ME00517B - Atorvastati kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smješi i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum - Google Patents

Atorvastati kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smješi i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum

Info

Publication number
ME00517B
ME00517B MEP-2008-845A MEP84508A ME00517B ME 00517 B ME00517 B ME 00517B ME P84508 A MEP84508 A ME P84508A ME 00517 B ME00517 B ME 00517B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
atorvastatin
atorvastatin calcium
pharmaceutical formulation
calcium
mixture
Prior art date
Application number
MEP-2008-845A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Janez Kerc
Salobir Mateja
Sasa Bavec
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20432850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00517(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lek Pharmaceuticals filed Critical Lek Pharmaceuticals
Publication of ME00517B publication Critical patent/ME00517B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na atorvastatin kalcijum u novoj farmaceutskoj formi, na nove smeše, koje sadrže atorvastatin kalcijum i na farmaceutsku formulaciju, koja sadrži navedeni atorvastatin kalcijum ili navedenu smešu atorvastatin kalcijuma. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu navedene farmaceutske formulacije i na upotrebu navedene farmaceutske formulacije, koja sadrži atorvastatin kalcijum, kao aktivni sastojak, za lečenje hiperholesterolemije, hiperlipidemije i slično.
Atorvastatin kalcijum, supstanca, poznata po hemijskom imenu (R-(R*, R*))-2-(4-fluorofenil)-p, S-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-((fenilamino) karbonil)-1 H-pirol-1-heptanoična kiselina, hemi kalcijumova so, poznat je kao inhibitor HMG-CoA reduktaze i koristi se kao antihiper-holesterolemijski agens. Postupci za izradu atorvastatina i ključnih intermedijera izloženi su u Patentima Sjedinjenih Država Brojevi: 5, 003, 080; 5, 097, 045; 5, 103, 024; 5, 124, 482; 5, 149, 837; 5, 155, 251; 5, 216, 174; 5, 245, 047; 5, 248, 793; 5, 280, 126; 5, 342, 952 i 5, 397, 792.
Atorvastatin u farmaceutskim smešama, raspoloživim na tržištu, uglavnom se priprema u vidu svoje kalcijumove soli, s obzirom na to da ona omogućava da atorvastatin bude pogodno formulisan u farmaceutskim formulacijama, na primer, u tabletama, kapsulama, prascima i sličnim formulacijama za oralnu primenu.
Atorvastatin kalcijum može postojati u amorfnom obliku ili u jednom od najmanje četiri poznata kristalna oblika (Oblik I, Oblik II, Oblik III i Oblik IV), koja su izložena u patentnim prijavama WO 97/3958 i WO 97/3959. Poznato je da amorfne forme mnogih farmaceutskih supstanci pokazuju različite karakteristike rastvaranja i obrasce bioraspoloživosti, u poređenju sa kristalnim formama (Konno, T., Chem. Pharm. But/., 1990; 38; 2003-2007). Bioraspoloživost je jedan od ključnih parametara za mnoge terapeutske indikacije, a zavisi od oblika supstance, koja se koristi u farmaceutskoj formulaciji. Postupci za kristalizaciju, odnosno izradu amorfne supstance, ponekad su teški za izvođenje, a kao proizvod daju amorfno-kristalne mešavine, sa promenljivim odnosom oba oblika, to jest kristalnog oblika umesto amorfne forme i obrnuto. Budući da postoje razlike u rastvorljivosti među pojedinačnim formama atorvastatina. kao što je posebno istaknuto u patentnoj prijavi WO 97/3960, što, takođe, ima indirektni učinak na njihovu bioraspoloživost. veoma je važno da se osigura uniformnost supstance, koja je uključena u farmaceutsku formulaciju. Dalje, u eksperimentu je zapaženo da se u kiseloj sredini sav atorvastatin kalcijum, koji je uključen u farmaceutsku formulaciju, ne može rastvoriti, zbog slabe rastvorljivosti atorvastatin kalcijuma, što izradu farmaceutske formulacije, koja je stalno terapeutski ekvivalentna, čini nemogućom.
