MD4591C1 - Dispersie solidă a unui modulator selectiv al receptorului de progesteron - Google Patents
Dispersie solidă a unui modulator selectiv al receptorului de progesteron Download PDFInfo
- Publication number
- MD4591C1 MD4591C1 MDA20150060A MD20150060A MD4591C1 MD 4591 C1 MD4591 C1 MD 4591C1 MD A20150060 A MDA20150060 A MD A20150060A MD 20150060 A MD20150060 A MD 20150060A MD 4591 C1 MD4591 C1 MD 4591C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- solid dispersion
- active ingredient
- upa
- pharmaceutical composition
- present
- Prior art date
Links
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 169
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 title abstract description 6
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 title abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 94
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 49
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 58
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims description 46
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 41
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 claims description 39
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 17
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 30
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 20
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 8
- -1 copovidone Chemical compound 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229950003620 asoprisnil Drugs 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N asoprisnil Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@]([C@]3(C2)C)(COC)OC)=CC=C(\C=N\O)C=C1 GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001046 rapid expansion of supercritical solution Methods 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 3
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- BHERMCLNVOVDPU-DQFOBABISA-N (8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(2-methoxyacetyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@]([C@]3(C2)C)(O)C(=O)COC)=CC=C(N(C)C)C=C1 BHERMCLNVOVDPU-DQFOBABISA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000001092 precipitation with compressed antisolvent Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229950005444 telapristone Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDGABTZPISMDD-IEVXGSBISA-N (6r,8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-6,13-dimethylspiro[1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17,2'-oxolane]-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H](C3=CC(=O)CCC3=C2[C@H](C[C@@]11C)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C)C[C@]21CCCO2 HFDGABTZPISMDD-IEVXGSBISA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCOWVOJIVSMEO-RCCUTSCYSA-N [(e)-[4-[(8s,11r,13s,14s,17s)-17-methoxy-17-(methoxymethyl)-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl]phenyl]methylideneamino] n-ethylcarbamate Chemical compound C1=CC(/C=N/OC(=O)NCC)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(COC)OC)[C@]2(C)C1 XMCOWVOJIVSMEO-RCCUTSCYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003755 asoprisnil ecamate Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical class O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940006213 ulipristal acetate 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003487 xylose Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o dispersie solidă, care cuprinde un ingredient activ, selectat din grupa constând din modulatori selectivi ai receptorului de progesteron, metaboliţi ai acestora, amestecuri de aceşti metaboliţi, şi un excipient polimeric farmaceutic acceptabil. De asemenea, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care cuprinde dispersia solidă menţionată şi la utilizările terapeutice ale acesteia.
Description
Prezenta invenţie se referă la o nouă formă galenică de un modulator selectiv al receptorului de progesteron (SPRM), în particular, la o dispersie solidă şi la compoziţii farmaceutice care conţin forma galenică menţionată.
Ulipristal acetat (abreviat UPA) corespunde 17α-acetoxi-11β-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionei (nomenclatura IUPAC) şi are următoarea formulă chimică:
Sinteza acestuia este descrisă în literatură (EP 0422100 A1 1991.04.17; EP 1602662 A1 2005.12.07).
Ulipristal acetat reprezintă un modulator selectiv sintetic al receptorilor de progesteron (SPRM). Prin acţiunea sa asupra receptorului de progesteron, ulipristal acetat este capabil să exercite o acţiune contraceptivă prin inhibarea sau întârzierea ovulaţiei. Studiile clinice au arătat, că ulipristal acetat, administrat într-o singură doză de 30 mg, permite de a evita o sarcină nedorită atunci când este administrat timp de 120 de ore după actul sexual neprotejat sau protejat necorespunzător [1] (Fine et al. Obstet. Gynecol. 2010, 115, p. 257-263). Ulipristal acetat a fost astfel autorizat ca fiind un contraceptiv de urgenţă şi este comercializat în Europa cu denumirea comercială EllaOne®.
Au fost propuse şi alte aplicaţii terapeutice ale ulipristal acetatului. Studiile clinice recente au arătat, că administrarea cronică a ulipristal acetatului (5mg sau 10 mg pe zi) permite de a reduce semnificativ simptomele asociate cu fibromul uterin şi asigură un efect benefic terapeutic superior, comparativ cu tratamentul standard, şi anume cu leuprolid acetat [2]. În baza acestor studii clinice Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a aprobat, în februarie 2012, produsul de specialitate Esmya® (ulipristal acetat 5 mg) pentru tratamentul preoperatoriu al simptomelor asociate cu fibromul uterin.
Compoziţiile farmaceutice comercializate în prezent cuprind ulipristal acetat în formă micronizată.
Produsul de specialitate Esmya® este prevăzut sub formă de tabletă fără înveliş, care conţine 5 mg de ulipristal acetat micronizat asociat cu următorii excipienţi: celuloză microcristalină, manitol, croscarmeloză de sodiu, talc şi stearat de magneziu.
EllaOne® este, la rândul său, prevăzut sub formă de tabletă fără înveliş, conţinând 30 mg de acetat de ulipristal micronizat şi următorii excipienţi: lactoză monohidrat, povidonă K30, croscarmeloză de sodiu şi stearat de magneziu.
De asemenea au fost descrise compoziţii farmaceutice similare [3].
Elaborarea de noi forme galenice, potrivite pentru administrare, de modulatori selectivi ai receptorilor de progesteron, cum ar fi ulipristal acetat, rămâne o provocare majoră pentru utilizarea lor terapeutică şi contraceptivă.
În acest context, există în prezent o necesitate de formulări farmaceutice alternative cu conţinut de un modulator selectiv al receptorului de progesteron, cum ar fi ulipristal acetat, cu proprietăţi de eliberare şi biodisponibilitate adecvate.
Invenţia se referă la o dispersie solidă cu conţinut de:
- un ingredient activ selectat din grupa constând din modulatori selectivi ai receptorului de progesteron, metaboliţi şi amestecuri ale acestora şi,
- un excipient polimeric farmaceutic acceptabil, de preferinţă selectat din grupa constând din polietilenglicoli, polimeri şi copolimeri ai N-vinilpirolidonei, acid poliacrilic, acid polimetacrilic, copolimeri pe bază de acid acrilic, de acid metacrilic sau de esteri ai acestora, celuloză şi derivaţi de celuloză.
Ingredientul activ este selectat, de preferinţă, din grupa constând din 17α-acetoxi-11β-[4-N-metilaminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-[4-aminofenil] -19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, ulipristal acetat şi amestecuri ale acestora.
Într-un alt exemplu de realizare excipientul polimeric farmaceutic acceptabil este selectat din grupa constând din polivinilpirolidone, copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei şi amestecuri ale acestora.
Dispersia solidă, conform prezentei invenţii, poate fi caracterizată prin una sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
- ingredientul activ este ulipristal acetat,
- excipientul polimeric este selectat din grupa constând din polivinilpirolidone, copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei şi acetat de vinil şi amestecuri ale acestora,
- raportul de greutate "excipient polimeric/ingredient activ" este în intervalul de la 1 până la 50, de preferinţă de la 1 până la 30,
- dispersia solidă conţine, de asemenea, o substanţă activă de suprafaţă, raportul de greutate "ingredient activ/substanţă activă de suprafaţă" poate fi în intervalul de la 0,5 până la 10 şi/sau pentru substanţa activă de suprafaţă menţionată poate fi posibil ca aceasta să reprezinte o sare de sulfat de dodecil, de preferinţă, sulfat dodecil de sodiu, şi
- dispersia solidă este prezentă sub formă de depuneri pe suprafaţa unui vehicul farmaceutic acceptabil.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă de preparare a unei dispersii solide, descrise mai sus, caracterizată prin aceea că conţine etapele de:
a) preparare a unei soluţii, care conţine excipientul polimeric şi ingredientul activ într-un solvent, apoi eliminarea solventul pentru a obţine dispersia solidă; sau
b) preparare a unui amestec cu conţinut de excipient polimeric în stare topită şi de ingredient activ, apoi de solidificare a amestecului menţionat pentru a obţine o dispersie solida.
Un alt obiectiv al invenţiei este o compoziţie farmaceutică, care cuprinde o dispersie solida, definită mai sus, şi un excipient farmaceutic acceptabil, de preferinţă, selectat din grupa constând dintr-un diluant, un liant, un agent de fluidizare, un lubrifiant, un agent de dezintegrare şi amestecuri ale acestora. De preferinţă, compoziţia farmaceutică conţine de la 1 mg până la 100 mg, de preferinţă de la 1 mg până la 40 mg de ingredient activ pentru o doză unitară şi este potrivită pentru administrare orală. Aceasta poate fi sub formă de pulbere, granule, tabletă acoperită sau neacoperită, sau capsulă.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o dispersie solida sau la o compoziţie farmaceutică, aşa cum este descrisă mai sus, pentru utilizare în calitate de contraceptiv, în particular în calitate de contraceptiv de urgenţă sau de contraceptiv regulat. În final, invenţia se referă, de asemenea, la o dispersie solida sau la o compoziţie farmaceutică, aşa cum este descrisă mai sus, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei tulburări ginecologice, de preferinţă cu afectarea uterului, cum ar fi fibroamele uterine.
