ME01059B - Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata - Google Patents

Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata

Info

Publication number
ME01059B
ME01059B MEP-2009-274A MEP27409A ME01059B ME 01059 B ME01059 B ME 01059B ME P27409 A MEP27409 A ME P27409A ME 01059 B ME01059 B ME 01059B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
formula
compound
process according
furan
hexahydrofuro
Prior art date
Application number
MEP-2009-274A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nicolaas Martha Felix Goyvaerts
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Hartmut Burghard Zinser
Birgit M Ebert
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43827001&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01059(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Sciences Ireland Uc filed Critical Janssen Sciences Ireland Uc
Priority claimed from PCT/EP2004/053692 external-priority patent/WO2005063770A1/en
Publication of ME01059B publication Critical patent/ME01059B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Područje pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na proces za preparaciju (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata kao i na njegove intermedijere za upotrebu u pomenutim procesima. Posebno, pronalazak se odnosi na procese za preparaciju (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata koji koristi 4-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil]-N-izobutilbenzen sulfonamidne intermedijere i koji procesi su prikladni za industrijsko postupno povećavanje proizvodnje.
Pozadina pronalaska
Virus koji uzrokuje stečeni sindrom imunodificijencije (AIDS) je poznat pod različitim imenima, uključujući i virus III T-limfocita (HTLV-III) ili virus limfadenopatije (LAV) ili virus povezan sa AIDS (ARV) ili humani virus imunodificijencije (HIV). Sve do sada, dve nezavisne familije su bile identifikovane, na primer HIV-1 i HIV-2. U daljnjem tekstu, HIV će da se koristi kao opšta oznaka ovih virusa.
Jedan od kritičkih puteva u životnom ciklusu retrovirusa je procesiranje poliproteinskih prekursora od strane retroviralne proteaze. Na primer, tokom replikacijskog ciklusa HIV virusa, transkripcijski produkti gag i gag-pol gena se tranaslatiraju u belančevine, koje su posle toga procesirane od strane proteaza koje su kodirane virusom sa ciljem nastanka viralnih enzima i strukturnih belančevina viralne srčike. Najčešće, gag prekursorske belančevine su procesirane u belančevine srčike, a pol prekursorske belančevine su procesirane u viralne enzime, na primer, reverznu transkriptazu i retroviralnu proteazu. Tačno procesiranje prekursorskih belančevina od strane retroviralnih proteaza je neophodno za sklapanje infektivnih viriona, šta čini retroviralnu proteazu privlačnim ciljem za antivirusnu terapiju. Posebno za tretman HIV, HIV proteaza je privlačan cilj.
Nekoliko inhibitora proteaze se već nalazi na tržištu ili se razvijaju. Hidroksietilamino sulfonamidni inhibitori HIV proteaze, na primer 4-aminobenzen hidroksietilamino sulfonamidi, već su opisani kao da imaju favorizovane farmakološke i farmakokinetičke karakteristike protiv divljeg-tipa i mutiranog HIV virusa. Amprenavir je komercijalno dostupan eksponent ove klase 4-aminobenzen hidroksietilamino sulfonamida kao inhibitori proteaze. Proces za sintezu amprenavira je opisan u WO99/48885 (Glakso Group Ltd.).
4-aminobenzen hidroksietilamino sulfonamidi mogu takođe da se pripreme u skladu sa procedurama koje su opisane u EP 715618, WO 99/67417, US 6,248,775 i u Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, str.687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-(hydroksyethilamino) sulfonamide izostere", a svi ti dokumenti su ovde inkorporisani uz pomoć reference. Posebno, (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamat, ovde je predstavljen kao jedinjenje sa formulom (6), a metodi za njegovu preparaciju mogu da se pronađu u WO99/67417 (USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services) i u PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.).
WO03/057665 (Ajinomoto KK) se odnosi na proces za pripremu kristala benzensulfonamidnih derivata. Posebno, donosi kristalizovanje (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil-4-amino-benzensulfonamida, koji je intermedijer od interesa za pripremanje (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata. Ovaj intermedijer od interesa se dobiva u skladu sa razotkrivanjem koje odstupa od (2S,3S)-3-benziloksikarbonilamino-1,2-epoksi-4-fenilbutana, koji reaguje sa izobutilaminom, a posle toga sa p-nitrobenzensulfonilhloridom kako bi se dobio (2R,3S)-N-(3-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil-4-nitrobenzensulfonamid, koji je istovremeno redukovan i sa njega je otklonjena zaštita sa ciljem dobijanja intermedijera od interesa. Posebno, ovaj put sinteze koristi benziloksikarbonil (Cbz ili Z) kao amino zaštitne grupe, koje štite osnovni molekul. Viđeno je da istovremena redukcija nitro ostatka i otklanjanje zaštite sa Cbz u (2R,3S)-N-(3-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil-4-nitrobenzensulfonamidu dovodi do visoko egzotermičke reakcije. Egzotermičke reakcije, kada je moguće, trebaju da se izbegavaju ili ograničavaju od dosezanja njihovih maksimalnih granica, jer su veoma teške za kontrolisanje kada se govori o temperaturi, na primer kada je temperaturna reakcija veoma niska, reakcijska rata je mala pa se zbog toga potrebno duže vreme za završetak reakcije; kada je reakcijska temperatura previsoka, reakcijska rata je veoma velika pa zbog toga nastupa nedovoljno mešanja, šta dovodi do ne-uniformne reakcije, deterioracije (gorenje) produkta koji nastaje ili se pojavljuju neželjene nus-reakcije šta dovodi do smanjenja selektivnosti produkta. S druge strane, također je viđeno da katalitička redukcija, koja je razotkrivena u WO03/057665 ne uključuje tretman sa kiselinom. U odsutnosti tretmana sa kiselinom, očekivano je da će kristali, koji nastaju tokom redukcije i tokom otklanjanja zaštite sa Cbz, da budu kontaminirani sa sumporom iz p-nitrobenzensulfonilhlorida. Kontaminiran katalizator će da dovede do pojave nus-produkata šta smanjuje selektivnost produkta.
Sa ciljem da ovaj hemijski put bude pogodan za industrijsku proizvodnju, treba da se proizvodu jedinjenja sa prihvatljivim prinosima i čistoćom uz istovremeno jednostavan i lagan postupak, koji nije preskup. Kao takav je pronađen novi proces za sintezu jedinjenja sa formulom (6) koji je primenjiv u industrijskoj proizvodnji.
Posebno, ovaj pronalazak osigurava prikladan proces za proizvodnju jedinjenja sa formulom (6) i njihovih intermedijera, adicijskih soli, polimorfnih i/ili pseudopolimorfnih formi na industrijskoj skali. Još detaljnije, ovaj pronalazak predstavlja proces za pripremanje jedinjenja sa formulom (6) kao šta je definisano u zahtevu 1. Preferirane izvedbe su definisane u zahtevima 2 do 14. Ovaj pronalazak obuhvata prikladne rute za sintezu jedinjenja sa formulom (6) koje dodatno imaju korist od poboljšanog i jeftinog kristalizovanja (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil-4-amino-benzensulfonamida sa prihvatljivim čistoćama i prinosima. Još detaljnije, ovaj pronalazak predstavlja odvojene reakcije redukcije i otklanjanja zaštite koje obuhvataju tretman sa kiselinom, a sve dovodi do procesa koji može da se bolje kontroliše, koji je selektivan i jeftin.
U jednoj izvedbi, ovaj pronalazak donosi poboljšano kristalizovanje gde postoji kontrola pH i koncentracije u definisanim rasponima, dok kristalizovanje u WO03/057665 jedino spominje grejanje rastvora u polarnom rastvaraču sa ciljem da se prinos poboljša ili grejanje rastvora (30-80°C) sa ciljem da se rastvori kristal koji je prisutan u polarnom rastvoru sa ciljem da se poboljša purifikacija.
Ovaj pronalazak ima i dodatnu prednost jer koristi komercijalno dostupne početne materije, kao 1-oksiranil-2-fenil-etil-karbamoična kiselina tert-butil ester. Dodatno, prekursori jedinjenja sa formulom (6), na primer (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil-4-amino-benzensulfonamid ili jedinjenje sa formulom (5), mogu da se proizvedu kroz proceduru u jednom sudu koja dovodi do efektivnog iskorištavanja reaktivnog i omisijskog koraka purifikacije intermedijera. Reagensi koji se dalje koriste u pomenutom procesu su sigurni i dostupni u većoj količini. Dodatno, svaki korak pomenutog metoda se provodi u uslovima koji mogu da se kontrolišu i sa željenim jedinjenjem osigurava optimalne prinose. Dodatno, svaki korak pomenutog procesa se provodi stereoselektivno, a to dozvoljava sintezu čistih stereoizmernih formi željenih jedinjenja.
Drugi ciljevi i prednosti ovoga pronalaska će da postanu vidljivi iz sledećeg detaljnog opisa koji je potpomognut sa odgovarajućim primerima.
EP0754669 (Kaneka Corporation) opisuje proces za proizvodnju alfa-halo ketona, alfa-halohidrina i epoksida; EP1029856 (Kaneka Corp.) razotkriva proces za pripremu (2R,3S)-3-amino-1,2-oksirana; i EP1067125 kao i Kaneka Corporation koja otkriva proces za pripremu treo-1,2-epoksi-3-amino-4-fenilbutana. EP774453 (Ajinomoto Co., Inc.) opisuje proces za proizvodnju derivata 3-amino-2-okso-1-halogenopropana. U WO01/12599 (Samchully Farm Co. Ltd.) postoje opisani novi derivati etilaziridina i njihov metod proizvodnje. WO01/46120 (Aerojet Fine Chemicals LLC) razotkriva poboljšanu preparaciju 2S,3S-N-izobutil-N-(2-hidroksi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobenzensulfonilamid hidrohlorida i drugih derivata 2-hidroksi-1,3-diamina. U WO96/28418 (G. D. Searle & Co., Inc.) postoje razotkriveni inhibitori sulfonilalkanoilamino hidroksietilamino sulfonamidne retroviralne proteaze. WO94/04492 (G. D. Searle & Co., Inc.) razotkriva alfa- i beta-amino kiselinske hidroksietilamino sulfonamide koji su korisni kao inhibitori retroviralnih proteaza. WO97/21685 (Abbott) razotkriva preparaciju peptidnih analoga kao inhibitore retroviralne proteaze. WO94/05639 (Verteks Farmaceuticals) opisuje sulfonamidne inhibitore HIV-1 aspartilne proteaze.
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (6), njihovih adicijskih soli, polimorfnih i/ili pseudopolimorfnih formi;
koji obuhvata:
(i) uvođenje izobutilamino grupe u jedinjenje sa formulom (1’);
sa ciljem dobivanja jedinjenja sa formulom (2’);
(ii) uvođenje p-nitrofenilsulfonilne grupe u jedinjenje sa formulom (2’) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (3’);
(iii) reduciranje nitro ostatka jedinjenja sa formulom (3’) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (4’);
(iv) otklanjanje zaštite sa jedinjenja sa formulom (4’) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (5);
spajanje jedinjenja sa formulom (5) sa derivatom (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il, dobivanje aktiviranog (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol ili njegovog prekursora uz pomoć karbamoilcije uz korišćenje agensa za spajanje sa ciljem dobivanja jedinjenja sa formulom (6) gde pomenuti prekursor (3R, 3aS, 6aR)-heksahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol obuhvata jedinjenja gde kiseonik iz alkohola je zaštićen sa O-zaštitnim grupama, izabranih iz t-butil etera, acetata, benzilnih grupa, benzilnih etera, allila, silil zaštitnih grupa, alkoksialkilnih grupa tetrahidropiranila.
Ovaj pronalazak takođe uključuje procese za pripremu jedinjenja sa formulom (6), njegovih adicijskih soli, polimorfnih i/ili pseudopolimorfnih formi; preko intermedijera sa formulom (5)
Preferirano, jedinjenje sa formulom (5) je kristalizovano kao slobodna baza. Alternativno, jedinjenje sa formulom (5) je kristalizovano kao so sa jakom kiselinama kao hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, sumpornom kiselinom, oksalnom kiselinom, limunskom kiselinom i sl. Kristalizovanje jedinjenja sa formulom (5) poboljšava čistoću i prinos, oba faktora koristi koja proizlaze iz proizvodnje jedinjenja sa formulom (6). Alternativno, jedinjenje sa formulom (5) može da se kristalizuje kao njegova polimorfna i/ili pseudopolimorfna forma.
Preferirano, jedinjenje sa formulom (6) je kristalizovano kao pseudopolimorfna forma, preferirano kao alkoholat, još preferiranije kao etanolat.
Termin "C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe opisuje ravne ili razgranate lance zasićenih radikala ugljeno-vodonika koji imaju od 1 do 6 ugljenih atoma kao metil, etil, izopropil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil, 3-metilpentil i sl.
Jedinjenja sa formulom (1’) su komercijalno dostupna i mogu da se pripreme na nekoliko načina koja su dostupna u literaturi, na primer kao šta je opisano u WO95/06030 (Searle & Co.), kao šta je opisano od Kaneka Corporation u EP0754669, EP1029856 i EP1067125 i kao šta je opisano od Ajinomoto KK u EP1081133 i EP1215209.
Jedinjenje sa formulom (2’)
Jedinjenje sa formulom (1’) je predmet aminacije epoksida sa ciljem dobijanja jedinjenja sa formulom (2’).
Termin "aminacija" ovde se koristi za opisivanje procesa u kojemu primarni amin, izobutilamin je uveden u organski molekul sa formulom (1’). Aminacija jedinjenja sa formulom (1’) može da se postigne na nekoliko načina koja su dostupna iz literature, na primer kao šta je opisano u WO95/06030, dokumenat koji je ovde naveden referencom.
U skladu sa pronalaskom, jedinjenje sa formulom (1’) reagira sa izobutilaminom sa ciljem dobivanja jedinjenja sa formulom (2’).
Aminacija epoksida je opisana na primer u March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3rd Ed. 1985) i McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973), koje su ovde uključene referencom.
Prikladno, jedinjenje sa formulom (2’) može da se pripremi u skladu sa procedurom koja je opisana u WO97/18205.
Agens za aminaciju, izobutilamin, može da funkcioniše takođe i kao rastvarač, u kojem slučaju, treba da se doda veća količina izobutilamina. U drugim izvedbama, proces aminacije se provodi u prisutnosti jednog ili više rastvarača koji su različiti od izobutilamina. U preferiranoj izvedbi, pomenuti rastvarači se koriste u razrađivanju jedinjenja sa formulom (2’).
Prikladni rastvarači uključuju protičke, ne-protičke i dipolarne aprotičke rastvarače kao, na primer, one gde je rastvarač alkohol, kao metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol i sl.; ketone kao aceton; etere kao dietil eter, tetrahidrofuran, dioksan i sl.; estere kao etil acetat; amine kao trietilamin; amide kao N,N-dimetilformamid ili dimetilacetamid; hlorirane rastvarače kao dihlorometan i druge rastvarače kao toluen, dimetil sulfoksid, acetonitril i njihove mešavine. Preferirani rastvarač je toluen.
Konvencionalno, reakcija može da se provede preko velikog raspona temperatura, na primer od oko -20° C do oko 200° C, ali preferirano se, mada ne i neophodno, provodi na temperaturi na kojoj rastvarač refluksira, na primer među 40° C i 100° C, još preferiranije među 60° C i 90° C.
Prikladno, omeri ekvivalenata među jedinjenja sa formulom (1’) i agensa za aminaciju mogu da variraju od 1:1 do 1:99. Preferirano, omer ekvivalenata među jedinjenja sa formulom (2’) i agensa za aminaciju se kreću od 1:5 do 1:20, još preferiranije omer je od 1:10 do 1:15.
U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, reakcija aminacije se provodi u prisutnosti od oko 15 ekvivalenata izobutilamina, uz upotrebu toluena kao rastvarača i uz grejanje do refluksa od oko 79° C.
Jedinjenje sa formulom (3’)
Jedinjenje sa formulom (3’) se priprema uvođenjem sulfonilnog ostatka, p-nitrobenzen-SO2 u intermedijer sa formulom (2’).
Kao takvo, jedinjenje sa formulom (2’) će da reaguje sa agensom za sulfonizovanje da ga transformiše u jedinjenje sa formulom (3’).