Problem uniformnosti atorvastatin kalcijuma može se razrešiti uključivanjem, u njihovu finalizaciju, postupaka, koji obezbeđuju konstantne fizičke karakteristike proizvoda. Problem se javlja kada se, za izradu farmaceutske formulacije, koristi atorvastatin kalcijum uzajamno promenljivih fizičkih karakteristika, iz nekoliko različitih izvora. Opciono, problem se može rešiti pripremom atorvastatin kalcijuma samo u kristalnoj formi (WO 97/3958 i WO 97/3959), odnosno, samo u amorfnoj formi (WO 97/3960, WO 01/42209 i Slovenačka patentna prijava P-9900271), pre njegovog uključivanja u formulaciju, što zahteva korišćenje dodatne operacije, i daje 5 do 10%-tni gubitak. Kako bi pacijentima bilo omogućeno korišćenje leka, koji je stalno terapeutski ekvivalentan, bez obzira na formu atorvastatin kalcijuma (koja se odnosi na fizičke karakteristike), koja je uključena u farmaceutsku formulaciju, odlučili smo da problem rastvorljivosti različitih formi atorvastatin kalcijuma i, samim tim, njihove bioraspoloživosti, razrešimo na nivou formulacije. Dalji argument za ovu odluku je činjenica da je atorvastatin kalcijum izuzetno skupa supstanca, a sve dodatne operacije, pri kojima su mogući gubici supstance, znatno umanjuju ekonomičnost postupka proizvodnje.
Patentna literatura opisuje atorvastatin kalcijum kao nestabilnu supstancu i nudi brojne rastvore kako bi se postigla stabilna farmaceutska formulacija atorvastatina. Tako se, primera radi, stabilnost formulacije može postići dodavanjem baznih ili puferujućih agenasa formulaciji (WO 00/35425, WO 94/16693), to jest stabilizacijom supstance. u skladu sa analognom metodom, koja je opisana za pravastatin natrijum, u patentnoj prijavi WO 01/9386. Da bi se pripremila stabilizovana amorfna supstanca, može se koristiti kombinacija metoda, koje su izložene u WO 01/93860, Slovenačkoj patentnoj prijavi P-9900271 i WO 01/42209. Utoliko, nijedan od opisanih rastvora, korišćenih u farmaceutskim smešama ili formulacijama atorvastatina, ne rešava problem uniformnosti atorvastatin kalcijuma, s obzirom na fizičke parametre (kristalna, odnosno amorfna forma) i, s tim povezane, poteškoće u obezbeđivanju terapeutske ekvivalentnosti farmaceutskih formulacija atorvastatin kalcijuma.
Cilj ovog pronalaska je da razreši problem obezbeđivanja terapeutske ekvivalentnosti atorvastatin kalcijuma, u farmaceutskoj formi, ili sadržanog u smeši iii farmaceutskoj formulaciji, bez obzira na oblik (kristalni, amorfni, mešavina jednog i drugog) atorvastatin kalcijuma, koji je upotrebljen za njihovu izradu. Cilj ovog pronalaska odnosi se, takođe, na farmaceutsku formulaciju, koja sadrži supstancu za alkalizaciju ili puferisanje, koja poboljšava bioraspoloživost atorvastatina, povećavajući njegovu rastvorljivost i brzinu rastvaranja u vodenim rastvorima.
Ovi i sledeći ciljevi ispunjeni su ovim pronalaskom, kao što je definisano u patentnim zahtevima.
U prvom aspektu ovog pronalaska cilj se može ostvariti posredstvom atorvastatin kalcijuma u farmaceutskom obliku, koji ima pH, koji je jednak ili veći od pKa+1 atorvastatin kalcijuma.
Pored toga, u drugom aspektu ovog pronalaska cilj se može ostvariti posredstvom smeše, koja sadrži atorvastatin kalcijum, a koja obezbeđuje pH, koji je jednak ili veći od pKa+1 atorvastatin kalcijuma u odnosu na njegov vodeni rastvor.
Dalje, u skladu sa trećim aspektom ovog pronalaska, gornji cilj, dalje, može biti ostvaren posredstvom farmaceutske formulacije, koja sadrži atorvastatin kalcijum kao aktivni sastojak, pri čemu farmaceutska formulacija, kada se rastvori u tečnom vodenom medijumu, povećava pH navedenog medijuma do pH, koji je jednak ili veći od pKa+1 atorvastatin kalcijuma.
Dalji ciljevi ovog pronalaska mogu se postići putem poželjnih ostvarenja, kao što je navedeno dalje u uslovljenim patentnim zahtevima.
Karakteristike ovog pronalaska postaće jasnije iz sledećih opisa poželjnih ostvarenja.
Pronalazači su neočekivano otkrili da atorvastatin kalcijum u farmaceutskoj formi u skladu sa ovim pronalaskom ili u smeši, koja sadrži atorvastatin i koja je u stanju da obezbedi pH, koji je jednak ili veći od pKa+1 atorvastatin kalcijuma u odnosu na vodeni rastvor, poboljšava rastvorljivost atorvastatin kalcijuma, rastvorenog u njima, tako da je nevažno da li je rastvoren amorfni ili kristalni oblik.
Određenije, u eksperimentima su podnosioci prijave utvrdili da je rastvorljivost atorvastatin kalcijuma u vodenim rastvorima značajno poboljšana pri pH vrednostima, koje su jednake ili veće od pKa+1, dok su se, neočekivano, razlike između atorvastatin kalcijuma u kristalnoj ili amorfnoj formi, pokazale beznačajnim. pKa+1 terminalne karboksilne grupe atorvastatina je 4. 5. Na osnovu prethodnog, poželjno je da se, kada je pH želudačne mikrosredine jednak ili veći od pKa+1, još poželjnije kada je pH 6, obezbedi takva smeša ili farmaceutska formulacija, u skladu sa ovim pronalaskom, koja sadrži atorvastatin kalcijum, a da razlike u rastvorljivosti između različitih oblika atorvastatin kalcijuma sa različitim fizičkim karakteristikama duže neće biti uočljive. Forme atorvastatin kalcijuma, koje imaju različite fizičke karakteristike i koje mogu biti prisutne u smeši ili farmaceutskoj formulaciji u skladu sa ovim pronalaskom, mogu biti ili amorfni oblik ili kristalni oblik ili obe forme istovremeno. Dalje, ovaj pronalazak nije ograničen na ove oblike, već bilo koja fizička forma atorvastatin kalcijuma može biti prisutna u smeši ili farmaceutskoj formulaciji ovog pronalaska. Poželjnije, amorfni atorvastatin kalcijum može biti prisutan u formi, koja ima veliku specifičnu površinu, posebno u vidu mikronizovanog amorfnog atorvastatin kalcijuma (usitnjenog do mikronskih promera). Atorvastatin, koji ima veliku specifičnu površinu ima dalje poboljšanu karakeristiku rastvorljivosti.
Da bi se pH vodenog rastvora doterao u odgovarajući raspon, smeša ili farmaceutska formulacija u skladu sa ovim pronalaskom, opciono sadrži supstancu za doterivanje pH. Supstance za doterivanje pH, koje su pogodno upotrebljene u ovom pronalasku, nisu specifično određene, međutim, poželjne su supstance, odabrane iz grupe, koju čine oksidi metala, neorganske baze, organske baze i soli organskih i neorganskih kiselina. Poželjnije upotrebljene supstance za doterivanje pH odabrane su iz grupe, koju čine oksidi ili hidroksidi alkalnih ili zemno alkalnih metala, posebno MgO, alkalni fosfatni puferi, posebno Na3PO4 i Na2HPO4 i organski amini, posebno tris(hidroksimetil)metilamin.
U ovom pronalasku, farmaceutska formulacija, kada se koristi za jedno davanje i sadrži atorvastatin kalcijum kao aktivni sastojak, poželjno sadrži supstancu za doterivanje pH, u količini od 0. 2 do 2. 0 mmol, još poželjnije od 0. 4 do 1. 2 mmol. Ukoliko je supstanca za doterivanje pH sadržana u gornjem specifičnom rasponu, pH vrednost 900 mL vodenog rastvora HCI, uopštenije pH vrednost simulirane gastrične sredine želuca, može se pogodno doterati jednim davanjem farmaceutske formulacije u skladu sa ovim pronalaskom. Prema tome, poboljšana karakteristika rastvorljivosti atorvastatin kalcijuma, sadržanog u farmaceutskoj formulaciji, može biti postignuta, bez obzira da li je atorvastatin kalcijum sadržan u amorfnom i/ili kristalnom obliku.
Eksperimenti
Za in vitro simulaciju poželjnih ostvarenja farmaceutskih formulacija atorvastatin kalcijuma u kiseloj gastričnoj sredini želuca, u skladu sa ovim pronalaskom, izvodi se test rastvaranja u simuliranoj želučanoj tečnosti, koji ima pH vrednost od oko pH 3, a još specifičnije u 900 mL vodenog 0. 001 M rastvora HCI. Koncentracija rastvorenog atorvastatina se, zatim, meri u 10-minutnim intervalima.
Četiri različite formulacije se pripremaju u formi tableta (A1, A2, A3 i A4; njihova smeša je prikazana u Tabeli 1), koje su u stanju da daju različit pH vodenog rastvora (dobijene pH vrednosti rastvora prikazane su u Tabeli 2). Rezultati merenja količine rastvorenog atorvastatina u % prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 2
Tabela 3
Kao što je iz merenja očigledno, sav atorvastatin se pogodno rastvori u slučaju kada je tableta u stanju da poveća pH do vrednosti, koja se poklapa sa pKa+1 atorvastatin kalcijuma, još specifičnije pH 900 mL vodenog 0. 001 M rastvora HCI za tri pH jedinice, što znači do pH od najmanje 6. U ovim slučajevima atorvastatin se rastvara mnogo većim brzinama.
Pored poboljšanja rastvorljivosti, pKa+1 takođe, neočekivano, izjednačava razlike u rastvorljivosti između atorvastatin kalcijuma u kristalnoj formi i amorfnoj formi. Kako bi se prethodno stanje potvrdilo, pripremaju se granulacije sa dodacima različitih agenasa za alkalizaciju ili puferisanje i različitim fizičkim formama atorvastatin kalcijuma. Izvršeno je poređenje između brzine oslobađanja atorvastatina iz granulacija sa dodatim agensima za alkalizaciju ili puferisanje i brzine oslobađanja atorvastatina iz referentnih granulacija, bez dodatka agenasa za alkalizaciju ili puferisanje (Tabela 4). pH vrednosti rastvora dobijenih iz različitih granulacija prikazane su u Tabeli 5. Rezultati merenja količine rastvorenog atorvastatina u %, u različitim vremenskim intervalima prikazani su u Tabeli 6.
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Iz dobijenih rezultata je očigledno da razlika u procentima između količine rastvorenog amorfnog i kristalnog atorvastatin kalcijuma iznosi približno 20%, kada se koristi granulacija bez dodatog agensa za alkalizaciju ili puferisanje, a kada se dodaje agens za puferisanje pokazuje se minimalna razlika (< 5%).
Pokušano je dodatno, da se poboljša rastvorljivost amorfnog atorvastatin kalcijuma putem povećanja specifičnog opsega površine čestica amorfne supstance. Na isti način kao u prethodnom eksperimentu pripremljeno je šest različitih granulacija, s jedinom razlikom što se umesto kristalnog atorvastatina koristi mikronizovani amorfni atorvastatin kalcijum (AAM1, AAM2 i AAM3 uzorci), koji ima nekoliko puta veći specifični opseg površine čestica u poređenju sa nemikronizovanim. pH vrednosti postignute granulacijama prikazane su u Tabeli 7. Rezultati merenja količine rastvorenog atorvastatina u %, u različitim vremenskim intervalima prikazani su u Tabeli 8.
Tabela 8
Iz dobijenih rezultata je očigledno da praktično nema razlike u količini rastvorenog amorfnog i amorfnog mikronizovanog atorvastatina, kada se koristi granulacija bez dodatog agensa za puferisanje, a razlika se povećava na više od 15 - 20%, kada se dodaje agens za puferisanje.
Gore pomenuti eksperimenti neočekivano su pokazali da je moguće postići terapeutsku ekvivalentnost atorvastatin kalcijuma u farmaceutskoj formi, njihovoj mešavini, kao i farmaceutskim formulacijama, bez obzira koja forma (kristalni, amorfni, mešavina jednog ili drugog) atorvastatin kalcijuma je korišćena za njihovu izradu. Od najvećeg značaja za postizavanje terapeutske ekvivalentnosti je sposobnost atorvastatin kalcijuma, njegove mešavine i farmaceutske formulacije u skladu sa ovim pronalaskom, da obezbedi pH, koji je jednak ili veći pKa+1 atorvastatin kalcijuma u odnosu na vodeni rastvor. U poželjnom ostvarenju atorvastatin kalcijuma, smeše i formulacija ovog pronalaska imaju sposobnost da povećaju pH 900 mL vodenog 0. 001 M rastvora HCI na pH vrednost, koja je jednaka ili veća od pKa+1 ili više, a posebno na pH 6 ili više.
Drugo iznenađujuće otkriće bilo je da je rastvorena količina mikronizovanog amorfnog atorvastatin kalcijuma u granulaciji sa dodatom
supstancom za alkalizaciju ili puferisanje približno 15% veća nego u slučaju nemikronizovanog atorvastatin kalcijuma. Najveće iznenađenje predstavlja činjenica da povećanje specifične površine samih čestica nema uticaja na poboljšanje rastvorljivosti, tako da je rastvorljivost mikronizovanog i nemikronizovanog atorvastatin kalcijuma u granulaciji bez dodate supstance za alkalizaciju ili puferisanje jednaka.