Invenţia se explică prin desenele din fig. 1-fig. 4, care reprezintă:
fig. 1, curbele de dizolvare in vitro pentru diferite dispersii solide obţinute prin metoda de evaporare a solventului (Exemplul 1 în continuare): UPA/povidonă 3/7 (pătrat întunecat), UPA/copovidonă 3/7 (cerc de nuanţă deschisă), experimentul control: UPA micronizat (triunghi întunecat). Ordonata: procentul de UPA eliberat (%), abscisa: timpul în minute.
fig. 2, curbele de dizolvare in vitro pentru diferite dispersii solide (Exemplul 1 în continuare): UPA/copovidonă/SDS 3/6/1 (pătrat întunecat), UPA/povidonă/SDS 3/6/1 (triunghi întunecat), UPA/povidonă/SDS 3/5/2 (linii încrucişate), experimentul control: UPA micronizat (cerc de nuanţă deschisă). Ordonata: procentul de UPA eliberat (%), abscisa: timpul în minute.
fig. 3, spectrele de difracţie pentru pulbere cu raze X:
- UPA nemicronizat (curba 1);
- dispersie solidă de UPA/povidonă/SDS 3/5/2 până la (curba I) şi după depozitare timp de 1 luna (curba II) şi
- dispersie solidă de UPA/povidonă/SDS 3/5/1 până la (curba a) şi după depozitare timp de 1 lună (curba b).
fig. 4, curbele de dizolvare in vitro pentru diferite dispersii solide obţinute prin metoda de fuziune (Exemplul 1 în continuare): UPA/PEG-4000 (romb de nuanţă deschisă), UPA/PEG-1450/SDS (triunghi de nuanţă deschisă), UPA/Gelucire® (cerc întunecat), experimentul control: UPA micronizat (pătrat întunecat). Ordonata: procentul de UPA eliberat (%), abscisa: timpul în minute.
Dispersia solidă, conform prezentei invenţii, şi metoda de preparare
Solicitantul a arătat, că este posibilă ameliorarea semnificativă a profilului de dizolvare in vitro a ulipristal acetatului (UPA în continuare) prin tehnologia de dispersie solidă. În acest context, Exemplul 1 în prezenta cerere arată, că o dispersie solidă cu conţinut de ulipristal acetat dispersat într-o matrice polimerică, de exemplu de tip povidonă sau copovidonă, manifestă proprietăţi de dizolvare in vitro pentru UPA - în particular, rata de dizolvare - care depăşesc cu mult cele manifestate de UPA micronizat. Această ameliorare a proprietăţilor de dizolvare in vitro ale UPA, realizate prin tehnica de dispersie solidă in vivo, trebuie să conducă la o creştere distinctă a biodisponibilităţii UPA. Este de aşteptat ca dispersia solidă să permită reducerea dozei de UPA, care trebuie administrată pacientului pentru a obţine efectul terapeutic sau contraceptiv dezirabil, îmbunătăţirea siguranţei, în particular a inofensivităţii, pentru compoziţiile farmaceutice bazate pe UPA.
Nedorind a face legătură cu oarecare teorie, solicitantul consideră că, în contextul foarte specific al acestei cereri, rezultatele obţinute pentru UPA pot fi extrapolate la alţi modulatori selectivi ai receptorului de progesteron.
Astfel, un prim obiect al prezentei invenţii este o nouă formă galenică, mai precis, o dispersie solida conţinând:
- un excipient polimeric, şi
- un ingredient activ selectat din grupa constând din modulatori selectivi ai receptorilor de progesteron, metaboliţii acestora şi amestecuri ale acestora.
Prin termenul "dispersie solida" se înţelege un sistem în stare solidă la temperatura ambiantă, conţinând particule de ingredient activ dispersate, de preferinţă omogen, într-o matrice solidă. În contextul prezentei invenţii, matricea solidă conţine un excipient de tip polimeric, adică un polimer sau un amestec de polimeri farmaceutic acceptabili. Dispersia solidă poate conţine, adiţional la ingredientul activ şi excipientul polimeric, unul sau mai mulţi excipienţi adiţionali, care sunt fie un constituent al matricei, sau sunt dispersaţi în matricea menţionată. Dispersia solidă poate fi obţinută prin orice metodă cunoscută de către specialiştii în domeniu. Prezenta descriere se referă în continuare la mai multe metode potrivite pentru prepararea unei dispersii solide, conform prezentei invenţii.
Prin termenul "excipient polimeric" se înţelege orice polimer sau amestec de polimeri potriviţi pentru utilizare ca matrice de dispersie solidă şi care sunt farmaceutic acceptabili.
Excipientul polimeric poate fi selectat dintre:
- polimerii cu o temperatură de tranziţie vitroasă (Tg) sub 200°C, de preferinţă, sub 100°C, şi amestecuri ale acestora, şi
- polimerii solubili în apă sau într-un solvent organic, solventul fiind diclormetan, acetonă, un alcool, de exemplu, metanol, etanol, izopropanol, sau, de asemenea, un ester, cum ar fi acetat de etil.
Excipienţii polimerici potriviţi pentru utilizare în calitate de constituent al unei matrice de dispersie solidă includ, dar nefiind exhaustivi, polietilenglicoli, polimeri şi copolimeri ai N-vinilpirolidonei, acid poliacrilic, acid polimetacrilic, copolimeri pe bază de acid acrilic, de acid metacrilic sau de esteri ai acestora, de exemplu, esteri metilici sau etilici ai acestora, celuloză şi derivaţi de celuloză.
Polietilenglicolii potriviţi au în general o greutate moleculară medie în intervalul de la aproximativ 150 până la 35 000 g.mol-1, de preferinţă de la circa 300 până la circa 10 000 g.mol-1, cum ar fi PEG 200, PEG 400, PEG 1450 sau PEG 4000.
Derivaţii de celuloză includ, dar nefiind exhaustivi, esteri şi eteri de celuloză, cum ar fi acetat de celuloză, acetat ftalat de celuloză sau hidroxipropilmetilceluloză.
În unele realizări excipientul polimeric este selectat din grupa constând din polietilenglicoli, polimeri şi copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei, copolimeri şi polimeri pe bază de acid acrilic, acid metacrilic sau esteri ai acestora şi amestecuri de polimeri şi copolimeri menţionaţi.
Într-o variantă preferată de realizare excipientul polimeric este selectat din grupa care constă din polimeri şi copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei, copolimeri şi polimeri pe bază de acid acrilic, acid metacrilic sau esterii acestora şi amestecuri de polimeri şi copolimeri menţionaţi.
Cum au ilustrat exemplele, polimerii pe bază de N-vinilpirolidonă au o capacitate înaltă de încărcare a ingredientului activ.
Astfel, într-un exemplu de realizare mai preferat excipientul polimeric este selectat din grupa constituită din polimeri şi copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei şi amestecuri ale acestora. De preferinţă, aceşti polimeri sunt nereticulaţi. Cu alte cuvinte, de preferinţă polimerii nu includ crospovidone.
Polimeri de N-vinil-2-pirolidonă corespund homopolimerilor de N-vinilpirolidonă, de asemenea, cunoscuţi în literatura ca polivinilpirolidonă, povidonă sau PVP. Polivinilpirolidonele potrivite pentru implementarea prezentei invenţii pot avea o greutate moleculară de la 103 până la 107 g. mol-1, de preferinţă de la 10000 până la 300000 g.mol-1 şi mai preferabilă fiind de la 10 000 până 100000 g.mol-1. Polivinilpirolidonele potrivite pentru implementarea invenţiei sunt, de exemplu, polivinilpirolidonele solubile în apă sau într-un alcool.
Un exemplu de PVP potrivită este PVP comercializată sub denumirea de Plasdone® K29-32 de la compania ISP, care are o greutate moleculară medie de aproximativ 58.000 g.mol-1 şi o valoare pentru K de la 29 până la 32.
Copolimerii N-vinil-2-pirolidonei corespund polimerilor care conţin cel puţin două tipuri diferite de monomeri, inclusiv monomer de tip N-vinil-2-pirolidonă. Copolimerii N-vinil-2-pirolidonei includ, de exemplu, copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei şi acetat de vinil. Copolimerii N-vinil-2-pirolidonei şi acetatul de vinil sunt cunoscuţi din literatură sub termenul de copovidonă. O copovidonă potrivită pentru implementarea prezentei invenţii poate include un raport molar de N-vinil-2-pirolidonă/acetat de vinil cuprins între 3/7 până la 7/3, de preferinţă de la 5/5 până la 7/3, de exemplu, un raport molar de aproximativ 6/4.
Prin "modulator selectiv al receptorului de progesteron" se înţelege un ligand al receptorului de progesteron, care exercită o activitate agonistă, o activitate antagonist, o activitate mixtă agonistă/antagonistă într-o manieră specifică ţesutului, de preferinţă o activitate agonistă sau agonistă/antagonistă mixtă. Pentru cunoştinţe generale, un specialist poate determina prin experimente de rutină dacă un compus este un SPRM (Smith and O'Malley. Endocrine Review, 25(1), p.45-71; Chabbert-Buffet et al. Human Reproduction Update. 2005, 11, p. 293-307). De preferinţă, compusul SPRM este un derivat steroid. Exemple de SPRM steroizi sunt examinate în literatura de specialitate (Rao et al., Steroids. 1998, 63, p.523-530; Chabbert-Buffet et al. Human Reproduction Update. 2005, 11, p. 293-307. În special, ca SPRM sunt citaţi mifepriston, onapriston, asoprisnil, ulipristal acetat (Chabbert-Buffet et al. Org 33628; Chabbert-Buffet et al. Org 31710). Modulatorii specifici ai receptorului de progesteron sunt, de preferinţă, steroizi derivaţi substituiţi în poziţia 11β cu o grupă aril.