Termin "sulfonizovanje" ovde se koristi kao oznaka za proces u kojemu p-nitrobenzen-sulfonilni ostatak je uveden u organski molekul sa formulom (2’). Temin "sulfonizovanje" ovde se koristi da se označi proces u kojemu se priprema agens za sulfonizovanje. Termin "agens za sulfonizovanje" se odnosi na derivate p-nitrobenzen-sulfonila, kao haloderivate p-nitrobenzensulfonila.
Agensi za sulfonizovanje, a posebno haloderivati p-nitrobenzensulfonila, mogu da se pripreme uz pomoć oksidiranja tiola u sulfonilne hloride uz pomoć hlora u prisustvu vode u kontroliranim uslovima. Dodatno, sulfonske kiseline mogu da budu konvertovane u sulfonilne halide uz pomoć reagenata kao PCl5 i takođe u anhidride uz pomoć prikladnih reagenata za dehidratiranje. Sulfonske kiseline mogu sa svoje strane da se prirede uz pomoć procedura koje su dobro poznate stanju tehnike. Takve sulfonske kiseline su takođe komercijalno dostupne. Agensi za sulfonilovanje mogu da se prirede uz pomoć procedura za sulfonilovanje koje su opisane u "Sulfonation and Related Reactions", od E. E. Gilbert, R. E. Krieger Publishing Co. Huntington, N.Y. (1977), "Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation", od H. Cerfontain, Interscience Publishers, NY (1968) i u US6455738, "Process for the sulfonation of an aromatic compound", a koje su ovde sve uključene kao reference.
Tretman jedinjenja sa formulom (2’) sa agensom za sulfonilovanje može da se provede u prisustvu rastvarača u uslovima grejanja, otprilike među 25° do 250° C, preferirano među 70° i 100° C i uz mešanje. Nakon sulfonilovanja, preostao agens za sulfonilovanje ili soli su preferirano, ali ne i neophodno, odstranjeni iz reakcijske mešavine. Ovo odstranjivanje može da se postigne uz ponovljeno ispiranje sa vodom, promenom pH, separacijom organskih i vodenih faza, ultrafiltracijom, reverznom osmozom, centrifugovanjem i/ili filtracijom ili sl.
Jedinjenje sa formulom (3’) se priprema uz pomoć reakcije agensa za sulfonilovanje sa intermedijerom sa formulom (2’) u odgovarajućim rastvaračima u alkalnim uslovima. Prikladno alkalni uslovi uključuju konvencionalne ne-nukleofilne anorganske ili organske baze i/ili kiseline. Konvencionalne ne-nukleofilne anorganske ili organske baze uključuju, na primer, hidride, hidrokside, amide, alkoholate, acetate, karbonate ili vodonične karbonate hidrida zemno alkalnih metala ili alkalnih metala kao, na primer, natrijum hidrid, kalijum hidrid ili kalcijum hidrid i metalne amide, kao natrijum amid, kalijum amid, litijum diizopropilamid ili kalijum heksametildisilazid i metalne alkane kao natrijum metilat, natrijum etilat, kalijum tert-butilat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, natrijum acetat, kalijum acetat, kalcijum acetat, amonijum acetat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, cezijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat ili amonijum karbonat i takođe bazična organska azotna jedinjenja kao trialkilamini, kao trimetilamin, trietilamin, tributilamin, N,N-dimetilanilin, N,N-dimetil-benzilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 1,4-diazabiciklo-[2.2.2]-oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-en (DBN) ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undek-7-en (DBU) ili odvišak odgovarajućeg jedinjenja piperidin takođe može da se koristi. Preferirano se koristi trietilamin.
Prikladni rastvarači su ilustrovani u preparaciji formule (2’) u gornjem tekstu, pri čemu su inertni rastvarači preferirani, kao na primer toluen, etilacetat, metilen hlorid, dihlorometan i tetrahidrofuran.
Prikladno, omeri ekvivalenata, izračunati za jedinjenja sa formulom (1’) i agensa za sulfonilizovanje se kreću od 1:1 do 1:3. Preferirano, omer ekvivalenata među jedinjenja sa formulom (1’) i agensa za sulfonilovanje je od 1:1 do 1:2, još preferiranije od oko 1:1.15.
Jedinjenje sa formulom (4’)
Jedinjenje sa formulom (4’) se dobiva uz pomoć redukovanja azotnog ostatka intermedijera sa formulom (3’) sa agensom za redukovanje, ponekad u uslovima atmosfere vodonika.
Agensi za redukovanje koji su prikladni za redukovanje azotnog ostatka su metalni agensi za redukovanje kao kompleksi borana, diboran, natrijum borohidrid, litijum borohidrid, natrijum borohidrid-LiCl, aluminijum litijum hidrid ili diizobutilaluminijum hidrid; metali kao gvožđe, cink, kalaj i sl.; i tranzicijski metali kao paladijum-ugljen, platinski oksid, Raney-nikal, rodijum, rutenijum i sl. Kada se primenjuje katalitičko redukovanje, amonijum format, natrijum dihidrogenfosfat, hidrazin mogu da se koriste kao izvori vodonika.
Rastvarači koji su prikladni za redukovanje azotnog ostataka mogu da se izaberu iz vode, alkohola, kao metanol, etanol, izopropanol, tert-butil alkoholi, esteri kao etil acetat, amidi kao dimetilformamid, octena kiselina, dihlorometan, toluen, ksilen, benzen, pentan, heksan, heptan, petrol eter, 1,4-tioksan, dietil eter, diizopropil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, dimetil sulfoksid ili njihove mešavine. Opšte uzeto, bilo koji rastvarač koji nije prikladan da se koristi u hemijskom procesu redukcije može da se koriste.
Pomenuti korak redukovanja može da se provede na temperaturama koje se protežu u rasponu od među -78° C i 55° C, preferirano među -10° i 50° C, preferirane temperature leže između 0° C i 50° C, još preferiranije među 5° C i 30° C. Vreme reakcije može da se kreće od 30 min do 2 dana, još pogodnije od 1 h pa do 24 h. U skladu sa preferiranom izvedbom, korak redukovanja se provodi uz upotrebu paladijuma na karkoalu koji je suspendovan u metanolu. U drugoj preferiranoj izvedbi, može da se koristi dodatna količina karkoala.
Omeri ekvivalenata među jedinjenja sa formulom (3’) i vodonika se kreću od 1:1 do 1:10. Preferirano, omer ekvivalenata među jedinjenja sa formulom (3’) i vodonika je od 1:1 do 1:5, još preferiranije omer je oko 1:3.
Jedinjenje sa formulom (5)
Jedinjenje sa formulom (5) se dobiva uz pomoć micanja zaštite sa intermedijera sa formulom (4’) u konvencionalnim kiselim uslovima. Alternativno, bazični uslovi mogu da se primene. Odstranjivanje amino-zaštitne-grupe može da se postigne uz upotrebu uslova koji neće da deluju na preostao deo molekula. Ovi metodi su dobro poznati stanju tehnike i uključuju kiselu hidrolizu, hidrogenolizu i sl., uz upotrebu opšte poznatih kiselina u prikladnim rastvaračima.
Primeri kiselina koje se koriste za odstranjivanje amino zaštitne grupe uključuju anorganske kiseline kao hloro-vodonik, nitratnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i fosfornu kiselinu; organske kiseline kao octena kiselina, trifluorooctena kiselina, metansulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina; Lewis-ove kiseline kao boron trifluorid; nosače za kiselu katjonsku jonsku izmenu kao Doweks 50W™. Od ovih kiselina, anorganske kiseline i organske kiseline su preferirane. Hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i trifluorooctena kiselina su preferirane, a hlorovodonična je najpreferiranija.
Rastvarači uključeni tokom micanja zaštite sa intermedijera sa formulom (4’) nisu posebno ograničeni, pod uslovom da nemaju nepovoljne efekte na reakciju i na rastvorene materije početnog materijala, barem na jedan deo njih. Prikladni rastvarači su alifatski ugljenovodonici kao heksan, heptan i petroleum eter; aromatski ugljenovodonici kao benzen, toluen, ksilen i mesitilen; halogenizovani ugljenovodonici kao metilen hloridi, hloroform, ugljeni tetrahlorid i dihloroetan; eteri kao dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan; alkoholi kao metanol, etanol, propanol, izopropanol i butanol; esteri kao metil acetat, etil acetat, metil propionat i etil propionat; nitriti kao acetonitril; amidi kao N,N-dimetilformamid i N,N-dimetilacetamid; sulfoksidi kao dimetil sulfoksid i njihove mešavine. Aromatski ugljenovodonici, alkoholi i esteri su preferirani. Alkoholi i voda su preferirani više, a voda, izopropanol, etanol i metanol su posebno preferirani. Mješavine metanola, vode i izopropanola ili etanola i mešavine etanola i vode su takođe preferirani.
Reakcijska temperatura koja se koristi zavisi o brojnim faktorima kao prirode početnog materijala, rastvarača i kiselina. Međutim, obično se kreće među -20° C i 150° C, preferirano među 30° C i 100° C, čak još preferiranije na temperaturama refluksa. Reakcijsko vreme koje se primenjuje zavisi o reakcijskoj temperaturi i sl. Tipično se kreće od 5 min do 72 h, a poželjno od 15 min do 4 h.
Primeri reagenata i metoda za micanje aminske zaštite sa amino zaštitnih grupa može dodatno da se pronađu u Protective Groups in Organic Synthesis od Theodora W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981, ovde uključena kao referenca.
Kao šta će stručnjaci da prepoznaju, izbor amino zaštitne grupe koja je uključena u prethodnom koraku procesa diktira reagente i procedure koje se koriste za odstranjivanje pomenutih amino zaštitne grupe.
Omeri ekvivalenata među jedinjenja sa formulom (3’) i kiseline u rastvaraču mogu da se kreću od 1:2 do 1:50. Preferirano, omer ekvivalenata među jedinjenja sa formulom (3’) i kiseline je među 1:2 do 1:8, još preferiranije omer je oko 1:2.
U preferiranoj izvedbi ovoga pronalaska, jedinjenje sa formulom (5) se kristalizuje. Kristalizovanje jedinjenja sa formulom (5) se provodi uz pomoć rastvaranja jedinjenja sa formulom (5) u sistemu rastvarača, podešavanje pH rastvora i podešavanja koncentracije jedinjenja sa formulom (5). Alternativno, mogu da se dodaju kristali jedinjenja sa formulom (5) sa ciljem ubrzavanja nastanka kristala.
Sistem rastvarača koji se koristi za kristalizovanje može da obuhvati jedan ili više rastvarača koji mogu da se mešaju sa vodom ili alternativno, sistem rastvarača obuhvata jedan ili više rastvarača koji ne mogu da se mešaju sa vodom i vodu.
Primeri rastvarača koji mogu da se mešaju sa vodom obuhvataju C1-C4 alkohole kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol; cikličke etere kao tetrahidrofuran ili dioksan; amide kao dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon; dimetilsulfoksid, acetonitril; mešavinu već pomenutih rastvarača jedni sa drugima ili mešavina sa vodom; ili sama voda.
Primeri za rastvarače koji ne mogu da se mešaju sa vodom su ugljenovodonici kao pentan, heksan, cikloheksan, metilcikloheksan, heptan, toluen, ksilen; C4-C8 esteri kao metil format, etil format, metil acetat, etil acetat; C4-C8 eteri kao dietil eter, tert-butil metil eter, izopropil eter; hlorinovani rastvarači kao metilen hlorid, dihlorometan, hloroform, dihloroetan, hlorobenzen; ili njihove binarne ili multipne mešavine. Kada se koriste rastvarači koji ne mogu da se mešaju sa vodom, jedinjenje sa formulom (5) će da se izoluje uz pomoć separacije organskih i neorganskih faza.
Podešavanje koncentracije jedinjenja sa formulom (5) može da se postigne uz dodavanja vode ili drugih prikladnih rastvarača ili uz pomoć isparavanja, destilacije rastvarača ili drugim ekvivalentnim tehnikama koncentriranja. U preferiranom kristalizovanju, jedinjenje sa formulom (5) se održava u koncentraciji među 0.1% i 40% (w/w), preferirano među 1% i 30%, još preferiranije među 2% i 20%, čak još preferiranije među 4% i 15% w/w.
Posmatranje ili procesna kontrola vrednosti koncentracije jedinjenja sa formulom (5) u rastvoru može da se provede bilo kojim metodom koji je poznat stručnjaku, kao na primer uz pomoć HPLC hromatografije, merenjem gustoće, titracijom i sl.
Preferirano, rastvarač koji se koristi tokom kristalizovanja jedinjenja sa formulom (5) je isti kao i rastvarač koji se koristi tokom micanja zaštite sa intermedijera sa formulom (4’). Alternativno, kada se koristi više od jednog rastvarača, jedan ili više rastvarača koji se koriste tokom kristalizovanja jedinjenja sa formulom (5), su ista sa jednim ili više rastvarača koji se koriste tokom micanja zaštite sa intermedijera sa formulom (4’).
Podešavanje pH rastvora koji sadrži jedinjenje sa formulom (5) može da se postigne uz pomoć dodavanja baznih jedinjenja, kao natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, amonijak, hidrazin, kalcijum hidroksid, metilamin, etilamin, anilin, etilendiamin, trietilamin, tetraetil amonijum hidroksid, C2-C18 amin, C4-C18 amonijum hidroksid, natrijum metoksid, kalijum metoksid, C1-C4 organska baza, bilo koja baza od baza koje su izlistane ranije i njihove mešavine. pH rastvora koji sadrži jedinjenja sa formulom (5) treba da se održava u baznom rasponu, preferirano na pH višim od 7, još preferiranije na pH višim od 8, a čak i još preferiranije na pH višim od 9.
U jednoj izvedbi, nakon dodavanja baze, suspenzija je dodatno mešana tokom 1 h do 48 h, preferirano tokom 1 do 10 h, preferiranije tokom 1 do 5 h.
Radne temperature koje se primenjuju tokom precipitacije jedinjenja sa formulom (5) mogu da se kreću među -20° i 50° C. Preferirano, radne temperature tokom precipitacije mogu da dosegnu raspon od -15° C do 10° C, čaj preferiranije među -10° C i 10° C, a naj preferiranije od oko 5° C. U drugoj izvedbi, jedinjenje sa formulom (5) se sakuplja uz pomoć centrifugovanja i sušenja pod vakumom na temperaturi od oko 65° C.
Preferirano kristalizovano jedinjenje sa formulom (5) je slobodna baza. Alternativno, druga prikladna jedinjenja su ona kristalizovana jedinjenja sa formulom (5) u formi soli, gde je so izabrana iz hlorovodonika, bromovodonika, trifluoroacetata, fumarata, hloroacetata i metansulfonata i sl.
Intermedijeri sa formulom (5) su takođe aktivni inhibitori retrovirusnih proteaza.
Derivat (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il
(3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol i njegovi prekursori, mogu da se sintetišu kao šta je opisano WO 03/022853. (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol i njegovi prekursori su prikladno aktivisani sa agensima za spajanje sa ciljem dobijanja derivata (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il koji može da prođe karbamoilaciju sa jedinjenjem sa formulom (5). Aktivisanje (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol i njegovih prekursora sa agensima za spajanje preferirano se javlja pre spajanja sa jedinjenjem sa formulom (5). Pomenuto aktivisanje (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol i njegovih prekursora i njihovo spajanje sa jedinjenjem sa formulom (5) ima dodatnu prednost jer se radi o proceduri koja može da se provede u jednom sudu, jer izolovanje aktivisanog intermedijera nije neophodno.
Prekursori (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol su ona jedinjenja gde kiseonik iz alkoholne funkcije je zaštićen sa O-zaštitnim grupama, kao na primer t-butil eter ("Boc"), acetati, benzilne grupe, benzilni eteri, allili, silil zaštitne grupe kao na primer tert-butildimetilsilil (TBS), trimetilsililetoksimetil (SEM), alkoksialkilne grupe kao na primer metoksietoksimetil (MEM), metoksimetil (MOM), tetrahidropiranil (THP), tetrahidropiranil (THE) i sl. Kada se koriste prekursori (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol, micanje zaštite može da se postigne pre spajanja ili in situ. Odstranjivanje zaštitne grupe za alkohol može da se postigne u kiselim ili baznim uslovima, pri čemu su kiseli uslovi preferirani. Zaštitne grupe su dobro poznate stanju tehnike, vidi na primer Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991.
Alternativno, (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol i njegovi prekursori mogu da se dobiju kroz dinamičku dijastereoselektivnu rezoluciju racematne mešavine heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol. U takvom slučaju, racematna mešavina je podložna delovanju određenih enzima kao na primer porcinske lipaze iz pankreasa, candida cilindracea, pankreatin i sl., u prisutnosti pogodnih rastvarača i reagenata kao octenog anhidrida i vinil acetata. Ovaj put dozvoljava in situ produkciju željenog (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol enantiomera, koji može da se prikladno aktiviše u proceduri u jednom sudu; neželjeni stereoizomer je blokiran ili postaje inertan.
Primeri agenata za spajanje koji se koriste u reakcijama karbamoilacije kao na primer bis-(4-nitrofenil)karbonat, disukcinimidil karbonat (DSC), karbonil diimidazol (CDI). Drugi agensi za spajanje uključuju hloroformate, kao na primer p-nitrofenilhloroformat, fozgene kao na primer fozgen i trifozgen.
Posebno, kada se (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol procesira sa disukcinimidil karbonatom, nastaje 1-([[(3R,3aS,6aR)heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloksi]karbonil]oksi)-2,5-pirolidindion. Pomenuto jedinjenje je preferirani derivat (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il.
Za aktivisanje (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol i njegovih prekursora sa reagantom za spajanje preporučljivo je da alkohol bude prisutan u koncentraciji među 1% i 20% (w/w), preferirano u koncentraciji među 2% i 15% (w/w), još preferiranije u koncentraciji među 4% i 10% (w/w).
Reakcija derivata (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il sa jedinjenjem sa formulom (5) treba da se provodi u prisutnosti prikladnih rastvarača, kao na primer tetrahidrofuran, dimetilformamid, acetonitril, dioksan, dihlorometan ili hloroform, a ponekad sa bazama, kao na primer trietilamin mada je dodatna kontaminacija sa rastvaračima i bazama, koje su ovde ranije navedene, također je predviđena. Među rastvaračima, preferirani rastvarači su aprotički rastvarači kao na primer tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilformamid, etil acetat i sl.
U jednoj izvedbi, tokom spajanja derivata (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il sa jedinjenjem sa formulom (5), pomenuti derivat je prisutan u koncentraciji među 1% i 15% (w/w), preferirano u koncentraciji među 5% i 12% (w/w), još preferiranije u koncentraciji među 8% i 12% (w/w).
Reakcija karbamoilacije se pogodno provodi na temperaturi među -70° i 40° C, preferirano među -10°C i 20° C.
Jedinjenje dobiveno iz reakcije spajanja derivata (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il sa jedinjenjem sa formulom (5) je jedinjenje sa formulom (6). Jedinjenje sa formulom (6) treba preferirano da se rastvori sa alkoholima kao na primer etanol, metanol, pri čemu je forma solvatnog etanolata preferiranija. Rastvor jedinjenja sa formulom (6) je opisan u PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.), a taj dokument je ovde uključen referencom.
U svakoj od preparacija koje su ovde prezentovane, reakcijski produkti, na primer jedinjenja sa formulama (3’), (4’), (5) i jedinjenje produkt sa formulom (6) mogu da se izoluju iz reakcijskog medijuma i, ako je potrebno, dodatno purifikuju u skladu sa metodologijom koja je opšte poznata stanju tehnike kao na primer, ekstrakcija, kristalizovanje, destilacija i hromatografija.
Za terapeutsku upotrebu, soli jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su one soli gde kontra-jon je farmaceutski ili fiziološki prihvatljiv jon. Međutim, soli koje imaju farmaceutski neprihvatljive kontra-jone mogu takođe da se primene, na primer, u preparaciji ili purifikaciji farmaceutski prihvatljivog jedinjenja iz ovoga pronalaska. Sve soli, farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u okvire ovoga pronalaska.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, na primer u formi soli rastvorivih u vodi, ulju ili dispersibilni produkti, uključuju konvencionalno ne-toksične soli ili kvaternarne amonijeve soli koji su formirani, na primer sa anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. Primeri takvih kiselih adicijskih soli uključuju acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etanesulfonat, fumarat, glukheptanoat, glierofosfat, hemisulfat, eptanoat, heksanoat, hirohlorid, hirobromid, hirojodid, 2-hiroksitansulfonat, laktat, maleat, etanesulfonat, 2-naftalensulfonat, niktinat, oksalat, fosfat, pamoat, pekinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, tosilat i undekanoat. Bazne soli uključuju amonijumove soli, soli alkalnih metala kao na primer soli natrijuma i kalijuma, soli zemno alkalnih metala kao na primer soli kalcijuma i magenzijuma, soli sa organskim bazama kao na primer soli dicikloheksilamina, N-metil-D-glukamina i soli sa amino kiselinama kao na primer arginin, lizin itd. Takođe, bazične grupe koje sadrže azot, mogu da se kvaternizuju sa takvim agensima kao nižih alkilnih halida, kao na primer metil, etil, propil i butil hlorid, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao na primer dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati, halidi sa dugim lancima kao na primer decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi kao benzil i fenetil-bromide i drugo. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju sulfatnu so enolata i sulfatne soli.
Termin "polimorfna forma" se odnosi na karakteristike jedinjenja sa formulama (5) i (6), a odnosi se na njihovo svojstvo da postoje u amorfnoj formi, u polimorfnoj formi, u kristalnoj formi sa distinktnim strukturama koje variraju u pogledu tvrdoće kristala, formi i veličini. Različite kristalne forme mogu da se detektiraju uz pomoć kristalografskih tehnika ili indirektno uz pomoć utvrđivanja razlika u fizičkim i/ili hemijskim karakteristikama koje su povezane sa svakim pojedinačnim polimorfom. Različiti polimorfi variraju u odnosu na fizičke karakteristike kao na primer rastvorivost, topivost, stabilnost tvrdog stanja kao i ponašanju tokom procesiranja u smislu protoka praha i kompaktnosti tokom tabletovanja.
Termini "pseudopolimorfna forma" ili "rastvorene materije" se odnose na agregate koji se sastoje od molekula jedinjenja sa formulom (6) i njegovih soli, a koji su zarobljeni ili kompleksovani sa molekulima rastvarača, na bazi mol/mol pri različitim stepenima solfatacije.
Intermedijeri u skladu sa pronalaskom mogu takođe da postoje u svojim tautomernim formama. Takve forme, mada nisu eksplicitno navedene među jedinjenjima ovde navedenima, su uključeni u okvir ovoga pronalaska.
Čiste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera, ovde pomenuti, su definisani kao izomeri koji su značajno oslobođeni od drugih anantiomernih i dijastereoizomernih formi sa istom baznom molekularnom strukturom pomenutih jedinjenja ili intermedijera. Posebno, termin "stereoizomerički čist" se odnosi na jedinjenja ili intermedijere koji imaju odvišak stereoizomera od najmanje 80% (na primer, minimum 90% jednoga izomera, a maksimum 10% drugoga od mogućih izomera) do najviše stereoizomernog odviška od 100% (na primer,l 100% jednoga izomera i ništa drugoga), posebno, jedinjenja ili intermedijeri koji imaju stereozomerni odvišak od 90% pa do 100%, čak još bolje koji imaju stereoizomerni odvišak od 94% pa do 100% i najbolje koji imaju stereoizomerni odvišak od 97% pa do 100%. Termini "enantiomerički čist" i "dijastereomerički čist" trebaju da se razume na sličan način, ali u odnosu na enentiomerički odnosno dijastereomerički odvišak sporne mešavine.
