MD4451C1

MD4451C1 - Compoziţie farmaceutică cu conţinut de hidroclorură de nalbufină, utilizarea ei pentru tratamentul sindromului algic de intensitate medie şi înaltă şi procedeu de obţinere a compoziţiei farmaceutice

Info

Publication number: MD4451C1
Application number: MDA20150057A
Authority: MD
Inventors: Николай ЛЯПУНОВ; Игорь ЗУПАНЕЦ; Юрий СТОЛПЕР; Сергей ШЕБЕКО
Original assignee: Obshchestvo S Ogranicennoy Otvetstvennostyu "Npk Trifarma"
Priority date: 2012-11-23
Filing date: 2013-11-18
Publication date: 2017-07-31
Also published as: WO2014081343A3; RU2513514C1; MD4451B1; UA108307C2; MD20150057A2; EA023024B1; EA201301266A1; EA201301266A8; WO2014081343A2

Abstract

Invenţia se referă la domeniul medicinii şi industriei chimico-farmaceutice, mai concret la crearea, producerea şi utilizarea unui medicament pentru tratamentul (jugularea) sindromului algic de intensitate medie şi înaltă în diferite domenii ale medicinii, în particular în oncologie.Conform invenţiei, se revendică utilizarea sării de nalbufină în formă de supozitoare pe o bază de emulsie hidrofilă pentru tratamentul sindromului algic de intensitate medie şi înaltă. Compoziţia farmaceutică pentru tratamentul sindromului algic de intensitate medie şi înaltă în formă de supozitoare conţine în calitate de substanţă activă hidroclorură de nalbufină şi o bază de emulsie hidrofilă. Procedeu de obţinere a unei compoziţii farmaceutice, în care hidroclorura de nalbufină se dizolvă în propilenglicol, soluţia se amestecă cu baza de emulsie hidrofilă topită şi se omogenizează; masa de supozitor în stare lichidă se dozează în ambalaje celulare de contur şi se răceşte.

Description

Invenţia se referă la domeniul medicinii şi industriei chimico-farmaceutice, mai concret la crearea, producerea şi utilizarea unui medicament pentru tratamentul (jugularea) sindromului algic de intensitate medie şi înaltă în diferite domenii ale medicinei, în particular în oncologie.

Durerea este o funcţie integrativă a multiplelor sisteme ale organismului pentru protecţia de un factor nociv. Ele includ conştiinţa, perceperea, memoria, motivarea, mecanismele vegetative, reacţiile comportamentale şi emoţiile. La bolnavii oncologici acest fenomen se manifestă de obicei sub formă de sindrom algic cronic. Durerea, care agravează viaţa unui bolnav oncologic, prezintă o problemă medicală şi socială foarte importantă. Este imposibilă estimarea calităţii vieţii şi rezultatelor oricărui tratament în oncologie fără a lua în considerare dinamica sindromului algic cronic. Conform datelor OMS, în lume anual sunt depistaţi 7 mln de bolnavi oncologici, 5 mln decedând din cauza progresării tumorii. În Rusia sunt înregistraţi anual peste 450 mii bolnavi cu neoformaţiuni maligne. În marile oraşe circa 14% decedează în termen până la 1 lună, iar 40 % - timp de 1 an după confirmarea diagnosticului din cauza severităţii bolii. Peste 70% din bolnavii în perioada terminală consideră durerea drept simptom principal al tumorii. Este foarte dificilă organizarea unor studii statistice ale durerii la bolnavii oncologici (caracterul, frecvenţa, localizarea, intensitatea în funcţie de stadiu).

Sunt cunoscute medicamente cu efect sistemic, care conţin analgezice opioide (buprenorfină, tramadol, nalbufină), pentru tratamentul (jugularea) durerii de o intensitate medie sau înaltă. Buprenorfina se produce şi se utilizează în formă de soluţii pentru injecţii şi sisteme transdermale terapeutice, tramadolul - în formă de soluţii pentru injecţii, picături pentru administrare internă, capsule, tablete şi supozitoare. Nalbufina se produce şi se utilizează numai în formă de soluţii pentru injecţii, care prezintă anumite dezavantaje: traumatizarea bolnavului la administrarea preparatului, necesitatea prezenţei unei seringi sterile şi a personalului medical, riscul contaminării bolnavului cu infecţii, care au legătură cu acordarea asistenţei medicale, în special în cazul lezării învelişurilor pielii etc.

Hidroclorura de nalbufină reprezintă o hidroclorură de (5α,6α)-17-(ciclobutilmetil)-4,5-epoxi-morfinan-3,6,14-triol şi este un agonist-antagonist al receptorilor opiaţi. Nalbufina a fost sintetizată pe baza unui analgezic puternic - osimorfon, şi a antagonistului naloxon. Posedă un efect analgezic puternic, determinat de influenţa agonistă asupra receptorilor κ. Concomitent preparatul este un antagonist al receptorilor µ, din care cauză nu exercită o euforie, manifestă şi dependenţă medicamentoasă. După caracterul general al acţiunii nalbufina este apropiată de pentazocină, dar exercită un efect analgezic mai puternic cu efecte secundare mai minore şi o capacitate redusă de dezvoltare a toleranţei şi dependenţei fizice [1].

La administrare intramusculară nalbufina este comparabilă, după activitatea analgezică, cu morfina. Spre deosebire de morfină şi fentanil, nalbufina nu exercită influenţă semnificativă asupra presiunii în ducturile biliare şi nu inhibă motorica tractului gastro-intestinal. Nalbufina este un analgezic nenarcotic şi are un grad foarte redus de dezvoltare a deprinderii.

Se cunoaşte o formă medicamentoasă a hidroclorurii de nalbufină în formă de soluţie pentru injecţii în fiole cu conţinut de 10 şi 20 mg de preparat în 1 ml [2].

În injecţii nalbufina se administrează intravenos şi intramuscular. La administrare intravenoasă efectul durează circa 3…4 ore, la administrare intravenoasă în bolus - circa 1,5…2 ore. Au fost încercări de a crea forme medicamentoase de nalbufină pentru administrare orală. La administrarea orală însă, biodisponibilitatea nalbufinei s-a dovedit a fi foarte redusă (16,4…17,7%) [3], ceea ce se explică de către autorii studiului prin premetabolismul ei sistemic puternic şi circulaţia intrahepatică. Anterior s-a relatat că nalbufina se absoarbe în fluxul sistemic la administrare rectală, însă în acest caz nu s-a constatat amplificarea eficienţei sau prolongarea efectului analgezic [4].

În acelaşi timp, supozitoarele rectale, ca formă medicamentoasă, prezintă anumite avantaje: biodisponibilitatea relativ înaltă a substanţei medicamentoase, ceea ce determină eficienţa efectului farmacoterapeutic, comparabilă cu eficienţa la administrare în injecţii; simplitatea şi posibilitatea administrării în condiţii de ambulatoriu, absenţa influenţei sucului gastric asupra substanţei active, posibilitatea administrării de către bolnavii cu reflex vomitiv, absenţa traumatizării la administrare.

Astfel, este necesar un medicament analgezic cu efect sistemic, care ar poseda o activitate analgezică puternică, utilizarea căruia ar fi simplă în condiţii de ambulatoriu şi nu ar fi limitată la pacienţii cu reflex vomitiv şi distrofie musculară.

Pentru aceasta în calitate de soluţie tehnică pot fi propuse compoziţii farmaceutice în formă de supozitoare rectale.

Supozitoarele rectale - formă medicamentoasă solidă cu conţinut de o singură doză, care după formă, volum şi consistenţă trebuie să fie potrivită pentru o administrare rectală. Supozitoarele au o consistenţă solidă la temperatura camerei şi se topesc la temperatura corpului [5]. Supozitoarele se prepară pe bază lipofilă sau hidrofilă. În majoritatea cazurilor în calitate de bază lipofilă se utilizează o grăsime solidă, iar în calitate de baze hidrofile se utilizează amestecuri de polietilenoxizi (PEO) cu mase moleculare diferite. Ultimii având un dezavantaj semnificativ, determinat de activitatea lor osmotică înaltă, care cauzează o influenţă deshidratantă asupra mucoasei rectului cu manifestarea unui efect laxativ pronunţat până la diaree, ceea ce face imposibilă absorbţia medicamentelor în fluxul sistemic.

