ME00197B - Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola - Google Patents
Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazolaInfo
- Publication number
- ME00197B ME00197B MEP-2008-180A MEP2008180A ME00197B ME 00197 B ME00197 B ME 00197B ME P2008180 A MEP2008180 A ME P2008180A ME 00197 B ME00197 B ME 00197B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- omeprazole
- salt
- magnesium
- methoxy
- potassium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title description 6
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract description 12
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N magnesium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg] YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N magnesium;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg] DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak dobijanja novog oblika (-)-enantiomera 5-rnetoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-rnetil]sulfinil]-1H-benzimidazola, tj. S-omeprazola. Specifičnije, odnosi se na postupak dobijanja trihidrata magnezijumove soli S-omeprazola. Dalje prikazani pronalazak se odnosi na nove intermedijere koji se koriste u tom postupku. Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak dobijanja novog oblika (-)-enantiomera 5-rnetoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-rnetil]sulfinil]-1H-benzimidazola, tj. S -omeprazola. Specifičnije, odnosi se na postupak dobijanja trihidrata magnezijumove soli S -omeprazola. Dalje prikazani pronalazak se odnosi na nove intermedijere koji se koriste u tom postupku.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak dobijanja novog oblika (-)-enantiomera 5-metoksi-2-[[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzim[dazoia, tj. S-omeprazola. Detaljnije, odnosi se na novi postupak dobijanja novog oblika trihidrata soli magnezijum-S-omeprazola i takođe se odnosi na nove intermedijere koji se koriste u postupku i njihovom dobijanju
U EP 5129 opisani su jedinjenje 5-meloksi-2-[f[(4-met: Qksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metilJsulfinil]-1H-benzimidazol, koje ima generičko ime omeprazoi i njegova terapeutski prihvatljiva so. Specifične alkalne soli omeprazola su opisane u EP 124 495. Omeprazoi je inhibitor protonske pumpe, tj. efikasan inhibitor lučenja želudačne kiseline, pa je koristan kao agens protiv čira na želudcu. U najopštijem smislu, omeprazoi se može koristiti za prevenciju i lečenje oboljenja povezanih sa želudačnom kiselinom kod sisara, a naročito kod čoveka.
Omeprazoi je sulfoksid i hiralno jedinjenje, a pri tome atom sumpora je sterogeni centar. Prema tome, omeprazoi je racenrtska smeša njegova dva pojedinačna enantiomera, R- i S-enantiomera omeprazola, koji će se ovde zvati R-omeprazol i S-omeprazoi. Apsolutne konfiguracije enantiomera omeprazola su određene rentgenskim proučavanjem N-alkilovanog derivata (+)-enantiomera kada nije u obliku sofi Nađena je da ovaj (+)-enantiomer kada nije u obliku soli i (-)-enantiomer kada nije u obliku soli, imaju R- i S-konfiguraciju, respektivno, a nađeno je da (+)-enantiomer magnezijumove soli i (-)-enantiomer magnezijumove soli, imaju R- i S-konfiguraciju, respektivno. Uslovi za merenje optičke rotacije svakog od ovih enantiomera, opisani su u WO 94/27988
Izvesne soli pojedinih enantiomera omeprazola i njihovo dobijanje, opisani su u WO 94/27988. Ova jedinjenja imaju poboljšana farmakokinetička i metabolička svojstva koja daju poboljšani terapeutski profil, kao stoje niži stepen interindiviđualnih varijacija.
WO 96/02535 opisuje postupak dobijanja pojedinih enantiomera omeprazola i njegovih soli, a WO 96/01623 opisuje podesne oblike doziranja u obliku tableta za, na primer, magnezijumove soii R- i S-omeprazola.
Slika 1 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu trihidrata soli magnezijum-S-omeprazola dobijene prema ovom pronalasku.
Slika 2 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu soli kalijum-S-omeprazola dobijene i korišćene u ovom pronalasku (videti primere 2 i 3).
Slika 3 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu dihidrata soli magnezijum-S-omeprazola dobijene i korišćene u ovom pronalasku (videti primer 5).
Slika 4 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu dihidrata soli magnezijum-S-omeprazola koji je polimorf dihidrata prikazanog na Slici 3 (videti primer 6). Ovaj dihidrat soli magnezijum-S-omeprazola je dobijen i može se koristiti u dobijanju tihidrata soli magnezijum-S-omeprazola prema ovom pronalasku.
Slika 5 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu soli magnezijum-S-omeprazola dobijen u skladu sa Primerom A u WO 96/01623.
Nađeno je da se so rrragnezijum-S-omeprazota javlja u nizu strukturno različitih oblika. Još jedan predmet sadašnjeg pronalaska je da se dobije suštinski čista so magnezijum-S-omeprazola trihidrata, takođe definisanog kao tršhidrat magnezijumove soli S-bmeprazola, na koje će se u nastavku pozivati kao na jedtnjenje prema pronalasku. Ovaj trihidrat soli magnezijum-S-omeprazola se može dobiti kao dobro definisano jedinjenje. Ovaj pronalazak takođe daje postupak dobijanja i postupak razlikovanja soli magnezijum-S-omeprazola trihidrata od drugih oblika soli magnezijum-S-omeprazola.
Određenije, sadašnji pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje trihidrata soli magnezijum-S-omeprazola, koji se sastoje od
Oksidovanja 5-metoksi-2-[[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2’piridinil)metil]tto]-1H-benzimidazcla sa oksidujućim sredstvom i hiralnim titanijumskom kompleksom, opciono u prisustvu baze. Oksidacija je izvodi u organskom rastvaraču, na primer toluenu ili dihlorometanu.
Sirovi proizvod se konvertuje u odgovarajuću kalijumovu so tretmanom sa izvorom kalijuma, kao Što je kaiijum-hidrokstd u metanolu ili kalijum-metilat u metanolu, nakon čega sledi izolovanje nastale soli.
Nastala so kalijum-S-omeprazola se zatim konvertuje u odgovarajuću so magnezijuma, tretiranjem sa izvorom magenzijuma, kao što je magnezijum-sulfat, u nižem alkoholu, kao što je metanol. Opciono, rastvor se fiftrira, a taloženje inicira dodavanjem ne-rastvarača, kao što je aceton. Proizvod se filtrira, pa se opciono ispere vodom i dalje odvoji od vodene suspenzije, na primer ceđenjem ili centrifugiranjem i zatim se osuši do konstantne mase. Alternativno, kalijumova so se može tretirati sa izvorom magnezijuma, kao što je magnezijum-sulfat u vodi, a za izolovanje soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata može se koristiti i bilo koja druga konvencionala tehnika transformacije kalijumove soli u odgovarajuću magnezijumovu so, koja je unutar obima ovog pronalaska.
Jedinjenje prema pronalasku je korisno jer je stabilnije nego odgovarajuće magnezijumove soli jedinjenja u stanju tehnike i prema tome lakše za rukovanje i čuvanje. Jedinjenje prema pronalasku je takođe lakše da se karakteriše jer postoji u dobro definisanom stanju. Dodatno, jedinjenje prema pronalasku je lakše sintetizovati na reproduktibilni način i prema tome lakše se sa njim rukuje u toku potpune proizvodnje.
Trihidrat magnezijumove soli S-omeprazola dobijen prema prikazanom pronalasku je suštinski bez magnezijumove soli R-omeprazola. Trihidrat, magnezijumove soli S-omeprazola dobijcne prema sadašnjem pronalasku je takođe suštinski bez drugih oblika magnezijumove soli S-omeprazola, kao što su odgovarajuća jedinjenja magnezijumove soli opisana u stanju tehnike i dihidrati korišćeni u dobijanju jedinjenja trihidrata prema prikazanom pronalasku.
Jedinjenje prema pronalasku je karaktehsano položajima i intenzitetima glavnih signala na difraktogramu rentgenskih zraka na prahu, ali takođe može biti karakterisano konvencionalnom FT-IR spektroskopijom. Ove karakteristike ne pokazuju bilo koji drugi oblik nrtagnezijumovih soli S-omeprazola i prema tome, trihidrat magnezijumove soli S-omeprazola je lako razlikovati od bilo kog drugog kristalnog oblika soli magnezijuma S-omeprazola opisanog u stanju tehnike. Jedinjenje prema pronalasku je karakterisano time što je izrazito kristalno, tj. ima višu kristalnost nego bilo koji drugi oblik magnezijumove soli S-omeprazofa opisan u stanju tehnike. U okviru izraza 'bilo koji drugi oblik’ misli se na njegove anhidride, hidrate, solvate i polimorfne ili amorfne oblike opisane u stanju tehnike. Primeri bilo kog drugog oblika magnezijumove soli S-omeprazola uključuju, ali bez ograničenja njegove anhidrate, monohidrate, dihidrate, seskvihidrate, trihidrate, alkoholate, kao što su metanolati i etanolati i njihovi polimofni ili amorfni oblici.
Jedinjenje prema pronalasku takođe može biti karaktensano njegovom jediničnom ćelijom.
Dalji aspekt prikazanog pronalaska, videti primere 2 i 3, je dobijanje pogodnog intermedijera korišćenog u dobijanju jedinjenja prema pronalasku, kao i postupka njegovog dobijanja. Ustanovljeno je da je kalijumova so S-omeprazola pogodan intermedijer, videti primere 1, 4, 5 i 7, za dobijanje jedinjenja prema pronalasku tj. trihidrata magnezijumove soli S-omeprazola. Kalijumova so S-omeprazola takođe može biti korišćena kao aktivna komponenta farmaceutske formulacije koja se koristi u lečenju gastrointestinalnih bolesti.
Jedinjenje ovog pronalaska, tj. so magnezijum-S-omperazol trihidrat. dobijeno u skladu sa sadašnjim pronalaskom, može se analizirati XRPD tehnikom, koja je dobro pozata.
Količina vode u soli nrtagnezijum-S-omeprazol trihidrata se određuje termogravimetrijskom analizom, tehnikom koja je dobro poznata.
Jedinjenje prema ovom pronalasku je efikasan inhbitor lučenja želudačne kisoline, a i korisno je kao sredstvo protiv čira. U širem smislu, može se koristiti za prevenciju i iečenje stanja povezanih sa želudačnom kiselnom kod sisara, a naročito čoveka, kao što su na pr. refluksni ezofagitis, gastritis, duodenitis, čir na želudcu i čir na dvanaestopalačnom crevu. Dalje, može se koristiti za Iečenje drugih gastrointestinalnih poremećaja, gde je poželjan efekat inhibicije želudačne kisoline, na pr. kod pacijenta pod NSAID terapijom, kod pacijenata sa dispepsijom koja nije uzrokovana čirom na želudcu, kod pacijenata sa simptornatičnim oboljenjem gastro-ezofagusnog refluksa i kod pacijenata sa gasfrinomom. Jedinjenje prema ovom pronalasku se može takođe koristiti kod pacijenata u situacijama intenzivne nege, kod pacijenata sa akutnim krvarenjem u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, pre i posfe operacije, da bi se sprečila aspiracija želudačne kisoline i kod sprečavanja i lečenja stresno dobijenog čira. Dalje jedinjenje ovog pronalaska se može koristiti za lečenje psorijaze, kao i za lečenje Helicobacter-ijskih infekcija i bolesti povezanih sa njima, Jedinjenje ovog pronalaska se može takođe koristiti za lečenje zapaljenskih stanja kod sisara, uključujući ćoveka
Svaki podesan put ordiniranja se može koristiti da bi pacijent dobio efektivnu dozu soli magnezijum S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, mogu se koristiti oralne ili parenteralne formulacije i slične. Dozni oblici su kapsule, tablete, disperzije, suspenzije i slične.
Obezbeđena je i farmaceutska kompozicija koja sadrži so magnezijum-S-omeprazol trihidrat prema ovom pronalasku kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili dodatkom i opciono drugim terapeutskim sastojcima- Kompozicije koji sadrže i druge terapeutske sastojke su naročito interesantne pri lečenju Helicobacter-ijskih infekcija. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje i upotrebu soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata iz ovog pronalaska u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa želudačnom kisolinom i postupak lečenja stanja povezanih sa želudačnom kisolinom, postupak koji podrazumeva ordiniranje subjektu koji pati od pomenutog stanja terapeutski efikasne količine magnezijum-S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom.
Kompozicije prema pronalasku uključuju kompozicije pogodne za oralno ili paranteralno ordiniranje. Najpoželjniji način davanja je oralni put Kompozicije mogu biti konvencionalno predstavljene u jediničnom doznom obliku, a dobijene bilo kojim postupkom poznatim u oblasti farmacije.
Prilikom primene pronalaska, najpodesniji način davanja kao i iznos terapeutske doze soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom u svakom pojedinačnom slučaju će zavisiti od prirode i ozbiljnosti bolesti koja treba da se leči. Doza i frekvenca doze takođe mogu da variraju u skladu sa starošću, telesnom težinom i reagovanjem svakog pojedinog pacijenta. Za pacijente koji imaju Zollonger-Ellison-ov sindrom mogu biti potrebni posebni zahtevi, kao što je potreba za većim dozama, nego za obične pacijente. Deca i pacijenti sa oboljenjima jetre, obično bolje prolaze sa dozama koje su nešto niže od prosečnih. Tako, kod nekih stanja može da bude neophodno, da se koriste doze izvan opsega koji će se navesti u nastavku, na primer, dugotrajna lečenja mogu zahtevati niže doze. Ove više i niže doze su u okviru obima sadašnjem pronalaska Dnevne doze mogu varirati između 5 mg i 300 mg.
Obično podesan oblik oralne doze jedinjenja ovog pronalaska pada u opseg od 5 mg do 300 mg ukupne dnevne doze, ordinirane jedanput u jedinstvenoj dozi ili u jednako podeljenim dozama. Poželjan opseg doziranja je od 10 do 80 mg.
Jedinjenje ovog pronalaska se može kombinovati kao aktivna komponenta u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama, kao što je oralna formulacija opisana u WO 96/01623 i EP 247 983, čiji su opisi ovde uključeni u celini kroz ovaj citat.
Mogu se takođe koristiti kombinovani preparati koji sadrže so magnezijum-S-omeprazol trihidrata i druge aktivne sastojke. Primeri takvih aktivnih sastojaka su, afi nisu njima ograničeni, anti-bakterijska jedinjenja, ne-stereoidni anti-inflamatorni agensi, antacidni agensi, alginati i prokinetički agensi.
Primeri koji slede će dalje ilustrovati dobijanje jedinjenja ovog pronalaska, u skladu sa različtitim putevima dobijanja, uključujući i nove intermeđijere. Ovi primeri nemaju nameru da ograniče obim ovog pronalaska, koji je ranije definisan, ili kao što će biti iskazan kroz patentne zahteve koji slede.
Primer 1
Trihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola (dobijen korišćenjem jedinjenja pripremljenog u Primeru 4, dole)
Vlažnim kristalima soli magnezijum-S-omeprazola, dobijenih prema Primeru 4 niže, doda se voda (157 kg). Smeša se zagreva do 38⁰C uz mešanje i ostavi 3 sata. Kristali se profiltriraju i osuše pod vakumom. Prinos 31, 6 kg.
Rentgenska difrakciona analiza je obavljena na uzorku gore dobijenih kristala po standardnim postupcima koji se mogu naći u na primer Kitaigorođsky, AI (1973), Molecular Crystals and Molecules. Academic Press, New York; Bunn, C W (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Kfug, H P. i A(exander L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York Analiza je dala difraktogram prikazan na Slici 1. Glavni signali, sa položajima i relativnim intenzitetima su izvučeni sa difraktograma na Slici 1 i dati u Tabeli 1 u nastavku. Relativni intenziteti su manje pouzdani, pa su umesto brojnih vrednosti korišćene sledeće definicije:
Neki vrlo slabi signali, koji su nađeni na difraktogramu su izostavljeni iz Tabele 1.
Primer 2
Kalijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinit)-metil]suIfinil]-1H-benzimidazola
Rastvor 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3t5-dimetil-2-piridinil)-rnetil]tio]-1H-benzimidazola (15, 4 g, 46, 8 mmol) u toluenu (70 ml) zagreje se do 50⁰C, pa se dodaju voda (0. 05 ml, 2. 8 -mmol) i D-(-)-dietiltartarat (2. 02 g, 9 82 mrnol). Reakciona smeša se 20 min. meša. Doda se titanijum(IV)izopropoksid (1, 34 g, 4, 68 mmol), pa se reakciona srmeša 45 min meša. Smeša se ohladi na 30°C, pa se doda diizopropiletilamin (0, 91 g, 7, 01 mmol), a zatim kumenhidroperoksid (9, 52 g, 51, 89 mmol). Nastala smeša se 3 sata meša na 30°C. Doda se metanol (40 ml), a zatim kalijum-hidroksid (3, 05 g, 46, 8 mmoi) u metanolu (30 ml). Dodaju se kristali za zasejavanje i reakciona smeša se meša na 35°C u toku noći Staloženi proizvod se filtrira, opere metanolom i toluenom i osuši pod vakumom. Prinos 9, 74 g (54%).
Primer 3
Kalijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola
Rastvoru 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazola u toluenu (370 ml, 211, 5 g/l) doda se voda (157, 6 pl), tako da je sadržaj vode 0, 031 mas%, a zatim doda D-(-)-dietiltartarata (8, 55 ml). Rastvor se zagreje na 50°C, pa se 20 min. meša na ovoj temperaturi. Doda se titanijum(IV)izopropoksid (7, 15 ml), pa se reakcija ostavi 45 min. na 50°C. Temperatura se snizi na 30°C, pa se doda diizopropiletilamin (6, 2 ml). Dodaje se kumenhidroperoksid odgovarajućom brzinom, tako da se temperatura održava između 28 i 34°C. Posle 2 sata temperatura se podigne na 35°C, pa se doda kalijum-metoksid (24, 55 g) u metanolu (222 ml). Posle 14 sati smeša se filtrira, a kristali operu metanol: toluenom (240 ml, 1: 1), pa metanolom (120 ml) i osuše. Prinos 79 g (74%), ee >99, 9%.
[a]D20=+28, 7° (c=1%, voda); Sadržaj 89% je kalijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola (11% je metanol).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 2, 23 (s, 3H), 2, 24 (s, 3H), 3, 71 (s, 3H), 3, 75 (s, 3H), 4, 40 (d, 1H), 4, 78 (d, 1H), 6, 58 (dd, 1H), 7, 00 (d, 1H), 7, 35 (d, 1H), 8, 25 (s, 1H).
Proizvodi Primera 2 i 3 su analizirani koristeći rentgensku difrakciju praha, kao što je opisano u Primeru 1, i dali su difraktogram pokazan na slici 2 i dat niže u Tabeli 2. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogram u, izostavljeni su iz Tabele 2.
Primer 4
Magnezijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2~piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola (pripremljena iz odgovarajuće kalijumove soli)
Metanol (148 kg) se doda u S-5-metoksi-2-[[4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridnil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, kalijumovu so (71 kg, sadržaj metanola 13%). Uz mešanje ovoj smeši se doda MgSO4 x 7H2O (40 kg). Posle 70 min. smeša se filtrira, a fiftrat opere metanolom (46 kg). Rastvor se koncentruje do zapremine od 100 litara, pa se doda aceton (253 kg), a nastala smeća se ostavi da stoji 4 sata Staloženi proizvod se filtrira, pa opere acetonom i vodom. Vlažni kristali se koriste neposredno, kao što je opisano u Primeru 1.
Primer 5
Dihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5'dimetil‘2-piridinil)-metil]sulfinil]- 1H-b enzimidazola
Uzme se 5, 0 g vlažnog proizvoda iz Primera 4, u kome je sadržaj suve supstance približno 74%, pa preko noći suši pod vakumom na 35°C, dajući 3, 58 g (2, 68 mmal) dihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola, nazvanog obiik B.
Proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao stoje opisano u Primeru 1, a analiza je dala difraktogram koji je prikazan na Slici 3 i dat u Tabeli 3, u nastavku. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 3.
Konverzija soli magnezijum-S-omeprazol dihidrata u trihidrat
Ovaj materijal se zatim transformiše u trihidrat soli magnezijum-S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimeti[-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H'bezimidazoIaf koristeći postupak opisan za vlažnu supstancu u Primeru 1.
Primer 6
Dihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksh3, 5-dfmetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola (pripremljen korišćenjem jedinjenja iz Primera 4)
Metanolni rastvor magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetH-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazoia je dobijen kao što je opisano u Primeru 4 Ovaj rastvor magnezijumove soli S-5rnietoksi+2-[[(4-rnetoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola (1, 86 g) u 5 ml metanoia se koncentriše uparavanjem dok ne preostane 1, 58 ml metanola Zatim se doda smeša od 1, 6 ml vode i 6, 32 ml acetona Rastvor se ostavi da kristališe tokom 26 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni kristali se filtriraju i osuše na 40⁰C pod sniženim pritiskom, dajući 1, 17 g dihidrata magnezijumove soii S-5-metoksi-2-[[(4-metokst-3, 5Hjimetil-2-pindinil}-metil]suIfinil]-1H-benzimidazola, nazvanog Oblik A.
Ovaj proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u Primeru 1, dajući difraktogram koji je prikazan na Slici 4 i dat u tabeli 4, u nastavku. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na đtfraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 4.
Primer 7
Trihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetii-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola (pripremljen iz odgovarajuće kalijumove soli)
Rastvori se 22, 0 g (29, 1 mmol) kalijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinill-1H-benzimidazola u 40 ml vode. Rastvor se zaseje sa 0, 11 g (0, 1 mmol) trihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metiI]sulfinil]-1H-benzimidazola: Tokom perioda od 3 sata doda se 22 ml (69, 6 mmol) MgSO4 (aq). Suspenzija se filtrira, a talog mućka u vodi približno 30 min, pa se kristali filtriraju i osuše (35°C, vakum). Prinos 9, 15 g (11, 6 mmol; 80%). Supstanca ima čistoću (HPLC): 99, 8 površinskih %, sadržaj Mg: 3, 40 mas% i ee.. 99. 8%.
Proizvod je analiziran koristeći rentgensku difrakciju praha, a rezuftati su saglasni sa Slikom 1 i Tabelom 1.
Referentni primer A
Magnezijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3t5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola
(Ovaj postupak je u saglasnosti sa postupkom koji je opisan u primeru A u WO 96/01623).
Rastvori se magnezijum (0, 11 g, 4, 5 mmol) i reaguje sa metanolom (50 ml) na 40°C uz katalitičku količinu metilenhlorida. Reakcija se vodi pod azotom i završi se posle pet sati. Na sobnoj temperaturi, rastvoru magnezijum-metoksiđa doda se smeša dva enantiomera [90%(-)izotnera i 10%(+)-izomera] S-5-metoksi-2-f[(4-metoksi-3-5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola (2, 84 g, 8, 2 mmol). Smeša se 12 sati meša, a nakon toga se doda mala količina vode (0, 1 ml) da bi se istaiožile neorganske magnezijumove soli. Posle 30 min, mešanja, ove neorganske soli se filtriraju, a rastvor koncentriše na rotacionom uparivaču. Ostatak je sada koncentrovani metanolski rastvor smeše enantiomera (tj. naslovnog jedinjenja kontaminiranog sa (+)-izomerom), optičke čistoće (ili enantiomernog viška, (enantimeric execess, e.e.)) od 80%. Ova smeša se razblaži sa acetonom (100 ml), pa posle 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi
dobije se beli talog. Dodatnih 15 min. mešanja i zatim filtriranje daje 1, 3 g (50%) naslovljenog jedinjenja u obliku belih kristala. Izvršena je hiralna analiza kristala i matičnog luga hromalografijom na analitičkoj hirafnoj koloni. Nađena je optička čistoća kristala 98, 4 e. e.. a matičnog luga 64, 4% ae. prema tome, optička čistoća (e. e. ) je porasla sa 80% na 98. 4% jednostavno kristalizacijom magnezijumove soli iz smeše acetona i metanola. Proizvod je bio kristalan, što je pokazala rentgenska difrakcija praha, a sadržaj magnezijuma je bio 3, 44%, što je pokazala atomska absorpciona spektroskopija. [α]D20=-131, 5° (c=0, 5%, metanol).
Proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u primeru 1 i dobijen je difraktogram koji je pokazan na Slici 5 i dat u Tabeli 5 u nastavku. Neki dodatni vrlo slabi signali koji su nađeni u đifraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 5
Claims (9)
1. Postupak za dobijanje magnezijumove soli S-omeprazol trihidrata, koji obuhvata sledeće stupnjeve: a) mešanje kalijumove soli S-omerazola sa organskim rastvaračem; b) pretvaranje kalijumove soli S-omeprazola u odgovarajuću magnezijumovu so S-omeprazola tretiranjem pomenute kalijumove soli sa izvorom magnezijuma; c) taloženje magnezijumove soli S-omeprazola dodavanjem ne-rastvarača; d) izolovanje dobijene soli magnezijum S-omeprazola; e) tretiranje dobijene magnezijumove soli S-omeprazola sa vodom; i f) izolovanje i sušenje tako dobijene magnezijumove soli S-omeprazol trihidrata.
2. Postupak prema zahtevu 1, što je pomenuti' organski rastvarao korišćen u stupnju a) metanol.
3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-2, što je pomenuti ne-rastvarač korišćen u stupnju c) aceton.
4. Postupak prema zahtevu 1. što su stupnjevi a) do e) zamenjeni jednim stupnjem: i) pretvaranja kalijumove soli S-omeprazola u odgovarajuću magnezijumovu so S-omeprazola tretiranjem pomenute kalijumove soli sa izvorom magnezijuma u vodi.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, što je pomenuti izvor magnezijuma korišćen u stupnju b) zahteva 1-3 ili u stupnju i) zahteva 4 magnezijum sulfat.
6. Postupak dobijanja kalijumove soli S-omeprazola koja se koristi u stupnju a) u bilo kom od zahteva 1-5, koji se sastoji iz sledećih stupnjeva: a) oksidovanja 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazola u S-omeprazol u organskom rastvaraču; b) pretvaranja sirovog S-omeprazola dobijenog u stupnju a) u odgovarajuću kalijumovu so S-omeprazola tretiranjem pomenutog S-omeprazola sa izvorom kalijuma; c) izolovanja dobijenje kalijumove soli S-omeprazola.
7. Postupak prema zahtevu 6, što je pomenuti organski rastvarač korišćen u stupnju a) toluen.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 6-7, što je pomenuti izvor kalijuma korišćen u stupnju b) metanolni kalijum metoksid ili metanolni kalijum hidroksid.
9. Kalijumova so S-omeprazola pripremljena prema zahtevu 6, naznačena time, što ima sledeće glavne signale u svom rentgenskom difraktogramu na prahu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-180A ME00197B (me) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-180A ME00197B (me) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00197B true ME00197B (me) | 2010-10-10 |
Family
ID=61094677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-180A ME00197B (me) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ME (1) | ME00197B (me) |
-
1998
- 1998-05-25 ME MEP-2008-180A patent/ME00197B/me unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2184115C2 (ru) | Тригидрат магниевой соли s-омепразола, способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| RU2237666C2 (ru) | Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе | |
| RS60999B1 (sr) | Inhibitor aurora a kinaze | |
| IL133559A (en) | B-shaped omeprazole sodium | |
| US6747155B2 (en) | Process | |
| MXPA99010945A (en) | Novel form of s | |
| HK1051681B (en) | New process for the preparation of the trihydrate of the magnesium salt of s-omeprazole | |
| HK1025962B (en) | Novel form of s-omeprazole | |
| CZ296154B6 (cs) | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| MXPA01007516A (en) | Potassium salt of (s |