Farmaceutska formulacija, koja predstavlja cilj ovog pronalaska, može sadržavati, pored atorvastatin kalcijuma, jedan ili više punjača, kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, šećeri, škrobovi, modifikovani škrob, manitol, sorbitol i drugi polioli, dekstrin, dekstran i maltodekstran, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat i/ili hidrogen fosfat, sulfat, jedan ili više nosača, kao što su laktoza, škrobovi, modifikovani škrob, dekstrin, dekstran i maltodekstran, mikrokristalna celuloza, šećeri, polietilen glikoli, hidroksipropil metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, metilceluloza, karboksi metilceluloza, natrijum karboksi metilceluloza, želatin, akacija lepak, tragakant, polivinilpirolidon, magnezijum aluminijum silikat, jedan ili više dezintegrišućih agenasa, kao što je unakrsno-vezana natrijum karboksi metilceluloza, unakrsno-vezani polivinilpirolidon, unakrsno-vezani karboksimetil škrob, škrobovi i mikrokristalna celuloza, magnezijum aluminijum silikat, poliakrilin kaiijum, jedan ili više različitih agenasa za klizanje, kao što su magnezijum, kalcijum i cink stearat, kalcijum behenat, natrijum stearil fumarat, talk, magnezijum trisilikat, stearinska kiselina, palmitinska kiselina, karnauba vosak, silikon dioksid, jednu ili više supstanci za puferisanje, kao što je natrijum citrat, dibazni natrijum fosfat, kalcijum karbonat, hidrogen fosfat, fosfat, sulfat, magnezijum karbonat, kaiijum citrat, kaiijum sorbat, natrijum askorbat, benzoat, hidrogen karbonat, hidrogen fosfat ili jednu ili više baznih supstanci, kao što je MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, trometamin, Al Mg silikat, lauril sulfat. Ako je potrebno, formulacija može, takođe, sadržavati surfaktante i druge konvencionalne sastojke za čvrste farmaceutske formulacije, kao što su agensi za bojenje, boje, agensi za ukus i adsorbensi. Sledeće supstance se mogu koristiti kao surfaktanti: jonski surfaktanti, kao što je natrijum lauril sulfat ili ne-jonski surfaktanti, kao što su različiti poloksameri (polioksietilen i polioksipropilen kopolimeri), prirodni ili sintetisani lecitini, estri sorbitanta i masnih kiselina (kao što je Span® (Atlas Chemie)), estri polioksietilensorbitana i masnih kiselina (kao što je Tween® (Atlas Chemie)), polioksietilovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (kao što je Cremophor® (BASF)), polioksietilen stearati (kao što je Myrj® (Atlas Chemie)) ili katjonski surfaktanti, kao što je cetil piridin hlorid ili bilo koja kombinacija ovde prethodno pomenutih surfaktanata.
Farmaceutske formulacije ovog pronalaska mogu biti dobijene ili kao čvrste farmaceutske formulacije, kao što su praškovi, granule, tablete ili kapsule, na primer, ili kao tečne farmaceutske formulacije, poželjno punjene u kapsule.
Čvrste farmaceutske formulacije u skladu sa ovim pronalaskom, mogu se pripremiti, kao što je opisano u nastavku:
• Smeša aktivnog sastojka, punjača, nosača, supstance za alkalizaciju ili puferisanje, dezintegrišućeg agensa i, ukoliko je potrebno, surfaktanta i drugih konvencionalnih sastojaka za čvrste farmaceutske formulacije se homogenizuje, koristeći pogodne miksere, smeša se poveže, korišćenjem pogodnih mašina za sabijanje ili se sakupi na mašinama za sakupljanje, sjedinjena ili povezana masa se usitni i/ili proseje, dodaju se punjači, dezintegrišući agensi, supstance za puferisanje, agensi za klizanje, lubrikanti i drugi konvencionalni inaktivni sastojci za tablete ili kapsule i ponovno se homogenizuje. Nastala mešavina se sabije u tablete ili puni u kapsule.
• Smeša aktivnog sastojka, punjača, nosača, supstance za alkalizaciju ili puferisanje, dezintegrišućeg agensa i, ukoliko je potrebno, surfaktanta i drugih konvencionalnih sastojaka za čvrste farmaceutske formulacije se homogenizuje, koristeći pogodne miksere, dodaju se agensi za klizanje i lubrikanti i ponovno se homogenizuje. Nastala mešavina se sabije u tablete ili puni u kapsule.
• Smeša aktivnog sastojka, punjača, nosača, supstance za alkalizaciju ili puferisanje, dezintegrišućeg agensa i, ukoliko je potrebno, surfaktanta i drugih konvencionalnih sastojaka za čvrste farmaceutske formulacije se homogenizuje, koristeći pogodne miksere, granuliše sa pogodnim rastvaračem, kao što je voda, etanol, metanol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, aceton, dietiletar, etilacetat, izopropil acetat, metil acetat, dihlorometan, hloroform, mešavine ovih rastvarača, kao na primer, etanola i acetona, metanola i acetona, dihlorometana i metanola i njihove mešavine. Nastala granulacija se suši u pogodnim sušnicama, kao što su standardne sučnice sa umetkom, tečne sušnice za pločom, vakuumske i mikotalasne sušnice, na temperaturama, koje ne prelaze 60°C. Osušenoj granulaciji se dodaju agensi za klizanje, dezintegrišući agensi, supstance za alkalizaciju ili puferisanje, agensi za klizanje i lubrikanti i, ukoliko je potrebno, drugi konvencionalni sastojci za čvrste farmaceutske formulacije. Nastala mešavina se ponovno homogenizuje i sabija u tablete ili puni u kapsule.
Opciono, tablete su presvučene filmom.
Ovaj pronalazak je ilustrovan, ali nije ni na kakav način ograničen sledećim primerima.
PRIMERI
Primeri 1-2
Tablete sa pridodatim MgO Hi Na2PHO4
Sastojci, nabrojani u donjoj tabeli, su homogenizovani u mikseru i granulisani su vodom i etanolom, pojedinačno. Dobijena granulacija je osušena u vakuumskom sušioniku na temperaturi, koja ne prelazi 60°C.
*- Atorvastin u obliku Ca soli u ekvivalentnoj količini razlika se podešava sa količinom mikrokristalne celuloze.
Sve količine su date u miligramima (za jednu tabletu). Količina pripremljenog granulata je bila dovoljna za izradu 1000 jedinica 250 mg-skih tableta.
U osušenu granulaciju, dodaje se sledeće:
Dobijena mešavina je re-homogenizovana i kom presovana u tablete. pH vrednosti dobijene od jedne tablete u 900 ml vodenog 0. 001 M-og HCI rastvora su sledeće:
Primeri 3-6
Kapsule, sa pojedinačno amorfnim i kristalnim atorvastatin kaicijumom sa dodatim Tris-om i Na3PO4, pojedinačno
Sastojci, navedeni u donjoj tabeli, su homogenizovani u mikseru i podvrgnuti granulisanju sa vodom i etanolom, pojedinačno. Dobijeni granulat je osušen u vakuumskom sušioniku na temperaturi ne većoj od 60°C.
Sve količine, koje se zahtevaju za izradu granulata za jednu kapsulu su date u miligramima.
Količina pripremljenog granulata je bila dovoljna za punjenje 1000 kapsula.
U osušenu granulaciju, dodaje se sledeće:
Dobijena mešavina je re-homogenizovana i kompresovana u tablete. pH vrednosti dobijene od jedne tablete u 900 ml vodenog
0. 001 M-og HCI rastvora su sledeće:
Opciono, upotrebljeni atorvastatin može biti mikronizovan ili pripremljen u skladu sa nekim drugim metodama kako bi se uvećala specifična površinska oblast čestica (npr., mlevenje)

Claims (12)

1.    Farmaceutska formulacija, koja uključuje atorvastatin kalcijum kao aktivni sastojak i pH supstancu za podešavanje, naznačena time što je atorvastatin kalcijum mikronizovani amorfni atorvastatin kalcijum, i gde je količina supstance za podešavanje pH prilagođena u formulaciji tako da jedinično primenjivanje uvećava PH u 900 ml vodenog 0. 001 M-og HCI rastvora od pH 3 do pH koji je jednak ili veći od pKa+1 atorvastatin kalcijuma, gde je supstanca za podešavanje pH sadržana u farmaceutskoj formulaciji u količini od 0. 2 do 2. 0 mmol, i gde je supstanca za podešavanje pH MgO.
2.    Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što formulacija obezbeđuje pH od 6.
3.    Farmaceutska formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je supstanca za podešavanje pH sadržana u farmaceutskoj formulaciji u količini od 0. 4 do 1. 2 mmol.
4. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je u obliku praška, granula, tablete ili kapsule.
5. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što uključuje dalje jednu ili više komponenti izabranih iz grupe koja se sastoji od punjača, sredstva za vezivanje, puferujućih supstanci, baznih supstanci, površinski aktivnih supstanci i drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka.
6.    Postupak pripreme farmaceutske formulacije kako je definisana u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što uključuje sledeće korake: (a)    mešanje aktivnog sastojka, u formi mikronizovanog amorfnog atorvastatin kalcijuma sa supstancom za podešavanje pH i, izborno, najmanje jednog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od punjača, sredstva za vezivanje, dezintegratora i površinski aktivnih materija; (b)    homogenizovanje gornje smeše; (c)    dodavanje dodatnih sastojaka u gornju smešu; (d)    re-homogenizovanje dobijene smeše; (e)    konačna izrada re-homogenizovane smeše u obliku za primenjivanje, i gde je dodavanje supstance za podešavanje pH prilagođeno u formulaciji tako da jedinično primenjivanje uvećava pH u 900 ml vodenog 0. 001 M-og HCI rastvora od pH 3 do pH koji je jednak ili veći od pKa+1 atorvastatin kalcijuma.
7.    Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je poslednji proizvodni korak (e) komprinovanje re-homogenizovane smeše u tablete.
8.    Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je poslednji porizvodni korak (e) punjenje re-homogenizovane smeše u kapsule.
9.    Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, naznačen time što dalje obuhvata korake: (f)    zbijanje smeše posle homogenizacije; i (g)    dalja izrada uključujući usitnjavanje i/ili sejanje zbijene smeše pre dodavanja dodatnih sastojaka.
10.    Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 9, naznačen time što dalje obuhvata korake: (h)    granulacija homogenizata dobijenog u koraku (b) sa tečnošću za granulisanje; i (i) sušenje dobijenog granulata pre dodavanja dodatnih sastojaka.
11.    Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time stoje dodavanje supstance za podešavanje pH prilagođeno tako da jedinično primenjivanje formulacije povećava pH kisele sredine do pH od 5. 5 ili više.
12.    Primena čvrste formulacije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 ili čvrste formulacije pripremljene prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 11, naznačena time što je za pripremu leka za lečenje hiperholesterolemije i hiperlipidemije.
MEP-2008-845A 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastati kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smješi i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum ME00517B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100069A SI20848A (sl) 2001-03-14 2001-03-14 Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
PCT/IB2002/000736 WO2002072073A2 (en) 2001-03-14 2002-03-13 Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00517B true ME00517B (me) 2011-10-10

Family

ID=20432850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-845A ME00517B (me) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastati kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smješi i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7030151B2 (me)
EP (2) EP1499297B1 (me)
JP (1) JP4295988B2 (me)
KR (1) KR100905730B1 (me)
CN (1) CN1630510B (me)
AT (1) ATE500818T1 (me)
BG (1) BG66339B1 (me)
BR (1) BR0207880A (me)
CA (1) CA2440331C (me)
CZ (1) CZ306128B6 (me)
DE (1) DE60239425D1 (me)
ES (2) ES2417881T3 (me)
HR (1) HRP20030726B1 (me)
HU (1) HU230213B1 (me)
IL (2) IL157534A0 (me)
ME (1) ME00517B (me)
MX (1) MXPA03008340A (me)
PL (2) PL217835B1 (me)
RS (2) RS51746B (me)
RU (1) RU2293555C2 (me)
SI (2) SI20848A (me)
SK (1) SK287925B6 (me)
UA (1) UA78201C2 (me)
WO (1) WO2002072073A2 (me)
ZA (1) ZA200306575B (me)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
EP1274401B2 (en) 2000-04-10 2014-08-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2622477A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
SK16002003A3 (sk) 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)
BR0307720A (pt) * 2002-02-14 2005-01-25 Ranbaxi Lab Ltd Formulações de atorvastatina estabilizadas com adições de metal alcalino, método para produzir uma formulação farmacêutica e estabilizar dita formulação
US20070053976A1 (en) * 2002-05-17 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel combination of drugs as antidepressant
WO2004034963A2 (en) * 2002-05-17 2004-04-29 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465565A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465693A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
TR200301614A2 (tr) * 2003-09-26 2005-10-21 Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
CA2701710C (en) 2004-07-20 2013-08-27 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
AU2005298383A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
EP1814541A4 (en) * 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
ES2263370B1 (es) * 2005-02-16 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion.
US20080182887A1 (en) * 2005-02-22 2008-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable Oral Pharmaceutical Composition
JP5002904B2 (ja) * 2005-04-04 2012-08-15 ブラザー工業株式会社 無線タグ通信装置、その通信方法、及びその通信プログラム
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
WO2007058664A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin formulation
EP1923057A1 (en) * 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
EP1810667A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1818049A3 (en) * 2006-02-10 2008-11-19 LifeCycle Pharma A/S Stabilized Atorvastatin
US20080038332A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cai Gu Huang Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
JP5237112B2 (ja) * 2006-12-01 2013-07-17 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
US20100048628A1 (en) * 2006-12-01 2010-02-25 Sumiyo Nishi Method for suppressing discoloration over time of adhesive preparation containing donepezil
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
KR20110020788A (ko) * 2008-05-30 2011-03-03 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 경피 흡수 제제
WO2009145177A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日東電工株式会社 ドネペジル含有貼付製剤およびその包装体
US20100151034A1 (en) * 2008-09-30 2010-06-17 Astellas Pharma Inc. Granular pharmaceutical composition of atorvastatin for oral administration
MY159533A (en) * 2009-01-02 2017-01-13 Univ Putra Malaysia Porous bioceramic composition for bone repair
JO3635B1 (ar) * 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
RU2404767C1 (ru) * 2009-08-11 2010-11-27 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма, обладающая гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, и способ ее получения
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CN104069502B (zh) * 2013-03-29 2018-02-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 复合骨架材料及其药物组合物
CN103705484B (zh) * 2014-01-03 2015-05-20 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法
CN104013617A (zh) * 2014-05-13 2014-09-03 万特制药(海南)有限公司 一种含有依折麦布和阿托伐他汀钙的组合物及其制备方法
US10413543B2 (en) 2015-09-01 2019-09-17 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin
CN119587702A (zh) * 2018-04-02 2025-03-11 强生化学制药厂股份有限公司 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途
CN109044989A (zh) * 2018-10-09 2018-12-21 河南师范大学 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法
KR20210098059A (ko) 2020-01-31 2021-08-10 주식회사 일원바이오 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102643099B1 (ko) 2020-01-31 2024-03-05 주식회사 일원바이오 양춘사 및 백출 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN115916181A (zh) * 2020-05-22 2023-04-04 度勒科特公司 非酒精性脂肪性肝炎(nash)的治疗

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
ES2133158T3 (es) * 1993-01-19 1999-09-01 Warner Lambert Co Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo.
FR2700452B1 (fr) 1993-01-20 1995-03-24 Mgb Structure transformable de réception du corps d'une personne, par exemple siège-berceau pour enfant.
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
KR100389518B1 (ko) * 1995-07-17 2003-11-15 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
US5874029A (en) 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6372246B1 (en) 1998-12-16 2002-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
US6696086B1 (en) * 1999-09-10 2004-02-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
EP1274401B2 (en) * 2000-04-10 2014-08-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
US6806290B2 (en) * 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
AU4943400A (en) 2000-06-09 2001-12-17 Lek Tovarna Farmacevtskih Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulationcomprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
YU69603A (sh) 2006-05-25
US7030151B2 (en) 2006-04-18
WO2002072073A2 (en) 2002-09-19
ZA200306575B (en) 2004-09-30
RU2293555C2 (ru) 2007-02-20
PL371919A1 (en) 2005-07-11
PL217835B1 (pl) 2014-08-29
CZ306128B6 (cs) 2016-08-17
HRP20030726A2 (en) 2005-04-30
HUP0303434A3 (en) 2011-09-28
EP1499297B1 (en) 2011-03-09
IL157534A0 (en) 2004-03-28
CN1630510A (zh) 2005-06-22
BG108175A (en) 2004-09-30
IL157534A (en) 2009-12-24
ATE500818T1 (de) 2011-03-15
HUP0303434A2 (hu) 2004-01-28
RU2003130378A (ru) 2005-04-10
ES2417881T3 (es) 2013-08-09
MXPA03008340A (es) 2004-10-15
US20040138290A1 (en) 2004-07-15
EP2263655B1 (en) 2013-04-24
HRP20030726B1 (hr) 2013-04-30
JP4295988B2 (ja) 2009-07-15
CN1630510B (zh) 2012-04-04
WO2002072073A3 (en) 2004-05-13
BG66339B1 (bg) 2013-07-31
CZ20032469A3 (cs) 2004-09-15
CA2440331C (en) 2008-05-06
RS20110313A (sr) 2011-10-31
SK287925B6 (sk) 2012-04-03
SI1499297T1 (sl) 2011-07-29
KR100905730B1 (ko) 2009-07-01
CA2440331A1 (en) 2002-09-19
EP2263655A1 (en) 2010-12-22
JP2004533999A (ja) 2004-11-11
PL211803B1 (pl) 2012-06-29
PL396343A1 (pl) 2012-01-16
RS55021B1 (sr) 2016-11-30
SI20848A (sl) 2002-10-31
EP1499297A2 (en) 2005-01-26
RS51746B (sr) 2011-10-31
ES2361609T3 (es) 2011-06-20
SK11362003A3 (sk) 2004-02-03
UA78201C2 (en) 2007-03-15
DE60239425D1 (de) 2011-04-21
KR20040025901A (ko) 2004-03-26
HU230213B1 (hu) 2015-10-28
BR0207880A (pt) 2004-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00517B (me) Atorvastati kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smješi i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum
CA2552463C (en) New compositions containing quinoline compounds
US20080132560A1 (en) Solid dispersion composition
EP0680320A1 (en) Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
CS261791A3 (en) Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure
AU2002236157B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
AU2002236157A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
KR102887639B1 (ko) 생산성 및 용출성이 개선된 소라페닙 토실레이트염의 제제 및 그 제조 방법
JP2002302443A (ja) シンバスタチン含有製剤
JP2004505920A5 (me)
JPH0337529B2 (me)
MXPA06007356A (en) New compositions containing quinoline compounds