ME00996B

ME00996B - Trans-klomifen za liječenje metaboličkog sindroma

Info

Publication number: ME00996B
Application number: MEP-2010-65A
Authority: ME
Inventors: As Andre Van
Original assignee: Repros Therapeutics Inc
Priority date: 2007-10-16
Filing date: 2008-09-05
Publication date: 2012-10-20
Also published as: CA2806526A1; CN102940619A; US20090099265A1; CA2702710A1; UA96076C2; CA2866905C; JP2016040328A; IL205053A0; EP2211848A1; US20120022167A1; IL205053A; JP2017160273A; EP2826475B1; CR11418A; NZ591955A; EA022760B1; EA201200968A1; JP2011500690A; EA201070477A1; BRPI0818637A2

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na način primjene smješa koje sadrže antiestrogen, poželjno trans-klomifen, za liječenje metaboličkog sindroma u naslovu pronalaska. Pronalazak je takođe usmjeren na metode redukovanja povećane tolerancije glukoze u naslovu pronalaska putem primjene smješa koje sadrže antiestrogen, poželjno trans-klomifen.

Description

REFERENCE NA SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova se prijava nastavlja na S.A.D. privremenu prijavu serijski broj 60/980,334, koja je podnešena 16. listopada 2007., a ovdje je uključena referencom.

PODRUČJE TEHNIKE

[0002] Predmetni se izum odnosi na pripravke i postupke za liječenje metaboličkog sindroma i s njim povezanih stanja. Konkretnije, predmetni se izum odnosi na upotrebu pripravaka koji sadrže klomifen obogaćen trans-klomifenom za liječenje metaboličkog sindroma i s njim povezanih stanja kod bolesnika s niskom ili nižom od uobičajene razine testosterona.

STANJE TEHNIKE

[0003] Metabolički sindrom karakterizira grupa metaboličkih faktora rizika kod jedne osobe koji uključuju abdominalnu pretilost, otpornost na inzulin ili intoleranciju glukoze, aterogenu dislipidemiju, protrombotsko stanje, proinflamatorno stanje i hipertenziju. The Adult Treatment Panel (Odbor za liječenje odraslih, S.A.D.) definira da je metabolički sindrom prisutan ako se kod bolesnika manifestira najmanje tri od sljedećih simptoma: opseg struka od najmanje 40 inča kod muškaraca, 35 inča kod žena; razine serumskih triglicerida od najmanje 150 mg/dl; razine HDL kolesterola manje od 40 mg/dl kod muškaraca, manje od 50 mg/dl kod žena, krvni tlak najmanje 135/80 mm Hg i šećer u krvi (serumska glukoza) od najmanje 110 mg/dl. Procjenjuje se da čak do 25 % populacije u Sjedinjenim Državama boluje od metaboličkog sindroma.

[0004] Temeljnim uzrokom metaboličkog sindroma smatra se otpornost na inzulin pri čemu se smanjuje svojstvo inzulina da preuzme glukozu iz krvi. Zbog toga razina glukoze ostaje povišena nakon uzimanja hrane, na što gušterača odgovara izlučivanjem inzulina. Ako se ne liječi, metabolički sindrom znatno povećava rizik od dijabetesa tip II, kardiovaskularnih oboljenja i drugih oboljenja koja su povezana s nakupljanjem plaka na stijenkama arterija.

[0005] Inverzna korelacija između razina inzulina natašte i serumskog testosterona kod muškaraca potvrđena je u nekoliko studija. Osim toga, serumski testosteron je znatno niži kod muškaraca s metaboličkim sindromom i drugim inzulin-rezistentnim stanjima, kao što su pretilost i dijabetes mellitus tip 2 u usporedbi s kontrolama. Međutim mehanizam na kojem se temelje navedeni rezultati nije razjašnjen.

ZAMJENSKI LIST (PRAVILO 26)

[0006] U jednoj nedavnoj studiji tvrdi se da bi vezu između testosterona i inzulina mogle posredovati promjene u indeksu tjelesne mase (BMI), pri čemu niske razine testosterona dovode do pretilosti i disregulacije metabolizna masnih kiselina, što sa svoje strane potiče otpornost na inzulin. Za razliku od testosterona, u toj studiji nije utvrđena nikakva značajna veza između razina estrogena i osjetljivosti na inzulin.

[0007] U drugoj nedavnoj studiji procijenjena je osovina hipotalamus-hipofiza-gonade kod muškaraca sa širokim spektrom osjetljivosti na inzulin. U toj je studiji uočena pozitivna veza između osjetljivosti na inzulin i testosterona, međutim, nije uočena nikava veza između osjetljivosti na inzulin i parametara izlučivanja luteinizirajućeg hormona (LH), što navodi na pomisao da niska razina testosterona povezana s otpornošću na inzulin nije posljedica oštećenja hipotalamusa ili hipofize, već je to posljedica promjene u funkciji Leydigovih stanica. U tom smislu, utvrđeno je da se steroidogeneza Leydigovih stanica, bar in vitro, modulira ne samo putem pulsatilnog izlučivanja LH, nego isto tako i putem hormona, faktora rasta, citokina i inzulina.

[0008] Podaci o djelovanju suplementa androgena na osjetljivost na inzulin kod muškaraca su proturječni. U jednoj studiji bolesnici s dijabetesom tip 2 nisu pokazali nikakva poboljšanja glikemičke kontrole kod testosteronske zamjene, dok je jedna veća studija pokazala značajno smanjenje glikoziliranog hemoglobina.

[0009] Testosteron je primarno muški androgen, koji igra ključnu ulogu u ukupnom zdravlju muškaraca. Testosteron je esencijalan u razvoju i održavanju specifičnih reproduktivnih tkiva (testisi, prostata, epididimis, sjemene vrećice i penis) i muških sekundarnih spolnih obilježja. On ima ključnu ulogu kod libida i erektilne funkcije i potreban je za inicijaciju i održavanje spermatogeneze.

[0010] Izlučivanje testosterona je krajnji rezultat serije hormonalnih procesa. Hormon koji potiče oslobađanje gonadotropina (GnRH), koji se izlučuje u hipotalamusu, kontrolira pulsatilno izlučivanje luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona stimulacije folikula (FSH), koji izlučuje prednji režanj hipofize. LH, sa svoje strane, regulira proizvodnju i izlučivanje testosterona u Leydigovim stanicama testisa, dok FSH pomaže kod induciranja spermatogeneze.

[0011] Deficijencija testosterona može biti posljedica osnovne bolesti ili genetskih poremećaja, a često je to i komplikacija zbog starenja. Na primjer, primarni hipogonadizam posljedica je primarnog zatajenja testisa. U takovoj su situaciji razine testosterona niske, a razine gonadotropina iz hipofize (LH i FSH) su povišene. Sekundarni ili hipogonadotropni hipogonadizam posljedica je neadekvatnog izlučivanja gonadotropina iz hipofize. Osim što su razine testosterona niske, niske su i razine LH i FSH ili se nalaze u nižem području normalnog raspona. Neke sekvele deficijencije testosterona kod odraslih osoba

uključuju širok raspon simptoma, među ostalim: gubitak libida, erektilna disfunkcija, oligospermija ili azoospermija, nedostatak ili regresija sekundarnih spolnih osobina, progresivno smanjenje mišićne mase, umor, potištenost i povećani rizik osteoporoze. Mnogi od navedenih poremećaja općenito se nazivaju muškom menopauzom.

[0012] Klomifen (SLIKA 2), koji je antiestrogen povezan s tamoksifenom, također se koristi za liječenje muškaraca s niskom razinom testosterona. Klomifen blokira uobičajenu povratnu vezu estrogena na hipotalamus i naknadnu negativnu povratnu vezu na hipofizu. To dovodi do povećanja razine luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona stimulacije folikula (FSH). Kod muškaraca, takve povećane razine gonadotropina stimuliraju Leydigove stanice testisa, što ima za posljedicu veću razinu testosterona.

[0013] Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1103, (1987) i Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (54:1118 (1987) pronašli su povećane razine FSH, LH kod mladih i starijih muškaraca nakon liječenja klomifenom. Oni su također uočili povećanje slobodnog i ukupnog testosterona kod muškaraca, a kod mladih muškaraca uočena su znatna povećanja.

[0014] Ernst et al., J. Pharmaceut. Sci. 65:148 (1976), pokazali su da je klomifen smjesa dva geometrijska izomera koje su nazvali cis,-Z-, klomifen (cis-klomifen ili zuklomifen) i trans-,E-, klomifen, (trans-klomifen ili enklomifen). Prema Ernst et al., trans-klomifen HCI ima točku taljenja od 149 °C – 150,5 °C, a cis-klomifen HCI ima točku taljenja of 156,5 °C -158 °C. Ernst et al. također su uočili da je (trans-izomer) antiestrogenski (AE), a cis-izomer je snažniji i više estrogenski oblik za koji se također navodi da posjeduje anti-estrogensko djelovanje. Autori pripisuju djelovanje lijeka na ovulatornu aktivnost zbog oba oblika i navode da je mješavina djelotvornija od samog trans-klomifena. Trans-izomer potpomaže ovulaciju na razini hipotalamusa. Estrogenski izomer cis-klomifen doprinosi pojačanoj ovulaciji na drugim mjestima u fiziološkim putevima koji dovode do ovulacije. Također se navodi da izomeri imaju drugačiji in vivo poluvijek. Osim toga, navodi se da cis-oblik ostavlja rezidualne razine u u krvi u vremenskom razdoblju duljem i od jednog mjeseca od davanja jedne doze.

[0015] Klomifen je trenutno odobren kao mješavina cis- i trans-izomera, pri čemu je cis-izomer prisutan u rasponu od oko 30 % do 50 % (Merck Manual) za poboljšanje plodnosti kod bolesnica s anovulatornom disfunkcijom. Klomifen poboljšava ovulaciju iniciranjem niza endokrinih događaja koji kulminiraju u naglom porastu preovulatornog gonadotropina i i naknadnom pucanju folikula. Preporuča se davanje lijeka u trajanju od 5 dana u dnevnim dozama do ukupno 100 mg. Klomifen se također povezuje s brojnim nuspojavama koje uključuju: zamućenje vida, neugoda u abdomenu, ginekomastija, tumor testisa, vazomotoričko crvenilo, mučnina i

glavobolje. Osim toga, druge studije upućuju da klomifen ima i genotoksičko djelovanje, odnosno djelovanje koje pojačava tumore. Kada se u cijelosti razmotre navedene primjedbe, klomifen u sadašnjem obliku, koji sadrži između 30 % i 50 % cis-izomera, bio bi neprihvatljiv za primjenu u kroničnoj terapiji kod muškaraca za liječnje deficijencije testosterona.

SAŽETAK IZUMA

[0016] Predmetni izum se odnosi na metodu za liječenje metaboličkog sindroma koja uključuje davanje bolesniku kojem je to potrebno pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dotični bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0017] Predmetni izum se također odnosi na metodu za liječenje metaboličkog sindroma kod bolesnika koja uključuje davanje bolesniku kojem je to potrebno djelotovorne količine pripravka koji sadrži od 0 % do 29 % po omjeru težina/težina (cis, -Z-, trans-klomifen) (i daljnjem tekstu "cis-klomifen") i 100 % do 71 % po omjeru težina/težina (trans-, E-, cis-klomifen) (u daljnjem tekstu "trans-klomifen") ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Pripravak se može sastojati u osnovi od trans-klomifena ili njegove soli. Pripravak se također može sastojati od trans-klomifena ili njegovog analoga. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0018] Predmetni izum se također odnosi na metodu za liječenje jednog ili više simptoma metaboličkog sindroma koja uključuje davanje bolesniku kojem je to potrebno pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0019] Predmetni izum se također odnosi na metodu za liječenje poremećene razine glukoze natašte kod bolesnika koja uključuje davanje bolesniku pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola, a želi ili treba sniziti razinu glukoze natašte. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0020] Predmetni izum se također odnosi na metodu za liječenje poremećene razine glukoze natašte kod bolesnika koja uključuje davanje bolesniku pripravka koji sadrži 0 % do 29 %

po omjeru težina/težina (cis, -Z-, trans-klomifena) (i daljnjem tekstu "cis-klomifen") i 100 % do 71 % po omjeru težina/težina (trans-, E-, cis-klomifena) (i daljnjem tekstu 'trans-klomifen") ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pripravak se može u osnovi sastojati od trans-klomifena ili njegove soli. Pripravak se također može sastojati od trans-klomifena ili njegovog analoga. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola, a želi ili treba sniziti razinu glukoze u serumu. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

KRATKI OPIS SLIKA

[0021] SLIKA 1. je grafički prikaz uobičajenih sekretornih profila ukupnog serumskog testosterona kod zdravih muškaraca (mlađih i starijih).

[0022] SLIKA 2. prikazuje kemijsku strukturu klomifen citrata.

[0023] SLIKA 3. je grafički prikaz vremenskog toka razina serumskog testosterona uz uporabu Clomida (klomifen citrat), Enclomida (trans-klomifen) i Zuclomida (cis-klomifen).

[0024] SLIKA 4. je grafički prikaz vremenskog toka razina kolesterola kod mužjaka babuna kojima se daje Clomid (klomifen citrat), Enclomid (trans-klomifen) i Zuclomid (cis-klomifen).

[0025] SLIKA 5. prikazuje djelovanje Androxala™ ili Androgela® na razine testosterona.

[0026] SLIKA 6. prikazuje djelovanje Androxala™ ili Androgela® na razine LH.

[0027] SLIKA 7. prikazuje djelovanje Androxala™ ili Androgela® na razine FSH.

[0028] SLIKA 8. prikazuje bazne vrijednosti glukoze u krvi u grupama kojima je davan Androxal™, Androgel® i placebo.

[0029] SLIKA 9. prikazuje djelovanje Androxala™ na razine glukoze u krvi.

[0030] SLIKA 10. prikazuje djelovanje Androgela® na razine glukoze u krvi.

PODROBAN OPIS

[0031] Predmetni izum omogućuje postupke za liječenje metaboličkog sindroma i s njim povezanih stanja. Predmetni izum se temelji na neočekivanom otkriću da se davanjem pripravka koji sadrži trans-klomifen bolesnicima s niskim ukupnim testosteronom postiže smanjenje serumske razine glukoze natašte uz prateće povećanje razina testosterona i snižavanje razina kolesterola i triglicerida kod bolesnika. Prema tome, pripravci koji sadrže trans-klomifen su neočekivano korisni za liječenje metaboličkog sindroma. Ovo je otkriće neočekivano u svjetlu nedavnih studija prema kojima: (1) otpornost na inzulin povezana s niskom razinom testosterona nije posljedica oštećenja hipotalamusa

ili hipofize; (2) ne postoji korelacija između estrogena i osjetljivosti na inzulin; i (3) djelovanje niske razine testosterona na osjetljivost na inzulin, ako postoji, posreduje se kroz promjene indeksa tjelesne mase (BMI).

[0032] U jednom od utjelovljenja predmetnog izuma, davanje pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena koristi se za liječenje metaboličkog sindroma kod bolesnika kojima je takvo liječenje potrebno. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0033] U jednom poželjnom utjelovljenju predmetnog izuma, pripravak koji sadrži djelotvornu količinu trans-klomifena ili unaprijed utvrđenu smjesu izomera klomifena kako se opisuje u nastavku koja se razlikuje od smjese koja se uobičajeno proizvodi, koristi se za liječenje metaboličkog sindroma kod bolesnika muškog ili ženskog spola.

[0034] Podrazumijeva se da kada se na ovom mjestu koristi termin "metabolički sindrom", taj se termin odnosi na metabolički sindrom kako ga definira the Adult Treatment Panel ili bilo koja druga priznata definicija tog sindroma. Sinonimi za "metabolički sindrom" koji se koriste u struci uključuju Reavenov sindrom, sindrom otpornosti na inzulin i sindrom X. Podrazumijeva se da kada se na ovom mjestu koristi termin "metabolički sindrom" on se također odnosi na Reavenov sindrom, sindrom otpornosti na inzulin i sindrom X.

[0035] U sljedećem utjelovljenju predmetnog izuma, davanje pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena, poželjno je trans-klomifena, koristi se za liječenje simptoma metaboličkog sindroma kod bolesnika kojima je takvo liječenje potrebno. Simptom metaboličkog sindroma može obuhvaćati, bez ograničenja, povišenu razinu glukoze, povišene razine triglicerida, povišene razine kolesterola, otpornost na inzulin, visok krvni tlak, abdominalnu pretilost, protrombotičko stanje, proinflamatorno stanje ili bilo koju kombinaciju dva ili više simptoma. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0036] U sljedećem utjelovljenju predmetnog izuma, davanje pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena, poželjno je trans-klomifena, bolesniku s metaboličkim sindromom može se kombinirati s bilo kojim poznatim režimom liječenja. Poznati režimi liječenja za metabolički sindrom uključuju, bez ograničenja, režime fizičkog vježbanja, režime smanjenja tjelesne težine, lijekove za krvni tlak kao što su ACE inhibitori, lijekovi za snižavanje kolesterola i metformin. Pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu se davati istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno s bilo kojim od gore navedenih poznatih režima liječenja.

[0037] U sljedećem utjelovljenju predmetnog izuma, davanje pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena koristi se za liječenje poremećene razine glukoze natašte kod bolesnika. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola. Bolesnik može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0038] Podrazumijeva se da se termin "poremećena razina glukoze natašte" kako se ovdje koristi definira u odnosu na test tolerancije glukoze u krvi natašte. U tom se testu glukoza u krvi bolesnika mjeri nakon razdoblja neuzimanja hrane od 8 do 12 sati. Osoba s uobičajenom razinom glukoze natašte ima razinu glukoze u krvi natašte ispod 110 mg/dl. Osoba kod koje je poremećena razina glukoze natašte ima razinu glukoze u krvi natašte između 110 mg/dl i 125 mg/dl. Razina glukoze natašte viša od 125 mg/dl upućuje na dijabetes. U skladu s tim, pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu se davati bolesniku s razinama glukoze u krvi natašte u rasponu između 110 mg/dl i 125 mg/dl. Na primjer, bolesnik može imati razinu glukoze u krvi natašte od 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 ili 125 mg/dl.

[0039] Davanje pripravaka u skladu s predmetnim izumom može smanjiti razinu glukoze u krvi natašte na ispod 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 i poželjno je ispod 110 mg/dl.

[0040] Bolesnici kod koji je poremećena razina glukoze natašte izloženi su znatnom riziku da dobiju dijabetes. U skladu s tim, predmetni izum omogućuje metodu za sprječavanje prijelaza iz poremećene razine glukoze natašte u dijabetes mellitus kod bolesnika, koja obuhvaća davanje bolesniku pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena, poželjno je trans-klomifena. Bolesnik može biti osoba muškog ili ženskog spola. Bolesnik također može imati idiopatski ili sekundarni hipogonadotropni hipogonadizam.

[0041] U sljedećem utjelovljenju predmetnog izuma, bolesnik s idiopatskim ili sekundarnim hipogonadotropnim hipogonadizmom kojem treba sniziti ili koji želi sniziti razinu glukoze u krvi natašte daje se pripravak koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena, poželjno je trans-klomifena. Bolesnik koji boluje od hipogonadizma može imati bilo koju razinu glukoze natašte, ali je poželjno da ima razinu glukoze natašte iznad oko 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 ili 200 mg/dl. Na primjer, bolesnik koji boluje od hipogonadizma može imati razinu glukoze natašte između 125 i 140 mg/dl. Pripravak može sadržavati određenu količinu antiestrogena, poželjno je trans-klomifena, za snižavanje razine glukoze natašte bolesnika koji boluje od hipogonadizma ispod 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 154, 153, 152, 151, 150, 149, 148, 147, 148, 147, 146, 145, 144, 143, 142, 141, 140, 139, 138, 137, 136, 135, 134, 133, 132, 131, 130, 129, 128, 127, 126, 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 ili poželjno je ispod 110 mg/dl.

[0042] Kada je razina glukoze u bolesnika koji boluje od hipogonadizma iznad oko 125 mg/dl, bolesniku se također može dijagnosticirati dijabetes mellitus tip 2. Prema tome, predmetni izum također omogućuje metodu za liječenje dijabetes mellitusa tip 2 koja uključuje davanje bolesniku kojem je to potrebno pripravka koji sadrži djelotvornu količinu antiestrogena, poželjno je trans-klomifen ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U tom smislu, pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu se kombinirati s bilo kojim poznatim režimom liječenja za dijabetes mellitus tip 2. Poznati režimi liječenja za dijabetes mellitus tip 2 uključuju, bez ograničenja: režime fizičkog vježbanja, režime smanjenja tjelesne težine, lijekove za krvni tlak kao što su inhibitori enzima konverzije angiotenzina (ACE) (npr. ramipril); metformin; tiazolidinedioni (TZDs); inhibitori α-glukozidaze kao što su akarboza i miglitol; meglitinidi kao što su nateglinid, repaglinid; analozi peptida kao što su inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i analozi agonista amilina te inzulin. Pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu se davati istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno s bilo kojim od gore navedenih poznatih režima liječenja.

[0043] Bolesnici kojima treba liječenje bilo kojom od metoda iz predmetnog izuma mogu imati niske razine ukupnog testosterona, odnosno razine u nižem području normalnog raspona. Na primjer, bolesnici muškog spola kojima treba liječenje mogu imati razine ukupnog testosterona ispod oko 320, 310, 300, 295, 290, 285, 280, 275, 270, 265, 260, 255, 250, 245, 240, 235, 230, 225, 220, 215, 210, 205, 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 150, 145, 140, 135, 130, 125, 120, 115, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 ili 5 ng/dl. Bolesnici muškog spola s razinom ukupnog testosterona ispod oko 300 ng/dl definiraju se kao hipogonadni.

[0044] U jednom povezanom aspektu, predmetni izum omogućuje metodu za liječenje nastupa idiopatskog hipogonadotropnog hipogonadizma kod odraslih (adult onset idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism, AIHH) ili s tim povezanog stanja, koja uključuje davanje bolesniku kojem je to potrebno djelotvornu količinu pripravka koji sadrži antiestrogen, poželjno je trans-klomifen ili njegove soli. Muškarci koji boluju od AIHH imaju istovremeno i nisku razinu testosterona i luteinizirajućeg hormona (LH), što je često popraćeno, inter alia, pretilošću i povišenom razinom glukoze u krvi. Pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu biti korisni za liječenje bilo kojeg od navedenih stanja.

[0045] U jednom poželjnom utjelovljenju predmetnog izuma, bolesniku s idiopatskim ili sekundarnim hipogonadotropnim hipogonadizmom kod kojeg se razvio metabolički sindrom daje se jedna ili više doza djelotovorne količine pripravka koji sadrži trans-klomifen u rasponu doza između jednog mg do oko 200 mg (iako određivanje optimalne doze spada u uobičajenu razinu stručnosti) za liječenje metaboličkog sindroma ili s njim povezanog stanja. Cis-klomifen se također može nalaziti u pripravku sve dok je omjer trans-klomifena u odnosu na cis-klomifen veći od 71/29. Analozi trans- i cis- izomera klomifena, kao što su oni opisani u Ernst, et al. supra, također su korisni za izvođenje predmetnog izuma.

[0046] Doze se poželjno (ali ne i nužno) daju u sklopu režima doziranja koji je koncipiran tako da se postignu razine serumskog testosterona koje oponašaju ili odgovaraju uobičajenom sekretornom profilu ukupnog serumskog testosterona opisanom na SLICI 1. za vrijeme davanja, a poželjno je i u razdobljui nakon prestanka davanja. Na primjer, u skladu sa SLIKOM 1., doza poželjnog pripravka može se davati u farmaceutskom pripravku kojim se postiže vršna razina serumskog testosterona oko 8.00 ujutro. Takvi farmaceutski pripravci mogu biti u obliku formulacija s produljenim otpuštanjem koje se pripremaju kako je opisano, na primjer, u U.S. Patentu br. 6,221,399, japanskom patentu 4-312522, Meshali et al., Int. J. Phar. 89:177-181 (1993), Kharenko et al., Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22:232-233 (1995), WO 95/35093, Dangprasit et al., Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21 (20):2323-2337 (1995); U.S. Patentima br. 6,143,353, 6,190,591, 6,096,338, 6,129,933, 6,126,969, 6,248,363 i drugim formulacijama za postizanje produljenog otpuštanja koje su dobro poznate u struci. Doza trans-klomifena može biti u rasponu od 5 do 100 mg. Doza trans-klomifena također može biti u rasponu od 12,5 do 50 mg. Doza trans-klomifena također može biti 12,5 mg, 25 mg ili 50 mg.

[0047] Termini "liječiti" (engl. treat) ili "liječenje" (engl. treatment), kako se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se kako na terapijsko liječenje tako i na profilaktičke ili preventivne mjere, kada se kod bolesnika želi spriječiti ili usporiti (smanjiti) nepoželjne fiziološke ili psihološke promjene ili poremećaje, kao što su stanja povezana s metaboličkim sindromom. U smislu predmetnog izuma, korisni ili poželjni klinički rezultati uključuju, ali se ne ograničavaju na, olakšavanje simptoma, smanjenje opsega bolesti, stabiliziranje (t.j., nepogoršavanje) stanja bolesti, odlaganja ili usporavanja progresije bolesti, poboljašnje ili palijaciju stanja bolesti i remisiju (djelomičnu ili totalnu), bez obzira može li se otkriti ili ne. "Liječenje" također znači produljenje života u usporedbi s očekivanim razdobljem preživljavanja bez primanja terapije. Među osobe kojima treba liječenje spadaju oni koji već imaju poremećaj ili stanje kao i oni koji imaju sklonost da razviju stanje ili poremećaj ili oni kod kojih treba spriječi stanje ili poremećaj.

[0048] Termini "modulirati" ili "modulirajući", kako se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se kako na terapijsko liječenje i tako i na profilaktičke ili preventivne mjere, kada se kod bolesnika želi spriječiti ili usporiti (smanjiti) nepoželjni klinički parametar. U smislu predmetnog izuma, korisni ili poželjni klinički rezultati uključuju, ali se ne ograničavaju na, popravljanje kliničkog parametra, smanjenje opsega kliničkog parametra, stabiliziranje (t.j., nepogoršavanje) kliničkog parametra, odlaganje ili usporavanje progresije kliničkog parametra.