Čiste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera iz ovoga pronalaska mogu da se dobiju uz pomoć primene poznatih metoda u stanju tehnike. Na primer, enantiomeri mogu da se separiraju jedan od drugoga uz pomoć selektivnog kristalizovanja njihovih dijastereomernih soli sa (ponekad) aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri za to su tartarna kiselina, dibenzoiltartarna kiselina, ditoluoiltartarna kiselina i kamfosulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri mogu da se separiraju iz pomoć kristalografskih tehnika uz upotrebu hiralnih stacionarnih faza. Pomenute stereohemijski čiste izomerne forme mogu takođe da se deriviraju iz odgovarajućih stereohemijski čistih izomernih formi odgovarajućih početnih materijala, pod pretpostavkom da se reakcija odvija stereospecifično. Preferirano, ukoliko je poželjan stereoizomer, pomenuto jedinjenje treba da bude sintetizovano uz pomoć stereospecifičnih procesa. Ovi procesi trebaju da upotrebljavaju enentiomerno čiste početne materijale.
Dijastereoizomerni racemati jedinjenja i intermedijeri iz ovoga pronalaska mogu da se dobiju odvojeno uz pomoć konvencionalnih metoda. Odgovarajući metodi za fizičku separaciju, koji mogu da se primene su, na primer selektivno kristalizovanje i hromatografija, na primer kolonska hromatografija.
Stručnjaku je jasno da jedinjenja i intermedijeri iz ovoga pronalaska sadrže najmanje dva asimetrična centra pa stoga mogu da postoje u različitim stereoizomernim formama. Ovi asimetrični centri su označeni sa zvezdom (*) na slikama ispod.
Apsolutna konfiguracija svakog asimetričnog centra koja može da bude prisutna u jedinjenjima i intermedijerima iz ovoga pronalaska može da bude navedena uz pomoć stereohemijskih oznaka R i S, a anotacije R i S odgovaraju pravilima koja su opisana u Pure Appl. Chem. 1976,45,11-30.
Ovaj pronalazak takođe ima za cilj da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u ovim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različit maseni broj. Uz pomoć opšteg primera i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljena uključuju C-13 i C-14.
Reagenti i rastvarači koji se koriste u ovoj specifikaciji mogu da se zamene sa funkcionalnim alternativama ili njihovim funkcionalnim derivatima, kao šta je poznato stručnjacima. Takođe, uslovi reakcije kao početna vremena, purifikacija i temperature mogu da se podese sa ciljem optimizovanja reakcijskih uslova. Slično, reakcijski produkti mogu da se izoluju iz medijuma i, ukoliko je neophodno, dodatno purifikuju u skladu sa metodologijama koje su opšte poznate stanju tehnike kao, na primer, ekstrakcija, kristalizovanje, trituracija i hromatografija. Brojni intermedijeri i početni materijali koji su korišćenu u opisanim preparacijama su poznata jedinjenja, dok drugi mogu da budu pripremljeni u skladu sa metodima koji su poznati stanju tehnike, a se odnose na pripremanje pomenutih ili sličnih jedinjenja.
Jedinjenja sa formulom (5) i svi intermedijeri koji mogu da dovedu do nastanka stereoizomerički čistih jedinjenja su od posebnog interesa za pripremanje 4-aminobenzen sulfonamidnih jedinjenja, kao inhibitora HIV proteaze, kao šta je razotkriveno u WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 WO 97/18205 i WO 02/092595, dokumenti koji su ovde uključeni referencom, a posebno, jedinjenje inhibitor HIV-proteaze sa formulom (6) i bilo koja njegova adicijska so, polimorfna i/ili pseudopolimorfna forma.
Tako, ovaj pronalazak takođe se odnosi na inhibitore HIV proteaze kao na primer jedinjenje sa formulom (6) i na bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfne ili pseudopolimorfne forme, dobiveno uz pomoć intermedijera koji je ovde opisan, dok oba, intermedijeri i jedinjenje sa formulom (6) se priređuju kao šta je opisano u ovom pronalasku.
Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi na inhibitore HIV proteaze kao na primer jedinjenje sa formulom (6) i bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so, polimorfna ili pseudopolimorfna forma, dobiveno uz pomoć upotrebe jedinjenja sa formulom (5) kao intermedijer, gde oba jedinjenje sa formulom (5) i jedinjenje sa formulom (6) se pripremaju kako je opisano u ovom pronalasku.
Sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju ovaj pronalazak. Primeri su predstavljeni sa ciljem da pronalazak predstave kroz primere i ne treba da ih se smatra ograničenjima okvira ovoga pronalaska koji je definisan uz pomoć odgovarajući patentnih zahteva.
Primeri
Primer 1: Preparacija (1-Benzil-2-hidroksi-3-izobutilamino-propil)-karbamična kiselina tert-butil estera
U 154.4 Kg izobutilamina, dodan je (1-Oksiranil-2-fenil-etil)-karbamična tert-butil ester (53.3 Kg), a tada se rastvor greje pod refluksom. U uslovima smanjenog pritiska, izobutilamin je odstranjen iz reakcijske mešavine, a tada je zamenjen sa toluenom.
Primer 2: Preparacija (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil}-karbamoična kiselina tert-butil estera
26.7 kg trietilamina je dodano u pripremljeni rastvor iz Primera 1, a tako dobiveni rastvor je grejan na 82-88° C. U ovaj rastvor je postepeno dodavan rastvor 4-nitrobenzensulfonilnog hlorida (53 Kg) u toluenu i sve je mešano. Dobivena reakcijska mešavina je oprana sa vodom.
Oprani rastvor (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamoička kiselina tert-butil estera je grejan, a tada je dodan toluen i n-heptan. Ovaj rastvor je ohlađen i posejan sa kristalima (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamična kiselina tert-butil estera. Nakon što je primećeno nakupljanje kristala, rastvor je dodatno mešan, a tada je polagano ohlađen do 20-30° C. Nastali kristali su filtrirani i oprani sa mešanim rastvorom koji se sastoji od toluena i n-heptana sa ciljem dobijanja mokrih kristala (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera (prinos 87-91%, na bazi (1-Oksiranil-2-fenil-etil)-karbamička kiselina tert-butil estera).
Primer 3: Preparacija (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-aminobenzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera
Mokri kristali (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera su suspendovani u etanolu (otprilike 950 L), a tada su hidrogenovani u prisustvu 10 wt% paladijum ugljena na približno 5-30° C. Nakon šta je nastala reakcijska mešavina filtrirana sa ciljem odstranjivanja paladijum-ugljena, filtrat je koncentriran u uslovima smanjenog pritiska kako bi nastao rastvor (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-amino-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera u etanolu.
Primer 4: Preparacija 4-Amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroksi-4-fenil-butil)-N-izobutil-benzensulfonamida
Rastvor (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-amino-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera dobiven u Primeru 3 je grejan do refluksa, a tada je dodana koncentrirana hlorovodonična kiselina (35-37 kg). Rastvor je mešan.
Dobiveni rastvor je tada ohlađen do 40±3° C, a nakon toga je dodana voda. Podešavanje pH rastvora na oko 9.5 sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida daje kristale 4-Amino-N-(3-amino-2-hidroksi-4-fenil-butil)-N-izobutil-benzensulfonamida. Dodana je dodatna količina vode u ovaj rastvor sa ciljem podešavanja koncentracije 4-Amino-N-(3-amino-2-hidroksi-4-fenil-butil)-N-izobutilbenzensulfonamida do 5.5-5.8 wt%, a tada je rastvor ohlađen do 6±4° C. Nastali kristali su filtrirani i oprani sa mešanim rastvorom koji je sastavljen od vode i etanola, a tada je sve oprano sa vodom. Nastali mokri kristali su podvrgnuti sušenju pod vakumom sa ciljem dobijanja produkta (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil-4-amino-benzensulfonamida. Prinosi su bili 75~85% na bazi (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera.
Primer 5: Preparacija 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-(izobutil)benzen sulfonamida
50,00 g (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera, koji je pripremljen u skladu sa procedurama koje su opisane u WO99/48885, WO01/12599 i WO01/46120; 2 mol% etanolamina i paladijum na aktivisanom karkoalu su bili suspendovani u metanolu, ostavljeni inertnima i evakuisani. Pri unutrašnjoj temperaturi od 22-30° C oko 3,0 ekvivalenata vodonika su bili dodani u uslovima većeg pritiska. Tata je odstranjen katalizator uz pomoć filtriranja. Bezbojni (do lagano žućkasti) rastvor je tretiran sa 21.70 g 37% hlorovodoničnom kiselinom , a tada je grejan do refluksa tokom 2 h. Nakon kompletne konverzije metanol je bio odstranjen uz pomoć destilacije. Precipitacija je bila provedena u mešavini rastvarača MeOH/Voda/IPA-mešavina 1:8:6,5. Na temperaturi od 0-7° C, 30% natrijum hidroksid je doziran do dosezanja vrednosti pH od pH> 12.5. Nakon 4 do 48 h beo precipitat je filtriran i opran sa vodom i izopropanolom. Mokri produkt je osušen pod vakumom na 65° C. Proces završava sa prinosom od 36,94 g belog do žućkastog praha.
Primer 6: Preparacija 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil)benzen sulfonamida
50,00 g (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-nitro-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil estera, koji je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u WO99/48885, WO01/12599 i WO01/46120; paladijum na aktivisanom karkoalu su suspendovani u etanolu, ostavljeni inertnima i evakuisani. Pri unutrašnjoj temperaturi od 22-30° C oko 3,0 ekvivalenata vodonika je dodano u uslovima velikog pritiska. Tada je katalizator odstranjen uz pomoć filtracije. Nakon destilacije alkohola, (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-amino-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil ester ostaje u formu bezbojne pene sa prinosom od 97%. (1-Benzil-2-hidroksi-3-[izobutil-(4-amino-benzensulfonil)-amino]-propil)-karbamička kiselina tert-butil ester je rastvoren u metanolu koji je tretiran sa 21.70 g 37% hlorovodonične kiseline i grejan do refluksa tokom 2 h. Nakon potpune konverzije, najveći deo alkohola je odstranjen uz pomoć destilacije. Hlorovodonična so 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil)benzen sulfonamida je precipitovana uz pomoć odstranjivanja najveće količine alkohola uz pomoć destiliranja i dodavanja dihlorometana u rastvor koji je ugrejan na 40° C. Uz mešanje i hlađenje do sobne temperature, hlorovodonična so precipitira odmah. Precipitacija 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-izobutil)benzen sulfonamida se provodi uz pomoć rastvaranja hlorovodonične soli u mešavini rastvarača EtOH/voda -mešavina 1:1. Na temperaturi od 0-7° C, 30% natrijum hidroksid je doziran do dosezanja vrednosti pH> 12.5. Nakon 4 do 48 h beo precipitat je filtriran i opran sa vodom i osušen pod vakumom. Proces završava prinosom od 33,78 g belog do žućkastog praha.
Primer 7: Preparacija (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamat etanolata
100 mmol (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol u etil acetatu su dodani u 120 mmol disukcimidilkarbonata (95%) u acetonitrilu. Nakon toga, dodan je rastvor od 140 mmol trietilamina u etilacetatu i sve je mešano. Mešavina je ohlađena i sve je tretirano sa suspenzijom od 92 mmol 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-(izobutil)benzen sulfonamida u etil acetatu. 20 mmol metilamina, 41% vodenog rastvora u etanolu je dodano, a tada je mešavina grejana. Reakcija je oprana dva puta sa 10% Na2CO3-rastvorom i sa vodom. Rastvarači su ispareni, a nakon toga je dodan etanol. Drugi deo rastvarača je odstranjen uz pomoć destilacije. Temperatura je održavana oko 40 - 45° C, a kristalizovanje je inicirano uz pomoć sejanja. Nakon mešanja, mešavina je ohlađena, mešana tokom dodatnih 90 min, ohlađena i ponovo mešana tokom 60 min. Precipitat je filtriran i opran sa etanolom. Mokri produkt je osušen u uslovima in vacuo pri 40° C. 43.5 g (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata je suspendovano u apsolutnom etanolu i rastvoreno. Čisti rastvor je ohlađen, a nakon toga je započeto sa sejanjem. Kristalizovanje se pojavljuje tokom hlađenja mešavine. S mešanjem je nastavljeno tokom dodatnih 60 min, a nakon toga sve je hlađeno, mešano, a produkt je filtriran pa je opran sa hladnim apsolutnim etanolom. Mokri produkt je osušen in vacuo pri 40° C. Prinos: 42.1 g = 71 %.
Primer 8: Preparacija (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamat etanolata
100 mmol (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol u etil acetatu je dodano u 105 mmol bis-(4-nitrofenil)karbonata u acetonitrilu. Nakon toga, dodan je rastvor 250 mmol trietilamina u etilacetatu i sve je mešano. Mešavina je tretirana sa suspenzijom od 95 mmol 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-(izobutil)benzen sulfonamida u etil acetatu. Dodano je 20 mmol metilamina, 41% vodenog rastvora u etanolu. Reakcija je oprana tri puta sa 10% K2CO3-rastvorom i sa vodom. Rastvarač je isparen pa je dodan etanol. Drugi deo rastvarača je destilovan. Temperatura je održavana oko 40 - 45° C, a kristalizovanje je inicirano iz pomoć sejanja. Nakon mešanja, mešavina je ohlađena, mešana tokom dodatnih 90 min, ohlađena i ponovo mešana tokom 60 min. Precipitat je filtriran i opran sa etanolom. Mokri produkt je osušen in vacuo pri 40° C. 43.5 g (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata je suspendovano u apsolutnom etanolu i rastvoreno. Bistri rastvor je ohlađen pa je primenjeno sejanje. Kristalizovanje se pojavljuje tokom hlađenja mešavine. Sa mešanjem je nastavljeno tokom dodatnih 60 min, a nakon toga sledi hlađenje, mešanje i filtriranje produkta, koji je opran sa hladnim apsolutnim etanolom. Mokri produkti su osušeni in vacuo pri 40° C. Prinos: 47.9 g = 81 %.
Primer 9: Preparacija(3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamat etanolata
100 mmol (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol u acetonitrilu su bili dodani u 110 mmol disukcimidilkarbonata (95%) u acetonitrilu. Nakon toga, dodano je 300 mmol piridina i sve je mešano. Mešavina je ohlađena i tretirana sa suspenzijom od 95 mmol 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutil)-N-(izobutil)-benzen sulfonamida u acetonitrilu, a nakon toga sa 100 mmol of trietilamina. Dodano je 20 mmol metilamina, 41% vodenog rastvora, a mešavina je grejana. 80 g rastvarača je odstranjeno destilovanjem, dodan je MTBE, a reakcijska mešavina je oprana sa 10% Na2CO3-rastvorom, sa mešavinom natrijum sulfata u sumpornoj kiselini, a tada ponovo sa 10% Na2CO3-rastvorom. Rastvarač je isparen pa je dodan etanol. Drugi deo rastvarača je odstranjen destilacijom. Temperatura je održavana oko 40 - 45° C, a kristalizovanje je inicirano uz pomoć sejanja. Nakon mešanja, mešavina je ohlađena, ponovo mešana tokom dodatnih 90 min, ohlađena i ponovo mešana tokom 60 min. Precipitat je filtriran i opran sa etanolom. Mokri produkt je osušen in vacuo pri 40° C. 43.5 g (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata je suspendovano u apsolutnom etanolu i sve je rastvoreno. Bistri rastvor je ohlađen pa je primenjeno sejanje. Kristalizovanje se javlja tokom hlađenja mešavine. Sa mešanjem je nastavljeno tokom dodatnih 60 min, a nakon toga sa hlađenjem, mešanjem i filtriranjem produkta, koji je opran sa hladnim apsolutnim etanolom. Mokri produkt je osušen in vacuo pri 40° C. Prinos: 48.1 g = 81 %.

Claims (14)

1.Proces za pripremanje jedinjenja sa formulom (6)njegovih adicijskih soli, polimorfnih i/ili pseudopolimorfnih formi, naznačen time, da pomenuti proces obuhvata korake:(i) uvođenja izobutilamino grupe u jedinjenje sa formulom (1’);sa ciljem dobivanja jedinjenja sa formulom (2’);(ii) uvođenja p-nitrofenilsulfonilne grupe u jedinjenje sa formulom (2’) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (3’);(iii) reduciranja nitro ostatka iz jedinjenja sa formulom (3’) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (4’);(iv) otklanjanja zaštite sa jedinjenja sa formulom (4’) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (5);spajanja jedinjenja sa formulom (5) sa derivatom (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il, koji je dobiven aktivisanjem (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol ili njegovih prekursora uz pomoć karbamoilcije uz korišćenje agensa za spajanje sa ciljem dobivanja jedinjenja sa formulom (6)gde pomenuti prekursor (3R, 3aS, 6aR)-heksahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol obuhvata jedinjenja gde kiseonik iz alkoholne funkcije je zaštićen sa O-zaštitnim grupama, izabranima iz t-butil etera, acetata, benzilnih grupa, benzilnih etera, allila, silil zaštitnih grupa, alkoksialkilnih grupa tetrahidropiranila.
2.Proces u skladu sa zahtevom 1, naznačen time, da se korak (i) provodi sa toluenom.
3.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 2, naznačen time, da se korak (ii) provodi u toluenu, etilacetatu, metilen hloridu, dihlorometanu ili tetrahidrofuranu.
4.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 3, naznačen time, da se korak (iii) provodi u prisutnosti od najviše 10 mol % primarnog ili sekundarnog amina, sa paladijumom na karkoalu u uslovima atmosfere vodonika.
5.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4, naznačen time, da se korak (iv) provodi u kiselim ili baznim uslovima.
6.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, naznačen time, da se jedinjenje sa formulom (5) kristalizuje uz pomoć rastvaranja u sistemu rastvarača, podešavanjem pH do vrednosti većom od 9 i održavanjem koncentracije jedinjenja sa formulom (5) u rastvoru na vrednosti koja je među 4% i 15% (w/w).
7.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6, naznačen time, da se jedinjenje sa formulom (5) kristalizuje na temperaturi među 0° C i 10° C.
8.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 6 do 7, naznačen time, da se tokom kristalizovanja dodaju kristali jedinjenja sa formulom (5).
9.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 6 do 8, naznačen time, da sistem rastvarača obuhvata jedan ili više rastvarača koji mogu da se mešaju sa vodom i vodu.
10.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 6 do 8, naznačen time, da sistem rastvarača obuhvata jedan ili više rastvarača koji ne mogu da se mešaju sa vodom i vodu.
11.Proces u skladu sa zahtevom 9, naznačen time, da sistem rastvarača je metanol, izopropanol i voda u omeru od 1: 6.5 : 8.
12.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 11, naznačen time, da (3R, 3aS, 6aR)- heksahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol ili njegov prekursor reagira sa bis-(4-nitrofenil) karbonatom pre spajanja sa jedinjenjem sa formulom (5).
13.Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 11, naznačen time, da (3R, 3aS, 6aR)- heksahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol ili njegov prekursor reagira sa disukcinimidil karbonatom pre spajanja sa jedinjenjem sa formulom (5).
14.Proces u skladu sa zahtevom 12 ili 13, naznačen time, da reakcija (3R, 3aS, 6aR)-heksahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol ili njegovog prekursora i derivata karboničke kiseline je aktivisana uz pomoć baze.
MEP-2009-274A 2003-12-23 2004-12-23 Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata ME01059B (me)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104949 2003-12-23
US56818304P 2004-05-04 2004-05-04
PCT/EP2004/053692 WO2005063770A1 (en) 2003-12-23 2004-12-23 Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
EP04805020A EP1725566B1 (en) 2003-12-23 2004-12-23 Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01059B true ME01059B (me) 2012-10-20

Family

ID=43827001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-274A ME01059B (me) 2003-12-23 2004-12-23 Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7772411B2 (me)
JP (1) JP4818124B2 (me)
ME (1) ME01059B (me)
RS (1) RS51073B (me)
UA (1) UA85567C2 (me)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8592487B2 (en) * 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
US20090131363A1 (en) * 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
AR073248A1 (es) * 2008-09-01 2010-10-20 Tibotec Pharm Ltd Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso.
WO2010047819A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
WO2010127272A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives
WO2011005502A2 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Biolex Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the cryopreservation of duckweed
WO2011017395A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US9062065B2 (en) 2009-10-30 2015-06-23 Lupin Limited Process for preparation of darunavir and darunavir ethanolate of fine particle size
CN102725295A (zh) 2010-01-28 2012-10-10 Mapi医药公司 制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法
WO2012107889A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous darunavir
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US9643976B2 (en) 2012-01-18 2017-05-09 Aurobindo Pharma Ltd. Solvates of darunavir
EP2867210A1 (en) * 2012-07-02 2015-05-06 Pharmathen S.A. A process for the preparation of solifenacin or a salt thereof
ES2969589T3 (es) 2012-07-24 2024-05-21 Laurus Labs Ltd Solvato de Propionato de Darunavir
US9551373B2 (en) 2014-06-27 2017-01-24 The Boeing Company Apparatus for fuel tank spark containment
US20160075643A1 (en) 2014-09-16 2016-03-17 Zcl Chemicals Limited Novel process to prepare intermediates of hiv-protease inhibitors thereof
JP6435907B2 (ja) * 2015-02-16 2018-12-12 住友化学株式会社 ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法
WO2016193481A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for the preparation of darunavir
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
KR102506813B1 (ko) * 2016-11-17 2023-03-06 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 간소화된 다루나비르 제조 절차
AU2022340897A1 (en) * 2021-09-02 2024-03-14 Synthon B.V. A process for making osimertinib
CN113896658A (zh) * 2021-09-24 2022-01-07 上药康丽（常州）药业有限公司 一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0129856A3 (de) 1983-06-21 1985-12-18 Lobenstein & Ludwig Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Presslingen aus zerkleinerten Produktionsruckständen und Abfällen
DK0810209T3 (da) 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0804428B1 (en) 1995-01-20 2007-12-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5929284A (en) 1995-02-03 1999-07-27 Kaneka Corporation Processes for producing α-halo ketones, α-halohydrins and epoxides
US5756533A (en) 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ297676B6 (cs) 1995-03-10 2007-03-07 G. D. Searle & Co. Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice
US5705500A (en) 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP2000515488A (ja) 1995-11-15 2000-11-21 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 置換スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
CA2190570C (en) 1995-11-17 2005-05-03 Yutaka Honda Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
NZ507106A (en) 1996-08-23 2003-01-31 Gilead Sciences Inc Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
ES2604662T3 (es) 1998-06-23 2017-03-08 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ensayo de acondicionamiento físico y métodos para reducir la resistencia del VIH a la terapia
EP1067125B1 (en) 1999-01-29 2006-07-26 Kaneka Corporation PROCESSES FOR THE PREPARATION OF threo-1,2-EPOXY-3-AMINO-4-PHENYLBUTANE DERIVATIVES
ES2254156T3 (es) * 1999-02-12 2006-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de aspartil-proteasa.
KR100339831B1 (ko) * 1999-08-18 2002-06-07 김태성 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
KR100708221B1 (ko) 1999-08-31 2007-04-17 아지노모토 가부시키가이샤 에폭사이드 결정의 제조방법
WO2001046120A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Aerojet Fine Chemicals Llc Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6455738B1 (en) 2000-07-13 2002-09-24 Rhodia Chimie Process for the sulfonation of an aromatic compound
US6764545B2 (en) 2000-12-12 2004-07-20 Ajinomoto Co., Inc. Production method of epoxide crystal
CN100549007C (zh) 2001-05-11 2009-10-14 泰博特克药品有限公司 广谱2-氨基-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
JP4521185B2 (ja) 2001-09-10 2010-08-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造法
RU2304140C2 (ru) 2001-12-27 2007-08-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. ИНГИБИТОРЫ ПРОДУЦИРОВАНИЯ / СЕКРЕЦИИ β-АМИЛОИДНОГО БЕЛКА
CA2472133A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing crystal of benzenesulfonamide derivative, and novel crystal of intermediate therefor and process for producing the same
EP2767539B1 (en) 2002-05-16 2017-07-12 Janssen Sciences Ireland UC Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007520468A (ja) 2007-07-26
US20070060642A1 (en) 2007-03-15
JP4818124B2 (ja) 2011-11-16
UA85567C2 (en) 2009-02-10
US7772411B2 (en) 2010-08-10
RS51073B (sr) 2010-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME01059B (me) Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
EP1725566B1 (en) Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
AU2009286619B2 (en) Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
PT2089371E (pt) Métodos para a preparação de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3- ol
RS55011B1 (sr) Metode za pripremu (3r,3as,6ar) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola
EP2152667B1 (en) Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives