ME00003B - Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primjenu - Google Patents

Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primjenu

Info

Publication number
ME00003B
ME00003B MEP-2008-41A MEP200841A ME00003B ME 00003 B ME00003 B ME 00003B ME P200841 A MEP200841 A ME P200841A ME 00003 B ME00003 B ME 00003B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
powder
mentioned
particles
microstructures
agents
Prior art date
Application number
MEP-2008-41A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas E Tarara
Jeffry G Weers
Alexey Kabalnov
Ernest G Schutt
Luis A Dellamary
Original Assignee
Inhale Therapeutic Syst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inhale Therapeutic Syst filed Critical Inhale Therapeutic Syst
Priority claimed from PCT/US1998/020602 external-priority patent/WO1999016419A1/en
Publication of ME00003B publication Critical patent/ME00003B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Date su tehnički proizvedene čestice za davanje nekog bioaktivnog sredstva u respiratornitrakt pacijenta. Čestice se mogu upotrebljavati u obliku suvog praška ili u obliku stabilisanihdisperzija u vidu nevodene kontinualne faze. Kod posebno preporučljivih izvođenja česticese mogu koristiti pomoću inhalacionog uredjaja, kao što je inhalator suvog praška, inhalatorizmjerenih doza ili zamagljivač.

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na preparate i postupke ua proizvodnju perforisanih mikrostruktura sa sadržajem aktivnog sredstva. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, aktivno sredstvo se sastoji od jed nog bioaktivnog sredstva. Perforisane mikrostrukture će preporučljivo biti korišćene u vezi sa inhalaci- onim uredjajima, kao što su inhalator sa merenim dozama, inhalator suvog praška ili zamagljivah za lo kalno ili sistemsko davanje putem plućnog ili nazalnog davanja.
Stanje tehnike
Ciljno davanje lekova je posebno poželjno kada su toksičnost ili bioraspoloživost farmaceutskog jedinjen- ja u pitanju. Specifični postupci davanja lekova i preparati, koji delotvrono odlažu jedinjenje na mesto dejstva potencijalno služe minimizaciji toksičnih nuz-efekata, nižim potrebama doziranja i smanjenju troškova lečenja. U tom pogledu, razvoj takvih sistema za plućno davanje lekova već dugo je cilj farma ceutske industrije.
Tri najčešće korišćena sistema, koji se danas koriste sa ciljem lokalnog davanje u plućne vatdušne pute- ve su inhalatori suvog praška (DPI), inhalatori izmerenih doza (MDI) i zamagljivači MDI, najpopularniji postupci lokalnog davanja, mogu se koristiti za davanje lekova u rastvorenom ili dispergovanom obliku. Tiopični MDI sadrže neki freon ili neki drugi pogonski gas visokog pritiska pare, koji potiskuje aerosolni lek u disajni trakt po aktiviranju uredjaja. Za razliku od MDl, DPI se obično zasnivaju na udisajnim napori ma pacijenta za uvodjenje leka u obliku suvog praška u pluta. Na kraju, zamagljivači stvaraju lekoviti aerosol koji se udiše uz dodavanje energije tečnom rastvoru. U skorijem vremenu, direktno davanje leko va tokom tečne ventilacije ili plućnog ispiranja uz korišćenje odredjenen fluorohemijske sredine bilo je istraženo. Dok svaki od ovih postupaka i pridruženih sistema mogu da se pokažu delotvornim u biranim situacijama, urodjeni nedostaci, uključujući ograničenja u pogledu formulacija, mogu ograničiti njihovu upotrebu.
MDI zavisi od pogonske sile pogonskog sistema, koji se koristi pri njihovoj proizvodnji. Tradicionalno, pogonski sistem se sastojao od mešavine hlorofluorougljenika (CFC), koji su birani za stvaranje željenog pritiska pare uz stabilnost suspenzija. Sada se kao CFC najviše koriste freon 11, freon 12 i freon 114, kod aerosolnih formulacija za davanje inhalacijom. Dok se ovakvi sistemi mogu koristiti sa davanje rastvorenog leka, odabrano bioaktivno sredstvo se u tipičnom slučaju uključuje u obliku finih čestica radi stvaranja disperzije. U cilju minimizacije ili sprečavanja problema zgrudnjavanja ovakvih sistema, često se koriste surfaktanti (sredstva za povećanje površinskog napona) bioaktivnih sredstava, koji pomažu vlaženje čestica aerosolnim pogonsklim sredstvom. Upotreba surfaktanata na takav način radi održavanja suštinski ravnomerne disperzije se smatra "stabilizacijom" suspenzija.
Nažalost, tradicionalni hlorofluorougljenici sada se smatra da razbijaju stratosferski ozonski sloj i, kao posledica, izbačeni su iz upotrebe. Ovo, sa svoje strane, dovelo je do razvoja aerosolnih formulacija za plućno davanje tekova primenom tzv. pogonskih sredstava, prijateljskih za okolinu. Grupe pogonskih sredstava za koje se veruje da poseduju najmanji potencijal razbijanja ozona u poredjenju sa CFC su perfluorisana jedinjenja (PFC) i hidrofluoroalkani (HFA). Dok odabrana jedinjenja iz ovih grupa mogu da funk-cionišu delotvorno kao biokompatibilna pogonska sredstva, mnoga od ovih sredstava, koja su bila delotvorna za stabilizaciju suspenzija lekova sa CFC, nisu više delotvorna kod novih pogonskih sistema Pošto rastvorljivost surfaktanata opada u HFA, difuzija istih u medjuprostore čestica lekova i HFA postaje shodno tome isuviše lagana, što daje slabo vlaženje čestica lekova i gubitak stabilnosti suspenzija. Smanjena rastvorljivost surfaktanata u HFA pogonskim sredstvima lako može rezultovati u smanjenoj de- lotvornosti u pogledu bilo kojeg unetog bioaktivnog sistema.
Još šire, suspenzije lekova u tečnim fluorskim hemikalijama, uključujući HFA, čine heterogene sisteme, koji obično zahtevaju ponovno dispergovanje pre upotrebe. Ipak, usled činilaca, kao što je prihvatljivost kod pacijenta koji dobija relativno homogeno rasporedjivanje farmaceutskog jedinjenja, koje nije uvek lako ili uspešno, pored preparata iz Stanja tehnike sa sadržajem sasvim sitnih čestica, koje su sklone zgrudnjavanju istih, može rezultovati u nedovoljnom davanju leka. Rast kristala u suspenzijama, usled Oswold-ovog sazrevanja može takodje da rezultuje u heterogenoj veličini čestica i može da značajno skrati vek lagerovanja preparata Još jedan problem u vezi uobičajenih suspenzija sa sasvim usitnjenim česticama, je uvećavanje čestica. Ovo može da se dogodi usled brojnih mehanizama, uključujući flokula- ciju (stvaranje pahulja), fuziju, molekularnu fuziju i slepljivanje. Tokom relativno kratkog vremena, ovi procesi mogu da ukrupnjaju preparat do mere, kada više nije upotrebljiv. I tako, dok uobičajni sistemi sa fluorskim hemijskim sistemima za MDI ili tečnu ventilaciju predtsavljaju značajno poboljšanje u odnosu na prethodno stanje bez fluorskih hemijskih pogonskuh sistema, suspenzije lekova se mogu poboljšati sa ciljem omogućavanja stvaranja formulacija povećane stabilnosti, koje pružaju povećanu stabilnost i takodje nude delotvornije i tačnije doziranje na željeno mesto.
Slično, uobičajni praškasti preparati za upotrebu kod DPI često ne daju tačno, ponovljivo doziranje u ok viru produženih rokova. U tom pogledu, vesti u struci će shvatiti da uobičajeni praškovi (tj. oni sasvim usitnjeni), imaju težnju da se zg'udnjavaju usled hidrofobnih ili elektrostatičkih medjudejstava medju finim česticama. Ove promene veličina čestica i povećane kohezione sile u toku vremena, imaju težnju stva ranja praškova, koji daju nepoželjan raspored leka u plućima posle upotrebe uredjaja. Još bliže, zgrudnjavanje finih clestica remeti aerodinamičke osobine čestica praška, sprečavajući time velike količine aerosolnih lekova da dospeju do dubljih vazdušnih puteva u plućima, gde su najdelotvorniji.
Sa ciljem smanjivanja neželjenog povećanja kohezionih sila, formulacije prema prethodnom stanju tehni ke obično su primenjivale krupne čestice nosača sa sadržajem laktoze sa ciljem sprečavanja zgrudnja vanja finih čestica leka. Ovakvi sistemi nosača omogućavaju da bar neke čestice leka budu labavo veza ne za čestice laktoze i da se raspadaju pti inhalaciji. Medjutim, značajni deo leka ne uspeva da se razdvoji od krupnih đstica laktoze i talože se u grlu. Kao takvi, ovi sistemi nosača su relativno neefikasni u pogledu dela sa finim česticama, koje se stvaraju aktiviranjem DPI. Drugo rešenje u pogledu agregacije čestica predloženo je u WO 98/31346, u kome čestice relativnvelikih geometrijskih prečnika (tj. prepo ručljivo većih od 10 pm) se koriste sa ciljem smanjivanja broja medjudejstava čestica, čime zadržavaju tečljivost praška. Kao kod prethodnih sistema nosača, korišćenje velikih čestica izgleda da smanjuje srednju površinu praškastih preparata, što daje poboljšanu tečljivost i dela finih čestica Naža-lost, upot reba relativno velikih častica može rezultovati u ograničavanju doza, kada se koriste standardni DPI i da ju daleko manje od optimalnih doza usled potencijalno dužih vremena rastvaranja. I tako, još uvek postoji potreba za česticama standradne veličine, koje se opiru agregaciji i zadržavaju tečljivost i sposobnost dispergovanja dobijenog praška.
Prema tome, predmet ovog pronalaska je stvaranje postupaka i preparata, koji omogućavaju uspešno nazalno ili plućno davanje praškova koji se sastoje od relativno vrlo finih čestica.
Drugi predmet ovog pronalaska je dobijanje stabilnih preparata, pogodnih za aerosolizaciju i davanje kroz plućne vazdušne puteve, pacijentu kojem je to neophodno.
Još jedan predmet ovog pronalaska je stvaranje praškova koji se mogu koristiti za stvaranje stabilnih disperzija
Zatim, još jedan predmet ovog pronalaska je stvaranje praškova koji imaju relativno male kohezione sile, pogodne za upotrebu sa inhalatorima suvog praška.
Kratak opis pronalaska
Ovi i drugi predmeti su postignuti pronalaskom koji se ovde objavljuje. U tom cilju, postupci i za njih ve zani preparati pružaju, u širem smislu, poboljšano davanje aktivnih sredstava na željeno mesto. Još bliže, ovaj pronalazak može da pruži davanje biokativnih sredstava odabranim fiziološki ciljanim mesti- ma, uz korišćenje perforisanih mikrostrukturnih praškova. Kod preporučljivih izvodjenja, bioaktivna sredstva su u obliku za davanje bar jednom delu plućnih vazdušnih puteva pacijenta, kome je to neop hodno. U tom cilju, ovaj pronalazak omogućava stvaranje i upotrebu perforisanih mikrostruktura i sistema za njihovo davanje, kao i njihovih pojedinačnih komponenata. Objavljeni praškovi mogu se, dalje, disper- govati u odabranim suspenzijama radi stvaranja stabilnih disperzija. Nasuprot praškovima iz prethodnog stanja tehnike za davanje leka, ovaj pronalazak preporučljivo primenjuje nove tehnike sa ciljem smanji vanja privlačnih sila medju česticama. I tako, objavljeni praškovi pokazuju poboljšanu tečljivost i sposob nost dispergovanja, dok objavljene disperzije pokazuju smanjenu degradaciju usled flokulizacije, talo ženja ili zgušnjavanja. Sta više, stabilizovani preparati prema ovom pronalasku preporučljivo sadrže jed nu suspenzionu sredinu (na pr. fluorsku hemijsku materiju) koja pored toga služi smanjenju brzine degra dacije u pogledu sadržanog bioaktivnog sredstva. Prema tome, disperzije ili praškovi prema ovom pro nalasku se mogu koristiti sa inhalatorima izmerenih doza, raspršivačima za inhalaciju suvog praška i/ili sa tehnikama tečnih doza (LDI), sa ciljem stvaranja efikasnog davanja leka.
U pogledu posebno preporučljivih izvodjenja, šuplje i/ili porozne perforisane mikrostrukture značajno smanjuju privlačne molekularne sile, kao što su sile van der Waals-a, koje su preovladjivale kod rešenja preparata prema prethodnom stanju tehnike. U tom pogledu, praškasti preparati imaju tipično relativno malu zapreminsku gustinu, koja doprinosi tečljivosti preparata, istovremeno obezbedjujući željene osobi ne za terapiju inhalacijom. Još bliže, upotreba perforisanih (ili poroznih) mikrostruktura relativno male gu stine značajno smanjuje privlačne sile izmedju čestica, smanjujući time i sile smicanja i povećavajući tečljivost dobijenih praškova. Relativno mala gustina perforisanih mikrostruktura daje i bolje aerodina- mičke osobine pri upotrebi kod terapije inhalacijom. Kada su u disperziji, tipične karakteristike praškova obezbedjuju proizvodnju stabilnih preparata. Sta više, izborom komponenata za disperzije u skladu sa ovde datim uput-stvima, medjućelijske privlačne sile mogu se jos'više smanjiti i dobiti preparate još bolje stabilnosti.
Prema tome, odabrana izvodjenja prema ovom pronalasku daju praškove povećane sposobnosti disperzije, koji sadrže veliki broj perforisanih mikrostruktura, zapreminske gustine manje od 0, 5 g/cm3, pri čemu pomenute perforisane mikrostrukture sadrže aktivno sredstvo.
U pogledu perfroisanih mikrostruktura, vesti u struci će razumeti da se iste mogu stvarati bilo kojim odgovarajućim postupkom, koji daje željene fizičke osobine ili morfologiju. U tom pogledu, perforisane mikrostrukture sadržavaće, preporučljivo, pore, šupljine, prskotine ili druge medjuprostore, koji deluju tako što minimiziraju površinska medjudejstva i sile smicanja. Ipak, pod uslovima ovih ograničenja, biće jasno da se svaki materijal ili oblik može koristiti za oblikovanje matrice mikrostruktura. U pogledu izabranih materijala, poželjno je da mikrostrukture sadrže bar jedan surfaktant. Preporučljivo je da surfaktant sadrži jedan fosfolipid ili neki drugi, dozvoljen za plućnu upotrebu. Slično tome, preporučljivo je da mikrostrukture sadrže bar jedno aktivno sredstvo, koje može biti bioaktivno. U pogledu oblika, posebno preporučjiva izvodjenja obuhvataju šuplje mikrosfere (loptice) sušene u raspršenom stanju, relativno tankog poroznog zida, koji obuhvata veliku unutarnju šupljinu, ali se i drugi oblici sa šupljinama i perfori- sanim zidovima takodje uzimaju u obzir. Kod preporučljivih izvodjenja perforisane mikrostrukture sadržavate i jedno bioaktivno sredstvo.
Prema tome, ovaj pronalazak obezbedjuje upotrebu bioaktivnog sredstva za proizvodnju leka za plućno davanje, pri čemu se lek sastoji od velikog broja perforisanih mikrostruktura, koje se aerosolizuju upotre bom inhalacionog uredjaja sa ciljem stvaranja aerosolisanog leka koji sadrži pomenuto bioaktivno sredstvo, u kome se pomenuti aerosolisani lek daje bar jednom delu nazalnog ili plućnog vazdušnog puta pacijenta, kome je to neophodno.
Dalje će biti jasno da, kod izabranih izvodjenja, ovaj pronalazak obuhvata i postupke za proizvodnju perforisanih mikrostruktura, koje imaju poboljšanu sposobnost dispergova-nja. U tom pogledu, biće jasno da objavljene perforisane mikrostrukture pokazuju manje privlačne molekularne sile, kao što su sile van der Waals-a, koje su preovladavale kod praskastih preparata ranijeg stanja tehnike. To znači da, nasuprot preparatima prethodnog stanja tehnike, koji su sadržavali relativno guste, čvrste čestice (tj. usitnjene), praškasti preparati prema ovom pronalasku pokazuju povećanu tečljivost i sposobnost dispergovanja us- led manjih sila smicanja. Delimično je smanjenje kohezionih sila i rezultat novih proizvodnih postupaka novih praškova.
Kao takva, preporučljiva izvodjenja prema ovom pronalasku daju postupke za proizvodnju perforisanih mikrostruktura, koji se satoje od sledećih koraka:
stvaranje tečnog polaznog materijala sa sadržajem aktivnog sredstva;
raspršivanje pionmenutog materijala sa ciljem dobijanja razbijenih kapljica;
sušenje pomenutih tečnih kapljica pod predodredjenim uslovima sa ciljem obli kovanja perforisanih mikrostruktura sa sadržajem aktivnog sredstva; i
sakupljanje pomenutih perforisanih mikrostruktura.
U pogledu oblikovanja perforisanih mikrostruktura biće jasno da, kod preporučljivih izvodjenja, čestice će biti sušene u raspršenom stanju uz korišćenje komercijalno dobavljive opreme. U tom pogledu polazni materijal će sadržavati jedno pogonsko sred-stvo, koje se bira od fluorisanih jedinjenja i nefluorisanih ul ja. Preporučluivo je da fluorisana jedinjenja imaju tačku ključanja višu od 80ͦ C U pogledu ovog pronalas ka, fluorisano pogonsko sredstvo može biti unutar perforisanih mikrostruktura sa ciljem daljeg povišenja sposobnosti dispergovanja dobijenog praška ili poboljšanja stabilnosti disperzija u istom. Dalje, nefluori- sana ulja se mogu koristiti za povećanje rastvorijivosti izabranog bioaktivnog sredstva (na pr. steroida) u polaznom materijalu, što rezultuje u povećanoj koncentraciji bioaktivnih sredstava u perforisanim mikro- strukturama.
Kao što je prodiskutovano gore, sposobnost dispergovanja perforisanih mikrostruktura se može povećati smanjivanjem ili minimizovanjem van der Waals-ovih privlačnih sila izmedju upotrebljenih perforisanih mikrostruktura. U tom pogledu, ovaj pronalazak pruža, dalje, i postupke za povećanje sposobnosti dispergovanja praška, koji obuhvataju:
stvaranje tečnog polaznog materijala sa sadržajem aktivnog sredstva; i
sušenje pomenutog tečnog materijala sa ciljem stvaranja perforisanih mikrostruktura zapre- minske gustine manje od oko 0, 5 g/cm^, pri čemu pomenuti prašak pokazuje smanjene van der Waals- ove privlačne sile, u poredjenju sa relativno neporoznim praškom istog sastava. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, perforisane mikrostrukture imace oblik šupljih, poroznih mikrosfera.
Pogonsko sredstvo se može dispergovati u nosač korišćenjem postupaka, poznatih u struci za proiz vodnju homogenih disperzija, kao zaštita od buke, mehaničko mešanje ili homogemizacija na visokom pritisku. Drugi razmatrani postupci za dispergovanje pogonskog sredstva u polazni materijal obuhvataju mešanje dva fluida pre raspršivanja, kako je opisano kod postupka duple nebulizacije. Svakako, biće jas no da raspršivač može da se prilagodi optimizaciji željenih karakteristika čestica, kao što je njihova ve ličina. U posebnim slučajevima može se primeniti dupla mlaznica za tečnost. Kod jednog drugog izvod jenja, pogonsko sredtsvo se može dispergovati uvodjenjem istog u rastvor pod povišenim pritiskom, kao u slučaju azota ili ugljen dioksida.
Sto se tiče izbacivanja perforisanih mikrostruktura ili stabilnih disperzija, još jedan vid ovog pronalaska je usmeren prema inhalacionim sistemima za davanje jednog ili više bioaktivnih sredstava pacijentu. U tom pogledu, ovaj pronalazak daje sisteme za plućno davanje bioaktivnog sredstva pacijentu, koji sadrže:
inhalacioni uredjaj sa rezervoarom; i
prašak u pomenutom rezervoaru, pri čemu pomenti prašak sadrži veliki broj perforisanih mikro struktura zapreminske gustine manje od oko 0, 5 g/cm3 i prašak sastavljen od perforisanih mikrostruktura sadrži bioaktivno sredstvo, i pri čemu pomenuti inhalacioni uredjaj obezbedjuje aerosolno davanje pome nutog praška bar jednom delu plućnih vazdušnih puteva pacijenta, kome je to potrebno. Kako je gore rečeno u vezi toga, biće jasno da inhalacioni uredjaj može da se sastoji od raspršivača, mlaznice, inha latora suvog praška, inhalatora izmerenih doza ili zamagljivaca. Sta više, rezervoar može da sadrži pojedinačne doze ili da bude zajednički.
Kod drugih izvodjenja, praškovi od perforisane mikrostrukture mogu se dispergovati u odgovarajućoj sus penzionoj sredini radi stvaranja stabilisanih disperzija za davanje odredjenog sredstva. Ovakve disperzije su posebno pogodne kod inhalatora izmerenih doza i zamagljivača. U tom pogledu, posebno preporučljive suspenzione sredine obuhvataju fluorske hemikalije (na pr., perfluorugljenik ili fluorouglje nik, koje su tečne na sobnoj temperaturi). Kako je rečeno gore, dobro je poznato da mnoge fluorske he mikalije imaju potvrdjenu bezbednost i nekompatibilnost u pogledu pluća. Dalje, nasuprot vodenim rast vorima, fluorske hemikalije ne utiču negativno na razmenu gasova. Sta više, usled njihovih jedinstvenih osobina vlaženja, fluorske hemikalije mogu biti sposobne da obezbede disperziju čestica dublje u pluća, čime se poboljšava sistemsko davanje. Na kraju, mnoge fluorske hemikalije imaju i bakteristatsko dejstvo, čime se smanjuje mogućnost rasta mikroba u kompatibilnim preparatima.
Bilo da se daju u obliku suvog praška ili stabilizovanih disperzija, ovaj pronalazak obezbedjuje efikasno davanje bioaktivnih sredstava. Kako se ovde koristi, pojam "bioaktivno sredstvo" se odnosi na supstance koje se koriste u vezi sa primenom koja je po prirodi terapeutska ili dijagnostička, kao postupci za dijag nozu prisustva ili odsustva obolenja kod pacijenta i/ili postupci za tretman obolenja pacijenta. Sto se tiče bioaktivnih sredstava, vešti u struci će znati da bilo koje terapeutsko ili dijagnostičko sredstvo može biti sadržano u stabilisanoj disperziji prema ovom pronalasku. Na pr„ bioaktivno sredstvo se može birati iz grupe sastavljene od: antialergetid, bronhodilatatori, bronhokonstriktori, surfaktanti plućnog tkiva, anal getici, antiholergetici, najveći broj inhibitora, antihistamini, antiinflamatorna sredstva, amineoplastici, an estetici, antituberkulini, kontrastna sredstva, kardiovaskularna sredstva, enzimi, steroidi, genetski materi jali, virusni vektori, protivsmerna sredstva, peptidi i njihove kombinadje. Kod preporučljivih izvodjenja će bioaktivna sredstva sadržavati jedinjenja, koja treba da se daju sistemski (tj. u sistemsku cirkulaciju paci jenta), kao peptidi, proteini ili polinukleotidi. Kao što će biti prodiskutovano detaljnije niže, bioaktivno sredstvo može biti ugradjeno, umešano, prevučeno preko, ili na neki drugi način vezano za perforisane mikrostrukture.
Shodno tome, ovaj pronalazak daje postupke za plućno davanje jednog ili više bioaktivnih sredstava, koji se sastoje od:
stvaranja praška koji se sastoji od velikog broja perforisanih mikrostruktura zapreminske gustine manje od oko 0, 5 g/cm3, pri čemu pomenute perforisane mikrostrukture sadrže neko bioaktivno sredstvo;
aerosolizacije pomenutih perforisanih mikrostruktura sa ciljem dobijanja aerosolisanog leka; i
davanja terapeutski delotvorne količine pomenutog aerosolisanog leka bar jednom delu nazalnih ili plućnih vazdušnih puteva pacijentu, kome je to potrebno.
Kako je ovde korišćen, pojam "aerosolizovan" treba da označava gasnu suspenziju finih čvrstih ili tečnih čestica, osim ako nije drugačije propisano odredjenim ograniče-njima. To znači, aerosol ili aerosolizovani lek može se stvarati, na pr., inhalatorom suvog praška, inhalatorom izmerenih doza, raspršivačem ili zamagljivačem.
U pogledu objavljenih praškova, izabrano bioaktivno sredstvo, ili sredstva, može se koristiti kao jedina strukturna komponenta perforisanih mikrostruktura. Nasuprot tome, perforisane mikrostrukture mogu sadržavati jednu ili više komponenata (tj. strukturalne materije, surfaktante, dodatke, itd ). pored ubačenog sredstva. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, suspendovane perforisane mikrostrukture će sadržavati visoke koncentracije surfaktanta (veće od 10 %tež ), zajedno sa ubačenim bioaktivnim sredstvom. Na kraju, treba da bude jasno da usitnjene ili perforisane mikrostrukture mogu da se prevuku, vežu ili na neki drugi način spoje sa bioaktivnim sredtsvom na neintegralan način. Koja god konfiguracija da se izabere, biće jasno da se svako vezano biokativno sredstvo može da koristi u svom prirodnom obliku, ili u vidu jedne ili više soli, poznatih u struci.
Dok su praškovi ili stabilisane disperzije prema ovom pronalasku posebno pogodni za plućno davanje bioaktivnih sredstava, oni se mogu koristiti i za lokalno ili sistemsko davanje jedinjenja na bilo kom mestu tela pacijenta. Prema tome, treba da bude jasno da, kod preporučljivih izvodjenja, formulacije mogu da se daju koristeći čitav niz različitih puteva, uključujući, ali bez ograničenja, gastrointestinalni trakt, respi ratorni trakt, lokalno, intramuskularno, intraparitonealno, nazalno, vaginalno, rektalno, kroz uši, oralno ili preko očiju.
Drugi predmeti, osobine i prednosti ovog pronalaska biće jasni veštima u struci iz razmatranja sledećeg detaljnog opisa preporučjivih izvodjenja pronalaska.
Kratak opis crteža -
SI. 1A1 do 1F2 prikazuju promene morfologije čestica u funkciji promene brzine izduvavanja fluorouglje- nicima u odnosu na fosfolipid (PFC/PC), prisutnih u pogonu suve materije. Fluorografovi, snimani ske- nerski mikroskopom i tehnike elektronskog prenosa mikrosposkih slika, pokazuju da pri odsustvu FO, ili kod malih odnosa PFC/PC, dobijene osušene mikrostrukture sa sadržajem gentamicin sulfata niti su po sebno šuplje niti porozne. Nasuprot tome, pri visokim odnosima PFC/PC, čestice sadrže brojne pore i su štinski su šuplje sa tankim zidovima.
SI. 2 prikazuje stabilnost suspenzije gentamicin čestica u Perflubron-u u funkciji odnosa PFC/PC ili poroz nosti čestica. Poroznost čestica se povećavala sa povećanjem odnosa PFC/PC. Najveća stabilnost je zapažena pri odnosima PFC/PC izmedju 3 i 15, što prikazuje preporučljivu morfologiju suspenzionih sre dina perflubrona.
S. 3 je skenerska elektronska mikroskopska slika perfluorisanih mikrostruktura, koje se sastoje od hromo- lin natrijuma, prikazujući preporučljivu morfologiju šupljina/pora.
SI. 4A do 4G su fotografije, koje prikazuju poboljšanu stabilnost disperzija prema ovom pronalasku u toku vremena, u poredjenju sa komercijalnom formulacijom krgmolin natrijuma (Intal(P), Rhone-Poulenc-Ro- rer). Na tim fotografijama, komercijalna formulacija na levoj strani se brzo raspada, dok disperzija na desnoj strani, formirana u skladu sa ovim postupcima, ostaje stabilna u dužem periodu vremena
SI. 5 prikazuje rezultate in-vitro studija prema Andersen-kaskadnom impaktoru, u poredjenju sa istim šupljim poroznim formulacijama albuterol sulfata, dobijenih pomoću MDI u HFA. 134e, ili pomoću primera DPI. Efikasno davanje čestica zapaženo je kod oba uredjaja. MDI davanje čestica je maksimirano na ploči 4, koja odgovara davanju gornjim vazdušnim putem. DPI davanje čestica rezultuje u značajnom taloženju na kasnijim fazama impaktora, koje odgovaraju poboljšanom sistemskom davanju in-vivo.
Detaljan opis preporučljivih izvodienia
Dok se ovaj pronalazak može izvesti u mnogim različitim oblicima, ovde su objavljena ockedjena specifična izvodjenja, koja prikazuju principe ovog pronalaska. Treba da bude jasno sa ovaj pronalazak nije ograničen na prikazana specifična izvodjenja.
Kako je izloženo gore, ovaj pronalazak daje postupke, sisteme i preparate, koji sadrže perforisane mikro- strukture koje, kod preporučljivih izvodjenja mogu sa uspehom da se primenjuju za davanje bioaktivnih sredstava. Kod posebno preporučljivih izvodjenja objavljeni praškovi od perforisanih mikrostruktura se mogu koristiti u suvom stanju (na pr. kao kod DPI) ili u obliku sterilnih disperzija (na pr. kao kod MDI, LDI ili kod mešavina za zamagljivače, za davanje bioaktivnih sredstava kroz nazalne ili plućne vazdušne pu- teve pacijenta. Biće jasno da se objavljene perforisane mikrostrukture sastoje od jedne strukturne matrice koja čini, definiše ili sadrži šupljine, pore, naprsline, otvore, prostore, unutarnje prostore, prolaze, perforacije ili rupe. Apsolutan oblik (nasuprot moprfologiji) perforisanih mikrostruktira je u opštem slučaju nekritičan i bilo kakva prosečna konfiguracija, koja daje žleljene karakteristike, može se uzeti u razmatranje, sa gledišta da je u okviru ovog pronalaska. Prema tome, preporučjiva izvodjenja mogu se sastojati od približno mikrosferičnih oblika. Medjutim, zckobljene, deformisane ili polomljene čestice su takodje pri- menljive. Pod tim pojmom, biće dalje jasno da se preporučljiva izvodjenja sastoje od šupljih, poroznih mi- krosfera, osušenih u raspršenom stanju. U bilo kojem slučaju, objavljeni praškovi od perforisanih mikrostruktura pružaju odredjene prednosti uključujući, ali bez ograničenja, povećanje stabilnosti suspenzija, poboljšanu sposobnost dispergovanja, bolje doziranje, eliminaciju sakupljanja praška po ćoškovima i poboljšanu aerodnamiku.
Veštima u struci biće jasno da su mnogi od ovih osobina posebno korisne za primenu suvog praška za inhaliranje. Nasuprot formulacijama po prethodnom stanju tehnike, ovaj pronalazak pruža jedinstvene postupke i mešavine sa ciljem smanjenja kohezionih sila izmedju suvih čestica, čime se minimizuje zgrud- njavanje čestica, što daje poboljšanu efikasnost davanja, leka. Kao takvi, objavljeni preparati daju vrlo tečljive suve praškove, koji se lako aerosolizuju, ravnomerno daju i prodiru duboko u plućne ili nazalne disajne puteve. Sta više, perforisane mikrostrukture-prema ovom pronalasku rezultuju u iznenadjujuće malo taloženje u grlu prilikom davanja.
Kod prpeoručljivih izvodjenja, praškovi od perforisanih mikrostruktura poseduju relativno nisku gusti- nu. koja dozvoljava prašku bolje doziranje u odnosu na preparate prema prethodnom stanju tehnike. Sa da, kako je gore objašnjeno, mnoge komercijalne formulacije suviuh praškova sastoje se od krupnih čestica laktoze, koje na svojim površinama nose mikronizovane čestice leka. Za ove formulacije starog stanja tehnike, čestice laktoze služe kao nosač aktivnog sredstva i kao sredstvo ukrupnjavanja, čime se stvara mogućnost delimičnog upravljanja količinom leka (dozom), datom pomoću uredjaja Pored toga, čestice laktoze stvaraju način za sposobnost komercijalnog punjenja suvih čestica u sudove sa pojedi načnim dozama, dodajući masu i zapreminu takvom dozirnom obliku.
Nasuprot tome, ovaj pronalazak koristi postupke i mešavine koje daju praskaste preparate izuzetno nis ke zapreminske gustine, smanjujući time minimalnu težinu punjenja, komercijalno moguću, za korišćenje kod uredjaja za inhaliranje praška. Tj., najveći broj usdova sa pojedinačnim dozama, projektovanim za DFI pune se korišćenjem fiksnih zapremina ili gravimetrijskih tehnika. Nasuprot formulacijama iz prethod nog stanja tehnike, ovaj pronalazak daje praškove kod kojih aktivno ili bioaktivno sredstvo i drugi sastojci i punioci čine ćelu udahnutu česticu. Preoparati prema ovom. pronalasku tipično daju praškove zapre minske gustine manje od 0, 5 g/cm3 ili 0, 3 g/cm3, preporučljivo manje od 0, 1 g/cm3, i najpreporučljivije manje od 0, 05 g/cm3. Dobijanjem čestica vrlo male zapreminske gustine, najmanja masa praška, koju je moguće napuniti u sud sa pojedinačnim dozama se smanjuje, što odbacuje potrebu za nosećim česti cama. To znači, relativno mala gustina praškova prema ovom pronalasku omogućava ponovljivo davanje relativno malih doza farmaceutskih jedinjenja. Sta više, eliminacijom čestica nosača će najverovatnije mi ni mizovati taloženje u grlu i bilo kakav efekat "gušenja”, pošto velike čestice laktoze udaraju o zid grla i gornjih vazdušnih puteva, usled svoje veličine.
U skladu sa ovde iznetim, preporučljive mikrostrukture će se preporučljivo proizvoditi u "suvom" stanju. Tj., mikročestice će imati sackžaj vlage, koji će omogućavati da prašak ostane hemijski i fizički stabilan tokom lagerovanja na sobnoj temperaturi i da se lako disperguje. Kao takav, sadržaj vlage mikročestica je tipično manji od 6 % tež., preporučljivo manji od 3 % tež.. U nekim slučajevima sadržaj vlage biće čak i tako nizak kao 1 % tež. Naravno da će biti jasno da je sadržaj vlage, bar delimično, diktiran formulacijom i upravljan uslovima proizvodnje, na pr., ulaznom temperaturom, koncentracijom polaznih materijala, brzinom pumpanja i tipom pogonskog sredstva, njegovom koncentracijom i sušenjem posle toga.
U pogledu preparata sa strukturnom matricom, koja definiše perforisane mikrostrukture, ona se može oblikovati od bilo kog materijala koji poseduje fizičke i hemijske karaketristike, kompatibilne sa bilo kojim ug- radjenim aktivnim sredstvom. Dok se širok izbor materijala može koristiti za stvaranje čestica, u posebno preporučljivim izvodjenjima, strukturna matrica je u vezi, ili sadrži, surfaktant, kao fosfolipid ili fluorisani surfaktant. Mada se ne zahteva, unošenje kompatibilnog surfaktanta može da poboljša tečljivost praška, poboljša stabilnost dispergovanja i olakša pripremu suspenzije. Biće jasno da, kako se ovde koristi, naziv "strukturna matrica" ili "matrica mikrostruktura" je ekvivalentan i označava svaki čvrsti materijal koji obrazuje perforisanu mikroslrukturu, koja definiše veliki broj šupljina, otvora, naporslina, pora, brazdi, itd, koje daju željene karakteristike. Kod prpeoručljivih izvodjenja, perforisane mikrostrukture defiunisane strukturnom matricom sadrže šuplje porozne mikrosfere stvorene suslenjem u raspršenom stanju, sa sadržajem bar jednog surfaktanta. Biće dalje jasno i da, polazeći od komponenata matrice, gustina strukturne matrice treba da bude podešena. Na kraju, što će biti prodiskutovano detaljnije u daljem, perforirane mi- krostrukture sadrže bar jedno aktivno ili bioaktivno sredstvo.
Kao što je ukazano, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku mogu biti u vezi, ili sadržavati, jedan ili više surfaktanata. Sta više, mešani surfaktanti mogu se koristiti (ako se mogu mešati) u slučaju kada su mikročestice formulisane u suspenzionoj tečnoj sredini. Biće jasno veštima u struci da korišće- nje surfaktanata, mada nije potrebno za primenu ovog pronalaska, može još više poboljšati stabilnost disperzija, tečljivost praška, uprostiti postupak formulacije ili povećati efikasnost davanja. Naravno, kombinacija surfaktanata, uključujuc korišćenje jednog ili više u tečnoj fazi, zajedno sa mikrostrukturama, je razmatrana u okviru ovog pronalaska. Pod "u vezi sa ili sadrži" podrazumeva se da strukturna matrica ili perforisane mikrostrukture mogu sadržavati, adsorbovati, apsorbovati, biti prevučene, ili oblikovane sa surfaktantom.
U širem smislu, surfaktanti pogodni za upotrebu kod ovog pronalaska uključuju bilo koje jedinjenje ili mešavinu, koji pomažu stvaranje perforisanih mikročestica, ili daju poboljšanu stabilnost suspenzija, poboljšanu sposobnost dispergovanja praška ili smanjenje zgrudnjavanja praška. Surfaktant se može sastojati od samo jednog jedinjenja ili bilo kakve kombinacije jedinjenja, kao što je slučaj kod ko-surfaktana- ta. Posebno preporučljivi surfaktanti su nefluorisanii izabrani iz grupe zasićenioh ili nezasićenih lipida, ne- jonskih deterdženata, nejonskih blok kopolimera, jonskih surfaktanata i njihovih kombinacija. Kod ovih iz- vodjenja, koja sadrže stabilne disperzije, ovakvi nefluorisani sufaktanti će biti relativno nerastvorljivi u suspenzionoj sredini. Treba naglasiti da, pored pomenutih surfaktanata, pogodni nefluorisani surfaktanti su kompatibilni sa ovde iznetim i mogu se koristiti radi dobijanja željenih preparata.
Lipidi, uključujući fosfolipide, prirodni i veštački, su posebno kompatibilni sa ovim pronalaskom i mogu se koristiti u različitim koncentracijama radi obrazovanja strukturne matrice. Lipidi, generalno kompatibilni, obuhvataju one, koji poseduju želiranu ili tečnu kristalnu fazu pretvaranja visu od oko 40'C. Preporučljivo je da upotrebljeni lipidi imaju relativno dug lanac (tj. C16 - C22) zasićenih lipida i još preporučljivije da sadrže fosfolipide. Primeri fosfolipida pogodnih za objavljene stabilne preparate sadrže dipalmitoilfosfati- diholin, disteroilfosfatidilholin, diarajidoilfosfatidiholin, dibehenoilfosfatidiholin, fosfatidiholini kratkog lanca, zasićeni fosfatidiletanilamini dugog lanca, zasićeni fosfatidilserini dugog lanca, zasićeni fosfatidilgliceroli dugog lanca, zasićeni fosfatidilinozitoli, glikolipidi, gangliosid GM-1, sfingomielin, fosfatična kiselina, kar- diolipin; lipidi sa polimernim lancima, kao polietilen glikol, hitin, hijaluronska kiselina, ili lipidi polivinilpiroli- dona sa sulfonisanim mono-, di- i polisaharidima, i masne kiseline, kao palmitinska, stearinska i oleinska kiselina; holesterol, estri holesterola i hemisukcinati holesterola Usled njihove izvrsne kompatibilnosti, fosfolipidi i kombinacije fosfolipida i poloksamera su posebno pogodni sa upotrebu u farmaceutskim preparatima, obradjenim ovde.
Kompatibilni nejonski deterdženti obuhvataju: estre sorbitana, uključujući sorbitan trioleat (Span(R) 85), sorbitan seskioleat, sorbitan monooelat, sorbitan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan monolaureat i polioksietilen (20) sorbitan monooleat, oleil polioksietilen (2) etar, stearil polioksietilen (2) etar, lauril polioksietilen (4) etar, estri glicerola i estri sukroze. Drugi pogodni nejonski deterdženti mogu se lako identifi- kovati koristeći McCutcheon 's Emulisifiers and Detergents (McPublishing Co., Glen Rock, Nevv Jersey, USA), koja je ovde u celini uključena. Preoručljivi blok polimeri uključuju diblok i triblok kopolomere poli- oksietilena i polioksipropilena, uključujući poloksamer 188 (Pluronic(R) F-68), poloksamer 407 (Pluro- nic(R) F-127) i poloksamer 338. Jonski surfaktanti, kao natrijumovi surfaktanti i sapuni masnih kiselina takodje se mogu koristiti. Kod preoručljivih izvodjenja mikrostrukture mogu sadržavati oleinske kiseline ili njihove alklane soli.
Pored gore navedenih surfaktanata, preporučljivi su katjonski surfaktanti ili lipidi, posebno u slučaju davanja pomoću RNA ili DNA. Primeri pogodnih katjonskih lipida uključuju: DOTMA, N-(1 -[2, 3-diolailoksip- ropil]-N; N; N-trimetilamonijum hlorid, DOTAP, 1, 2-diolailoksi-3-(trimetilamonio)propan; i DDTB, 1, 2-di- oleil-3-(4 '-trimetilamoniobutenoil)-en-glicerol. Takodje se razmatraju amino kiseline, kao polisin i poliargi- nin.
Pored gore navedenih surfaktanata, dalje će biti jasno da se može koristiti širok izbor surfaktanata po želji, u vezi sa ovim pronalaskom. Sta više, optimalni surfaktanti ili njihova kombinacija za datu primenu se mogu lako odrediti empirijskim studijama, koje ne zahtevaju nepotrebne eksperimente. Na kraju, kao što će se detaljnije prodiskutovati niže, surfaktanti koji su sackžani u slrukturnoj matrici, mogu biti korisni pri stvaranju prekursornih emulzija ulja u vodi (tj. polaznog materijala za sušenje raspršivanjem), tokom postupka formiranja perforisanih mikrostruktura.
Nasuprot formulacijama iz prethodnog stanja tehnike, na iznenadjenje je otkriveno da uvodjenje relativno velikog udela surfaktanata (na pr, fosfolipida) može koristiti poboljšanju sposobnosti praška pri dispergo- vanju, povišenju stabilnosti suspenzija i smanjenju zgrudnjavanja-praška za objavljene primene. To znači, na osnovi težine prema težini, strukturna matrica perforisanih-mikrostruktura može sadržavati relativno velike količine surfaktanata. U tom pogledu, perforisane mikrostrukture sadržavaše više od oko 1 %, 5 %, 10 %, 15%, 18 %, čak 20 % tež. surfaktanta. Još preporučljivi je, perforisane mikrostrukture sadržavaše više od 25 %, 35 %, 40 %, 45 %, ili 50 % tež. surfaktanata. Još neki primeri izvodjenja biće perforisane mikrostrukture kod kojih ima surfaktanata više od 55 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % ili čak 95 % tež. surfaktanata. Kod posebno izabranih izvodjenja perforisane mikrostrukture sadržavaše suštinski 100 % tež. surfaktanta, kao fosfolipida. Veštima u struci biće jasno da u tom slučaju, ravnoteža strukturne matrice (gde se može primeniti) će se verovatno sastojati od bioaktivnog sredstva ili površinski neaktivnog dodatka ili dodataka.
Dok se ovakve količine surfaktanata preporučljivo primenjuju kod perforisanih mikrostruktura, one se mogu koristiti za dobijanje stabilisanih sistema sa sadržajem relativno neporoznih, ili suštinski punih čes- tica. To znači, dok će preporučjiva izvodjenja sadržavati perforisane mikrostrukture sa velikom količinom
surfaktanata, prihvatljive mikrosfere se mogu dobijati koristeći relativno mali udeo poroznih učesnika pri istoj koncentraciji surfaktanta (tj. većih od 20 % tež. ) U tom pogledu, ovako visoko učešće surfaktanata u izvodjenjima se posebno razmatra kao deo ovog pronalaska.
Kod drugih preporučljivih izvodjenja pronalaska strukturna matrica, koja definiše perforisane mikrostruk- ture optimalno sadrži sintetičke ili priordne polimere ili njihove kombinacije. U tom pogledu, korisni poli- meri uključuju poliaktide, poliaktid-glikolide, ciklodekstrine, poliakrilate, metilcelulozu, karboksimetilcelulo- zu, polivinil alkohole, polianhidride, poliakteme, polivinil pirolidone, polisaharide (dekstroze, štirkove, kinin, hitosan, itd. ), hijaluroničnu kiselinu, proteine, (albumin, kolagen, želatin, itd. ). Primeri polimernih smola, koje bi bile korisne za pripremanje perforisanih mikročestica uključuju: stiren-butadien, stiren-izopren, stiren-akrilonitril, etilen-vinil acetat, etilen-akrilat, etilen-akrilnu kiselinu, etilen-metilakrilate, etilen-etil akri- lat, vinil-metil metakrilat, akrilni kiseli-metil metakrilat i vinil hlorid-vinil acetat. Veštima u struci biće jasno da se, birajući odgovarajuće polimere, efiksanost davanja perforisanih mikročestica i/ili stabilnost disperzija može podešavati sa ciljem optimizacije efikasnosti aktivnog ili bioaktivnog sredstva.
Pored gore pomenutih polimernih materijala i surfaktanata, može se pokazati poželjnim da se dodaju drugi dodaci formulaciji mikrosfera sa ciljem povišenja čvrstine čestica, povećanja prinosa proizvodnje, efikasnosti davanja i taloženja, produženja trajanja pri lagerovanju i prihvatljivosti od strane pacijenta. Ovakvi dodaci po želji uključuju, ali nisu ograničavajući, sredstva za poboljšanje ukusa, pufere, higros- kopska sredstva, antioksidante i hemijske stabilizatore. Dalje, različiti dodaci se mogu uključiti u, ili dodati, odredjenoj matrici sa ciljem dobijanja strukturei oblika perforisanih mikrostruktura (tj. mikrosfera, kao čestice lateksa). U tom pogledu biće jasno da se komponente za povišenje čvrstoće mogu izostaviti, uz koiršćenje tehnika posle proizvodnje, kao selektivnog uklanjanja rastvarača.
Druga sredstva za čvrstoću uključuju, ali nisu ograničenje, karbohidrate, uključujući monosaharide, disa- haride i polisaharide. Na pr., monosaharidi, kao dekstroza (anhidridna i monohidratna), galaktoza, mani- tol, D-manoza, sorboza i si.; disaharidi kao laktoza, maltoza, sukroza, trehaloza, i si.; trisaharidi kao rafi- noza i si.; i drugi karbohidrati, kao štirkovi (hidroksietil štirak), ciklodekstrin i maltodekstrin. Amino kiseline su takodje pogodne kao dodaci, pri čemu se preporučuje glicin. Smeše karbohidrata i amino kiselina se takodje smatraju da su u okviru ovog pronalaska. Uključivanje i neorganskih (na pr. natrijum hlorida, kalcijum hlorida, itd), organskih soli (na pr. natrijum citrata, natrijum askorbata magmnezijum glukonata, natrijum glukonata, trometamin hidrohlorida, itd) i pufera takodje je razmatrano. Uključenje soli i organskih čvrstih materija, kao amonijum karbonata, amonijum acetata, amonijum hlorida ili kamfora je takodje razmatrano.
Još jedno preporučljivo izvodjenje uključuje perforisane mikrostrukture, koje mogu sadržavati, ili mogu biti prevučene punjenim vrstama, koje produžuju vreme ostajanja na mestu dodira ili podržavaju prodiranje kroz sluznicu. Na pr., anjonska punjenja su poznata da podržavaju adheziju uz sluznicu, dok se katjons- ka punjenja mogu koristiti za pricfruživanje formiranim mikročesticama sa negativno napunjenim bioaktivnim sredstvima, kao što je genetski materijal. Punjenja se mogu uneti kroz vezivanje ili uključivanjem polianjonskih ili polikatjonskih materijala, kao poliakrilne kiseline, polisilina, polilaktozne kiseline i hitozana.
U vezi sa, ili umesto, gore razmatranih jedinjenja perforisane mikrostrukture će preporučljivo sadržavati bar jedno aktivno ili bioaktivno sredstvo. Kako se ovde koristi, naziv "aktivno sredstvo" se prosto odnosi na supstancu koja omogućava perforisanim mikrostrukturama da obavljaju željene funkcije. Dalje, naziv "aktivno sredstvo" se smatra sastavnim delom naziva "bioaktivno sredstvo", osim ako je drugačije propisano odredjenim ograničenjima. U pogledu naziva "bioaktivno sredstvo" zadržaće se da sadrži bilo koju supstancu, koja se koristi u vezi sa dijagnozom ili tretmanom nekog obolenja, stanja ili fizičke nenormalnosti pacijenta. Posebno preporučljiva bioaktivcna sredstva u skladu sa ovim pronalaskom uključuju anti- alergene, peptide i proteine, surfaktante plučnog trakta, bronhodilatatore i anti-inflamatorne steropide za upuotrebu kod tretmana disajnih smetnji, kao astme, terapijom inhalacijom. Preporučljiva aktivna sredstva za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom uključuju pigmente, boje, mastila, bajcove, deterdžente, sladila, začine, adsorpciona sredstva, apsorpciona sredstva, katalizatore, nuklearna sredstva, sredstva za zgušnjavanje, polimere, smole, izolatore, punioce, djubriva, fitohormone, feromone insekata, odstranjivače insekata, odstranjivače kućnih ljubimaca, sredstava protiv truljenja, pesticide, fungicide, desinfektante, mirise, dezodoranse, i njihove kombinacije.
Biće jasno da perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku mogu sadrzlavati isključivo jednu ili više aktivnih ili bioaktivnih sredstava (tj. 100 % tež. ). Medjutim, kod odabranih izvodjenja perforisane mikrostrukture mogu sad'žavati mnogo manje bioaktivnih sredstava, u zavisnosti od njihove aktivnosti. Prema tome, kod vrlo aktivnih materijala, perforisane mikrostrukture mogu sadržavati i tako malo kao 0, 001 % tež., mada su koncentracije veće od oko 0, 1 % tež. preporučljive. Druga izvodjenja ovog pronalaska mogu sadržavati više od 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, ili čak 40 % tež. aktivnih ili bioaktivnih sredstava. Još preporučljivije, perforisane mikrostrukture mogu sadržavati više od oko 50 %, 60 %,
70 %, 75 %, 80 % ili čak 90 % tež. aktivnih ili biokativnih sredstava. Tačna količina aktivnog ili bioaktiv- nog sredstva uneta u perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku zavisiće od izabranog sredstva, potrebne doze, i stvarnog oblika sredstva za davanjre. Veštima u struci će biti jasno da se ovakvo odred- jivanje može raditi uz korišćenje dobro poznatih farmakoloških postupaka u kombinaciji sa podacima iz prijave ovog pronalaska.
U pogledu farmaceutskih preparata, bilo koje bioaktivno sredstvo se može formulisati u okviru objavljenih perforisanih mikrostruktura, i drži se jasno u okviru ovog pronalaska. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, izabrano bioaktivno sredstvo se može davati u obliku aerosolizovanog leka. Prema tome, posebno kompatibilna bioaktivna sredstva se sastoje od bilo kojeg leka, koji se može formulisati u obliku tečljivog suvog praška i koji je relativno nerastvorljiv u odabranim disperzionim sredinama. Pored toga, preporučljivo je da formulisano sredstvo bude predmet plućnog ili nazalnog davanja u fiziološki delotvornim količinama. Kompatibilna bioaktivna sredstva obuhvataju hidrofilna i lipofilna respiratorna sredstva, plućne surfaktante, bronhodilatatore, antibiotike, antivirusna sredstva, anti-inllamatorna sredstva, stero- ide, antihistaminike, leukotriene, inhibitore ili antagoniste, antiholinergike, antineoplastike, anestetike, enzime, kardiovaskularna sredstva, genetske materijale uključujući DNA i RNA, viralne vektore, imunoaktiv- na sredstva, kontrastna sredstva, vakcine, imunosupresivna sredstva, peptide, proteine i n jihove kombinacije. Posebno preporučljiva bioaktivna sredstva za terapiju inhalacijom obuhvataju inhibitore mlečnih ćelija (anti-alergike), bronhodilatatore i anti-inflamatorne steroide kao, na pr., hromoglikat (na pr. natriju- mova so) i albuterol (na pr., sulfatna so).
Još bliže, primeri lekova ili bioaktivnih sredstva se mogu birati od, na pr., analgetika, na pr. kodeina, di- hidromorfina, ergotamina, fentanila, ili morfina; anginskih preparata, na pr. diltiazema; inhibitora mlečnih žlezda, na pr. hromolin natrijuma; anti-infektiva, na pr., cefalosporina, makrolida, kvinolina, penicilina, streptomicina, sulfonamida, tetraciklina i pentamidina; antihistamina, na pr. metapirilan; anti-inflamator- nih sredstava, na pr. flutikazon propionata, beklometazon dipropionsaat, flunisolida, budezonida, tripeda- na, kortizona, prednisona, prednisilana, deksametazona, heterometazona, ili triamcinolon acetonida; an- titusiva, na pr., noskapina; bronhodilatatora, na pr. efedrina, adrenalina, fenoteroal, formotarola, izopre- nalina, metaproterenola, salbutamola, sibuteroal, salmeterola, terbutalina; diuretici, na pr., amilorid; anti- holinergetici, na pr. ipatropium, atropin, ili oksitropium; plućni surfaktanti, na pr., Surfaxin, Exosurf, Sur- vent; ksantiena, na pr., aminofilina, teofilina, kafeina; teraputskih proteina i peptida, na pr., DNAse, insu- lina, glikagona, LHRH, naforalina, goserelina, leuprolida, interferona. ru IL-1 receptora, faktora aktiviranja makrofaga, kao limfocita i muramil dipeptida, opioidnih peptida i neuropeptida, kao emkafalina, endofina; bubrežnih inhibitora, holecistokina, DNAse, hormona rasta, inhibitora leukotrina, i si. Pored toga, bioaktiv na sredstva koja sadrže RNA ili DNA sekvence, posebno ona korisna za gensku terapiju, genetsku vakci- naciju, genetsku tolerizaciju ili protivsmernu primenu, mogu se ugraditi u objavljene disperzije kao što je ovde opisano. Reprezentativni DNA plazmidi uključuju, ali bez ograni-čenja, pCMVB (nabavljiv od Genzy- me Corp., Framingtom, MA, USA) i pCMV-B-gel (promoter CMV vezan za E. coli Lac-Z gen, koji kodira enzim B-galaktozidazu). U svakom slučaju, izabrana aktivna ili bioaktivna sredstva mogu biti vezana, ili ugradjena u perforisane mikrostrukture u bilo kojem obliku, koji obezbedjuje željenu efikasnost i koji je kompatibilan sa izabranom tehnikom proizvodnje. Kako se ovde koristi, nazivi "vezan za" ili "pridružen" znače da strukturna matrica ili perforisane mikrostrukture mogu sackžavati, nositi u sebi, adsorbovati, ap- sorbovati, biti prevučeni ili oblikovani od sirane aktivnog ili bioaktivnog sredstva. Gde odgovara, aktivna sredstva se mogu koristiti u obliku soli (na pr., soli alkalnih metala ili amino soli, ili kao estri kisele adicije) ili kao eslri ili kao solvati (hidrati). U tom pogledu, oblik aktivnog ili bioaktivnog sredstva se može birati tako da optimizuje aktivnost i/ili stabilnost aktivnog sredstva i/ili minimizuje rastvorljivost sredstva u suspen- zionoj sredini i/ili minimizuje zgrudnjavanje čestica.
Dalje će biti jasno da perforisane mikrostrukture prema pronalasku mogu, ako se želi, da sadrže kombinaciju dva ili više aktivnih sastojaka. Sredstva se mogu dobiti u kombinaciji u jednoj vrsti perforisanih mi mikrostruktura ili pojedinačno u odvojenim vrstama perforisanih mikrostruktura. Na pr., dva ili više aktivna ili biokativna sredstva mogu se sadržavati u jednom polaznom materijalu i mogu se osušiti raspršivanjem radi dobijanja jedne vrste mikrostrukture, koja sadrži veći broj aktivnih sredstava. Nasuprot tome, pojedinačna aktivna sredstva treba da se dodaju različitim vrstama i suše odvojeno radi dobijanja većeg broja vrsta mikrostruktura sa različitim jedinjenjima. Ove pojedinačne vrste u suspenzionoj sredini ili u rezervoaru za izbacivanje suvog praška u bilo kom željenom odnosu stavljaju se u sistem za davanje aer- osola, kako će biti opisano niže. Dalje, kao što je nagovešteno gore, perforisane mikrostrukture (sa ili bez pridruženog sredstva) mogu se kombinovati sa jednim ili više uobičajenih sredstava (na pr, mikronizova nim lekom) radi stvaranja željene disperzione stabilnosti ili sposobnosti disperzije praška.
Na osnovi prednjeg biće jasno veštima u struci da se širok izbor aktivnih ili bioaktvnih sredstava može ugraditi u objavljene perforisane mikrostrukture. Prema tome, lista preporučljivih aktivnih sredstava gore je samo lista primera i nije data kao ograničenje. Takodje će biti jasno veštima u struci da se pravilna količina bioaktivnog sredstva i trajanje doziranja može odredjivati za formulacije u skladu sa već postojećim formulacijama i bez nepotrebnih eksperimenata.
Kao što je vidljivo iz gornjih navoda, različite komponente mogu biti vezane, ili ugradjene u perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku. Slično tome, više tehnika se može koristiti za stvaranje čestica željene morfologije (na pr. perforisane ili šuplje/perforisane konfiguracije), sposobnosti dispergovanja i gustine. Medju ostalim postupcima, perforisane mikrostrukture kompatibilne sa ovim pronalaskom se mogu formirati tehnikama, koje uključuju sušenje u raspršenom stanju, sušenje u vakuumu, ekstrakcijom rastvarača, emulgiranjem ili liofilizacijom, i njihovim kombinacijama. Dalje će biti jasno da su osnovni koncepti mnogih od ovih tehnika poznati prema prethodnom stanju tehnike, i ne bi, sa gledišta tih postupaka, zahtevali nepotrebne eksperimente radi njihove adaptacije na dobijanje željene perforisane mikrostrukture.
Dok je više postupaka kompatibilno sa ovim preonalaskom, posebno preporučljiva izvodjenja se tipično sastoje od perforisanih mikrostruktura oblikovanih sušenjem u raspršenom stanju. Kao što je dobro poznato, ovakav način sušenja je postupak u jednom koraku, koji pretvara tečni polazni materijal u osušeni oblik čestica. U pogledu farmaceutskih primena, biće jasno da je sušenje sa raspršivanjem bilo korišćeno za stvaranje praškastih materijala za različite puteve davanja tokom inhalacije. V. na pr., M. Sacchetti, van Oort, u: Inhalatrion Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A. J. Hickey, ed. Marcel Cekkar, New York, 1996, koja je uključena ovde kao referenca.
U opštem slučaju, sušenje sa raspršivanjem se sastoji od dovodjenja jako dispergovane tečnosti i struje vrelog vazduha dovoljne zapremine u kontakt, radi isparavanja i sušenja tečnih kapljica. Preparat koji treba da se suši na ovaj način koji se dovodi (ili polazni materijal) može biti bilo kakv rastvor, suspenzija, blato, koloidna suspenzija ili pasta, koje se mogu usitniti upotrebom odabranog aparata za sušenje raspršivanjem. Kod preporučljivih izvodjenja polazni materijal će se sastojati od koloidnog sistema, kao emulzija, reverzna emulzija, mikroemulzija, višestruka emulzija, disperzija čestica, ili blato. Tipično se polazni materijal uprskava u struju vrelog profiltriranog vazduha, koji isparava rastvaraš i nosi osušeni proizvod u jedan sakupljač {sud). Iskorišeni vazduh se zatim isisava zajedno sa rastvaračem. Veštima u struci će biti jasno da se više različitih tipova aparata mogu koristiti za dobijanje željenog proizvoda. Na pr, komercijalni sušači sa raspršivanjem, proizvodnje Buchi Ltd. ili Nitro Corp., efikasno će proizvoditi čestice željene veličine.
Dalje će biti jasno da ovi sušači sa raspršivanjem, a posebno njihovi atomizatori (usitnjivači) mogu da se modifikuju ili prilagodjavaju posebnim primenama, tj. simultanom raspršivanju dva rastvora upotrebom dvojne malznice. Još posebnije, emulzija sa vodom u ulju se može atomizirati iz jedne mlaznice, a rastvor sa sadržajem sredstvo protiv lepljenja, kao manitol, može se raspršavati iz duge mlaznice. U drugim slučajevima može biti poželjno da se rastvor polaznog materijala potiskuje kroz posebno projektovanu mlaznicu, koristeći pumpu za tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC). Pod uslovom da se mikro- strukture sa ispravnom morfologijom i/ili sastavom proizvode, izbor aparata nije kritičan i to će biti jasno veštom u struci uz ovde iznete stavove.
Dok su dobijene čestice praška tipično približno sferičnog oblika, skoro iste veličine i često šuplje, može postojati odredjeni stepen neregularnosti u pogledu oblika, u zavisnosti od ubačenog leka i uslova sušenja raspršivanjem U mnogim slučajevima stabilnost disperzije i sposobnost dispergovanja perforisanih mikrostruktura izgleda da se može poboljšati ako je u njihovoj proizvodnji pogonski gas koji se širi. Posebno prpeoručljiva izvodjenja mogu sadržavati emulziju sa sredstvom koje se širi u fazi disperzije ili u kontinualnoj fazi. Sredstvo sa širenjem preporučljivo se disperguje sa rastvorom surfaktanta koristeći, na pr., komercijalno dobavljiv mikroraspršivač pri pritisku od 5000 do 15000 psi (oko 350 do oko 1050 bara). Ovakav postupak stvara jednu emulziju, preporučljivo stabilisanu ubačenim surfaktantom, sa tipičnim sadržajem kapljica manjih od mikrona, sa stavljene od pogonskog sredstva koje se ne meša sa vodom, dispergovanim u vodenoj kontinualnoj fazi. Stvaranje ovakvih emulzija uz upotrebu ovakve i drugih tehnika su uobičajene i poznate veštima u struci. Pogonsko sredstvo je prpeoručjivo neko fluorisano jedinjen- je (na pr., perfluoroneksen, perfluorooksil bromid, perfluorodekalin, perfluorobutil etan), koje isparava tokom postupka sušenja raspršivanjem, ostavljajući za sobom u opsjem slučaju šuplje, aerodinamički lake mikrosfere. Kao što će biti prodiskutovano detaljnije niže, druga pogodna tečna pogonska sredstva uključuju nefluorisana ulja, hloroform, freone, etil acetat, alkohole i ugljovodonike. Azot i ugljen dioksid se takodje razmatraju kao pogodna pogonska sredstva.
Pored ranije pomenutih jedinjenja, neorganske i organske supstance, koje se mogu ukloniti pod sniženim pritiskom sublimacijom u okviru koraka posle osnovne proizvodnje, su takodje kompatibilna sa ovim pronalaskom. Ova jedinjenja koja sublimišu, mogu se rastvoriti ili dispergovati kao mikrokristali u pogonskom sredstvu za sušenje raspršivanjem i sadže amonijum karbonat i kamfor. Druga jedinjenja, kompatibilna sa ovim pronalaskom obuhvataju čvrste strukture za ukrućivanje, koje se mogu dispergovati u pogosnko sredstvo ili se pripremaju na licu mesta. Ove strukture se zatim ekstrahuju posle stvaranja početnih čestica upotrebom koraka ekstrakcije posle osnovne proizvodnje. Na pr., čestice lateksa se mo gu dispergovati a zatim sušiti sa ostalim jedinjenjima koja grade zid, a zatim ekstrahovati pomoću pogod nog rastvarača.
Mada se perforisane mikrostrukture obično formiraju upotrebom pogonskog sredstva, kako je opisano gore, biće jasno da je, u izvesnim slučajevima, potrebno dodatno pogonsko sredstvo i jedna vodena dis perzija leka i/ili dodaci i surfaktanti, koji se suše direktno postupkom raspršivanja. U takvim slučajevima, postupak formiranja će morati da se prilagodi uslovima postupka (na pr., povišenim temperaturama), koje bi mogle da dovedu do formiranja šupljih, relativno poroznih mikročestica. Sta viuše, lek može posedova- ti posebne fizikohemijske osobine (na pr., kristalnost, povišenu temperaturu topljenja, površinsku aktiv nost, itd. ), što ga čini posebno pogodnim za korišćenja kod ovih tehnika.
Kada se koristi pogonsko sredstvo, stepen poroznosti i dispergovanosti perforisanih mikrostruktura izgle da da zavisi, bar delimično, od prirode pogonskog sredstva, njegove koncentracije u polaznom materijalu (na pr., u vidu emulzije) i od uslova sušenja raspršivanjem. U pogledu upravljanja poroznošću, i, kod sus penzija sposobnosti dispergovanja, na iznenadjenje je otkriveno da upotreba jedinjenja, koja do sada ni su bila na ceni kao pogonska sredstva, može obezbediti perforisane mikrostrukture sa posebno po želj nim osobinama. Još bliže, kod ovog novog i neočekivanog aspekta ovog pronalaska pronadjeno je da je korišćenje fluorisanih jedinjenja sa relativno visokom tačkom ključanja (tj. višom od oko 40' C) može da proizvede čestice koje su naročito porozne. Ovakve perforisane mikrostrukture su posebno pogodne za terapiju inhalacijom. U tom pogledu moguće je da se koriste fluorisana ili delimično fluorisana pogonska sredstva, sa tačkom ključanja višom od oko 40, 50, 60, 70, 80, 90ͦC, pa čak i 95ͦC. Posebno preporuč ljiva pogonska sredstva poseduju tačke ključanja vode, tj. više od 100'C (na pr., perflubron, perfluorode- katin). Pored pogonskih sredstava relativno male rastvorljivosti u vodi (< 10-4 M) su preporučjiva, pošto omoguvćavaju proizvodnju stabilnih emulzionih disperzija srednjeg prečnika čestica manjeg od 0, 3 μm.
Kako je gore objašnjeno, ova pogonska sredstva preporučljivo će biti ubačena u emulgovani polazni ma ⁰ pre sušenja raspršivanjem. Za potrebe ovog pronalaska ovaj polazni materijal preporučljivo će sadržavati i više aktivnih ili bioaktivnih sredstava, jedan ili više surfaktanata ili jedan ili više dodataka. Na ravno, kombinacije prethodno pomenutih komponenata spadaju takodje u okvir ovog pronalaska. Dok vi soke tačke ključanja (> 100⁰ C) kod fluorisanih pogonskih sredstava predstavljaju jednu preporučljivu oso binu ovog pronalaska, biće jasno da nefluorisana pogosnka sredstva sličnih tački ključanja (> 100⁰ C) mo gu da se koriste pri stvaranje perforisanih mikrostruktura. Primeri nefluorisanih pogosnkig sredstava za upolrebu kod ovog pronalaska obuhvataju formule:
R1-X-R2 ili R1-X
u kojima:
R1 ili R2 su vodonik, alkil, alkenil, aromal, ciklični ili njihove kombinacije, X je bilo koja grupa sa sadržajem ugljenika, sumpora, azota, halogena, fosfora, kiseonika i njihovih kombinacija.
Dok se ovaj pronalazak ne ograničava ninakakav način, predpostavlja se da, kako vodeni polazni materijal isparava tokom sušenja raspršivanjem, to ostavlja tanku koricu na površini čestica. Rezultujuća korica ili zid čestica, stvoreni tokom početnih trenutaka sušenja izgleda da zarobe bilo koje pogonso sredstvo sa visokom tačkom ključanja u vidu stotina kapljica emulzije (oko 200-300 nm). Kako se proces sušenja na stavlja, pritisak unutar čestica raste, isparavajući pritom bar deo zarobljenog pogonskog sredstva i potis kujući isto kroz relativno tanku koricu. Ovakvo prodiranje ili izduvavanje gasova izgleda da vodi do formi ranja pora ili drugih grešaka na mikrostrukturama. U isto vreme, ostale komponente čestica (koje vero- vatno usled pogonsog sredstva) penju se iz unutrašnjosti na površinu, kako se čestice stvrdnjuju. Ovo penjanje izgleda da se usporava sa napredovanjem procesa sušenja kao rezulotat povećanog otpora kretanju masa, izazvanog povećanom unutarnjom viskoznošću. Kada ovo kretanje prestane, čestice se stvrdnjavaju, sa porama, šupljinama, greškama, otvorima, prostorima, medjuprostorima, perforacijama ili rupama na sebi. Broj pora ili grešaka, njihova veličina i rezultujuća debljina zida uveliko zavise od formu lacije i/ili prirode odabranog pogonskog sredstva (na pr., tačke ključanja), njegove koncentracije, ukupne koncentracije čvrste materije, i uslova sušenja raspršivanjem. Biće vrlo jasno da ovaj tip morfologije čestica delimično doprinosi povećanoj sposobnosti dispergovanja čestica, stabilnosti suspenzija i aerodi- namici.
Na iznenadjenje je pronadjeno da značajne količine ovih poigonskih srdstava relativno visoke tačke klju čanja mogu da zaostanu u dobijenom proizvodu osušenom raspršivanjem. To znači da ovde opisane perforisane mikrostrukture osušene raspršivanjem mogu sadržavati i do 1 %, 3 %, 5 %, 20 %, 30 % pa clak i do 40 % tež. pogonskog sredstva. U takvim slučajevima, dobijeni su veći proizvodni prinosi kao re zultat povećane gustine čestica usled zaostalog pogosnkog sredstva. Biće jasno veštima u struci da za ostala fluorisana pogonska sredstva mogu da izmene karakteristike površine perforisanih nikrostruktura, minimizujući time zgrudnjavanje čestica tokom obrade i još više povećavavjući stabilnost disperzije. Za ostalo fluorisano pogonsko sredstvo u česticama može i da smanji kohezione sile izmedju čestica, stva ranjem prepreka ili prigušivanjem privlačnih sila, stvorenih tokom proizvodnje (na pr. elektrostatičkih). Ovo smanjenje kohezionih sila može biti posebno pogodno kada se koriste objavbljene mikrostrukture u sa inhalatorima suvog praška.
Dalje, količina zaostalog pogonskog sredstva se može smanjiti uslovima proizvodnje (kao što je izlazna temperatura), koncentracijom pogonskog sredstva ili njegovom tačkom ključanja. Ako je izlazna tempe ratura na ili iznad tačke ključanja, pogonskos sredstvo izlazi iz čestica i proizvodni prinos opada. Prepo ručljive izlazne temperature su 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, pa čak i 100⁰C niže od tačke ključanja po gonskog sredstva. Još preporučljivije, razlika temperatura izmedju izlazne i tačke ključanja kretaće se od 50 do 150⁰C. Veštima u struci biće jasno da se poroznost čestica, proizvodni prinos, elektrostatika i
sposobnost dispergovanja se mogu optimizovati prvo, identifikovanjem uslova procesa (na pr., izlaznom temperaturom) koji su pogodni za odabrano aktivno sredstvo i/ili dodatke. Prpeoručljivo pogonsko sredstvo se onda može birati uz korišćenje najviše izlazne temperature, pri kojoj je razlika temperatura najmanje 20 pa sve do 150⁰C. U nekim slučajevima, razlika temperatura može biti van ovog opsega, kao na pr., kada se proizvode čestice u nadkritičnim uslovima ili uz upolrebu tehnika liofilizacije. Veštima u struci će dalje biti jasno da preoručljiva koncentracija pogonskog sredstva može da se odredi eksperi mentalno bez nepotrebnih eksperimenata, uz upotrebu tehnika, sličnih onima u ovde datim Primerima.
Dok zaostalo pogonsko sredstvo može imati prednost pri izboru kod odabranih izvodjenja, može biti poželjno da se suštinski ukloni svo pogonsko sredstvo iz proizvoda sušenog raspršivanjem. U tom pogle du, zaostalo pogonsko sredstvo se lako može ukloniti korakom isparavanja posle osnovne proizvodnje u vakuumskoj peći. Sta više, ova tehnika posle osnovne proizvodnje može da se koristi za stvaranje perfo racija na česticama. Na pr., pore se mogu formirati sušenjem raspršivanjem bioaktivnog sredstva i jed nog dodatka, koje se mogu ukloniti sa oblikovanih čestica u vakuumu.
U svakom slučaju, tipične koncentracije pogonskog sredstva u polaznom materijalu leže izmedju 2 % i 50 % tež. i preporučljivije izmedju oko 10 % i 45 % tež. Kod drugih izvodjenja, koncentracije pogonskog sredstva će preporučljivo biti veće od oko 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 % ili čak 30 % tež Neke druge emulzije polaznog materijala mogu sadžavati 35 %, 40 %, 45 % pa čak i do 50 % tež. odabranog jedin- jenja visoke tačke ključanja.
Kod preporučljivih izvodjenja, još jedan postupak za identifik-ovanje koncentracije pogonskog sredstva polaznog materijala je u tome, da se odredi kao odnos koncentracija pogonskog sredstva i surfaktanta za stabilizaciju (na pr. fosfatidilholina ili PC) u prekursoru ili emulziji polaznog materijala. Za fluorokarbonska pogonska sredstva (na pr. perfluorooktil bromid) i sa ciljem objašnjenja, odnos je nazvan odnosom PFC/PC. Još šire, biće jasno da kompatibilna pogonska sredstva i/ili surfaktanti mogu biti supstituisani je dinjenjem iz primera bez napuštanja okvira ovog pronalaska, u svakom slučaju, tipičan odnos PFC/PC će se kretati od oko 1 do oko 60 i preporučljivije od oko 10 do oko 50. Kod prpeoručjivih izvodjenja, odnos će obično biti veći od oko 5, 10, 20, 25, 30, 40 ili čak 50. U tom pogledu, sl. 1 prikazuje seriju slika snim ljenih perforisanih mikrostruktura proizvedenih od fosfatdilholina (PC), upotrebom različitih količina per fluorooktil bromida (PFC), jednog fluorokarbona sa relativno visokom tačkom ključanja, kao pogonskog sredstva. Odnosi PFC/PC su dati ispod svakog skupa slika, tj. sl. 1A do 1F. Uslovi formiranja i slikanja prodiskutovani su detaljnije u Primerima I i II dole. U pogledu fotografija, kolona na levoj strani prikazuje nedirnute mikrostrukture, dok kolona na desnoj strani prikazuje poprečne preseke slomljenih mikrostruk tura iz istih preparata.
Kako se može jasno videti na si. 1. upotreba odnosa PFC/PC većih od 4, 8 imala je težnju da daje struktu re, koje su posebno kompatibilne sa formulacijama suvog praška i disperzija objavljenih ovde. Slično, si. 3, mikrografija koja će biti prodiskutovana detaljnije u Primeru XII niže, prikazuje preoručjivu poroznu morfologiju, dobijenu upotrebom pogonskih sredstava više tačke ključanja (u ovom slučaju perfluorode- kalin).
Dok pogonska sredstva sa relativno visokom tečkom ključanja predstavljaju jedan preporučljivi vid ovog pronalaska, biće jasno da se mogu upotrebljavati i uobičajenija i manje uobičajena pogondka sredstva za stvaranje komaptibilnih perforisaniuh mikrostruktura. Pogonsko sredstvo sadrži bilo koju isparljivu sup- stancu, koja se može ugraditi u plazni materijal iz razloga proizvodnje perforisane penaste strukture dobi- jenih perforisanih mikrosfera. Pogonsko sredstvo se može ukloniti tokom početnog procesa izduvavanja ili tokom jednog koraka posle osnovne proizvodnje, kao sušenjem u vakuumu ili isparavanjem rastva- rača. Pogodna sredstva uključuju:
1. Rastvorena sredstva niske tačke ključanja (ispod 100⁰C), koja se mešaju sa vodenim rastvorima, kao metilen hlorid, aceton, etil acetat i alkoholi za zasićenje rastvora.
2. Gas, kao CO2 ili N2, ili tečnost kao freoni, CFC, HFA, HFC, HFB, fluoroslkani, ugljovodonici, koji se koriste na povišenom pritisku.
3. Emulzije tečnosti, koje se ne mešaju sa vodom, niske tačke ključanja (ispod 100°C), pogodne za
upotrebu prema ovom pronalasku, koje su opšte formule:
R1-X-R2 ili R1-X
u kojima: R1 ili R2 su vodonik, alkil, alkenil, alkinil, aromat, ciklični ili njihove kombinacije, X je bilo koja grupa sa sadržajem ugljenika, sumpora, azota, halogena, fosfora, kiseonika i njihovih kombina čija. Ove tečnosti uključju freone, CFC, HFA, PFC, HFC, HFB, fluoroalkane, i ugljovodonike.
4. Rastvorene ili dispergovane soli ili organske supstance, koje se mogu ukloniti pod sniženim pritiskom sublimisanjem u jednom koraku posle osnovne proizvodnje, kao amonijumove soli, kamfor, itd.
5. Dispergovane čvrste materije, koje se mogu ekstrahovati posle početnog stvaranja čestica, upotrebom jednog koraka ekstrakcije posle osnovne proizvodnje, kao čestice lateksa, itd.
U pogledu ovih pogonskig sredstava niže tačke ključanja, ista se tipično dodaju polaznom materijalu u količinama od oko 1 % do 40 % tež. Pronadjeno je da oko 15 % tež. pogonskog sredstva stvara prašak osušen raspršivanjem, koji se može koristiti za stvaranje stabilisanih disperzija prema ovom pronalasku
Bez obzira koje se pogonsko sredstvo na kraju izabere, pronadjeno je da se kompatibilne perforisane mi- kroslrukture mogu proizvoditi posebno efikasno uz korišćenje mini sušača Buchi (model B-191, Svajcar- ska). Kao što će biti jasno veštima u struci, ulazna i izlazna temperatura sušača nisu kritične, ali treba da budu na takvom nivou da daju čestice željene veličine i da se rezultuje u proizvodu, koji poseduje željenu aktivnost leka. U tom pogledu, ulazna i izlazna temperatura se podešava u zavisnosti od karaketristika
topljenja komponenata formulacija i sastava polaznog materijala. Tako ulazna temperatura može biti iz- medju 60 i 170" C, dok će izlazna temperatura biti oko 40 do 120⁰C, u zavisnosti od formulacije polaznog materijala i željenih karakteristika čestica. Prpeoručljivo će ove temperature biti od 90 do 120⁰C za ulaznu i od 60 do 80⁰C, za izlaznu. Brzina protoka, koja se koristi u uredjaju za sušenje raspršivanjem će obično biti od oko 3 do oko 15 ml na minut. Protok vazduha kroz atomizator će varirati od oko 25 do oko 50 l/minut. Komercijalno dobavljivi sušači raspršivanjem su dobro poznati veštima u struci, i pogodna podešavanja za razna stvaranja čestica se mogu lako odrediti standardnim empirijskim probama, uz odgovarajući osvrt na primere niže. Naravno, uslovi se mogu podesiti tako da se očuva biološka aktivnost kod većih molekula, kao proteina ili peptida.
Mada se perforisane mikrostrukture obično oblikuju upotrebom fluorisanih pogonskih sredstava u obliku emulzija, biće jasno da se nefluorisana ulja mogu koristiti radi povećanja kapaciteta punjenja aktivnim ili bioaktivnim sredstvima, bez narušavanja mikrostruktura. U tom slučaju, izbor nefluorisanih ulja se zasni va na rastvorljivosti aktivnog ili biokativnog sredstva, rastvorljivosti u vodi, tačke ključanja, i tačke ispara- vanja. Aktivno ili bioaktivno sredstvo biće rsatvoreno u ulju a zatim emulgovano u polazni materijal. Prperoučljivo će ulje sadržavati značajnu sposobnost stabilisanja u odnosu na izabrano sredstvo, nisku rastvorljivost u vodi (> 103 M), tačku ključanja višu od vode i tačku isparavanja višu od izlazne temperat ure pogonskog sredstva. Pored surfaktanata i ko-rastvarači su u nefluorisanom ulju, sa ciljem povišenja rastvorljivosti su takodje u okviru ovog pronalaska.
Kod posebno preporučljivih izvodjenja nefluorisana ulja se mogu koristiti za rastvaranje sredstava ili bio- aktivnih sredstava, koje poseduju oganičenu rastvorljivost u vodenim preparatima. Upotreba nefluorisa nih ulja je posebno pogodna za povišenje kapaciteta punjenja kod steroida, kao beklametazon dipropi- onata i triamkinolon acetonida. Preoručjivo je da će ulje ili mešavina ulja za rastvaranje ovih steroida koji stvaraju klatrate, posedovati indeks refrakcije izmedju 1, 36 i 1, 41 (na pr., etil butirat, butil karbonat, di- butil etar). Pored toga, uslovi procesa, kao temperatura i pritisak, mogu se podesiti radi povišenja rast- vorljivostri izabranog sredstva. Biće jasno da su izbor odgovarajućeg ulja ili mešavine ulja i uslova proce sa sa ciljem maksimizacije kapaciteta punjenja nekog sredstva sasvim poznati veštioma u struci, i sa gledišta uputstava datih ovde i mogu se sprovesti bez nepotrebnih eksperimenata.
Posebno preporučljiva izvodjenja ovog pronalaska obuhvataju preparate dobijene sušenjem raspršiva njem, koji sadrže surfaktant, kao što je fosfolipid i bar jedno aktivno ili bioaktivno sredstvo. Kod drugih iz vodjenja preparati tog tipa mogu sackžavati i dodatak sa hidrofilnom sredinom kao, na pr., ugljohidrat(tj. glikoza, laktoza, ili štirak) pored bilo kojeg standardnog surfaktanta. U tom pogledu, različiti štirkovi i izve deni štirkovi, pogodni za upotrebu u okviru ovog pronalaska, dolaze u obzir. Druge komponente po želji mogu uključivati uobičajene modifikatore viskoziteta, pufere, kao fosfatne pufere ili druge uobičajene bio- kompatibilne pufere ili sredstva za podešavanje pH, kao kiseline ili baze, i aromatična sredstva (za stva ranje izotonosti, hiperosmoznosti, ili hiposmalarnosti). Primeri pogodnih soli uključuju natrijum fosfat (monobazni ili dvobazni), nalrijum hlorid, kalcijum fosfat, kalcijum hlorid i druge fiziološki prihvatljive so li. Bilo koje komponente da se izaberu, prvi korak proizvodnje" čestica se tipično sastoji od pripreme polaz nog materijala, prpeoručljivo se izabrani lek rastvara u vodi radi stvaranja koncentrisanog rastvora. Lek se takodje može direktno dispergovati u emulziju, posebno u slučaju sredstava koja se mešaju sa vo dom. Alternativno, lek se može ubadti u obliku disperzije čvrstih čestica. Koncentracija aktivnog ili bioak- tivnog sredstva zavisiće od polrebne količine sredstv, u završnom prašku i sposobnosti uredjaja za da vanje (na pr., doze finih čestica za MDI ili DPI). Prema potrebi, surfaktanti kao poloksamer 188 ili špan 80 mogu se dispergovati u ovaj dodatak rastvoru. Pored toga, dodaci kao šećeri i štirkovi se takodje mogu ubaciti.
Kod izabranih izvodjenja se emulzije ulja u vodi zatim formiraju u posebnom sudu. Upotrebljeno ulje biće, preporučljivo, fluorokarbon (na pr., perfluorooktil bromid, perfluorodekalin), koji se emulgira koristeći sur- faktant, kao što je zasićeni fosfolipid dugog lanca. Na pr., jedan gram fosfolipida se može homogemizo- vati u 150 g vrele destilovane vode (na pr., na 80⁰C), koristeći pogodnu mehaniku mešalicu sa velikim smicanjem (na pr., Ultra Turrax model T-25 mešalica) na 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta Tipično se do daje 5 do 25 g fluorokarbona kap po kap rastvoru dispergovanog surfaktanta u toku mešanja. Dobijena emulzija perfluorokarbona u vodi se zatim obradjuje korišćenjem homogenizatora visokog pritiska radi smanjivanja veličine čestica. Tipično se emulzija obradjuje na 12000 do 18000 psi (oko 850 do oko 1250 bar-a) u 5 odvojena prolaza na 50 do 80⁰C.
Ratsvor aktivnog ili bioaktivnog sredstva i emulzija perfluorkarbona se zatim pomešaju i ubace u sušač raspršivanjem. Tipično će se ova dva preparata mešati, pošto će emulzija preporučjivo sadržavati jednu vodenu kontinualnu fazu. Dok se bioaktivno sredstvo solubilizuje odvojeno radi provere, biće jasno da kod drugih izvodjenja, aktivno ili bioaktivno sredstvo se može solubilizovati (ili dispergovati) direktno u emulziju. U takcim slučajevima, aktivna ili bioaktivna emulzija se prosto osuši rasprsšivanjem, bez kombi- novanja sa odvojenim preparatom leka.
U svakom slučaju, radni uslovi kao ulazna i izlazna temperatura, brzina protoka, pritisak atomizacije, pro tok vazduha za sušenje i konfiguracija mlaznice, mogu se podesiti u skladu sa uputstvima proizvodjača, sa ciljem proizvodnje željene veličine čestica i prinosa proizvodnje rezultujuće suve mikrostrukture. Pri meri podešavanja su sledeći: ulazna temperatura izmedju 80 i 170⁰C, izlazna temperatura vazduha iz- medju 40 i 120⁰C; brzina protoka izmedju 3 ml do 15 ml na minut; i usisni protok vazduha od 300 l/min, kao i protok vazduha kroz atomizator izmedju 25 i 50 l/min Izbor odgoavarjuće aparature i uslova obra de su dobro poznati veštima u struci, sa gledišta ovde datih uputstava, i mogu se sprovesti bez nepotreb nih eksperimenata. U svakom slučaju, upotreba ovih i suštinski ekvivalentnih postupaka omogućavaju stvaranje šupljih poroznih aerodinamički lakih mikrosfera, prečnika čestica pogodnih za aerosolno talo ženje u plućima, mikrostruktura koje su i šuplje i porozne, oblika koji liči na saće ili penu. Kod posebno preporučljivih izvodjenja perforisane mikrostrukture sastoje se od šupljih, poroznih mikrosfera.
Pored sušenja raspršivanjem, perforisane mikrostrukture korisne u okviru ovog pronalaska se mogu do- bijati liofilizacijom. Veštima u slruci će biti jasno da liofilizacija postupak sušenja u zamrznutom stanju, kod koga se voda sublimiše iz preparata pošto se isti zamrzne. Posebna prednost u vezi sa postupkom liofilizacije je u tome da biološki i farmaceutski sastojci, relativno nestabilni u vodenom rastvoru, mogu da se suše bez povišenih temperatura (na taj način eliminišući nepoželjan termički efekat), a zatim lage- ruju u suvom stanju, kada postoji malo problema stabilnosti. -U pogledu ovog pronalaska, ovakve tehnike su posebno kompatibilne pri ugradnji peptida, proteina, genetskih materiala i drugih prirodnih i sintetičkih makromolekula u čestice ili perforisane mikrostrukture, bez ug'ožavanja njihove fiziološke aktivnosti. Po stupci za stvaranje liofilizovanih čestica poznati su veštima u struci i oni neće zahtevati nepolrebne eks perimente za stvaranje mikrostruktura, komaptibilnih disperzijama u skladu sa ovde datim uputstvima. Li ofilizovana pogača sa sadržajem fine penaste strukture može se mikronizovati korišćenjem tehnika poz natih u struci, sa ciljem dobijanja čestica veličine 3 do 10 mikrona. Prema tome, u obimu u kome se po stupci liofilizacije mogu upotrebiti za stvaranje mikrostruktura željene poroznosti i veličine, oni su u skladu sa ovde datim uputstvima i posebno razmatrani u sklopu ovog pronalaska.
Pored napred navedenih tehnika, perforisane mikrostrukture ili čestice se mogu oblikovati prema ovom pronalasku koristeći postupak u kome se polazni materijal ( bilo da je emulzija ili vodeni rastvor), sa sa cfržajem sredstava oblikovanja brzo ubacuje u rezervoar sa zagrejanim uljem (na pr perflubronom ili ne kim drugim FC visoke tačke ključanja) pod smanjenim pritiskom. Voda i isparljivi rastvarači polaznog ma terijala lako provre i isparuju. Ovaj postupak daje perforisanu strukturo od sredstava koji oblikuju zidove, slučnu kokanju pirinča ili kukuruza. Preporučljivo je da su sredstva za stvaranje zidova nerastvorljiva u zagrejanom ulju. Dobijene čestice se mogu izdvojiti iz zagrejanog ulja filtriranjem a zatim se suše u vaku umu.
Pored toga, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku se mogu formirati koristeći postupak sa dve emulzije. Kod ovog postupka lek se prvo disperguje u polimer rastvoren u organskom rastvaraču (na pr. metilen hloridu) sonikacijom ili homogenizacijom Primarna emulzija se zatim stabilizuje stvaranjem višetsruke emulzije u kontinualnoj vodenoj fazi sa sadržajem jednog emulgatora kao polivinil alkohola. Is- paravanjem ili ekstrakcijom, koristeći uobičajene tehnike i aparature, zatim se isključuje organski rastva- rač. Dobijene mikrosfere se zatim peru, profiltriraju i osuše pre njihove kombinacije sa odgovarajućom suspenzionom sredinom u skladu sa ovim pronalaskom.
Kojigod proizvodni postupak se na kraju izabere za proizvodnju perforisanih mikrostruktura, dobijeni praškovi poseduju čitav niz prednosti, koje ih čine posebno kompatibilnim za upotrebu sa uredjajima in- halacione terapije. Posebno, fizičke osobine perforisanih mikrostruktura čine ih izuzetno efikasnim pri upotrebi kod inhalatora suvog praška i kod stvaranja stabilisanih disperzija, koje se mogu koristiti u vezi sa inhalatorima izmerenih doza, zamagljivačima i uredjajima tečnih doza. Kao takvi, perforisane mikrostrukture omogućavaju efikasno plu'cno davanje bioaktivnih sredstava.
Da bi se maksimizovala disperzivnost, stabilnost disperzija i optimizirala raspodela posle davanja, srednja geomterijsk a veličina čestica je preporučljivo oko 0, 5 - 50 mikrona, još preporučljivije 1 - 30 mi- korna. Biće jasno da velike čestice (tj., veće od 50 mikrona) nisu preporučljive u primenama gde se pri- menjuje neki ventil ili sitan otvor, jer velike čestice teže agregaciji ili izdvajanju iz suspenzije, što u princi pu može dovesti do zapušavanja uredjaja. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, srednja veličina česti ca (ili prečnik) je manji od 20 ili čak manji od 10 mikrova. Još preporučjivije, srednji geometrijski prečnik je manji od oko 7 ili 5 mikrona, i još preporučljivije manji od 2, 5 mikrona. Druga preporučjiva izvodjenja sadržavaće preparate kod kojih je srednji geometrijski prečnik perforisanih mikrostruktura izmedju 1 i 5 mikrona. U posebno preporučljivim izvodjenjima perforisanih mikrostruktura dobiće se prašak suvih, šupljih, poroznih mikrosferičnih ljuski približno 1 do 10, ili 1 do 5 mikrona u prečnika, debljine ljuske oko o, 1 do oko 0, 5 mikrona. Posebna prednost ovog pronalaska je da koncentracija čestica disperzija i kom ponenata strukturne matrice može da se podesi radi optimizacije osobina davanja izabrane veličine čestica.
Kako je nagovešteno u dosadašnjim izjavama, poroznost mikrostruktura može da igra znacoeajnu ulogu u obezbedjivanju sposobnosti dispergovanja (na pr., u DPI) ili disperzije (na pr., za MDI ili zamagljivace). U tom pogledu, srednja poroznost perforisanih mikrostruktura se može odredjivati elektronskom mikro skopijom, vezano sa modernom tehnikom snimanja. Jos posebnije, elektronski mikrosnimci representa tivnih primera perforisanih mikrostruktura se mogu dobiti i analizirati digitalno sa ciljem kvantifikacije po roznosti primeraka perforisanih mikrostruktura u preparatima. Ovakvi postupci su dobro poznati u struci i mogu se koristiti bez nepotrebnim eksperimenata.
Sa ciljem upotrebe u okviru ovog pronalska, srednja poroznost (tj. procenat površine čestica, otvorenih prema unutrašnjosti i/ili središnjoj šupljini) preporučljivih perforiosanih mirostruktura, mogu se kretati od oko 0, 5 % do oko 80 %. Kod još preporučljivih izvodjenja, srednja poroznost će biti veća od oko 2 %, 5 %, 10 %, 20 %, 25 % ili 30 % površine mikrostruktura. Kod drugih izvodjenja, srednja poroznost mikro struktura može biti veća od oko 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, pa čak i 80 %. Sto se tiče samih pora, one se tipično kreću po veličini od oko 5 nm do oko 400 nm, srednje veličine pora preporučljivo od oko 20 do oko 200 nm. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, srednja veličina pora je u opsegu od 50 do oko 100 nm. Kako se vidi na sl. 1A1 do 1F2 i iz detaljnije diskusije niže, važna prednost se sastoji u tome, prema ovom pronalasku, da veličina pora i poroznost mogu da se tačno upravljaju pažljvim izborom upotreblje- nih komponenata i parametara proizvodnje.
U tom pogledu, morfologija čestica i/ili šuplja struktura perforisanih mikročestica igraju takodje važnu ulogu u pogledu disperzivnosti ili kohezivnosti formulacija suvog praška, objavljenog ovde. To znači, na iz- nenadjenje je otkriveno da inherentni kohezioni karakter može biti prevazidjen snižavanjem van der Waals-ovih privlačnih i tečnih premosnih sila, koje tipično postoje izmedju suvih čestica. Još specifičnije, u skladu sa ovde datim uputstvima, poboljšana sposobnost dispergovanja praška se može dobiti inženjiringom morfologije i gustine čestica, kao i upravljanjem vlažnosti i opterećenja. U tom pogledu, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku sadrže pore, šupljine, otvore, greške i druge unutarnje prostore, koji smanjuju površinsku dodirnu oblast izmedju čestica, minimizujući time sile izmedju čestica. Pored toga, upotreba surfaktanata kao fosfolipida i fluorisanih pogonskih sredstava u skladu sa ovde datim stavovima mogu doprineti osobinama tečljivosti praškova ublažavanjem opterećenja i jačine elektrostatičkih sila, kao i sadržaja vlage.
Njaveći broj finih praškova, (na pr. < 5 pm) imaju slabu disperzivnost, koja može postati problem pri pokušaju davanja, aerosolizacije i/ili pakovanja praškova. U tom pogledu, glavne sile koje upravljaju medjudejstvima čestica mogu se tipično podeliti na sile dugog i kratkog dometa. Sile dugog dometa uključuju gravitacione privlačne sile i elektrostatičke sile, kod kojih se medjudejstvo menja kao kvadrat ra- stojanja ili prečnika čestica. Važne sile kratkog dometa uključju sile van der Waals-a, sile vezivanja sa vodonikom i tečne premosne sile. Poslednje dve sile kratkog dometa razlikuju se od drugih po tome, što se osećaju kada već postoji kontakt medju česticama. Važna prednost ovog pronalaska je u tome, što ove privlačne sile mogu da se značajno smanje upotrebom perforisanih mikrostruktura, kako je ovde opisano.
U naporu da se prevladaju ove privlačne sile, tipični praškovi ranijeg stanja tehnike za DPI sadrže mikro- nizovane čestice leka, nanete na velike noseće čestice (na pr., 30 do 90 mikrona), kao laktoze ili aglome- risane jedinice čestica čistog leka ili aglomeracije finih čestica laktoze sa čistim lekom, pošto se iste lakše fluidizuju od čistih čestica leka. Pored toga, masa leka, potrebna pri ukljuclenju je tipično manja od 100 pg i stoga se, kao tako mala, praktično ne može meriti. Stoga, veće čestice laktoze, prema ranijem stanju tehnike, rade i kao noseće čestice aerosolizacije i kao sredstvo za ukrupnjavanje radi lakšeg doziranja. Upotreba velikih čestica u okviru ovih formulacija se koristi jer se sposobnost dispergovanja praška i aer- osolizacija poboljsoeavaju sa povećanjem veličine čestica i, kao rezultat smanjenja medjućelijskih sila (French, O. L., Edvvards, D. A. i Niven, R. W., J. Aeroso! Sci., 27, 769-783, 1996), koji je uključen ovde kao referenca. To znači, prethodne formulacije često koriste velike čestice ili nosače radi prevazilaženja sila, koje upravljaju sposobnošću dispergovanja, kao što su sile van der Waals-a, tečne premosne i elektrostatičke privlačne sile, koje postoje medju česticama.
Veštima u struci biće jasno da se van der VVaals- (VDW) privlačne sile pojavljuju sa klratkim dometom i zavise, bar delimično, od površinskog dodira izmedju čestica u medjudejstvu. Kada se dve suve čestice približe jedna dugoj, VDW sile se povećavaju sa povećanjem dodirne površine. Za dve suve čestice, veličina VDW sila medjudejstva F0vdw se može sračunati sledećom jednačinom:
gde je h Planck-ova konstanta, je ugaona učestanost, d0 je rastojanje na kojem je adheziona sila najveća, a r1 i r2 su poluprečnici dve čestice u medjudejstvu. Prema tome, biće jasno da je jedan put za minimizaciju veličine i jačine VDW sila kod suvih praškova da se smanje medjućelijske površine u do diru. Važno je zapaziti da je veličina do ocena površina u dodiru. Najmanja veličinadodira izmedju dva tela će se dogoditi ako su ta tela savršene sfere Pored toga, površina dodira će se jos'više smanjiti ako su čestice vrlo porozne. Prema tome, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku deluju smanji vanjem medjudejstava čestica i odgovarajućih iVDW sila. Važno je zapaziti da je smanjenje VDW sila ve likim delom rezultat jedinstvene morfologije čestica praškova prema ovom pronalasku, više nego pove ćanja geomterijskih prečnika čestica. U tom pogledu će biti jasno da posebno preporučljiva izvodjenja prema ovom pronalasku daju praškove sa česticama srednje ili male veličine (na pr., srednjeg geomet rijskog prečnika < 10 mikrona), koji daju relativno male VDW privlačne sile. Nasuprot tome, čvrste, ne- sferične čestice, kao uobičajeni mikronizovani lekovi iste veličine daće veće medjućelijske sile i stoga će imati nisku spsosbnost dispergovanja.
Dalje, kao što je gore naznačeno, elektrostatičke sile koje napadaju praškove dešavaju se kada su jedna ili obe čestice električki nabijene. Ovaj fenomen će rezultovati bilo u sili privlačenja ili odbijanja izmedju čestica, zavisno od znaka naboja. U najprostijem sluaju, električni naboji se mogu opisati uz pomoć Kulo- novog zakona. Jedan način za minimizaciju ili podešavanje elektrostatičkih sila izmedju čestica je ako jedna ili obe čestice imaju neprovodljive površine. Tako, ako praškovi perforisane mikrostrukture posedu- ju dodatke, surfaktante ili aktivna sredstva, koja su relativno neprovodljiva, onda će svaki stvoreni elek trični naboj na čestici biti neravnomerno raspodeljen po površini čestica. Tako, polu-vek trajanja naboja na prašku sa neprovodljivim komponentama će biti relativno kratak, pošto je zadržavanje povišenih na boja diktirano električnom otpornosću materijala. Neprovodljivi materijali, ili sa električnim otporom, su materijali koji će se ponašati kao loš dvalac ili primalac električnog naboja.
Derjaguin et al., (Muller, V. M., Yuschenko, V. S., i Derjaguin, B. V., Colloid Interface Sci., 1980, 27, 11SUS), što je ovde uključeno kao referenca, daju rednu listu molekularnih grupa u pogledu njihove sposobnosti da prime ili izbace elektron. U tom pogledu, primeri g'upa će se postaviti sledećim redom:
Davalac: -NH2, > -OH > -COOR > -C5H9 > -halogen > -COOH > -CO > -CN Primalac
Ovaj pronalazak daje smanjenje eleklrostatičkih efekata kod obajvljenih praškova upotrebom relativno neprovodljivih materijala. Upotrebom gornjih tehnika, preporučljivi neprovodljivi materijali sadržavaće ha- logenisane i/ili hidrogenisane komponente. Materijali kao fosfolipidi i fluorisana pogonska sredstva se mogu zasržati do izvesne mere u praškovima sušenim raspršivanjem i preoručjivi su, jer mogu stvoriti otpor stvaranju naboja. Biće jasno da zadržavanje odredjenih pogonskih sredstava (na pr., fluorokarbona) u česticama, čak i pri relativno niskim količinama, može pomoći minimizaciji električnog punjenja perfori- sanih mikrostruktura, koje se tipično stvara prilikom suslenja raspršivanjem i ciklonskog razdvajanja.
Na osnovi opštih elektrostatičkih principa i ovde datih uputstava, vesti u struci će biti sposobni da identifi kuju dodatne materijale, koji će služiti za smanjenje elektrostatičkih sila kod objavljenih praškova bez ne potrebnih eksperimenata. Dalje, ako je potrebno, elektrostatičke sile se takodje mogu upravljati i minimi zovati korišćenjem tehnika rada sa električnim nabojima i punjenjem.
Pored iznenajdujućih prednosti opisanih gore, ovaj pronalazak daje i smanjenje ili prigušenje vodoničnog ili tečnog vezivanja. Kao što je poznato veštima u struci, i vodonično vezivanje i tečno premošćavanje može se dogoditi usled vlage, apsorbovane u prašku. U opštem slučaju, veća vlažnost daje veće medju čestične sile kod hidrofilnih površina. Ovo je bitan problem kod prethodnog stanja tehnike sa farmaceuts kim preparatima za inhalacione terapije, koje teže primeni relativno hidrofilnih jedinjenja, kao laktoze. Sta više, u skladu sa gore datim uputstvima, adhezione sile usled adsorbovane vode mogu se podešavati ili smanjivati povećavanjem hidrofobnosti ili dodirnih površina. Veštima u struci biće jasno da povećanjem hidrofobnosti čestica može da se postigne izborom dodataka i/ili tehnikom prevlačenja posle osnovnog koraka proizvodnje, kao primenom fluidizivanog korita. Tako, preporuclljivi dodaci uključuju hidrofobne surfaktante kao fosfolipide, sapune masnih kiselina i holesterol. Sa gledišta ovde datih uputstava, ob jašnjeno je da vešt u struci može identifikovati materijale, koji pokazuju slične poželjne osobine, bez ne potrebnoh eksperimenata.
U skladu sa ovim pronalaskom, postupci kao postupak menjanja ugla i indeksa smicanja, mogu se koristiti radi uticaja na tečljivost suvih praškova. Ugao smicanja se definiše kao ugao, koji se obrazuje kada se kupa praška nalije na ravnu površinu. Praškovi sa uglom smicanja od 45 do 20* su preporučljiviji i naznačuju pogodnu tečljivost praška. Jos detaljnije, praškovi koji imaju ugao smicanja izmedju 33 i 20* pokazuju relativno male sile smicanja i posebno su korisni kod farmaceutskih preparata za inhalacione terapije (na pr., sa DFI). Indeks smicanja, mada uzima više vremena za merenje od ugla smicanja, smatra se pouzdanijim i lakše se odredjuje. Veštima u struci će biti jasno da eksperiment, definisan od strane Amidona i Houghton-a (G. E. Amidon, and M. E Houghton, Pharm. Manuf, 2, 20, 1985) uključen ovde kao referenca) može da se upotrebi za odnedjivanje indeksa smicanja radi primene kod ovog pronalaska. Kako je opisano od strane S. Kocova i N. Pilpel-a, J. Pharmacol., 9, 33-65, 1973, takodje uključeno ovde kao referenca, indeks smicanja se procenjuje iz parametara praška kao napon istezanja, stavran ugao unutarnjeg trenja, dozvoljeno naprezanje pri istezanju i specifična kohezija. Kod ovog pronalaska, praškovi sa indeksom smicanja manjim od oko 0, 99 su poželjni. Još preporučljivije, praškovi objavljeni u okviru ovih preparata, postupci i sistemi posedovaće indeks smicanja manji od oko 1, 1 Kod posebno preporučljivih izvodjenja, indeks smicanja će biti manji od 1, 3, ili čak manji od 1, 5. Naravno, praškovi različitog indeksa smicanja mogu se koristiti, pod uslovom da je rezulatat efikasno taloženje aktivnih ili bioaktivnih sredstava na potrebnom mestu.
Biće takodje jasno da se pokazalo, da su osobine tečljivosti praškova u dobroj korelaciji i sa izmerenom zapreminskom gustinom. U tom pogledu, stavovi prema prethodnom stanju tehnike (C. F Harvvood,
J. Pharm. Sci., 60, 161-163, 1971) su bili da je povećanje zapreminske gustine u korelaciji sa boljom tečljivošću, kako je predvidjeno preko indeksa smicanja materijala. Nasuprot tome, na iznenadjenje je otkriveno da kod perforisanih mikrostruktura prema ovom pronalasku, bolje osobine tečljivosti pokazuju praškovi relativno niske zapreminske gustine. To znači, šuplji porozni praškovi prema ovom pronalasku imaju bolje osobine tečljivosti u odnosu na praškove praktično bez pora. U tom cilju, pronadjeno je da je moguće dobiti praškove zapreminske gustine manje od 0, 5 g/cm3 koji poseduju posebno dobru tečljivost. Još više iznenadjuje da je pronadjeno, da je moguće dobijanje perforisanih mikrostruktura zapreminske gustine manje od 0, 3 g/cm3, ili čak manje od 0, 1 g/cm3, koje poseduju izvrsne osobine tečljivosti. Sposobnost da se proizbedu praškovi bolje teclljivosti još više naglašava novu i neočekivanu prirodu ovog pronalaska.
Pored toga, biće jasno da smanjene privlačne sile (na pr., sile VDW, elektrostatičke, vodoničnog i tečnog vezivanja, itd. ) i izvrsna tečljivost, dobijena kod perforisanih mikrostruktura, čini iste posebno pogodnim u inhalacionim terapijama (na pr., kod inhalacionih uredjaja, kao DFI, MDI, zamagljivači). Pored bolje tečljivosti, porozno i/ili šuplje izvodjenje mikrostruktura takodje ig'a značajnu ulogu u postignutim osobinama aerosolnog praška pri izduvavanju. Ovaj fenomen važi kod perforisanih mikrostruktura, aerosolisa- nih u vidu suspenzija, kao u slučaju MDI ili zamagljivača, ili kod davanja perforisanih mikrostruktura u su- vom stanju, kao kod DFI. U tom pogledu perforisane strukture sa relativno velikom površinom dispergo- vanih mikročestica omogućava istim da budu nošene u mlazu gasova tokom inhalacije, lakše i na veća rastojanja u odnosu na neperforisane čestice iste veličine.
Još bliže, usled njihove velike poroznosti, gustina čestica je značajno manja od 1, 0 g/cm3, tipično manja od 0, 5 g/cm3, često ispod 0, 1 g/cm3, pa čak i ispod 0, 01 g/cm3. Nasuprot geometrijskoj veličini čestica, aerodinamička veličina caet, perforisanih mikrostruktura zavisi od gustine čestica, p: caer= dgeo A
gde je C. geo geometrijski prečnik. Za gustinu čestica od 0, 1 g/cm3 C. aei će biti oko tri puta manji od C. geo što dovodi do povećanog taloženja čestica u perifernim delovima pluća i, prema tome, do manjeg taloženja u grlu. U tom pogledu, srednji aerodinamički prečnik perforisanih mikrostruktura je preporučljivo manji od oko 5 mikrona, još preporučljivije manji od 3 mikrona, i, kod posebno preporučljivih izvodjenja, manji od 2 mikrona. Ovakve raspodele čestica će delovati u smislu povećanja dubokog taloženja u plućima bioaktivnog sredstva, bilo da se daje pomoću DFI, MDI ili zamagljivača. Dalje, veći geometrijski prečnik od aerodinamičkog, donosi čestice bliže zidovima alveola, povećavajući na taj način talože-nje čestica manjeg aerodinamičkog prečnika.
Kao što će biti prikazano niže u Primerima, raspodela veličine čestica aerosolnih formulacija prema ovom pronalasku je merljiva uobičajenim tehnikama kao, na pr. kaskadnim udarima (impaktima) ili pomoću analitičkih postupaka za sračunavanje vremena leta. Pored toga, odredjivanje izbačene doze iz inhlacionog uredjaja sporvedeno je prema predloženoj Američkoj farmaceutskoj metodi (Pharmaceut/ca, Previews, 22/1996, 306t) koja je ovde uključena kao referenca. Ovi i srodni postupci omogućavaju sračunavanje "fine frakcije aerosola" u samom aerosolu, koja odgovara onim česticama koje će se ver- ovatno efikasno taložiti u plućima. Kako se ovde koristi, naziv "fina frakcija aerosola" odnosi se na proce- nat ukupne količine aktivnog teka, koja se daje po aktiviranju uredjaja iz usnog dela jednog DPI, MDI ili zamagljivača, na ploče 2 - 7 jednog 8-stepenog Anderson-ovog kaskadnog impaktora. Na osnovi takvih merenja, formulacije prema ovom pronalasku će preporučljivo posedovati finu frakciju aerosola od oko 20 % tež. ili više perforisanih mikrostruktura, još preporučjivije imaće finu frakciju aerosola od oko 25 do 80 % tež. i još preporučljivije od oko 30 do 70 % tež. Kod izabranih izvodjenja prema ovom pronalasku nalaziće se preporučljivo fina frakcija aerosola od više od oko 30 %, 50 %, 70 % ili 80 % tež.
Dalje, takodje je bilo pokazano da formulacije prema ovom pronalasku imaju relativno male brzine taloženja u poredjenju sa preparatima prema prethodnom stanju tehnike, na uvodnom delu i na pločama 0 i 1 impaktora. Taloženje na ove komponente vezano je sa taloženjem u grlu kod čoveka. Još bliže, najveći broj komercijalno dobavljivih MDI i DFI simulirali su taloženja u grlu od oko40 - 70 %tež. ukupne doze, dok su formulacije prema ovom pronalasku imale tipično taloženje od manje od oko 20 %tež. Prema tome, preporučjiva izvodjenja prema ovom pronalasku simulirale su taloženje u grlu manje od oko 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 % ili čak manje od 10 %tež. Veštima u struci će biti jasno da značajno smanjenje taloženja u grlu, omogućeno ovim pronalaskom, će dati smanjenje odgovarajućih nuz-efekata, kao iritacije grla i kandidaze.
U odnosu na pogodno taloženje prema ovom pronalasku, dobro je poznato da MDI uredjaji pogone čestice suspenzije iz sebe velikom brzinom ka zadnjem delu grla. Pošto formulacije prema prethodnom stanju tehnike sadrže veliki procenat krupnih clestica i/ili agregata, čak do 2/3 ili više izbačene doze može uleteti u gdo.
Sta više, nepoželjni profil ubacivanja uobičajenih praškastih preparata se takodje pokazuje i u uslovima male brzine kretanja čestica, kao što se dešava kod DPI uredjaja. U opštem slučaju, ovaj problem je inherentan kada se aerosolizuju čvrste, guste čestice, koje su predmet agregacije. Ipak, kako je prodisku- tovano gore, nove i neočekivane osobine stabilisanih disperzija prema ovom pronalasku leže u malom taloženju u grlu posle davanja inhalacionim uredjajima kao DPI, MDI ili zamgljaivčima.
Mada se ne želi vezivati nizakakvu posebnu teoriju, izgleda da smanjeno taloženje u grlu prema ovom pronalasku dolazi usled smanjenja agregacije čestica i od šuplje i/ili porozne morfologije uklopljenih mikrostruktura. To znači, šuplja i porozna priroda dispergovanih mikroslruktura usporava brzinu kretanja čestica u struji pogonskog sredstva, u slučaju DPI, kao što se šuplja7porozna lopta brže usporava od fut- balske. Tako, umesto da udara i da se lepi u grlu, relativno spore čestice se inhaliraju od sirane pacijenta. Sta više, jako porozna priroda čestica dozvoljava da pogonsko sredstvo unutar istih brzo napusti čestice i da gustina čestica padne pre udara o grlo. Prema tome, značajno veći procenat bioaktivnog sredstva se taloži u plućnim disajnim putevima, gde se može efikasno apsorbovati.
U pogledu inhalacionuh terapija, veštima u struci će biti jasno da su praškovi od perforisanih mikrostruk- tura prema ovom pronalasku pogodni pre svega kod DPI. Obični DPI uredjaji, ili inhalatori suvog praška, sadrže praškaste formulacije i uredjaje kod kojih se predodredjene doze leka, bilo same iliu mešavini sa laktozom kao nosevćim česticama, daju u vidu fine magle ili aerosola suvog praška za inhaliranje. Lek se formuliše na takav način da se lako disperguje u razdvojene čestice veličine izmedju 0, 5 do 20 mikrona Prašak se aktivira bilo udisanjem, ili nekom silom iz spoljnog uredjaja za davanje, kao sabijenim vazdu- hom. DPI formulacije se obično pakuju u pojedinačne doze ili se koristi rezervoar sa mogućnošću odre- djivanja više doza, ručnim prenosom istih do uredjaja.
DPI se obično grupišu prema primenjenom sistemu davanja doza. U tom pogledu, dva osnovna tipa DPI uredjaja sastoje se od uredjaja za pojedinačne doze i zajedničkog rezervoara. Kako se ovde koristi, naziv "rezervoar" treba shvatiti u opštem smislu, da obuhvata obe konfiguracije, osim ako se drugačije zahteva vezanim ograničenjima. U svakom slučaju, sistemi za davanje pojedinačnih doza zahtevaju formulacije praškastih doza uredjaju kao jedinstvenom. Kod ovakvog sistema, formulacije se prethodno pune u do- zirne odeljke, koje mogu da budu pakovane u foliju, ili u trakama, radi sprečavanja ulaska vlage. Druga pakovanja pojedinačnih doza uključuju kapsule od tvrdog želatina. Najveći broj rezervoara pojedinačnih doza, projektovanih za DPI, se pune koristeći tehniku odredjene zapremine. Kao rezultat, postoje fizička ograničenja (gustina)u pogledu završne doze, koja može da se izmeri u pojedinačno pakovanje, diktirano tečljivošću praška i njegovom gustinom. Sada je opseg mase suvog praška, koja može da se napuni u rezervoar pojedinačnih doza u opsegu od 5 do 15 mg, što odgoavara opeterćenju tekom od 25 do 500 p. g po dozi. Nasuprot tome, sistemi sa zajedničkim rezervoarom daju tačnu količinu praška, koja se meri prilikom pojedinačnog davanja, za do oko 200 doza Opet kao kod sistema pojedinačnih doza, prašak se dozira upotrebom ćelije fiksne zapremine ili mericom, u koju -se prašak usipa. Tako je gustina praška osnovni činilac koji ograničava minimalnu dozu koja se može davati uredjajem. Sada se DPI uredjajima sa zajedničkim rezervoaroms može dozirati od oko 200 pg do 20 mg praška za jednu upotrebu.
DPI uredjaji su projektovani da se proizvode na način da slome kapsulu/traku ili da dovedu prašak u zajednički rezervoar tokom upotrebe, a zatim da ga disperguju iz usnog dela ili aktuatora usled udisanja pacijenta. Kada se preparati prema prethodnom stanju tehnike aktiviraju iz DPI uredjaja, agregati lakto- za/leka se aerosolizuju i pacijent udiše maglu suvog praška. Tokom inhaliranja, noseće čestice stvaraju sile smicanja, čime se neke od čestica mikronizovanog leka odvajaju od površine čestica laktoze. Biće jasno da se posle toga mikronizovane čestice leka odnose u pluća. Velike čestice laktoze udaraju o grlo i gornje disajne puteve, usled ograničenja veličinom i inercijalnim silama. Efikasnost davanja čestica leka diktirana je stepenom adhezije sa nosećim česticama i njihovim aerodinamičkim osobinama.
Dezagregacija se može povećati formulacijom, postupkom i'poboljšanjem konstrukcije uredjaja. Na pr., laktoza finih čestica (FPL) se često mesa sa nosačem od krupne laktoze, pri čemu FPL napada mesta vezivanja na nosećim česticama velike energije. Ovaj postupak daje i pasivnija mesta za adheziju mikro nizovanih čestica leka. Ova tercijarna mešavina sa lekom se pokazala da daje statistički značajna pove ćanja dela fine frakcije. Druge strategije obuhvataju počebne uslove procesa, gde se čestice leka mešaju sa FPL radi dobijanja aglomerisanih jedinica. Sa ciljem daljeg povećanja taloženja čestica, mnogu DFI su projektovani da daju agregaciju prolaskom doze preko prepreka, ili kroz vijugave kanale, koji razbijaju ove osobine.
Dodavanje FPL aglomeracijama sa FPL i pomoću specijalizovanih uredjaja, postiže se povišenje dezag- regacije formulacija, ali medjutim, klinički značajan parametar je deo finih čestica, koji prima pacijent. Mada se može postići poboljšanje dezagregacije, glavni problem postoji još uvek kod sadašnjih DPI uredjaja u tome, da je povećanje udisajne doze praćeno povećanjem udisajnog napiora. To je rezultat povećanja frakcije finih čestica, koje odgovara povećanoj dezagregaciji aglomerata čestica, kako se struja vazduha povećava kroz inhalator uz povećanje udisajnog napora. Prema tome, tačnost doziranja se narušava, što dovodi do komplikacija kada se uredjaj koristi za davanje jako efikasnih lekova osetljivim populacijama, kao deci, adolescentima i starijima. Sta više, netačnost doziranja, združena sa uobičjanim preparatima, mogla bi da komplikuje dobijanje upotrebne dozvole.
Sa velikim kontrastom se perfroisanim mikrostrukturama prema ovom pronalasku zaobilaze teškoće, na koje se nailazi kod preparata iz prethodnog stanja tehnike. To znači da poboljšanje performansi DPI može da se postigne doterivanjem čestica, njihove veličine, aerodinamike, morfologije i gustine, kao i upravljanjem valžnošću i opterećenjem. U tom pogledu ovaj pronalazakdaje formulacije kod kojih su lek i dodaci preporučljivo pridruženi, ili čine deo, perforisanih mikrostruktura. Kao što je istaknuto gore, preporučjiva izvodjenja prema ovom pronalasku tipično daju praškove zapreminske gustine manje od 0, 1 g/cm3 i često manje od 0, 05 g/cm^. Biće jasno da dobijanjem praškova gustine reda veličine manje od uobičajenih DPI formulacija, omogućvaju znatno manje doze izabranog bioaktivnog sredstva, koje se pune u rezervoar sa pojedinačnim dozama ili mere u DPI uredjajima sa rezervoarom. Sposobnost efikasnog merenja malih količina je od posebnog značaja za male doze steroida, bronhodilatatora produženog dejstva i novih proteinskih i peptidnih lekova, predloženih za davanje sa DPI uredjajima. Sta više, sposobnost efikasnog davanja cestica bez priduženih čestica nosača uprošćava formulaciju proizvoda, punjenje i smanjuje nepoželjne nuzefekte.
Kako je prodiskuovano gore, šuplji porozni praškovi prema ovom pronalasku pokazuju bolje osobine, mereno uglom držanja ili indeksom smicanja postupcima iznetim gore, u poredjenju sa ekvivalentnim praškovima prakrično bez pora. To znači, bolja tečljivost praška, koja izgleda da je funkcija zapreminske
gustine i morfologije čestica, primećeni su kod praškova gustine ispod 0, 5 g/crrA Preporučjivo je da praškovi poseduju gustinu manju od 0, 3 g/crrA ili čak manju od 0, 3 i 0, 1 g/cm^ pa čak i ispod 0, 05 g/cm^. U tom pogledu, postavljena je teorija da perforisane mikrostrukture sa porama, šupljinama, otvorima, greškama ili d'ugim nepravilnostima doprinose tečljivosti praška smanjivanjem površinskog dodira medju česticama i minimizujući medjučestične sile. Pored toga, upotreba fosfolipida kod preporučljivih izvodjen- ja i zadržavanje fluorisanih pogonskih sredstava mogu takodje doprineti poboljšanju tečljivosti praškova ublažavanjem opterećenja i jačine elektrostatičkih sile kao i sadržaja vlage.
Pored ranije spomenutih prednosti, objavljeni praškovi imaju-povoljne aerodinamičke osobine, posebno pogodne za upotrebu sa DPI. Još specifičnije, perforisana struktura i relativno velika površina mikro- čestica omogućava im da budu nošene strujom gasova tokom inhalacije lakše i dalje, od relativno neper- forisanih čestica uporedljive veličine. Usled svoje velike poroznosti i male gustine, davanje perforisanih mikrostruktura pomoću DPI doprinosi povećanom taloženju čestica u perifernim delovima pluća i shodno tome manjem taloženju u grlu. Ovakva raspodela kapljica doprinosi povećanju taloženja čestica duboko u plućima davanog leka, što je preporučjivo sa gledišta sistemskog davanja. Sta više, pri stalnom poboljšavanju DPI preparata, mala gustina, jako porozni praškovi prema ovom pronalasku preporučljivo iz- begavaju potrebu nosećih čestica. Pošto će krupne noseće čestica laktoze udarati o grlo i gornje disajne puteve usled svoje veličine, eliminacija ovakvih čestica minimizuju taloženje i svako za to vezano "gušenje", koje se javlja kod uobičajnih DPI uredjaja.
Uz njihovi primenu kod konfiguracija suvog praška, biće jasno da se perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku mogu ugraditi u suspenzionu sredinu radi dobijanja stabilisanih disperzija. Izmedju ostalih upotreba, stabilisane disperzije obezbedjuju efikasno davanje bioaktivnih sredstava plućnim di- sajnim putevima kod pacijenta, koji koristi MDI, zamagljivač ili tehnike sa tečnim dozama (LDI).
Kao kod DPI izvodjenja, davanje bioaktivnog sredstva pomoću MDI, zamagljivača ili LDI, može biti indi- kovano za tretman blagih, srednjih ili ozbiljnih, akutnih ili hroničnih simptoma ili za profilaksu. Sta više, bioaktivno sredstvo se može davati kod tretmana lokalnih ili sistemskih stanja ili obolenja. Biće jasno da će precizno davanje doza zavisiti od uzrasta i stanja pacijenta, leka koji se koristi i učestanosti davanja, i na kraju će biti odgovornost pratećeg lekara. Kada se koriste kombinacije bioaktivnih sredstava, doza svake komponente kombinacije će se obično odredjivati kao i doza samo jednog primenjenog leka.
Veštima u struci biće jasno da se poboljšana stabilnost disperzija ili suspenzija velikim delom postiže snižavanjem VDW privlačnih sila izmedju suspendovanih čestica, i smanjivanjem razlike gustina suspen- zionone sredine i čestica. U skladu sa ovde datim uputstvima, povećanju stabilnosti suspoenzija se može doprineti proizvodnjom perforisanih mikrostruktura, koje će se zatim dispergovati u kompatibilnu suspenzionu sredinu. Kako je prodiskutovano gore, perforisane mikrostrukture sadrže pore, greške i druge unutarnje šupljine, koje omogućavaju tečnoj suspenzionoj sredini da prodre ili se upije kroz graničnu površinu čestica. Posebno preporučjiva izvodjenja perforisanih mikrostruktura su ona, koja su i šuplja i
porozna, izgleda skoro kao saća ili pene. Kod posebno preporučjivih izvodjenja, perforisane mirkostruk- ture sadrže šuplje, porozne mirkosfere, osušene raspršivanjem. Kada se perforisane mikrostrukture stave u suspenzionu sredinu (tj, pogonsko sredstvo), ta sredina je sposobna da prodre u čestice, čime se stvara "homodisperzija'’, pri čemu se kontinualna i dispergovana faza ne mogu razlikovati. Pošto su definisa- ne ili "virtuelne" čestice (tj. koje imaju zapreminu odredjenu matricom mikročestica) izgradjene skoro potpuno od sredine u kojoj su suspendovane, sile koje teraju čestice ka agregaciji su minimizovane. Pored toga, razlike gustina definisanih čestica i kontinualne faze su minimizovane, pošto su mikrostrukture na- pinjene tom sredinom, čime se efikasno usporava zgušnjavanje ili taloženje čestica. Kao takve, perforisane mikrosfere i stabilisane suspenzije prema ovom pronalasku su posebno kompatibilne sa mnogim tehnikama aerosolizacije, kao MDI i zamagljivanje. Sta više, stabilisane disperzije se mogu koristiti kod primena uređaja sa tečnim dozama.
Tipične suspenzije prema prethodnom stanju tehnike (na pr., za MDI) sastoje se najviše od čvrstih čestica i malih količina (< 1 % tež. ) surfaktanta (na pr., lecitina, Span-85, oleinske kiseline) radi povišenja elektrostatičkog odbijanja medju česticama ili polimerima radi statičkog smanjivanja medjudejstva čestica. U jakoj suprotnosti sa ovim, suspenzije prema ovom pronalasku projektovane su ne da povećaju odbijanje izmedju čestica, već više da smanje njihove medjusobne privlačne sile. Osnovne sile koje podržavaju flokulizaciju (stvaranje pahulja) u nevodenim sredinama su VDW privlačne sile. Kao što je prodis- kutovano gore, sile VDW su po poreklu iz kvantne mehanike i mogu se zamisliti kao privlačenje medju oscilujućim dipolima (tj. medjudejstvom dipola usled delovanja dipola). Disperzione sile su izuzetno kratkog dometa i veličine, reda šestog stepena rastojanja izmedju atoma.
Kada se dva mirkoskopska tela približe jedno drugom, disperziono privlačenje izmedju atoma se sabira. Rezultujuća sila je znatno većeg dometa i zavisi od geometrije tela u medjudejstvu.
Detaljnije, za dve sferične čestice, veličina VDW potencijala, ^, može se približno odrediti kao:
u cilju smanjivanja stvarne konstante Hameker-a, komponente strukturne matrice (koja definiše perfori- sanu mikrostrukturu) birače se, preporučljivo, da se dobije konstanta Hameker-a relativno bliske vredno- sti onoj, izabrane suspenzione sredine. U tom pogledu, mogu se koristiti stvarne vrednosti konstante Ha meker-a suspenzione sredine i čestica za odredjivanje kompatibilnosti sastojaka disperzije i obezbedjen- ja dobre prognoze stabilnosti preparata. Alternativno, mogle bi se odabrati relativno kompatibilne kompo nente perforisanih mikrostruktura i suspenzije, uz koriščenje karaketrističnih fizičkih vrednosti, koje se slažu sa izmerenom vrednošču konstante Hameker-a, ali se mogu lakše raspoznati.
U tom pogledu, pronadjeno je da vrednost indeksa refrakcije mnogih jedinjenja teži srazmernosti sa odgovarajućom konstantom Hameker-a. Prema tome, vrednosti indeksa refrakcije, koji se lako meri, mogu se koristiti za dobijanje dosta dobrih uputa u pogledu kombinacija suspenzionih sredina i dodataka česticama, radi postizanja disperzija koje poseduju relativno malu stvarnu konstantu Hameker-a i pridruženu stabilnost. Biće jasno da, pošto su indeksi refrakcije jedinjenja lako dostupni ili se lako odredjuju, upolreba ovih vrednosti za formulaciju stabilisanih disperzija u skjladu sa ovim pronalaskom se može izvršiti bez nepotrebnih eksperimenata. Samo za ilustraciju, indeksi refrakcije više jedinjenja, kompatibilnih sa objavljenim disperzijama su dati u Tabeli I neposredno niže:
Tabela I:
Uskaldu sa kompatibilnim disperzionim komponentama navedenim gore, veštima u struci biče jasno da formacije disperzija u kojima komponente poseduju razliku indeksa refrakcije od manje od 0, 5 su pre- poručjive. To zanči, indeks refrakcije suspenzione sredine će preporučljivo biti različit za oko 0, 5 od indeksa refrakcije perforisanih čestica mikrostruktura. Dalje će biti jasno da se indeks refrakcije suspenzione sredine i čestica može meriti direktno, ili aproksimirati, korišćenjem indeksa refrakcije glavne komponente svake odnosne faze. Za perforisane mikrostrukture, glavna komponenta se može odrediti na bazi težinskog procenta. Za suspenzionu sredinu, glavna komponenta će se dobijati na bazi zapre- misnkog procenta. Kod izabranih izvodjenja prema ovom pronalasku, razlika indeksa refrakcije će pre- opručljivo biti manja od oko 0, 45, oko 0, 4, oko 0, 35, ili čak manja od oko 0, 3. Sa stanovišta da niže razli ke indeksa refrakcije obezbedjuju veću stabilnost disperzija, posebno preporučljiva izvodjenja poseduju razlike indeksa refrakcije manje od oko 0, 28, oko 0, 25, oko 0, 2 ili čak manje od oko 0, 1. Jasno je da će vest u struci biti sposoban da odreckedi koji dodaci su posebno kompatibilni, bez nepotrebnih eksperi- mentisanja, imajući u vidu ovu objavu. Krajnji izbor preporučjivih dodataka će biti takodje pod uticajem drugih činilaca, uključujući biokompatibilnost, stanje upravljivosti, jednostavnost proizvodnje, cene.
Kako je prođiskutovano gore, minimizacija razlika gustina izmedju čestica i kontinualne faze uveliko zavisi od šuplje prirode perforisanih mikrostruktura, kao i da suspenziona sredina sadrži najveći deo zapre- mine čestica. Kako se ovde koristi, "zapremina čestica" odgovara zapremini emulzione sredine, koja bi bila istisnuta uloženim šupljim/poroznim česticama, kada bi bile pune, tj. zapreminom odredjenom granicama čestica. Iz razloga objašnjenja, i kako je prodiskutovano gore, ove zapremine čestica, napunjenje fdluidom, mogu se nazivati “virtuelnim česticama". ’Preporučjivo, srednja zapremina ljuske biokaktivnog sredstva/dodatka (tj. zapremina sredine koja se ustvari istisne od strane perforisanih mikrostruktura) obuhvata manje od 70 % srednje zapremine čestica (ili manje od 70 % virtuelne čestice). Još preporuč- jivije, zapremina matrice mikrostruktura će biti manja od oko 50 %, 40 %, 30 % ili čak oko 20 % srednje zapremine čestica. I još preporučljivije, srednja zapremina Ijuski/matrice sastojaće se od manje od oko 10 %, 5 %, 3 % ili 1 % srednje zapremine čestice. Veštima u struci će biti jasno da ovakve zapremine matrice ili ljuski tipično doprinose gustini virtuelnih čestica, što je prevashodno diktirano suspenzionom sredinom unutar istih. Naravno, kod izabranih izvodjenja upotrebljeni dodaci za stvaranje perforisane mikrostrukture se mogu birati tako, da gustina dobijene matrice ili ljuske bude približna gustini okolne suspenzione sredine.
Dalje će biti jasno da će upotreba ovakvih mikrostruktura dozvoljavati da se prividna gustina virtuelnih clestica približi onoj, suspenzione sredine, suštinski isključujući time privlačne VDW sile. Sta više, kako je ranije prodiskutovano, komponente matrice mikročestica se preoručljivo biraju, kolikogod je moguće us- led drugih okolnosti, da aproksimiraju gustinu suspenzione sredine. Prema tome, kod preporučljivih izvodjenja prema ovom pronalasku, virtuelne čestice i suspenziona sredina će biti sa razlikom gustine od manje od oko 0, 6 g/cm3. To znači, da je srednja gustina virtuelnih čestica (definisano granicama matrice) u okviru oko 0, 6 g/cm3 suspenzione sredine. Još preporučljivije, srednja gustina virtuelnih čestica će biti u okviru 0, 5, 0, 4, 0, 3 ili 0, 2 g/cm3 izabrane suspenzione sredine. Kod još preporučljivih izvodjenja razlika gustina će biti manja od oko 0, 1, 0, 05, 0, 01 ili čak manja od 0, 005 g/cm3.
Pored ranije spomenutih prednosti, upotreba šupljih, poroznih čestica omogućava oblikovanje disperzija slobodnog toka, sa sadržajem mnogo većih zapremina čestica u suspenziji. Biće jasno da formulacije prema prethodnom stanju tehnike pri zapreminama koje se približavaju tesnom punjenju obično rezultuju u dramatičnom povećanju disperzije viskoelastičnog ponašanja. Reološko ponašanje ovog tipa nije povoljno za primene na MDI uredjajima. Veštima u struci če biti jasno da se deo zapremine čestica može definisati kao odnos prividne zapremine čestica, ( tj. zapremina čestica prema ukupnoj zapremini sistema). Svaki sistem poseduje najveći deo zapremine ili deo pakovanja. Na pr., čestice u jednostavnom zapreminskom pakovanju dostižu najveću frakciju pakovanja od 0, 52, dok oni u centriranom zapremins- kom/heksagonalnom tesnom pakovanju dostižu maksimalnu frakciju pakovanja od oko 0, 74. Za nesfe- rične čestice ili polidisperzione sisteme, osmotrene vrednosti sz različite. Prema tome, najveći deo pakovanja je često ograničeno kao empirijski parametar za dati sistem.
Ovde je na iznenadjenje pronadjeno da porozne strukture ovog pronalaska ne pokazuju nepoželjno viskoelastično ponašanje velikog dela frakcija, koji se približava tesnom pakovanju. Nasuprot tome, oni ostaju kao slobodno tečjive suspenzije sa malo ili bez naprezanja na istezanje, u poredjenju s aanalog- nim suspenzijama čvrstih čestica. Niska viskoznost objavljenih suspenzija se smatra da je usled, bar u većem delu, relativno malih privlačnih sila VDW izmedju tečnošću ispunjenih, šupljih, poroznih čestica. Kao takva, izabrana izvodjenja dela frakcija objavljenih disperzija su veći od oko 0, 3. Druga izvodjenja mogu posedovati vrednosti pakovanja reda veličine 0, 3 do oko 0, 5 ili reda veličine 0, 5 do oko 0, 8., pri čemu se veće vrednosti približavaju uslovima tesnog pakovanja. Sta više, stvaranje relativno koncentri- sanih disperzija se može dalje povećati stabilnošću formulacija.
Mada se postupci i preparati prema ovom pronalasku mogu koristiti za formiranje relativno koncentrisa- nih suspenzija, činioci stabilizacije deluju isto tako dobro pri mnogo manjim zapreminama pakovanja i takve disperzije se razmatraju kao deo ovog pronalska. U tom pogledu, biće jasno da su disperzije sa sadržajem malih frakcija zapremine izuzetno teške za stabilizovanje uz korišćenje prethodnog stanja tehnike. Nasuprot tome, disperzije perforisanih mikrostruktura sa sadržajem bioaktivnog sredstva, opisane ovde, su posebno stabilne čak i pri frakcijama male zapremine. Prema tome, ovaj pronalazak omogućava stabilisane disperzije, i posebno respiratorne disperzije, koje se formiraju i koriste pri frakcijama zapremine manjim od oko 0, 3. Kod nekih preporučljivih izvodjenja, frakcija zapremina je oko 0, 0001 - 0, 3, prepo- ručljvije 0, 001 - 0, 01. Još jedno preporučljivo izvodjenje sadrži stabilisane suspenzije sa frakcijama zapremine od oko 0, 01 do oko 0, 1.
Perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku se mogu takodje upotrebljavati za stabilizaciju raz- redjenih suspenzija mikronizovanih bioaktivnih sredstava. Kod takvih izvodjenja perforisane mirkostruktu- re se mogu dodavati radi povećavanja zapremine čestica u suspenziji, čime se povećava stabilnost suspenzija na zgušnjavanje ili taloženje. Dalje, kod ovih izvodjenja, unete mikrostrukture mogu takodje delo- vati za sprečavanje bliskog dodira (agregacije) sctruktura mikronizovanih čestica. Treba da je jasno da perforisane mikrostrukture u takvim izvodjenjima ne mora obavezno da sadže bioaktivno sredstvo. U stvari, one mogu biti prosto formirane isključivo od raznih dodataka, uključujući surfaktante.
Veštima u strruci će dalje biti jasno da stabilisane suspenzije ili disperzije prema ovom pronalasku mogu da se pripremaju dispergovanjem mikrostruktura u izabranim suspenzionim sredinama, koje se zatim mogu uliti u sud ili rezervoar. U tom pogledu, stabilisani preparati prema ovom pronalasku se mogu pripremati jednostavnim kombinovanjem komponenata dovoljne količine za stvaranje završne željene koncentracije disperzije. Mada mikrostrukture lako disperguju bez pomoći mehaničke energije (na pr. pomoću sonikacije, o čemu se razmišlja, posebno za formiranje stabilnih i reverznih emulzija). Alternativno, komponente se mogu mešati prostim mučkanjem ili uz pomoć nekog drugog tipa mešanja. Preporučljivo se postupak sprovodi u bezvodnim uslovima radi izbegavanja bilo kakvog nepoželjnog efekta vlage na stabilnost suspenzije. Jendom formirana, disperzija poseduje smanjenu sklonost ka flokulaciji i taloženju.
Kako je naznačavano kroz ovaj opis, disperzije prema ovom pronalasku se preopručjvo stabilišu. U širem smislu, naziv "stabilisana disperzija" smatrače se da označava svaku disperziju koja se suprotstavlja agregaciji, flokulaciji ili zgušnjavanju, do mere, koja je zahtevana za stvaranje uslova efikasnog davanja nekog bioaktivnog sredstva. Dok će veštima u struci biti jasno da postoji više postupaka, koji se mogu koristiti za postizanje stabilnosti date disperzije, preporučljiv postupak za upotrebu u vezi sa ovim pronalaskom obuhvata odredjivanje vremena zgušnjavanja ili taloženja, koristeći postupak fotosedimen- tacije. Kako se vidi u Primeru IX i na si. 2, Prpeoručjivi postupak se sastoji od podvrgavanja suspendova- nih čestica centrifugalnoj sili i merenja apsorbovanja suspenzije u funkciji vremena. Brzo smanjenje ap- sorbovanja označava suspenziju loše stabilnosti. Ovo se objavljuje da bi vešti u struci biti sposobni da primene postupak na specifične suspenzije bez nepotrebnih eksperimenata.
Za upotrebu sa ovim pronalaskom, vreme zgušnjavanja će se definisati kao vreme za koje se suspendo- vane'Jestice leka zgušnjavaju do 1/2 zapremine suspenzione sredine. Slično, vreme taloženja može se definisati kao vreme za koje će se čestice istaložiti do 1/2 zapremine tečne sredine. Pored fotosedimen- tacije, izložene ovde, relativno jednostavan način za odredjivanje vremena zgušnjavanja nekog preparata je stavljanjem suspenzije čestica u zaptivene staklene tegle. Tegle se mućkaju ili tresu radi dobijanja relativno homogenih suspenzija, koje se zatim ostavljaju i posmatraju uz upotrebu odgovarajućih instrumenata ili samo vizuelno. Vreme potrebno za zgušnjavanje suspendovanih čestica do 1/2 zapremine suspenzije (tj. porast do polovine visine suspenzione sredine), ili da se istalože do 1/2 zapremine (tj da se istalože na dno tegle) se beleži. Susupenzione formulacije vremena zgušnjavanja dužeg od 1 minuta su preporučljive i smatraju se dovoljno stabilnim Još preporučljivije su stabilisane disperzije sa vremenom zgušnjavanja od više od 1, 2, 5, 10, 15, 20 ili 30 minuta. Kod posebno preporučjivih izvodjenja, stabilisane disperzije imaju vremena zgušnjavanja i duža od 1, 1, 5 2, 2, 5 ili 3 sata. Suštinski ista vremena taloženja ukazuju na kompatibilnost ovih disperzija.
Kako je ovde prodiskutovano, stabilisane disperzije objavljene ovde, preporučjivo je davati nazanlnim ili plućnim putevima pacijentu pomoću aerosolizacije, koristeći inhalatoir sa izmerenim dozama. Upotreba ovakvih stabilisanih preparata daje bolju ponovljivost doza i poboljšano taloženje, opisano gore. MDI su
dobro poznati u struci i mogu se lako koristiti za davanje objavljenih disperzija bez nepotrebnih eksperimenata. MDI, aktivirani udisanjem, kao i oni sa drugim poboljšanjima koja su učinjenja, ili će biti, su ta- kodje kompatibilni sa stabilisanim disperzijama i sa ovim pronalaskom i, kao takvi, uzimaju se u razmatranje kao deo istog. Medjutim, treba naglasiti da kod preporučjivih izvodjenja stabilisane disperzije mogu da se daju pomoću MDI koristeći izvestan broj različitih puteva, uključujuć, ali bez ograničenja, lokalni, plućni, nazalni i oralni. Veštima u struci biće jasno da su ti putevi dobro poznati i da se doziranje i davanje može lako postići stabilisanim disperzijama prema ovom pronalasku.
Nosači uz MDI obično sadrže sud ili rezervoar, sposoban da izdrži pritisak pare pogonskog sredstva i kao takvi, plastične ili plastikom prevučene staklene boce, ili preporučljivije, metalne, mogu da budu na pr. od aluminijuma, koje može po želji biti anodizovan, previčen lakom Ili plastikom, pri čemu se takav sud zatvara dozirnim ventilom. Dozirni ventili su tako konstruisani, da propuštaju izmerenu količinu formulacije u toku svakog uključenja. Ovaj ventil sadrži i zaptivku, radi sprečavanja curenja pogosnkog sredstva iz istog. Zaptivka može da bude od bilo kakvog pogodnog elastomera kao, na pr., polietilena male gustine, hlorobutila, crne ili bele butadijen-akrilonitril gume, butil gume i neoprena. Pogodni ventili se mogu komercijalno nabaviti od proizvodjača, poznatih u industriji aerosola, na pr., Valois, Francuska (na pr. DF10, DF30. DF31/50 ACT, DF60), Bespak plc. LTK (na pr. BK300, BK356) i 3M-Neotechnic Ltd., Engleska (na pr. Spraymiser).
Svaki napunjeni sud se preručuje u pogodan kanalisani uredjaj ili aktuator za formiranje izmerene doze za davanje inhalatorom leka u pluća ili nosnu duplju pacijenta. Preporučljivi kanalisani uredjaji sacfrže, na pr., aktuator sa ventilom i cilinckični ili konusni vod, kroz koje lek može da se daje iz napunjenpog rezervoara preko dozirnog ventila, kroz nos ili usta pacijenta, na pr., kroz usni dodatak. Inhalatori izmerenih doza projektovani su da isporučuju doze fiksne zapremine leka pri svakom aktiviranju, kao, na pr., u opsegu od 10 do 5000 mikrograma bioaktivnog sredstva pri svakom aktiviranju. Tipično, jedan napunjeni rezervoar obezbedjuje desetine, pa i stotine datih doza.
U pogledu MDI, prednost ovog pronalaska je u tome da svaka bioaktivno kompatibilna suspenziona sredina sa dovoljnim pritiskom pare može da radi kao pogonsko sredstvo. Posebno preporučljive suspenzi- one sredine su kompatibilne za upotrebu sa unhalatorima izmerenih doza. To znači, biće sposobni da stavaraju aerosole po aktiviranju dozirnog ventila i za to vezano stvaranje pritiska. U opštem slučaju izabrana suspenziona sredina treba da bude kompatibilna (tj. relativno netoksična ili da ne reaguje sa sus- pendovanim perforisanim mikrostrukturama bioaktivnog sredstva). Preporučljivo suspenziona sredina neće delovati kao odgovarajući rastvarač za bilo koju komponentu sa perforisanim mikrosferama. Izabrana izvodjenja ovog pronalaska sadrže suspenzione sredine iz grupe, koja se sastoji od fluorokarbona (uključujući one supstituisane sa drugim halogenima, hidrofluoroalkanima, perfluorokarbonima, hidrokar- bonima, alkoholima, etrima ili njihovim kombinacijama). Biće jasno da suspenziona sredina može sadržavati mešavinu raznih jedinjenja, izabranih radi postizanja specifičnih karaketristika.
Posebno preporučjiva pogonska sredstva za upotrebu sa MDI suspenzionim sredinama prema ovom pronalasku, su gasovi koji se mogu prevesti u tečno stanje na sobnoj temperaturi i, posle inhalacije ili lokalnog davanja, su bezbedni, toksološki bezopsani i bez nuzefekata. U tom pogledu, kompatibilna pogonska sredstva obuhvataju bilo koji ugljovodonik, fluorokarbon, fluorokarbon sa vodonikom ilinjihove mešavine, dovoljnog pritiska pare za efikasno stvaranje aerosola posle aktiviranja inhalatora izmerenih doza. Pogosnka sredstva, tipično nazivana hidrofluoroalkani ili HFA su posebno preporučljiva. Pogodna pogosnka sredstva su, na pr., ugljovodonici kratkog lanca, C1-C4 hlorofluorougljenici sa sadržajem vodo- nika,, kao CH2CIF, CCI2F2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF2CH2CI, i CCIF2CH3; C1-C4 fluorougljenici sa sadržajem vodonika (na pr. HFA) kao što su CHF2CHF2, CF2CH2F, CHF2H3 i CF2CHCF2; i perfluorougljenici kao CF2CF2 i CF2CF2CF2. Preporučljivo se primenjuje samo jedan per- fluorougljenik ili fluorougljenik sa sadržajem vodonika, kao pogonsko sredstvo. Posebno preporučjivi kao pogonska sredstva su 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetan (CF3Ch2F), HFA-134a i 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propan (CF2CHCF2, HFA-227), perfluoroetan, monohlorodifluorometan, 1, 1-difluoroetan i njihove kombinacije. Požleljno je da formulacije ne sadže komponente koje razbijaju atmosferski ozon Posebno je poželjno da formulacije praktično ne sadže hlorofluorougljenike, kao CCI2F, CCI2F i CF3CCI3
Specifični fluorougljenici, ili klase fluorisanih jedinjenja, koje su korisne u suspenzionim sredinama, uključuju, ali nisu ograničene na, fluoroheptan, fluorocikloheptan, fluorometilcikloheptan, fluoroheksan, fluorocikloheksan, fluoropentan, fluorociklopentan, fluorometilciklopentan, fluorometilciklopentan, fluoro- metilciklobutan, fluorodimetilciklobutan, fluorometilciklobutan, fluorobutan, fluorociklobutan, fluororpopan, fluoroetri, fluoropolietri i fluoro etilamini. Biće jasno da se ova jedinjenja mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa više isparljivijih pogosnkih sredstava. Jasna prednost je u tome da su ta jedinjenja u opštem slučaju bezopasna za okolinu i biološki nereaktivna.
Pored napred spomenutih fluorougljenika i hidrofluoroalkana, razni hlorofluorougljenici i supstituisana flu- orisana jedinjenja se takodje mogu koristiti kao suspenzione sredine u skladu sa ovim pronalaskom. U tom pogledu, FC-11 (CCI3F), FC-11B1 (CBrCI2F), FC-11B2 (CBT2CIF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCI2F), FC21B1 (CHBrCIF), FC21B2 (CHBr2F), FC31B1 CH2BrF), FC113A (CCI3F3), FC-122 (CCI2CHCI2), FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHCIFHCIF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2CICHCIF), FC-141B (CCI2CH3), FC-142 (CHF2CH2CI), FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF = CCIF), FC-1121 (CHCI=CFCI) i FC-1131 (CGCI=CHF), svi su kompatibilni sa ovde datim podacima, uprkos mogućih pratećih problema u vezi sa okolinom. Kao takvi, svako od ovih jedinjenja se može koristiti, samo ili u kombinaciji sa dugim jedinjenjima (tj. sa manje isparljvim fluorougljenicima) radi formiranja stabilisanih udisajnih disperzija prema ovom pronalasku.
Zajedno sa napred pomenutim izvodjenjima, stabilisane disperzije prema ovom pronalasku se takodje mogu koristiti za stvaranje aerosolisanog leka, koji se može davati kroz plućne disajne puteve pacijentu. Zamagljivači su dobro poznati u struci i mogu da se lako primenjuju za davanje objavljenih suspenzija
bez nepotrebnih eksperimenata. Zamagljivači na pogon udisanjem i oni, koji sadrže druge tipove poboljšanja koja su učinjenja, ili će biti, su takodje kompatibilni sa stabilisanim disperzijama i razmatraju se kao deo ovog pronalaska.
Zamagljivači rade tako što formiraju aerosole, tj. pretvaraju tečnost u male kapljice, suspendovane u gasu, koji se može udisati. Ovde, aerosolizovani lek, koji treba da se daje (preporučljivo kroz plućne pute- ve) sadržavaće sitne kapljice suspenzione sredine združene sa perforisanim mikrostrukturama sa sadržajem bioaktivnog sredstva. Kod takvih izvodjenja, stabilisane disperzije prema ovom pronalasku će se tipično ubacivati u rezervoar za tečnost u vezi sa zamagljivačem. Specifične zapremine pripremljenih preparata, načini punjenja rezervoara, itd., uveliko će zavisiti od izbora zamagljivača i to je sasvim u okviru sagledavanja veštog u struci. Naravno, ovaj pronalazak je potpuno kompatibilan sa zamagljivačima sa jednom dozom i sa više doza.
Tradicionalni zamagljivači prema prethodnom stanju tehnike sadržavali su vodene rastvore izabranih farmaceutskih jedinjenja. Kod ovih preparata za zamagljivaše prethodnog stanja tehnike, davno je ustanovljeno da kvarenje ubačenog terapeutskog jedinjenja može ozbiljno da ugrozi efikasnost davanja Na pr., kod preparata za zamagljivaše sa više doza, bakterijska kontaminacija je stalan problem. Pored toga, solubilizovani lek može da se istaloži, ili da se pokvari u toku vremena, delujući nepovoljno na davanje le- ka. Ovo posebno važi za veće, labilnije biopolimere, kao enzime ili druge tipove proteina. Talozlenje un- etog bioaktivnog sredstva može dovesti do rasta čestica, što rezultuje u značajnom smanjenju prodiranja u pluća i odgovarajućem smanjenju bioraspoloživosti. Ovakvi nedostaci doziranja značajno smanjuju efikasnost svakog lečenja.
Ovaj pronalazak prevazilazi ove i druge teškoće pri dobijanju stabilnih disperzija u suspenzionoj sredini, koja preporučljivo sadrži jedno fluorisano jedinjenje (na pr., fluorohemijsko, fluorougljenično iliperflu- orougljenično). Posebno preporučljiva izvodjenja ovog pronalaska obuhvataju fluorohemikalije, tečne na sobnoj temperaturi. Kako je naznačeno gore, upotreba ovih jedinjenja, bilo u kontinulanoj fazi ili, u vidu suspenzione sredine, pružaju više prednosti u odnosu na tečne preparate prethodnog stanja tehnike U tom pogledu, dobro se zna da mnoge fluorohemikalije imaju potvrdjenu istoriju i biokompatibilnost u plućima. Dalje, nasuprot vodenim rastvorima, fluorohemikalije ne utiču negativno na udarnu razmenu gasova posle plućnog davanja. Nasuprot tome, one mogu da stvarno budu sposobne da poboljšaju razmenu gasova i, usled njihovih jedinstvenih osobina vlaženja, da budu sposobne da nose aerosolizovanu struju čestica dublje u pluća, čime se poboljšava sistemsko davanje željenog farmaceutskog jedinjenja. Pored toga, relativno neutralna (nereaktivna) priroda fluorohemikalija deluje tako što usporava svako propadanje uključenog bioaktivnog sredstva. Na kraju, mnoge fluorohemikalije su bakteristatske, čime se smanjuje mogućnost rasta mikroba u kompatibilnim zamagljivačkim uredjajima.
U svakom slučaju, aerosolizacija u zamagljivačima tipično zahteva unošenje energije za stvaranje povećane površine kapljica i, u nekim slučajevima, obezbedjuje transport atomiziranog i aerosolizovanpg leka
Jedan od uobičajnih načina aerosolizacije je potiskivanje struje fluida kroz jednu mlaznicu, čime se stvaraju kapljice. U odnsou na davanje zamagljivačima, dopunska energija se obično dovodi radi stvaranja kapljica, dovoljno sitnih da se mogu trasnportovati duboko u pluća. Tako, potrebna je dopunska energija, kao što se dobija od gasa koji struji velikom brzinom ili pomoću piezoelektričkog kristala. Dva tipa zama- gljivača mlazni zamagljivači i ultrazvični zamagljivači zasnivaju se na napred pomenutim postuopcima za obezbedjenje dopusnke energije fluidu tokom atomiziranja.
U pogledu plućnog davanja bioaktivnih sredstava u sistemsku cirkulaciju pomoću zamagljivača, nedavna istraživanja su usredsredjena na upotrebu prenosnih ultrazvučnih zamagljivača, koji se nazivaju i zamagljivao sa doziranim rastvorima. Ovi uredjaji, obično nazivani kao zamagljivači jednog bolusa, aerosolizu- ju jednu dozu leka u vodenom rastvoru sa česticama veličine, efikasnim za duboko prodiranje u pluća u toku jednog ili dva udisaja. Ovi uredjaji padaju u tri široke kategorije. Prva kategorija sadrži čiste za- magljivade jednog stepena bolusa, kao oni, opisani od strane Motterlein, et al., (J. Aerosol med., 1988,
1; 231). U drugu kategoriju, željena količina aerosolnog oblaka se može proizvesti izduvavanjem is mi- krokanala zamagljivača, kao onih, opisanih u Pat. SAD br. 3, 812. 854. Na kraju, treća kategorija sadrži uredjaje prikazane od strane Robertson, et al., (WO 92/11050) koji opisuje cikličnu presurizaciju zamagljivača jednog bolusa. Svaka od prethodno spomenutih referenci je uključena ovde u celini. Najveći broj uredjaja su na ručni pogon, ali postoje neki koji dobijaju pogon od udisanja. Ovi poslednju rade tako što puštaju aerosol kada uredjaj oseti da pacijent udiše. Uredjaji aktivirani udisanjem mogu se vezati na red sa jednim ventilatorom, koji pušta aerosol u struju koja sadrži udisane gasove za pacijenta.
Bez obzira koji tip uredjaja se primenjuje, prednost je ovog pronalaska što se bioaktivna nevodena jedin- jenja mogu upotrebiti kao suspenzione sredine. Preporučjivo je da su oni sposobni da stvaraju aerosol kada im se dovede energija. U opštem slučaju, izabrane suspenzione sredine treba da su biokompatibil- ne (tj. relativno netoksične i nereaktivne u pogledu suspendovanih perforisanih mikrostruktura sa sadržajem bioaktivnog sredstva). Preporučjiva izvodjenja sadrže suspenzione sredine spremljene iz grupe, koja se sastoji od fluorohemikalija, fluorougljenika (uključujući one supstituisane drugim halogenima), per- fluorougljenika, di-bloka fluorozgljenika/hidrougljenika, hidrougljenika, alkohola, etara i njihovih kombinacija. Biće jasno da suspenziona sredina može sadržavati mešavinu različitih jedinjenja, izabranih radi davanja specifičnih karakteristika. Takodje će biti jasno da su perforisane mikrostrukture preporučljivo nerastvorljive u suspenzionoj sredini, čime se doprinosi stabilisanju čestica leka i efikasno zaštićuje izabrano bioaktivno sredstvo od deg'adacije, što bi se moglo dogoditi tokom produženog lagerovanja u vodenom rastvoru Kod preporučljivih izvodjenja, izabrana suspenziona sredina je bakteriostatička. Formulacija suspenzije takodje zaštićuje bioaktivno sredstvo od degradacije tokom procesa zamagljivanja.
Kako je naznačeno gore, suspenzione sredine mogu sadržavati jedno ili više različitih jedinjenja, uključujući ugljovodonike, fiuorougljenike ili ugljovodonike/fluorougljenične di-blokove U opštem slučaju, razmatrani ugljovodonici ili visoko fluoprisana ili perfluorisana jedinjenja mogu biti linearna, razgranata ili zasićena ili nezasićena jedinjenja. Derivati uobičajene strukture ovih fluorohemikalija i ugljovodonika su- takodje razmatrani u sklopu ovog pronalaska. Odabrana izvodjenja sa sadržajem ovih potpuno ili delim- ično fluorisanih jedinjenja mogu sackžavati jedan ili više heteroatoma i/ili atoma broma ili hiora. Preporučljivo ove fluorohemikalije sadrže od 2 do 16 atoma ugljenika i uključuju, ali nisu ograničene na, linearne, ciklične ili policiklične perfluorougljenike, bis(perfluoroalkt1)alkane, perfluoroetre, perfluoroamine, per- fluoroalkil bromide i perfluoroalkil hloride, kao dihloroacetat. Posebno preporučljiva fluorisana jedinjenja za upotrebu u suspenzionim sredinama mogu sadržavati perfluorooktil bromid C8F17Br (PFOB ili perflub- ron), dihlorofluorooktan CgF16CI2 i hidrofluorooktil etan C6F17C2H5 (PFDE). U pogledu drugih izvodjenja, upotreba perfluoroheksana ili perfluoropentana kao suspenzionih sredina je posebno preporučjiva.
Još opštije, primeri fluorohemikalija koje se razmatraju za upotrebu sa ovim pronalaskom obično uključuju halogenisane fluorohemikalije (tj. CnF2n+1X, XCnF2nX, gde su n = 2 - 10, X = Br, Cl ili J), i posebno, J-bromo-F-butan (nC4F8Br), 1-bromo-F-heptan (nC7F16Br), 1, 4-dibromo-F-butan i 1, 6-dibromo- F-heksan, 1-bromo-F-heksan (nC6F13Br). Druge korisne bromirane fluorohemikalije objavljene su u Pat. SAD br. 3, 975. 512 od strane Lang-a i uključeni su ovde kao referenca. Posebne fluorohemikalije sa hloridnim suptituentima, kao perfluoakril hlorid (nC5F17CI), 1, 8-dihloro-F-oktan (nCIC6F16CI), 1, 6-dihloro- F-heksan (nCIC6F12CI), i 1, 4-dihloro-f-butan (nCIC4F8CI) su takodje preporučljive.
Fluorougljenici, jedinjenja fluorougljenika-ugljovodonika i halogenisane fluorohemikalije sa sadržajem drugih veznih grupa, kao estara, tioetara i amina su zakodje pogodne kao suspenzione sredine kod ovog pronalaska Na pr., jedinjenja opšte formule CnF2n+lOCmF2m+1 M CnF2n + lCH=CHCmF2m+i (kao, na pr., C4FgCH=CHC4Fg(F-44E), iC2F8CH=CHC5F-i35 (F-136E) i C6F13CH=CHC6Fi 3 (F-66E). gde su n i m isti ili različiti, a n i m su ćeli brojevi od oko 2 do oko 12, kompatibilna su prema ovde datim uput- stvima. Korisna fluorohemijska-ugljovodonična diblok- i tri bi ok-jedin jenja uključuju ona opšte formule (--nF2n+lCmF2m+1 ' ^n^2n+lCm^2m+1. gde su n = 2 -12; m = 2 -16, ili CpH2p+-|CnF2nCmFl2m+1. gde su p = 1-12, m = 1 - 12 i n = 2 - 12. Preporučjiva jedinjenja ovog tipa uključuju: CgFi 7C2H5,
^6Fl3C-] 0H21, C8F17C8H17, CgFCHCgH-13 i C8F-|7CH=CGCioH21 Supstituisani teri i polietri (tj. XCnF2nOCmF2mX. XCFOCnF2nOCF2X, gde su n i m = 1 - 4, X = Br. Cl ili J) i fluorohemisko-ugljo- vodonični diblok-ili triblok-etri (tj. CnF2n+lOCmH2m+1.9^e su n=2-10, m = 2-16, ili CpH2p+-|OCm- H2m+1.gde su p = 2 - 12, m = 1 -12 i n = 2 - 12) mogu se takodje koristiti, kao i CnF2n+lOCmF2mO~ CpH2p+1 , gde su n, m i p 1 - 12. Dalje, u zavisnosti od primene, perfluoroalkilisani etri ili polietri mogu biti komaptibilni sa objavljenim disperzijama.
Policiklične i ciklične fluorohemikalije, kao C10F18 (F-dekalin ili perfluorodekalin, perfluoroperhidrofen- nantren, perfluorotetrametilcikloheksan (AP-144) i perfluoro n-butildekalin su takodje u oksiru ovog pronalaska. Dopunske korisne fluorohemikalije uključuju perfluoFisane amine, kao F-tripropilamin ("FTPA") i F-tributilamin (“FTBA"), F-4-metiloktahidrokvinolizin ("FMOQ“), f-N-metildekahidroizokvinolin ("FKIO"), F- N-metildekahidrokvinolin ("FHQ"), F-N-cikloheksilpirolidin ("FCHP") i F-2-butiltetrahidrofuran f'FC-75" ili "FC-77"). Još neka druga korisna jedinjenja uključuju perfluorofanatran.perfluorometildekalin, perfluorodi- metilciklohkesan, perfluorometildekalin, perfluoroetildekalin, perfluorometiladamantan, perfluorodimetila- damantan. Druge fluorohrmikalije koje se razmatraju , sa nefluorisanim supstituentima kao što su perflu- orooktil hidrid, i slična jedinjenja sa različitim brojem atoma ugljenika, su takodje korisna. Veštima u struci će dalje biti jasno da se i ckuge, na razne načine modifikovane fluorohemikalije, nalaze u okviru šire de- fincije fluorohemikalija i koriste se kao pogodni u okviru ovog pronalaska. Kao takve, svako od prethodnih jedinjenja se može upotrebiti, samo ili u kombinaciji sackugim jedinjenjima za formiranje stabilisanih disperzija prema ovom pronalasku.
Odredjeni fluorougljenici, ili klase fluorisanih jedinjenja, koja mogu biti korisna mogu da sadrže,a li nisu ograničene na, fluoroheptan, fluorocikloheptan, fluorometilcikloheptan, fluoroheksan, fluorocikloheksan, fluoropentan, fluorociklopentan, fluorometilciklopentan, fluorodimetilciklopentan, fluorometilciklobutan, flu- orodimetilciklobutan, fluoromtrietilciklobutan, fluorobutan, fluorociklobutan, fluoropropan, fluoroetri, fluoro- poliestri i fluoroetilamini. Ova jedinjenja su u opštem slučaju neškodljiva za okolinu i biološki neutralna (nereaktivna).
Dok svako tečno jedinjenje sposobno da stvara aerosol po dovodjenju energije može da se koristi u okviru ovog pronalaska, odabrane suspenzione sredine će preporučljivo posedovati pritisak pare od oko 5 bara i više i, preporučjive manji od oko 2 bara. Osim ako nije drugačije odredjeno, navedeni pritisci pare mereni su na 25'C. Kod drugih izvodjenja, preporučljiva jedinjenja za suspenzije imaće pritisak pare reda veličine od oko 5 Tora do oko 700 Tora (0,0068 do oko 0,95 bar), sa preporučjivijim jedinjenjima pritiska pare od oko 8 Tora do oko 600 Tora (0,011 do oko 0,82 bara), i još preporučjivija sa tim pritiskom od oko 10 do oko 350 Tora (0,0136 do oko 0,48 bar). Ovakve suspenzione sredine će se koristiti kod zamag- Ijivača sa sabijenim vazduhom, ultrazvučnim zamagljivačima ili kod mehaničkih atomizatora, radi dobijan- ja efikasne terapije ventilacijom. Sta više, isparljivija jedinjenja se mogu mesati sa komponentama koje poseduju pritisak pare radi dobijanjasuspenzionih sredina sa„odredjenim fizičkim karaketristikama sa ciljem daljeg poboljšanja stabilnosti ili povećanja bioraspoloživosti dispergovanog bioaktivnog sredstva.
Druga izvodjenja ovog pronalaska usmerena su prema zamagljivačima i sadržavaće suspezione sredine koje ključaju na izabranim temperaturama nižim od okoline (tj. 1 bar). Na pr., preporučljiva izvodjenja će sadržavati jedinjenja suspenzionih sredina koja ključaju iznad 0'C, iznad 5’C, iznad 15'C, ili iznad 20'C. Kod drugih izvodjenja, jedinjenja suspenzionih sredina mogu ključati na ili iznad 25’C ili na ili iznad oko 30'C. Kod još nekih izvodjenja, izabrana jedinjenja suspenzione sredine mogu ključati na ili iznad temperature ljudskog tela (tj.37*C)., iznad 45’C, 55‘C, 65’C, 75’C, 85’C ili iznad 100'C.
Zajedno sa MDI uredjajima i zamagljivačima, biće jasno da se stabilisane disperzije prema ovom pronalasku mogu koristiti u vezi sa uredjajima sa tečnim dozama, ili LDI. Uredjaji sa tečnim dozama obuhvata- ju direktno davanje stabilisanih disperzija u pluća. U tom pogledu, direktno davanje u pluća bioaktivnih jedinjenja je posebno efikasno kod Iretmana obolenja, kod kojih je loša vaskularna cirkulacija obolelih na plućima smanjuje efikasnost intravenoznog davanja leka. U pogledu LDI, stabilisane disperzije se preporučljivo koriste u vezi sa parcijalnom ili totalnom tečnom ventilacijom. Sta više, ovaj pronalazak može dalje sadržavati uvodjenje terapeutski korisne količine fiziološki prihvatljivog gasa (kao oksida azo- ta ili kiseonika) u farmaceutsku mikrostrukturu pre, za vreme ili posle davanja.
Kod LDI, disperzije prema ovom pronalasku se mogu davati u pluća uz korišćenje plućnog puta davanja. Veštima u struci biće jasno da će se naziv "plućni put davanja", kako se ovde koristi, shvatati u širokom smislu da obuhvata bilo kakve uredjaje ili aparate, ili njihove komponente, koji omogućavaju ubacivanje ili davanje tečnosti u pluća. U tom pogledu, plućni put davanja ili samo put davanja treba shvatati da označava svaki otvor, zapreminu, kateter, cev, vod, špric, ektuator, usni deo, endolrahealnu cev ili bron- hoskop, koji omogućavaju davanje ili ubacivanje objavljenih disperzija u bar jedan deo plućnih vazdušnih puteva pacijenta, kome je to potrebno. Biće jasno da put davanja može ali ne mora da bude u vezi sa nekim tečnim ili gasnim ventilatorom.
Kod posebno preporučljivih izvodjenja, put davanja će se sastojati od endotrahelane cevi ili bronhosko- pa.
Ovde se mora naglasiti da disperzije prema ovom pronalasku mogu da se daju ventiliranim (tj. vezanim za mehanički ventilator) ili neventiliranim pacijentima (na pr. onima koji vrše spontano disanje). Prema tome, kod preporučljivih izvodjenja postupci i sistemi ovog pronalaska mogu obuhvatati korišćenje ili uključenje mehaničkog ventilatora. Dalje, stabilisane disperzije prema ovom pronalasku mogu se takodje koristiti kao sredstvo za ispiranje za uklanjanje štetnih ostataka iz pluća, ili za dijagnostičko ispiranje. U svakom slučaju uvodjenje tečnosti, posebno fluorohemikalija, u pluća pacijenta je dobro poznato i može se sprovoditi od strane veštog u struci koji poseduje važeći recept, bez nepotrebnih eksperimenata.
Vešima u struci biće jasno da su suspenzione sredine kompatibilne sa LDI slične onima, koje su opisane gore i koriste se sa zamagljivačima. Prema tome, sa ciljem ove primene, suspenzione sredine kompatibilne sa LDI treba da budu ekvivalentne onima, nabrojanim gore u vezi upotrebe sa zamagljivačima. U svakom sluclaju, biće jasno da kod posebno preporučljivih izvodjenja LDI izabrane suspenzione sredine sadrže fluorohemikaliju koja je tečna na sobnim uslovima.
Biće jasno da se u vezi sa ovim pronalaskom, objavljene disperzije preporučljivo daju direktno bar jednom delu plućnih vazdušnih puteva kod sisara. Kako se ovde koristi, nazivi "direktno ubacivanje" ili "direktno davanje" treba shvatiti kao uvodjenje stabilisane disperzije u plućnu šupljinu sisara. To znači, disperzija će se preporučljivo davati kroz traheje pacijenta, u pluća, kao relativno slobodan prolaz za tečne disperzije, kroz vod za davanje i u plućne vazdušne puteve. U tom pogledu, protok disperzije se može u velikoj meri potpomognuti ili dobiti uvodjenjem pritiska, na pr. iz jedne pumpe, ili sabijanjem iz jednog šprica. U svakom sluclaju, količina disperzije data može se pratiti mehaničkim napravama, kao protoko- merima ili vizuelno.
Dok se stabilisane disperzije mogu davati sve do granice zaostalog funkcionalnog kapaciteta pluća, biće jasno da će izabrana izvodjenja sadržavati plućno davanje mnogo manjih zapremina (na pr. reda veličine jednog mililitra ili manje). Na pr., u zavisnosti od obolenja koje se tretira, data zapremina će se kretati oko reda veličine od 1, 2, 5, 10, 50, 100, 200 ili 500 ml. Kod preporučljivih izvodjenja tečna zapremina je manja od 0, 25 ili 0, 5 % FRC. Kod posebno preporučljivih izvodnjenja, tečna zapremina je 0, 1 % FRC ili manje. U pogledu davanja relativno malih zapremina stabilisanih disperzija, biće jasno da će karaketristike vlaženja i širenja suspenzione sredine (posebno fluorohemikalija) olakšavati raspodelu bioaktivnog sredstva u plućima. Medjutim, kod drugih izvodjenja, može biti prpeoručljivo da se daju suspenzije zapremina većih od 0, 5 o, 75 ili 0, 9 % FRC. U tom slučaju, tretman pomoću LDI, kako je objavljen ovde, predstavlja novu alternativu za kritično bolesne pacijnte. koji su na mehaničkim ventilatorima i stvara mogućnost tretmana manje bolesnih pacijenata bronhoskopskim davanjem. Takodje će biti jasno da druge komponente mogu biti uključene u stabilisane disperzije prema ovom pronalasku. Na pr., ormotska sredstva, stabilizatori, kelatori, puferi, modifikatori viskoznosti, soli i šećeri mogu se takodje dodavati radi finog podešavanja stabilisanih disperzija u pogledu najdužeg trajanja i lakoće davanja. Ovakve komponente se mogu dodavati direktno u suspenzionu sredinu ili združiti sa perforisanim mikrostrukturama. Stanovišta kao sterilnost, izotonost i biokompatibilnost mogu upravljati upotrebom uobičajenih dodataka objavljenim preparatima. Upotreba takvih sredstava će se razumeti od strane veštih u struci i specifične količine, odnosi i tipovi sredstava se mogu odredjivati empirijski bez nepotrebnih eksperimenata.
Sta više, dok su stabilisane disperzije prema ovom pronalasku posebno pogodne za plućno davanje bio- aktivnih sredstava, one se takodje mogu koristiti za lokalno i sistemsko davanje jedinjenja na svako me- sto tela pacijenta. Prema tome, treba naglasiti da se, kod preporučljivih izvodjenja, formulacije mogu davati korišćenjem čitavog niza različitih puteva, uključujući, ali bez ograničenja, i gastrointestinalni trakt, respiratorni trakt, lokalno, intramuskularno, intraperonealno, nazalno, vaginalno, rektalno, usno, oralno, ili kroz oči. Još opštije, stabilisane disperzije prema ovom pronalasku se mogu upotrebljavati za davanje sredstava lokalno ili davanjem u šupljinu tela, koja nije plućna. Kod preporučljivih izvodjenja, šupljina u telu će se birati iz grupe sastavljen od: peritoneum, sinusi, rektum, uretra, gastrointestinalni trakt, nosna šupljina, vagina, usne šupljine, usna ssšupljina, bukalna šupljina i pleura Pored ostalih indikacija, stabilisane disperzije sa sadržajem odgoavarjućeg bioaktivnog sredstva (na pr., nekog antibiotika ili anti-infla- matornog sredstva) mogu se koristiti za tretman infekcija očiju, sinuzitisa, infekcija ušnih puteva, pa čak i infekcija ili obolenja gastrointestionalknog trakta. U pogledu na poslednjih, disperzije prema ovom pronalasku se mogu koristiti za selektivno davanje farmaceutskih jedinjenja sluznici stomaka za tretman H. py- lori infekcija ili drugih srodnih obolenja.
U pogledu praškova od perforisanih mikrostruktura i stabilisanih disperzija objavljenih ovde, veštima u struci biće jasno da se isti mogu da sa uspehom davati lekaru ili drugom zdravstvenom radniku, u sterilnom, predpakovanom obliku ili u obliku kompleta (kit-a). Još posebnije, formulacije se mogu davati u obliku stabilnih praškova, spremnih za davanje pacijentu. Nasuprot tome, isti mogu biti pripremljeni kao separati, spremni za mešanje komponenata. Kada se spremaju u obliku spremnom za upotrebu, praš- kovi ili disperzije se mogu pakovati u pakete za jednokratnu upotrebu, ili u rezervoare, kao i u sudove sa više odeljaka ili rezervoara. U drugom slučaju, sud ili rezervoar se može združiti sa izabranim inhalaci- onim uredjajem za davanje i koiristiti kao što je ovde opisano. Kada se spremaju kao pojedinačne komponente (na pr. kao praškaste mikrosfere i kao čiste suspenzione sredine) stabilisani preparati se mogu pripremati u bilo koje vreme pre upotrebe jednostavnim kombinovanjem sackžaja ovih sudova, prema uputstvu. Prema tome, ovakvi kompleti mogu sadržavati izvestan broj predpakovanih jedinica, spremnih za mešanje, tako da korisnik može da ih spremi za davanje prema potrebi.
Mada preporučjiva izvodjenja ovog pronalaska sadrže praškove i stabilisane disperzije za upolrebu u farmaceutskim primenama, biće jasno da perforisane mikrostrukture i objavljene disperzije mogu da se koriste za odredjen broj nefarmaceutskih primena. To znači, ovaj pronalazak daje perforisane mikrostrukture, koje imaju širok spektar primena, gde je prašak suspendovan i/ili aerosolizovan. Posebno, ovaj pronalazak je posebno efikasan gde se aktivno ili bioaktivno sredstvo treba da rastvori, suspenduje ili solubilizuje što je brže moguće. Povećavanjem površine poroznih mikročestica ili unošenjem pogodnih dodataka, kako je ovde opisano, rezultovaće u poboljšanju disperzivnosti, i/ili stabilnosti suspenzija. U tom pogledu, brza primena disperzijom obuhvata, ali nije ograničena na, u: deterdtlentima, deterrdžentima za pranje sudova, sladilima za hranu, začinima, ukusima, deterdžentima za flotadju minerala, sredstvima za zgušnjavanje, djubrivima na lišću, fitohormonima, feromonima insekata, odbojnim sredstvima protiv inse- kata, zaštitnim sredstvima kućnih životinja, fungiicidima, dezimfektantima, dezodoransima, itd.
Primene koje zahtevaju fino raspodeljene čestice u nevodenim suspenzijama (tj. čvrsti tečni ili gasoviti aerosoli) takodje se razmatraju da su u okviru ovog pronalaska. Kako je opisano ovde, upotreba perfori- sanih meikrostruktura radi stvaranja "homodisperzije" minimizuje medjudejstva izmedju čestica. Kao takve, perforisane mikrosčestice i stabilisane suspenzije prema ovom pronalasku su posebno kompatibilne za primene koje zahtevaju: neorganske pig. mente, boje, mastila, bajcove, eksplozive, pirotehniku, ad- sorbante, apsorbante, katalizatore, nuklearna sredstva, polimere, smole, izolatore, punioce, itd. Ovaj pronalazak pruža prednost u odnosu na preparate prema prethodnom stanju tehnike za primene koje zahtevaju aerosolozaciju ili atomizaciju. Kod takvih farmaceutskih primena, preparati se mogu koristiti u obliku tečnih suspenzija (kao sa nekim pogonskim sredstvom) ili kao suvi praslak. Preporučjiva izvodjenja koja sadrže perforisane mikrostrukture, kako je ovde opisano, uključuju, ali nisu ograničene na, formulacije za pisanje mlazom (ink jet), prevlačenje praškovima, bojenje prskanjem, sprej pesticide, itd.
Prednji opisi će se bolje razumeti sa pozivom na sledeće Primere. Ovi Primeri, medjutim, su samo reprezentativni za preporučjive postupke izvodjenja ovog pronalaska i ne treba ih shvatiti da ograničavaju okvir ovog pronalaska.
Pripremanje šupljih poroznih čestica od gentamicin sulfata sušenjem raspršivanjem
40 do 60 ml sledecpih rastvora pripremljeno je za sušenje raspršivanjem:
50 % tež. hidrogenisanog fosfatidilholina, E -100 - 3 (Lipoid KG, Ludvigshafen, Nemačka)
50 % tež. gentamicin sulfata (Amresco, Solon, Ohajo, SAD) perfluorooktil bromid, Perflubron (NMK, Japan) dejonizovana voda.
Perforisane mikrostrukture sa sadržajem gentamicin sulfata pripremljene su tehnikom sušenja raspršivanjem uz upotrebu B-191 Mini Spray-Drier-a (Buchi, Flavil, Svajcarska), pod sledećim uslovima:
usisavanje: 100 %, ulazna temperatura: 85* C; izlazna temperatura: 61° C; napojna pumpa: 10 %; protok N2: 2800 l/h. Ispitane su varijacije poroznosti praška u funkciji koncentracije pogonskog sredstva
Emulzije perfluorougljenika u vodi i perfluorooktil bromida sa sadržajem 1: 1 tež. /tež. fosfatidilholina (PC) i gentamicin sulfata pripremljene su menjajuci samo odnos PFC/PC. 1, 3 g hidrogenisanog fosfatidilholina iz jaja dispergovano je u 25 ml dejonizovane vode, koristeći Ultra-Turex mešalicu (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2-5 minuta (T = 60-70⁰C)- Opseg od 0 do 40 g perfluorougljenika je dodat kap po kap tokom mešanja (T = 60-70'C). Dobijene krupne emulzije su zatim homogenizovane koristeći jedan Avestin (Otava, Kanada, Canadian homogenizer, pri 15000 psi (oko 1040 bar)) u toku 5 prolaza. Zatim je gentamicin sulfat rastvoren u oko 4 do 6 ml dejonizovane vode i posle toga pomešan sa emulzijom per- flubrona pod gore datim uslovima. Dobijen je slobodno tečljiv bledo žuti prašak za sve formulacije sa sadržajem perflubrona. Prinos svake od različitih formulacija bio je od 35 do 60 %.
II
Morfologija praškova gentamicin sulfata osušenih raspršivanjem
Jaka zavisnost morfologije praška, njegove poroznosti i prinosa proizvodnje primećene su u funkciji odnosa PFC/PC skenerskom elektronskom mikroskopijom (SEM). Serija SEM mikrografija, koje prikazuju ova zapažanja, označenih sa 1A1 do 1F1 prikazana je u levoj koloni SI. 1. Kao što se na tim mikrografija- ma vidi, poroznost i hrapavost površine, broj i veličina pora, povećavali su se sa povećavanje odnosa PFC/PC. Na pr., formulacije bez perfluorooktil bromida davale su mikrostrukture, koje su lako aglomeri- sale i lako se hvatale za površine staklene tegle Slično tome, glatke, sferičnog oblika mikročestice dobi- jane su pri relativno malim odnosima (PFC/PC = 1, 1 ili 2, 2) pogonskog sredstva. Kako se odnos PFC/PC povećavao, poroznost i hrapavost površine se dramatično povećavali.
Kako je prikazano u desnoj koloni SI. 1, šuplja priroda mikrostruktura takodje je poboljšavana dodavanjem veće količine pogonskog sredstva. Još posebnije, serija od 6 mikrografija označenih sa 1A2 do 1F2
po kazuje poprečne preseke zdorbljenih mikroslruktura, prikazano transmisionom elektronskom mikroskopijom (TEM). Svaka od ovih slika izradjena je pomoću pripreme mikrostruktura kao za odgovarajuće SEM snimke u levoj koloni. I šuplja priroda kao i debljina zidova dobijenih perforisanih mikrostruktura izgledalo je da mnogo zavisi od koncentracije izabranog pogonskog sredstva. To znači, šuplja priroda preparata izgleda da se povećava a debljina zidova istih da se smanjuje sa povećanjem odnosa PFC/PC. Kako se može videti na sl. 1A2 do 1C2, u suštini puna struktura je bila dobijena pri malo ili ništa fluorougljeničnog pogonskog sredstva. Nasuprot tome, perforisane m ikrostrukture proizbedene pri relativno visokim odnosima PFC/PC od oko 45 (v. sl. 1F2) postale su izuzetno šuplje, sa relativno tankim zidom u opsegu od oko 43, 4 do 261 nm. Oba tipa čestica su kompatibilne za upotrebu kod pripremanja u okviru ovog pronalaska.
Pripremanje česticagentamicin sulfata pripremljenih sušenjem raspršivanjem
sa raznim pogonskim sredstvima
40 ml sledećih rastvora pripremljeno je za sušenje raspršivanjem:
50 % tež. hidrogenisanog fosfatidilholina, E - 100 - 3 (Lipoid KG, Ludvigshafen, Nemačka)
50 % tež. gentamicin sulfata (Amresco, Solon, Ohajo, SAD) dejonizovana voda.
Pogonska sredstva:
perfluorodekalin, FDC (Air products, Allenton, PA, SAD) perfluorooktil bromid, Perflubron (Atochem, Pariz, Francuska) perfluoroheksan, PHF (3M, St. Pol. MN, SAD)
1, 1, 2-trihlorotrifluoroetan, Freon 113 (Baxter, McGavv park, IL, SAD).
Šuplje porozne mikrosfere sa tipičnim hidofilnim lekom, na pr., gentamicin sulfatom, pripremljene su sušenjem raspršivanjem. Pogonsko sredstvo u ovim formulacijama sastojalo se od ulja emulgovane fluoro- hemikalije (FC). Emulzije su pripremljene opd sledećih FC: PFH, Freon 113, Perflubron i FDC 1, 3 g hidrogenisanog fosfatidilholina iz jaja dispergovano je u 25 ml dejonizovane vode pomoću Ultra-Turax mešalice (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 60-70⁰C). 25 g FC je dodato kap po kap tokom mešanja (T = 60-70⁰C). Posle završenog dodavanja, emulzija FC u vodi je mešana ukupno ne kraće od 4 minuta. Rezulktujuće emulzije su dalje obradjivane pomoću Avestin-a (Otava, Kanada, Cana- dian high pressure homogenizer) pri 15000 psi (oko 1040 bar) u 6 prolaza Gentamicin sulfat je rastvoren u oko 4 do 5 ml dejonizovane vode i posle toga pomešan sa FC emulzijom. Praškovi gentamicina su dobijem sušenjem raspršivanjem (Buchi, 191 Mini Spray Dryer). Svaka emulzija dovodjena je sa 2, 5 ml/min Ulazna i izlazna temperatura u sušac bila je 85 i 65" C, respektivno. Vazduh za zamagljivanje i usisne
zapremine su bili 2800 l/h i 100 %, respektivno.
Za sve formulacije dobijen je slobodno tečljiv bledo žuti prašak. Prinos za razne formulacije kretao se od 35 do 80 %. Različiti praškovi gentamicin sulfata posedovali su izmereni srednji prečnik čestica izmedju 1, 52 do 4, 91 mikrona.
IV
Uticaj pogonskog sredstva na morfologiju praškova gentamicin sulfata osušenih raspršivanjem
Zapažena je jaka zavisnost morfologije praška, poroznosti i prinosa proizvodnje (količina praška uhvaćenog u ciklonu) u funkciji tačke ključanja pogonskog sredstva. U tom pogledu, praškovi proizvedeni u Primeru III posmatrani su skeniranjem elektronskim mikroskopom. Sušenje raspršivanjem emulzije flu- orohemikalije (FC) tačke ključanja ispod 55'C izlazne temperature (na pr., perfluoroheksana (PFH) ili Freon-a 113), davalo je praškove amorfnog oblika (smežuranog ili ispumpanog), sa malo, ili bez pora. Medjutim, formulacije emulzija viših tačaka ključanja FC (na pr., perflubron, perfluorodekalin, FDC) davale su sferične porozne čestice. Praškovi proizvedeni sa pogonskim sredstvima više taclke ključanja posedovali su prinose proizvodnje oko 2 puta veće od onih, sa pogonskim sredstvima niže tačke ključanja. Izabrana pogonska sredstva i njihove tačke kljuclanja data su u Tabeli II odmah ispod.
Primer IV prikazuje da fizičke karakteristike pogosnkog sredstva (na pr., tačka kljuclanja) značajno utiču na sposobnost da se promeni morfologija mikrostruktura i poroznost, menjanjem uslova i prirode pogonskog sredstva.
V
Pripremanje čestica albuterol sulfata osušenih raspršivanjem uz upotrebu raznih pogonskih sredstava Po oko 185 ml sledećih rastvora pripremljeno je za sušenje raspršivanjem:
49 % tež. hidrogenisanog fosfatidilholina, E - 100 - 3 (Lipoid KG, Ludvigshafen, Nemačka)
50 % tež. albuterol sulfata (Accurate Chemical, Mestberi, NY, SAD)
1 % tež. Fotoxamer 188, NF grade (Maunt Oliv, NJ, SAD) dejonizovana voda.
Pogonska sredstva:
perfouorodekalin, FDC (Air products, Allentom, PA, SAD) perfluorooktil bromid, Perflubron (Atochem, Pariz, Francuska) perfluorobutil etan F4H2 (F-Tech, Japan) perfluorobutil amin FTBA
Prašak albuterol sulfata pripremljen je sušenjem raspršivanjem pomoću B-191 Mni Spray Drier-a (Buchi, Flavil, Svajcarska) pod sledećim uslovima:
Usisavanje: 100 %, ulazna temperatura: 85‘C izlazna temperatura: 61'C napojna pumpa: 2, 5 l/min, protok N2: 47 l/min.
Polazni rastvor pripremljen je mešanjem rastvora A i B pre sušenja raspršivanjem.
Ratsvor A: 20 g vode upolrebljeno je za rastvaranje 1, 0 g albuterol sulfata i 0, 021 g Poloxamer-a 188.
Rastvor B: predstavlja emulziju fluorugljenika u vodi, stabilisanog fosfolipidom, koji je pripremljen na sledeći način. Hidrogenisani fosfatidilholin (1, 0 g) homogenizovan je u 150 g vrele dejonizovane vode (T = 50 - 60⁰C) upotrebom Ultra-Turax mešalice (model T-25) pri 8000 o/min, u toku 2 do 5 minuta (T = 6070⁰C). 25 g Perflubron-a (Atochem, Pariz) dodato je kap po ićap tokom mešanja. Posle dodavanja, emulzija fluorohemikalije u vodi je mešana bar 4 minuta. Dobijena emulzija je zatim obradjena pomoću jednog Avestin-a (Otava, Kanada) homogneizatora visokog pritiska pri 15000 psi (oko 1040 bar) u 5 prolaza. Ratsvori A i B su pomešani i ubačeni u sušač sa raspršivanjem pod uslovima datim gore. Sakupljen je slobodno tečljiv beli prašak iz ciklona, što je standardno za ovaj sušač. Praškovi albuterol sulfata posedu- ju izmereni srednji prečnik čestica u opsegu od 1, 28 do 2, 77 mikrona, što je odredjivano jednim Aerosi- zer-om (Amherst Process Instruments, Amherst, MA, SAD). Pomoću SEM, praškovi albuteriol sulfata, dobijeni sušenjem raspršivanjem, bili su sferični i vrlo porozni.
Primer V dalje prikazuje širok izbor pogonskih sredstava, koja se mogu koristiti za stvaranje perforisanih mikročestica. Posebna prednost ovog pronalaska leži u mogućnosti da se menja morfologija struktura i njihova poroznost, menjanjem formulacija i uslova sušenja raspršivanjem. Dalje, Primer V prikazuje različitost čestica dobijenih ovim pronalaskom i sposobnost da efiksano sadrže širok izbor farmaceutskih sredstava u sebi.
Pripremanje šupljih poroznih čestica PVA sušenjem raspršivanjem iz emulzija vode u ulju
Po 100 ml sledećih rastvora pripremljeno je za sušenje raspršivanjem:
80 % tež. bis-12-etilheksil sulfosukcinske natrijumove soli (Aerosol DT, Kodak, NY, SAD)
20 % tež. polivinil alkohola, srednje molekularne težine 30. 000 - 70. 000 (Sigma Chemicals, Milvoki, SAD) ugljen tetrahlorid (Alckich Chemicals, Milvoki, Wl, SAD) dejonizovana voda.
Aerosolne čestice DT/polivinil alkohola pripremljene su sušenjem raspršivanjem upotrebom sušača B- 191 Mini Spray Drier (Buchi, Svajcarska) pod sledećim uslovima:
Usisavanje: 85 % .
ulazna temperatura: 60⁰C
izlazna - : 43⁰C
napojna pumpa: 7, 5 ml/minut
protok N2: 36 l/minut.
Ratvor A: 20 g vode upotrebljeno je za rastvaranje 500 mg polivinil alkoholA (PVA).
Rastvor B: predtsavlia emulziju ugljen tetrahlorida u vodi, stabilisan aerosolnim DT, koji je pripremlejn na sledeći način. 2 g aerosolnog DT dispergovano je u 80 g ugljen tetrahlorida upotrebom Ultra-Turax mešalice (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 15 do 20'C). 20 g 2, 5 % tez' PVA dodato je kap po kap tokom mešanja. Posle dodavanja, emulzija vode u ulju mešana je u toku jmanje, i do, 4 minuta (T = 15 do 20’C). Ostatak emulzije je zatim obradjen upotrebom jednog Avestin-a (Otava, Kanada, Canadian high-pressure homogenizer) pri 12000 o/min u 2 prolaza Zatim je emulzija ubačena u sušač raspršivanjem pod gore datim uslovima. Sakupljen je iz ciklona slobodno tečljiv beli prašak. Aer- osolni prašak DT/PVA imao je srednji prečnik čestica od 5, 28 0, 27 mikrona, izmereno Aerosizer-om (Amherst Process Instruments, Amherst, MA, SAD). -
Primer VI dalje prikazuje različitost emulzionih sistema (ovde, reverznog: voda u ulju), formulacija i uslo- va, koji se mogu koristiti za dobijanje perforisanih mikročestica. Posebna prednost ovog pronalaska je u sposobnosti da se menjaju formulacije i/ili uslovi za proizvodnju preparata sa mikrostrukturama izabrane poroznosti. Ovaj porincip je bliže ilustrovan u sledećem primeru.
VII
Pripremanje šupljih poroznih čestica polikaprolaktona sušenjem raspršivanjem emulzije vode u ulju Po 100 ml sledečih rastvora je pripremljeno za sušenje raspršivanjem:
80 % tež. sorbitan monostearata, Pan 60, (Alridch Chemicals, Milvoki, Wi, SAD)
20 % tež. polikaprolaktona, srednje molekularne težine = 65000 (Ista fiirma kao nepsoredno gore) ugljen terahlorid (-''- -''- -''- -''- -''- )
dejonizovana voda.
Clestice Špan 60/polikaprolaktana su pripremljene za suslenje raspršivanjem pomoću sušača b-191 Mini Stray-Drier (Buchi, Flavil, Svajcarska)) pod sledećim uslovima:
Usisavanje: 85 % ulazna temperatura: 60'C izlazna temperatura: 38'C napojna pumpa: 7, 5 ml/min. protok N2: 36 l/min.
Emulzija vode u ugljen tetrahloridu pripremljena je na sledeći način. 2 g Špan 60 dispergovano je u 80 g ugljen tetrahlorida pomoću Ultra-Turax mešalice (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T =
15 - 20'C). 20 g dejonizovane vode dodato je kap po kap tokom mešanja. Poisle dodavanja, emulzija vode u ulju je meslana ukupno, ali ne kraće, od 4 minuta (Z = t5 - 20'C). Dobijena emulzija je dalje obrad- jena puomoću jednog Avestin. a (Otava, Kanada, Canada high. pressure homogenizer) pri 12000 psi (oko 830 bar) u 2 prolaza. 500 mg polikaprolaktona je dodato direktno u emulziju i mešano do potpunog rast- varanja. Emudltija je zatim ubaclena u suslač sa raspršivanjem pog gore opisAnim uslovima. Sakupljen je iz ciklona slobodno tečljiv, beoli prašak. Dobijeni prašak Špan 60/polikaprolaktona posedovao je srednju izmerenu vrednost prečnika čestica od 3, 15 + 2, 17 mikrona. Opet je ovaj primer pokazao upotrebljivosti ovog pronalaska u pogledu polaznog materijala, upotrebljenog za dobijanje željenih karaketri- stika perforisanih mikrostruktura.
VIII
Pripremanje šupljeg poroznog praška sušenjem raspršivanjem emulzija gasa u vodi Sledeć i rastvori pripremljeni su sa vodom za injekcije:
Rastvor 1:
3, 9 % tež. m-HES hidroksietil štirak (Ajinomoto, Tokijo, _ Japan)
3, 25 % tež. natrijum hlorida (Malinckrodt, St. Luis, MO. SAD)
2, 83 % tež. natrijum fopsfata, dvobaznog, ( Malinckrodt, St. Luis, MO, SAD)
0, 42 % tež. natrijum fosfata, monobaznog ( - '' - ).
Rastvor 2:
0, 46 % tež. Poloxamer 188 (BASF, Maunt Oliv, NJ, SAD)
1, 35 % tež. hidrogenisani foosfatidilholin iz jaja, EPC - 3 (Lipoid KG, Ludvigshafen, Nemačka).
Sastojci rastvora 1 rastvoreni su u toploj vodi koristeći ručnu ploču. Surfaktanti u rastvoru 2 su dispergo- vani u vodi koristeći mešalicu visokog stepena smicanja. Rastvori su kombinovani i zasićeni azotom pre sušenja raspršivanjem.
Dobijeni slobodno tečjiv proizvod šupljih sferičnih čestica pošedovao je srednju prečnik čestica od 2, 8 + 1, 6 mikrona. Cestice su bile sferične i porozne, što je odredjeno pomoću SEM.
Ovaj primer je ilustrovao činjenicu da širok izbor pogonskih sredstava (ovde azot) može da se koristi za dobijanje mikrostruktura koje poseduju želejnu morfologiju. I zaista, jedna od primarnih prednosti ovog pronalaska je sposobnost da se menjaju uslovi stvaranja, kao i da se sačuva biološka aktivnost (tj. kod proteina), ili da se proizvedu mikrostrukture izabrane poroznosti.
IX
Stabilnost suspenzija praškova gentamicin sulfata osušenih raspršivanjem
Stabilnost suspenzija odredjivana je kao otpornost praškova prema zgušnjavanju u nevodenoj sredini, uz korišćenje dinamičkog postupka fotosedimentacije. Svaki uzorak je suspendovan u Perflubron-u pri ko- centraciji od 0, 8 mg/ml. Brzina zgušnjavanja merena je Koriba CAPA - 700 analizatorom veličine čestica pomoću fotosedimentacieje (Irvin, CA, SAD), pod sledećim uslovima:
Suspendovane čestice stavljane su pod dejstvo centrifugalne sile i apsorbovanje suspenzije mereno je u funkciji vremena. Brzo smanjenje apsorpcije ukazivalo je na suspenziju loše stabilnosti. Podaci apsorpcije crtani su u funkciji vremena i površine ispod krivih su integrisane izmedju 0, 1 i 1, 0 minuta, koje je uzeto kao relativno merilo stabilnosti. SI. 2 prikazuje grafički stabilnost suspenzija u funkciji odnosa PFC/PC ili poroznosti. U tom slučaju, pronadjeno je da poroznost raste sa porastom PFC(PC. Najveća stabilnost suspenzija zapažena je kod formulacija sa odnosima PFC/PC izmedju 3 i 16. U najvećem delu su ove formulacije izgledale stabilne u periodima dužim od 30 minuta, koristeći vizuelne postupke inspekcije. U tačkama ispod tih odnosa, formulacije suspenzija su brzo flokulisale, ukazujući na smanjenu stabilnost. Slični rezultati su zapaženi koristeći postupak merenja odnosa debljine zgusnutog sloja, gde je zapažena pogodna stabilnost suspenzija.
X
Pripremanje šupljih poroznih čestica albuterol sulfata osušenih raspršivanjem
Šuplje porozne čestice albuterol sulfata pripremane su sušenjem raspršivanjem pomoću jednog B-191 Mini Spray Drier sušača (Buchi, Flavil, Svajcarska)) pod selededm uslovima: usisavanje: 100 %, ulazna temperatura: 65*C; izlazna temperatura: 61⁰ C; napojna pumpa: 10 %; protok N2: 2800 Imin. Polazni materijal u vidu rastvora pripremljen je mešanjem dva rastvora A i B neposredno pre sušenja raspršivanjem.
Rastvor A: 20 g vode upotrebljeno je za rastvaranje 1 g albuterol sulfata (Accurate Chemi
cals, Vestberi, NY, SAD) i 0, 021 f Poloxamer-a 188 NF grade (BASF, Maunt Oliv, NJ, SAD).
Rastvor B: Pripremljena je emulzija fluorohemikalije u vodi, stabilisana fosfolipidom na sledeći način. Fosfolipid, 1 g EPC - 100 - 3 (Lipoid KG, Ledvigshafen, Nemačka), homogenzovan je u 150 g vrele dejonizovane vode (T = 60 do 60⁰ C) koristeći Ultra-Turrax mešalicu (model T-25) pri 8000 o/min utoku 2 do5 minuta (T = 60 - 70⁰ C). 25 g perfluorooktil bromida (Atochem, Pariz) dodato je kap po kap tokom mešanja. Pošto je dodat fluorougljenik, emulzija je mešana ne kraće od 4 minuta. Dobijena gruba emulzija proterana je kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Otava, Kanada) na pritisku od 18000 psi (oko 1240 bar) u 5 prolaza.
Ratsvori A i B su kombinovani i ubačeni u sušač raspršivanjem pod gore datim uslovima Slobodno tečjiv beli prašak sakupljen je iz ciklona. Šuplje porozne čestice albuterol sulfata posedovale su srednji aero- dinamički prečnik od 1, 18 + 1, 42 mikrona, odredjeno analizatorom vremena preleta (Aerosizer, Am- herst Process instruments, Amherst, MA, SAD). Skenerska elektronska mikroskopija (SEM) pokazala je da je prašak sferičan i jako porozan. Najveća gustina praška odredjena je kao manja od 0, 1 g/cm3.
Ovaj primer služi za ilustrovanje inherentne različitosti ovog pronalska kao rešenja za davanje leka sa sadržajem jednog ili više farmaceutskih sredstava. Ovaj princip će biti lustrovan i u sledećem primeru.
XI
Pripremanje šupljih poroznih čestica BDP sušenjem raspršivanjem
Perforisane mikrostrukture sa sadržajem beklometazon dipropionata (BDP) pripremljene su sušenjem raspršivanjem koristeći jedan B-191 Mini Spray Drier sušač (Buchi, Flavil, Svajcarska) pod sledećim uslovima: usisavanje: 100 %; ulazna temperatura: 65⁰C; izlazna temperatura: 61⁰C; napojna pumpa: 10 %; protok N2: 2800 l/min. Polazni materijal pripremljen je koristeći 0, 11 g laktoze sa emulzijom flu- orougljenika u vodi, neposredno pre sušenja raspršivanjem. Emulzija je pripremljena prema donjem tekstu.
74 mg BDP (Sigma Chemical Co., St. Luis, MO, SAD), 0, 5 g EPC -100 - 3 (Lipoid KG, Ludvigshafen,
Nemačka), 15 mg natrijum oleata (Sigma) i 7 mg Poloxamer-a 188 (BASF, Maunt Oliv, NJ, SAD) rastvoreni suu 2 ml vrelog metanola. Zatim je metanol isparen i dobijen je tanki film smeše fosfolipid/steroida. Ova smeša je zatim dispergovana u 64 g vrele dejonizovane vode (T = 50 do 60⁰C) koristeći Ultra-Turrax mešalicu (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 60 - 70⁰C). 8 g perflubrona (Atochem, Pariz) dodato je kap po kap tokom mešanja. Posle toga, emulzija je mešana još ne kraće od 4 minuta. Dobijena gruba emulzija je zatim proterana kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Otava, Kanada) pri 18000 psi (oko 1240 bar) u 6 prolaza. Zatim je ova emulzija korišćena za pripremu polaznog materijala, koji je osušen raspršivanjem kako je gore opisano. Slobodno tečljiv beli prašak je sakupljen iz ciklona. Šuplje porozne čestice BDP posedovale su srednju gustinu od manje od 0, 1 g/cm3.
XII
Ftipremanje šupljih poroznih čestica hromalin natrijuma sušenjem raspršivanjem
Perforisane mikrostrukture sa sadržajem hromolin natrijuma pripremljene su sušenjem raspršivanjem pomoću jednog B-191 Mini Spray-Drier sušača (Buchi, Flavil, Sajcarska) pod sledećim uslovima: usisavanje: 100 %, ulazna temperatura: 85⁰C; izlazna temperatura: 61⁰C; napojna pumpa: 10 %; protok N2: 2800 l/min. Polazni materijal pripremljen je mešanjem rastvora A i B neposredno pre sušenja raspršivanjem.
Ratsvor A: 20 g vode upotrebljeno je za rastvaranje 1 g hromolin natrijuma (Sigma Chenical Co., St. Lu- is, MO, SAD) i 0, 021 g poloxamer-a 188 NF g-ade (BASF, Maunt Oliv, NJ, SAD).
Ftatvor B: Emulzija fluorougljenika u vodi stabilisana fosfolipidom pripremljena je na sledeći način. Fos- folipid, 1 g EPC - 100 - 3 (Lipoid KG, Ludvigshafen, Nemačka) homogenizovana je u 150 g vrele vode (T = 60-70'C). 27 g perfluorodekalina (Air Products, A llenton, PA, SAD) dodato je kap po kap tokom mešanja. Posle toga, emulzija je mešana bar 4 minuta. Dobijena gruba emulzija proterana je kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Otava, Kanada) pri 18000 psi (oko 1240 bar) u 5 prolaza.
Rastvori A i B su kombinovani i ubačeni u sušač raspršivanjem pod gore datim uslovima. Slobodno tečljiv bledo žuti prašak je sakupljen iz ciklona. Šuplje porozne čestice hromolin natrijuma posedovale su srednji aerodinamički prečnik od 1, 23 + 1. 31 mikrona, izmereno analitičkim postupkom merenja vremena preleta (Aerosizer, Amherst Process instruments, Amherst, MA, SAD). Kako je prikazano na sl. 3, analiza pomoću SEM prikazala je da su praškovi i šuplji i porozni. Srednja gustina je odredjena kao manja od 0, 1 g/cm3.
XIII
Pripremanje šupljih poroznih čestica Dnaze I sušenjem rspršivanjem Šuplje porozne čestice Dnaze I pripremljene su sušenjem raspršivanjem pomoću jednog B-191 Mini
Spray-Drier sušača (Buchi, Flaviul, Svajcarska) pod sledećim uslovima: usisavanje: 100 %; ulazna temperatura 80' C; izlazna temperatura: 61'C; napojna pumpa 10%, protok N2: 2800 l/min. Polazni materijal je pripremljen mešanjem dva rastvora A i B neposredno pre sušenja raspršivanjem
Rastvor A: 20 g vode je upotrebljeno za rastvaranje 0, 5 g Dnaze I iz Ijudkog pankreasa (Calbio- chem. San Diego, CA, SAD) i 0, 021 g poloxamer-a 188 NF grade (BASF. Maunt Oliv. NJ, SAD)
Ratsvor B: Emulzija fluorougljenika u vodi stabilisana fosfolipidom pripremeljena je na sledeći način Fosfolipid, 0, 52 g EPC - 100 - 3 (Lipoid KG, Ludviugshafen, Nemačka) homogenizovan je u 87 g vrele dejonizovane vode (T = 50 do 60'C) koristeći jednu Ultra-Turrax mešalicu (model T-25) na 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 60 - 70* C). 13 g perflubron-a (Atochem, Pariz) dodato je kap po kap tokom mešanja. Posle toga, emulzija je mešana bar 4 minuta. Dobijena gruba emulzija je zatim proterana kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Otava, Kanada) pri 18000 psi (oko 1240 bar) u 5 prolaza.
Rastvori A i B su kombinovani i ubačeni u sušač rasprišivanjem pod gore datim uslovima. Slobodno tečljiv, bledo žuti prašak sakupljen je iz ciklona. Šuplje porozne čestice Dnaze I posedovale su srednji aerodinamički prečnik od 1, 29 +_1, 40 mikrona, odredjen analitičkim postupkom vremena preleta (Aer- osizer, Amherst Process instruments, Amherst, MA, SAD). Pomoću SEM analize dokazano je da su čestice i šuplje i porozne. Srednja gustina praška odredjena je kao manja od 0, 1 g/cm^.
Prethodni primer dalje prikazuje izvrsnu kompatibilnost ovog pronalaska u pogledu raznih biokativnih sredstava. To znači, pored relativno sitnih, tvrdih jedinjenja, kakvi su steroidi, nežni molekuli kao proteini i genetski materijal se mogu obradjivati.
XIV -
Pripremanje perforisanih čestica polimernog mastila sušenjem raspršivanjem U sledećem hipotetičkom primeru, fino usitnjene porozne sferične čestice smole, koje mogu sadržavati boje kao pigmente, bajcove, itd., pripremljena je sledeća formulacija u skladu sa ovim uputstvima :
Formulacija :
Butadien
7,5 g
ko-monomer
stiren
2,5 g
- •' -
voda
18,0 g
nosač
sapun masne kiseline
0,5 g
emulgator
n-dodacil merkaptan
0,05 g
modifikator
natrijum persulfat
0,03 g
inicijator
ugljena čadj
0,50 g
pigment
Reakcija je ostavljena da teče 8 sati na 50'C Zatim je završena sušenjem raspršivanjem emulzije koristeći pumpu za tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) Emulzija je pumpana kroz jednu cev
dužine 200 sa unut.prečnikom 0,03 cola (oko 5000 mm x 0.8 mm) od nehrdjajućeg čelika u atomizator od istog materijala jedniog prenosnog sušača rspršivanjem (Niro Atomize, Kopenhagen. Danska), opremljenog sa dve mlaznice (unut.prečnika 0,01" = oko 0,25 mm) uz sledeća podešavanja
Protok vrelog vazfuha 39,5 CFM (oko 28 l/min)
Ulazna temperatura vazduha 180'C
Izlazna tempoeratura vazduha : 90‘C
Protok azota kroz atomizator 45 l/min pri 1800 psi (oko 124 bar)
Protok napojne tečnosti : 33 ml/min.
Biće jasno da neizreagovani monomeri služe kao pogonska sredstva, stvarajući perlorisane mikrostruk- ture Opisana formulacija i uslovi daju slobodno tečljiv prašak čestica polimera u opsegu od 0.1 - 100 mikrona, koji se može primenjivati u formulacijama mastila. U skladu sa ovde datim uputstvima mikročes- tice poseduju prednost što sadrže pigment direktno u polimernoj matrici. Postupak omogućava proizvodnju čestica različite veličine menjanjem komponenata i uslova sušenja raspršivanjem, pri čemu je prečnik čestica pigmenta u velikom delu diktiran prečnikom četica polimerne smole.
XV
Test sa imptaktorom Andersen-a za odrediivanie performansi uredjaja MDI i DPI
Uredjaji MDI i DPI testirani su koristeći uobičajneo prihvaćene farmaceutske postupke Primenjeni postupak bio je saglasan sa Postupkom farmacije Sjedinjenih država (USP), (Pharmaceutical Previevvs 1996, 22; 3065-3098), koji je ovde uključen kao referenca. Posle 5 bačenih šarži, 20 šarži iz MDI ubačeno je u jedan impaktor Andersen-a. Broj šarži upotrebljen za odredjivanje DPI formulacija odredjivan je koncentracijom lekova i kretao se od 10 do 20 uključenja uredjaja.
Postupak ekstrakcije. Ekstrakcija sa svih ploča, uvodnog dela i aktuatora uradjene su u zatvorenim bočicama sa po 10 ml odgoavarajubeg rastvarača. Filter je bio ugradjen, ali nije ispitivan, jer bi poliakrilno vezivo ometalo analizu. Masena ravnoteža i težnja raspodele veličine čestica ukazivali su na zanemarlji- vo malo taloženje u filtru. Za ekstrakciju beklometazon dipropionbata korišćen je metanol. Za albuterol sulfat i hromolin natrijum korišćena je dejonizovana voda. Za MDI albuterol, 0,5 ml 1N natrijum hidroksida dodato je ekstraktu sa ploče, koji je korišćen za pretvaranje albuterola u formu fenolata
Postupak kvamtifikacije. Svi lekovi su kvantifikovani apsorpcionom sprektroskopijom (Beckman DUB40 spektrofotometar) u odnosu na spoljnu standardnu krivu sa ekstrakcionom krivom kao praznim podatkom. Beklometazon dipropionat kvantifikovan je merenjem apsorpcije ekstrakta sa ploče na 238 nm.
MDI albuterol kvantifikovan je merenjem apsorpcije ekstrakta na 243 nm, dok je hromolin natrijum kvantifikovan koirščenjem špica apsorpcije na 326 nm.
Postupak sračunavanja. Za svaki MDI, mase leka u osnovi (komponenta -31, aktuatoru (-21). uvodnom
delu (-1) i pločama (0 - 7) kvantifikovane su kako je gore opisano. Stupnjevi -3 i -2 nisu kvantifikovani kod DPI, jer je ovaj uredjaj bio prototip. Osnovni interes bio je odredjivanje aerodinamičkih osobina praška koji napušta uredjaj. Doza finih čestica i Frakcija finih-čestica sračunavana je prema postupku USP, navedenim kao reference gore Taloženje u grlu definisano je kao masa leka pronadjena u uvodnom delu i na pločama 0 i 1. Srednji maseni aerodinamički prečnik (MMAD) i geometrijski standardni prečnik odredjivan je kreiranjem kumulativne eksperimentalne funkcije sa normalnom logaritamskom ras- podelom, koristeći postupak umetanja dva parametra. Rezultati ovih ispitivanja biće dati u sledećim pri- merima.
XVI
Pripremanje inhalatora sa izmerenim dozama sa sadržajem šupljih poroznih čestica
Prethodno izmerene količine šupljih poroznih čestica pripremljenih u Primerima 1, X, XI i XII stavljane su u aluminijumske sudove od 10 ml, i sušene u vakuumskoj peći u struji azota 3-4 sata na 40' C. Količina napunjenog praška u sudove ocfredjivana je količinom leka potrebnog za odredjeni terapeutski efekat. Posle toga, sudovi su zaptiveni pomoću ventila DF31/50act 50 (Valois of America. Grinvič. CT.SAD) i napunjeni sa HFA-134a (DuPont, VVilmington, DE, SAD) pogonskim sredstvom, višim pritiskom groz grlić. Količina pogonskog sredstva se može odrediti merenjem suda pre i posle punjenja.
XVII
Uticaj poroznosti praška na performansu MDI
Da bi se ispitao uticaj poroznosti praška na stabilnost suspenzija i aerodinamičkih prečnika, MDI uredjaji su pripremljeni kao u Primeru XVI sa raznim preoparatima peforisanim mikrostruktura sa sadržajem formulacija gentamicina, kao što je opisano u Primeru I MDI sa sadržajem 0,48 % tež. praška osušenih raspršivanjem u HFA 134a su proučeni. Kao što je istaknuto u Primeru I, praškovi osušeni raspršivanjem pokazuju različitu poroznost. Formulacije su punjene u providne staklene bočice radi vizuelnog posmat- ranja.
Jaka zavisnost stabilnosti suspenzija i srednjeg izmerenog aerodinamičkog prečnika uočena je u funkciji odnosa PFC/PC i/ili poroznosti. Srednmji izmereni aerodinamički prečnik (VMAD) se smanjio a stabilnost suspenzija povećala sa porastom poroznosti. Praškovi koji su izgledali čvrsti i glatki postupcima SEM i TEM posedovali su najgoru stabilnost suspenzija i najveći srednji aerodinamički prečnik MDI. napunjeni jako poroznim i šupljim perforisanim mikroslrukturama pokazivali su najveći otpor prema zgušnjavanju i najmanje aerodinamičke prečnike. Izmerene vrednosti VMAD za suve praškove proizvedene prema Primeru I prikazanne su u Tabeli III neposredno ispod
XVIII
Uporedjenie brzina zgušnjavanja formulacija hromolin natriju ma
Uporednjenje brzina zgušnjavanja komercijalnih Intal formulacija (Rhone-Poulenc, Francuska) i šupljih poroznih čestica osušenih raspršivanjem u HFA-134a, prema Primeru XII (tj. v.sl.3) prikazana je na sl.4A do 4D. Na svakoj od ovih slika, snimljenih na 0 s.. 30 s., 80 s. i 2 sata posle mučkanja, komercijalne formulacije su na levoj strani a perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku, na desnoj. Dok su komercijalne Intal formulacije pokazuju zgušnjavanje u okviru 30 sekundi od početka mučkanja, skoro nikakvo zgušnjavanje nije zapaženo kod čestica osušenih raspršivanjem ni posle 2 sata Sta više, bilo je sasvim malo zgušnjavanja kod perforisanih mikrostruktura posle 4 sata (nije prikazano). Ovaj primer jasno ilustruje ravnotežu gustine, koja se može postići kada se šuplje porozne čestice napune suspenzionim sredinama (tj. stvaranje homodisperzije).
XIX
Rezultati ispitivanja Anderson- kaskadnog impaktora za hromolin natrijum formulacijama
Rezultati ispitivanja kaskadnog impaktora sa komercijalno dobavljivim proizvodom (Intal(R), Rhone-Pou- lenc, Francuska) i analognog šupljeg poroznog praška osušenog raspršivanjem u HFA-134a, pripremljenog u skladu sa Primerima XII i XVI prikazani su dole u Tabeli IV Ispitivanja su sprovedena korišćenjem protokola prikazanog u primeru XV.
MDI, formulisani sa perforisanim mikrostruktur'ama, pokazalo se da imaju znatno bolje osobine aerosola u poredjenju sa lntal(^)-om. Pri uporedivoj dozi finih čestica, hromolinska formulacija osušena raspršivanjem posedovala je znatno veći udeo frakcije finih čestica (67 %) i znatno smanjeno taloženje u grlu (8 puta), zajedno sa manjim vrednostima MMAD. Važno je zapaziti da je efikasno davanje primenom ovog pronalaska omogućilo dozu finih čestica, koja je bila približno ista kao kod komercijalnih formulacija prema prethodnom stanju tehnike, mada je količina perforisanih davanih mikrostruktura (300 pg) iznosila samo oko 1/3 doze lntal(R)-a (800 pg).
XX
Uporedienie rezultata kaskadnog impaktora Andersen-a sa mikrosferama albuterol sulfat iz DPI i MDI
ln vitro aerodinamičke osobine šupljih poroznih mikrosfera albuterol sulfata, odredjene su koristeći jedan Mark II Cascade Impactor (Andersen Sampler, Atlanta, GA, SAD) i jedan Amherst Aerosizer (Amherst in- struments, Amherst, MA, SAD).
Ispitivanje DPI, Probližno 300 pg mikrosfera, osušenih raspršivanjem ubačeno je u običan uredjaj za in- haliranje. Aktiviranjem i stvaranjem magle suvog praška posle toga postignuto je aktiviranjem 50 pl HFA 134a pod pritiskom, kroz dugačku uvodnu cev. HFA 134a pod pritiskom potiskivao je vazduh kroz uvodnu cev prema komori sa uzorkom i posle toga je aerosolizovano izbaciovao maglu suvog praška u vaz- duh Ova magla suvog praška ubačena je u kaskadni impaktor pomoću struje vazduha kroz uredjaj za ispitivanje. Jedno aktiviranje je ispražnjeno iz uredjaja u impaktor. Izmedju dva aktiviranja ostavljan je bre- menski interval od 30 s. Rezultati su kvantifikovani kako je opisano u Primeru XV.
Ispitivanje MDI. Preparat mikrosfera albuterol sulfataza MDI pripremljen je kao u Primeru XVI jedno aktiviranje je ispražnjeno u komoru za uzorke Aerosizer-a radi analize veličine čestica. 20 aktiviranja je ispražnjeno iz uredjaja u impaktor. Vremenski interval od 30 s ostavljen je izmedju svakog aktiviranja. Opet, rezultati su kvantifiokovani kako je opisano u Primeru XV.
Uporedjenje rezultata u pogledu analize veličine čestica čistog praška albuterol sulfata i praška albuterol sulfata isbačenog iz jednog DPI ili MDI, dato je u Tabeli V dole Prašak albuterol sulfata iz DPI nije se mogao razlikovati od čistog praška, što je ukazivalo da se desila mala ili nikakva agregacija tokom aktiviranja. S ckuge strane, nešto agregacije je zapaženo prilikomrada sa MDI, što se pokazalo u većem aerodinamičkomprečniku čestica izbačenih iz uredjaja.
Slični rezultati su zapaženi pri uporedjenju dva oblika doza upotrebom Andersen Cascade lmpactor-a (SI.5) Prašak albuterol sulfata osušen raspršivanjem iz DPI posedovao je bolje osobine u pogledu dubokog prodiranja u pluća pacijenta i minimizovano taloženje u grlu, u poredjenju sa onim iz MDI Formulacije za MDI posedovale su frakciju finih čestica (FPF) od 79 % i dozu finih čestica (FPD) od 77 p.g po 1 aktiviranju, dok je DPI posedovao FPF od 87 % a FFD od 100 pcj/aktiviranju
SI.5 i gornji primer pokazuju izvrsne aerodinamičke osobina i tečljivost ovde opisanih praškova osušenih raspršivanjem iz DPI. Zaista, jedna od primarnih prednosti ovog pronalaska je sposobnost proizvodnje sitnih aerodinamički lakih čestica, koje aerosolizuju lako i poseduju izvrsne osobine za inhaliranje Ovi praškovi poseduju jedinstvene osobine, koje im omogućavaju da se daju efikasno i delotvorno bilo iz MDI ili DPI uredjaja. Ovaj princip se dalje ilustruje sledećim primerom.
XXI
Uporedjenje rezultata sa Anderson Cascade Impactor-om za mikrosferebeklometazon diproionata iz uredjaja DPI i MDI
ln vitro aerodinamičke osobine šupljih poroznih mikrosfera deklometazon diproionata (BDP). pripremljenih prema Primeru XI dobijene pomoću Anderson Mark II Cascade lmpactor-a (Anderson Sampler. At- lanta, GA, SAD) i jednog Amherst Aerosizer-a (Amherst instruments, Amherst, MA. SAD).
Ispitivanje DPI. Približno 300 pg mikrosfera osušenih raspršivanjem ubačeno je u sopstveni inhalacioni uredjaj Aktiviranjem i zatim stvaranjem magle suvog praška postignuto je aktiviranjem 50 pl HFA 134a kroz dugačku uvodnu cev. HFA 134a pod pritiskom potiskivao je vazduh kroz uvodnu cev prema
komori sa uzorkom i posle toga je aerosolizovan u maglu suvog praška i izbacivan u vazduh. Magla su- vog praška je zatim ubačena u kaskadni impkator pomoću struje vazduha kroz uredjsaj za ispitivanje. Jedno aktiviranje je ispražnjeno u komoru za uzorak Aerosizer-a radi analize veličine čestica. 20 aktiviranja je ispražnjeno iz uredjaja u impaktor. Posle svakog aktiviranja ostavljan je vremenski interval od 30 s.
F^tBbaaatgMMDI beklometazon dipropionata (BDP) u vidu mikrosfera pripremljen je kao u Primeru XVI. Jedno aktiviranje je ispažnjeno u komoru za uzorak Aerosizer-a radi analize veličine čestica. 20 aktiviranja je ispražnjeno iz uredjaja u impaktor Izmedju svakog aktiviranja ostavljen je vremenski interval od 30 s.
Rezultati uporedjenja veličine čestica čistog BDP praška i istog izbačenog iz DPI ili MDI uredjaja prikazani su u Tabeli VI neposredno ispod.
Kao u Primeru XX prašak BDP izbačen iz DPI nije se mogao razlikovati od čistog praška i ukazivalo je da je postojala mala ili nikakva agregacija tokom aktiviranja S druge strane, nešto agregacije je zapaženo pri izbacivanju iz MDI, potvrdjeno većim aerodinamičkim prečnicima čestica izbačenih iz uredjaja
Prašak BDP osušen raspršivanjem i izbačen iz DPI posedovao je poboljšano duboko prodiranje u pluća i minimalno taloženje u grlu, u poredjejnju sa MDI. Formulacija za MDI posedovala je FPF od 87 % i FPD g&RtKiranju.
Prethodni primer služi za ilustrovanje inherentne raznolikosti ovog pronalaska kao osnove za davanje le- ka, sposobne da efikasno sadrži jedan ili više farmaceutskih sredstava i da ih efikasno daje iz različitih tipova uredjaja za davanje (ovde MDI i DPI), koji se sada koristeu oblasti farmacije Izvrsne aerodinamičke osobine i tečljivost suvog praška, prikazani u datim primerima biće još ilustrovane i u sledećem primeru
XXII
Uporedienje rezultata sa Anderson Cascade Impactor-om za mikrosfere albuterol sulfata i Ventolin Rotacaps-a iz jednog Rotahaler uredjaja
Sledeći postupak je primenjen za uporedjenje inhalacionih osobina Ventolin Rotaps-a (komercijalno
dobavljiva formulacija) u poredjenju sa šupljim poroznim mikrosferama albuterol fosfata u skladu sa ovim pronalaskom. Oba preparata su ubačena iz jednog Rotahaler - uredjaja u 8-stepeni Andersen Mark II Cascade Impactor pri protoku od 80 l/min. Preperat mikrosfera albuterol sulfata opisan u Primeru X sa taloženjem albuterol sulfata u kaskadnom impaktoru analiziran je kako je opisano u Primeru XV. Približno 300 pg mikrosfera albuterol sulfata ručno je ubačeno u prazne želatinske kapsule Ventolin Rotocaps. Opisani postupak punjenja opisan u pakovanju i aktiviranje kapsula leka u uredjaju Rotohaler je zatim izvršeno. 10 aktiviranja je izbačeno iz uredjaja u impaktor. Vremenski interval od 30 s ostavljen je izmed- ju svakog aktiviranja.
Rezultati uporedjenja analize kaskadnog impaktora sa Ventolin Rotocaps-ima i šupljih poroznih mikrosfera albuterol sulfata izbačenih iz uredjaja Rotohaler, prikazani su u Tabeli VII odmah ispod
Šuplji porozni prašak albuterol sulfata izbačen iz uredjaja Rotohaler posedovao je značajno veću frakciju finih čestica i manji MMAD u poredjenju sa Ventolin Rotacaps. U tom pogledu, komercijalno dobavljive Ventolin Rotocaps formulacije posedovale su frakciju finih čestica (FPF) od 20 % i dozu finih čestica (FDP) od 15 pg/aktiviranju, dok su šuplje porozne mikrosfere albuterol sulfata imale FPF 83 % a FPD 80 pg/aktiviranju.
Prethodni primer ilustruje izvrsne aerodinamičke osobine i tečljivost praškova osušenih raspršivanjem iz uredjaja Rotohaler. Sta više, ovaj primer pokazuje da fini praškovi mogu da se daju efikasno i bez nose- ćih čestica. ,
XXIII '
Zamagljivanje poroznih čestičnih struktura sa sadržajem fosfolipida i hromolinnat rijuma u perfluorooktiletanu uz korišćenje MicroMist - zamagljivača
40 mg mikrosfera na bazi lipida sa sadržajem 50 % tež. hromolin natrijuma (kao u Primeru XII) disper- govano je u 10 ml perfluorooktiletana (PFOE) mučkanjem, stvarajući suspenziju. Ova suspenzija je pretvarana u maglu dok nije tečnost ugljovodonika bila ustrošena ili isparena uz korišćenje MicroMist (de Vil- biss) zamagljivača koji se baca, uz korišćenje PulmoAide vazdušnog kompresora (de Vilbiss). Kako je opisano gore u Primeru XV, jedan Anderson Cascade impaktor je upotreboljen za merenje raspodele do- bijenih veličina čestica. Još detaljnije, sadržaj hromolin natrijuma meren je ulatraljubičastom (UV) ad- soprcijom na 326 nm. Frakcija finih čestica je odnos čestica istaloženih u stupnjevima 2 do 7 u odnosu
na one, istaložene u svim stupnjevima impaktora. Masa finih čestica je težina materijala, istaloženog u stupnjevima 2 do 7. Frakcija za prodiranje duboko u pluća je,odnos čestica istaloženih u stupnjevima 5 do 7 impaktora (što odgoavra istalozenim u alveolama prema onim, istaloženim u svim ostalim stupnjevima) Masa istaložena duboko u plućima je težina materijala istaložena u stupnjevima 5 do 7 Tabela VIII neposredno ispod prikazuje zbir ovih rezultata
XXIV
Zamagljivanje poroznih sktruktura čestica sa sackžajem fosfolipida i hromolin natriiuma u perfluooktiletanu koristeći Raindrop-zamagljivač
Količina mikrosfera na bazi lipida sa sadržajem 50 % hromolin natriujuma, kao u Primeru XII, težine 40 mg, dispergovano je u 10 ml perflurooktiletana (PDFE) mučkanjem, stvarajući time emulziju. Suspenzija je zamagljena dok tečnost fluorougljenika nije bila istrošena ili isparena uz korišćenje Raindrop-zamag- Ijivača koji se baca (Nellcor Puritan Bennet, vezan za PulmoAid - kompresor (de Vilbiss). Anderson Cascade Impactor je korišćen za merenje raspodele dobijenih veličina čestica na način opisan u Primerima XV i XXIII. Tabela IX neposredno ispod daje zbir rezultata.
Tabela IX
XXV
Zamagljivanje vodenog rastvora hromolin natriiuma
Sackžaj plastične bočice sa jediničnom dozom rastvora za inhalaciju sa 20 mg hromolin natrijuma u 2 ml prečišćene vode (Dey Laboratories) zamagljen je posmoću MicroMist zamagljivaca koji se baca (de Vilbiss) uz korišćenje PulmoAid vazdušnog kompresora (de Vilbiss). Rastvor hromolin natrijuma je zamagljen tokom 30 minuta Upotrebljen je Anderson Cascade impactor za merenje dobijene veličine i raspodele zamagljenih čestica, postupkom opisanim gopre u Primeru XV. Tabela X neposredno ispod daje zbirni pregled rezultata
U pogledu sadašnjih rezultata, biće jasno da formulacije zamagljene iz fluorougljeničnih suspenzija iz Primera XXIII i XXIV daju veći % taloženja duboko u pluća, u odnosu na vodene rastvore. Ovako visoke vrednosti taloženja duboko u pluća su posebno poželjne pri davanju sredstava u sistemsku cirkulaciju pacijenta.
Veštima u struci će dalje biti jasno da ovaj pronalazak može da se izvede u drugim specifičnim oblicima u duhu njegove osnovne ideje. U tom pogledu prethodni opisi ovog pronalaska objavljuju samo primere njegopvog izvodjenja, i treba razumeti da su druge varijacije u razmatranju i da se smatraju u okviru ovog pronalaska. Prema tome, ovaj pronalazak nije ograničena na ockedjena izvodjenja opisana de taljno ovde. Sta više, treba se pozvati na priložene Zahteve, indikativne u pogledu obima i objašnjenja ovog pronalaska.

Claims (61)

1.Upotreba bioaktvnog sredstva u proizvodnji leka za plueno davanje , n a z n a č e n a t i m e . što se pri tome lek sastoji od velikog broja perforisanih mikrostruktura koje se aerosolizuju korišcenje m inhalacionog uredjaja radi dobijanja aerosolizovanog leka koji sadrži pomenuto bioaktivno sredstvo. Pri čemu je pomenuti aerosolizovan lek u obliku za davanje u bar jedan deo nazalnih ili plućnih vazdušnih puteva pacienta, kome je to potrebno.
2.Upotreba Zahteva 1. n a z n a č e n a t i m e . što se pomenuti uredjaj za inhalaciju sastoji od in- halatora izmerenih doza. inhalatora suvog praška ili zamagljivača.
3.Upotreba Zahteva 1, n a z n a č e n a t i m e . što su pomenute perforisane mikrostrukture u obliku suvog praška.
4.Upotreba Zahteva 1, n a z n a č e n a t i m e , što su pomenute perforisane mikrostrukture disper - govane u nevodenoj suspenzionoj sredini.
5.Upotreba bilo kojeg od Zahteva 1 do 4 . n a z n a č e n a t i m e , što pomenute perlorisane mikro- strukture sadrže neki surfaktant.
6.Upotreba Zahteva 5, n a z n a č e n a t i m e , što se pomenuti surfaktant bira iz grupe sastavljene od fosfolipida,nejonskih deterdženata, nejonskih blok polimera. jonskih surlaktanata. biokompatibilnih flu orisanih surlaktanata i njihovih kombinacija.
7.Upotreba zahteva 5 ili 6, n a z n a č e n a t i m e . što je pomenuti surfaktant jedan fosfolipid
8.Upotreba Zahteva 7 , n a z n a č e n a t i m e. što se pomenuti fosfolipid bira iz grupe sastav1jen e od dilauroilfosfatdilholin, dioleifosfatdilholin, dipalmitoilfosfatdilholin, disteroilfosfatdilholin, dibehenoilfo s fatdilholin, diarahidoilfosfatdilholin i njihovih kombinacija.
9.Upotreba bilo kojeg od zahteva 1 do 8 , n a z n a č e n a t i m e . što je srednji aerodinamički prečnik perforisanih mikrostruktura izmedju 0,5 i 5 f.lm.
10.Upotreba bilo kojeg od Zahteva 1 do 9. n a z n a č e n a t i m e , što pomenute perforisane mi- krostrukture i maju zapreminsku gustinu manju od oko 0,5 g/cm3
11.Upotreba bilo kojeg od Zahteva 1 do 1O . n a z n a č e n a t i m e . što pomenute perlorisane mi- krostrukture imaju srednji geometrijski prečnik manji od oko 5 f.lm.
12.Upotreba bilo kojeg od Zahteva 1 do 11 , n a z n a č e n a t i m e, što se pomenuto bioaktivno sredstvo bira iz grupe sastavljene od antialergika. bronhodilatatora. plucnih surfaktanatia, antibiotika, in hibitora leukotriena. ili antagonista, antihis tamina, antiinflamatornih sredstava. antineoplastkai, antih oli nergika, anestetika, antituberkolina, kardiovaskularnih sredstava, enzima. steroidnih virusnih vektora. protismernih sredstava, proteina, peptida i njihovih kombinacija. 68
13.Postupak za formiranje perlcrisane mikrostrukture. n a z n a č e n t i m e. što se sastoji od sledecih koraka : stvaranja tečnog polaznog materijala sa sadržajem aktivnog sredstva : atomiziranja pomenutog tečnog polaznog materijala radi stvaranja dispergovanih tečnih kapljica sušenja pomenutih tečnih kapljica pod odredjenim predodredjenim uslovima radi formiranja perfori- sanih mikrostruktura sa sadržajem pomenutog aktivnog sredstva . i sakupljanja pomenutih periorisanih mikrostruktura.
14.Postupak iz Zahteva 13, n a z n a č e n t i m e . što pomenuti polazni materijal sadrži neko po- gonsko sredstvo.
15.Postupak iz zahteva 14, n a z n a č e n t i m e . što pomenuto pogonsko sredstvo sascrži neflu- orisano ulje.
16.Postupak prema Zahtevu 14. n a z n a č e n t i m e . što pomenuto pogonsko sredstvo sacrži jed- no fluorisano jedinjenje.
17.Postupak prema Zahtevu 16 . n a z n a č e n t i m e . što pomenuto pogonsko sredstvo ima tačku ključanja višu od 60°C .
18.Postupak prema bilo kojem od Zahteva 13 do 17 . n a z n a č e n t i m e . što pomenti polazni ma- terijal sadrži jedan koloidni sistem.
19.Postupak prema bilo kojem od Zahteva 13 do 18 . n a z n a č e n t i m e . što pomenuti polazni materijal sacrži jedan surfaktant.
20.Postupak prema Zahtevu 19. n a z n a č e n t i m e . što se pomenuti surfaktant bira iz grupe sa stavljen od fosfolipida. nejonskih deterdtženata. nejonskih blok polimera. jonskih surfaktanata . biokompa tibilnih fluorisanih surfaktanata i njihovih kombinacija.
21.Postuapk prema zahtevu 19 ili 20. n a z n a č e n t i m e . što je pomenuti surfaktant fosfolipid.
22.Postupak prema Zahtevu 21 . n a z n a č e n t i m e . što se pomenuti fopsfolipid bira iz grupe sa stavljene od dilauroilfosfatdilholin. dioleilfosfatdilholin. dipalmitoilfosfatdilholin. distaroilfosfatdilholin. dibe henoilfosfatdilholin, diarahidoilfosfatdilholin i njihovih kombinacija.
23.Postupak prema bilo kojem od Zahteva 13 do 22 . n a z n a č e n t i m e . što su pomenute sa- kupljene perforisane mirkostrukture šuplje porozne mikrosfere.
24.Postupak prema bilo kojem od Zahteva 13 do 23 . n a z n a č e n t i m e . što se srednji aerodi- namički prečnik sakupljenih puerforisanih mikrostruktura krece izmedju 0. 5 i 5 11m
25.Postupak prema bilo kojem od Zahteva 13 do 24 . n a z n a č e n t i m e . što pomenute perf ori- sane mikrostrukture imaju srednji geometrijski prečnik manji od oko 5 11m .
26. 69 Postupak prema bilo kojem od Zahteva 13 do 2 5 . n a z n a č e n sredstvo s adrži jedno bioaktivno sredstvo t i m što pomenuto aktivno
27.Postupak prema Zahtevu 26. n a z n a č e n t i m e . š to se po menuto bioaktivno sredstvo bira iz grupe sastavljene od antialergika, txonhodilatatora, plucnih surfaktanata. analgetika. antibiotika, inhibito ra i antagonista leukotriena, antihistaminika, antoinflamatornih sredstava , antineoplastika, antiholinergika, anestetika, anthtuberkulina, kontrastnih sredstava. kardiovaskularnih s-edstava , enzima. steroida. ge netskog materijala, virusnih vektora, protivsmernih s-edstava, proteina, peptida i njihovih kombinacija.
28.Postupak prema bilo kojem od Zaht eva 13 do 27 . n a z n a č e n t i m e , što se pomenuti korak atimiziranja obavlja pomocu raspršivač a
29.Perforisana mikrostruktura , n a z n a č e n a t i m e . što je f ormirana prema bilo k o j em od Zahte- va 1 3 do 28.
30.Postupak za povecanje disperzivnosti praška , n a z n a č e n t i m e , što sadrži korake : stvaranja tečnog polaznog materijala sa sadržajem aktivnog sredstva : i sušenja raspršivanjem pomenutog tečnog polaznog materijala radi proizvodnje praška perforisanih mikročestica zapreminske gustine manje od 0, 5 glcm3, pri čemu pomenuti prašak poka zuje smanjene si le van der Waals-a u poredjenju sa relativno neporoznim praškovima istog sastava.
31.Postupak iz Zahteva 30 , n a z n a č e n t i m e , što pomenuti te čni polazni mater ijal sadrži jedn o bioaktivno sredstvo.
32.Postupak iz Zahteva 31 , n a z n a č e n t i m e , što pomenuto pogonsko sr edstvo sadrži jedno nefluorisano ulje.
33.Postupak iz Zahteva 31 , n a z n a č e n t i m e . što pomenuto pogonsko sredstvo sadrži jedno fluorisano jedinjenje.
34.Postupak iz Zahteva 33 , n a z n a č e n t i m e , što pomenuto fluorisano jedinjenje poseduje tačku ključanja višu od 60' e.
35.Postupak prema bio kojem od Zahteva 30 do 34 . n a z n a č e n t i m e • što pom enuti polazni materijal sadrži surfaktant.
36.Postupak iz Zahteva 35 , n a z n a č e n t i m e , što se pomenuti surfaktant bira iz grupe sa- stavljene od fosfolipida, nejonskih deterdženata. nejon skih blok polimer a. jonskih surf akt anata, biok om patibilnihfluorisanih surfaktanata i njihovih k o mbinaci ja.
37.Postupak iz Zahteva 35 ili 36 , n a z n a č e n t i m e , što je pomenuti surfaktant f osf olipid.
38.Postupak prema Zahtevu 37, n a z n a č e n t i m e , što se pomenuti fosfolipid bira i z grupe 70 sastavljene od : dilauroilfosfatidilholin, dioleilf osfatidilh olin. dipalmitoilf osfatidilholin, dister oilf osfa tidilholin. dibehenoilfosfatidilholin, diarahidoilf osfati dilholin, i njihovih k ombina cija.
39.Postupak prema bilo kojem od Zahteva 30 do 38 . n a _z n a č e n t i m e . št o se pomenu te per f o- ri sane mikrostrukture sastoje od šupljih poroznih mikrosfera.
40.Postupak. prema bilo kojem od Zahteva 30 do 38 . n a z n a č e n t i m e , što pomenuto akti vno sredstvo sadrži jedno bioak.tivno sredstvo.
41.Postupak prema zahtevu 40 . n a z n a č e n t i m e , što se pomenuto bioak.tivno sredstvo bir a iz grupe sastavljene od antialergika, bronhodilatatora, plu cnih surfaktanata. analgetika. antibiotika. inhi bitora i antagonista leukotriena, antihistaminika, antoinflamatornih sredstava, antineoplastika, antiholiner gilca, anestetika, anti-tuberkulina, kontrastnih sredstava, kardiovaskularnih sredstava, enzima. ster oida. genetskog materijala, virusnih vektora. protivsmernih sredstava, proteina, peptida i njihovih kombina ci ja.
42.Prašalc od perforisane mikrostrukture . n a z n a č e n t i m e . što je formiran prema bilo koje m od Zahteva 30 do 41.
43.Prašak. povišene disperzivnosti , n a z n a č e n t i m e . što se sastoji od velikog broja per fori sa- nih mikrostruktura zapremisnk.e gustine manje od oleo 0,5 g/cm3, pri čemu prašak od pomenute perforisa ne mikrostrukture sadrži jedno aktivno sredstvo.
44.Prašak iz Zahteva 43 , n a z n a č e n t i m e . što se pomenuti prašak sasto ji od šupljih por oznih mikrosfera.
45.Prašak iz Zahteva 43 ili 44 . n a z n a č e n t i m e . što je srednji aerodinamički prečnik pomenu- tih perforisanih mikrostruktura izmedju 0,5 i 5 f.lm
46.Prašak prema bilo kojem od Zahteva 43 do 46 . n a z n a č e n t i m e . što pomenute perlorisane mikrostrukture poseduju srednji geometrijski prečnik manji od oko 5 f!m.
47.Prašak. prema bilo kojem od Zahteva 43 do 46 , n a z n a č e n t i m e . što pomenute peforisa- ne mikrostrukture sactže jedan surfaktant.
48.Prašak. prema Zahtevu 47 . n a z n a č e n t i m e , što se pomenuti surfaktant bira iz g-upe sa- stavljene od fosfolipida, nejonsk.ih deterdženata, nejonsk.ih blok kopolimera. jonskih surfaktanata . bio kompatibilnih fluorisanih surlaktanata i njihovih kombinacija.
49.Prašak iz Zahteva 47 ili 48 , n a z n a č e n t i m e . -što je pom enuti surfaktant jedan fosfolipid.
50.Prašak iz Zahteva 49 . n a z n a č e n t i m e . š to se pomenuti fosfolipid bira iz grupe sastavljene od dilauroilfosfatidilholin. dioleilfosfatidilholin, dipalmitoilfosfatidilholin, disteroilfosfatidilholin. dibehenoil fosfatidilholin . diarahidoilfosfatidilholin. i njihovih k ombinacija.
51.Prašak prema bilo kojem od Zahte va 43 do 50 , n a z n a č e n t i m e . što je pomenuto aktivno 71 sredstvo jedno bioaktivno sredstvo.
52.Prašak prema zahtevu 51 , n a z n a č e n t i m e. što se pomenuto bioaktivno sredstvo bira iz grupe sastavljene od antialergika, bronhodilatatora. plucnih surfaktanata. analgetika, antibiotika. inhibit o ra i antagonista leukotriena. antihistaminika, antoinflamatornih sredstava, antineoplastika, antiholinergika. anestetika, anti-tuberkulina. kontrastnih sredstava. kardiovaskularnih sredstava , enzima. steroida. ge netskog materijala, virusnih vektora, protivsmernih sredstava. proteina, peptida i njihovih kombinacija
53.lnhalacioni sistem za plucno davanje bioaktvnog sredstva pacijentu. n a z n a č e n t i m e . što se sastoji od : inhalacionog uredjaja sa rezervoarom i praska u tom rezervoaru. pri čemu se taj praslak sastoji od velikog broja perforisanih mikrostruktu ra zapre minske gustine manje od oko O, 5 g/cm3 i pri čemu pomenuti prašak od perforisanih mikrostruktu ra sadrži jedno bioaktivno sredstvo čime pomenuti inhalacioni uredjaj omogucava aerosolno davanje po menutog praška u bar jedan deo nazalnih ili plucnih vazdušnih puteva oacijenta. kojem je to potrebno.
54.Sistem iz Zahteva 53 , n a z n a č e n t i m e , što se pomenuti inhalacioni uredjaj sastoji od inha- latora suvog praška, inhalatora izmerenih doza ili zamagljivača.
55.Sistem iz Zahteva 53 , n a z n a č e n t i m e . što se pomennute perforisane mikrostrukture dis- perguju u nevodenu suspenzionu sredinu.
56.Sistem iz Zahteva 55 . n a z n a č e n t i m e . što pomenuta nevodena suspenziona sredina sadrži jedno fluorisano jedinjenje.
57.Sistem prema bilo kojem od Zahteva 54 do 56. n a z 1'1 a č e n t i m e, što pomenute perforisa- ne mikrostrukture sadrže jedan surfaktant.
58.Sistem iz zahteva 57 . n a z n a č e n t i m e . što se pomenuti surfaktant bira iz grupe sastavlje ne od fosfolipida, nejonskih deterdženata, nejonskih blok kopolimera, jonskih surfaktanata, biokompati bilnih ftuorisanih surfaktanata i njihovih kombinacija.
59.Sistem iz Zahteva 57 ili 58. n a z n a č e n t i m e , što je pomenuti surfaktant jedan fosfolipid.
60.Sistem prema bilo kojem od Zahteva 54 do 59 . n a z n a č e n t i m e . što se pomenuto bioaktiv- no sredstvo bira iz grupe sastavljene od antialergika, bronhodilatatora, plucnih surlaktanata. analgetika. antibiotika. inhibitora i antagonista leukotriena . antihistaminika, antoinflamatornih sredstava. antineopla stika, antiholinergika . anestetika, anti-tuberkulina, kontrastnih sredstava, kardiovaskularnih sredstava, enzima. steroida, genetskog materijala, virusnih vektora. protivsmernih sredstava , proteina. peptida i nji hovih kombinacija.
61.Postupak za plucno davanje jednog ili više bioaktivnih sredstava . n a z n a č e n t i m e . što 72 se sastoji od sledecih koraka : stvaranja praška koji se sastoji od velikog broja perlor isanih mikrostruktura zapreminske gustin e naje od oko 0. 5 g/cm3, pri čemu pomenute perforisane mikro strukture sad-že jedno bioaktivno sredst vo : aerosolizacije pomenutog praška od perforisanih mikročestica radi dobi janja jednog aerosolizova nog leka ; i INHALE THERAPEUTIC SYSTEMS INC . Zastupnici, davanja terapeutski delotvorne količine pomenutog aerosolizovanog leka u bar jedan deo nazalnih ili plućnih vazdušnih puteva pacijenta, kojem je to potrebno.
MEP-2008-41A 1997-09-29 1998-09-29 Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primjenu ME00003B (me)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6033797P 1997-09-29 1997-09-29
US10693298A 1998-06-29 1998-06-29
US13384898A 1998-08-14 1998-08-14
PCT/US1998/020602 WO1999016419A1 (en) 1997-09-29 1998-09-29 Perforated microparticles and methods of use
EP98953220A EP1019022B2 (en) 1997-09-29 1998-09-29 Method for forming a powder comprising perforated microparticles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00003B true ME00003B (me) 2010-06-10

Family

ID=56289865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-41A ME00003B (me) 1997-09-29 1998-09-29 Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primjenu

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE69817847T3 (me)
ME (1) ME00003B (me)

Also Published As

Publication number Publication date
DE69817847D1 (de) 2003-10-09
DE69817847T3 (de) 2013-07-18
DE69817847T2 (de) 2004-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5739197B2 (ja) 多孔性微粒子および使用方法
US6565885B1 (en) Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US9554993B2 (en) Pulmonary delivery particles comprising an active agent
AU2006200277B2 (en) Perforated microparticles and methods of use
HUP0002478A2 (hu) Perforált mikrorészecskék és felhasználásuk módszerei
HK1031680C (en) Perforated microparticles and methods of use
HK1031680B (en) Perforated microparticles and methods of use
MXPA00003105A (en) Perforated microparticles and methods of use
DE69817847T3 (de) In dosierinhalatoren verwendbare, stabilisierte zubereitungen