Supozitoarele se prepară prin presare sau turnare, care este metoda principală de obţinere a supozitoarelor într-o producere la scară industrială. Metoda prevede aşa etape, cum ar fi: 1) prepararea bazei de supozitor la temperatură înaltă, care asigură consistenţa lui lichidă; 2) introducerea în bază a substanţelor medicamentoase şi omogenizarea; 3) dozarea masei de supozitor obţinută în ambalaje celulare de contur şi răcirea; 4) ambalarea şi marcarea produselor finite.

Substanţele medicamentoase pot fi introduse în baza de supozitor în formă de suspensie sau în formă de soluţie.

Sunt cunoscute supozitoare rectale cu tramadol, conţinând hidroclorură de tramadol (100 mg) şi în calitate de substanţă auxiliară o grăsime solidă, în care se suspendă tramadol, precum şi glicerol (mono-, di-, tri-)alcanoat. Ele sunt destinate pentru administrare în sindromul algic acut şi cronic de un grad moderat (perioadele pre- şi postoperatorii, tumori maligne, traume, nevralgii). Însă eficienţa tramadolului este limitată de toxicitatea acestuia şi de reacţiile adverse pronunţate ale acestuia. Doza maximă zilnică - 400 mg. În plus, tramadolul este eficient doar în durerile moderate [6].

Cea mai apropiată de esenţa prezentei invenţii este o compoziţie farmaceutică, care conţine o cantitate eficientă de un analgezic opioid, în asociere cu un polimer, cu formarea unei matrice. În calitate de una din variantele analgezicului opioid este menţionată nalbufina şi în calitate de una din formele medicamentoase posibile - supozitoarele. Însă în acest brevet lipseşte caracteristica bazei de supozitor la utilizarea nalbufinei sub formă de supozitor, precum şi despre abilitatea analgezică şi efectele adverse ale acestor supozitoare [7].

Problema pe care o rezolvă prezenta invenţie este crearea unor compoziţii farmaceutice noi sub formă de supozitoare rectale cu conţinut de nalbufină sau de o sare a acesteia pe diferite baze de supozitor, destinate pentru tratamentul (jugularea) acceselor de durere de intensitate medie şi înaltă, precum şi elaborarea unor metode de obţinere a acestor compoziţii.

Pentru rezolvarea problemei trasate se propune utilizarea sării de nalbufină sub formă de supozitoare pe o bază de emulsie hidrofilă pentru tratamentul sindromului algic de intensitate medie şi înaltă.

Pentru rezolvarea problemei trasate se mai propune, de asemenea, o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul sindromului algic de intensitate medie şi înaltă sub formă de supozitoare, care conţine în calitate de substanţă activă hidroclorură de nalbufină şi o bază de emulsie hidrofilă în raportul următor al componentelor, g/100 g de compoziţie:

hidroclorură de nalbufină 0,0125…5,00 bază de emulsie hidrofilă până la 100 g

În plus, baza de emulsie hidrofilă de preferinţă include formatori, poloxamer, umplutură, emulgator, propilenglicol şi polietilenoxid 400 în calitate de solvent, în raportul următor al componentelor, g/100 g de compoziţie:

formatori 30,0…90,0 poloxamer 1,0…61,0 umplutură 0,5…8,5 emulgator complex 1,0…10,0 propilenglicol 2,0…25,0 polietilenoxid 400 5,0…28,0

Totodată în calitate de formatori compoziţia de preferinţă conţine polietilenoxid 4000 şi polietilenoxid 1500, iar poloxamerul reprezintă poloxamer 188, în raportul următor al componentelor, g/100 g de compoziţie:

PEO 4000 1,0…61,0 PEO 1500 29…89 poloxamer 188 1,0…61,0

Totodată, în calitate de umplutură compoziţia de preferinţă conţine o grăsime solidă.

În plus, în calitate de emulgator compoziţia de preferinţă conţine un emulgator complex, care reprezintă un amestec de emulgator de tip 1 şi emulgator de tip 2.

Într-un caz particular în calitate de emulgator de tip 1 compoziţia conţine eter cetostearilic de macrogol 20, iar în calitate de emulgator de tip 2 - alcool cetostearilic într-un raport de masă de la 0,5:5,5 până la 2,0:4,0.

Pentru rezolvarea problemei trasate se propune, de asemenea, un procedeu de obţinere a compoziţiei farmaceutice descrise, în care hidroclorura de nalbufină se dizolvă în propilenglicol, soluţia se amestecă cu baza de supozitor de emulsie hidrofilă topită şi se omogenizează; masa de supozitor în stare lichidă se dozează în ambalaje celulare de contur şi se răceşte.

Rezultatul tehnic al acestui grup de invenţii constă în asigurarea unui efect analgezic eficient şi prolongat al supozitoarelor rectale în lipsa unui efect laxativ.

Raportul revendicat de nalbufină şi substanţe auxiliare (aditivi speciali) în varianta compoziţiei farmaceutice cu o bază de supozitor multicomponent a fot determinat experimental, fiind unul optimal.

Amestecul de polietilenoxizi (PEO) cu masă moleculară diferită şi poloxamerul se utilizează în calitate de formator (factor de consistenţă). Poloxamerul realizează, de asemenea, rolul de umectant şi contribuie la o răspândire eficientă a masei de supozitor topită pe mucoasa rectului. Este preferată utilizarea amestecului de PEO 1500 şi PEO 4000, precum şi a poloxamerului 188 cu o masă moleculară de 7680…9510, în care masa moleculară a catenelor de oxietil constituie 79,9…83,7%.

Raportul preferat de PEO 1500, PEO 4000 şi poloxamer 188 constituie, g/100 g de compoziţie:

PEO 4000 1,0…61,0 PEO 1500 29…89 Poloxamer 188 1,0…61,0

Polietilenoxidul 400 (PEO 400) şi propilenglicolul se utilizează ca solvenţi neapoşi hidrofili. În propilenglicol la temperatura de 25°С se dizolvă 12,7% de hidroclorură de nalbufină. La creşterea concentraţiei de propilenglicol depăşind 25% rezistenţa supozitoarelor la strivire devine insuficientă. În amestec de propilenglicol şi PEO 400 de 6 g :4 g la temperatura de 25°С se dizolvă 12,8% de hidroclorură de nalbufină. La depăşirea concentraţiei sumare de solvenţi de 30% rezistenţa supozitoarelor la strivire devine insuficientă; ţinând cont de concentraţia minimă de propilenglicol de 2,0%, concentraţia maximă de PEO 400 nu trebuie să depăşească 28,0%. În prezenţa propilenglicolului şi PEO 400 hidroclorura de nalbufină se află în compoziţie sub formă de soluţie şi nu de suspensie.

În calitate de umplutură se foloseşte grăsime solidă, care nu posedă activitate osmotică. Drept consecinţă grăsimea solidă reduce doza de componente hidrofile şi activitatea osmotică a masei de supozitor. Când concentraţia de grăsime solidă depăşeşte 8,5 g/100 g rezistenţa supozitoarelor la strivire devine insuficientă. Pentru emulsionarea grăsimii solide se foloseşte un emulgator complex în concentraţie până la 10,0 g/100 g. De preferinţă el trebuie să conţină un emulgator neionic de tip 1 (de exemplu, eter cetostearilic de macrogol 20) şi un emulgator de tip 2 (de exemplu, alcool cetostearilic) într-un raport de masă de la 0,5:5,5 până la 2,0:4,0 şi un conţinut total de la 1,0% până la 10,0%. În alte rapoarte grăsimea solidă nu se emulsionează suficient şi supozitorul devine fragil. La o concentraţie a emulgatorului complex depăşind 10%, rezistenţa supozitoarelor la zdrobire scade. Emulgatorul complex reduce gradul şi viteza de absorbţie a apei din masa de supozitor şi, astfel, reduce efectul de deshidratare pe mucoasă şi elimină efectul laxativ.

În continuare sunt prezentate exemple concrete de realizare a invenţiei.

Exemplul 1

Într-un reactor-omogenizator cu vid se încarcă grăsime solidă cântărită şi topită în prealabil, apoi hidroclorură de nalbufină, care se suspendă şi se omogenizează în baza hidrofobă topită. Masa de supozitor în stare lichidă se dozează în ambalaje celulare de contur şi se răceşte. Se efectuează termosudarea părţii superioare a benzii cu ambalajele celulare, se taie marginea superioară a benzii şi se taie banda. Medicamentul obţinut are raportul următor al componentelor, g/100 g de compoziţie:

hidroclorură de nalbufină 0,10 grăsime solidă până la 100 g

Exemplul 2

Într-un reactor-omogenizator cu vid se încarcă polietilenoxid 1500, cântărit şi topit în prealabil, iar apoi polietilenoxid 400, se amestecă şi se încarcă hidroclorură de nalbufină, care se suspendă şi se omogenizează în baza hidrofilă topită. Masa de supozitor în stare lichidă se dozează în ambalaje celulare de contur şi se răceşte. Se efectuează termosudarea părţii superioare a benzii cu ambalajele celulare, se taie marginea superioară a benzii şi se taie banda. Medicamentul obţinut are raportul următor al componentelor, g/100 g de compoziţie:

hidroclorură de nalbufină 0,10 polietilenoxid 400 20,0 polietilenoxid 1500 până la 100 g

Exemplul 3

În propilenglicol la încălzire şi cu agitare se dizolvă hidroclorură de nalbufină. Într-un reactor-omogenizator cu vid se încarcă succesiv grăsime solidă, alcool cetostearilic, eter cetostearilic de macrogol 20, poloxamer 188, PEO 4000, PEO 1500 şi PEO 400 cântărite în prealabil. Masa în reactor se amestecă cu încălzire până la topirea tuturor componentelor şi se omogenizează pentru emulsionarea grăsimii solide. Masa de supozitor se răceşte sub vid cu agitare până la temperatura de 40…45°С, după care se amestecă cu soluţie de hidroclorură de nalbufină în propilenglicol şi se omogenizează. Masa de supozitor în stare lichidă se dozează în ambalaje celulare de contur şi se răceşte. Se efectuează termosudarea părţii superioare a benzii cu ambalajele celulare, se taie marginea superioară a benzii şi se taie banda. Medicamentul obţinut are raportul următor al componentelor, g/100 g de compoziţie:

hidroclorură de nalbufină 0,10 polietilenoxid 4000 11,00 polietilenoxid 1500 37,00 poloxamer 188 17,90 grăsime solidă 4,50 eter cetostearilic de macrogol 20 1,10 alcool cetostearilic 5,50 propilenglicol 14,00 polietilenoxid 400 8,90

Au fost realizate studii ale activităţii analgezice a hidroclorurii de nalbufină la administrare rectală în supozitoare pe model de hiperalgezie inflamatoare (edem cauzat cu caragenan) la şobolani. La toţi şobolanii în prealabil au fost determinaţi toţi indicatorii iniţiali ai pragului de sensibilitate la durere (PSD) cu analgezimetrul Ugo Basile 37215, stimulând reacţia la durere pe laba posterioară dreaptă.

După aceasta, cel puţin peste 30 de minute, la toţi şobolanii s-a reprodus inflamaţia exudativă aseptică pe laba posterioară dreaptă prin administrarea subplantară a 0,1 ml de soluţie de 1% de caragenan. Peste o oră după reproducerea patologiei în 3 grupe de şobolani cu o sondă o singură dată rectal s-a administrat hidroclorură de nalbufină în doze corespunzătoare sub formă de mase de supozitor cu trei baze diferite, conţinând 0,10 mg/g de substanţă activă. În grupa a 4-a de şobolani hidroclorura de nalbufină sub formă de soluţie pentru injecţii s-a administrat intramuscular în muşchiul femural al labei posterioare stângi.

Peste 0,5, 1, 2, 3 şi 4 ore după administrarea nalbufinei la toţi şobolanii s-a determinat pragul de sensibilitate la durere (PSD) şi s-a calculat activitatea analgezică (АА) după nivelul de reducere a gradului de hiperalgezie, comparativ cu animalele de control, exprimând АА în procente:

АА = ΔPSDc - ΔPSDs х 100%, în care ΔPSDc

ΔPSDs - procentul de modificare a nivelului de sensibilitate la durere în grupul de studiu până la şi după reproducerea hiperalgeziei inflamatorii şi administrarea medicamentului studiat;

ΔPSDc - procentul de modificare a nivelului de sensibilitate la durere în grupul animalelor de control până la şi după reproducerea hiperalgeziei inflamatorii.

Tabelul 1

Activitatea analgezică (АА) a hidroclorurii de nalbufină în supozitoare pe diferite tipuri de baze, comparativ cu АА la administrarea intramusculară a soluţiei pentru injecţii

Obiectul АА (%) după administrarea preparatului peste 0,5 oră 1 oră 2 ore 3 ore 4 ore Nalbufină sub formă de suspensie pe bază de grăsime solidă rectal în doză de 1,0 mg/kg (Exemplul 1) 30,1±3,4 58,2±4,5 17,8±2,2 0 0 Nalbufină sub formă de suspensie pe bază de PEO rectal în doză de 1,0 mg/kg (Exemplul 2) 21,6±3,2 34,5±6,5 23,4±3,5 0 0 Nalbufină sub formă de suspensie pe bază de emulsie hidrofilă rectal în doză de 1,0 mg/kg (Exemplul 3) 50,8±2,6 128,4±3,1 122,2±1,9 70,6±3,2 31,3±2,8 Nalbufină sub formă de soluţie intramuscular în doză de 1,0 mg/kg 109,6±6,4 136,6±4,8 67,0±4,4 33,3±2,2 0

La şobolani hidroclorura de nalbufină exercită un efect analgezic la administrare rectală sub formă de supozitoare cu toate cele trei tipuri de baze: grăsime solidă (baza hidrofobă), pe bază de polietilenoxid (baza hidrosolubilă hidrofilă) şi pe bază de emulsie hidrofilă (tabelul 1). După eficienţa şi durata acţiunii, însă, supozitoarele pe bază de grăsime solidă şi pe bază de PEO, în care hidroclorura de nalbufină a fost introdusă sub formă de suspensie, erau depăşite de efectul hidroclorurii de nalbufină la administrare intramusculară ca soluţie pentru injecţii (tabelul 1).

Surprinzător s-a constatat că hidroclorura de nalbufină exercită o influenţă mai eficientă şi îndelungată la administrare rectală pe bază de emulsie hidrofilă, în care hidroclorura de nalbufină a fost introdusă sub formă de soluţie (tabelul 1). În componenţa bazei de emulsie hidrofilă hidroclorura de nalbufină nu numai că a manifestat cel mai înalt nivel de activitate, comparativ cu toate tipurile de baze, dar şi în totalitatea observărilor a depăşit nivelul de activitate al formei injectabile. Totodată, peste o oră după administrare nivelul de activitate al hidroclorurii de nalbufină în componenţa bazei de emulsie hidrofilă se apropia de indicatorul înregistrat la administrarea intramusculară şi ulterior peste 2, 3 şi 4 ore depăşea acest indicator de circa 2 ori. De asemenea este necesar de remarcat o durată mai mare a activităţii analgezice, nivel statistic concludent observat timp de 4 ore (tabelul 1).

Reieşind din rezultatele obţinute, pentru determinarea activităţii analgezice a hidroclorurii de nalbufină la administrare rectală în diferite doze s-a utilizat baza de emulsie hidrofilă. Rezultatele înregistrate ale cercetărilor sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2

Activitatea analgezică (АА) a diferitor doze de hidroclorură de nalbufină la administrare rectală în supozitoare pe bază de emulsie hidrofilă, cu conţinut de concentraţii diferite de aceasta, comparativ cu АА la administrare intramusculară a soluţiei pentru injecţii

Obiectul mg/kg de masă vie Durata observării după administrarea preparatului 0,5 oră 1 oră 2 ore 3 ore 4 ore Nalbufină rectal în doză de 0,125 mg/kg 0 18,0±2,1 10,8±1,7 0 0 Nalbufină rectal în doză de 0,25 mg/kg 11,0±1,9 25,7±2,8 20,6±2,3 0 0 Nalbufină rectal în doză de 0,5 mg/kg 19,7±2,5 44,8±1,6 33,4±1,7 10,4±2,1 0 Nalbufină rectal în doză de 1,0 mg/kg 50,8±2,6 128,4±3,1 122,2±1,9 70,6±3,2 31,3±2,8 Nalbufină rectal în doză de 1,5 mg/kg 81,1±5,2 135,1±2,9 148,0±3,4 89,3±3,3 42,5±2,4 Nalbufină intramuscular în doză de 1,0 mg/kg 109,6±6,4 136,6±4,8 67,0±4,4 33,3±2,2 0

Hidroclorura de nalbufină exercită la şobolani efect analgezic la administrare rectală sub formă de supozitoare pe bază de emulsie hidrofilă în doze de 0,125 mg/kg şi mai mult (tabelul 2). Cel mai înalt nivel de activitate analgezică a fost înregistrat peste 1…2 ore după administrarea rectală a masei de supozitor cu conţinut de hidroclorură de nalbufină. Ulterior activitatea preparatului sau dispărea (doze de 0,125…0,25 mg/kg), sau se reducea treptat (doze de 0,50…1,50 mg/kg) (Tabelul 2). În doze de 1,00…1,50 mg/kg activitatea analgezică se menţine timp de 4 ore, în timp ce la administrare intramusculară a soluţiei pentru injecţii АА se menţine doar timp de 3 ore cu un maximum al АА în prima oră. În perioada de la 2 până la 4 ore după administrare rectală activitatea analgezică a hidroclorurii de nalbufină în doze de 1,00…1,50 mg/kg depăşeşte semnificativ АА la administrarea intramusculară a soluţiei pentru injecţii în doză de 1,00 mg/kg.

Compoziţia elaborată pentru administrare rectală a permis suficient de îndelungat de a menţine la şobolani un nivel înalt al activităţii analgezice (cu 1 oră mai mult, decât la administrarea intramusculară a soluţiei pentru injecţii), ceea ce, posibil, la administrarea la oameni va permite de a atinge un interval mai mare între administrările preparatului şi un efect analgezic mai pronunţat.

În experienţele in vitro prin metoda de dializă printr-o membrană de celofan semipermeabilă a fost studiată cinetica absorbţiei apei de către supozitoarele pe baze diferite (Tabelul 3). Cu cât este mai mare masa de apă absorbită în primele ore de experiment, cu atât mai pronunţat va fi efectul deshidratant al supozitoarelor asupra mucoasei rectului şi cu atât mai probabilă va fi apariţia efectului laxativ sau a diareii.

Tabelul 3

Masa (m) de apă (în procente către masa de supozitor) absorbită în funcţie de timp de masele de supozitor topite la temperatura de 37°С

în experienţele in vitro prin metoda de dializă printr-o membrană de celofan semipermeabilă

Exemple m (%) peste 0,5 oră 1 oră 2 ore 3 ore 4 ore 5 ore 6 ore 24 ore Baza de PEO 116,0 203,0 260,0 280,0 298,0 323,0 348,0 505,0 BEH 38,5 67,3 83,0 106,9 134,3 164,0 181,8 355,0 k = m2 : m3 : 3,0 : 3,0 : 3,1 : 2,6 : 2,2 : 2,0 : 1,9 : 1,4

Supozitoarele pe bază de PEO în primele 2 ore de experiment absorb o cantitate semnificativă de apă, până la 260%, ceea ce poate conduce cu probabilitate înaltă la apariţia diareii. Supozitoarele pe bază de emulsie hidrofilă (BEH), datorită selectării optimale a substanţelor auxiliare, în primele 2 ore absorb de 3 ori mai puţină apă, ceea ce practic exclude apariţia diareii (tabelul 3).

Astfel, investigaţiile preclinice au confirmat că compoziţiile farmaceutice, conform prezentei invenţii, la administrare rectală exercită efecte analgezice diferite după eficienţă, iar la utilizarea bazei de emulsie hidrofilă manifestă o activitate analgezică îndelungată în lipsa condiţiilor de apariţie a efectului deshidratant şi diareii. Eficienţa diferită şi duratele diferite ale efectului analgezic oferă posibilitate de a selecta doza şi baza de supozitor optimă pentru administrare în diferite situaţii clinice. Administrarea rectală a medicamentelor este atraumatică, este simplă în condiţii de ambulatoriu şi nu este limitată la pacienţii cu reflex vomitiv şi distrofie musculară.

Compoziţiile obţinute cu conţinut de hidroclorură de nalbufină în diferite baze de supozitoare sunt conforme cerinţelor normativelor cu privire la verificările farmaco-tehnologice ale supozitoarelor şi omogenitatea conţinutului de substanţă activă şi au un termen de păstrare de peste 2 ani. Sunt argumentate procedeele de obţinere a acestor compoziţii.

Toate cele menţionate confirmă rezolvarea problemei trasate - de creare a unor compoziţii farmaceutice noi în formă de supozitoare rectale cu conţinut de nalbufină sau de sare a acesteia pe baze diferite de supozitor, destinate pentru tratamentul (jugularea) acceselor de durere de intensitate medie până la intensitate înaltă, manifestând efect analgezic eficient şi de lungă durată în lipsa efectului laxativ, precum şi de elaborare a procedeelor de obţinere a acestor compoziţii.

1. Лебедева Р.Н., Никода В.В., Сандриков В.А. Оценка эффективности и безопасности применения налбуфина гидрохлорида у больных в раннем послеоперационном периоде. Анестезиология и реаниматология, 1994, №2, с. 31-34

2. Налбуфина гидрохлорид раствор для инъекций - 10 мг/мл, 20 мг/мл № 10, инструкция по применению, [regăsit la 2012.11.19]. Regăsit pe <http://rlsm.ru/ls/7538/10087>

3. Lo M.W., Schary W.L., Whitney C.C. Jr., The disposition and bioavailability of intravenous and oral nalbuphine in healthy volunteers, at J. Clin. Pharmacol. 1987 Nov; 27(11), p. 866-873

4. Bessard G., Alibeu J.P., Cartal M., Nicolle E., Serre Debeauvais F., Devillier P. Pharmacokinetics of intrarectal nalbuphine in children undergoing general anaesthesia, at Fundam Clin Pharmacol. 1997; 11(2), p. 133-137

5. Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»

6. Медицинская энциклопедия VIDAL, [regăsit la 2012.11.20]. Regăsit pe <http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/tramadol~19014.htm>

7. US 7201920 B2 2007.04.10

Claims

1. Utilizare a sării de nalbufină sub formă de supozitoare pe bază de emulsie hidrofilă pentru tratamentul sindromului algic de intensitate medie şi înaltă. 2. Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul sindromului algic de intensitate medie şi înaltă sub formă de supozitoare, care conţin în calitate de substanţă activă hidroclorură de nalbufină şi o bază de emulsie hidrofilă în următorul raport al componentelor, g/100 g de compoziţie:

hidroclorură de nalbufină 0,0125…5,00 bază de emulsie hidrofilă până la 100 g 3. Compoziţie, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că baza de emulsie hidrofilă include formatori, poloxamer, umplutură, emulgator, propilenglicol şi polietilenoxid 400 în calitate de solvent în următorul raport al componentelor, g/100 g de compoziţie:

formatori 30,0…90,0 poloxamer 1,0…61,0 umplutură 0,5…8,5 emulgator complex 1,0…10,0 propilenglicol 2,0…25,0 polietilenoxid 400 5,0…28,0 4. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că în calitate de formatori conţine polietilenoxid 4000 şi polietilenoxid 1500, iar poloxamerul reprezintă poloxamer 188, în următorul raport al componentelor, g/100 g de compoziţie:

PEO 4000 1,0…61,0 PEO 1500 29…89 poloxamer 188 1,0…61,0

5. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că în calitate de umplutură conţine grăsime solidă.

6. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că în calitate de emulgator conţine un emulgator complex, care reprezintă un amestec de emulgator de tip 1 şi emulgator de tip 2.

7. Compoziţie, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că în calitate de emulgator de tip 1 conţine eter cetostearilic, iar în calitate de emulgator de tip 2 - alcool cetostearilic cu raportul maselor acestora de la 0,5 : 5,5 până la 2,0 : 4,0.

8. Procedeu de obţinere a compoziţiei farmaceutice, conform oricăreia din revendicările 2-6, în care hidroclorura de nalbufină se dizolvă în propilenglicol, soluţia se amestecă cu baza de emulsie hidrofilă topită şi se omogenizează, masa de supozitor în stare lichidă se dozează în ambalaje celulare de contur şi se răceşte.