[0049] Pod "antiestrogenom" se smatra spoj koji sprječava estrogene da eksprimiraju svoje djelovanje na ciljna tkiva ovisna o estrogenu, koji prema tome antagoniziraa mnoštvo procesa ovisnih o estrogenu. Na temelju neočekivanog otkrića da je antiestrogeni izomer trans-klomifen koristan za liječenje metaboličkog sindroma kod bolesnika koji pate od hipogonadizma, može se očekivati da će spojevi s antiestrogenskim djelovanjem biti korisni za predmetni izum. U svim su slučajevima antiestrogeni korisni za izvođenje predmetnog izuma oni koji su sposobni podići razinu testosterona kod sisavaca. Bez namjere da se ograničavamo teorijom, smatra se da se primjenom antiestrogena postižu povišene razine testosterona tako što se blokira negativna povratna veza uobičajenih estrogena na hipofizu, što dovodi do povećanja LH i FSH. Kod muškaraca, takvo povećanje razine gonadotropina stimulira Leydigove stanice testisa, što dovodi do nastanka više razine testosterona.

[0050] Antiestrogeni koji su korisni za izvođenje predmetnog izuma mogu biti čisti antiestrogeni ili mogu imati djelomično estrogensko djelovanje, kao što je do u slučaju selektivnih modulatora estrogenog receptora (SERM) koji iskazuju antiestrogenska svojstva u nekim tkivima i estrogenska svojstva u drugim.

[0051] Čisti antiestrogeni u skladu s predmetnim izumom uključuju, bez ograničenja: RU 58,688, opisan u Van de Velde et al., Ann. NY Acad. Sci., 761(3):164-175 (1995); 13-metil-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]-fenantren-3,17-diol (ICI 182,780/fulvestrant) i drugi spojevi opisani u EP 0138504; N-butil-11-[(7R,8S,9S,13S,14S,17S)-3,17-dihidroksi-13-metil-6,7,8,9,11,12,14, 15,16,17-dekahidrociklopena[a]fenantren-7-il]-N-metil-undekanamid (ICI 164,384), opisan u Wakeling and Bowler, J. Endocrin., 112:R7-R110 (1987); (#)-7-pivaloiloksi-3-(4'pivaloiloksifenil)-4-metil-2-(4"-(2"piperidinoetoksi)fenil)-2H-benzopiran (EM-800/SCH 57050) i drugi spojevi opisani u WO 96/26201; (2S)-3-(4-hidroksifenil)-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidil)etoksi]fenil]-2H-kromen-7-ol(EM-652/SCH 57068) i slično.

[0052] SERM spojevi u skladu s predmetnim izumom uključuju, bez ograničenja, trifenilalkilene kao što su trifeniletileni, u koje spadaju: 2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoksi]-N,N-dimetil-

etanamin (tamoksifen) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 4,536,516, koji je ovdje uključen referencom; Trans-4-(1-(4-(2-dimetilamino)etoksi)fenil)-2-fenil-1-butenil)fenol (4-hidroksitamoksifen) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 4,623,660, koji je ovdje uključen referencom; 1-[4'-dimetilaminoetoksi)fenil]-1-(3'-hidroksifenil)-2-fenilbut-1-en (droloksifen) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 5,047,431, koji je ovdje uključen referencom; 2-[p-[(Z)-4-kloro-1,2-difenil-1-butenil]fenoksi]-N,N-dimetiletilamin (toremifen) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentima br. 4,696,949, 5,491,173 i 4,996,225, koji su svaki za sebe ovdje uključeni referencom; (E)-1-(2-(4-(1-(4-jodo-fenil)-2-fenil-but-1-enil)-fenoksi)-etil)-pirolidinon (idoksifen) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 4,839,155, koji je ovdje uključen referencom; klomifen i oba njegova izomera; te spojevi opisani u U.S. Patentima br. 4,696,949, 5,491,173 i 6,576,645, koji su svaki za sebe ovdje uključeni referencom.

[0053] SERM spojevi u skladu s predmetnim izumom također uključuju, bez ograničenja, derivate benzotiofena kao što su: [6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-benzotiofen-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi)fenil]-metanon (raloksifen) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentima br. 4,418,068 i 5,393,763, a oba su ovdje uključeni referencom; LY353381; i LY335563 i drugi spojevi opisani u WO 98/45286, WO 98/45287 i WO 98/45288; derivati benzopirana kao što su: (#)-7-pivaloiloksi-3-(4'pivaloiloksifenil)-4-metil-2-(4"-(2"piperidinoetoksi)fenil)-2H-benzopiran (EM 800/SCH 57050) i drugi spojevi opisani u WO 96/26201; (2S)-3-(4-hidroksifenil)-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidil)etoksi]fenil]-2H-kromen-7-ol (EM 652); derivati naftalena kao što su: Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (lasofoksifen/CP 336,156) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 5,552,412; 3,4-dihidro-2-(p-metoksifenil)-1-naftil-p-[2-(1-pirolidinil)etoksi]fenil keton (trioksifen/LY133314) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 4,230,862, koji je ovdje uključen referencom; i 1-(4-supstituirani alkoksi)benzil)naftalenski spojevi kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 6,509,356, koji je ovdje uključen referencom; kromani kao što su 3,4-trans-2,2-dimetil-3-fenil-4-[4-(2-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil]-7-metoksikroman (levormeloksifen) i drugi spojevi opisani u WO 97/25034, WO 97/25035, WO 97/25037 i WO 97/25038; i 1 -(2-((4-(-metoksi-2,2,dimetil-3-fenil-kroman-4-il)-fenoksi)-etil)-pirolidin (centkroman) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 3,822,287, koji je ovdje uključen referencom.

[0054] Drugi SERM spojevi u skladu s predmetnim izumom uključuju, bez ograničenja, spojeve opisane u U.S. Patentima br. 6,387,920, 6,743,815, 6,750,213, 6,869,969, 6,927,224, 7,045,540, 7,138,426, 7,151,196, i 7,157,604, koji su svaki za sebe ovdje uključeni referencom.

[0055] Dodatni antiestrogeni u skladu s predmetnim izumom, bez ograničavanja, uključuju: 6α-kloro-16α-metil-pregn-4-en-3,20-dion (klometeron); 6-kloro-17-hidroksipregna-1,4,6-trien-3,20-dion (delmadinon); 1-[2-[4-[1-(4-metoksifenil)-2-nitro-2-feniletenil]fenoksi]etil]-pirolidin (nitromifen/CN-55,945-27); i 1-[2-[p-(3,4-Dihidro-6-metoksi-2-fenil-1-naftil)fenoksi] etil]pirolidin (nafoksiden).

[0056] Dodatni antiestrogeni u skladu s predmetnim izumom, bez ograničavanja, uključuju indole kao što su oni opisani u J. Med. Chem., 33:2635-2640 (1990), J. Med. Chem., 30:131-136 (1987), WO 93/10741, WO 95/17383, WO 93/23374 i U.S. Patentima br. 6,503,938 i 6,069,153, a oba su ovdje uključeni referencom.

[0057] Dodatni antiestrogeni u skladu s predmetnim izumom, bez ograničavanja, uključuju 2-[3-(1-cijano-1-metil-etil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]-2-metil-propan-nitril (anastrozol) i druge spojeve opisane u EP 0296749; 6-Metilenandrosta-1,4-dien-3,17-dion (exemestane) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 4,808,616, koji je ovdje uključen referencom; 4-[(4-cijanofenil)-(1,2,4-triazol-1-il)metil]benzonitril (letrozol) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 5,473,078, koji je ovdje uključen referencom; 1-[4'-dimetilaminoetoksi)fenil]-1-(3'-hidroksifenil)-2-fenilbut-1-en (droloksifen) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 5,047,431, koji je ovdje uključen referencom; 2α,3α-Epitio-5α-androstan-17β-ol (epitiostanol); 2α,3α-Epitio-5α-androstan-17β-il-1-metoksiciklopentiloksi (mepitiostan); 4-[(2Z,4Z)-4-(4-hidroksifenil)heksa-2,4-dien-3-il]fenol (cikladien) i drugi spojevi opisani u U.S. Pat. br. 2,464,203 i 2,465,505, a oba su ovdje uključeni referencom; CI-680 opisan u Popisu lijekova koji se ne navode na službenom popisu (Unlisted Drugs), 28(10): 169(0) (1976); CI-628 opisan u Unlisted Drugs, 26(7): 106(1) (1974); 13-etil-17α-etinil-17β-hidroksigona-4,9,1-trien-3-on (R2323); difenol hidrokrizen i erythro-MEA, a oba su opisani u Geynet, et al., Gynecol. Invest. 3(1):2-29 (1972); 1-[1-kloro-2,2-bis(4-metoksifenil)etenil]-4-metoksi-benzen (klorotrianizen) opisan u Merck Index, 10th ed., #2149; 1-[4-(2-Dietilaminoetoksi)fenil]-1-fenil-2-(p-anisil)etanol (etamoksitrifetol) opisan u Merck Index, 10th ed., #3668; i 2-p-Klorofenil-1-[p-(2-dietilaminoetoksi)fenil]-1-p-toliletanol (triparanol) i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 2,914,562, koji je ovdje uključen referencom.

[0058] Ostali antiestrogeni u skladu s predmetnim izumom, bez ograničavanja, uključuju: (2e)-3-(4-((1e)-1,2-difenilbut-1-enil)fenil)akrilna kiselina (GW5638), GW7604 i drugi spojevi opisani u Wilson et al., Endocrinology, 138(9):3901-3911 (1997) i WO 95/10513; 1-[4-(2-dietilaminoetoksi)fenil]-2-(4-metoksifenil)-1-fenil-etanol(MER-25), N,N-dietil-2-[4-(5-metoksi -2-fenil-3H-inden-1-il)fenoksi]etanamin klorhidrat (U-11,555A), 1-[2-[4-(6-metoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoksi]etil]pirolidin klorhidrat (U-11,100A), ICI-46,669, 2-[4-[(Z)-1,2-difenilbut-1-enil]fenoksi]-N,N-dimetil-etanamin; 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarboksilna kiselina (ICI-46,474) i drugi spojevi opisani u Terenius et al., Gynec. Invest., 3:96-107 (1972); 2-Hidroksi-6-naftalen propionska kiselina (alenolna kiselina); [4-[(4-acetiloksifenil)-cikloheksiliden-metil]fenil]acetat(ciklofenil/ICI-48213); [6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)

benzotiofen-3-il]-[4-[2-(1-piperidil)etoksi]fenil]metanon (keoksifen); 4-[(Z)-1-[4-(2-dimetilaminoetoksi)fenil]-2-(4-propan-2-ilfenil)but-1-enil]fenol (DP-TAT-59/miproksifen); (1RS,2RS)-4,4'-diacetoksi-5,5'-difluoro-(1-etil-2-metilen)di-m-fenilendiacetat (acefluranol); 6-hidroksi-2-(p-hidroksifenil)-benzo(b)tien-3-il[2-(1-pirolidinil)-etoksifenil]keton (LY-117018); i [6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)benzo(b)tien-3-il]-[4-(2-(1-piperdinil)-etoksi)fenil]metanon (LY-156758).

[0059] Drugi antiestrogeni u skladu s predmetnim izumom, bez ograničavanja, uključuju: nesteroidne ligande estrogenskog receptora kao što su oni opisani u U.S. Patentima br. 5,681,835, 5,877,219, 6,207,716, 6,340,774 i 6,599,921, koji su svaki za sebe ovdje uključeni referencom; derivati steroida kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 4,659,516, koji je ovdje uključen referencom; 7α-11-aminoalkil-estratrieni kao što su oni opisani u WO 98/07740; 11-β-halogen-7α-supstituirani estratrieni kao što su oni opisani u WO 99/33855; 17α-alkil-17β-oksi-estratrieni kao što su oni opisani u U.S. Patentnoj prijavi br. 10/305,418, koja je ovdje uključena referencom; 2-fenil-1-[4-(2-aminoetoksi)-benzil]-indoli kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 7.132,417, koji je ovdje uključen referencom; 4-fluoroalkil-2h-benzopriani kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 6,844,336, koji je ovdje uključen referencom; (4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi)-fenil)-(6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanon i drugi benzotiofeni opisani u WO 95/10513 i U.S. Patentu br. 4,133,814, koji su ovdje uključeni referencom; 2-fenil-1-[4-(2-aminoetoksi)-benzil]-indoli kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 5,998,402, koji je ovdje uključen referencom; 3-[4-(2- Fenil-Indol-1-

ilmetil)fenil]-akrilamidi i drugi spojevi opisani u U.S. Patentu br. 5,985,910, koji je ovdje uključen referencom; 2-fenil-1-[4-(amino-1-il-alk-1-inil)-benzil]-1H-indol-5-oli i drugi spojevi opisani u U.S. Patentima br. 5,780,497 i 5,880,137, a oba su ovdje uključeni referencom; steroidi kao što su oni opisani u U.S. Patentima br. 6,455,517, 6,548,491, 6,747,018 i 7,041,839, koji su svaki za sebe ovdje uključeni referencom; Di-(3'-hidroksifenil)-alkanski spojevi kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 4,094,994, koji je ovdje uključen referencom; derivati fenola kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 4,751,240, koji je ovdje uključen referencom; analozi 2,3-diaril-2H-1-benzopirana kao što su oni opisani u Saeed et al., J. Med. Chem., 33:3210-3216 (1990) i Sharma et al., J. Med. Chem. 33:3216-3229 (1990); te analozi benzofurana i triarilfurana kao što su oni opisani u Durani et al., J. Med. Chem., 32:1700-1707 (1989).

[0060] U jednom od utjelovljenja, pripravci u skladu s predmetnim izumom sadrže jedan ili više antiestrogena ili njihovih farmaceutski prihvatljiva soli. Ovisno o uvjetima postupka, dobiveni spoj u obliku soli može biti u neutralnom obliku ili u obliku soli. Solni oblici uključuju hidrate i druge solvate i također kristalne polimorfe. U skladu s predmetnim izumom mogu se koristiti slobodne baze i soli navedenih konačnih proizvoda.

[0061] Adicijske soli kiselina mogu se na već poznati način prevesti u slobodne baze upotrebom baznih agensa, kao što su alkalije ili razmjenom iona. Dobivene slobodne baze također mogu tvoriti soli s organskim ili anorganskim kiselinama.

[0062] Kod pripreme adicijskih soli kiselina, poželjna je upotreba takvih kiselina koje tvore prikladne farmaceutski prihvatljive soli. Primjeri takvih kiselina su klorovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, alifatska kiselina, alicikličke karboksilne ili sulfonske kiseline, kao što su mravlja kiselina, octena kiselina, propionska kiselina, sukcinska kiselina, glikolna kiselina, mliječna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, glukuronska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, piruvinska kiselina, aspartinska kiselina, glutaminika kiselina, p-hidroksibenzojeva kiselina, embonska kiselina, etansulfonska kiselina, hidroksietansulfonska kiselina, feniloctena kiselina, bademova kiselina, alogenbenzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, galaktarna kiselina, galakturonska kiselina ili naftalensulfonska kiselina. U skladu s predmetnim izumom mogu se koristiti svi polimorfi s kristalnim oblikom.

[0063] Adicijske soli baza također se mogu koristiti koristiti u skladu s predmetnim izumom, a mogu se pripremiti izlaganjem spoja u obliku slobodne kiseline dovoljnoj količini željene baze čime se na uobičajeni način dobija sol. Slobodnokiselinski oblik može se regenerirati izlaganjem spoja u obliku soli djelovanju kiseline i izdvajanjem slobodne kiselina na uobičajeni način.

Farmaceutski prihvatljive adicijske soli baza tvore se s metalima ili aminima, kao što su alkali i alkalni zemljani metali ili organiski amini. Primjeri metala koji s ekoriste kao kationi su natrij, kalij, kalcij, magnezij i tome slično. Primjeri prikladnih amina su aminokiseline kao što su lizin, kolin, dietanolamin, etilendiamin, N-metilglukamin i tome slično.

[0064] Pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu se pripremiti u obliku pojedinačne doze ili pojedinačnih doza koje su prikladne za peroralnu, parenteralnu, transdermalnu, rektalnu, transmukoznu ili lokalnu primjenu. Parenteralna primjena uključuje, ali se ne ograničava na, intravensku, intraarterijalnu, intraperitonealnu, subkutanu, intramuskularnu, intratekalnu i intraartikularnu primjenu.

[0065] Termini "peroralna primjena" ili "peroralno isporučivo" na ovom mjestu uključuju bilo koji oblik za isporuku terapijskog sredstva ili pripravka iz tog sredstva bolesniku pri čemu se sredstvo ili pripravak stavlja u usta bolesnika, bez obzira da li se sredstvo ili pripravak guta. Prema tome, "peroralna primjena" obuhvaća bukalnu i sublingvalnu primjenu kao i ezofagealnu primjenu (npr. inhalacija).

[0066] U sljedećem utjelovljenju, pripravci prema predmetnom izumu formuliraju se u obliku rektalnih supozitorija koji mogu sadržavati osnove za supozitorije koje uključuju, ali se ne ograničavaju na, kakaov maslac ili gliceride.

[0067] Pripravci prema predmetnom izumu također se mogu formulirati za inhaliranje, kada su u obliku koji uključuje, ali se ne ograničava na, otopinu, suspenziju ili emulziju koje se mogu primjenjivati u obliku suhog praška ili u obliku aerosola, pri čemu kao potisno sredstvo koriste na primjer diklorofluorometan ili triklorofluorometan.

[0068] Pripravci prema predmetnom izumu također se mogu formulirati za transdermalnu primjenu, na primjer u obliku kreme, pomade, losiona, paste, gela, flastera s lijekom, naljepka ili membrane. Takvi pripravci mogu sadržavati prikladne ekscipijense, na primjer sredstva za poboljšanje penetracije i tome slično.

[0069] Pripravci prema predmetnom izumu također se mogu formulirati za parenteralnu primjenu u obliku koji uključuje, ali se ne ograničava na, injekciju ili kontinuiranu infuziju. Pripravci za injektiranje mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnim ili vodenim vehikulima. Takvi pripravci također mogu biti u obliku praška za rekonstituciju s prikladnim vehikulom uključujući, ali bez ograničavanja na, sterilnu vodu bez pirogena, WFI i tome slično.

[0070] Pripravci predmetnog izuma također se mogu formulirati za pripremu depoa, koji se mogu primjenjivati implantacijom ili intramuskularnom injekcijom. Takvi pripravci mogu se formulirati s prikladnim polimernim ili hidrofobnim tvarima (u obliku

emulzije u prihvatljivom ulju, na primjer), ionsko izmjenjivačkim smolama ili kao teško topivi derivati (kao teško topiva sol, na primjer).

[0071] Pripravci predmetnog izuma također se mogu formulirati kao liposomni pripravci. Liposomni pripravci mogu sadržavati lipozome koji penetriraju tražene stanice ili stratum corneum i stapaju se sa staničnom membranom, čime se postiže isporuka sadržaja liposoma u stanicu. Na primjer, mogu se koristiti liposomi kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 5,077,211 nositelja Yarosha, U.S. Patent No. 4,621,023 nositelja Redziniak et al. ili U.S. Patent No. 4,508,703 nositelja Redziniak et al.

[0072] Pripravak u skladu s predmetnim izumom može se izraditi u obliku krutih jedinica za doziranje kao što su tablete, (npr. tablete za suspenziju, bite suspension tablete, tablete za brzu razgradnju, tablete za žvakanje, šumeće tablete, dvoslojne tablete, itd.), kaplete, kapsule (npr., meke ili tvrde želatinske kapsule), prašak (npr. pakirani prašak, prašak koji se može dijeliti na doze, šumeći prašak), pastile, vrećice, kapsule, dražeje, peleti, granule, mikrogranule, mikrogranule u kapsulama, formulacije za praškaste aerosole ili bilo koji drugi kruti oblik za doziranje koji je u razumnoj mjeri primjeren za davanje bolesnicima.

[0073] Tablete se mogu pripremiti u skladu s mnogim relevantnim i dobro poznatim farmaceutskim tehnikama. U jednom od utjelovljenja, tablete ili drugi kruti oblici za doziranje mogu se pripremiti postupcima koji koriste jednu od ili kombinaciju metoda i uključuju, bez ograničenja, (1) suho miješanje, (2) izravno komprimiranje, (3) mljevenje, (4) suho ili nevodeno granuliranje, (5) vlažno granuliranje ili (6) topljenje.

[0074] Pojedinačni koraci u postupku vlažnog granuliranja za pripremu tableta obično uključuju mljevenje i prosijavanje sastojaka, miješanje suhog praška, vlažno nakupljanje, granuliranje i konačno mljevenje. Postupak suhog granuliranja uključuje komprimiranje praškaste smjese u grubu tabletu ili "grumen" (engl. slug) pomoću teške rotacijske preše za tablete. Grumeni se zatim razlome u zrnaste čestice operacijom mljevenja, obično prolaskom kroz oscilacijski granulator. Pojedinačni koraci uključuju miješanje prašaka, komprimiranje (pretvaranje u grumenje) i mljevenje (smanjivanje grumenja ili granuliranje). U bilo kojem od navedenih koraka obično se ne koristi vlažno vezivno sredstvo niti vlaga.

[0075] U sljedećem utjelovljenju, kruti oblici za doziranje mogu se pripremiti miješanjem antiestrogena s jednim ili više farmaceutskih ekscipijensa, čime se dobiva u osnovi homogena mješavina za izradu pripravka. Takva se mješavina može dodatno dijeliti i po želji dodatno obrađivati (npr. komprimirati, stavljati u kapsule, pakirati, raspršivati, itd.) u bilo koji traženi oblik za doziranje.

[0076] Komprimirane tablete mogu se pripremiti kompakcijom praškastog ili granuliranog pripravka u skladu s predmetnim izumom. Termin "komprimirana tableta" općenito se odnosi na obične, neobložene tablete prikladne za peroralno gutanje, koje se proizvode jednostrukom kompresijom ili postupkom s lakom predkompakcijom, nakon čega slijedi završna kompresija. Tablete prema predmetnom izumu mogu se obložiti ili izraditi na drugi način tako da se dobije oblik za doziranje koji odlikuju prednosti olakšanog rukovanja ili skladištenja. U jednom od utjelovljenja, bilo koja obloga odabire se na način da ne zadržava u značajnom mjeri početak terapijskog djelovanja pripravka u skladu s predmetnim izumom, nakon davanja bolesniku. Termin "tableta za suspenziju" kako se ovdje koristi označava komprimiranu tabletu koja se brzo raspada nakon što se stavi u vodu.

[0077] Prikladni tekući oblici za doziranje pripravka u skladu s predmetnim izumom uključuju otopine, vodene ili uljne suspenzije, eliksire, sirupe, emulzije, formulacije za tekuće aerosole, gelove, kreme, pomade itd. Takvi se pripravci također mogu formulirati kao suhi proizvodi za konstituiranje s vodom ili drugim prikladnim vehikulom prije primjene.

[0078] U jednom od utjelovljenja, tekući ili polukruti pripravci, nakon skladištenja u zatvorenom spremniku koji se drži bilo na sobnoj temperaturi, ohlađen (npr. oko 5 – 10 °C) ili na temperaturi smrzavanja u razdoblju od oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 mjeseci, sadrže najmanje oko 90 %, najmanje oko 92,5 %, najmanje oko 95 % ili najmanje oko 97,5 % izvornog antiestrogenskog spoja.

[0079] Pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu, ako se to traži, sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa. Termin "ekscipijens" na ovom mjestu označava bilo koju tvar, koja sama po sebi nije terapijsko sredstvo, a koristi se kao nosač ili vehikul za isporuku terapijskog sredstva bolesniku ili se dodaje u farmaceutski pripravak za poboljšanje njegovih svojstava u vezi rukovanja ili skladištenja ili da omogući ili olakša izradu jednične doze pripravka. Ekscipijensi uključuju, za potrebe ilustriranja i bez namjere ograničavanja na te primjere, razrjeđivače, raspršivače, vezivna sredstva, adhezive, sredstva za vlaženje, lubrikante, sredstva za kliženje, sredstva za modifikaciju površine ili surfaktante, arome, sredstva za suspendiranje, sredstva za emulzifikaciju, nevodene vehikule, konzervanse, antioksidanse, adhezive, sredstva za prilagođavanje pH i osmolarnosti (npr. puferska sredstva), konzervanse, sredstva za zgušnjavanje, sladila, sredstva za poboljšanje okusa, sredstva za pokrivanje okusa, bojila ili pigmente, sredstva za poboljšanje penetracije i tvari koje se dodaju radi poboljšanja izgleda pripravka.

[0080] Ekscipijensi koji se po izboru koriste u pripravcima u skladu s predmetnim izumom mogu biti u krutom obliku, polukrutom obliku, tekućine ili njihove kombinacije. Pripravci u skladu s predmetnim izumom koji sadrže ekscipijense mogu se pripremiti bilo kojom poznatom farmaceutskom tehnikom koja uključuje miješanje ekscipijensa s lijekom ili terapijskim sredstvom.

[0081] Pripravci u skladu s predmetnim izumom po izboru kao ekscipijense sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razrjeđivača. Prihvatljivi razrjeđivači u smislu ilustracije uključuju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, laktozu, uključujući bezvodnu laktozu i laktozu monohidrat; škrob, uključujući škrob koji se može direktno komprimirati i hidrolizirani škrob (npr., Celutab™ i Emdex™); manitol; sorbitol; ksilitol; dekstrozu (npr., Cerelose™ 2000) i dekstroza monohidrat; dibazični kalcij-fosfat dihidrat; razrjeđivače na bazi saharoze; slastičarski šećer; monobazični kalcij-sulfat monohidrat; kalcij-sulfat dihidrat; kalcijev laktat trihidrat u zrnu; dekstrati; inositol; hidrolizirane krute tvari žitarica; amilozu; celuloze, uključujući mikrokristalnu celulozu, izvore α- i amorfne celuloze prehrambene kvalitete (npr., Rexcel™) i celulozu u prašku; kalcijev karbonat; glicin; bentonit; polivinilpirolidon; i tome slično. Takvi razrjeđivači, ako se koriste, čine ukupno od oko 5 % do oko 99 %, oko 10 % do oko 85 % ili oko 20 % do oko 80 %, ukupne mase pripravka. Poželjno je da svaki odabrani razrjeđivač ili razrjeđivači ima prihvatljivu tečljivost, a kada se radi o tabletama, stlačljivost.

[0082] Upotrebom negranularne mikrokristalne celuloze (to jest, mikrokristalne celuloze koja se dodaje u vlažni granulirani pripravak nakon koraka sušenja) može se postići poboljšanje tvrdoće (kod tableta) i/ili vremena raspršivanja.

[0083] Pripravci u skladu s predmetnim izumom po izboru kao ekscipijense sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razgradnju, osobito za tablete, kapsule ili druge krute formulacije. Prihvatljiva sredstva za razgradnja uključuju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, škrob, uključujući natrijev škrobni glikolat (npr., Explotab™ tvrtke PenWest) i preželatinizirani kukuruzni škrob (npr., National™ 1551, National™ 1550 i Colocorn™ 1500), glinu (npr., Veegum™ HV), celuloze kao što su pročišćena celuloza, mikrokristalna celuloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza i natrijeva karboksimetilceluloza, natrij-kroskarmelozu (npr., Ac-Di-Sol™ tvrtke FMC), alginate, krospovidon i gume, kao što su agar, guar guma, ksantan guma, guma rogača, karaya guma, pektin i tragakant guma.

[0084] Sredstva za razgradnju mogu se dodavati u bilo kojem prihvatljivom koraku za vrijeme izrade pripravka, osobito prije koraka granuliranja ili za vrijeme koraka lubrificiranja prije komprimiranja. Takva sredstva za razgradnju, ako se koriste, čine ukupno od oko 0,2 % do oko 30 %, oko 0,2 % do oko 10 % ili oko 0,2 % do oko 5 % ukupne mase pripravka.

[0085] Pripravci u skladu s predmetnim izumom po izboru kao ekscipijense sadrže jedno ili više farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava ili adheziva, osobito za formuliranje tableta. Takva vezivna sredstva i adhezivi poželjno daju dovoljnu koheziju prašku koji se tabletira da bi se omogućile uobičajene operacije obrade kao što su kalibracija, lubrikacija, komprimiranje

i pakiranje, ali i dalje dopuštaju razgradnju tableta i apsorpciju pripravka nakon gutanja. Prihvatljiva vezivna sredstva i adhezivi uključuju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, akaciju; tragakant; saharozu; želatin; glukozu; škrob, kao što je, bez ograničavanja na, preželatinizirani škrob (npr., National™ 1511 i National™ 1500); celuloze, kao što su, bez ograničavanja na, metilceluloza i karmeloza natrij (npr., Tilose™); alginska kiselina i soli alginske kiseline; magnezij-aluminij silikat; PEG; guar guma; polisaharidne kiseline; bentoniti; povidon, na primjer povidon K-15, K-30 i K-29/32; polimetakrilati; HPMC; hidroksipropilceluloza (npr., Klucel™); i etilceluloze (npr., Ethocel™). Takva vezivna sredstva i/ili adhezivi, ako se koriste, čine ukupno oko 0,5 % do oko 25 %, oko 0,75 % do oko 15 % ili oko 1 % do oko 10 % ukupne mase pripravka.

[0086] Pripravci u skladu s predmetnim izumom po izboru kao ekscipijense sadrže jedno ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za vlaženje. Primjeri surfaktanata koji se mogu koristiti kao sredstava za vlaženje u pripravcima u skladu s predmetnim izumom uključuju, bez ograničavanja, kvarterne amonijeve spojeve, na primjer benzalkonij klorid, benzetonij klorid i cetilpiridinij klorid, dioktil natrijev sulfosukcinat, polioksietilen alkilfenil eteri, na primjer nonoksinol 9, nonoksinol 10 i oktoksinol 9, poloksamere (polioksietilen i polioksipropilen blok kopolimeri), gliceride i ulja masnih kiselina polioksietilena, na primjer mono- i digliceridi (8) kaprilne/kaprinske kiseline polioksietilena (npr., Labrasol™ tvrtke Gattefosse), polioksietilen (35) ricinusovo ulje i polioksietilen (40) hidrogenirano ricinusovo ulje; polioksietilen alkil etere, na primjer polioksietilen (20) cetostearil eter, estere masnih kiselina polioksietilena, na primjer polioksietilen (40) stearat, estere polioksietilen sorbitana, na primjer polisorbat 20 i polisorbat 80 (npr., Tween™ 80 tvrtke ICI), estere masnih kiselina propilen glikola, na primjer propilen glikol laurat (npr., Lauroglikol™ tvrtke Gattefosse), natrijev lauril sulfat, njegove masne kiseline i soli, na primjer oleinska kiselina, natrijev oleat i trietanolamin oleat, gliceril estere masnih kiselina, na primjer gliceril monostearat, estere sorbitana, na primjer sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat i sorbitan monostearat, tiloxapol i njihove smjese. Takva sredstava za vlaženje, ako se koriste, čine ukupno oko 0,25 % do oko 15 %, oko 0,4 % do oko 10 % ili oko 0,5 % do oko 5 % ukupne mase pripravka.

[0087] Pripravci u skladu s predmetnim izumom po izboru kao ekscipijense sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih lubrikanata (uključujući sredstva protiv prijanjanja i/ili sredstva za poboljšanje klizanja). Prihvatljivi lubrikanti uključuju, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, gliceril behapat (npr., Compritol™ 888); stearinsku kiselinu i njezine soli, uključujući magnezijeve (magnezijev stearat), kalcijeve i natrijeve stearate; hidrogenirana biljna ulja (npr., Sterotex™); koloidni silicij-dioksid; talk; voskove;

bornu kiselinu; natrijev benzoat; natrijev acetat; natrijev fumarat; natrijev klorid; DL-leucin; PEG (npr., Carbowax™ 4000 i Carbowax™ 6000); natrijev oleat; natrijev lauril sulfat i magnezijev lauril sulfat. Takvi lubrikanti, ako se koriste, čine ukupno oko 0,1 % do oko 10 %, oko 0,2 % do oko 8 % ili oko 0,25 % do oko 5 % ukupne mase pripravka.

[0088] Prihvatljiva sredstva protiv prijanjanja uključuju talk, kukuruzni škrob, DL-leucin, natrijev lauril sulfat i stearate metala. Talk je vrsta sredstva protiv prijanjanja ili sredstva za poboljšanje klizanja koje se koristi, na primjer, da se smanji prijanjanje formulacije na površinu strojeva i također da se smanji nastajanje grumenja u smjesi. Jedno ili više sredstva protiv prijanjanja, ako se koriste, čini oko 0,1 % > do oko 10 %, oko 0,25 % do oko 5 % ili oko 0,5 % do oko 2 % ukupne mase pripravka.

[0089] Sredstva za poboljšanje klizanja mogu se koristiti za poboljšanje tečenja praška u krutim formulacijama. Prihvatljiva sredstva za poboljšanje klizanja uključuju koloidni silicijev dioksid, škrob, talk, tribazični kalcijev fosfat, praškastu celulozu i magnezijev trisilikat. Osobito je poželjno korištenje koloidnog silicijevog dioksida.

[0090] Pripravci predmetnog izuma mogu sadržavati jedno ili više sredstava protiv pjenjenja. Simetikon je ilustrativni primjer sredstva protiv pjenjenja. Sredstva protiv pjenjenja, ako se koriste, čine oko 0,001 % do oko 5 %, oko 0,001 % do oko 2 % ili oko 0,001 % do oko 1 % ukupne mase pripravka.

[0091] Ilustrativni primjeri antioksidansa za upotrebu u predmetnom izumu uključuju, ali se ne ograničavaju na, butilirani hidroksitoluen, butilirani hidroksianizol, kalijev metabisulfit i tome slično. Jedan ili više antioksidansa, prema potrebi, obično su prisutni u pripravku u skladu s predmetnim izumom u veličinama masenog udjela od oko 0,01 % do oko 2,5 %, na primjer oko 0,01 %, oko 0,05 %, oko 0,1 %, oko 0,5 %, oko 1 %, oko 1,5 %, oko 1,75 %, oko 2 %, oko 2,25 % ili oko 2,5 %.

[0092] U različitim utjelovljenjima, pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu sadržavati konzervans. Prihvatljivi konzervansi uključuju, ali se ne ograničavaju na, benzalkonij klorid, metil, etil, propil ili butilparaben, benzil alkohol, feniletil alkohol, benzetonij, metil ili propil p-hidroksibenzoat i sorbinsku kiselinu ili njihove kombinacije. Obično se opcionalni konzervans nalazi u veličinama masenog udjela od oko 0,01 % do oko 0,5 % ili oko 0,01 % do oko 2,5 %.

[0093] U jednom od utjelovljenja, pripravci u skladu s predmetnim izumom po izboru sadrže pufersko sredstvo. Puferska sredstva uključuju sredstva koja smanjuju promjene pH. Primjeri klasa puferskih sredstava za upotrebu u različitim utjelovljenjima predmetnog izuma uključuju soli metala iz Grupe IA uključujući, na primjer, bikarbonatnu sol metala iz Grupe IA, karbonatnu sol metala iz Grupe IA, pufersko sredstvo od alkalijskih ili alkalijskih zemljanih metala, aluminijsko

pufersko sredstvo, kalcijsko pufersko sredstvo, natrijsko pufersko sredstvo ili magnezijsko pufersko sredstvo. Prihvatljiva puferska sredstva uključuju karbonate, fosfate, bikarbonate, citrate, borate, acetate, ftalate, tartrate, sukcinate bilo kojeg od gore navedenih, na primjer natrijev ili kalijev fosfat, citrat, borat, acetat, bikarbonat i karbonat.

[0094] Primjeri prihvatljivih puferskih sredstava uključuju aluminij magnezij hidroksid, aluminijev glicinat, kalcijev acetat, kalcijev bikarbonat, kalcijev borat, kalcijev karbonat, kalcijev citrat, kalcijev glukonat, kalcijev glicerofosfat, kalcijev hidroksid, kalcijev laktat, kalcijev ftalat, kalcijev fosfat, kalcijev sukcinat, kalcijev tartrat, dibazični natrijev fosfat, di-kalij hidrogen fosfat, di-kalij fosfat, di-natrij hidrogen fosfat, di-natrij sukcinat, suhi aluminij hidroksid gel, magnezijev acetat, magnezijev aluminat, magnezijev borat, magnezijev bikarbonat, magnezijev karbonat, magnezijev citrat, magnezijev glukonat, magnezijev hidroksid, magnezijev laktat, magnezijev metasilikat aluminat, magnezijev oksid, magnezijev ftalat, magnezijev fosfat, magnezijev silikat, magnezijev sukcinat, magnezijev tartrat, kalijev acetat, kalijev karbonat, kalijev bikarbonat, kalijev borat, kalijev citrat, kalijev metafosfat, kalijev ftalat, kalijev fosfat, kalijev polifosfat, kalijev pirofosfat, kalijev sukcinat, kalijev tartrat, natrijev acetat, natrijev bikarbonat, natrijev borat, natrijev karbonat, natrijev citrat, natrijev glukonat, natrijev hidrogen fosfat, natrijev hidroksid, natrijev laktat, natrijev ftalat, natrijev fosfat, natrijev polifosfat, natrijev pirofosfat, natrijev seski-karbonat, natrijev sukcinat, natrijev tartrat, natrijev tripolifosfat, sintetski hidrotalkit, tetrakalij-pirofosfat, tetranatrij-pirofosfat, trikalijev fosfat, trinatrijev fosfat i trometarnol. (Djelomično se bazira na popisu u The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001)). Osim toga, kombinacije ili smjese bilo koja dva ili više gore navedenih puferskih sredstava mogu se koristiti u farmaceutskim pripravcima koji se ovdje opisuju. Jedno ili više puferska sredstva, prema potrebi, nalaze se u pripravcima u skladu s predmetnim izumom u količinama od oko 0,01 % do oko 5 % ili oko 0,01 % do oko 3 % ukupne mase pripravka.

[0095] U različitim utjelovljenjima, pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu sadržavati jedno ili više sredstva za povećanje viskoziteta. Primjeri sredstva koja povećavaju viskozitet uključuju, ali se ne ograničavaju na, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu-natrij, etilcelulozu, carrageenan, karbopol i/ili njihove kombinacije. Obično se jedno ili više sredstava za povećanje viskoziteta, prema potrebi, nalaze u pripravcima u skladu s predmetnim izumom u količinama od oko 0,1 % do oko 10 %, ili oko 0,1 %) do oko 5 % ukupne mase pripravka.

[0096] U različitim utjelovljenjima, pripravci u skladu s predmetnim izumom sadrže "organoleptičko sredstvo" za poboljšanje organoleptičkih svojstava pripravka. Termin "organoleptičko sredstvo" ovdje se odnosi na bilo koji ekscipijens koji može poboljšati okus ili miris, odnosno pokriti neugodni okus ili miris, pripravka u skladu s predmetnim izumom. Takva sredstva uključuju sladila, sredstva za poboljšanje ukusa i/ili sredstva za pokrivanje okusa. Prihvatljiva sladila i/ili sredstva za poboljšaje okusa uključuju sva sredstva za zaslađivanje ili davanja okusa farmaceutskim pripravcima. Opcijska organoleptička sredstva obično se nalaze u pripravku u skladu u skladu s predmetnim izumom u količinama od oko 0,1 mg/ml do oko 10 mg/ml, oko 0,5 mg/ml do 5 mg/ml ili oko 1 mg/ml.

[0097] Ilustrativni primjeri sladila ili sredstava za poboljšanje okusa uključuju, bez ograničenja, sirup akacije, anetol, ulje anisa, aromatski eliksir, benzaldehid, eliksir benzaldehida, ciklodekstrine, kim, ulje kima, ulje kardamoma, sjemenke kardamoma, špirit kardamoma, tinkturu kardamoma, trešnjin sok, trešnjin sirup, cimet, ulje cimeta, cimetovu vodicu, limunsku kiselinu, sirup limunske kiseline, ulje klinčića, kakao, kakaov sirup, ulje korijandera, dekstrozu, eriodiktion, tekući ekstrakt eriodiktiona, sirup eriodiktiona, aromatski etilacetat, etil vanilin, ulje komorača, đumbir, tekući ekstrakt đumbira, oleosmolu đumbira, dekstrozu, glukozu, šećer, maltodekstrin, glicerin, glycyrrhizu, eliksir glycyrrhize, ekstrakt glycyrrhize, čisti ekstrakt glycyrrhize, tekući ekstrakt glycyrrhize, sirup glycyrrhize, med, eliksir izo-alkohola, ulje lavande, limunovo ulje, limunovu tinkturu, manitol, metil salicilat, ulje muškatnog oraščića, orange bitter eliksir, orange bitter ulje, ulje cvijeta naranče, vodicu cvijeta naranče, narandžino ulje, tinkturu narandžine gorke kore, tinkturu slatke narandžine kore, špirit narandže, narandžin sirup, paprenu metvicu, ulje paprene metvice, špirit paprene metvice, vodicu paprene metvice, feniletilni alkohol, sok maline, sirup maline, ulje ružmarina, ružino ulje, jaču ružinu vodicu, saharin, saharin kalcij, saharin natrij, sirup sarsaparille, sorbitolnu otopinu sarsaparille, zelenu metvicu, ulje zelene metvice, saharozu, sirup sukraloze, ulje timijana, tolu balzam, sirup tolu balzama, vaniliju, tinkturu vanilije, vanilin, sirup divlje trešnje ili njihove kombinacije.

[0098] Primjeri sredstava za pokrivanje okusa uključuju, ali se ne ograničavaju na, ciklodekstrine, emulzije ciklodekstrina, čestice ciklodekstrina, ciklodekstrinske komplekse ili njihove kombinacije.

[0099] Primjeri sredstva za suspendiranje uključuju, ali se ne ograničavaju na, sirup sorbitola, metil celulozu, sirup glukoze/šećera, gelatin, hidroksietilcelulozu, karboksimetil celulozu, aluminij stearat gel i hidrogenirane jestive masnoće.

[00100] Primjeri sredstava za emulzifikaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na, lecitin, sorbitan monooleat i akaciju. Nevodeni vehikuli uključuju, ali se ne ograničavaju na, jestiva ulja, bademovo ulje, frakcionirano kokosovo ulje, uljne estere, propilen glikol i etil alkohol.[00101] Gore navedeni ekscipijensi mogu imati višestruke namjene što je poznato u struci. Na primjer, škrob može poslužiti kao punilo, a isto tako i kao sredstvo za razgradnju. Gornjom klasifikacijom ekscipijensa ne uvode se nikakva oganičenja u vezi njihove namjene.

[00102] Pripravci predmetnog izuma mogu se primjenjivati na sve načine, uključujući, ali bez ograničavanja na, peroralnu, parenteralnu, sublingvalnu, transdermalnu, rektalnu, transmukoznu, lokalnu primjenu i primjenu inhaliranjem i bukalno ili njihove kombinacije. Parenteralna primjena uključuje, ali se ne ograničava na, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu, subkutanu, intramuskularnu, intratekalnu, intraartikularnu, intracisternalnu i intraventrikularnu primjenu.

[00103] Terapijski djelotvorna količina pripravka potrebnog za upotrebu u terapijama ovisi o duljini vremenskog perioda u kojem se traži djelovanje pripravka, dobi i općem stanju bolesnika koji se liječi, između drugih faktora, a na kraju ga određuje liječnik koji liječi bolesnika. Općenito, međutim, doze koje se koriste za liječenje ljudi obično se nalaze u rasponu od oko 0,001 mg/kg do oko 500 mg/kg na dan, na primjer oko 1 μg/kg do oko 1 mg/kg na dan ili oko 1 μg/kg do oko 100 μg/kg na dan. Kod većine velikih sisavaca, ukupna dnevna doza iznosi od oko 1 do 100 mg, poželjno je od oko 2 do 80 mg. Režim doziranja može se prilagoditi da bi se postigao optimalan terapijski odgovor. Tražena doza može se prikladno dati odjednom, kao jedinstvena doza ili u više doza koje se daju u odgovarajućim intervalima, na primjer kao dvije, tri, četiri ili više poddoza na dan.[00104] U smislu ilustracije, pripravak u skladu s predmetnim izumom može se davati bolesniku da bi mu osigurao antiestrogen u količinama od oko 1 μg/kg do oko 1 mg/kg tjelesne mase, na primjer oko 1 μg/kg, oko 25 μg/kg, oko 50 μg/kg, oko 75 μg/kg, oko 100 μg/kg, oko 125 μg/kg, oko 150 μg/kg, oko 175 μg/kg, oko 200 μg/kg, oko 225 μg/kg, oko 250 μg/kg, oko 275 μg/kg, oko 300 μg/kg, oko 325 μg/kg, oko 350 μg/kg, oko 375 μg/kg, oko 400 μg/kg, oko 425 μg/kg, oko 450 μg/kg, oko 475 μg/kg, oko 500 μg/kg, oko 525 μg/kg, oko 550 μg/kg, oko 575 μg/kg, oko 600 μg/kg, oko 625 μg/kg, oko 650 μg/kg, oko 675 μg/kg, oko 700 μg/kg, oko 725 μg/kg, oko 750 μg/kg, oko 775 μg/kg, oko 800 μg/kg, oko 825 μg/kg, oko 850 μg/kg, oko 875 μg/kg, oko 900 μg/kg, oko 925 μg/kg, oko 950 μg/kg, oko 975 μg/kg ili oko 1 mg/kg tjelesne mase.

[00105] U jednom poželjnom utjelovljenju, pripravci u skladu s predmetnim izumom sadrže trans-klomifen s dozom između jednog mg do oko 200 mg (iako je određivanje optimalne doze na razini prosječnog poznavanja struke). Pripravak može sadržavati trans-klomifen s dozom od oko 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg ili između tih vrijednosti. Pripravak također može sadržavati trans-klomifen i cis-klomifen u omjeru od oko 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,5/0,5 ili između tih vrijednosti. Analozi trans- i cis-izomera klomifena kao što su oni opisani u Ernst, et al. supra također su korisni kod izvođenja predmetnog izuma.[00106] Pripravci predmetnog izuma također su prikladni za dugotrajnu primjenu. U tom smislu, pripravci se mogu davati u razdoblju od najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ili više dana. Pripravci se također mogu davati u periodu od najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili više mjeseci. Pripravci se također mogu davati u razdoblju od najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10 ili više godina. Za vrijeme perioda primjene, pripravak se može davati dnevno ili periodično, na primjer svaki drugi dan i tome slično.

[00107] Pripravci predmetnog izuma također su prikladni za isprekidanu primjenu. Na primjer, pripravci se mogu davati u razdoblju od 1, 2, 3, 4, 5 ili više tjedana, nakon čega slijedi period prekida, nakon kojeg slijedi period primjene od 1, 2, 3, 4, 5 ili više tjedana i tako dalje.

[00108] Sve navedene reference na koje se ovdje upućuje u cijelosti su uključene.

[00109] Sljedeći primjeri ilustracija su predmetnog izuma i ni na koji način ne ograničavaju opseg predmetnog izuma kako se navodi u patentim zahtjevim u nastavku.

PRIMJER 1

Djelovanje klomifena i njegovih izomera na serumski testosteron i kolesterol kod mužjaka babuna

[00110] Odraslim mužjacima babuna daje se 1,5 mg/kg Clomida (klomifen citrat), Enclomida (trans-Klomifen) ili Zuclomida (cis-klomifen) u razdoblju od 12 uzastopnih dana.

Analizirani uzorci su serumi uzeti na dan prvog tretmana prije davanja testnog spoja (dan 0), nakon 12 dana terapije (dan 12) i 7 dana nakon zadnjeg tretmana (kraj ili ispiranje lijeka).

1. Djelovanje na tjelesnu masu i serumski LH, FSH, PRL i testosteron[00111] Uočeno je značajno povećavanje ukupnog serumskog testosterona u grupi koja dobija Enclomid. Vidi Tablicu 1. Ne postoje razlike između grupa u baznom razdolju ili na dan 0. Također nije bilo razlike između tri grupe 7 dana nakon tretmana (razdoblje ispiranja lijeka). Međutim, Enclomid je proizveo više razine testosterona u usporedbi s Clomidom i Zuclomidom na dan 6 (p = 0,03, odnosno p = 0,00002) i u usporedbi s Zuclomidom na dan 12 (p = 0,047). Zuclomid nedvosmisleno nije uopće povećao razinu ukupnog serumskog testosterona. U usporedbi sa životinjama koje su dobijale Enclomid, životinje koje su dobijale Clomid pokazivale su raznovrsnije vrijednosti razine ukupnog testosterona na dan 6 i kasnije, kako je utvrđeno po njihovim koeficijentima varijacije. Kada smo pregledali vremski tok djelovanja (SLIKA 3.), utvrdili smo da je samo Enclomid znatno i statistički značajno podigao razinu ukupnog serumskog testosterona na dane 6 i 12, bilo u usporedbi s baznom linijom ili s vrijednostima na dan 0. Osim toga, prekid tretmana Enclomidom imao je za posljedicu značajan pad razine ukupnog serumskog testosterona između dana 12 i dana 18 (ispiranje lijeka). To upućuje da se Enclomid lako čisti iz krvotoka, što je konzistentno s metaboličkim klirensom Enclomida utvrđenim kod ljudi. Enclomid je neupitno bolji i konzistentniji od samog Clomida, a Zuclomid se pokazao kao nedjelotvoran.

Tablica 1 – Razine serumskog testosterona (ng/dl)

Grupa

ID

bazna linija 12/3/01

Dan 0

12/7/01

Dan 6 12/13/01

Dan 12 12/20/01

ispiranje

12/26/01

CLO

7500

9012

9097

79.01

97.55 158.06

76.15

305.24

102.94

940.97 585.92 151.12

891.5

555.6

318.9

150.9

316.3

143.6

prosječna

SD

111.5

41.3

161.4

125.2

559.3

395.6

588.7

287.7

203.6

97.7

ENCLO

7223

8021

8369

64.57 166.86 170.45

74.96 133.59 106.47

1223.8 1128.2 1081.1

633.6

1466

1166

307.2

399.2

271

prosječna

SD

134.0

60.1

105.0

29.3

1144.4

72.7

1088.5

421.6

325.8

66.1

ZUCLO

7438

8292

10098

124.84 104.66

282.29

210.4 67.37 904.82

137.51 169.98

227.95

314.5

406.1

353.0

359.7

860.5

274.1

prosječna

SD

170.6

97.3

394.2

448.0

178.5

45.8

357.9

46.0

498.1

316.8

ANOVA

K-W

p = 0.61

p = 0.56

p = 0.43

p = 0.84

p = 0.007

p = 0.051

p = 0.57

p = 0.079

p = 0.256

p = 0.252

[00112] Nije bilo promjena u serumskom LH ili FSH. Omjer ukupnog serumskog testosterona u odnosu na LH odvijao se po istom obrascu kao i za ukupni serumski testosteron, što ukazuje na nepostojanje zavisnosti (podaci nisu prikazani). Također nije bilo promjene tjelesne mase za vrijeme trajanja studije od 12 dana. Uočeno je smanjenje serumskog prolaktina (PRL) za vrijeme trajanja studije u grupi koja je dobijala Enclomid, što upućuje na djelovanje antiestrogena koje je djelomično već opisano (Ben-Jonathan i Hnasko, 2001) i očekivano na osnovi činjenice da se, kako muškarci stare, razina testosterona smanjuje, a prolaktina povećava (Feldman et al., 2002).

2. Djelovanje na razinu kolesterola

[00113] Terapija Enclomidom težila je smanjivanju serumskog kolesterola, a terapija Zuclomidom težila je povećanju istog parametra. Preliminarna analiza pokazivala je da promjene razine kolesterola nisu bile statistički značajne i da su promjene bile unutar uobičajenog raspona. Zbog toga što je uočeni trend za navedena dva izomera doista pokazivao suprotno djelovanje na razinu kolesterola u kratkom vremenskom razdoblju, provedena je dodatna analiza.

[00114] Detaljna analiza upućivala je da se davanjem Enclomida postiglo smanjenje razine serumskog kolesterola od 8 %. Nasuprot tome, terapija Zuclomidom dovela je do 22 %-tnog povećanja razina serumskog

kolesterola. Terapija Clomidom uzrokovala je lagano povećanje razine serumskog kolesterola. Suprotno djelovanje Enclomida i Zuclomida na razine serumskog kolesterola nije neočekivano s obzirom da navedeni izomeri, naizmjenice, djeluju kao agonisti ili antagonisti estrogena. Ti rezultati upućuju da se Enclomid može koristiti za liječenje bolesnika s visokim razinama kolesterola. Ti rezultati također upućuju da bi Enclomid mogao biti benigniji od Zuclomida u odnosu na serumski kolesterol kod kronične primjene za povećanje razine testosterona.

3. Djelovanje na kliničke kemijske parametre

[00115] Prosječne vrijednosti za svaki parametar nisu se razlikovale između tri grupe za bilo koji testni parametar na početku studije, kako je utvrđeno metodom ANOVA ili testom Kruskal-Wallis. Sve su grupe pokazivale uobičajene vrijednosti za svaki parametar osim kod (1) serumskog natrija; povezani izračunati parametar, anionski procjep, koji je bio nizak za svih devet babuna tokom cjelokupnog trajanja pokusa; (2) serumska glukoza; i (3) BUN (razine ureje u krvi, blood urea nitrogen), za koji su vrijednosti bile visoke na dan 0 za grupu koja je bila određena za terapiju Enclomidom. Na dan 12 terapije i 7 dana nakon terapije (ispiranje), nije bilo razlika između grupa za bilo koji parametar osim anionskog rascjepa što je pokazalo da su grupe tretirane Clomidom i Zuclomidom imale niže vrijednosti od grupe tretirane Enclomidom. Vrijednosti serumskog natrija i anionskog rascjepa čine se kao anomalije povezane s tom grupom babuna.

[00116] Uočeni su znatni učinci na populaciju crvenih krvnih stanica kod terapije s Enclomidom i Zuclomidom i na hematokrit kod terapije sa Zuclomidom. Svi navedeni spojevi snižavaju prosječnu koncentraciju hemoglobina u stanici (mean cell hemoglobin concentration, MCHC) bilo na dan 0 ili na završnoj točki. Uz izostanak promjene prosječnog hemoglobina u stanici (MCH) i povećanje prosječnog volumena stanice (MCV), može se predvidjeti smanjivanje MCHC-a. Iako se može očekivati da će testosteron povećati razinu hematokrita, samo se kod terapije Zuclomidom, kod koje nije došlo do povećanja ukupnog serumskog testosterona, pokazala statistički značajna razlika. Dakako, kod muškaraca kojima se u kliničkim ispitivanjima daje Zuclomid treba nadzirati svojstva njihove populacije crvenih krvnih stanica. Može se predvidjeti da bi Enclomid imao slabije djelovanje.

[00117] Čini se da postoji jasno djelovanje 12-dnevne terapije Enclomidom na trombocite iako su pronađene vrijednosti ostale u uobičajenom rasponu. Jedna stvar koju ovdje treba uzeti u obzir je spolni dimorfizam kod broja trombocita između mužjaka i ženki babuna (279 kod mužjaka prema 348 kod ženki). To je vjerojatno posljedica djelovanja hormona. Budući da je grupa tretirana Enclomidom pokazala povećanje razine testosterona, smanjivanje broja trombocita moglo bi biti sporedne važnosti u odnosu na promjenu u razini testosterona u toj grupi. Osim toga, terapija Enclomidom “pogurala” je

broj trombocita do normalne razine za taj parametar kod mužjaka od razine na dan 0, što je bila vršna vrijednost uobičajenog opsega za tu grupu. Korištenje Enclomida ne bi nužno pretpostavljalo pogubno djelovanje na trombocite.

[00118] Klomifen citrat, Enclomid i Zuclomid su djelovali na populaciju bijelih krvnih stanica (WBC), a najizrazitije je bilo djelovanje Enclomida na povećani broj limfocita i eozinofila. Učinci nisu tako izravni i očiti kao što se čini da bi trebali biti. Čini se da postoji snažno djelovanje Enclomida na snižavanje postotka granulocita u krvi. Učinci su vrlo snažni nakon 7-dnevnog razdoblja ispiranja kada se vrijednosti snižavaju ispod uobičajene razine. (Takvo relativno dugotrajno razdoblje moglo bi odražavati relativno dugo razdoblje potrebno za poticanje promjene na populaciji WBC.) Spolni dimorfizam kod babuna je nevelik u odnosu na populacije bijelih krvnih stanica, tako da su učinci puno vjerojatnije posljedica djelovanja samog spoja, a ne promjena u razini testosterona. Međutim, kada pogledamo na izračunati broj granulocita pomoću broja WBC, ne nalazimo nikakve razlike u broju granulocita kao posljedice djelovanja bilo kojeg spoja. Uz to, najzanimljivija je situacija oko limfocita. Kao posljedica terapije Enclomidom povećava se i broj i postotak limfocita u populaciji. Dok prosječne vrijednosti postotka limfocita ostaju u uobičajenom rasponu, uzimajući u obzir trend povećanja broja WBC, neto-efekt je povećanje broja limfocita uz Enclomid. Rezultat s eozionfilima je analogan. Postoji jasna implikacija za liječenje muškaraca s niskom razinom limfocita, kao što su HIV-seropozitivni muškarci. Budući da nije vjerojatno, na osnovi ovog rezultata, da bi Enclomid mogao sniziti limfocite, mogla bi se zastupati njegova upotreba za populaciju muškaraca s AIDS-om. Ti se bolesnici često liječe lijekovima koji su namijenjeni za podizanje razine testosterona zbog posljedica bolesti na iscrpljivanje organizma. Niska toksičnost za jetru i bubrege i povoljno djelovanje na kolesterol i lipide također su vrlo povoljne karakteristike bilo kojeg lijeka namijenjenog za upotrebu HIV-pozitivnim muškarcima koji su već kompromitirani zbog djelovanja njihove bolesti.

[00119] Povećanje razine serumske glukoze uz Clomid ili Zuclomid bilo je unutar uobičajenog raspona. Kod Enclomida, gdje su prosječne vrijednosti serumske glukoze bile visoke na dan 0, uz terapiju nije došlo do povećanja. Nije bilo nikakvog dokaza da bi Enclomid mogao imati pogubne efekte na glukozu u krvi.

[00120] Nije uočeno nikakvo štetno djelovanje na funkciju jetre sudeći prema enzimima AST i ALT. Trend navedenih vrijednosti smanjivao se s terapijom. Povećanje razine enzima u serumu upućivalo bi na oštećenje jetre. Vrijednost za ALT/SGPT bila je izvan dosega niska na kraju studije u grupi koja je tretirana Clomidom, iako razlike u razdoblju trajanja terapije nisu bile statistički značajne. Promjene kod terapije Enclomidom i Zuclomidom bile su u uobičajenom rasponu. Vrijednost AST bila je snižena u trudnoći; prema tome, djelovanje agonista estrogena

kao što je Zuclomid za snižavanje marginalne razine može se racionalizirati. Alkalna fosfataza (ALP) također se nalazi u jetri i ima povišene vrijednosti za vrijeme bolesnih stanja. Snižavanje ALP dodatni je argument tvrdnje da nema oštećenja jetre. Nema promjena u serumskom albuminu, koji je također proizvod jetre. Snažno suprimiranje serumskog albumina tokom dužeg vremenskog razdoblja moglo bi doprinijeti oslobađanju razina serumskih steroidnih hormona, iako važniju ulogu ima globulin koji veže spolne hormone. Kada se sve zbroji, nijedan od spojeva ne može se povezati s oštećenjem jetre na osnovi ispitivanih parametara.

[00121] Aktivnost osteoblasta i bolesti kosti praćeni su visokim vrijednostima serumskog ALP. Vrijednost ALP nije bila povišena nakon tretmana Zuclomidom, a njezina je vrijednost smanjena nakon tretmana Enclomidom. Ti bi trendovi mogli značiti povoljnije posljedice kod upotrebe Enclomida u usporedbi sa Zuclomidom.

[00122] Iako su se razine BUN i BUN/kreatinina promijenile za vrijeme trajanja studije u grupama tretiranim Clomidom i Enclomidom, nepostojanje definitivne promjene razine kreatinina argument je protiv disfunkcije bubnrega. Gubitak sposobnosti glomerularne filtracije doveo bi do povećanja razine BUN. Do smanjenja razine BUN kod ljudi dolazi zbog slabe prehrane (nije vjerojatno u kontroliranom okolišu) ili velike količine uzete tekućine (pretpostavlja se, popraćeno edemom). Također, usprkos povećanja ukupnog serumskog testosterona između dana 0 i dana 12 kod terapije Enclomidom, nije bilo razlika između vrijednosti serumskog kreatinina, što je argument protiv povećanja mišićne mase u tako kratkom vremenskom intervalu.

[00123] Razine serumskog natrija bile su niže od referentnih vrijednosti za sve životinje tokom cjelokupnog trajanja studije. Serumski ugljični dioksid bio je viši od referentnih vrijednosti na dan 12 za grupe tretirane Clomidom i Zuclomidom. Serumski anionski rascjep bio je niži za sve životinje tokom cjelokupnog trajanja studije, što se podudara s rezultatima za natrij. Enclomid je podigao taj parametar prema uobičajenim vrijednostima. Uočena neravnoteža elektrolita kod testnih životinja tokom cjelokupnog trajanja studije nije u potpunosti razjašnjen, ali bi mogao biti dijelom istog fenomena poremećaja fluida na koji upućuju rezultati za BUN.

[00124] Gore navedeni rezultati upućuju da je Enclomid djelotvorniji od Clomida ili Zuclomida za pojačanje ukupnog serumskog testosterona. Zuclomid nedvosmisleno nije djelotvoran, a taj nedostatak ograničava bilo kakvu upotrebu Clomida za hipogonadizam, osobito zbog činjenice što bi zuclomidna komponenta Clomida bila predominantna u krvotoku uzimajući u obzir njezin dulji poluvijek.

[00125] Čini se da je Enclomid relativno neškodljiv u svim aspektima kada se uspoređuje sa Zuclomidom i često, čak i u usporedbi s Clomidom. To je posebno točno kada se uzima u obzir sklonost Enclomida da snizi kolesterol i jetrene enzime, za razliku od sklonosti Zuclomida da te iste parametre povećava. Neočekivana sklonost Enclomida da povećava broj limfocita mogla bi biti korisna muškarcima s AIDS-om ako se može pokazati da se subpopulacija limfocita CD4+ ne snižava ili da se povećava.

PRIMJER 2

Metoda za liječenje poremećene razine glukoze natašte kod muškaraca davanjem trans-klomifena i smjesa trans-klomifena i cis-klomifena u omjerima većim od 71/29

[00126] Ispitivani mužjaci preko noći se ostave bez hrane u trajanju od 8 – 12 sati, nakon čega se uzimaju uzorci krvi od ispitivanih mužjaka i izmjere razine glukoze u krvi natašte.

[00127] Ispitivani mužjaci kod kojih je razina glukoze u krvi natašte između 110 i 125 mg/dl dobivaju dnevnu dozu od 1,5 mg/kg klomifena, pri čemu je omjer trans-klomifena prema cis-klomifenu veći od 71/29. Razine glukoze u krvi natašte se provjeravaju u pravilnim intervalima tako da se količina doze i učestalost doziranja mogu prilagoditi da se kod ispitanika postigne terapijska razina glukoze u krvi natašte.

PRIMJER 3

Metoda za liječenje otpornosti na inzulin kod muškaraca davanjem trans-klomifena i smjesa trans-klomifena i cis-klomifena u omjerima većim od 71/29

[00128] Osjetljivost na inzulin se kod ispitivanih mužjaka procjenjuje putem, npr., euglikemijskog-hiperinsulinemijskog clampa, kako se navodi u Defronzo et al., Am. J. Physiol. 237:E214-E223 (1979) i/ili homeostatskim modelom procjene za otpornost na inzulin (HOMA-IR), kako se navodi u Matthews et al., Diabetologia. 28:412-419 (1985).[00129] Ispitivani mužjaci kojim imaju otpornost na inzulin dobivaju dnevnu dozu od 1,5 mg/kg klomifena, pri čemu je omjer trans-klomifena prema cis-klomifenu veći od 71/29. Osjetljivost na inzulin se provjerava u pravilnim intervalima tako da se količina doze i učestalost doziranja mogu prilagoditi da se kod ispitanika postigne terapijska razina osjetljivosti na inzulin.

PRIMJER 4

Usporedba Androxala™ i Androgela®

[00130] Provedena je studija placebo kontroliranog testa u Advanced Biological Research, Inc. (ABR) Clinical Research Center u Hackensack, New Jersey da bi se usporedilo djelovanje peroralno davanog Androxala™ (trans,-klomifen) u odnosu na Androgel® kod muškaraca koji boluju od hipogonadizma. Androgel® (Solvay Farmaceuticals, Inc.) sastoji se od kreme kojom se daje egzogeni testosteron u transdermalnoj matrici.

[00131] U studiji je sudjelovalo 62 muškarca koji boluju od hipogonadizma s razinama testosterona nižim od 300 ng/dl (uobičajeno je 298 – 1034 ng/dl) koji su nasumično podijeljeni u 6 različitih smjerova, tri s dozama Androxala™ (12,5 mg, 25 mg i 50 mg), placebo smjer te smjerovi s visokim i niskim dozama Androgela®. Polovica muškaraca u svakom od smjerova s Androxalom™ i placebom nasumično su podijeljeni u kohorte koje su podvrgnute kliničkim postupcima na dane 1 i 14 da se utvrde farmakokinetički parametri za Androxal™ kao i za cikličke promjene testosterona. Doze placeba i Androxala™ davane su u dvostruko-slijepom metodom. Androgel® krema je davana metodom otvorenog ispitivanja. Polovica bolesnika tretiranih Androgelom® podvrgnuta je kliničkim postupcima slično kao kod drugih bolesnika u studiji. Nakon izloženosti lijeku u trajanju dva tjedna, bolesnici su praćeni dodatnih sedam do deset dana da se utvrdi status njihove razine testosterona. Nisu primijećene nikakve nuspojave ni u smjeru u kojem je davan Androxal™ niti u smjeru u kojem je davan Androgel® koje bi bile različite od onih koje su uočene za placebo.

1. Djelovanje na razine testosterona

[00132] Sve doze Androxala™ ili Androgela® proizvele su statistički značajne posljedice razina testosterona od bazne linije razine testosterona (SLIKA 5). Niske, srednje i visoke doze Androxala™ imale su za posljedicu povećanja od 169, 247 i 294 ng/dl, dok su Androgel® 5G, najniža odobrena doza, i Androgel® 10G, najviša odobrena doza, proizveli promjene od bazne linije koje su iznosile 212 i 363 ng/dl. Te se vrijednosti statistički ne mogu razlikovati od vrijednosti promjena postignutih Androxalom™. Izgleda da je nemogućnost utvrđivanja razlika između Androxala™ i Androgela® posljedica visoko varijabilnih rezultata koji su utvrđeni kod upotrebe Androgela®. Na primjer, doza od 50 mg Androxala™ povisila je prosječni ukupni testosteron na 589±172 ng/dl nakon 15 dana, uz koeficijent varijacije (CV) od 29 % i slično onome kod placebo grupe (36 %). S druge strane, primjenom Androgela® 5G i 10G dobijene su prosječne vrijednosti ukupnog testosterona od 473±289 ng/dl i 608±323 ng/dl, odnosno vrijednosti za CV od 61 % i 53 %.

[00133] Nakon terapije Androxalom™ u trajanju od 14 dana, sve doze su povezane s obrascem za ukupni dnevni testosteron slično onome kod placebo grupe, tj. jutarnji vrškovi, podnevni lokalni minimum i rast preko noći. Bez namjere da se oslanjamo na teoriju, možemo pretpostaviti da je taj trend posljedica načina djelovanja Androxala™, za koje se čini da je posredovan djelovanjem na os hipotalamus-hipofiza, kako je prikazano dolje. Dnevni obrazac za muškarce kojima je davan Androgel® bio je gotovo ravan. Međutim, vrškovi u razini ukupnog testosterona kod Androgela® bili su povezani s doziranjem i često su premašivali normalnu visoku razinu od 1,034 ng/dl. Kod nekih pojedinaca kojma je davan Androgel® 10G vršne vrijednosti razine ukupnog testosterona dostizale su i 2.500 ng/dl.

[00134] Zanimljivo je da je razina serumskog ukupnog testosterona u razdoblju praćenja ispitanika (tj. 7 – 10 dana nakon prestanka uzimanja dnevne peroralne terapije) neočekivano ostala visoka nakon liječenja s Androxalom™. Osim toga, razine serumskog ukupnog testosterona bile su znatno više na najvišoj dozi Androxala™ u usporedbi s visokom dozom AndroGela® 1 % (p = 0,017, t-test).

2. Djelovanje na razine LH i FSH

[00135] Terapija Androxalom™ proizvela je statistički značajno povećanje razina serumskog LH kod bolesnika muškog spola s hipogonadizmom (SLIKA 6). Kao u primjeru ukupnog serumskog testosterona, razina serumskog LH neočekivano se nastavila na istoj vrijednosti u periodu praćenja ispitanika (tj., 7 – 10 dana nakon prestanka dnevne peroralne terapije) kada su te razine ostale visoke za tri doze Androxala™. Za usporedbu, terapija s AndroGelom® na početku je snizila LH, a nakon prekida postojao je očiti povratak prema razinama prije terapije.

[00136] Terapija s Androxalom™ također je proizvela statističko povećanje u razinama serumskog FSH kod bolesnika muškog spola s hipogonadizmom (SLIKA 7). Obrazac povećanja FSH sličan je onom koji je uočen za LH, to jest, sve doze Androxala™ povećavaju serumski FSH, koji ostaje visok za vrijeme perioda praćenja, dok AndroGel® suprimira razinu serumskog FSH, a prekid terapije omogućuje povratak serumskog FSH do koncentracija koje su sličnije onima u razdoblju prije terapije.

3. Djelovanje na ostale kliničke kemijske parametre

[00137] Također je izmjereno djelovanje na razine serumskog dihidroksitestosterona (DHT). Kod muškaraca kojima je davan Androxal™ uočen je povoljan pomak u razini njihovog DHT u odnosu na ukupni testosteron. Na primjer, muškarci kojima je dana doza od 50 mg Androxala™ imali su omjer DHT/TT od 0,83, u usporedbi s omjerom kod placebo grupe, koji je iznosio 1,07. Nasuprot toga, omjer DHT/TT za bilo koju od

Androgel® grupa iznosio je > 1,5. Ti rezultati upućuju na to da je muškarcima koji su tretirani Androgelom® DHT rastao brže od ukupnog testosterona. Prema tome, uobičajene razine DHT-a bile su poremećene u odnosu na razine testosterona kod muškaraca na terapiji Androgelom®.

[00138] Rezultati kliničko-kemijskih parametara također su upućivali, što je bilo neočekivano, da je kod muškaraca tretiranih Androxalom™ došlo do doza-neovisnog smanjenja triglicerida. Smanjenje triglicerida u prosjeku je iznosilo 19,1 % nakon dva tjedana terapije. Za usporedbu, u placebo grupi došlo je do smanjenja od 5,9 %, odnosno povećanja od 0,3 % i 22 % za Androgel® 5G i 10G.

4. Diskusija

[00139] Na osnovi ove studije, zaključujemo da postoji veći broj potencijalnih koristi od upotrebe Androxala™ kao potencijalnog terapijskog sredstva. Čini se da Androxal™ vrlo dosljedno podiže ukupni testosteron do uobičajenog raspona bez abnormalno visokih vršaka u razinama serumskog testosterona. Osim toga, upotreba trans-klomifena za liječenje muškaraca koji pate do sekundarnog hipogonadizma nudi novi pristup koji bi potencijalno mogao nadoknaditi nedostatke jedne od glavnih nuspojava egzogenih terapija kao što su Androgel®. Egzogene terapije stvaraju negativnu povratnu vezu i na taj način prekidaju proizvodnju FSH i LH. FSH je esencijalni reproduktivni hormon, a kod muškaraca stimulira spermatogenezu. Dugotrajna izloženost egzogenom testosteronu, kao posljedica njegovog djelovanja na proizvodnju FSH, uzrokuje smanjenje sinteze spermija, što dovodi do mogućnosti prolazne neplodnosti zbog niskog broja spermija, pa prema tome do posljedičnog smanjivanja testisa, budući da je volumen testisa povezan s razinom spermatogeneze u sjemenim kanalićima. Povećanje razine FSH također ukazuje da bi se Androxal™ mogao koristiti za liječenje neplodnosti kod muškaraca, uključujući muškarce koji pate od hipogonadizma. Osim toga, produžno djelovanje Androxala™ na serumski testosteron, razine FSH i LH ukazuju da bi se Androxal™ mogao davati s promijenjenom dozom ili promijenjenim rasporedom, što bi možda omogućilo terapiju koja nije svakodnevna, odnosno epizodičnu terapiju.

PRIMJER 5

Djelovanje trans-klomifena na razinu glukoze natašte

[00140] Provedena je placebo kontrolirana studija da se utvrdi učinak peroralno primijenjenog Androxala™ (trans-klomifen) i Androgela® na razinu glukoze u krvi.

Androgel® (Solvay Farmaceuticals, Inc.) se sastoji od kreme kojom se daje egzogeni testosteron u transdermalnoj matrici.

[00141] U studiju su uključeni muškarci koji boluju od hipogonadizma (testosteron manji od 300 ng/dl) sa širokim rasponom indeksa tjelesne mase (BMI). Bolesnici su nasumično razdijeljeni u tri različita smjera, 50 mg doza Androxala™, placebo i visoka doza Androgela®. Placebo i doze Androxala™ davane su dvostruko-slijepom metodom. Androgel® krema je davana metodom otvorenog ispitivanja. Razina glukoze natašte nadzire se kod bolesnika neposredno prije terapije (bazna linija) i u redovitim intervalima za vrijeme trajanja studije. Nisu primijećene nikakve nuspojave ni u smjeru u kojem je davan Androxal™ niti u smjeru u kojem je davan Androgel® koje bi bile različite od onih koje su uočene za placebo.

[00142] Na SLICI 8. prikazane su razine glukoze u krvi na baznoj liniji za svaku od terapijskih grupa. Bolesnici u svakoj terapijskoj grupu odvojeni su na grafikonu u skladu sa svojim BMI. Tamno osjenčani stupići prikazuju razine glukoze u krvi na baznoj liniji za svaku od terapijskih grupa s BMI > 26 (EP300). Svijetlo osjenčani stupići prikazuju razine glukoze u krvi na baznoj liniji kod bolesnika za svaku od terapijskih grupa s BMI < 27. Kao što se može vidjeti iz SLIKE 8., razina glukoze u krvi na baznoj liniji kod bolesnicka s BMI > 26 bila je znatno povišena u svim terapijskim grupama s bolesnicima čiji je BMI < 27.

[00143] Na SLICI 9. prikazane su promjene serumske glukoze od bazne linije u terapijskoj grupi s Androxalom. Bolesnici su razdvojeni na grafikonu prema svojem BMI. Tamno osjenčani stupići prikazuju promjene serumske glukoze od bazne linije kod bolesnika s BMI > 26 (EP300). Svijetlo osjenčani stupići prikazuju promjene serumske glukoze od bazne linije kod bolesnika s BMI < 27. Kao što se može vidjeti iz SLIKE 9., terapija s Androxalom bila je djelotvorna za snižavanje razina serumske glukoze kod bolesnika s BMI > 26 tokom cjelokupnog trajanja terapije, uz smanjenje od gotovo 24 mg/dl uočeno na kraju perioda od 3 i 4,5 mjeseci.

[00144] Na SLICI 10. prikazane su promjene serumske glukoze od bazne linije u grupama s Androgelom® i placebom kod bolesnika s BMI > 26 (EP300). Tamno osjenčani stupići prikazuju promjene serumske glukoze od bazne linije kod bolesnika u placebo grupi. Svijetlo osjenčani stupići prikazuju promjene serumske glukoze od bazne linije kod bolesnika u terapijskoj grupi s Androgelom®. Kao što se može vidjeti iz SLIKE 10., nisu uočene nikakve značajne razlike serumske glukoze od bazne linije kod bolesnika s BMI > 26 bilo u terapijskoj grupi s Androgelom® ili s placebom.

[00145] Ti podaci pokazuju da je Androxal™ neočekivano djelotvoran za smanjivanje razine glukoze natašte (i popratne otpornosti na inzulin) kod bolesnika s razinom testosterona nižom od uobičajenog ili ispod uobičajenog raspona testosterona kod kojih se razvio metabolički sindrom, a pokazuju i djelotvornost Androxala™ u liječenju metaboličkog sindroma i s njim povezanih stanja kao što su povišena razina glukoze, povišena razina triglicerida, povišene razine kolesterola, otpornost na inzulin, visoki krvni tlak i pretilost. Nasuprot toga, davanje egzogenog testosterona je nedjelotvorno za snižavanje razine glukoze kod bolesnika s razinom testosterona nižom od uobičajenog ili ispod uobičajenog raspona testosterona kod kojih se razvio metabolički sindrom.

52

Claims

1. Upotreba djelotvorne količine pripravka koji sadrži 0 % do oko 29 % w/w cis-klomifena i oko 100 % do oko 71 % trans-klomifena ili njegovih soli ili analoga, naznačena time, da se ta upotreba odnosi na proizvodnju lijeka za liječenje metaboličkog sindroma kod bolesnika kojem je takvo liječenje potrebno.

2.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da se pripravak uglavnom sastoji od trans-klomifena ili njegovog analoga.

3.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačena time, da je doza trans-klomifena od oko 12,5 do oko 50 mg.

4.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 3, naznačena time, da je doza 12,5, 25 ili 50 mg.

5.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačena time, da navedeni lijek smanjuje koncentraciju serumske glukoze kod bolesnika.

6.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačena time, da navedeni lijek povećava osjetljivost na inzulin kod bolesnika.

7.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačena time, da navedeni lijek smanjuje koncentraciju serumskih triglicerida kod bolesnika

8.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačena time, da je razina testosterona kod navedenog bolesnika ispod 300 ng/dl.

9.Upotreba djelotvorne količine pripravka koji sadrži 0 % do oko 29% w/w cis-klomifena i oko 100 % do oko 71 % trans-klomifena ili njegovih soli ili analoga, naznačena time, da se ta upotreba odnosi na proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja glukoze natašte kod bolesnika kojem je takvo liječenje potrebno.

10.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačena time, da se pripravak uglavnom sastoji od trans-klomifena ili njegovog analoga.

11.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačena time, da navedeni bolesnik ima razinu glukoze u krvi natašte između 110 mg/dl i 125 mg/dl.

12.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačena time, da navedeni lijek smanjuje razinu glukoze u krvi natašte kod navedenog bolesnika ispod 110 mg/dl.

13.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačena time, da se trans-klomifen nalazi u navedenom lijeku u dozi od oko 12,5 do oko 50 mg.

14.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 13, naznačena time, da se trans-klomifen nalazi u navedenom lijeku u dozi od 12.5, 25 or 50 mg.

15.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačena time, da je razina testosterona navedenog bolesnika ispod 300 ng/dl.

16.Upotreba djelotvorne količine pripravka koji sadrži 0 % do oko 29 % w/w cis-klomifena i oko 100 % do oko 71 % trans-klomifena ili njegovih soli ili analoga, naznačena time, da se ta upotreba odnosi na proizvodnju lijeka za smanjivanje razina glukoze natašte kod bolesnika sa sekundarnim ili idiopatskimc hipogonadotropnim hipogonadizmom.

17.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 16, naznačena time, da se pripravak uglavnom sastoji od trans-klomifena ili njegovog analoga.

18.Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 17, naznačena time, da bolesnik ima razinu glukoze natašte između 125 i 140 mg/dl.

19. Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 17, naznačena time, da navedeni lijek smanjuje razine glukoze natašte ispod oko about 110 mg/dl kod navedenog bolesnika.