoţionale cu debut pediatric, cum ar fi tulburarea de deficit de atenţie cu hiperactivitate, tulburarea de deficit de atenţie, hiperkinezia, hiperkinezia (neonatală), tulburarea opoziţională provocatoare, ticurile provizorii, ticurile motorii sau vocale persistente (cronice), tulburarea de mişcare stereotipă, stereotipia şi sindromul Tourette;

tulburări pervazive de dezvoltare, cum ar fi tulburările din spectrul autist, sindromul Rett, sindromul Asperger, tulburarea pervazivă de dezvoltare NOS şi dislexia; şi abuzul sau dependenţa de substanţe, cum ar fi tulburările de dependenţă, alcoolismul, dependenţa de cocaină, abuzul de droguri ilegale, abuzul de metamfetamină, dependenţa de metamfetamină, tulburarea de consum de metamfetamină, abuzul de morfină, abuzul de analogi ai morfinei, dependenţa de nicotină, abuzul de polisubstanţe şi abuzul de medicamente eliberate pe bază de reţetă.

În unele exemple de realizare, pacientul tratat a fost determinat ca având sindromul de deleţie 22q11.2. În unele exemple de realizare, pacientul este predispus la dezvoltarea unei tulburări psihiatrice din cauza faptului că pacientul are sindromul de deleţie 22q11.2. În unele exemple de realizare, pacientul a fost determinat ca având haploinsuficienţă COMT. În unele exemple de realizare, pacientul este predispus la dezvoltarea unei tulburări psihiatrice din cauza faptului că pacientul are haploinsuficienţă COMT.

Într-un alt exemplu de realizare, inhibitorii VMAT2 descrişi aici pot fi hidrolizaţi în corpul unui mamifer în compuşi care pot inhiba izoforma 2 a transportorului vezicular de monoamină umană. Ca atare, aceşti inhibitori VMAT2 pot avea o utilitate suplimentară în modificarea proprietăţilor in vivo ale metabolitului la un mamifer, cum ar fi concentraţia maximă sau durata de acţiune.

Caracterizarea oricăruia dintre inhibitorii VMAT2 descrişi aici poate fi determinată utilizând metodele descrise aici şi pe cele din domeniu. De exemplu, epuizarea dopaminei poate fi determinată utilizând testul activităţii locomotorii (LMA). Un alt model de animal in vivo include testul de răspuns de evitare condiţionată (CAR), care s-a dovedit a fi un model preclinic eficient şi fiabil pentru evaluarea activităţii antipsihotice a compuşilor.

TERAPIE COMBINATĂ

Compuşii conform prezentei dezvăluiri sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi utilizaţi ca monoterapie sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi farmaceutici. În unele exemple de realizare, un compus cu Formula (Ia) sau sarea sa acceptabilă farmaceutic este administrat(ă) împreună cu (simultan sau secvenţial) unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici selectaţi dintre antidepresive, antipsihotice (tipice sau atipice), antiepileptice, antimicrobiene, antiaritmice, stabilizatori ai dispoziţiei şi medicamente gastrointestinale. În unele exemple de realizare, un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este utilizat(ă) în terapia adjuvantă, care se referă la un tratament utilizat împreună cu un tratament primar, iar scopul său este de a ajuta tratamentul primar. Terapiile adjuvante sunt de obicei terapii administrate concomitent. Ca exemplu de terapie adjuvantă, dacă se tratează tulburarea obsesiv-compulsivă, terapia primară poate fi, de exemplu, un antidepresiv, iar administrarea concomitentă a unui compus descris aici ar fi considerată o terapie adjuvantă.

SINTEZA COMPUSULUI

Metodele detaliate de sinteză a compuşilor sunt descrise în Exemple. În general, componentele de pornire sunt substanţe chimice disponibile comercial şi pot fi obţinute din surse comerciale sau pot fi fabricate conform tehnicilor de sinteză organică cunoscute de specialiştii în domeniu, pornind de la substanţe chimice disponibile comercial şi/sau de la compuşi descrişi în literatura chimică.

În general, compuşii utilizaţi în reacţiile descrise aici pot fi preparaţi conform tehnicilor de sinteză organică cunoscute de specialiştii în domeniu, pornind de la substanţe chimice disponibile comercial şi/sau de la compuşi descrişi în literatura chimică. Metodele cunoscute de specialiştii în domeniu pot fi identificate prin diverse cărţi de referinţă şi baze de date. Cărţile de referinţă şi tratatele adecvate care detaliază sinteza reactanţilor utili în prepararea compuşilor conform prezentei dezvăluiri sau oferă referinţe la articole care descriu prepararea includ, de exemplu, "Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler şi colab., "Organic Functional Group Preparations," ed. a 2-a, Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", ed. a 2-a, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", ed. a 2-a, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," ed. a 4-a, Wiley-Interscience, New York, 1992.

Reactanţii specifici şi analogi pot fi identificaţi şi prin intermediul indexurilor substanţelor chimice cunoscute, pregătite de Serviciul de Rezumate Chimice al Societăţii Americane de Chimie, care sunt disponibile în majoritatea bibliotecilor publice şi universitare, precum şi prin intermediul bazelor de date online (se poate contacta Societatea Americană de Chimie din Washington, D.C., pentru mai multe detalii). Substanţele chimice cunoscute, dar care nu sunt disponibile comercial în cataloage, pot fi preparate de către firme de sinteză chimică personalizată conform metodelor cunoscute, unde multe dintre firmele standard de furnizare a substanţelor chimice (de exemplu, cele enumerate mai sus) oferă servicii personalizate de sinteză.

Termenul "agent reducător" se referă la un compus care contribuie cu o hidrură la o poziţie electrofilă a unui compus reactant, cum ar fi un atom de carbon nesaturat (de exemplu, carbonul unui fragment carbonil), cum ar fi conversia unui compus reactant care conţine cetonă într-un compus produs alcoolic sau conversia unui compus reactant care conţine ester într-un compus produs alcoolic. Agentul reducător poate fi un agent reducător hidrură. Exemple de agenţi reducători hidrură includ, dar nu se limitează la, diboran, boran (de exemplu, complex borantetrahidrofuran), 9-borabiciclo[3.3.1]nonan, hidrură de litiu şi aluminiu, hidrură de diizobutilaluminiu, hidrură de litiu diizobutil-terţ-butoxialuminiu, hidrură de litiu tri-terţbutoxialuminiu, tris[(3-etil-3-pentenil)oxi]aluminohidrură de litiu, dihidrură de sodiu bis(2-metoxietoxi)aluminiu, hidrură de sodiu-aluminiu, borohidrură de calciu, borohidrură de litiu, borohidrură de magneziu, borohidrură de potasiu, borohidrură de tetrabutilamoniu, borohidrură de tetraetilamoniu, borohidrură de tetrametilamoniu, borohidrură de bis(trifenilfosfină)cupru(I), 9-borabiciclo[3. 3. 1]nonan hidrură de litiu, triacetoxiborohidrură de sodiu, tri-sec-butilborohidrură de potasiu, tri-secbutilborohidrură de sodiu, trisiamilborohidrură de potasiu, trietilborohidrură de litiu, trietilborohidrură de potasiu, trietilborohidrură de sodiu, trifenilborohidrură de potasiu, dimetilaminoborohidrură de litiu, pirolidinoborohidrură de litiu, cianoborohidrură de sodiu, trimetoxiborohidrură de sodiu, borohidrură de sodiu şi altele asemenea.

Termenul "agent de halogenare" se referă la un compus care contribuie cu un atom de halogen la un compus reactant, cum ar fi conversia unui compus reactant alcoolic într-un compus produs de halogenură de alchil. Exemple de agenţi de halogenare includ, dar fără a se limita la, clorură de tionil, clorură de oxalil, oxiclorură de fosfor, pentaclorură de fosfor, triclorură de fosfor, clorură de metansulfonil şi NaI, clorură de p-toluensulfonil şi NaI, tribromură de fosfor, dibromură de trifenilfosfină, pentabromură de fosfor sau bromură de tionil şi altele asemenea.

Termenul "bază" se referă la un compus care este un donor de perechi de electroni într-o reacţie acid-bază.

Baza poate fi o bază anorganică sau o bază organică.

Termenul "bază organică" se referă la o bază care include cel puţin o legătură C-H (de exemplu, o bază amină). În unele exemple de realizare, baza amină poate fi o amină primară, secundară sau terţiară.

Termenul "bază anorganică" se referă la o bază care nu include cel puţin o legătură C-H şi include cel puţin un metal alcalin sau alcalino-pământos.

Termenul "acid" se referă la un compus care este un acceptor de perechi de electroni într-o reacţie acid-bază.

Acidul poate fi un acid anorganic sau un acid organic.

Termenul "acid anorganic" se referă la un acid care nu include o legătură de carbon. Acizii anorganici pot fi acizi tari sau acizi slabi.

Termenul "acid organic" se referă la un acid care include cel puţin o legătură C-H, o legătură C-F sau o legătură C-C.

ANUMITE ABREVIERI

Specificaţia include numeroase abrevieri, ale căror definiţii sunt enumerate în tabelul următor:

Abreviere Definiţie ACN Acetonitril ap. Apos EtOAc Acetat de etil DCM Diclorometan sau clorură de metilen Abreviere Definiţie z Zi de Exces diastereomeric DPTTA Acid (2S,3S)-2,3-bis(4-metilbenzoiloxi)butandioic ee Exces enantiomeric EtOH Alcool etilic h Oră HPLC Cromatografie lichidă de înaltă performanţă i-PrOH Alcool izopropilic min. Minut(e) MeOH Alcool metilic MTBE Eter terţ-butilic de metil RT Temperatura camerei TFA Acid trifluoroacetic THF Tetrahidrofuran

EXEMPLE

Următoarele exemple sunt incluse pentru a demonstra exemple de realizare ale dezvăluirii. Cu toate acestea, specialiştii în domeniu ar trebui, în lumina prezentei dezvăluiri, să înţeleagă că se pot face multe modificări în exemplele de realizare specifice care sunt dezvăluite şi totuşi se poate obţine un rezultat asemănător sau similar, fără a se abate de la spiritul şi domeniul de aplicare al dezvăluirii.

Analizele HPLC analitică au fost efectuate pe un sistem LC-MS cu detector

UV (Detector Dionex™ UV/VIS UVD 170u), Detector cu matrice Corona (Termo™ Veo™ RS) şi spectrometru de masă (Dionex MSQ Plus™). Purificările HPLC preparativă în fază inversă au fost efectuate pe un sistem de cromatografie lichidăspectrometrie de masă (LCMS) C18 Kinetix 5µ 100 A coloană 150 x 21,2 mm de la Phenomenex utilizând un gradient ACN/apă conţinând 0,05% TFA, la 1,1 ml/min şi

50°C. Purificarea prin cromatografie cu fluide supercritice (SFC) a fost efectuată utilizând un sistem Waters™ Prep 100qTM, echipat cu un detector UV (Detector cu matrice de fotodiode™ 2998 Waters™) şi spectrometru de masă (Detector Acquity QDa™ Waters™). O coloană Waters™ Viridis™ BEH 2-etilpiridină 130 Å 5 µm, 30 mm x 100 mm, s-a utilizat împreună cu CO2 şi 0,3% NH4OH în gradient de MeOH, la 100 ml/min, 40°C şi regulator de contrapresiune de 105 bar. Toţi compuşii finali au fost analizaţi prin HPLC-MS analitică, iar vârfurile au fost monitorizate la 220, 212, 270 şi 254 nm în UV, prin spectrometru de masă şi prin detectorul de aerosoli încărcat pentru puritate. 1H a fost înregistrat într-un solvent RMN adecvat, cum ar fi dimetilsulfoxid-d6 (DMSO-d6), pe un spectrometru Bruker de 400 MHz echipat cu o sondă RMN de bandă largă sau pe un spectrometru Bruker de 500 MHz echipat cu o sondă QNP de 5 mm cu gradient Z. Semnalele chimice 1H sunt indicate în părţi per milion (ppm), semnalul solventului rezidual fiind utilizat ca referinţă. Deplasările chimice sunt exprimate în ppm (δ) şi constante de cuplare (J) sunt raportate în herţi (Hz). Reacţiile au fost efectuate în atmosferă de azot uscat, cu excepţia cazului în care se specifică altfel.

I. Schema generală de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula (I) este prezentată în FIG. 6, în care X este halo (de exemplu, I, Cl sau Br), OS(O)2OR1, sau OS(O)2Rz în care Rz este C1-C6alchil, haloC1-C6alchil sau fenil, fenilul menţionat fiind nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi halo, nitro, C1-C6alchil, haloC1C6alchil, C1-C6alcoxi sau haloC1-C.6alcoxi. Alternativ, R1-X, unde X este I, Cl sau Br, poate fi preparat prin reacţia dintre HO-R1 disponibil comercial cu un agent de halogenare.

Conform FIG. 6, compuşi cu Formula generală (I), aşa cum sunt descrişi aici, pot fi sintetizaţi în mai multe etape din Compusul 1-A. Într-un caz, o secvenţă pentru formarea compuşilor cu Formula generală (I) include condensarea Compusului 1-A cu 3-[(dimetilamino)metil]-5,5-dimetilhexan-2-onă, opţional în prezenţa unui acid şi a unui aditiv, cum ar fi NaI, într-un solvent sau un amestec de solvenţi, cum ar fi, iPrOH/apă şi altele asemenea pentru a obţine Compusul 1-B. Reducerea Compusului 1-B în prezenţa unui agent reducător, cum ar fi hidrură de sodiu şi aluminiu, borohidrură de calciu, borohidrură de litiu, borohidrură de magneziu, borohidrură de potasiu, borohidrură de tetrabutilamoniu, borohidrură de tetraetilamoniu, borohidrură de tetrametilamoniu, borohidrură de bis(trifenilfosfină)cupru(I), 9-borabiciclo[3.3.1]nonan hidrură de litiu, triacetoxiborohidrură de sodiu, tri-sec-butilborohidrură, tri-sec-butilborohidrură de potasiu, tri-sec-butilborohidrură de sodiu, trisiamilborohidrură de potasiu, trietilborohidrură de litiu, trietilborohidrură de potasiu, trietilborohidrură de sodiu, trifenilborohidrură de potasiu, dimetilaminoborohidrură de litiu, pirolidinoborohidrură de litiu, cianoborohidrură de sodiu, trimetoxiborohidrură de sodiu, borohidrură de sodiu şi altele asemenea, într-un solvent sau un amestec de solvenţi, cum ar fi metanol, MTBE şi altele asemenea, opţional în prezenţa unui aditiv, cum ar fi acid acetic, produce Compusul 1-C. Prepararea Compusului 1-D se poate realiza prin hidrogenoliză sau solvoliză, de exemplu, prin tratarea Compusului 1-C cu un acid într-un solvent, cum ar fi metanolul şi altele asemenea. În final, Compusul 1-D poate fi tratat cu R1-X, în care X este o grupare fugace, cum ar fi I, Br, Cl, triflat şi altele asemenea; sau un epoxid, în prezenţa unei baze într-un solvent, cum ar fi DMF, acetonă şi altele asemenea, pentru a obţine compuşi cu Formula generală (I).

EXEMPLE 1A: Prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)), vezi FIG. 7.

Etapa 1: Sinteza 9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul 1-B).

S-a preparat o suspensie de 6-(benziloxi)-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolină (Compusul 1-A, 25 g, 93,5 mmol, 1,2 echiv.) în apă (63 ml) şi s-a răcit la 0°C. Apoi, s-a adăugat HCl ap. (6,7 ml, 12,1N, 1,05 echiv.) urmată de iodură de sodiu (5,83 g, 38,9 mmol, 0,5 echiv.) şi amestecul rezultat a fost încălzit la RT. În final, s-a adăugat o soluţie de 3-[(dimetilamino)metil]-5,5-dimetilhexan-2-onă (14,4 g, 77,9 mmol, 1,0 echiv.) în i-PrOH (22 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat energic la 45°C timp de 3z. Suspensia rezultată a fost răcită, precipitatul colectat, iar filtratul extras în DCM. Precipitatul colectat a fost dizolvat în DCM şi adăugat la straturile organice combinate, uscat pe MgSO4, filtrat pentru a îndepărta solidul şi concentrat in vacuo. Coloane de silicagel (220 g x 2, 120 g x 1) au fost încărcate folosind DCM şi au fost trecute cu un gradient crescător de EtOAc (0-40% timp de 20 de minute) în hexani pentru a obţine 9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 1-B, 22,6 g, 55,5 mmol, 71%).

Etapa 2: Sinteza 9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul 1-C).

La o soluţie de 9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 1-B, 22,6 g,

55,5 mmol, 1,0 echiv.) în MTBE:MeOH (4:1, 113 ml) şi acid acetic (3,2 ml, 55,5 mmol, 1,0 echiv.) s-a adăugat cu grijă borohidrură de sodiu solidă (2,3 g, 61,0 mmol, 1,1 echiv.) în porţii. Progresia reacţiei a fost monitorizată la fiecare oră prin LC/MS. Ulterior, 4:1 MTBE:MeOH (56 ml), 0,5 echiv. de acid acetic şi suplimentar 2,0 echiv. De borohidrură de sodiu s-au adăugat la amestecul aflat sub agitare. După agitare peste noapte la RT, s-a adăugat 1N NaOH (180 ml), iar amestecul rezultat a fost încălzit la 50°C timp de 3h. Amestecul a fost răcit la RT şi lăsat să stea timp de 1h. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare în vid, clătit cu exces de apă (~ 600 ml) până la pH < 10 şi în cele din urmă spălat cu MTBE. Turta de filtrare a fost uscată pentru a obţine 9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C, 18,7 g, 42,1 mmol, 76%).

Etapa 3: Sinteza (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul 1-C (2R,3R,11bR) denumit şi Compusul 4-60 în Tabelul A).

La o suspensie de 9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C, 18,7 g, 42,1 mmol, 1,0 echiv.) în MeOH (150 ml) s-a adăugat acid (2S,3S)-2,3-bis(4metilbenzoiloxi)butandioic (DPTTA, 17,9 g, 46,3 mmol, 1,1 echiv.) în porţii. Au fost necesare MeOH (100 ml) suplimentar şi căldură (65°C) pentru a dizolva solidele. Soluţia rezultată a fost răcită la 60°C, însămânţată cu Compusul 1-C (2R,3R,11bR)·(DPTTA) preparat anterior (138 mg, de exemplu vezi EXEMPLUL 1B) şi agitată la 60°C timp de 30 min. Apoi, amestecul a fost răcit la RT cu o viteză de 4°C/h, apoi agitat peste noapte la RT. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare în vid şi uscat pentru a obţine Compusul 1-C·(2R,3R,11bR) (DPTTA) (14,7 g, 18,5 mmol, 44%) sub formă de solid alb. O puritate optică de 100% ee ca diastereomer unic a fost determinată prin analiză cromatografică chirală cu fluide supercritice (SFC). Analiza purităţii chirale a fost efectuată utilizând un sistem de cromatografie cu fluide supercritice (SFC) Waters™ Ultra-Performance Convergence Chromatography (UPC2)™, echipat cu un detector UV (Detector PDA UPC2 Acquity™ Waters™) şi spectrometru de masă (Detector Acquity QDa™ Waters™). S-a utilizat o coloană Chiral Technologies Inc™ ChiralPak™ IC/SFC 1,6 µm, 2,1 mm x 50 mm cu un gradient izocratic la 85% CO2 şi 15% 0,5% DMEA în MeOH, la 1,5 ml/min, 55°C, şi regulator de contrapresiune de 1500 psi. O lungime de undă de extracţie de 285 nm a fost utilizată pentru cuantificarea şi analiza ee%.

Perechea de săruri chirale a fost suspendată în DCM şi s-a adăugat apă.

Amestecul a fost bazificat cu o soluţie ap. saturată de NH4OH până la pH ~ 10.

Amestecul a fost extras de trei ori cu DCM. Extractele organice au fost uscate pe

MgSO4, filtrate şi concentrate în vid pentru a obţine (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-3(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C (2R,3R,11bR), 7,41 g, 18,1 mmol, 43%).

Etapa 4: Sinteza (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinoline-2,9-diolului (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)).

La o soluţie de (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C (2R,3R,11bR), 6,9 g, 16,8 mmol, 1,0 echiv.) în MeOH (68 ml) răcită la 0°C s-a adăugat HCl ap. de 37% (34 ml) prin picurar timp de 30 min. Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C timp de 30 min, încălzit la RT şi agitat timp de 30 min şi în cele din urmă agitat la 80°C peste noapte. Amestecul a fost transferat într-un balon de 2 L, diluat cu apă (60 ml) şi DCM (100 ml) şi răcit la 0°C. Apoi, s-a adăugat prin picurare NaHCO3 ap. saturat până la atingerea unui pH de ~ 8, adăugând DCM suplimentar după cum este necesar pentru a facilita agitarea. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare în vid, clătit cu apă şi MTBE, uscat şi pus deoparte. Filtratul a fost extras cu 5:1 DCM:i-PrOH. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate pentru a îndepărta solidul şi concentrate în vid. Solidul rezultat a fost combinat cu turta de filtrare pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 5,5 g, 17,2 mmol) cu un randament aproape cantitativ.

EXEMPLUL 1B: Prepararea sării de (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-10-metoxi-3neopentil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol şi acid (2S,3S)-2,3-bis(4-metilbenzoiloxi)butandioic (Compusul 1-C·(2R,3R,11bR) (DPTTA)), vezi FIG. 8.

La o suspensie de 9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 1-C, 506 mg, 1,24 mmol, 1,0 echiv.) în MeOH (7 ml) s-a adăugat acid (2S,3S)-2,3-bis(4metilbenzoiloxi)butandioic (DPTTA, 494 mg, 1,24 mmol, 1,0 echiv.) în porţii. Amestecul rezultat a fost încălzit la reflux sub agitare pentru a obţine o soluţie limpede. Amestecul a fost răcit la RT fără agitare şi lăsat să stea 16 h la RT. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare în vid, clătit cu metanol (1 ml) şi uscat pentru a obţine Compusul 1-C·(2R,3R,11bR) (DPTTA) (365 mg, 37%) sub formă de solid alb. O puritate optică de 90% ee a fost determinată prin analiza SFC chirală. Analiza purităţii chirale a fost efectuată utilizând un sistem de cromatografie cu fluide supercritice (SFC) Waters™ Ultra-Performance Convergence Chromatography (UPC2)™, echipat cu un detector UV (Detector UPC2 PDA Acquity™ Waters™) şi spectrometru de masă (Detector Acquity QDa™ Waters™). S-a utilizat o coloană Chiral Technologies Inc.™ ChiralPak™ IC/SFC de 1,6 µm, 2,1 mm şi 50 mm cu un gradient izocratic la 85% CO22 şi 15% DMEA 0,5% în MeOH, la 1,5 ml/min, 55°C şi regulator de contrapresiune de 1500 psi. O lungime de undă de extracţie de 285 nm a fost utilizată pentru cuantificarea şi analiza ee %. O probă de 20 mg din solid a fost pusă deoparte pentru recristalizări ulterioare, iar lichidele mamă şi solidele albe rămase au fost recombinate şi concentrate în vid. Acest amestec a fost suspendat în MeOH (5 ml) şi încălzit la reflux pentru a obţine o soluţie limpede. Agitarea a fost oprită, iar amestecul a fost răcit la 60°C şi însămânţat cu 2 mg din solidul anterior cu ee de 90%, Compusul 1-C·(2R,3R,11bR) (DPTTA). Amestecul a fost lăsat să stea timp de 1 h la 60°C, apoi temperatura a fost redusă cu 5°C în fiecare oră până la RT, apoi lăsat să stea timp de 16 h. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare în vid, clătit cu metanol (1 ml) şi uscat pentru a obţine Compusul 1-C·(2R,3R,11bR) (DPTTA) (200 mg, 20%). O puritate optică de 100% ee ca un singur diastereomer a fost determinată prin analiza SFC chirală.

EXEMPLUL 2: Prepararea (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul 2-B (3R,11bR)) şi (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul de referinţă 2-B (3S,11bS)), vezi FIG. 9.

Etapa \tab1:\tab \tabSinteza\tab \tab3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul 2-B).

La o soluţie de 7-metoxi-3,4-dihidroizochinolin-6-ol (Compusul 2-A, 7,2 g, 40,7 mmol, 1,2 echiv.) în EtOH (66 ml) s-a adăugat iodură de [2-(2,2-dimetilpropil)-3oxobutil]trimetilazaniu (11,1 g, 33,9 mmol, 1,0 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la reflux timp de 3 z. Amestecul a fost răcit, diluat cu NaHCO3 ap. şi extras cu DCM. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate în vid. Materialul brut a fost încărcat uscat pe Celite şi cromatografiat pe o coloană de silicagel (220 g) cu un gradient crescător de EtOAc (0-60% timp de 20 de minute) în hexani. Din cauza unei impurităţi co-eluante, materialul a fost încărcat uscat pe Celite şi recromatografiat pe o coloană de silicagel (80 g) utilizând un gradient mai superficial de EtOAc (0-45% timp de 20 de minute) în hexani pentru a obţine 3-(2,2dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin2-onă (Compusul 2-B, 4,2 g, 13,3 mmol, 39%) sub formă de amestec 7:1 de diastereomeri racemici.

Etapa 2: Izolarea (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul 2-B (3R,11bR)) şi (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul de referinţă 2-B (3S,11bS)).

Separarea enantiomerilor 3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul 2-B) a fost realizată prin prepararea unei soluţii într-un volum minim de MeOH şi supunerea la SFC chirală preparativă. Separarea compuşilor chirali a fost efectuată folosind un sistem de cromatografie cu fluide supercritice (SFC) Pic Solution™ SFC-PICLAB-Prep 200™, echipat cu un detector UV şi un spectrometru de masă Advion™. S-a utilizat o coloană Chiral Technologies Inc™ ChiralPak™ IG/SFC de 5 µm, 20 mm × 250 mm cu un gradient izocratic la 80% CO2 şi 20% DMEA 0,5% în MeOH, la 150 ml/min, 55°C şi regulator de contrapresiune de 100 bar. După purificare, s-au adăugat 1,6 g din fiecare dintre (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3R,11bR))

(99% ee) şi (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul de referinţă 2B (3S,11bS)) (100% ee) a fost izolată.

Cristale adecvate au fost generate prin evaporarea lentă a unei soluţii de Compus de referinţă 2-B (3S,11bS) în acetonă. Stereochimia absolută a fost confirmată prin obţinerea unei structuri cristaline cu molecule mici a Compusului de referinţă 2-B (3S,11bS).

Structura monocristalină sub raze X a Compusului de referinţă 2-B (3S,11bS).

A fost determinată structura monocristalină a (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)9-hidroxi-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei

(Compusul de referinţă 2-B (3S,11bS)). Parametrul de configurare absolut (parametrul Flack) este aproape de zero atunci când atribuirea configuraţiei este corectă şi aproape de +1 atunci când configuraţia este greşită. Pentru acest set de date, parametrul Flack este 0,06(3) pentru atribuirea prezentată în FIG. 1A.

Informaţiile cristalografice sunt prezentate în Tabelul 1.

Table 1: Datele cristalului pentru Compusul 2-B (3S,11bS) Formulă moleculară C19H27NO3 Greutate formulă 317,41 Table 1: Datele cristalului pentru Compusul 2-B (3S,11bS) (g/mol) Lungime de undă 1,54178 Å Radiaţie (Å) Cu Kα (λ =1,54178 Å) Instrument Bruker Microstar APEX II CCD Sistem cristalin Monoclinic Grup spaţial P 1 21 1 Temperatură (K) 100,0 Dimensiuni celulă unitară a = 6,8023(2) Å α = 90° b = 8,9511(3) Å β = 94,837(3)° c = 13,9008(5) Å γ = 90° Volum 843,38(5) Å3 Z, Z' 2 Densitate (calculată) 1,250 Mg/m3 F(000) 344 Dimensiune cristal 0,18 × 0,12 × 0,02 mm3

EXEMPLUL 3: Prepararea alternativă a (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)) şi Prepararea (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul de referinţă 1-D (2S,3S,11bS)), vezi FIG. 10.

Sinteza (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul 1-D (2R,3R,11bR)).

La o soluţie de (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3R,11bR),

733 mg, 2,31 mmol, 1,0 echiv.) în MeOH (5 ml) s-a adăugat borohidrură de sodiu (131 mg, 3,46 mmol, 1,5 echiv.). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 16 h la RT, moment în care s-a adăugat borohidrură de sodiu suplimentară (44 mg, 1,16 mmol, 0,5 echiv.). Amestecul a fost agitat încă 3 h la RT. Excesul de reactiv a fost stins cu apă, iar amestecul rezultat a fost extras de trei ori cu 5:1 DCM:i-PrOH. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate pentru a îndepărta solidul şi concentrate în vid. Solidul rezultat a fost suspendat în MTBE (5,9 ml) şi MeOH (1,5 ml) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 50°C timp de 1 h sub agitare. Suspensia a fost răcită la RT, iar solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost clătită cu MTBE (2,2 ml) şi solidele au fost colectate pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 567 mg, 1,77 mmol, 35:1 dr, 77%).

Structura monocristalină sub raze X a Compusului 1-D (2R,3R,11bR).

Cristale de Compus 1-D (2R,3R,11bR) au fost cultivate folosind un sistem CristalBreeder. Aproximativ 5 mg de Compus 1-D (2R,3R,11bR) în 0,25 ml de DMF (~20 mg/ml) au fost termociclate lent de mai multe ori de la 5°C la 80°C. S-au utilizat mai multe flacoane. După termociclare, s-au format ace mari pe părţile laterale ale flacoanelor. Solventul a fost decantat, iar cristalele au fost analizate. A fost selectat un cristal adecvat pentru determinarea structurii monocristaline cu raze X. O preparare similară folosind ACN a furnizat, de asemenea, cristale, dar cristalele crescute din DMF au furnizat cristale mai bune, mai potrivite pentru analize ulterioare.

Structura cristalului Compusului 1-D (2R,3R,11bR) a fost rezolvată. Structura a fost determinată a fi anhidră şi nesolvatată; s-a determinat ca cei trei centri chirali de la C2, C3 şi C11b au configuraţia R. Vezi FIG. 1B pentru unitatea asimetrică a structurii cristalului. Datele cristalului, sistemul de unităţi şi grupul spaţial pentru Compusul 1-D (2R,3R,11bR) sunt prezentate în Tabelul 2. Parametrii de colectare şi rafinare a datelor pentru Compusul 1-D (2R,3R,11bR) sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 2: Datele cristalului pentru Compusul 1-D (2R,3R,11bR) Formulă chimică C19H29NO3 Mr 319,43 Sistem cristal, grup spaţial Ortorombic, P212121 Temperatura de colectare a datelor (K) 150 a (Å) 9,1345 (3) b (Å) 12,3990 (4) c (Å) 14,9842 (6) Volum (Å3) 1697,09 (10) Z 4 Tip de radiaţie Cu Kα Formă cristal Placă Culoare Incolor Dimensiune cristal (mm) 0,13 × 0,11 × 0,04 Tabelul 3: Parametrii de colectare a datelor şi de rafinare pentru Compusul 1-D (2R,3R,11bR) Difractometru Difractometru Bruker AXS D8 Quest cu detector de matrice de pixeli PhotonIII_C14 cu integrare de sarcină şi numărare de fotoni Tabelul 2: Datele cristalului pentru Compusul 1-D (2R,3R,11bR) Sursă de radiaţie Tub cu raze X cu microsursă I-mu-S Parametru structură absolută 0.03 (10)

Sinteza (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul de referinţă 1-D (2S,3S,11bS)). (2S,3S,11bS)-3-(2,2-Dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolul (Compusul de referinţă 1-D (2S,3S,11bS)) a fost produs într-o manieră similară pentru a prepara Compusul 1-D (2R,3R,11bR) utilizând (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul de referinţă 2B (3S,11bS)) ca material de pornire şi borohidrură de sodiu ca agent reducător.

EXEMPLUL 4: Prepararea (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul 1-D (2S,3R,11bR)) şi (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul de referinţă 1-D (2R,3S,11bS)), vezi FIG. 11.

Sinteza (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul 1-D (2S,3R,11bR)).

O soluţie de (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3R,11bR), 48 mg, 0,15 mmol, 1,0 echiv.) în TF (0,75 ml) a fost răcită la 0°C. Apoi, s-a adăugat prin picurare o soluţie de tri-sec-butilborohidrură de litiu (1M THF, 0,30 ml, 0,30 mmol, 2,0 echiv.). Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C timp de 30 min, încălzit la RT şi agitat timp de 3 h. Amestecul a fost concentrat în vid, diluat cu apă şi extras cu DCM. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate pentru a îndepărta solidele şi concentrate în vid. O coloană de silicagel (4 g) a fost încărcată folosind DCM şi a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-60% timp de 30 de minute) în hexani. Fracţiunile au fost împărţite între produsul pur (Compusul 1-D (2S,3R,11bR), 16 mg) şi produs cu diastereomerul minoritar (28 mg, raport diastereomeric 10:1 între Compusul 1-D (2S,3R,11bR) : Compusul 1-D (2R,3R,11bR)). Luate împreună, (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolul a fost izolat cu un randament combinat (Compusul 1-D (2S,3R,11bR), 44 mg) de 91%.

Sinteza (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolului (Compusul de referinţă 1-D (2R,3S,11bS)). (2R,3S,11bS)-3-(2,2-Dimetilpropil)-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diolul (Compusul de referinţă 1-D (2R,3S,11bS)) a fost produs într-o manieră similară pentru a prepara Compusul 1-D (2S,3R,11bR) utilizând (3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul de referinţă 2B (3S,11bS)) ca material de pornire şi tri-sec-butilborohidrură de litiu ca agent reducător.

EXEMPLUL 5A: Prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul 4-1), vezi FIG. 12.

La o soluţie de (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 0,20 g, 0,63 mmol, 1,0 echiv.) în acetonă (6,3 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (0,61 g, 1,9 mmol, 3,0 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la RT timp de 10 min. Apoi, s-a adăugat 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0,19 g, 0,82 mmol, 1,3 echiv.) şi amestecul a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras cu 5:1 DCM:i-PrOH. Straturile organice combinate au fost uscate peste MgSO4, filtrate pentru a îndepărta solidele şi concentrate în vid. O coloană de silicagel (40 g) a fost încărcată folosind DCM şi a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-50% timp de 25 min) în hexani pentru a obţine

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1, 0,19 g, 0,47 mmol, 75%) sub formă de solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,81 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,63 (q, J= 8,9 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,13

- 3,00 (m, 2H), 2,99 - 2,83 (m, 3H), 2,57 - 2,44 (m, 2H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 1,94 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 1H), 1,27 (q, J = 11,5 Hz, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,81 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H).

EXEMPLUL 5B: Prepararea (2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul 4-27).

La o soluţie de (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 0,80 g, 2,50 mmol, 1,0 echiv.) în DMF (40 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (2,44 g, 7,50 mmol, 3,0 echiv.) la 50°C. O soluţie de trifluorometansulfonat de ciclopropil (0,60 g, 3,13 mmol, 1,25 echiv.) în DMF (3 ml) a fost adăugată prin intermediul unei pompe cu seringă timp de 6 h. Amestecul rezultat a fost agitat la 50°C timp de încă 10 h. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras de trei ori cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate de cinci ori cu apă, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate în vid. O coloană de silicagel (24 g) a fost încărcată folosind DCM şi a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-100% timp de 25 min) în hexani pentru a obţine (2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol impur (Compusul 4-27, 0,83 g, 2,31 mmol) sub formă de solid alb-murdar. Pentru a îndepărta urmele de impurităţi, Compusul 4-27 (0,83 g, 2,31 mmol, 1,0 echiv.) brut a fost dizolvat în THF anhidru (14 ml) sub atmosferă de azot la 0°C cu agitare. O soluţie 2M de hidrură de litiu şi aluminiu în THF (2,3 ml, 4,62 mmol, 2,0 echiv.) a fost adăugată prin picurare timp de 10 min. Temperatura a fost crescută la 60°C şi s-a agitat timp de 16 h. Amestecul a fost răcit la 0°C, apoi s-a adăugat sulfat de sodiu dodecahidrat (0,65 g, 2,02 mmol, 0,9 echiv.) timp de 10 minute, apoi s-a lăsat să se agite timp de 20 min. Amestecul a fost filtrat prin Celite, iar turta de filtrare a fost clătită cu acetonă, MeOH şi DCM. Filtratul a fost concentrat în vid apoi redizolvat în 1:1 DCM/EtOAc şi spălat de trei ori cu NaOH ap. 1M. Stratul organic a fost uscat cu MgSO4, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost supus la trei separări cromatografice: o coloană de silicagel (12 g) încărcată folosind DCM a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-75% timp de 25 min) în hexani, o coloană de alumină bazică (24 g) a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-75% timp de 25 min) în hexani şi o coloană C18 cu fază inversă (30 g) încărcată folosind DMSO a fost trecută cu un gradient crescător de MeCN (10-70% timp de 20 min) în apă pentru a obţine

(2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-27, 0,40 g, 1,11 mmol, 44% în două etape) sub formă de solid alb. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,89 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,75 (tt, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 3,00 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,8,

4,4 Hz, 1H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 14,3, 3,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 1,92 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,25 (q, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,80 (dd, J = 13,8, 7,5 Hz, 1H), 0,75 0,70 (m, 2H), 0,64 - 0,60 (m, 2H).

EXEMPLUL 5C: Prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9(oxetan-3-iloxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul 4-30).

La o soluţie de (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 0,20 g, 0,63 mmol, 1,0 echiv.) în DMF (6 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (0,61 g, 1,88 mmol, 3,0 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la RT timp de 10 min. Apoi, s-a adăugat 3-bromooxetan (0,12 ml, 1,56 mmol, 2,5 echiv.) şi amestecul a fost agitat la 60°C timp de 6 h. Amestecul a fost răcit la RT, diluat cu apă şi extras de trei ori cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate de cinci ori cu apă, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate în vid. Materialul brut a fost supus la două separări cromatografice: o coloană cu silicagel (4 g) încărcată folosind DCM a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-100% timp de 30 min) în hexani şi o coloană C18 cu fază inversă (16 g) încărcată folosind DMSO a fost trecută cu un gradient crescător de MeCN (10-100% timp de 25 min) în apă pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-iloxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-30, 0,15 g, 0,41 mmol, 65%) sub formă de solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,77 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (cvin, J = 5,5 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,57 - 4,51 (m,

3H), 3,75 (s, 3H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2,46 2,42 (m, 1H), 2,31 - 2,23 (m, 1H), 1,92 (br t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,25 (q, J = 1,0 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,81 (dd, J = 13,8, 7,5 Hz, 1H).

EXEMPLUL 5D: Prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-

3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-olului (Compusul 4-50).

La o soluţie de (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 0,20 g, 0,63 mmol, 1,0 echiv.) în DMF (6 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (0,61 g, 1,88 mmol, 3,0 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la RT timp de 10 min. Apoi, s-a adăugat (2S)-2-(trifluorometil)oxiran (72 µl, 0,94 mmol, 1,5 echiv.) şi amestecul a fost agitat la RT timp de 6 h. S-a adăugat o porţie suplimentară de (2S)-2-(trifluorometil)oxiran (24 µl, 0,31 mmol, 0,5 echiv.) şi amestecul a fost agitat la RT timp de încă o oră. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras de trei ori cu EtOAc.

Extractele organice combinate au fost spălate de cinci ori cu apă, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate în vid. Materialul brut a fost supus la două separări cromatografice: o coloană cu silicagel (12 g) încărcată folosind DCM a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-65% timp de 20 min) în hexani şi o coloană C18 cu fază inversă (16 g) încărcată folosind DMSO a fost trecută cu un gradient crescător de MeCN (10-40% timp de 25 min, apoi 40%-90% timp de 15 min) în apă pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropoxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 450, 0,13 g, 0,31 mmol, 50%) sub formă de solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,76 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,60 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 10,5, 4,0 Hz, 1H), 3,98 (dd,J = 10,3, 6,7 Hz, 1H),

3,74 (s, 3H), 3,12 - 2,83 (m, 5H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,43 (m, 1H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 1,93 (br t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,70 (bd, J = 14,1 Hz, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 1H), 1,26 (q, J = 11,5 Hz, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,81 (br dd, J = 13,8, 7,5 Hz, 1H).

EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 5E: Prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-

10-metoxi-9-[(3R)-oxolan-3-iloxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 4-53).

La o soluţie de (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 0,30 g, 0,94 mmol, 1,0 echiv.) în DMF (3 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (0,92 g, 2,82 mmol, 3,0 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la RT timp de 10 min. Apoi, s-a adăugat (3S)-3-iodooxolan (0,15 ml, 1,41 mmol, 1,5 echiv.) şi amestecul a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras de trei ori cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate de cinci ori cu apă, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate în vid. Materialul brut a fost supus la patru separări cromatografice: o coloană de alumină bazică încărcată uscat (Celite) (24 g) a fost trecută cu un gradient crescător de MeOH (0-5% timp de 10 min, apoi 100% timp de 10 min) în DCM, o coloană de silice încărcată uscat (Celite) (4 g) a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-100% timp de 20 min) în hexani, o coloană C18 cu fază inversă (30 g) încărcată cu DMSO a fost trecută cu un gradient crescător de MeCN (10-50% timp de 20 min) în apă şi o coloană de silice încărcată uscat (Celite) (4 g) a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-100% timp de 20 min) în hexani pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9[(3R)-oxolan-3-iloxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol

(Compusul de referinţă 4-53, 0,14 g, 0,35 mmol, 38%) sub formă de solid alb. 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,74 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,95 - 4,89 (m, 1H),

4,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 3,01

(br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 11,7, 4,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,58 2,53 (m, 1H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,70 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,26 (q, J = 11,4 Hz, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,81 (dd, J = 13,9, 7,4 Hz, 1H).

EXEMPLUL 5F: Prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2hidroxipropoxi]-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2olului (Compusul 4-55), vezi FIG. 12.

La o soluţie de (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2,9-diol (Compusul 1-D (2R,3R,11bR), 1,00 g, 3,13 mmol, 1,0 echiv.) în DMF (28 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (3,06 g, 9,39 mmol, 3,0 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la RT timp de 10 min. Apoi, s-a adăugat (R)-2-metiloxiran (0,31 ml, 6,26 mmol, 2 echiv.) şi amestecul a fost agitat la 80°C timp de 16 h. S-a adăugat o porţie suplimentară de (R)-2-metiloxiran (0,16 ml, 3,13 mmol, 1 echiv.) şi amestecul a fost agitat la 80°C timp de încă 4 h. S-a adăugat o a treia porţie de (R)-2-metiloxiran (39 µl, 0,78 mmol, 0,25 echiv.) şi amestecul a fost agitat la 80°C timp de încă 3 h. Amestecul a fost răcit la RT, diluat cu apă şi extras de trei ori cu 5:1 DCM:i-PrOH. Extractele organice combinate au fost spălate de cinci ori cu apă, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate în vid. O coloană de silicagel (24 g) a fost încărcată folosind DCM şi a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-100% timp de 20 min) în hexani pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol impur (Compusul 455, 0,95 g) sub formă de solid alb-murdar. Solidul alb brut a fost recristalizat din 1:1 hexani/EtOAc pentru a obţine compusul 4-55 brut (0,70 g) sub formă de solid albmurdar. O coloană C18 cu fază inversă (100 g) a fost încărcată folosind DMSO şi a fost trecută cu un gradient crescător de MeCN (10-70% timp de 25 min) în apă pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-55, 0,59 g, 1,55 mmol, 50%) sub formă de solid alb. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,71 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,96 3,87 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 1H), 3,11 - 3,05 (m, 1H), 2,99 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,8, 4,1 Hz, 1H),

2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,55 - 2,51 (m, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 1,91 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,47 - 1,40 (m, 1H), 1,25 (q, J = 11,5 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,80 (dd,J = 13,7, 7,7 Hz, 1H). Reactivii reprezentativi (adică, R1-X) utilizaţi pentru sintetizarea compuşilor în Tabelul 10A şi Tabelul 10B, îi includ pe cei prezentaţi în Tabelul 8.

Tabelul 8

R1-X R1-X R1-X R1-X R1-X R1-X R1-X R1-X

Reactivii epoxidici reprezentativi utilizaţi pentru sintetizarea compuşilor prezentaţi în Tabelul 10A şi Tabelul 10B, îi includ pe cei prezentaţi în Tabelul 9.

Tabelul 9

Epoxid Epoxid Epoxid

Tabelul 10A şi Tabelul 10B, prezentate mai jos, prezintă raportul m/z al ionului (Obs) observat pentru Compusul 4-1, Compusul 4-27, Compusul 4-30, Compusul 4-50, Compusul 4-55, şi alţi compuşi reprezentativi care au fost preparaţi similar procedurii descrise în exemplele de mai sus. În multe cazuri, un dialchilsulfat, o bromură de alchil, o clorură de alchil sau o iodură de alchil prezentate în Tabelul 8 s-a utilizat în locul unui triflat. În alte cazuri, un epoxid prezentat în Tabelul 9 a fost utilizat în locul unui triflat. De asemenea, frecvent, compuşii finali au fost supuşi direct purificării prin HPLC preparativă.

Tabelul 10A

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-1 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 402,2 4-2 (*) (2R,3S,11bS)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 384,2 4-3 (*) (2R,3S,11bS)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 398,3 4-4 (*) (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 402,2 4-5 (*) (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 416,2 4-6 (*) (2S,3S,11bS)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 384,2 4-7 (*) (2S,3S,11bS)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 398,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-8 (*) (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 402,2 4-9 (*) (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 416,2 4-10 (*) (2S,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 384,2 4-11 (*) (2S,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 398,3 4-12 (*) (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 416,2 4-13 (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 384,2 4-14 (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 398,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-15 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 416,2 4-16 (*) (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 402,2 4-17 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-etoxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 348,3 4-18 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-fluoroetoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 366,2 4-19 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 408,3 4-20 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[2-(oxetan-3-iloxi)etoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 420,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-21 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-oxetan-2-ilmetoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 390,3 4-22 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 390,3 4-23 (*) 1-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)ciclobutan-1carbonitril 443,3 4-24 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}acetonitril 359,2 4-25 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 404,3 4-26 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2-metoxietoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 378,3 4-27 (2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 360,3 4-28 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-fluoropropoxi)-10-metoxi- 380,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-29 (*) 1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin -9-il]oxi}metil)ciclopropan-1carbonitril 399,3 4-30 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-iloxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 376,3 4-31 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 392,3 4-32 (*) (2R,3R,11bR)-9-ciclobutoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 374,3 4-33 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N,Ndimetilacetamidă 405,3 4-34 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 414,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-35 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N-metilacetamidă 391,3 4-36 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(5-metil-1,3-oxazol-2il)metoxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 415,3 4-37 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 403,3 4-38 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(propan-2-iloxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 362,3 4-39 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 416,2 4-40 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(etoxi-d5)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol sau (2R,3R,11bR)-3- (2,2-dimetilpropil)-9-(2H5)etoxi-10-metoxi- 353,3 4-41 (*) 4-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)oxan-4- 473,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) carbonitril 4-42 (*) 1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)ciclobutan-1carbonitril 413,3 4-43 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)-2ciclopropilacetonitril 443,3 4-44 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)-2metilpropanonitril 431,3 4-45 (*) 1-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etil)ciclopropan-1carbonitril 413,3 4-46 (*) 2-[1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9il]oxi}metil)ciclopropil]acetonitril 413,3 4-47 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-10-metoxi- 392,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-48 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 408,3 4-49 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropoxi]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 432,2 4-50 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 432,2 4-51 (2R,3R,11bR)-9-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 414,5 4-52 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(metoxi-d3)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol sau (2R,3R,11bR)-3- (2,2-dimetilpropil)-9-(2H3)metoxi-10-metoxi- 337,3 4-53 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(3R)-oxolan-3-iloxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 390,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-54 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(3S)-oxolan-3-iloxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 390,3 4-55 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 378,3 (*) indică un compus de referinţă

Tabelul 10B

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-56 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 374,3 4-57 (*) (2R,3R,11bR)-9-{[1-(difluorometil)ciclopropil]metoxi}-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 424,3 4-58 (*) (2R,3R,-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxibutoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 392,3 4-59 (*) 5-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)furan-2carbonitril 425,2 4-60 (*) (2R,3R,11bR)-9-(benziloxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 410,3 4-61 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclobutil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 406,3 4-62 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutoxi)- 446,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-63 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(4-fluorofenil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 428,3 4-64 (*) (2R,3R,11bR-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(3-fluorofenil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 428,3 4-65 (*) (2R,3R,11bR)-9-(2-chloro-2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 418,2 4-66 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2metilpropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 446,2 4-67 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[3- (trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]metoxi}-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 468,2

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-68 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxibutoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 392,3 4-69 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,2-oxazol-3-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 401,3 4-70 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)acetonitril 403,3 4-71 (*) (2R,3R,11bR)-9-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 453,3 4-72 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(6-fluoro-1,4-dioxepan-6-il)metoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 452,3 4-73 (*) 4-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)piperidin-1carbonitril 442,3 4-74 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi}- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 492,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-75 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,3-oxazol-4-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 401,3 4-76 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)- 10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 468,3 4-77 (*) 6-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)piridin-2carbonitril 436,3 4-78 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-{[3-hidroxi-3- (trifluorometil)ciclobutil]metoxi}-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-ol 472,3 4-79 (*) ((2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi]- 10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 476,3 4-80 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[1- 470,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) (trifluorometil)ciclopentil]metoxi}-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1a]izochinolin-2-ol 4-81 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[4-(trifluorometil)fenil]metoxi}- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 478,3 4-82 (*) 6-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)piridin-3carbonitril 436,3 4-83 (*) (2R)-3-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}propan-1,2-diol 394,3 4-84 (*) 2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N-metil-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamidă 473,2 4-85 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-metansulfonilpropoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 440,2 4-86 (*) 1-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-N,N- 441,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) dimetilmetansulfonamidă 4-87 (*) 3-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}-1-(2,2,2trifluoroetil)pirolidin-2-onă 485,2 4-88 (*) (2R,3R,11bR)-9-(ciclopropilmetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 374,3 4-89 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(3-hidroxipropoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 378,3 4-90 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-{[(1R,2R)-2-etilciclopropil]metoxi}-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 402,3 4-91 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-2-metoxipropoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 392,3 4-92 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-2-metoxipropoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 392,3 4-93 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-etil-2-hidroxibutoxi)-10-metoxi- 420,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 4-94 (*) 1-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)ciclopropil metansulfonat 468,3 4-95 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 402,3 4-96 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-metansulfonilciclopropil)metoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 452,3 4-97 (*) 4-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}metil)-1λ6-tian-1,1dionă 466,3 4-98 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxietoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 364,3 4-99 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]oxi}- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 470,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-100 (*) (2R,3R,11bR-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2-fluorociclopentil)oxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 405,3 4-101 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(3,3-difluorociclopentil)oxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 424,3 4-102 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(4-difluorometansulfonilfenil)metoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 524,2 4-103 (*) (2R,3R,11bR)-9-(3-cloro-3,3-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 431,2 4-104 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 389,3 4-105 (*) 2-(2-{[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 417,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il]oxi}etoxi)propanonitril 4-106 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-({3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il}metoxi)- 10-metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 418,3 4-107 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(piridin-3-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 411,3 4-108 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(pirimidin-2-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 412,3 4-109 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1,2-oxazol-5-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 401,3 4-110 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(1H-imidazol-2-ilmetoxi)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 400,3 4-111 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 402,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-112 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 407,3 4-113 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propoxi]-10metoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 462,3 4-114 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 378,3 4-115 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(5,5,5-trifluoropentil)oxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 444,4 4-116 (*) 3-({[(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-hidroxi-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-9-il] oxi} metil)benzonitril 435,3 4-117 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 442,3 4-118 (*) (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 392,3

Compus Nr. -R1 Denumire chimică Ion Obs, (m/z) 4-119 (*) (2R,3R,11bR)-9-(ciclobutilmetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 388,4 4-120 (*) (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(4,4,4-trifluorobutoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 430,3 4-121 (*) (2R,3R,11bR)-9-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol 410,3 (*) indică un compus de referinţă

Un rezumat al proprietăţilor fizice reprezentative pentru Compusul 4-1 preparat conform metodelor descrise aici este furnizat în Tabelul 11 şi Tabelul 12, şi un rezumat al proprietăţilor fizice reprezentative pentru Compus de referinţă 4-15 preparat conform metodelor descrise aici este furnizat în Tabelul 13 şi Tabelul 14.

EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 6: Analize de difracţie cu raze X pe pulbere (PXRD), calorimetrie diferenţială cu scanare (DSC) şi gravimetrie termică (TGA) pentru

(2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1) şi (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul de referinţă 415).

DIFRACŢIE CU RAZE X PE PULBERE (PXRD)

Analiza difracţiei de raze X pe pulbere (PXRD) a fost efectuată pe un difractometru de raze X pe pulbere Rigaku Miniflex 600, număr de serie BD66000190-01. Pentru analiză, aproximativ 0,5-1 mg de probă au fost adăugate într-un suport de probă fără fundal. Pulberea a fost presată uşor cu o bucată de hârtie de cântărit, iar suportul de probă a fost plasat în schimbătorul de probe. Parametrii de rulare: Detector contor Miniflex, Filtru Kb (x2), Axă de scanare Teta/2Teta, Mod continuu, Start (grade) 2,0, Stop (grade) 45,0, Pas (grade) 0,020, Viteză (grade/min) 10,0, Rotaţie-da, Tensiune (kV) 40, Curent (mA) 15. Valorile 2θ raportate pot varia cu plus sau minus 0,2° (adică, ± 0,2°.

Se înţelege că intensităţile vârfurilor pot varia de la o difractogramă la alta pentru aceeaşi formă cristalină, în funcţie de o serie de factori cunoscuţi de către specialiştii în domeniu, cum ar fi efectele de orientare preferate, tehnica de preparare, procedura de montare a probei, instrumentul utilizat, puritatea probei etc. O persoană specializată în domeniu ar înţelege că, în ciuda diferenţelor dintre intensităţile vârfurilor, o anumită formă cristalină poate fi identificată prin vârful său caracteristic (vârfurile sale caracteristice).

CALORIMETRIE DIFERENŢIALĂ CU SCANARE (DSC) ŞI ANALIZĂ TERMICĂ GRAVIMETRICĂ (TGA):

Analizele DSC şi TGA au fost efectuate pe calorimetrele TA Instruments Discovery 2500 cu numărul de serie: 2500-00547 (DSC) şi Discovery 5500 cu numărul de serie: 5500-0126 (TGA). Pentru analiza DSC, s-a obţinut şi s-a înregistrat greutatea unui vas Tzero şi a unui capac Tzero. Aproximativ 1-3 mg de material au fost cântărite în vasul Tzero, iar capacul Tzero a fost apăsat cu o pensetă. Vasul a fost transferat în autosamplerul DSC pentru analiză. Metoda de analiză a fost o creştere treptată la 10°C/min până la 275°C. Vasul de referinţă a fost preparat prin aceleaşi proceduri, fără material.

Pentru analiza TGA, un vas standard de aluminiu pentru probe a fost plasat în vasul TGA de platină, iar martorul a fost tarat cu instrumentul. Aproximativ 1-5 mg de material au fost adăugate în vasul standard de aluminiu şi analizate la 10°C/min până la ~400°C. Pentru TGA şi DSC, caracteristicile de temperatură raportate aici pot varia cu plus sau minus 3°C (adică, ± 3°C).

Tabelul 11 prezintă poziţii selectate ale vârfurilor din difractograma de difracţie de raze X pe pulbere (PXRD) la 20, date DSC şi TGA pentru (2R,3R,11bR)3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1) Forma cristalină I de bază liberă.

Tabelul 11 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-Dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1) PXRD FIG. 2: Vârfuri la 10,2 ± 0,2°, 11,7 ± 0,2°, 15,2 ± 0,2° şi 17,0 ± 0,2° 2θ DSC FIG. 3: Temperatura aparentă de debut: aproximativ 154,7°C TGA FIG. 3: Pierdere procentuală în greutate: aproximativ 4,0%

Tabelul 12 prezintă poziţii ale vârfurilor difractogramei de difracţie cu raze X pe pulbere (PXRD) la 2θ pentru (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1) Forma cristalină I de bază liberă.

Tabelul 12

Unghi 2θ (2-teta) Înălţime (cps) 6,6 ± 0,2° 2546 (146) 10,2 ± 0,2° 17569 (383) 11,7 ± 0,2° 6874 (239) 13,2 ± 0,2° 3069 (160) 13,9 ± 0,2° 2883 (155) 14,1 ± 0,2° 5957 (223) 15,2 ± 0,2° 8497 (266) 16,4 ± 0,2° 1461 (110) 17,0 ± 0,2° 10114 (290) 19,1 ± 0,2° 15522 (360) 27,2 ± 0,2° 7410 (248) 27,6 ± 0,2° 6166 (227) 27,9 ± 0,2° 1120 (97) 29,8 ± 0,2° 1596 (115) 30,3 ± 0,2° 642 (73) 31,2 ± 0,2° 1408 (108) 31,9 ± 0,2° 1120 (97) 32,3 ± 0,2° 1013 (92) 34,0 ± 0,2° 380 (56) 34,9 ± 0,2° 1948 (127) 19,5 ± 0,2° 5227 (209) 19,7 ± 0,2° 4430 (192) 20,6 ± 0,2° 1622 (116) 21,6 ± 0,2° 14740 (350) Unghi 2θ (2-teta) Înălţime (cps) 21,9 ± 0,2° 9609 (283) 22,8 ± 0,2° 13213 (332) 23,7 ± 0,2° 3139 (162) 24,0 ± 0,2° 8568 (267) 25,4 ± 0,2° 2646 (148) 25,6 ± 0,2° 5154 (207) 35,4 ± 0,2° 750 (79) 35,8 ± 0,2° 617 (72) 37,6 ± 0,2° 431 (60) 39,3 ± 0,2° 566 (69) 40,2 ± 0,2° 251 (46) 41,2 ± 0,2° 1987 (129) 41,6 ± 0,2° 1642 (117) 42,0 ± 0,2° 550 (68) 43,1 ± 0,2° 1155 (98) 44,4 ± 0,2° 507 (65)

Tabelul 13 prezintă poziţii selectate ale vârfurilor din difractograma de difracţie de raze X pe pulbere (PXRD) la 20, date DSC şi TGA pentru (2R,3R,11bR)3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul de referinţă 4-15) Forma cristalină I de bază liberă.

Tabelul 13 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-Dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul de referinţă 4-15) PXRD FIG. 4: Vârfuri la 11,4 ± 0,2°, 14,1 ± 0,2°, 15,7 ± 0,2° şi 18,9 ± 0,2° 2θ DSC FIG. 5: Temperatura aparentă de debut: aproximativ 146,2°C, şi Tabelul 13 (2R,3R,11bR)-3-(2,2-Dimetilpropil)-10-metoxi-9-(3,3,3-trifluoropropoxi)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul de referinţă 4-15) aproximativ 153,4°C TGA FIG. 5: Pierdere procentuală în greutate: aproximativ 0,17%

Tabelul 14 prezintă poziţii ale vârfurilor din difractograma de difracţie de raze

X pe pulbere (PXRD) la 2θ pentru (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9(3,3,3-trifluoropropoxi)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul de referinţă 4-15) Forma cristalină I de bază liberă.

Tabelul 14

Unghi 2θ (2-teta) Înălţime (cps) 5,6 ± 0,2° 1248 (102) 6,7 ± 0,2° 1744 (121) 7,1 ± 0,2° 1151 (98) 8,4 ± 0,2° 2630 (148) 9,2 ± 0,2° 5583 (216) 10,6 ± 0,2° 8271 (263) 11,4 ± 0,2° 13856 (340) 12,3 ± 0,2° 1809 (123) 12,8 ± 0,2° 1234 (101) 13,3 ± 0,2° 4742 (199) 14,1 ± 0,2° 12229 (319) 14,6 ± 0,2° 489 (64) 15,7 ± 0,2° 24533 (452) 16,0 ± 0,2° 4993 (204) 16,9 ± 0,2° 8830 (271)

Unghi 2θ (2-teta) Înălţime (cps) 17,3 ± 0,2° 2584 (147) 17,6 ± 0,2° 8835 (271) 17,9 ± 0,2° 8446 (265) 18,5 ± 0,2° 5690 (218) 18,9 ± 0,2° 16374 (369) 19,6 ± 0,2° 11400 (308) 20,1 ± 0,2° 13479 (335) 20,4 ± 0,2° 6903 (240) 21,2 ± 0,2° 10829 (300) 21,9 ± 0,2° 6742 (237) 22,4 ± 0,2°° 1919 (126) 22,9 ± 0,2° 15091 (355) 23,1 ± 0,2° 19640 (405) 23,7 ± 0,2° 3951 (181) 24,6 ± 0,2° 3618 (174) 24,9 ± 0,2° 3464 (170) 25,2 ± 0,2° 957 (89) 26,1 ± 0,2° 2206 (136) 27,1 ± 0,2° 6631 (235) 27,9 ± 0,2° 3317 (166) 28,4 ± 0,2° 2722 (151) 29,9 ± 0,2° 3566 (172) 30,9 ± 0,2° 794 (81) 31,7 ± 0,2° 2852 (154) 32,6 ± 0,2° 1383 (107) Unghi 2θ (2-teta) Înălţime (cps) 33,1 ± 0,2° 1610 (116) 33,8 ± 0,2° 558 (68) 34,3 ± 0,2° 1942 (127) 35,2 ± 0,2° 418 (59) 36,6 ± 0,2° 1069 (94) 37,1 ± 0,2° 921 (88) 37,7 ± 0,2° 481 (63) 38,4 ± 0,2° 1013 (92) 40,0 ± 0,2° 675 (75) 40,3 ± 0,2° 989 (91) 41,0 ± 0,2° 563 (68) 42,1 ± 0,2° 854 (84) 44,2 ± 0,2° 1678 (118)

EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 7: Prepararea (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 5-1), vezi FIG. 13.

Etapa \tab1:\tab \tabSinteza\tab \tab(3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul de referinţă 5-A (3R,11bR)). La o soluţie de (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-10-metoxi-

1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul 2-B (3R,11bR), 95 mg, 0,30 mmol, 1,0 echiv.) în acetonă (1,5 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (0,19 g, 0,60 mmol, 2,0 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la RT timp de 10 min. Apoi, s-a adăugat sulfat de dimetil (17 µl, 0,18 mmol, 0,6 echiv.) şi amestecul rezultat a fost agitat la RT timp de 1 h. S-au adăugat încă 0,1 echiv. de sulfat de dimetil şi amestecul a fost agitat încă 30 min. Suspensia rezultată a fost filtrată pentru a îndepărta solidele şi concentrată în vid. Materialul brut a fost redizolvat în DCM, stins cu NaOH ap. 1M şi extras cu DCM. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate pentru a îndepărta solidele şi concentrate în vid. O coloană de silicagel (12 g) a fost încărcată folosind DCM şi a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-40% timp de 25 min) în hexani pentru a obţine (3R,11bR)-3(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2onă (Compusul de referinţă 5-A (3R,11bR), 75 mg, 0,23 mmol, 77%).

Etapa 2: Sinteza (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 5-1).

La o soluţie de (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul de referinţă 5A) (3R,11bR), 33 mg, 0,10 mmol, 1,0 echiv.) în EtOH (0,6 ml) răcită la 0°C s-a adăugat borohidrură de sodiu (7,4 mg, 0,20 mmol, 2,0 echiv.). Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C timp de 30 min, încălzit la RT şi agitat timp de 1 h. Amestecul a fost diluat cu DCM, spălat de două ori cu K2CO3 ap. sat., iar stratul apos a fost extras în continuare cu DCM. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate pentru a îndepărta solidul şi concentrate în vid. O coloană de silicagel (12 g) a fost încărcată folosind DCM şi a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc (0-60%) în hexani timp de 15 minute pentru a obţine (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 5-1, 20 mg, 0,06 mmol, 60%) sub formă de solid alb. 10 mg au fost dizolvate în MeOH (1 ml) şi supuse unei purificări suplimentare prin HPLC preparativă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,72 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 3,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz,

1H), 2,91 - 2,82 (m, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 1H),

1,93 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,25 (q, J = 12,8 Hz, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,81 (dd, J = 13,6, 7,6 Hz, 1H). Raportul m/z al ionului (Obs) observat pentru Compusul 5-1 a fost 334,2.

EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 8: Prepararea (2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 5-3), vezi FIG. 13.

Etapa \tab1:\tab \tabSinteza\tab \tab(3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onei (Compusul de referinţă 5-A (3S,11bS)).

Compusul de referinţă 5-A (3S,11bS) a fost preparat conform aceleiaşi proceduri utilizate pentru prepararea Compusului de referinţă 5-A (3R,11bR) (vezi Exemplul 7, Etapa 1) folosind Compusul de referinţă 2-B (3S,11bS) în locul Compusului 2-B (3R,11bR), vezi FIG. 13.

Etapa \tab2:\tab \tabSinteza\tab \tab(2S,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului\tab \tab(Compusul\tab \tabde referinţă 5-3).

Compusul de referinţă 5-3 a fost preparat conform aceleiaşi proceduri utilizate pentru prepararea Compusului de referinţă 5-1 (vezi Exemplul 7, Etapa 2) folosind Compusul de referinţă 5-A (3S,11bS) în locul Compusului de referinţă 5A (3R,11bR). Raportul m/z al ionului (Obs) observat pentru Compusul de referinţă 5-3 a fost 334,2.

EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 9: Prepararea (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 5-2), vezi FIG. 14.

O soluţie de (3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-onă (Compusul de referinţă 5A (3R,11bR), 27 mg, 0,08 mmol, 1,0 echiv.) în THF (0,6 ml) a fost preparată şi răcită la 0°C. Apoi, s-a adăugat prin picurare tri-sec-butilborohidrură de litiu (1M THF, 0,16 ml, 0,16 mmol, 2,0 echiv.). Excesul de reactiv a fost stins cu apă. Amestecul apos rezultat a fost extras cu DCM. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate pentru a îndepărta solidele şi concentrate în vid. O coloană de silicagel (4g) a fost încărcată folosind DCM şi a fost trecută cu un gradient crescător de EtOAc în hexani pentru a obţine (2S,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9,10-dimetoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul de referinţă 5-2,

17 mg, 0,05 mmol, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,64 (s, 1H), 6,63

(s, 1H), 4,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,38 (d, J = 11,2

Hz, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 2H), 2,56 - 2,46 (m, 2H), 2,41 - 2,26 (m, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,84 (dd, J = 14,2, 4,6 Hz, 1H). Raportul m/z al ionului (Obs) observat pentru Compus de referinţă 5-2 a fost 334,2.

EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 10: Prepararea (2R,3S,11bS)-3-(2,2-dimetilpropil)9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-olului (Compusul de referinţă 5-4), vezi FIG. 14.

(2R,3S,11bS)-3-(2,2-Dimetilpropil)-9,10-dimetoxi-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bHpirido[2,1-a]izochinolin-2-olul (Compusul de referinţă 5-4) a fost preparat conform aceleiaşi proceduri pentru prepararea Compusului de referinţă 5-2 (vezi Exemplul 9) folosind Compusul de referinţă 5-A (3S,11bS) în locul Compusului de referinţă 5-A (3R,11bR). Raportul m/z al ionului (Obs) observat pentru Compusul de referinţă 5-4 a fost 334,2.

EXEMPLUL 11: Metode pentru determinarea activităţii inhibitorii VMAT2 a unui Compus.

Mai jos sunt prezentate exemple de tehnici pentru determinarea capacităţii unui compus de a inhiba VMAT2. Procedura a fost adaptată după cea descrisă anterior (vezi, de exemplu, Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57; Teng, şi colab., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998). Omogenatele din trombocite umane au fost preparate prin omogenizare şi apoi spălate prin centrifugare aşa cum s-a descris anterior (vezi, de exemplu, Hoare şi colab., (2003) Peptides 24:1881-97).

Valorile Ki VMAT2 umane pentru compuşii enumeraţi în Tabelul 15A şi Tabelul 15B au fost determinate folosind următoarele proceduri. Seriile de diluţie ale compuşilor în DMSO au fost generate fie din stocuri de pulbere manual, fie din stocuri de DMSO folosind diluţie serială pe un Vantage (Hamilton), fie diluţie directă folosind un Echo 655 (Beckman). Într-un volum total de 0,145 până la 0,150 ml în plăci cu 96 de godeuri cu legare scăzută (Corning #3605), douăsprezece concentraţii de compus testat au fost concurate împotriva a 10 nM 3H-dihidrotetrabenezină (American Radiolabeled Chemicals) pe omogenat de trombocite umane (30 µg proteină membranară per godeu) în tampon de legare VMAT2 (soluţie salină tamponată cu fosfat Dulbecco, 1 mM EDTA, pH 7,4). După incubare la 25°C timp de 90 de minute, radioligandul legat a fost colectat prin filtrare rapidă pe filtre din fibră de sticlă GF/B sau GF/C, pretratate cu 0,1% polietilenimină, utilizând un aparat de recoltat Unifilter-96 (PerkinElmer) sau Microlab Star (Hamilton). După recoltare, plăcile filtrante au fost spălate cu 0,8 ml de tampon de legare VMAT2, iar radioligandul legat a fost cuantificat prin numărare prin scintilaţie utilizând un aparat Topcount NXT sau Counter Microplate Microbeta (PerkinElmer). Datele din curbele de răspuns la concentraţie în 12 puncte au fost analizate pentru a calcula o valoare IC50 utilizând un algoritm de regresie logistică cu patru parametri, unde partea superioară a fost constrânsă la 100, iar partea inferioară a fost constrânsă la 0. Valoarea Ki pentru fiecare compus a fost calculată folosind ecuaţia Cheng-Prusoff, utilizând o Kd de 2,5 nM sau 4,06 nM pentru 3H-dihidrotetrabenezină, în funcţie de lotul de trombocite şi de radiomarcajul utilizat în fiecare experiment.

Valorile Ki (nM) ale Compusului sunt furnizate în Tabelul 15A şi Tabelul 15B.

Tabelul 15A

Compus Nr. Ki VMAT2 (nM) 4-1 2,4 4-2 (*) 467 4-3 (*) 152 4-4 (*) 170 4-5 (*) 135 4-6 (*) 860 4-7 (*) 539 4-8 (*) 597 4-9 (*) 277 4-10 (*) 15 4-11 (*) 14 4-12 (*) 3,4 4-13 2,2 4-14 2,6 4-15 (*) 1,1 4-16 (*) 22 4-17 (*) 1,1 4-18 (*) 5,5 4-19 (*) 8,1 4-20 (*) 336 4-21 (*) 28 4-22 (*) 14 4-23 (*) 0,41 4-24 (*) 35

Compus Nr. Ki VMAT2 (nM) 4-25 (*) 5,5 4-26 (*) 14 4-27 1,0 4-28 (*) 0,48 4-29 (*) 83 4-30 12 4-31 (*) 1,6 4-32 (*) 0,59 4-33 (*) > 10,000 4-34 (*) > 10,000 4-35 (*) > 10,000 4-36 (*) 51 4-37 (*) > 10,000 4-38 (*) 3,7 4-39 (*) 12 4-40 (*) 1,4 4-41 (*) 238 4-42 (*) 35 4-43 (*) 4,8 4-44 (*) 2,4 4-45 (*) 7,3 4-46 (*) 25 4-47 15 4-48 (*) 313 4-49 20 Compus Nr. Ki VMAT2 (nM) 4-50 1,4 4-51 9,4 4-52 (*) 2,5 4-53 (*) 12 4-54 (*) 12 4-55 4,8 5-1 (*) 6,6 5-2 (*) 50 5-3 (*) 700 5-4 (*) > 10,000 (*) indică un compus de referinţă

Tabelul 15B

Compus Nr. Ki VMAT2 (nM) 4-56 (*) 0,52 4-57 (*) 0,93 4-58 (*) 1,1 4-59 (*) 1,5 4-60 (*) 3,1 4-61 (*) 3,5 4-62 (*) 3,7 4-63 (*) 4,2 4-64 (*) 5,5 4-65 (*) 8,7 4-66 (*) 10

Compus Nr. Ki VMAT2 (nM) 4-67 (*) 14 4-68 (*) 29 4-69 (*) 32 4-70 (*) 36 4-71 (*) 37 4-72 (*) 51 4-73 (*) 51 4-74 (*) 65 4-75 (*) 76 4-76 (*) 82 4-77 (*) 85 4-78 (*) 92 4-79 (*) 99 4-80 (*) 133 4-81 (*) 177 4-82 (*) 198 4-83 (*) 207 4-84 (*) 272 4-85 (*) 276 4-86 (*) 287 4-87 (*) 650 4-88 (*) 0,68 4-89 (*) 140 4-90 (*) 0,29 4-91 (*) 28

Compus Nr. Ki VMAT2 (nM) 4-92 (*) 51 4-93 (*) 281 4-94 (*) 387 4-95 (*) > 10,000 4-96 (*) > 10,000 4-97 (*) > 10,000 4-98 (*) NT 4-99 (*) NT 4-100 (*) NT 4-101 (*) NT 4-102 (*) NT 4-103 (*) NT 4-104 (*) NT 4-105 (*) NT 4-106 (*) NT 4-107 (*) NT 4-108 (*) NT 4-109 (*) NT 4-110 (*) NT 4-111 (*) NT 4-112 (*) NT 4-113 (*) NT 4-114 70 4-115 (*) 6,1 4-116 (*) 56 Compus Nr. Ki VMAT2 (nM) 4-117 (*) 2,2 4-118 (*) 13 4-119 (*) 0,29 4-120 (*) 1,5 4-121 (*) 0,82 (*) indică un compus de referinţă; NT = netestat

FIG. 15 la FIG. 21 prezintă valorile Ki VMAT2 (nM) pentru compuşii reprezentativi cu Formula (Ia) şi compuşi de comparaţie. Valorile Ki VMAT2 au fost determinate conform Exemplului 11. Compuşii de comparaţie au fost preparaţi aşa cum este descris în Publicaţia Internaţională nr. WO 2018/195121 A1. Compuşii reprezentativi cu Formula (Ia) sunt mai puternici decât compuşii de comparaţie în ceea ce priveşte valorile Ki VMAT2 (de exemplu, de 4,1 ori până la 20,9 ori).

EXEMPLUL 12: Reducerea activităţii hipolocomotorii în câmp deschis indusă de inhibitorul VMAT2.

Efectul inhibitorilor VMAT2 asupra epuizării de dopamină a fost măsurat utilizând testul activităţii locomotorii (LMA). După un timp de pre-tratament de 60 sau 120 de minute, şobolani masculi Sprague-Dawley (200-250 g) au fost plasaţi într-o cuşcă transparentă înconjurată de detectoare cu fotocelule (San Diego Instruments). Activitatea locomotorie a şobolanilor a fost detectată prin întreruperi ale fasciculelor fotocelulelor, iar activitatea este definită ca numărul de întreruperi ale fasciculului în 30 de minute. Datele au fost analizate prin analiza varianţei într-o singură direcţie (ANOVA; SigmaStat versiunea 3.0.1, SPSS, Chicago, IL), urmată de testul de semnificaţie Student Newman Keuls post-hoc. ED50 a fost calculată pentru Compusul 4-1 (0,24 mg/kg, vezi FIG. 22), Compusul de referinţă 4-15 (0,18 mg/kg, vezi FIG. 22), Compusul 4-27 (0,14 mg/kg, vezi FIG. 23), Compusul 4-31 (0,31 mg/kg, vezi FIG. 24), Compusul 4-50 (0,21 mg/kg, vezi FIG. 23), şi Compusul 4-55 (0,29 mg/kg, vezi FIG. 23).

EXEMPLUL 13A: Testul de răspuns de evitare condiţionată pentru evaluarea activităţii antipsihotice.

Testul de răspuns de evitare condiţionată (CAR) s-a dovedit a fi un model preclinic eficient şi fiabil pentru evaluarea activităţii antipsihotice a compuşilor. În paradigma CAR, un şobolan este antrenat într-o cutie de transfer cu două camere pentru a răspunde la un stimul condiţionat (auditiv) prin întărire negativă. Dacă animalul nu reuşeşte să se mişte în cealaltă cameră la prezentarea unui stimul auditiv, se aplică un şoc uşor la nivelul piciorului pe partea în care se află şobolanul. Şobolanul învaţă să evite şocul uşor la nivelul piciorului deplasându-se în cealaltă cameră la iniţierea semnalului auditiv, denumit răspuns de evitare condiţionată. Trecerea în cealaltă cameră în timpul administrării şocului se numeşte răspuns de evadare. Dacă un şobolan nu reuşeşte să se mişte în cealaltă cameră chiar şi după administrarea şocului la nivelul piciorului, se consideră că şobolanul are un eşec de evadare. Numeroase studii au arătat că medicamentele antipsihotice tipice şi atipice suprimă selectiv CAR, ceea ce îl face un test ideal pentru screening-ul potenţialilor compuşi antipsihotici (vezi, de exemplu, Wadenberg şi colab., Biobehav. Rev. (1999) 23: 851-62).

Şobolanii Wistar masculi sunt antrenaţi zilnic timp de 3 până la 4 săptămâni. În sesiunea de antrenament, şobolanii sunt plasaţi în cutia de transfer bidirecţional CAR, iar perioada de antrenament este de 20 de încercări. O încercare a constat într-o prezentare de 10 secunde a unui zgomot alb de 80 dB, urmată de un şoc bruiat de 0,6 mA la nivelul piciorului, cu o durată de până la 20 sec. Intervalul dintre încercări a variat între 20 şi 60 sec. Şobolanul învaţă să evite şocul deplasându-se dintr-un compartiment în altul atunci când i se prezintă stimulul condiţionat (un răspuns de evitare condiţionată). Un şobolan este considerat suficient antrenat dacă a evitat şocul atunci când i s-a prezentat stimulul condiţionat de cel puţin 19 ori din cele 20 de încercări. Şobolanii care nu îndeplinesc aceste criterii nu sunt utilizaţi. În ziua testului, animalele antrenate sunt aclimatizate în camera de testare timp de 30 de minute înainte de testare. Apoi, li s-a administrat compusul şi sunt plasate în cutia de transfer bidirecţional CAR. În cadrul testului, se efectuează 20 de încercări pe fiecare şobolan. În fiecare încercare se aplică stimulul condiţionat (prezentare de 10 secunde a unui zgomot alb de 80 dB), urmat de şocul la nivelul piciorului (un şoc bruiat de 0,6 mA la nivelul piciorului cu o durată de până la 20 sec). Dacă animalul se mişcă în cealaltă cameră la prezentarea stimulului condiţionat, acesta este evaluat ca răspuns de evitare condiţionată. Dacă s-a mişcat la prezentarea şocului la nivelul piciorului, acesta este evaluat ca o evadare. Dacă nu se mişcă la prezentarea şocului la nivelul piciorului, acesta este evaluat ca un eşec de evadare. Eficacitatea antipsihotică este evidentă printr-o creştere a numărului de evadări. Datele sunt analizate prin analiza varianţei (ANOVA), urmată de comparaţii post-hoc cu testul Bonferroni, atunci când este cazul. Un efect este considerat semnificativ dacă p < 0,05. Valorile aberante, definite ca două abateri standard peste sau sub medie, sunt detectate şi eliminate din toate analizele.

EXEMPLUL 13B: Testul de răspuns de evitare condiţionată (CAR) pentru evaluarea activităţii antipsihotice.

Materiale şi metode

Animale: În acest studiu s-au utilizat şobolani Wistar masculi adulţi de la Envigo (Indianapolis, IN). Şobolanii au fost primiţi cu o greutate de aproximativ 150 g, li s-au atribuit numere de identificare unice şi au fost adăpostiţi în grupuri de 2-3 per cuşcă în cuşti ventilate. Toţi şobolanii au fost examinaţi, manipulaţi şi cântăriţi înainte de începerea studiului pentru a asigura o sănătate şi o potrivire adecvate. Pe parcursul studiului, au fost menţinute 12/12 cicluri lumină/întuneric. RT a fost menţinută între 20°C şi 23°C, cu o umiditate relativă de aproximativ 50%. S-au furnizat hrană şi apă la discreţie pe durata studiului. Toate testele au fost efectuate în timpul ciclului de lumină al şobolanilor.

Formularea compusului

Compusul 4-1 (0,03, 0,1, 0,3, şi 1 mg/kg) a fost formulat în metilceluloză 0,25% şi administrat oral la un volum de doză de 3 ml/kg cu 120 de minute înainte de test.

Compusul de referinţă 4-15 (0,03, 0,1, 0,3, şi 1 mg/kg) a fost formulat în metilceluloză 0,25% şi administrat oral la un volum de doză de 3 ml/kg cu 120 de minute înainte de test.

Testare comportamentală -- Răspuns de evitare condiţionată

Testul de răspuns de evitare condiţionată (CAR) s-a dovedit a fi un model animal foarte fiabil pentru screening-ul medicamentelor antipsihotice (vezi Wadenberg şi Hicks, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (1999) 23:851-862).

În paradigma CAR, un animal este antrenat să răspundă la un stimul condiţionat (auditiv şi vizual) prin întărire negativă (şoc la nivelul piciorului). Numeroase studii au arătat că medicamentele antipsihotice tipice şi atipice suprimă selectiv CAR, ceea ce îl face un test ideal pentru screening-ul potenţialilor compuşi antipsihotici (Wadenberg şi Hicks, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (1999) 23:851-862). Şobolanii au fost plasaţi în cutia de transfer bidirecţional CAR şi a urmat o perioadă de antrenament de 20 de încercări. O încercare a constat într-o prezentare de 10 secunde a unui zgomot alb de 80 dB, urmată de un şoc electromagnetic de 0,6 mA la nivelul piciorului, cu o durată de până la 20 sec. Intervalul dintre încercări a variat între 20 şi 60 sec. Şobolanul a învăţat să evite şocul mutându-se dintr-un compartiment în altul atunci când i se prezenta semnalul. Dacă nu reuşea să facă acest lucru, primea şocul electromagnetic, timp în care, cel mai probabil, traversa compartimentele pentru a scăpa de şoc. În cele din urmă, dacă şobolanul nu reuşea să părăsească compartimentul, suporta întregul şoc electromagnetic de 20 s. Următoarele măsurători au fost înregistrate în urma testului:

Răspuns de evitare: Dacă şobolanul s-a mişcat dintr-un compartiment în altul în timpul prezentării stimulului temporizat (CS). Scăderea răspunsului de evitare este semnătura tipică a unei doze eficiente de antipsihotic.

Eşecul de evadare: Dacă şobolanul nu a reuşit să se mişte în celălalt compartiment în timpul şocului la nivelul piciorului de 20 sec.

Analiza datelor

Datele privind răspunsul de evitare au fost exprimate ca număr de răspunsuri de evitare, precum şi ca procent de răspunsuri de evitare pe baza celor trei răspunsuri iniţiale înainte de testul medicamentului. Eşecurile de evadare au fost exprimate ca numărul total de eşecuri în timpul sesiunii de testare. Datele privind greutatea corporală şi evitarea au fost analizate prin analiza varianţei (ANOVA), urmată de comparaţii post-hoc Dunnett, atunci când a fost cazul. Eşecurile de evadare au fost analizate prin analiza non-parametrică Kruskal-Wallis, urmată de comparaţii post-hoc Dunn, atunci când a fost cazul. Rezultatele sunt raportate ca medie ± SEM. Un efect a fost considerat semnificativ statistic dacă p < 0,05. ED50 a fost calculată pentru Compusul 4-1 (0,55 mg/kg). ED50 (mg/kg) a fost calculată şi pentru Compusul de referinţă 4-15 (0,44 mg/kg). În plus, la şobolanii trataţi fie cu Compusul 4-1 sau Compusul de referinţă 4-15 s-a observat o reducere a evitării fără o creştere semnificativă a eşecurilor de evadare la 0,3 mg/kg.

EXEMPLUL 14: Metodă de determinare a stabilităţii compuşilor în microzomii hepatici umani.

Un compus de test (0,5 µM) a fost incubat cu microzomi hepatici de sexe mixte de la oameni (0,5 mg/ml proteină totală) la 37°C în prezenţa unui sistem generator de NADPH conţinând 50 mM tampon fosfat de potasiu cu pH 7,4, 3 mM clorură de magneziu, 1 mM EDTA, 1 mM NADP, 5 mM glucozo-6-fosfat şi 1 unitate/ml glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Toate concentraţiile au fost relative la volumul final de incubare de 125 µl. Incubările au fost efectuate la 37°C timp de 0, 5, 10, 20, 40 şi 60 de minute într-o baie de apă şi s-au încheiat prin amestecare rapidă cu 150 µl de acetonitril rece ca gheaţa conţinând standard intern. Proteinele precipitate au fost îndepărtate prin centrifugare înainte de analiza LC-MS/MS. Alicote din fracţiunile de supernatant rezultate au fost analizate prin monitorizare LC-MS/MS privind epuizarea compusului de bază. Raportul dintre aria vârfurilor şi timpul rezultat a fost ajustat la o regresie neliniară utilizând software-ul XLfit Scientific Curve Fitting (IDBS Ltd., Surrey, Marea Britanie) şi timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2, min) a fost calculat din curbă. Parametrii farmacocinetici au fost estimaţi folosind metoda descrisă de Obach şi colab. (J. Pharmcol. Exp. Ther. 1997; 283: 46.58). Pe scurt, valorile clearance-ului intrinsec au fost calculate pe baza datelor privind timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi au fost apoi scalate pentru a reprezenta clearance-ul aşteptat la întregul animal, vezi Tabelul 16 (om). Valorile suplimentare calculate au inclus raportul de extracţie estimat şi biodisponibilitatea maximă estimată.

Pentru compuşi foarte stabili, timpul de înjumătăţire in vitro calculat prin metoda HLM este maxim la 420 de minute. În consecinţă, pentru aceşti compuşi stabili, timpul de înjumătăţire plasmatică in vitro este de cel puţin 420 de minute, dar ar putea fi mai mare. În plus, pentru aceşti compuşi stabili, clearance-ul sistemic estimat şi clearance-ul intrinsec scalat sunt de cel puţin 2,59 şi, respectiv, 2,97, dar ar putea fi mai mic, iar biodisponibilitatea maximă estimată (%F) este de cel puţin 87, dar ar putea fi mai mare.

Tabelul 16 (LM umani)

Compus Nr. Timp de înjumătăţire prin eliminare HLM (t1/2, min) Clearance sistemic estimat (ml/min/kg) HLM Clearance intrinsec scalat HLM (ml/min/kg) Biodisponibilitate maximă estimată (%F) 4-1 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-9 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-10 (*) 342 3,09 3,65 85 4-11 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-12 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-13 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-14 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-15 (*) 308 3,37 4,05 83 4-16 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-17 (*) 38 12,44 32,9 38 4-18 (*) 155 5,74 8,05 71 4-19 (*) 88 8,3 14,18 59 4-22 (*) 130 6,49 9,6 68 4-23 (*) 21 14,9 58,49 25 4-24 (*) 117 6,97 10,7 65 4-25 (*) 109 7,26 11,41 64 4-26 (*) 88 8,32 14,24 58 4-27 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-28 (*) 39 12,28 31,79 39 4-29 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87

Compus Nr. Timp de înjumătăţire prin eliminare HLM (t1/2, min) Clearance sistemic estimat (ml/min/kg) HLM Clearance intrinsec scalat HLM (ml/min/kg) Biodisponibilitate maximă estimată (%F) 4-30 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-31 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-32 (*) 19 15,38 66,53 23 4-36 (*) 93 8,02 13,39 60 4-38 (*) 58 10,35 21,46 48 4-40 (*) 52 10,88 23,86 46 4-41 (*) 28 13,87 45,21 31 4-42 (*) 51 10,98 24,33 45 4-43 (*) 18 15,5 68,8 23 4-44 (*) 46 11,47 26,9 43 4-45 (*) 129 6,53 9,7 67 4-46 (*) 28 13,86 45,1 31 4-47 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-49 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-50 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-51 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-52 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-53 (*) 146 6 8,57 70 4-54 (*) 164 5,5 7,59 73 4-55 ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-56 (*) 10 17,16 120,93 14 4-57 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-58 (*) 208 4,61 5,99 77

Compus Nr. Timp de înjumătăţire prin eliminare HLM (t1/2, min) Clearance sistemic estimat (ml/min/kg) HLM Clearance intrinsec scalat HLM (ml/min/kg) Biodisponibilitate maximă estimată (%F) 4-59 (*) 50 11,08 24,82 45 4-60 (*) 37 12,58 33,93 37 4-61 (*) 30 13,55 42,02 32 4-62 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-63 (*) 29 13,58 42,33 32 4-64 (*) 33 13,1 37,96 35 4-65 (*) 227 4,31 5,5 78 4-66 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-67 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-68 (*) 196 4,83 6,37 76 4-69 (*) 80 8,74 15,51 56 4-70 (*) 110 7,25 11,37 64 4-71 (*) 33 13,15 38,38 34 4-72 (*) 80 8,77 15,62 56 4-73 (*) 119 6,88 10,48 66 4-74 (*) 36 12,68 34,62 37 4-75 (*) 104 7,48 11,94 63 4-76 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-77 (*) 156 5,72 8,01 71 4-78 (*) 195 4,86 6,41 76 4-79 (*) 212 4,54 5,88 77 4-88 (*) 44 11,68 28,05 42

Compus Nr. Timp de înjumătăţire prin eliminare HLM (t1/2, min) Clearance sistemic estimat (ml/min/kg) HLM Clearance intrinsec scalat HLM (ml/min/kg) Biodisponibilitate maximă estimată (%F) 4-90 (*) 8 17,72 155,72 11 4-91 (*) 63 9,92 19,7 50 4-92 (*) 49 11,2 25,46 44 4-114 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-115 (*) 133 6,39 9,38 68 4-116 (*) 57 10,44 21,84 48 4-117 (*) 11 16,98 112,26 15 4-118 (*) 189 4,96 6,6 75 4-119 (*) 9 17,4 133,88 13,00 4-120 (*) ≥ 420 ≤ 2,59 ≤ 2,97 ≥ 87 4-121 (*) 280 3,64 4,46 82 5-1 (*) 80 8,77 15,63 56 5-2 (*) 38 12,39 32,56 38 (*) indică un compus de referinţă

Claims (43)

1. Compus cu Formula (Ia):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care: R1 este -CH2CF3, -CH2CF2H, -CH2CF2CH3, fFlipV0wzNameGroup 241355posh0posrelh3posv0posrelv3metroBlobfLayoutInCell1fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1

sau

2. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

3. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-1).

4. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-13), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

5. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-13).

6. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-14), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

7. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-(2,2-difluoropropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-14).

8. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-27), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

9. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-ciclopropoxi-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-27).

10. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-iloxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-30), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

11. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-(oxetan-3-iloxi)1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-30).

12. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-31), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

13. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-31).

14. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-47), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

15. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-47).

16. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-49), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

17. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-49).

18. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-50), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

19. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi-9-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi]1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-50).

20. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-51), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

21. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-9-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)-3-(2,2-dimetilpropil)-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-51).

22. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-55), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

23. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-55).

24. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-114), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

25. Compus conform revendicării 1 care este: (2R,3R,11bR)-3-(2,2-dimetilpropil)-9-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-10-metoxi1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]izochinolin-2-ol (Compusul 4-114).

26. Produs farmaceutic selectat dintre: o compoziţie farmaceutică, o formulare, o formă de dozare unitară şi un kit; fiecare cuprinzând compusul conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

27. Produs farmaceutic selectat dintre: o compoziţie farmaceutică, o formulare,o formă de dozare unitară şi un kit; fiecare cuprinzând compusul conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

28. Compoziţie farmaceutică care cuprinde compusul conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

29. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic conform revendicării 26 sau 27; sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 28; pentru utilizare într-o metodă de tratament al corpului uman sau animal prin terapie.

30. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic conform revendicării 26 sau 27; sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 28; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu transportorul vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2).

31. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic conform revendicării 26 sau 27; sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 28; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu transportorul vezicular de monoamină de tip 2 (VMAT2) selectată dintre: o ataxie sau atrofie musculară spinală; o coree; o malformaţie, deformare sau anomalie congenitală; o demenţă; o boală a cavităţii bucale, a glandelor salivare sau a maxilarului; o diskinezie; o distonie; o boală endocrină, nutriţională sau metabolică; o epilepsie; o tulburare de obicei sau impuls; o boală Huntington sau o tulburare înrudită; o tulburare de dispoziţie sau psihotică; o tulburare nevrotică, legată de stres şi somatoformă; o boală degenerativă a ganglionilor bazali; o tulburare extrapiramidală şi de mişcare; o boală sau tulburare neurologică sau psihiatrică; o tulburare a sistemului nervos sau a funcţiei motorii; o tulburare Parkinson/parkinsonism; o tulburare comportamentală şi emoţională cu debut pediatric; o tulburare pervazivă de dezvoltare; şi o tulburare de abuz sau dependenţă de substanţe.

32. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic conform revendicării 26 sau 27; sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 28; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice.

33. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; un produs farmaceutic conform revendicării 26 sau 27; sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 28; pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice selectate din grupul constând din: tulburare de mişcare hiperkinetică, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, o tulburare de dispoziţie, tulburare obsesiv-compulsivă refractară la tratament, disfuncţie neurologică asociată cu sindromul Lesch-Nyhan, agitaţie asociată cu boala Alzheimer, sindromul de X fragil sau sindromul tremor-ataxie asociat cu X fragil, tulburare din spectrul autist, sindromul Rett şi coree-acantocitoză.

34. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 33, în care: boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare de mişcare hiperkinetică.

35. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 34, în care: tulburarea de mişcare hiperkinetică este diskinezia tardivă.

36. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 34, în care: tulburarea de mişcare hiperkinetică este coreea asociată cu boala Huntington.

37. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 33, în care: boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este schizofrenia sau tulburarea schizoafectivă.

38. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 33, în care: boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este schizofrenia.

39. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 33, în care: boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este tulburarea obsesiv-compulsivă refractară la tratament.

40. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 33, în care: boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare din spectrul autist.

41. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 33, în care: boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare de dispoziţie.

42. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform revendicării 33, în care: boala sau tulburarea neurologică sau psihiatrică este o tulburare de dispoziţie selectată dintre tulburarea bipolară, tulburarea depresivă majoră, mania într-o tulburare de dispoziţie sau depresia într-o tulburare de dispoziţie.

43. Compus, sare, produs sau compoziţie pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările de la 33 la 42, în care: metoda de tratare a unei boli sau tulburări neurologice sau psihiatrice cuprinde utilizarea compusului, sării, produsului sau compoziţiei în terapia adjuvantă.