Astfel, într-un mod de realizare avantajos unul sau mai mulţi SPRM, prezenţi în dispersia solidă, sunt selectaţi dintre compuşii cu formula următoare (I):
în care:
- R1 reprezintă o grupă aril opţional substituită cu una sau mai multe grupe independente în poziţia orto, para sau meta,
- R2 reprezintă -OH, o grupă C1-C5 alcoxi sau C(O)-R4 şi
- R3 reprezintă -OH, o grupă C1-C5 alcoxi, o grupă C2-C5 alchinil, o grupă C2-C5 alchenil sau -O-C(O)-R5,
- R4 şi R5 sunt selectaţi independent unul de altul dintre o grupă C1-C3 alchil şi o grupă C1-C5 alcoxi, şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora.
C1-C3 alchil cuprinde grupele metil, etil, propil şi izopropil.
Grupa C1-C5 alcoxi cuprinde grupele cu formula -(CH2)nO(CH2)(y-n)CH3, n fiind un număr întreg de la 0 până la 4, y fiind un număr întreg de la 0 până la 4, se va înţelege, că (y-n) este un număr mai mare sau egal cu 0.
Într-o variantă preferată de realizare SPMR este selectat din grupa de compuşi SPRM cu formula (la):
(Ia)
în care:
R6 reprezentă:
- -NR7R8 în care R7 şi R8 reprezintă, independent unul de altul, -H sau C1-C3 alchil, R7 şi R8 sunt selectaţi de preferinţă dintre H şi -CH3;
- -CH=N-O-R9 în care R9 reprezintă -H sau -C(O)-X-R10 cu R10 reprezintă C1-C3 alchil şi X reprezintă O, NH sau S; sau
- -C(O)R11, în care R11 reprezintă C1-C3 alchil;
- R2 şi R3 având semnificaţiile definite anterior.
Asemenea compuşi cuprind, nefiind exhaustivi, mifepriston, ulipristal acetat, asoprisnil şi telapriston. În particular, mifepriston corespunde compusului cu formula (Ia), în care R6 reprezintă -N(CH3)2, R2 reprezintă OH şi R3 reprezintă -C≡C-CH3.
Într-o realizare preferată SPRM este selectat din grupa de compuşi SPRM cu formula (Ia) în care:
- R2 reprezintă -OH, -OCH3, -C(O)-CH3 sau -C(O)-CH2-O-CH3
- R3 reprezintă -CH2-O-CH3 sau -O-C(O)-CH3
- R6 reprezintă -NH2, -NH-CH3, -N(CH3)2 sau -CH=N-OR9, în care R9 reprezintă H, -C(O)-S-C2H5 sau -C(O)-NH-C2H5.
Această grupă de compuşi cuprinde, printre altele, telapriston, asoprisnil, ulipristal acetat şi anumiţi metaboliţi ai acestora.
În unele realizări SPRM este selectat dintre compuşii cu formula (la), în care R6 reprezintă -CH=N-O-R9. Asemenea compuşi includ:
- Asoprisnil (R9 reprezintă H, R2 reprezintă OMe şi R3 reprezintă -CH2OMe),
- J912 (R9 reprezintă H, R2 reprezintă H şi R3 reprezintă -CH2OMe),
- J956 (numit, de asemenea, Asoprisnil ecamat) (R9 reprezintă -C(O)-NH-C2H5, R2 reprezintă OMe şi R3 reprezintă -CH2OMe), şi
- J1042 (R9 reprezintă -C(O)-S-C2H5, R2 reprezintă -OCH3 şi R3 reprezintă -CH2OMe).
În alte realizări SPRM este selectat dintre compuşii cu formula (la), în care R6 reprezintă -NH2, -NHCH3 sau -N(CH3)2.
Într-o variantă preferată ingredientul activ, prezent în dispersia solidă, este selectat din grupa constând din acetat de ulipristal, metaboliţi ai ulipristal acetatului şi amestecuri ale acestora.
Metaboliţii UPA sunt descrişi în literatura de specialitate (Attardi et al. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2004, 88, p. 277-288) şi prezentaţi în continuare:
Derivat de UPA monodemetilat. Derivat de UPA didemetilat. Derivat de UPA 17α-hidroxi.
Derivat de UPA conţinând un inel aromatic.
De preferinţă, metabolitul ulipristal acetatului este selectat dintre:
- 17α-acetoxi-11β-[4-N-metilaminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (derivat monodemetilat) şi
- 17α-acetoxi-11β-[4-aminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (derivat didemetilat).
Într-o variantă preferată de realizare ingredientul activ, prezent în dispersia solidă, este selectat din grupa constând din 17α-acetoxi-11β-[4-N-metilaminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-[4-aminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, ulipristal acetat şi amestecuri ale acestora.
Într-o altă variantă de realizare dispersia solidă conţine:
- un ingredient activ selectat din grupa constând din 17α-acetoxi-11β-[4-N-metilaminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-[4-aminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, ulipristal acetat şi amestecuri ale acestora, de preferinţă acetat de ulipristal, şi
- un excipient polimeric selectat din grupa constând din polietilenglicoli, polimeri şi copolimeri ai N-vinilpirolidonei, acid poliacrilic, acidul polimetacrilic, copolimeri pe bază de acid acrilic, acid metacrilic sau esteri ai acestora, celuloză şi derivaţi de celuloză, şi combinaţii ale acestora.
De preferinţă, excipientul polimeric este selectat din grupa constând din polivinilpirolidone, copolimeri ai N-vinilpirolidonei, cum ar fi copovidone, şi combinaţii ale acestora.
Raportul de greutate dintre excipientul polimeric şi ingredientul activ în dispersia solidă, conform prezentei invenţii, este, în general, într-un interval de la 1 până la 100, de preferinţă între 1 şi 80, mai preferabil fiind de la 1 până la 60, şi mai preferabil - de la 1 până la 50. Un raport de greutate în intervalul de la 1 până la 50 cuprinde un raport de greutate într-un interval de la 1 până la 10, de la 10 până la 20, de la 20 până la 25, de la 25 până la 30, de la 30 până la 40, de la 40 până la 50. În particular, raportul de greutate poate fi într-un interval de la 1 până la 30.
În unele realizări raportul de greutate "excipient polimeric/ingredient activ" se află în intervalul de la 1 până la 20, de preferinţă de la 1,5 până la 10 sau de la 1,5 până la 5. Asemenea rapoarte de greutate pot fi obţinute, de exemplu, pentru o dispersie solidă preparată prin metoda evaporării solventului.
În alte realizări raportul în greutate "excipient polimeric/ingredient activ" se află într-un interval de la 20 până la 50, de preferinţă de la 20 până la 30. Un asemenea raport de greutate poate fi obţinut, de exemplu, pentru o dispersie solidă preparată prin metoda numită "fuziune".
Metodele de preparare a dispersiilor solide prin fuziune şi prin evaporarea solventului sunt descrise în continuare în această descriere.
Raportul de greutate "excipient polimeric/ingredient activ" poate fi selectat în funcţie de utilizarea finală. De exemplu, atunci când dispersia solida este încorporată într-o tabletă orală, raportul de greutate "excipient polimeric/ingredient activ" este selectat astfel, încât dimensiunea tabletei finale să permită administrarea ei pe cale orală de către pacient.
În unele realizări dispersia solidă, conform prezentei invenţii, poate conţine un excipient suplimentar. Acest excipient suplimentar poate fi utilizat pentru a potenţa acţiunea excipientului polimeric asupra proprietăţilor de dizolvare sau de ameliorare a biodisponibilităţii ulipristal acetatului. Acest excipient suplimentar poate fi un constituent al matricei dispersiei solide sau poate fi dispersat. În unele realizări excipientul este selectat dintre agenţii activi de suprafaţă farmaceutic acceptabili. Aceşti agenţi active de suprafaţă includ, dar nefiind exhaustivi, Simeticon, trietanolamină, derivaţi de polisorbat, cum ar fi Tween® 20 sau Tween® 40, poloxameri, alcooli graşi, cum ar fi alcool laurilic sau alcool cetilic, sau alchilsulfaţi.
Agentul activ de suprafaţă poate fi, în particular, selectat dintre săruri de C8-C20 alchil sulfaţi, de preferinţă săruri de C10 -C14 alchil sulfaţi şi amestecuri ale acestora. De preferinţă, agentul activ de suprafaţă este selectat dintre săruri de dodecil sulfat, de preferinţă săruri de metale alcaline sau alcalino-pământoase ale acestora, cum ar fi sarea de sodiu, magneziu sau calciu. O substanţă activă de suprafaţă preferată în mod special este SDS, numit dodecil sulfatul de sodiu.
De exemplu, dispersia solidă, conform prezentei invenţii, poate conţine:
- un ingredient activ selectat din grupa constând din ulipristal acetat, 17α-acetoxi-11β-[4-N-metilaminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-[4-aminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă şi amestecuri ale acestora, de preferinţă acetat de ulipristal,
- un excipient polimeric selectat dintre povidone, copovidone şi amestecuri ale acestora, şi
- un agent activ de suprafaţă solid, de preferinţă SDS.
Raportul de greutate dintre ingredientul activ şi agentul activ de suprafaţă este în general în intervalul de la 0,5 până la 10, de preferinţă de la 0,5 până la 4. Raportul de greutate "ingredient activ/agent active de suprafaţă" potrivit este, de exemplu, un raport de greutate de circa 3.
În alte realizări dispersia solida nu conţine agent activ de suprafaţă şi, în general, nici excipient adiţional la excipientul polimeric. Astfel, în unele exemple de realizare, dispersia solidă poate fi constituită numai din ingredient activ şi excipient polimeric.
În unele realizări ingredientul activ este prezent predominant într-o formă amorfă în dispersia solidă, conform prezentei invenţii.
Termenul "ingredient activ prezent predominant într-o formă amorfă" înseamnă, că cel puţin 80% din ingredientul activ prezent în dispersia solidă este în formă amorfă. Adică, dispersia solidă conţine 20% de ingredient activ în formă cristalină, procentele referindu-se la cantitatea totală de ingredient activ prezent în dispersia solidă.
Ingredientul activ poate fi prezent în mod esenţial într-o formă amorfă în dispersia solidă, conform prezentei invenţii. Adică, cel puţin 95% din ingredientul activ prezent în dispersia solidă poate fi în formă amorfă. "Ingredient activ cel puţin 95% în formă amorfă" conţine cel puţin 96%, cel puţin 97%, cel puţin 98%, cel puţin 98,5%, cel puţin 99%, cel puţin 99,2%, cel puţin 99,4%, cel puţin 99,6%, cel puţin 99,8%, cel puţin 99,9% de ingredient activ în formă amorfă.
Astfel, când ingredientul activ este prezent predominant într-o formă amorfă, de preferinţă dispersia solidă conţine mai puţin de 20% din greutate de substanţă activă de suprafaţă, de preferinţă mai puţin de 15% din greutate de substanţă activă de suprafaţă sau chiar cel mult 10% din greutate de substanţă activă de suprafaţă.
În funcţie de modul de preparare, dispersia solidă, conform prezentei invenţii, poate fi sub formă de pulbere, eventual micronizată, sau sub formă de depunere pe un vehicul farmaceutic acceptabil. Vehiculul farmaceutic acceptabil poate fi un diluant, cum ar fi celuloza microcristalină, sau monozaharide, cum ar fi lactoză sau manitol. Alte exemple de diluanţi sunt prezentate în continuare în această descriere.
"Pulbere micronizată" înseamnă o pulbere cu dimensiunea particulelor caracterizată prin d90 sub 50 µm, ceea ce înseamnă că cel puţin 90% dintre particulele de pulbere au o dimensiune sub 50 µm, dimensiunea particulelor se referă la dimensiunea cea mai mare a acestora.
Aşa cum se arată în exemple, dispersia solidă, conform prezentei invenţii, are proprietăţi ameliorate de dizolvare in vitro a ingredientului activ. În unele realizări dispersia solidă, conform prezentei invenţiei, se caracterizează prin aceea, că cel puţin 60% din ingredientul activ conţinut în aceasta se eliberează în 45 min, când dispersia solidă menţionată este supusă unui test de dizolvare in vitro.
Testul de dizolvare in vitro poate fi realizat folosind orice dispozitiv de dizolvare cu palete comercial disponibil. Exemplul 1, prezentat în continuare, prezintă condiţiile de implementare pentru determinarea vitezei de dizolvare in vitro a unei dispersii solide, conform prezentei invenţii. Succint, o cantitate de dispersie solida, reprezentând 30 mg de ingredient activ, se plasează într-o capsulă de gelatină. Această capsulă de gelatină se plasează apoi în 900 ml de un mediu tamponat la pH gastric, conţinând 0,1% SDS, la 37±0,5°C şi se agită cu 50 turaţii pe minut (rpm) (viteza de rotaţie a paletelor dispozitivului de dizolvare). Dizolvarea ingredientului activ în mediu poate fi urmărită spectrofotometric, de preferinţă la lungimea de undă de absorbţie maximă. Un pH gastric este de obicei un pH de la 1 până la 3.
"Cel puţin 60% de ingredient activ eliberat în 45 min" înseamnă cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75% de ingredient activ eliberat în 45 min.
De preferinţă cel puţin 65% din ingredientul activ este eliberat în 45 min.
Dispersia solidă poate fi caracterizată suplimentar prin aceea, că cel puţin 55% din ingredientul activ conţinut în aceasta este eliberat în 30 min atunci, când este supus la un test de dizolvare in vitro, aşa cum a fost descris mai sus.
Dispersia solidă poate fi obţinută prin oricare dintre metodele descrise în literatura de specialitate. În particular, dispersia solidă poate fi obţinută printr-o primă metodă cunoscută, numită "metoda evaporării solventului", cuprinzând prepararea unei soluţii, care conţine excipient polimeric, ingredient activ şi opţional un excipient farmaceutic suplimentar, într-un solvent şi apoi eliminarea solventului pentru a obţine dispersia solidă.
Solventul este selectat pentru a solubiliza atât excipientul polimeric, ingredientul active, dar şi orice excipient suplimentar. Eliminarea solventului poate fi realizată prin orice metodă cunoscută, de exemplu, prin evaporare prin încălzire, evaporare sub presiune redusă sau sub vid, prin liofilizare sau prin atomizare (uscare prin pulverizare engleză). Atomizarea constă în dispersarea soluţiei în formă de picături fine în aer cald prin duze. Dimensiunea finală a particulei de dispersie solidă depinde de mărimea picăturilor formate. În unele cazuri soluţia este pulverizată pe particulele unui vehicul farmaceutic acceptabil, de obicei, un diluant, particulele de vehicul respective fiind suspendate în aer fierbinte într-un pat fluidizat. Dispersia solidă finală se prezintă apoi sub formă de depunere pe suprafaţa particulelor de diluant.
Liofilizarea prevede, la rândul său, congelarea soluţiei şi apoi eliminarea solventului prin sublimare.
În mod alternativ, dispersia solidă poate fi obţinută printr-o a doua metodă cunoscută, numită "metodă de fuziune", în care un amestec conţinând excipientul polimeric şi ingredientul activ se prepară în stare topită şi apoi se solidifică, astfel încât se obţine dispersia solidă. Amestecul mai poate conţine un excipient farmaceutic adiţional. Amestecul poate fi format prin diferite metode. De exemplu, un amestec se prepară conţinând un excipient polimeric, un ingredient activ (şi eventual un excipient suplimentar) şi, apoi acest amestec se încălzeşte cu agitare, astfel încât să se realizeze fuziunea excipientului polimeric. În mod alternativ, poate fi încălzit, în primul rând, excipientul polimeric, astfel încât să se topească, apoi se adaugă sub agitare ingredientul activ şi excipientul farmaceutic opţional adiţional. Temperatura de încălzire depăşeşte, în general, temperatura de tranziţie vitroasă (Tg) a excipientului polimeric. De preferinţă, ingredientul activ şi excipientul adiţional opţional sunt solubili în excipientul polimeric topit.
Amestecul poate fi preparat într-un reactor uzual echipat cu un mijloc de încălzire şi opţional cu un mijloc de răcire. Cu titlu de alternativă, poate fi utilizat un extruder echipat cu un mijloc de încălzire. Utilizarea unui extruder, cuplat la un mijloc pentru tăiere în bucăţi sau pentru turnarea extrudatului, face posibilă obţinerea formelor de dozare, de exemplu, a tabletelor, direct la ieşirea din proces, fără o etapă de formare ulterioară.
Solidificarea dispersiei solide poate fi realizată prin lăsarea amestecului cu conţinut de excipient polimeric topit şi ingredient activ să revină la temperatura ambiantă, sau prin răcirea acesteia. Solidificarea poate fi, de asemenea, obţinută prin uscare prin pulverizare, în cazul, în care vâscozitatea amestecului permite aceasta.
În cele din urmă, dispersia solidă poate fi preparată printr-o metodă bazată pe utilizarea unui fluid supercritic, de exemplu CO2 supercritic. Dispersia solidă poate fi preparată printr-un procedeu cunoscut sub denumirea de "expansiune rapidă a soluţiei supercritice (abrevierea RESS din engleză - Rapid Expansion of Supercritical Solution)". În acest procedeu fluidul supercritic se utilizează ca solvent pentru solubilizarea ingredientului activ şi excipientului polimeric (şi opţional a excipientului adiţional). Această soluţie supercritică se usucă prin pulverizare într-o cameră de expansiune la presiune redusă. Presiunea redusă, prezentă în camera de expansiune, conduce la formarea de particule de dispersie solidă. Aceasta tehnică este conceptual aproape de metoda cu "solvent", fluidul supercritic înlocuind solventul lichid.
Într-o cale alternativă fluidul supercritic poate fi utilizat ca un anti-solvent. În acest caz o soluţie care conţine excipient polimeric şi ingredient activ (şi opţional excipient adiţional) este pulverizată într-o cameră care conţine un fluid supercritic. Difuzia fluidului supercritic în picături provoacă precipitarea dispersiei solide. Un astfel de procedeu este, în general, cunoscut sub denumirea de "Precipitare cu anti-solvent comprimat" (în engleză fiind cunoscut ca Precipitation with Compressed Anti-solvent - PCA).
Într-o variantă preferată de realizare dispersia solidă se prepară prin metoda de evaporare a solventului sau prin metoda de topire, aşa cum este descris mai sus. Astfel, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă de preparare a unei dispersii solide care prevede etapele de:
a) preparare a unei soluţii care conţine excipientul polimeric şi ingredientul activ într-un solvent şi apoi eliminarea solventului pentru a obţine dispersia solidă; sau
b) preparare a unui amestec conţinând un excipient polimeric în stare topită şi un ingredient active, apoi solidificarea amestecului menţionat pentru a obţine o dispersie solida.
Alternativ a) corespunde metodei de preparare cu solvent, în timp ce alternativa b) corespunde metodei de preparare prin fuziune.
Metoda de evaporare a solventului (alternativa a) este utilizată, în general, în cazul, în care există un solvent capabil să dizolve atât ingredientul activ, cât şi excipientul polimeric, iar dacă este prezent, şi excipientul adiţional.
În acest caz excipientul polimeric poate fi selectat din grupa, care constă din polivinilpirolidone, copolimeri ai N-vinilpirolidonei (de exemplu copovidone) şi combinaţii ale acestora. Solventul poate fi acetonă, un alcool, de exemplu metanol, etanol, izopropanol, 2-metil-2-propanol, izobutanol şi terţ-butanol, diclormetan, cloroform sau un ester, cum ar fi acetatul de etil, sau un amestec al acestora. Raportul de greutate "excipient polimeric/ingredient activ" într-o dispersie solidă obţinută prin metoda de evaporare a solventului este, în general, de la 1 până la 20.
Metoda de fuziune (alternativa b) este, la rândul său, utilizată, de preferinţă, în cazul, în care excipientul polimeric are o temperatură de tranziţie vitroasă de bază - de obicei sub 100°C. De exemplu, se poate prepara dispersia solidă prin metoda numită de fuziune în cazul, în care excipientul polimeric este un polietilenglicol. Raportul de greutate "excipient polimeric/ingredient activ" într-o dispersie solida obţinut prin metoda de fuziune poate fi de la 20 până la 50, de preferinţă de la 20 până la 30. Metoda de preparare a dispersiei solide, conform prezentei invenţii, poate prevedea etape suplimentare, cum ar fi etapa de măcinare, cernere sau de turnare a dispersiei solide.
Compoziţie farmaceutică, conform prezentei invenţii
Dispersia solidă, conform prezentei invenţii, este destinată, în general, pentru uz terapeutic sau contraceptiv. În acest scop, aceasta poate fi administrată direct sau introdusă într-un dispozitiv de administrare, cum ar fi un inel vaginal, un plasture, un sterilet sau un implant.
Dispersia solidă, conform prezentei invenţii, poate fi încorporată într-o compoziţie farmaceutică. Astfel, un alt obiect al prezentei invenţii este o compoziţie farmaceutică conţinând o dispersie solidă, cum este definită mai sus, şi cel puţin un excipient farmaceutic acceptabil. Specialiştii în domeniu vor fi abili să selecteze excipientul (excipienţii) pentru a (ai) combina cu dispersia solidă în funcţie de forma finală a compoziţiei farmaceutice, calea dezirabilă de administrare şi profilul de eliberare dezirabil al ingredientului activ. (Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins. Twenty first Edition, 2005; Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association. Pharmaceutical Press, 6th revised edition, 2009). Compoziţia farmaceutică şi dispersia solidă, conform prezentei invenţii, pot fi administrate pe orice cale, în particular, pe cale orală, bucală, nazală, sublinguală, vaginală, intrauterină, rectală, transdermică sau parenterală, de exemplu prin injecţie intravenoasă. Căile preferate de administrare sunt: bucală, orală, vaginală şi intrauterină. Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate fi sub orice formă, de exemplu, sub formă de tabletă, pulbere, capsule, pilule, supozitoare, pesar, suspensie, sirop, gel, unguent, emulsie, liofilizată sau ca peliculă orodispersabilă. Calea de administrare şi forma galenică a compoziţiei farmaceutice va depinde de efectul terapeutic sau contraceptiv dezirabil.
În unele realizări compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate fi încorporată într-un dispozitiv pentru administrare prelungită a ingredientului activ. Compoziţia farmaceutică poate fi, în particular, integrată într-un inel vaginal, într-un plasture, de exemplu, un plasture transdermic sau mucoadeziv, într-un sterilet sau într-un implant, de exemplu, într-un tip de implant contraceptiv (WO 2006/10097 A2 2006.01.26).
În alte variante de realizare suplimentare compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, este în formă solidă. De preferinţă, compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, este solidă şi destinată administrării orale.
În unele realizări compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se caracterizează prin aceea, că excipientul farmaceutic acceptabil se selectează din grupa constând dintr-un diluant, un liant, un agent de fluidizare, un lubrifiant, un agent dezintegrare şi amestecuri ale acestora.
Un solvent pentru scopurile prezentei invenţii poate fi unul sau mai mulţi compuşi capabili să densifice ingredientul activ (aici dispersia solidă), pentru a obţine masa dezirabilă. Diluanţii includ fosfaţi anorganici, monozaharide şi polioli, cum ar fi xilitol, sorbitol, lactoză, galactoză, xiloză sau manitol, dizaharide, cum ar fi zaharoză, oligozaharide, polizaharide, cum ar fi celuloză, şi derivaţi ai acestora, amidon şi amestecuri ale acestora. Diluantul poate fi în formă anhidră sau hidratată.
De exemplu, diluantul poate fi selectat dintre celuloză microcristalină, manitol, lactoză şi amestecuri ale acestora.
Liantul poate fi unul sau mai mulţi compuşi capabili de a ameliora agregarea ingredientului activ cu diluantul. Pot fi menţionate, cu titlu de exemplu, hidroxipropil celuloză, hidroxipropilmetil celuloză, povidonă (polivinilpirolidonă), copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei şi acetatului de vinil (copovidonă) şi amestecuri ale acestora.
Lubrifiantul poate fi unul sau mai mulţi compuşi, care sunt capabili să prevină problemele asociate cu prepararea formelor galenice uscate, cum ar fi problemele de aderenţă şi/sau de captare, care apar în maşini în timpul comprimării sau umplerii. Lubrifianţii preferaţi sunt acizi graşi sau derivaţii acizilor graşi, cum ar fi stearat de calciu, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, stearat de magneziu, stearat de zinc, sau acidul stearic, polialchilen glicoli, în special polietilenglicoli, benzoat de sodiu sau talcul. Lubrifianţii preferaţi, conform prezentei invenţii, sunt sărurile de stearaţi şi amestecurile acestora. Un lubrifiant potrivit este, de exemplu, stearatul de magneziu.
Agentul de fluidizare opţional utilizat poate fi selectat dintre compuşii, care conţin siliciu, de exemplu, talc, dioxid de siliciu coloidal anhidru sau silice precipitat.
Dezintegrantul poate fi utilizat pentru a ameliora eliberarea ingredientului activ. Poate fi selectat dintre polivinilpirolidonă reticulată (crospovidonă), carboximetilceluloză reticulată (cum ar fi croscarmeloză de sodiu) sau nereticulată, amidon şi amestecuri ale acestora. Dezintegrantul este, de preferinţă, selectat din grupa constând din croscarmeloză de sodiu, crospovidonă şi amestecuri ale acestora.
În unele realizări compoziţia, conform prezentei invenţii, conţine:
- 0,5% până la 95% de dispersie solidă, definită anterior,
- 5% până la 95% de diluant şi
- 0% până la 5% de lubrifiant,
procentele fiind exprimate în greutate raportate la greutatea totală de compoziţie. Compoziţia, conform prezentei invenţii, poate fi caracterizată suplimentar prin aceea, că aceasta conţine de la 0% până la 20% din greutate de un liant, de la 0% până la 10% de un agent de dezintegrare şi de la 0% până la 5% din greutate de un agent de fluidizare.
De preferinţă compoziţia, conform prezentei invenţii, conţine:
- 10% până la 95% din greutate de dispersie solidă, cum este definită mai sus,
- 5% până la 90% din greutate de diluant şi
- 0% până la 5% din greutate de lubrifiant.
De exemplu, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate conţine:
- 4% până la 25% din greutate de dispersie solidă,
- 70% până la 90% din greutate de diluant,
- 0,5% până la 8% din greutate de dezintegrant şi
- 0, 1% până la 5% de un lubrifiant,
procentele fiind exprimate în greutate raportate la greutatea totală a compoziţiei.
Un alt exemplu este o compoziţie farmaceutică care conţine:
- 35% până la 60% din greutate de dispersie solidă,
- 35% până la 60% din greutate de diluant,
- 0,5% până la 8% din greutate de dezintegrant şi
- 0, 1% până la 5% de un lubrifiant,
procentele fiind exprimate în greutate raportate la greutatea totală a compoziţiei.
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate conţine unul sau mai mulţi excipienţi adiţional la excipienţii menţionaţi anterior. Excipienţii adiţionali pot fi selectaţi din grupa constând din agenţi activi de suprafaţă, cum ar fi SDS, agenţi de acoperire, cum ar fi agenţi de acoperire pe bază de alcool polivinilic sau hidroxipropilmetilceluloza, pigmenţi, cum ar fi oxid aluminiu sau oxid de fier, arome, agenţi de umezire, ceruri, agenţi de dispersare, stabilizatori şi conservanţi.
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate fi preparată prin orice metode utilizate de obicei pentru obţinerea formelor galenice. Aceste metode prevăd, în mod obişnuit, amestecarea dispersiei solide, conform prezentei invenţii, cu unul sau mai mulţi excipienţi şi apoi formarea amestecului rezultat. De exemplu, când este prezentă în formă de tabletă, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate fi preparată prin comprimare directă sau prin comprimare după granulare uscată sau umedă.
Ca alternativă, compoziţia farmaceutică poate fi preparată printr-un procedeu care cuprinde o etapă de formare a unui înveliş de dispersie solidă, conform prezentei invenţii, pe particule diluant, de regulă, prin pulverizare.
Dispersia solidă, prezentă în compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate avea oricare dintre caracteristicile descrise. În particular, dispersia solidă în compoziţia farmaceutică prezentă are una sau mai multe (1, 2, 3, 4, 5, sau 6) din următoarele caracteristici:
i. ingredientul activ este ulipristal acetat sau metaboliţii acestuia;
ii. excipientul polimeric este selectat din grupa constând din polivinilpirolidone, copolimeri ai N-vinilpirolidonei, cum ar fi copovidone, şi combinaţii ale acestora;
iii. raportul de greutate "excipient polimeric/ingredient activ" este în intervalul de la 1 până la 50, de preferinţă de la 1 până la 30 sau de la 1 până la 20 şi chiar de la 1,5 până la 10;
iv. dispersia solidă conţine, printre altele, un agent activ de suprafaţă, de preferinţă SDS, de preferinţă la un conţinut sub 10% din greutate, raportat la greutatea totală a dispersiei solide;
v. ingredientul activ este prezent în dispersia solidă în general în formă amorfă;
vi. cel puţin 60% din ingredientul activ conţinut în dispersia solidă este eliberat în 45 minute, când dispersia solidă menţionată este supusă unui test de dizolvare in vitro, de preferinţă în următoarele condiţii:
- dispozitivul: dispozitiv de dizolvare cu palete,
- eşantion: capsulă de gelatină rigidă cu conţinut de o cantitate de dispersie solidă, corespunzătoare la 30 mg de ingredient activ,
- mediu de dizolvare: 900 ml de o soluţie apoasă tamponată la pH gastric conţinând 0,1% SDS,
- temperatura: 37± 0,5°C, şi
- viteza de turaţie a paletelor: 50 rotaţii pe min (rpm)
Aşa cum s-a menţionat anterior, compoziţia, conform prezentei invenţii, poate fi sub formă de pulbere, granule, tabletă acoperită sau neacoperită, sau capsulă, fiind, de preferinţă, pentru administrare orală. În unele realizări, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, este sub formă de tabletă fără înveliş pentru administrare orală.
Compoziţia, conform prezentei invenţii, poate fi o compoziţie farmaceutică cu eliberare controlată, imediată, susţinută sau întârziată. De preferinţă, compoziţia, conform prezentei invenţii, este o compoziţie pentru eliberare imediată.
Termenul "formulare cu eliberare imediată" înseamnă o compoziţie farmaceutică caracterizată prin aceea, că cel puţin 60%, de preferinţă cel puţin 75% din ingredientul activ conţinut iniţial într-o unitate de doză de compoziţie farmaceutică este eliberat în 45 min, când unitate de doză menţionată este supusă unui test de dizolvare in vitro, de exemplu, conform Farmacopeii Europene § 2.9.3, de preferinţă, în următoarele condiţii:
- dispozitiv de dizolvare cu palete,
- mediu de dizolvare: soluţie apoasă tamponată la pH gastric conţinând 0,1% SDS,
- temperatura: 37±0,5°C, şi
- viteza de rotaţie: 50 rpm.
Volumul de mediu de dizolvare depinde de cantitatea de ingredient activ în unitatea de doză. Pentru o unitate de doză conţinând 5 mg de ingredient activ se utilizează 500 ml de mediu de dizolvare. Pentru o unitate de doză care conţine 30 mg de ingredient activ se folosesc 900 ml de mediu de dizolvare.
În general, compoziţia farmaceutică conţine de la 1 mg până la 100 mg de ingredient activ per doză unitară, de preferinţă 1 mg până la 40 mg, sau de la 2 mg până la 30 mg de ingredient activ într-o doză unitară. Doza de ingredient activ depinde de efectul terapeutic sau contraceptiv şi regimul de administrare dezirabil. De exemplu, pentru anumite aplicaţii, cantitatea de ingredient activ într-o doză unitară poate fi în intervalul de la 1 mg până la 5 mg.
În contracepţia de urgenţă ingredientul activ, de preferinţă UPA, poate fi prezent de la 20 mg până la 40 mg într-o unitate de doză. În contracepţie regulată ingredientul activ, de preferinţă UPA, poate fi prezent de la 1 mg până la 5 mg într-o unitate de doză.
Pentru utilizări terapeutice, cum ar fi tratamentul fibromului uterin, ingredientul activ, de preferinţă UPA, poate fi prezent de la 3 mg până la 15 mg într-o unitate de doză. Doza de ingredient activ şi schema de administrare va depinde, de asemenea, de parametrii personali ai pacientului, în particular, de greutate, vârstă, sex, starea generală de sănătate, dietă, de patologiile de care suferă, etc.
În final, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate conţine un ingredient activ suplimentar. Acest ingredient activ suplimentar poate avea o acţiune diferită de cea a modulatorului selectiv al receptorului de progesteron, de preferinţă ulipristal acetatului sau metaboliţilor acestuia. Se poate ameliora, de asemenea efectul terapeutic al modulatorului selectiv al receptorului de progesteron, de preferinţă al ulipristal acetatului sau metaboliţilor acestuia.
Utilizări terapeutice sau contraceptive ale dispersiei solide şi compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o dispersie solidă sau la o compoziţie farmaceutică, aşa cum s-a descris mai sus, pentru utilizare ca medicament. Dispersia solidă sau compoziţia, conform prezentei invenţii, sunt deosebit de potrivite pentru utilizare în calitate de contraceptiv de urgenţă sau de contraceptiv regulat. Ele pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul sau prevenirea tulburărilor hormonale, ginecologice şi endocrine, cum ar fi boala Cushing. Compoziţia sau dispersia solidă, conform prezentei invenţii, pot fi folosite în particular, în tratamentul sau prevenirea unei tulburări ginecologice, de preferinţă cu afectarea uterului, inclusiv a afecţiunilor ginecologice benigne. Tulburările ginecologice includ, dar nefiind exhaustive, fibrom uterin şi simptomele acestuia, adenomioză, endometrioză, durere asociată cu dislocarea endometrului, sângerări uterine excesive.
Un alt obiectiv al invenţiei este utilizarea unei dispersii solide, conform prezentei invenţii, de preferinţă cu conţinut de ulipristal acetat ca ingredient activ pentru prepararea unui contraceptiv sau pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea oricărei dintre patologiile menţionate.
Invenţia se referă, de asemenea, la o metodă de contracepţie care prevede administrarea la un pacient a unei doze de contraceptiv de dispersie solidă sau compoziţie farmaceutică, de preferinţă cu conţinut de ulipristal acetat ca ingredient activ.
Termenul "metodă de contracepţie" se referă la o metodă care permite de a evita sarcina care poate apare la un pacient de vârstă fertilă. În acest caz, ar putea fi o metodă de contracepţie de urgenţă. În acest caz, o singură doză este, de preferinţă, administrată pacientului într-un interval de timp potrivit după un raport neprotejat sau protejat insuficient, de obicei, în termen de 120 de ore de la raportul neprotejat sau protejat insuficient. Metoda de contracepţie poate fi, de asemenea, o metodă regulată de contracepţie, în care compoziţia sau dispersia solidă sunt administrate cronic şi ciclic la pacient sau în mod continuu cu ajutorul unui dispozitiv, cum ar fi un implant sau un inel vaginal. În mod alternativ, metoda de contracepţie poate fi o metodă de contracepţie numită "la cerere" (WO 2010/119029 A1 2010.10.21). În final, invenţia se referă, de asemenea, la o metodă de tratare a unei boli sau tulburări la un pacient, care prevede administrarea unei doze terapeutic eficiente de dispersie solidă sau de compoziţie farmaceutică, de preferinţă cu conţinut de ulipristal acetat ca ingredient activ la un pacient, de preferinţă de sex feminin. Metoda terapeutică, conform prezentei invenţii, de preferinţă, prevede oricare dintre bolile sau tulburările menţionate.
Se va înţelege, că pentru aplicarea metodelor şi utilizărilor menţionate, dispersia solidă şi compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, pot conţine una sau mai multe din caracteristicile detaliate în prezenta descriere.
Următoarele exemple au rolul de a ilustra mai complet invenţia, fără a limita volumul acesteia.
EXEMPLE
Exemplul 1: Prepararea şi evaluarea diferitor dispersii solide
1. Prepararea dispersiilor solide, conform prezentei invenţii
a) Prepararea unei dispersii solide prin metoda de fuziune
O dispersie solidă cu conţinut de ulipristal acetat ca ingredient activ şi polietilen glicol (PEG-4000) ca excipient polimeric în raport de greutate "excipient polimeric/USP" de 960/40 se prepară în modul ce urmează:
- polietilen glicolul se încălzeşte până la o topire completă;
- UPA micronizat se adaugă la PEG topit cu agitare. Amestecul se încălzeşte şi se agită până la dizolvarea completă a UPA;
- amestecul se răceşte la temperatura camerei cu agitare;
- dispersia solidă obţinută opţional se macină sau se micronizează pentru a obţine dimensiunea dezirabilă a particulelor.
Prin metoda de fuziune s-au mai preparat şi alte dispersii solide:
- UPA/Gelucire® 50/13 (Gattefosse) într-un raport de greutate 40/960;
- UPA/PEG-1450/SDS într-un raport de greutate 40/910/50.
b) Prepararea unei dispersii solide prin metoda de evaporare a solventului
Următoarele dispersii solide au fost preparate prin metoda de evaporare a solventului:
- dispersia solidă UPA/copovidonă în raport de greutate 3/7,
- dispersia solidă UPA/copovidonă/SLS în raport de greutate 3/7/1 ,
- dispersia solidă UPA/povidonă în raport de greutate 3/7,
- dispersia solidă UPA/povidonă/SDS în raport de greutate 3/6/1,
- dispersia solidă UPA/povidonă/SDS în raport de greutate 3/5/2.
UPA este ulipristal acetat micronizat. Povidona corespunde produsului comercial Plasdone® K-29-32, comercializat de compania ISP. Copovidona, la rândul său, corespunde produsului Plasdone® S630, comercializat de ISP.
Aceste dispersii solide s-au preparat după cum urmează:
- excipientul polimeric se dizolvă în etanol la temperatura camerei;
- UPA, (şi, eventual, dacă este prezent, SDS) se adaugă cu agitare la această soluţie. Soluţia se agită la temperatura camerei până la dizolvarea completă a UPA;
- solventul (etanolul) se evaporă apoi lent sub presiune redusă, utilizând un evaporator rotativ până la obţinerea dispersiei solide.
2. Profilurile de dizolvare in vitro a dispersiilor solide preparate
a) Materiale şi metode
Pentru fiecare dispersie solidă obţinută prin metoda de evaporare a solventului (§ lb) mai sus) se prepară capsule gelatinoase rigide, care conţin o cantitate de dispersie solidă echivalentă cu 30 mg de UPA per capsulă.
Profilurile de dizolvare se obţin după cum urmează:
Fiecare capsulă cu conţinut de o dispersie solidă se plasează într-un vas al dispozitivului de dizolvare cu palete, care conţine 900 ml de mediu de dizolvare. Mediul de dizolvare reprezintă o soluţie apoasă tamponată la pH gastric şi conţinând 0,1% din greutate de SDS.
Condiţiile de dizolvare in vitro sunt următoarele:
- viteza de rotaţie a paletelor: 50 rotaţii pe min (rpm);
- temperatura: 37°C±0,5°C.
Dizolvarea UPA a fost urmată de spectrofotometrie.
Cu titlul de experiment de control se foloseşte o capsulă de gelatină cu conţinut de 30 mg de ulipristal acetat micronizat. Pentru fiecare dispersie solidă evaluată experimentul de dizolvare s-a repetat de 3 ori.
b) Rezultate
Dispersii solide preparate prin fuziune
Tabelul 1, prezentat în continuare, şi fig. 5 prezintă rezultatele dizolvării pentru aceste dispersii solide. Procentele de dizolvare sunt raportate la cantitatea iniţială de UPA conţinută în fiecare capsulă.
Rezultatele testelor de dizolvare in vitro pentru dispersiile solide preparate prin fuziune. Experimentul de control: UPA micronizat.
Tabelul 1
Procentele de UPA eliberat, exprimate în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinut în capsulă (valorile medii din 3 experimente) Timpul (min) UPA micronizat UPA/PEG-4000 UPA/Gelucire UPA/PEG-1450/SDS 0 0 0,00 0,00 0,00 1 0,23 0,70 0,00 0,20 5 5,69 3,80 0,30 5,80 7.5 15,28 8,10 0,70 13,90 10 21,73 12,40 1,10 28,50 15 29,46 28,10 1,80 62,20 20 35,2 49,90 2,60 85,40 30 42,14 89,50 4,20 93,50 45 49,98 104,50 6,50 94,70 60 55,62 105,30 8,70 95,10
De remarcat, că dispersiile solide de UPA şi excipient polimeric au o viteză de eliberare ce depăşeşte viteza observată pentru capsulele cu conţinut de UPA micronizat. Cu toate acestea, utilizarea unui alt tip de excipient în dispersia solidă (Gelucire®) are un impact foarte negativ asupra ratei de dizolvare. Aceasta ilustrează efectele specifice, eferente din utilizarea unui excipient polimeric.
Dispersiile solide preparate prin metoda de evaporare a solventului
Tabelul 2, prezentat în continuare, şi figura 1 prezintă rezultatele de dizolvare obţinute pentru dispersiile solide care nu conţin SDS. Procentele de dizolvare sunt raportate la cantitatea iniţială de UPA conţinută în fiecare capsulă.
Rezultatele testelor de dizolvare in vitro pentru dispersiile solide preparate. Experimentul de control: UPA micronizat.
Tabelul 2
Procentele de UPA eliberat, exprimate în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinut în capsulă (valorile medii din 3 experimente) Timpul (min) Ulipristal micronizat UPA/Povidonă 3/7 UPA/copovidonă 3/7 0 0 0,00 0,00 1 0,23 0,10 0,00 5 5,69 7,80 8,00 7,5 15,28 18,70 19,50 10 21,73 28,10 28,40 15 29,46 44,10 41,80 20 35,2 54,80 50,10 30 42,14 66,50 60,80 45 49,98 74,40 71,30 60 55,62 77,50 76,50
Aceste rezultate arată, că dispersiile solide de UPA şi povidonă sau copovidonă au o rată de eliberare UPA ce depăşeşte, cea observată pentru UPA micronizat. De remarcat, că procentul de ulipristal acetat eliberat în mediu la t = 20 min este de aproximativ 66% pentru o capsulă care conţine dispersie solidă UPA/povidonă şi de aproximativ 61% - pentru o capsulă care conţine dispersie solidă UPA/copovidonă, în timp ce acesta constituie doar aproximativ 42% pentru o capsulă care conţine ulipristal acetat micronizat.
A fost evaluat efectul unui vehicul adiţional - şi anume SDS - asupra vitezei de dizolvare in vitro a UPA. Tabelul 3, prezentat în continuare, şi fig. 2 prezintă rezultatele de dizolvare obţinute pentru dispersiile solide cu conţinut de SDS. Procentele de dizolvare sunt raportate la cantitatea iniţială de UPA conţinută în fiecare capsulă.
Rezultatele testelor de dizolvare in vitro pentru dispersiile solide preparate. Experimentul de control: UPA micronizat.
Tabelul 3
Procentele de UPA eliberat, exprimate în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinut în capsulă (valorile medii din 3 experimente) Timpul (min) UPA micronizat UPA/povidonă/SDS 3/6/1 UPA/povidonă/SDS 3/5/2 0 0 0,00 0 1 0,23 1,80 - 5 5,69 11,10 18,80 7,5 15,28 16,90 28,90 10 21,73 21,10 38,40 15 29,46 27,80 75,00 20 35,2 33,50 92,00 30 42,14 48,50 102,30 45 49,98 64,40 107,90 60 55,62 70,80 111,00
Dispersiile solide UPA/ povidonă/SDS prezintă o viteză de dizolvare in vitro a UPA ameliorată, comparativ cu UPA micronizat, în particular atunci când conţinutul de SDS constituie 20% din greutate.
Cu toate acestea, oarecum surprinzător, dispersia solidă de UPA/povidonă/SDS 3/6/1 este mai puţin eficientă, decât dispersia solidă de UPA/povidona 3/7.
3. Profilul de cristalizare a UPA prezent în dispersiile solide
Dispersiile solide obţinute au fost analizate prin difractometria pulberii cu raze X, utilizând dispozitivul de difractometrie Phillips PW-1050 X-Ray.
Spectrul de difracţie a dispersiei solide UPA/Povidonă/SDS 3/6/1 (fig. 3A) prezintă vârfuri de difracţie de intensitate joasă, sugerând că în dispersia solidă UPA este prezent într-o formă predominant amorfă. Este necesar de remarcat, că această dispersie solidă este stabilă, deoarece peste o lună de depozitare la temperatura ambiantă nu se observă nici o conversie semnificativă a UPA amorf într-o formă cristalină (fig. 3B).
Cu toate acestea, o creştere a conţinutului de SDS în dispersia solidă provoacă apariţia de UPA în formă cristalină, după cum reiese din difracţia dispersiei solide de UPA/Povidonă/SDS 3/5/2 (fig. 3B ).
Exemplul 2: Compoziţii farmaceutice cu conţinut de o dispersie solidă, conform prezentei invenţii.
Tabelele 3 şi 4, prezentate în continuare, prezintă exemple de compoziţii farmaceutice ale invenţiei. Aceste compoziţii farmaceutice pot fi obţinute prin amestecarea unei dispersii solide, conform prezentei invenţii, cu diferiţi excipienţi şi apoi modelarea amestecului menţionat prin comprimare directă pentru a obţine tablete.
Exemplu de compoziţie, conform prezentei invenţii, cu conţinut de 5 mg UPA
Tabelul 3
Ingrediente Funcţia % din greutate mg/tabletă Dispersie solidă UPA/povidonă 3/7 Ingredient activ matrice 11,1 16,7 (şi anume 5 mg de UPA) Celuloză microcristalină Diluant 54,4 81,6 Manitol Diluant 29,0 43,5 Crospovidonă Dezintegrant 5,0 7,5 Stearat de magneziu Lubrifiant 0,5 0,75 Total 150
Această compoziţie poate fi utilizată, de exemplu, pentru tratamentul fibroamelor uterine.
Exemplu de compoziţie, conform prezentei invenţii, cu conţinut de 30 mg UPA
Tabelul 4
Ingrediente Funcţia % din greutate mg/tabletă Dispersie solidă UPA/povidonă 3/7 Ingredient activ matrice 48,0 100 Manitol Diluant 48,0 100 Crospovidonă Dezintegrant 3,6 7,5 Stearat de magneziu Lubrifiant 0,4 0,75 Total 208,25
Această compoziţie poate fi utilizată, de exemplu, in contracepţie de urgenţă.
1. Glasier et al. Lancet. No.375, 9714, 2010, p. 555-562
2. Donnez et al. N. Engl. J.Med. No. 366, 5, 2012, p. 421-432
3. WO 2010066749 A2 2010.06.17
Claims (14)
1. Dispersie solidă cu conţinut de:
- un ingredient activ, selectat din grupa, constând din 17α-acetoxi-11β-[4-N-metilaminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-[4-aminofenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, ulipristal acetat şi amestecuri ale acestora,
- un excipient polimeric farmaceutic acceptabil, selectat din grupa, constând din polivinilpirolidonă, copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei şi amestecuri ale acestora, şi
- un agent activ de suprafaţă, selectat din săruri de dodecilsulfat.
2. Dispersie solidă, conform revendicării 1, în care ingredientul activ este ulipristal acetat.
3. Dispersie solidă, conform revendicării 1 sau 2, în care excipientul polimeric farmaceutic acceptabil este selectat din grupa, constând polivinilpirolidonă, copovidonă şi combinaţii ale acestora.
4. Dispersie solidă, conform oricăreia din revendicările 1-3, în care raportul masic "excipient polimeric/ingredient activ" se include în intervalul de la 1 până la 50, de preferinţă de la 1 până la 30.
5. Dispersie solidă, conform oricăreia din revendicările 1-4, în care raportul masic "ingredient activ/agent activ de suprafaţă" se include în intervalul de la 0,5 până la 10.
6. Dispersie solidă, conform oricăreia din revendicările 1-5, în care agentul activ de suprafaţă este selectat din sărurile metalelor alcaline sau alcalino-pământoase şi de dodecilsulfat.
7. Dispersie solidă, conform revendicării 6, în care agentul activ de suprafaţă este dodecilsulfatul de sodiu.
8. Dispersie solidă, conform oricăreia din revendicările 1-7, care este în forma unei depuneri pe suprafaţa purtătorului farmaceutic acceptabil.
9. Metodă de preparare a dispersiei solide, conform oricăreia din revendicările 1-8, care include etapele în care:
a) se pregăteşte soluţia, care conţine excipientul polimeric, agentul activ de suprafaţă şi ingredientul activ într-un solvent, apoi solventul este înlăturat pentru obţinerea dispersiei solide; sau
b) se pregăteşte amestecul, care conţine excipientul polimeric în stare topită, agentul activ de suprafaţă şi ingredientul activ, apoi amestecul se solidifică pentru obţinerea dispersiei solide.
10. Compoziţie farmaceutică ce conţine dispersie solidă conform oricăreia din revendicările 1-8 şi excipient farmaceutic acceptabil, de preferinţă selectat din grupa, constând dintr-un diluant, un liant, un agent de fluidizare, un lubrifiant, un agent de dezintegrare şi amestecuri ale acestora.
11. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 10, care conţine de la 1 până la 100 mg, de preferinţă de la 1 până la 40 mg de ingredient activ într-o unitate de doză.
12. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 10 sau 11, care este destinată pentru administrare orală şi este de preferinţă în formă de pulbere, granule, tabletă cu înveliş sau fără sau capsulă de gelatină.
13. Dispersie solidă, conform oricăreia din revendicările 1-8, sau compoziţie farmaceutică, conform oricăreia din revendicările 10-12, pentru utilizare în calitate de contraceptiv.
14. Dispersie solidă, conform oricăreia din revendicările 1-8, sau compoziţie farmaceutică, conform oricăreia din revendicările 10-12, pentru utilizare în tratamentul sau profilaxia tulburărilor ginecologice, predominant ale acelor, care afectează uterul.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1261721A FR2999081B1 (fr) | 2012-12-06 | 2012-12-06 | Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone |
| PCT/FR2013/052952 WO2014087106A1 (fr) | 2012-12-06 | 2013-12-05 | Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20150060A2 MD20150060A2 (ro) | 2015-10-31 |
| MD4591B1 MD4591B1 (ro) | 2018-09-30 |
| MD4591C1 true MD4591C1 (ro) | 2019-04-30 |
Family
ID=47878221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20150060A MD4591C1 (ro) | 2012-12-06 | 2013-12-05 | Dispersie solidă a unui modulator selectiv al receptorului de progesteron |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160213684A1 (ro) |
| EP (1) | EP2928499B1 (ro) |
| JP (1) | JP2016506390A (ro) |
| CN (1) | CN105120899B (ro) |
| BR (1) | BR112015013110B1 (ro) |
| CL (1) | CL2015001559A1 (ro) |
| CR (1) | CR20150299A (ro) |
| DO (1) | DOP2015000137A (ro) |
| EA (1) | EA029701B1 (ro) |
| EC (1) | ECSP15022501A (ro) |
| ES (1) | ES2666618T3 (ro) |
| FR (1) | FR2999081B1 (ro) |
| GE (1) | GEP201706740B (ro) |
| MD (1) | MD4591C1 (ro) |
| MX (1) | MX362151B (ro) |
| NI (1) | NI201500076A (ro) |
| PE (1) | PE20151783A1 (ro) |
| UA (1) | UA115796C2 (ro) |
| WO (1) | WO2014087106A1 (ro) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES3063790T3 (en) | 2015-06-09 | 2026-04-20 | Lonza Sales Ag | Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules |
| FR3060389B1 (fr) | 2016-12-20 | 2019-05-31 | Laboratoire Hra-Pharma | Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites |
| EP3492070A1 (en) * | 2017-11-30 | 2019-06-05 | BIT Pharma GmbH | Process and device for preparing a solid dispersion |
| CN108186586B (zh) * | 2018-03-01 | 2020-12-29 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种烯丙雌醇片剂及其制备方法 |
| EP3895691A1 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-20 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Ulipristal acetate otf |
| CN111714444B (zh) * | 2020-06-23 | 2022-12-20 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种醋酸乌利司他口服固体制剂及其制备方法 |
| CN113406230A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-09-17 | 河南泰丰生物科技有限公司 | 一种醋酸乌利司他固体制剂溶出曲线的测定方法 |
| WO2023033900A1 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of mifepristone |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| JPH10505574A (ja) * | 1994-07-26 | 1998-06-02 | ラボラトワール エフィク | 乾燥製剤の製造方法と、この方法で得られる医薬組成物 |
| JP2001523221A (ja) * | 1996-09-01 | 2001-11-20 | ファーモス コーポレイション | 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物 |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2005-10-01 | Crystal Pharma, S.A. | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| US8865200B2 (en) | 2004-07-09 | 2014-10-21 | Laboratoire Hra Pharma | Sustained release compositions containing progesterone receptor modulators |
| EA200970646A1 (ru) * | 2006-12-28 | 2009-12-30 | Репрос Терапьютикс Инк. | Способы и составы для улучшения биодоступности антипрогестинов |
| US8512745B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| BRPI1014035A2 (pt) | 2009-04-14 | 2016-04-12 | Hra Pharma Lab | método para contracepção. |
| CN102107007B (zh) * | 2011-01-28 | 2012-11-07 | 广州朗圣药业有限公司 | 甾体类抗孕激素组合物及其制备方法 |
| CN102600001A (zh) * | 2011-01-19 | 2012-07-25 | 国家人口计生委科学技术研究所 | 缓释米非司酮阴道环制剂及其应用 |
-
2012
- 2012-12-06 FR FR1261721A patent/FR2999081B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-12 UA UAA201506701A patent/UA115796C2/uk unknown
- 2013-12-05 MX MX2015007127A patent/MX362151B/es active IP Right Grant
- 2013-12-05 US US14/649,296 patent/US20160213684A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-05 ES ES13815054.5T patent/ES2666618T3/es active Active
- 2013-12-05 MD MDA20150060A patent/MD4591C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 EP EP13815054.5A patent/EP2928499B1/fr not_active Not-in-force
- 2013-12-05 CN CN201380069578.6A patent/CN105120899B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 EA EA201500609A patent/EA029701B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 WO PCT/FR2013/052952 patent/WO2014087106A1/fr not_active Ceased
- 2013-12-05 GE GEAP201313876A patent/GEP201706740B/en unknown
- 2013-12-05 JP JP2015546081A patent/JP2016506390A/ja active Pending
- 2013-12-05 PE PE2015000745A patent/PE20151783A1/es active IP Right Grant
- 2013-12-05 BR BR112015013110-7A patent/BR112015013110B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-06-05 CR CR20150299A patent/CR20150299A/es unknown
- 2015-06-05 DO DO2015000137A patent/DOP2015000137A/es unknown
- 2015-06-05 NI NI201500076A patent/NI201500076A/es unknown
- 2015-06-05 EC ECIEPI201522501A patent/ECSP15022501A/es unknown
- 2015-06-05 CL CL2015001559A patent/CL2015001559A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2015007127A (es) | 2016-04-11 |
| GEP201706740B (en) | 2017-09-25 |
| JP2016506390A (ja) | 2016-03-03 |
| EA029701B1 (ru) | 2018-05-31 |
| EA201500609A1 (ru) | 2015-09-30 |
| ES2666618T3 (es) | 2018-05-07 |
| PE20151783A1 (es) | 2015-12-20 |
| ECSP15022501A (es) | 2016-01-29 |
| CL2015001559A1 (es) | 2016-01-04 |
| CN105120899B (zh) | 2018-07-24 |
| BR112015013110A2 (pt) | 2017-07-11 |
| UA115796C2 (uk) | 2017-12-26 |
| EP2928499B1 (fr) | 2018-01-31 |
| BR112015013110B1 (pt) | 2020-07-14 |
| FR2999081B1 (fr) | 2015-02-27 |
| MD20150060A2 (ro) | 2015-10-31 |
| US20160213684A1 (en) | 2016-07-28 |
| CR20150299A (es) | 2015-08-14 |
| FR2999081A1 (fr) | 2014-06-13 |
| EP2928499A1 (fr) | 2015-10-14 |
| CN105120899A (zh) | 2015-12-02 |
| WO2014087106A1 (fr) | 2014-06-12 |
| MX362151B (es) | 2018-12-24 |
| MD4591B1 (ro) | 2018-09-30 |
| DOP2015000137A (es) | 2015-08-31 |
| NI201500076A (es) | 2015-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD4591C1 (ro) | Dispersie solidă a unui modulator selectiv al receptorului de progesteron | |
| US8507465B2 (en) | Antiemetic-oral contraceptive combination | |
| CN103796643B (zh) | 含有脱氢表雄酮(dhea)的片剂 | |
| CN105979935A (zh) | 包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位 | |
| AU2013343320B2 (en) | Co-micronisation product comprising ulipristal acetate | |
| MD3310346T2 (ro) | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol | |
| MD3310333T2 (ro) | Unitate de dozare orodispersabilă care conține un component estetrol | |
| BR112017018533B1 (pt) | Composição que compreende uma dispersão sólida de ospemifeno e seu método de preparação | |
| MD3310345T2 (ro) | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol | |
| DK2916823T3 (en) | Co-micronization product comprising a selective progesterone receptor modulator |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |