ME01127B - Antibakterijski derivati kvinolina - Google Patents

Antibakterijski derivati kvinolina

Info

Publication number
ME01127B
ME01127B MEP-2010-128A MEP12810A ME01127B ME 01127 B ME01127 B ME 01127B ME P12810 A MEP12810 A ME P12810A ME 01127 B ME01127 B ME 01127B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
alkyl
aryl
het
formula
6alkyl
Prior art date
Application number
MEP-2010-128A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ismet Dorange
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Jérôme Emile Georges Guillemont
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of ME01127B publication Critical patent/ME01127B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Ovaj se pronalazak odnosi na nove supstituisane derivate kvinolina korisne u lečenju bakterijski bolesti, uključujući ali ne i ograničavajući se na bolesti uzrokovane patogenim mikobakterijama poput Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium i M. marinum, ili patogenim stafilokokima ili streptokokima.
POZADINA PRONALASKA
Mycobacterium tuberculosis je uzročnik tuberkuloze (TB), ozbiljne i potencijalno fatalne infekcije prisutne širom sveta. Procene od strane Svetske zdravstvene organizacije upućuju na to da više od 8 miliona ljudi dobije TB svake godine, a 2 miliona ljudi godišnje umire od tuberkuloze. U zadnjoj deceniji, broj slučajeva TB narastrao je za 20% širom sveta, sa najvećim opterećenjem za najsiromašnije zajednice. Ako se ovi trendovi nastave, incidencija TB narasti će za 41% u sledećih 20 godina. Pedeset godina od uvođenja delotvorne hemoterapije, TB ostaje iza AIDS-a vodeći zarazni uzrok smrtnosti odraslih u svetu. Ono što komplikuje epidemiju TB sve je veći broj sojeva otpornih na više lekova i smrtonosna simbioza sa HIV. Za ljude koji su HIV-pozitivni i infektovani sa TB 30 puta je verovatnije da će da razviju aktivnu TB nego za ljude koji su HIV-negativni i TB je odgovorna za smrt jednog od svaka tri lica sa HIV/AIDS u svetu.
Svi postojeći pristupi u lečenju tuberkuloze uključuju kombinaciju više agenasa. Na primer, režim preporučen od američke službe za javno zdravstvo (U.S. Public Health Service) je kombinacija izoniazida, rifampicina i pirazinamida u trajanju od dva meseca, nakon čega slede samo izoniazid i rifampicin tokom daljnja četiri meseca. Ti se lekovi daju tokom dodatnih sedam meseci u pacijenata infektovanih sa HIV. Za pacijente infektovane sa sojevima M. tuberculosis otpornim na više lekova, kombinacijskim terapijama dodaju se agensi poput etambutola, streptomicina, kanamicina, amikacina, kapreomicina, etionamida, cikloserina, ciprofoksacina i ofloksacina. Ne postoji jedinstveni agenas delotvoran u kliničkom lečenju tuberkuloze, niti ijedna kombinacija agenasa koja nudi mogućnost terapije u trajanju manjem od šest meseci.
Postoji velika medicinska potreba za novim lekovima koji bi poboljšali sadašnje lečenje omogućujući režime koji olakšavaju pacijentu i lakše ih se pridržavati. Kraći režimi i oni koji zahtevaju manje nadgledanja najbolji su način da se to postigne. Najviše koristi od lečenja javlja se u prva 2 meseca, tokom intenzivne ili baktericidne faze kada se zajedno daju četiri leka; bakterijsko opterećenje se znatno smanji i pacijenti postanu nezarazni. Sledeća, sterilizirajuća faza u trajanju od 4 do 6 meseci potrebna je da bi se uklonili zaostali bacili i minimizovao rizik od relapsa. Izuzetno korisnim bi se pokazao snažni sterilišući lek koji skraćuje lečenje na 2 meseca ili manje. Lekovi koji pomažu pridržavanju terapije zahtevajući manje intenzivno nadgledanje također su potrebni. Jedinjenje koje smanjuje kako ukupno trajanje lečenja i frekvenciju uzimanja leka očito bi pružilo najveću korist.
Ono što komplikuje TB epidemiju je povećana pojava sojeva otpornih na više lekova ili MDR-TB (eng. multi-drug-resistant). Do četiri procenta svih slučajeva širom svete smatra se MDR-TB – oni otporni na najdelotvornije lekove koji sačinjavaju standard od četiri leka, izoniazid i rifampicin. MDR-TB je smrtonosna ako se ne leči i ne može adekvatno da se leči standardnom terapijom, pa lečenje zahteva do 2 godine lekova „druge linije“. Ti su lekovi često otrovni, sakupe i rubno delotvorni. U nedostatku delotvorne terapije, zarazni MDR-TB pacijenti nastavljaju da šire bolest stvarajući nove infekcije sa MDR-TB sojevima. Postoji velika medicinska potreba za novim lekom sa novim mehanizmom dejstva, koji će verovatno da pokaže dejstvo protiv sojeva otpornih na lek, naročito MDR sojeva.
Termin „otporan na lek“ kako se ovde u prethodnom ili nadalje u tekstu koristi, termin je dobro poznat stručnjaku iz mikrobiologije. Mycobacterium ottoran na lek je Mycobacterium koji više nije osetljiv na barem jedan prethodno delotvoran lek; koji je razvio sposobnost da izdrži napad antibiotikom sa barem jednim prethodno delotvornim lekom. Soj otporan na lek može tu sposobnost da izdrži lek da prenese na svoje potomstvo. Navedena otpornost može da bude uzrokovana slučajnim genskim mutacijama u ćeliji bakterije koje menjaju njenu osetljivost prema jednom leku ili prema različitim lekovima.
MDR tuberkuloza je specifična forma tuberkuloze otporne na lek uzrokovane bakterijom otpornom barem na izoniazid i rifampicin (sa ili bez otpornosti na druge lekove), koji su za sada dva najsnažnija anti-TB leka. Prema tome, kada god se koristi u prethodnom ili nadalje u tekstu, „otporan na lek“ uključuje otporan na više lekova.
Još jedan faktor u kontroli epidemije TB je problem latentne TB. Usprkos decenijama programa za kontrolu tuberkuloze (TB), oko 2 milijarde ljudi infektovano je sa M. tuberculosos, iako asimptomatski. Oko 10% tih pojedinaca imaju rizik za razvijanje aktivne TB tokom njihovog života. Globalna epidemija TB pojačana je infektovanjem HIV pacijenata sa TB i povećanom pojavom TB sojeva otpornih na više lekova (MDR-TB). Reaktivisanje latentne TB je faktor visokog rizika za razvoj bolesti i odgovorno je za 32% smrti u individua infektovanih sa HIV. Da bi se kontrolisala TB epidemija, potrebno je otkriti nove lekove koji mogu da ubiju dormantne ili latentne bacile. Dormantna TB može da se reaktiviše i uzrokuje bolest putem nekoliko faktora, poput supresije imunosti domaćina korišćenjem imunosupresivnih agenasa kao što su antitela protiv faktora nekroze tumora α ili interferona-γ. U slučaju HIV pozitivnih pacijenata jedini profilaktički tretman dostupan za latentnu TB jest dva režima po tri meseca rifampicina, pirazinamida. Delotvornost režima u ovom tretmanu još uvek nije jasna te nadalje dužina tretmana je važna prepreka u sredini sa ograničenim resursima. Zbog toga postoji drastična potreba da se identifikuju novi lekovi koji mogu da deluju kao hemoprofilaktički agensi za pojedince koji nose latentne TB bacile. Bacili tuberkuloze ulaze u zdrave pojedince inhalacijom; fagocitiraju ih alveolarni makrofazi u plućima. To dovodi do jakog imunosnog odgovora i formiranja granuloma koji se sastoje od makrofaga infektovanih sa M. tuberculosis okruženih sa T ćelijama. Nakon perioda 6-8 sedmica, imunosni odgovor domaćina uzrokuje smrt infektovanih ćelija nekrozom i akumulisanja kazeoznog materijala sa nešto ekstracelularnih bacila, okruženo sa makrofazima, epiteloidnim ćelijama i slojevima limfoidnog tkiva na periferiji. U slučaju zdravih pojedinaca, većina mikobakterija biva ubijena u ovim sredinama ali mali udeo bacila još uvek preživi i smatra se da postoje u nereplikativnom, hipometaboličkom stanju te su tolerantni na smrt putem anti-TB lekova poput izoniazida. Ti bacili mogu da ostanu u fiziološki izmenjenim okolinama čai i tokom celog života pojedinca, bez da se pokažu bilo kakvi klinički simptomi bolesti. Međutim, u 10% slučajeva ti latentni bacili mogu da se reaktivišu i uzrokuju bolest. Jedna od hipoteza o razvoju tih perzistentnih bakterija je i ta o pato-fiziološkoj okolini u humanim lezijama, naime, redukovan pritisak kiseonika, limitiranje nutrijenata i kiseli pH. Navedeno je da ti faktori čine te bakterije fenotipski tolerantnima na glavne anti-mikobakterijske lekove.
Uz nošenje sa TB epidemijom, pojavljuje se i problem otpornosti na antibiotske agense prve linije. Neki važni primeri uključuju Streptococcus pneumoniae otporan na penicilin, enterokoke otporne na vankomicin, Staphylococcus aureus otporan na meticilin, multirezistentne salmonele.
Posledice otpornosti na antibiotičke agense su ozbiljne. Infekcije uzrokovane otpornim mikrobima ne odgovaraju na lečenje, što rezultuje produženim trajanjem bolesti i većim rizikom od smrti. Neuspešna lečenja također dovode do dužih perioda infektivnosti, što povećava broj infektovanih ljudi koji se kreću u zajednici i time izlažu opštu populaciju riziku od infekcije sa otpornim sojem. Bolnice su širom sveta kritična komponenta problema otpornosti na antimikrobne agense. Kombinacija visoko osetljivih pacijenata, intenzivnog i dugotrajnog korišćenja antimikrobnih agenasa i unakrsnih infekcija rezultuje infekcijama sa visoko otpornim bakterijskim patogenima.
Samo-lečenje sa antimikrobnim agensima još je jedan od glavnih faktora koji pridonose otpornosti. Samo-lečenje sa antimikrobnim agensima može da bude nepotrebno, često je nedovoljno dozirano ili možda ne sadrži odgovarajuće količine aktivnog leka.
Pridržavanje pacijenta sa preporučenom terapijom još je jedan veliki problem. Pacijenti zaborave da uzmu lek, prekinu lečenje kada počnu da se osećaju bolje ili možda nisu u stanju da si priušte puni tretman, čime stvaraju idealnu okolinu za mikrobe da se prilagode, umesto da budu ubijeni.
Zbog pojave otpornosti na više antibiotika, lekari su suočeni sa infekcijama za koje nema delotvorne terapije. Morbiditet, mortalitet i finansijski troškovi takvih infekcija predstavljaju sve veći teret za sisteme zdravstvene nege širom sveta.
Prema tome, postoji velika potreba za novim jedinjenjima za lečenje bakterijskih infekcija, naročito mikobakterijskih infekcija uključujući mikobakterijske infekcije koje su latentne i otporne na lek, kao i ostale bakterijske infekcije, naročito one uzrokovane otpornim bakterijskim sojevima.
WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 i WO2005/075428 otkrivaju određene supstituisane derivate kvinolina koji imaju dejstvo protiv Mycobacteria, naročito protiv Mycobacterium tuberculosis. WO2005/117875 opisuje supstituisane drivate kvinolina koji imaju dejstvo protiv otpornih mikobakterijskih sojeva. WO2006/067048 opisuje supstituisane derivate kvinolina koji imaju dejstvo protiv latentne tuberkuloze. Jedno naročito jedinjenje tih supstituisanih derivata kvinolina opisano je u Science (2005), 307, 223-227 a njegov način delovanja opisan je u WO2006/035051.
Drugi supstituisani kvinolini otkriveni su u US-5,965,572 (Sjedinjene Američke Države) za lečenje infekcija otpornih na antibiotike i u WO00/34265 za inhibisanje rasta bakterijskih mikroorganizama.
Svrha je ovog pronalaska da pruži nova jedinjenja, odeređenije supstituisane derivate kvinolina, koja imaju svojstvo inhibisanja bakterijskog rasta, naročito prema Streptococci, Staphylococci ili mikobakterijama te su zbog toga korisna u lečenju bakterijskih bolesti, naročito onih bolesti uzrokovanih patogenim bakterijama poput Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ili Mycobacterium tuberculosis (uključujući latentnu bolest i uključujući sojeve M. tuberculosis otporne na lek), M. bovis, M. leprae, M. avium i M. marinum.
Jedinjenja prema ovom pronalasku okarakterisana su prisustvom nezasićenog lanca ugljenika spojenog na 3-položaj kvinolinskog jezga, imajući tako različitu osnovnu strukturu od kvinolinskih derivata opisanih u iznad pomenutim dokumentima pređašnjih dostignuća struke. Jedinjenja prema ovom pronalasku prema tome imaju prednost u tome što mogu da formiraju manje enantiomera. Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju ne samo dejstvo protiv mikobakterijskih sojeva, već također imaju poboljšano dejstvo protiv ostalih bakterijskih sojeva, naročito protiv Streptococci i/ili Staphylococci.
SAŽETAK PRONALASKA
Ovaj se pronalazak odnosi na nove supstituisane derivate kvinolina prema formuli (Ia) ili (Ib):
uključujući bilo koju stereohemijski izomernu formu od toga, u čemu
Q predstavlja radikal formule
p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;
q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;
R1 je vodonik, cijano, formil, karboksil, halo, alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, alkiltio, alkiltioalkil, -C═N-OR11, amino, mono ili di(alkil)amino, aminoalkil, mono ili di(alkil)aminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil, arilalkil, arilkarbonil, R5aR4aNalkil, di(aril)alkil, aril, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)- ili Het;
R2 je vodonik, alkiloksi, aril, ariloksi, hidroksi, merkapto, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino, pirolidino ili radikal formule u čemu Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil;
R3 je alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, aril-aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil, Het-alkil-O-alkil ili
R3a je vodonik, cijano, alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril,aril-aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil ili Het-alkil-O-alkil;
R4 i R5 svaki zasebno su vodonik; alkil; alkiloksialkil; arilalkil; Het-alkil; mono- ili dialkilaminoalkil; biciklo[2.2.1]heptil; Het; aril; ili –C(═NH)-NH2; ili
R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinil, azetidinil, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloalkil, alkilkarbonil, halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, aminoalkil, mono- ili dialkilaminoalkil, alkiltio, alkiltioalkil, aril, piridil, pirimidinil, piperidinil opcijski supstituisan sa alkilom ili pirolidinil opcijski supstituisan sa arilalkil;
R4a i R5a zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloalkil, halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiltioalkil, aril, piridil ili pirimidinil;
R6 je aril1 ili Het;
R7 je vodonik, halo, alkil, aril ili Het;
R8 je vodonik ili alkil;
R9 je okso; ili
R8 i R9 zajedno formiraju radikal -CH═CH-N═;
R11 je vodonik ili alkil;
aril je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, C2-6alkenil opcijski supstituisan sa fenil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil ili mono- ili dialkilaminokarbonil;
aril1 je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, alkiltio, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil, Het ili mono- ili dialkilaminokarbonil;
Het je monociklički heterocikal odabran između N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran između kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi;
N-okside od toga, farmaceutski prihvatljive soli od toga ili solvate od toga.
Kada god se ovde koristi, termin „jedinjenja formule (Ia) ili (Ib)“ ili „jedinjenja prema pronalasku“ značenjem također uključuje njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove N-oksidne forme ili njihove solvate.
Jedinjenja formule (Ia) i (Ib) su međusobno srodna u tome da npr. jedinjenje prema formuli (Ib), sa R9 jednakim okso i R8 jednakim vodoniku, je tautomerni ekvivalent jedinjenja prema formuli (Ia) sa R2 jednakim hidroksi (keto-enolni tautomerizam).
U definiciji Het značenjem su uključene sve moguće izomerne forme heterocikličkih prstenova, na primer pirolil obuhvata 1H-pirolil i 2H-pirolil.
Aril, aril1 ili Het navedeni u definicijama supstituenata jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) (vidi na primer R3) kako je ovde u prethodnom tekstu ili nadalje pomenuto mogu da budu vezani za ostatak molekula formule (Ia) ili (Ib) preko bilo kojeg atoma ugljenika ili heteroatoma u prstenu kako je podesno, ako nije drugačije specifikovano. Tako, na primer, kada je Het imidazolil, on može da bude 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil i slično.
Linije povučene od supstituenata u sisteme prstena ukazuju kako veza može da bude spojena na bilo koji od podesnih atoma u prstenu.
Farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde u prethodnom tekstu ili nadalje pomenuto značenjem obuhvataju terapeutski aktivne netoksične forme kiselinskih adicionih soli koje jedinjenja prema formuli (Ia) ili formuli (Ib) mogu da formiraju. Navedene kiselinske adicione soli mogu da se dobiju tretiranjem bazične forme jedinjenja prema formuli (Ia) ili formuli (Ib) sa podesnim kiselinama, na primer anorganskim kiselinama, na primer halovodoničnom kiselinom, određenije hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom i fosfornom kiselinom; organskim kiselinama na primer sirćetnom kiselinom, hidroksisirćetnom kiselinom, maslačnom kiselinom, mlečnom kiselinom, pirogrožđanom kiselinom, oksalnom kiselinom, malonskom kiselinom, jantarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, ciklamskom kiselinom, salicilnom kiselinom, p-aminosalicilnom kiselinom i pamoičnom kiselinom.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) koja sadrže kisele protone mogu da se konvertuju u njihove terapeutski aktivne netoksične forme soli metala ili aminskih adicionih soli tretiranjem sa podesnim organskim i anorganskim bazama. Farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde u prethodnom tekstu ili nadalje pomenuto značenjem također obuhvataju terapeutski aktivne netoksične forme soli metala ili aminskih adicionih soli (forme baznih adicionih soli) koje jedinjenja prema formuli (Ia) ili (Ib) mogu da formiraju. Podesne forme baznih adicionih soli obuhvataju, na primer, soli amonijuma, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i slično, soli sa organskim bazama, npr. primarnim, sekundarnim i tercijarnim alifatskim i aromatskim aminima poput metilamina, etilamina, propilamina, izopropilamina, četiri izomera butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diizopropilamina, di-n-butilamina, pirolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, kvinuklidina, piridina, kvinolina i izokvinolina, benzatina, N-metil-D-glukamina, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiola, soli hidrabamina i soli sa aminokiselinama poput, na primer, arginina, lizina i slično.
Obrnuto, pomenute forme kiselinskih ili baznih adicionih soli mogu da se konvertuju u slobodne forme tretiranjem sa podesnom bazom ili kiselinom.
Termin farmaceutski prihvatljiva so također obuhvata kvaterne soli amonijuma (kvaterne amine) koje jedinjenja prema formuli (Ia) ili (Ib) mogu da formiraju reagovanjem između bazičnog azota jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) i podesnog agensa za kvaternizovanje, poput na primer opcijski supstituisanog C1-6alkilhalida, arilC1-6alkilhalida, C1-6alkilkarbonilhalida, arilkarbonilhalida, HetC1-6alkilhalida ili Hetkarbonilhalida, npr. metiljodida ili benziljodida. Poželjno, Het predstavlja monociklički heterocikal odabran između furanil ili tienil; ili biciklički heterocikal odabran između benzofuranila ili benzotienila; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opcijski da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, alkil i aril. Poželjno, agens za kvaternizovanje je C1-6alkilhalid. Drugi reaktanti sa dobrim odlaznim grupama mogu također da se koriste, poput C1-6alkil trifluorometansulfonata, C1-6alkil metansulfonata i C1-6alkil p-toluensulfonata. Kvaterni amin ima pozitivno naelektrisani azot. Farmaceutski prihvatljivi joni suprotnog naelektrisanja uključuju hloro, bromo, jodo, trifluoroacetat, acetat, triflat, sulfat, sulfonat. Poželjno, jon suprotnog naelektrisanja je jodo. Jon suprotnog naelektrisanja opcijski može da se uvede korišćenjem jonsko imenjivačkih smola.
Termin solvat obuhvata hidrate i adicione forme rastvarača koje jedinjenja prema formuli (Ia) ili (Ib) mogu da formiraju, kao i soli od toga. Primeri takvih formi su npr. hidrati, alkoholati i slično.
U okviru ovog pronalaska, jedinjenje prema pronalasku u suštini obuhvata sve sterohemijski izomerne forme od toga. Termin „stereohemijski izomerne forme“ kako je ovde u prethodnom tekstu ili nadalje pomenuto definiše sve moguće stereoizomerne forme koje jedinjenja formule (Ia) i (Ib), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili fiziološki funkcionalni derivati mogu da poseduju. Ukoliko nije drukčije pomenuto ili navedeno, hemijska oznaka jedinjenja označava smešu svih mogućih stereohemijski izomernih formi.
Određenije, stereogeni centri mogu da imaju R- ili S- konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličkim (delimično) zasićenim radikalima mogu da imaju ili cis- ili trans- konfiguraciju. Jedinjenja koja sadrže dvostruke veze mogu da imaju E (entgegen) ili Z (zusammen) stereohemiju kod pomenute dvostruke veze. Termini cis, trans, R, S, E i Z dobro su poznati stručnjaku.
Stereohemijski izomerne forme jedinjenja formule (Ia) i (Ib) evidentno su obuhvaćene unutar obima ovog pronalaska. Od posebnog su interesa ona jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) koja su stereohemijski čista.
Sledeći konvencije CAS-nomenklature, kada su dva stereogena centra poznate apsolutne konfiguracije prisutna u molekulu, R ili S deskriptor dodeljuje se (temeljeno na Cahn-Ingold-Prelog pravilu sleda) hiralnom centru sa najnižim brojem, referentnom centru. Konfiguracija drugog stereogenog centra naznači se koristeći relativne deskriptore [R*,R*] ili [R*,S*], gde je R* uvek specifikovano kao referentni centar i [R*,R*] označava centre iste hiralnosti i [R*,S*] označava centre nejednake hiralnosti. Na primer, ako hiralni centar sa najmanjim brojem u molekulu ima S konfiguraciju i drugi centar je R, stereodeskriptor će da bude specifikovan kao S-[ R*,S*]. Ako se koriste „α“ i „β“: pozicija supstituenta sa najvišim prioritetom na asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena sa najmanjim brojem u prstenu, uvek je dogovorom određen u „α“ poziciji glavne ravnine određene sistemom prstena. Pozicija supstituenta sa najvišim prioritetom na drugom asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena u odnosu na poziciju supstituenta sa najvišim prioritetom na referentnom atomu označava se kao „α“ ako je na istoj strani glavne ravnine određene sistemom prstena, ili „β“ ako je na drugoj strani glavne ravnine određene sistemom prstena.
Kada je navedena specifična stereoizomerna forma, to znači da je pomenuta forma u suštini slobodna, tj. povezana sa manje od 50%, poželjno manje od 20%, još poželjnije manje od 10%, još više poželjno manje od 5%, nadalje poželjnije manje od 2% i najpoželjnije manje od 1% drugog(ih) izomera. Prema tome, kada je jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) na primer specifikovano kao (E), to znači da je jedinjenje u suštini slobodno od (Z) izomera.
Određenije, sa obzirom na činjenicu kako jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) sadrže u supstituentu Q barem 1 dvostruku vezu, jedinjenja mogu da imaju E konfiguraciju na toj dvostrukoj vezi, mogu da imaju Z konfiguraciju na toj dvostrukoj vezi ili mogu da budu smeša E i Z konfiguracije na toj dvostrukoj vezi. Poželjno, jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) kako je ovde u prethodnom tekstu ili nadalje definisano ima određenu konfiguraciju na toj dvostrukoj vezi (u suštini slobodno od druge konfiguracije).
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu je Q radikal formule (a-2) ili (a-3) takožer sadrži barem jedan hiralni centar, tj. atom ugljenika koji veža supstituenat Q na kvinolinski deo. Ta jedinjenja mogu da imaju R konfiguraciju na tom atomu ugljenika, S konfiguraciju na tom atomu ugljenika ili mogu da budu smeša R i S na tom atomu ugljenika. Poželjno, jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) kako je ovde u prethodnom tekstu ili nadalje definisano ima određenu konfiguraciju na tom atomu ugljenika (u suštini slobodno od druge konfiguracije).
Jedinjenja bilo formule (Ia) ili (Ib) mogu da se sintetizuju u formi smeša, određenije racemičnih smeša, enantiomera koji mogu da se međusobno razdvoje sledeći postupke za razdvajanje poznate u struci. Racemična jedinjenja bilo formule (Ia) ili (Ib) mogu da se konvertuju u odgovarajuće forme dijasteromernih soli reagovanjem sa podesnom hiralnom kiselinom. Pomenute forme dijasteromernih soli se naknadno razdvoje, na primer, selektivnim ili frakcionim kristalizovanjem i enantiomer se otuda oslobode alkalijom. Alternativni način razdvajanja enantiomernih formi jedinjenja bilo formule (Ia) ili (Ib) uključuje tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi podesnih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto se jedinjenje sintetizuje stereospecifičnim metodima pripreme. Ovi metodi imaju prednost u tome da koriste enantiomerno čiste početne materijale.
Tautomerne forme jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u sebi uključuju ona jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu je npr. enolna grupa konvertovana u keto grupu (keto-enolni tautomerizam). Tautomerne forme jedinjenja formule (Ia) i (Ib) ili intermedijera iz ovog pronalaska ulaze u obim ovog pronalaska.
N-oksidne forme ovih jedinjenja obuhvataju jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu su jedan ili više tercijarnih atoma azota oksidovani do takozvanog N-oksida.
Jedinjenja formule (Ia) i (Ib) mogu da se konvertuju u odgovarajuće N-oksidne forme sledeći procedure poznate u struci za konvertovanje trivalentnog azota u njegovu N-oksidnu formu. Pomenuta reakcija N-oksidovanja može opšte uzevši da se izvodi reagovanjem početnog materijala formule (Ia) ili (Ib) sa podesnim organskim ili anorganskim peroksidom. Podesni anorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; podesni organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksi kiseline poput na primer, benzenkarboperoksidne kiseline ili halo supstituisane benzenkarboperoksidne kiseline, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksidnu kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroperokside, npr. butil hidroperoksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, npr. dihlorometan i smeše takvih rastvarača.
U okviru ovog pronalaska, jedinjenje prema ovom pronalasku u suštini obuhvata sve izotopne kombinacije svojih hemijskih elemenata. U okviru ovog pronalaska, hemijski elemenat, naročito kada se pominje u odnosu na jedinjenje prema formuli (Ia) ili (Ib), obuhvata sve izotope i izotopne smeše tog elementa, bilo da se nalaze u prirodi ili da su sintetski stvoreni, bilo u prirodnoj količini ili izotopno obogaćenoj formi. Određenije, kada se pominje vodonik, podrazumeva se da se odnosi na 1H, 2H, 3H i smeše od toga; kada se pominje ugljenik, podrazumeva se da se odnosi na 11C, 12C, 13C, 14C i smeše od toga; kada se pominje azot, podrazumeva se da se odnosi na 13N, 14N, 15N i smeše od toga; kada se pominje kiseonik, podrazumeva se da se odnosi na 14O, 15O, 16O, 17O, 18O i smeše od toga; i kada se pominje fluor, podrazumeva se da se odnosi na 18F, 19F i smeše od toga;
Jedinjenje prema pronalasku prema tome u suštini obuhvata jedinjenje sa jednim ili više izotopa jednog ili više elemenata, i smeše od toga, uključujući radioaktivno jedinjenje, također zvano radioobeleženo jedinjenje, u čemu su jedan ili više neradiokativnih atoma zamenjeni jednim od njihovih radioaktivnih izotopa. Termin „radioobeleženo jedinjenje“ podrazumeva bilo koje jedinjenje prema formuli (Ia) ili (Ib), farmaceutski prihvatljivu so od toga ili N-oksidnu formu od toga ili solvat od toga, koji sadrže barem jedan radioaktivni atom. Na primer, jedinjenje može da bude obeleženo sa radioaktivnim izotopima koji emituju pozitrone ili gama zračenje. Za tehnike vezanja radio liganda (esej za membranski receptor), 3H atom ili 125I atom su najčešći izbor za zamenu. Za snimanje (eng. imaging), najčešće korišteni pozitron emitujući (PET) radioaktivni izotopi su 11C, 18F, 15O, i 13N, koji se svi proizvode u akceleratoru i imaju poluživot od 20, 100, 2 odnosno 10 minuta.
Kako su poluživoti tih radioaktivnih izotopa tako kratki, moguće je da ih se koristi samo u institucijama koje na mestu poseduju akcelerator za njihovu proizvodnju, čime im je korišćenje ograničeno. Od tih su najčešće korišćeni 18F, 99mTc, 201Tl i 123I. Rukovanje tim radioaktivnim izotopima, njihova proizvodnja, izolovanje i ugradnja u molekul poznati su stručnjaku.
Određenije, radioaktivni atom je odabran iz grupe od vodonika, ugljenika, azota, sumpora, kiseonika i halogena. Poželjno, radioaktivni atom je odabran iz grupe od vodonika, ugljenika i halogena.
Određenije, radioaktivni izotop je odabran iz grupe od 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br i 82Br. Poželjno, radioaktivni izotop je odabran iz grupe od 3H, 11C i 18F.
U okviru ovog pronalaska, alkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
Poželjno, alkil je metil ili etil. Zanimljiva verzija alkila u svim definicijama ovde u prethodnom tekstu ili nadalje korišćenim je C1-6alkil koji predstavlja ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, poput na primer metil, etil, propil, 2-metil-etil, pentil, heksil i slično. Poželjna podgrupa C1-6alkila je C1-4alkil koji predstavlja ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, poput na primer metil, etil, propil, 2-metil-etil i slično.
U okviru ovog pronalaska, C2-6alkenil je ravni ili račvasti radikal ugljovodonika koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika i sadrži dvostruku vezu poput etenila, propenila, butenila, pentenila, heksenila i slično; C2-6alkinil je ravni ili račvasti radikal ugljovodonika koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika i sadrži trostruku vezu poput etinila, propinila, butinila, pentinila, heksinila i slično; C3-6cikloalkil je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika i generičan je ciklopropilu, ciklobutilu, ciklopentilu, cikloheksilu.
U okviru ovog pronalaska, halo je supstituenat odabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo i jodo i haloalkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika u čemu su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više halo atoma. Poželjno, halo je bromo, fluoro ili hloro; naročito hloro ili bromo. Poželjno, haloalkil je polihaloC1-6alkil koji je definisan kao mono- ili polihalosupstituisani C1-6alkil, na primer metil sa jednim ili više fluoro atoma, na primer difluorometil ili trifluorometil, 1,1-difluoro-etil i slično. U slučaju da je više od jednog halo atoma vezano na alkil ili C1-6alkil grupu unutar definicije haloalkila ili polihaloC1-6alkila, oni mogu da budu isti ili različiti.
Prvo zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu Q predstavlja radikal formule
p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;
q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;
R1 je vodonik, cijano, formil, karboksil, halo, alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, alkiltio, alkiltioalkil, -C═N-OR11, amino, mono ili di(alkil)amino, aminoalkil, mono ili di(alkil)aminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil, arilalkil, arilkarbonil, R5aR4aNalkil, di(aril)alkil, aril, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)- ili Het;
R2 je vodonik, alkiloksi, aril, ariloksi, hidroksi, merkapto, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino, pirolidino ili radikal formule u čemu Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil;
R3 je alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil, Het-alkil-O-alkil ili
R3a je vodonik, cijano, alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil ili Het-alkil-O-alkil;
R4 i R5 svaki zasebno su vodonik; alkil; alkiloksialkil; arilalkil; Het-alkil; mono- ili dialkilaminoalkil; Het; aril; ili –C(═NH)-NH2; ili
R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloalkil, alkilkarbonil, halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiltioalkil, aril, piridil, pirimidinil, piperidinil ili pirolidinil opcijski supstituisan sa arilalkil;
R4a i R5a zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloalkil, halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiltioalkil, aril, piridil ili pirimidinil;
R6 je aril1 ili Het;
R7 je vodonik, halo, alkil, aril ili Het;
R8 je vodonik ili alkil;
R9 je okso; ili
R8 i R9 zajedno formiraju radikal -CH═CH-N═;
R11 je vodonik ili alkil;
aril je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil ili mono- ili dialkilaminokarbonil;
aril1 je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, alkiltio, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil, Het ili mono- ili dialkilaminokarbonil;
Het je monociklički heterocikal odabran između N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran između kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi.
Drugo zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu Q predstavlja radikal formule
p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;
q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;
R1 je vodonik, cijano, formil, karboksil, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C1-6alkiltioC1-6alkil, -C═N-OR11, amino, mono ili di(C1-6alkil)amino, aminoC1-6alkil, mono ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, C1-6alkilkarbonilaminoC1-6alkil, aminokarbonil, mono ili di(C1-6alkil)aminokarbonil, arilC1-6alkil, arilkarbonil, R5aR4aNC1-6alkil, di(aril)C1-6alkil, aril, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)- ili Het;
R2 je vodonik, C1-6alkiloksi, aril, ariloksi, hidroksi, merkapto, C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, mono ili di(C1-6alkil)amino, pirolidino ili radikal formule u čemu Y je CH2, O, S, NH ili N-C1-6alkil;
R3 je C1-6alkil, arilC1-6alkil, aril-O-C1-6alkil, aril-C1-6alkil-O-C1-6alkil, aril, aril-aril, Het, Het-C1-6alkil, Het-O-C1-6alkil, Het-C1-6alkil-O-C1-6alkil ili
R3a je vodonik, cijano, C1-6alkil, arilC1-6alkil, aril-O-C1-6alkil, aril-C1-6alkil-O-C1-6alkil, aril, aril-aril, Het, Het-C1-6alkil, Het-O-C1-6alkil ili Het-C1-6alkil-O-C1-6alkil;
R4 i R5 svaki zasebno su vodonik; C1-6alkil; C1-6alkiloksiC1-6alkil; arilC1-6alkil;Het-C1-6alkil; mono- ili diC1-6alkilaminoC1-6alkil; biciklo[2.2.1]heptil; Het; aril; ili –C(═NH)-NH2; ili
R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinil, azetidinil, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, halo, arilC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili diC1-6alkilamino, aminoC1-6alkil, mono- ili diC1-6alkilaminoC1-6alkil, C1-6alkiltio, C1-6alkiltioC1-6alkil, aril, piridil, pirimidinil, piperidinil opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili pirolidinil opcijski supstituisan sa arilC1-6alkil;
R4a i R5a zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između C1-6alkil, haloC1-6alkil, halo, arilC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili diC1-6alkilamino, C1-6alkiltio, C1-6alkiltioC1-6alkil, aril, piridil ili pirimidinil;
R6 je aril1 ili Het;
R7 je vodonik, halo, C1-6alkil, aril ili Het;
R8 je vodonik ili C1-6alkil;
R9 je okso; ili
R8 i R9 zajedno formiraju radikal -CH═CH-N═;
R11 je vodonik ili C1-6alkil;
aril je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili diC1-6alkilamino, C1-6alkil, C2-6alkenil opcijski supstituisan sa fenil, haloC1-6alkil, C1-6alkiloksi, haloC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil ili mono- ili diC1-6alkilaminokarbonil;
aril1 je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili diC1-6alkilamino, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, haloC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil, Het ili mono- ili diC1-6alkilaminokarbonil;
Het je monociklički heterocikal odabran između N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran između kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između halo, hidroksi, C1-6alkil ili C1-6alkiloksi.
Treće zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu Q predstavlja radikal formule
p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;
q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;
R1 je vodonik, cijano, formil, karboksil, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, polihaloC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, -C═N-OR11, amino, mono ili di(C1-6alkil)amino, aminoC1-6alkil, mono ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, C1-6alkilkarbonilaminoC1-6alkil, aminokarbonil, mono ili di(C1-6alkil)aminokarbonil, arilC1-6alkil, arilkarbonil, R5aR4aNC1-6alkil, di(aril)C1-6alkil, aril, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)- ili Het;
R2 je vodonik, C1-6alkiloksi, aril, ariloksi, hidroksi, merkapto, C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, mono ili di(C1-6alkil)amino, pirolidino ili radikal formule u čemu Y je CH2, O, S, NH ili N-C1-6alkil;
R3 je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, arilC1-6alkil, aril-O-C1-6alkil, aril-C1-6alkil-O-C1-6alkil, aril, Het, Het-C1-6alkil, Het-O-C1-6alkil ili Het-C1-6alkil-O-C1-6alkil ili
R3a je vodonik, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, arilC1-6alkil, aril-O-C1-6alkil, aril-C1-6alkil-O-C1-6alkil, aril, Het, Het-C1-6alkil, Het-O-C1-6alkil ili Het-C1-6alkil-O-C1-6alkil;
R4 i R5 svaki zasebno su vodonik; C1-6alkil; C1-6alkiloksiC1-6alkil; arilC1-6alkil;Het-C1-6alkil; mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil; Het; aril; ili –C(═NH)-NH2; ili
R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, halo, arilC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiltioC1-6alkil, aril, piridil, pirimidinil, piperidinil ili pirolidinil opcijski supstituisan sa arilC1-6alkil;
R4a i R5a zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, halo, arilC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiltioC1-6alkil, aril, piridil ili pirimidinil;
R6 je aril1 ili Het;
R7 je vodonik, halo, C1-6alkil, aril ili Het;
R8 je vodonik ili C1-6alkil;
R9 je okso; ili
R8 i R9 zajedno formiraju radikal -CH═CH-N═;
R11 je vodonik ili C1-6alkil;
aril je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, C1-6alkiloksi, haloC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil ili mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil;
aril1 je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, haloC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil, Het ili mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil;
Het je monociklički heterocikal odabran između N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran između kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između halo, hidroksi, C1-6alkil ili C1-6alkiloksi.
Četvrto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R1 je vodonik, cijano, halo, alkil, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, arilalkil, di(aril)alkil, aril ili Het; određenije R1 je vodonik, halo, aril, Het, alkil ili alkiloksi; još određenije R1 je halo. Najpoželjnije, R1 je bromo. Ili R1 predstavlja formil, karboksil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C═N-OR11, amino, mono ili di(alkil)amino, aminoalkil, mono ili di(alkil)aminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil, arilkarbonil, R5aR4aNalkil, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)-; određenije C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C═N-OR11, amino, mono ili di(alkil)amino, aminoalkil, mono ili di(alkil)aminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil, R5aR4aNalkil, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)-; još određenije C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C═N-OR11, R5aR4aNalkil, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)-; još više određeno C2-6alkenil ili -C═N-OR11.
Peto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu p je jednako 1.
Šesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R2 je vodonik, alkiloksi ili alkiltio, određenije vodonik, C1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio. Još određenije, R2 je C1-6alkiloksi, poželjno metiloksi.
Sedmo zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R3 je alkil, arilalkil, aril ili Het; određenije C1-6alkil, arilC1-6alkil, aril ili Het; još određenije C1-6alkil, opcijski supstituisani fenil, opcijski supstituisani naftil, arilC1-6alkil u čemu aril predstavlja opcijski supstituisani fenil ili opcijski supstituisani naftil, ili Het; još više određeno C1-6alkil, fenil, naftil, arilC1-6alkil u čemu aril predstavlja fenil ili naftil ili tienil. Poželjno R3 je C1-6alkil, određenije metil; fenil; naftil; fenilC1-6alkil ili naftilC1-6alkil; još poželjnije, R3 je C1-6alkil, određenije metil, fenil, naftil ili fenilC1-6alkil.
Osmo zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R3a je vodonik, cijano, C1-6alkil, arilC1-6alkil, aril, Het ili Het-C1-6alkil; određenije cijano, C1-6alkil ili arilC1-6alkil; još određenije fenilC1-6alkil.
Deveto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu q je jednako 1, 2 ili 3. Poželjnije, q je jednako 1.
Deseto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R4 i R5 svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6alkil, određenije C1-6alkil, još određenije metil ili etil. Poželjno R4 i R5 su metil.
Jedanaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od piperidino, piperazino, morfolino, imidazolil, triazolil, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-6alkil; određenije piperidino, piperazino ili morfolino, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-4alkil; još određenije piperidino, piperazino opcijski supstituisan sa C1-4alkil, ili morfolino; ili R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od 1,1-dioksid-tiomorfolinil, azetidinil, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili arilC1-6alkil, još određenije heksahidro-1H-1,4-diazepinil ili 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili arilC1-6alkil.
Dvanaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R6 je fenil opcijski supstituisan sa halo, cijano ili C1-6alkiloksi; određenije fenil opcijski supstituisan sa halo.
Trinaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R7 je vodonik.
Četrnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu jedinjenje je jedinjenje formule (Ia).
Petnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu jedinjenje je jedinjenje formule (Ib) i u čemu R8 je vodonik i R9 je okso.
Šesnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu jedinjenje je jedinjenje formule (Ib), određenije u čemu R8 je alkil, još poželjnije C1-6alkil, npr. metil.
Sedamnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu Q je radikal formule (a-1) ili (a-2).
Osamnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu aril je naftil ili fenil, još poželjnije fenil, svaki opcijski supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana između halo, na primer hloro; cijano; alkil, na primer metil; ili alkiloksi, na primer metiloksi.
Devetnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu R11 je smešten na poziciji 6 kvinolinskog prstena.
U okviru ovog pronalaska, kvinolinski prsten jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) numeriran je kako sledi:
Dvadeseto zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije sa gram-pozitivnom i/ili gram-negativnom bakterijom, poželjno bakterijske infekcije sa gram-pozitivnom bakterijom.
Dvadeset prvo zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije u čemu jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ima IC90 < 15 µl/ml protiv barem jedne bakterije, određenije gram-pozitivne bakterije; poželjno IC90 < 10 µl/ml; još poželjnije IC90 < 5 µl/ml; IC90 vrednost utvrđena kako je opisano u daljnjem tekstu.
Dvadeset drugo zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje u čemu vrede jedna ili više, poželjno sve, od sledećih definicija:
R1 je vodonik, halo, aril, Het, alkil ili alkiloksi; određenije vodonik, halo, aril, Het, C1-6alkil ili C1-6alkiloksi; još određenije halo, poželjno bromo;
R2 je vodonik, alkiloksi ili alkiltio; određenije vodonik, C1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio; još određenije C1-6alkiloksi, poželjno metiloksi;
R3 je alkil, arilalkil, aril ili Het; određenije C1-6alkil, arilC1-6alkil, aril ili Het; još određenije C1-6alkil, određenije metil, fenil, naftil ili fenilC1-6alkil;
R4 i R5 su C1-6alkil; određenije metil; ili R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od piperidino, piperazino, morfolino, imidazolil, triazolil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil ili 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili arilC1-6alkil; još određenije piperidino, piperazino opcijski supstituisan sa C1-4alkil, morfolino, heksahidro-1H-1,4-diazepinil opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil opcijski supstituisan sa arilC1-6alkil, određenije R4 i R5 su C1-6alkil, poželjno metil;
R6 je fenil opcijski supstituisan sa halo, cijano ili C1-6alkiloksi; određenije fenil opcijski supstituisan sa halo;
R6 je vodonik;
q je 1, 2 ili 3;
p je 1;
Q je radikal formule (a-1), (a-2) ili (a-3); određenije (a-1) ili (a-2).
Poželjno, u jedinjenjima formule (Ia) ili (Ib) ili bilo koje podgrupe od toga kako je ovde u prethodnom tekstu pomenuto kao zanimljivo izvođenje, termin „alkil“ predstavlja C1-6alkil, još poželjnije C1-4alkil, i termin „haloalkil“ predstavlja polihaloC1-6alkil.
Najpoželjnija jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) su jedinjenja odabrana između:
farmaceutski prihvatljiva so od toga ili N-oksidna forma od toga ili solvat od toga.
Pronalazak se nadalje također odnosi na jedinjenje formule
farmaceutski prihvatljivu so od toga ili N-oksidnu formu od toga ili solvat od toga.
Pronalazak se također odnosi na jedinjenje formule
farmaceutski prihvatljivu so od toga ili N-oksidnu formu od toga ili solvat od toga.
FARMAKOLOGIJA
Jedinjenja prema pronalasku su se neočekivano pokazala podesnim za lečenje bakterijske infekcije uključujući mikobakterijsku infekciju, naročito onih bolesti uzrokovanih patogenim mikobakterijama poput Mycobacterium tuberculosis (uključujući latentnu i formu otpornu na lek od toga), M. bovis, M. avium, M. leprae i M. marinum. Ovaj se pronalazak prema tome također odnosi na jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) kako je u prethodnom tekstu definisano, farmaceutski prihvatljive soli ot toga ili N-oksidne forme od toga ili solvate od toga za korišćenje kao lek, određenije za korišćenje kao lek za lečenje bakterijske infekcije uključujući mikobakterijsku infekciju.
Nadalje, ovaj se pronalazak također odnosi na korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (Ib), farmaceutski prihvatljivih soli ot toga ili N-oksidnih formi od toga ili solvata od toga, kao i bilo kojih farmaceutskih kompozicija od toga kako je opisano u daljnjem tekstu za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije uključujući mikobakterijsku infekciju.
Prema tome, u drugom sspektu, pronalazak pruža metod za lečenje pacijenta koji pati od, ili ima rizik od, bakterijske infekcije uključujući mikobakterijsku infekciju, što obuhvata primenu na pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
Uz njihovo dejstvo protiv mikobakterija, jedinjenja prema pronalasku također su delotvorna protiv drugih bakterija. Opšte uzevši, bakterijski patogeni mogu da se klasifikuju ili kao gram-pozitivni, ili kao gram-negativni patogeni. Za antibiotiska jedinjenja sa dejstvom protiv i gram-pozitivnih i gram-negativnih patogena smatra se opšte uzevši da poseduju širok spektar delovanja. Jedinjenja ovog pronalaska smatraju se aktivnim protiv gram-poziztivnih i/ili gram-negativnih bakterijskih patogena, naročito protiv gram-pozitivnih patogena. Određenije, ova su jedinjenja delotvorna protiv barem jedne gram-pozitivne bakterije, poželjno protiv nekoliko gram-pozitivnih bakterija, još poželjnije protiv jednog ili više gram-pozitivnih bakterija i/ili jednog ili više gram-negativnih bakterija.
Ova jedinjenja poseduju baktericidno ili bakteriostatsko dejstvo.
Primeri gram-pozitivnih i gram-negativnih aerobnih i anaerobnih bakterija uključuju stafilokoke, na primer S. aureus; enterokoke, na primer E. faecalis; streptokoke, na primer S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacile, na primer Bacillus subtilis; listeriju, na primer Listeria monocytogenes; hemofilus, na primer H. influenzae; morakselu, na primer M. catarrhalis; pseudomonas, na primer Pseudomonas aeruginosa; i ešerihiju, na primer E. coli. Gram-pozitivni patogeni, na primer stafilokoki, enterokoki i streptokoki su naročito važni zbog razvoja otpornih sojeva koji su i teški za lečenje i teški za uklanjanje iz na primer bolničke okoline kad se jednom utvrde. Primeri takvih sojeva su meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA), meticilin rezistentni koagulaza negativni stafilokoki (MRCNS), penicilin rezistentan Streptococcus pneumoniae i višestruko rezistentan Enterococcus faecium.
Jedinjenja ovog pronalaska također pokazuju dejstvo protiv otpornih bakterijskih sojeva.
Jedinjenja ovog pronalaska naročito su delotvorna protiv Streptococcus pneumoniae i Staphylococcus aureus, uključujući otporni Staphylococcus aureus poput na primer meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA).
Prema tome, ovaj se pronalazak također odnosi na korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (Ib), farmaceutski prihvatljivih soli od toga ili N-oksidnih formi od toga ili solvata od toga, kao i bilo koje od farmaceutskih kompozicija ot toga kako je opisano u daljnjem tekstu za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije uključujući infekciju uzrokovanu stafilokokima i/ili streptokokima.
Prema tome, u drugom aspektu, pronalazak pruža metod za lečenje pacijenta koji pati od, ili ima rizik od, bakterijske infekcije uključujući infekciju uzrokovanu stafilokokima i/ili streptokokima, što obuhvata primenu na pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
Bez da se veže na bilo koju teoriju, smatra se da dejstvo ovih jedinjenja leži u inhibisanju F1F0 ATP sintaze, određenije inhibisanju F0 kompleksa F1F0 ATP sintaze, još određenije inhibisanju podjedinice c F0 kompleksa F1F0 ATP sintaze, što vodi ubijanju bakterija iscrpljivanjem ćelijskih nivoa ATP-a u bakterija. Prema tome, određenije, jedinjenja ovog pronalaska delotvorna su kod onih bakterija kod kojih vijabilnost zavisi na ispravnom funkcionisanju F1F0 ATP sintaze.
Bakterijske infekcije koje mogu da se leče ovim jedinjenjima uključuju, na primer, infekcije centralnog nervnog sistema, infekcije vanjskog uva, infekcije srednjeg uva, poput akutnog otitis media, infekcije kranijalnih sinusa, infekcije oka, infekcije usne šupljine, poput infekcija zuba, desni i sluznica, infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije donjeg respiratornog trakta, genitourinarne infekcije, gastrointestinalne infekcije, ginekološke infekcije, septikemija, infekcije kostiju i zglobova, infekcije kože i struktura kože, bakterijski endokarditis, opekline, antibakterijsku profilaksu u hirurgiji i antibakterijsku profilaksu u imunosuprimiranih pacijenata, poput pacijenata koji primaju kemoterapiju za rak ili pacijenata sa transplantatom organa.
Kada god se koristi u prethodnom i daljnjem tekstu, da jedinjenja mogu da leče bakterijsku infekciju, to znači da jedinjenja mogu da leče infekciju sa jednim ili više bakterijskih sojeva.
Pronalazak se također odnosi na kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu formulisana u različite farmaceutske forme u svrhu primene. Kao podesne kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za sistemsku primenu lekova. Da se pripreme farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, delotvorna količina određenog jedinjenja, opcijski u formi adicione soli, kao aktivni sastojak se kombinuje u finu smešu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, pri čemu nosač može da u različitim formama zavisno od forme preparata kojeg se želi primeniti. Ove su farmaceutske kompozicije poželjno u jediničnim doznim formama naročito podesnim za primenu oralno ili parenteralnom injekcijom. Na primer, u pripremi kompozicija u oralnoj doznoj formi, može da se upotrebi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, poput na primer voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju tečnih oralnih preparata poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili čvrstih nosača poput škrobova, šećera, kaolina, diluenata, lubrikanata, veziva, dezintegrirajućih agenasa i slično u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove uloge u primeni, tablete i kapsule predstavljaju oralne dozne forme sa najviše prednosti, u kom se slučaju očito koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač uobičajeno obuhvata sterilnu vodu, barem u većem delu, iako mogu da se uključe i drugi sastojci, na primer da se poboljša rastvorljivost. Mogu da se pripreme injektibilni rastvori, na primer, u kojima nosač obuhvata rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Mogu također da se pripreme i injektibilne suspenzije, u kom slučaju mogu da se upotrebe podesni tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično. Također su uključeni preparati u čvrstoj formi kojima je namena da se, kratko pre korišćenja, konvertuju u preparate u tečnoj formi.
Zavisno od načina primene, farmaceutska kompozicija će poželjno da obuhvata od 0,05 do 99% težinski, još poželjnije od 0,1 do 70% težinski, još više poželjno od 0,1 do 50% težinski aktivnog(ih) sastojka i od 1 do 99,95% težinski, poželjnije od 30 d0 99,9% težinski, još poželjnije od 50 do 99,9% težinski farmaceutski prihvatljivog nosača, sve procenti temeljeni na ukupnoj masi kompozicije.
Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadrži različite druge sastojke poznate struci, na primer lubrikant, sredstvo za stabilizovanje, puferski agens, sredstvo za emulzifikovanje, sredstvo za reguliranje viskoziteta, surfaktant, konzervans, aromu ili kolorant.
Posebno je korisno formulirati pre pomenute farmaceutske kompozicije u jedinične dozne forme za potrebe primene i uniformnost doziranja. Jedinična dozna forma kako se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice podesne za jedinična doziranja, svaka jedinica sadržava prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu kako bi se postigao željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih formi su tablete (uključujući urezane ili presvučene tablete), kapsule, pilule, pakovanja praška, vafere, supozitorije, injektibilne rastvore ili suspenzije i slično, i odvojene višestruke količine od toga. Dnevno doziranje jedinjenja prema pronalasku će naravno da varira sa korišćenim jedinjenjem, načinom primene, željenim lečenjem i određenom mikobakterijskom bolešću. Međutim, opšte uzevši, zadovoljavajuće rezultati će da se dobiju kada se jedinjenje prema pronalasku primenjuje u dnevnom doziranju koje ne prelazi 1 gram, npr. u rasponu od 10 do 50 mg/kg telesne težine.
Sa obzirom na činjenicu da su jedinjenja formule (Ia) ili formule (Ib) delotvorna protiv bakterijskih infekcija, ova jedinjenja mogu da se kombinuju sa drugim antibakterijskim agensima kako bi delotvorno suzbili bakterijske infekcije.
Prema tome, ovaj se pronalazak također odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja prema pronalasku i (b) jednog ili više ostalih antibakterijskih agensa.
Ovaj se pronalazak također odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja prema pronalasku i (b) jednog ili više ostalih antibakterijskih agensa, za korisćenje kao lek.
Ovaj se pronalazak također odnosi na korišćenje kombinacije ili farmaceutske kompozicije kako je definisano odmah iznad za lečenje bakterijske infekcije.
Farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu (a) jedinjenja prema pronalasku i (b) jednog ili više ostalih antibakterijskih agensa, također je obuhvaćeno ovim pronalaskom.
Težinski udeo (a) jedinjenja prema pronalasku i (b) drugog(ih) antibakterijskog(ih) agensa kada se daju kao kombinacija može da se utvrdi od strane stručnjaka. Pomenuti udeo i tačno doziranje i frekvencija primene zavisi od određenog jedinjenja prema pronalasku i drugog(ih) antibakterijskog(ih) agensa korišćenog(ih), određenog stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja koje se leči, dobi, težine, pola, prehrane, vremena primene i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, načina primene kao i o ostelim lekovima koje pojedinac može da prima, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, evidentno je kako delotvorna dnevna količina može da se smanji ili poveća zavisno od odgovora tretiranog subjekta i/ili zavisno od procene lekara koji od početka propisuje jedinjenja ovog pronalaska. Određeni težinski udeo za ovo jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) i drugog antibakterijskog agensa može da se kreće od 1/10 do 10/1, određenije od 1/5 do 5/1, još određenije od 1/3 do 3/1.
Jedinjenja prema pronalasku i jedan ili više drugih antibakterijskih agensa mogu da se kombinuju u jedinstvenom preparatu ili mogu da se formulišu u zasebnim preparatima, tako da mogu sa se primenjuju istovremeno, zasebno ili uzastopno. Prema tome, ovaj se pronalazak također odnosi na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje prema pronalasku i (b) jedan ili više antibakterijskih agensa kao kombinovani preparat za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu u lečenju bakterijske infekcije.
Drugi antibakterijski agensi koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule (Ia) ili (Ib) su na primer antibakterijski agensi poznati u struci. Drugi antibakterijski agensi obuhvataju antibiotike β-laktamske grupe poput prirodnih penicilina, polusintetskih penicilina, prirodnih cefalosporina, polusintetskih cefalosporina, cefamicina, 1-oksacefema, klavulonskih kiselina, penema, karbapenema, nokardicina, monobaktama; tetraciklina, anhidrotetraciklina, antraciklina; aminoglikozida; nukleozida poput N-nukleozida, C-nukleozida, karbocikličkih nukleozida, blasticidna S; makrolida poput makrolida sa 12-članim prstenom, makrolida sa 14-članim prstenom, makrolida sa 16-članim prstenom; ansamicina; peptida poput bleomicina, gramicidina, polimiksina, bacitracina, velikih prstenastih peptidnih antibiotika koji sadrže laktonske veze, aktinomicina, amfeomicina, kapreomicina, distamicina, enduracidina, mikamicina, neokarzinostatina, stendomicina, viomicina, virginiamicina; cikloheksimida; cikloserina; variotina; sarkomicina A; novobiocina; griseofulvina; hloramfenikola; mitomicina; fumagilina; monensina; pirolnitrina; fosfomicina; fusidinske kiseline; D-(p-hidroksifenil)glicina; D-fenilglicina; enediina.
Specifični antibiotici koji mogu da se kombinuju sa ovim jedinjenjima formule (Ia) ili (Ib) su na primer benzilpenicilin (kalijum, prokain, benzatin), fenoksimetilpenicilin (kalijum), feneticilin kalijum, propicilin, karbenicilin (dinatrijum, fenil natrijum, indanil natrijum), sulbenicilin, tikarcilin dinatrijum, meticilin natrijum, oksacilin natrijum, kloksacilin natrijum, dikloksacilin, flukloksacilin, ampicilin, mezlocilin, piperacilin natrijum, amoksicilin, ciklacilin, hektacilin, sulbaktam natrijum, talampicilin hidrohlorid, bakampicilin hidrohlorid, pivmecilin, cefaleksin, cefaklor, cefaloglicin, cefadroksil, cefradin, cefroksadin, cefapirin natrijum, cefalotin natrijum, cefacetril natrijum, cefsulodin natrijum, cefaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrijum, cefamandol, vefotiam hidrohlorid, cefazolin natrijum, ceftizoksim natrijum, cefotaksim natrijum, cefmenoksim hidrohlorid, cefuroksim, ceftriakson natrijum, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulonska kiselina, imipenem, aztreonam, tetraciklin, hlortetraciklin hidrohlorid, demetilhlortetraciklin, oksitetraciklin, metaciklin, doksiciklin, rolitetraciklin, minociklin, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamicin sulfat, bekanamicin, tobramicin, gentamicin sulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamicin, neomicin sulfat, paromomicin sulfat, streptomicin sulfat, dihidrostreptomicin, destomicin A, higromicin B, apramicin, sisomicin, netilmicin sulfat, spektinomicin hidrohlorid, astromicin sulfat, validamicin, kasugamicin, polioksin, blasticidin S, eritromicin, eritromicin estolat, oleandomicin fosfat, triacetiloleandomicin, kitasamicin, josamicin, spiramicin, tilozin, ivermektin, midekamicin, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, gramicidin S, polimiksin B, bacitracin, kolistin sulfat, kolistinmetansulfonat natrijum, enramicin, mikamicin, virginiamicin, kapreomicin sulfat, viomicin, enviomicin, vankomicin, aktinomicin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomicin, amfotericin B, nistatin, natamicin, trihomicin, mitramicin, linkomicin, klindamicin, klindamicin palmitat hidrohlorid, flavofosfolipol, cikloserin, pecilocin, griseofulvin, hloramfenikol, hloramfenikol palmitat, mitomicin C, pirolnitrin, fosfomicin, fusidinska kiselina, bikozamicin, tiamulin, sikanin.
Ostali mikobakterijski agensi koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule (Ia) ili (Ib) su na primer rifampicin (=rifampin); izoniazid; pirazinamid; amikacin; etionamid; etambutol; streptomicin; para-aminosalicilna kiselina; cikloserin; kapreomicin; kanamicin; tioacetazon; PA-824; kvinoloni/fluorokvinoloni poput na primer moksifloksacina, gatifloksacina, ofloksacina, ciprofloksacina, sparfloksacina; makrolidi poput na primer klaritromicina, klofazimina, amoksicilina sa klavulonskom kiselinom; rifamicini; rifabutin; rifapentin; jedinjenja otkrivena u WO2004/011436.
OPŠTA PRIPREMA
Jedinjenja prema pronalasku mogu opšte uzevši da se pripreme sledom koraka, od kojih je svaki poznat stručnjaku.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib), u čemu Q predstavlja radikal formule (a-1), (a-„) ili (a-3), ta jedinjenja predstavljena formulom (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), (Ia-3) ili (Ib-3), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (II-a), (II-b), (II-c) ili (II-d) sa podesnom kiselinom, poput na primer polifosfornom kiselinom.
Jedinjenja formule (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1) ili (Ib-2) mogu također da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (II-a), (II-b) sa SOCl2 u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer piridina, trietil amina, diizopropil amina, diizopropil etil amina.
Reagovanje u prisustvu podesne kiseline, poput na primer polisosforne kiseline, je poželjno za pripremu jedinjenja formule (Ia-1) i (Ib-1), naročito (Ia-1). Reagovanje u prisustvu SOCl2 je poželjno za pripremu jedinjenja formule (Ia-2) i (Ib-2), naročito (Ia-2).
Umesto SOCl2, može također da se koristi dietilamino sumportrifluorid, ili drugi reagensi koji su dobro poznati stručnjaku.
Smatra se da istraživanje podesnih temperatura, razblaženja i reakcionih vremena podpada pod znanje stručnjaka, kako bi se pre pomenute reakcije optimizovale da se dobije željeno jedinjenje.
Jedinjenja formule (Ia-1) ili (Ib-1) mogu također da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (IIIa) ili (IIIb), u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu, poput na primer halo; npr. hloro, sa intermedijerom formule (IV) u prisustvu podesne baze, poput na primer Na2CO3 i podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. metanola.
Jedinjenja formule (Ia) u čemu Q predstavlja radikal formule (a-3) i u čemu R3a predstavlja cijano, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (Ia-4), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (VII) sa dietil cijanometilacetatom u prisustvu natrijum hidrida i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) mogu nadalje da se pripreme konvertovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) jedno u drugo prema u struci poznatoj grupi transformacionh reakcija.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) mogu da se konvertuju u odgovarajuće N-oksidne forme sledeći procedure poznate u struci za konvertovanje trivalentnog azota u njegovu N-oksidnu formu. Pomenuta reakcija N-oksidovanja može opšte uzevši da se izvodi reagovanjem početnog materijala formule (Ia) ili (Ib) sa podesnim organskim ili anorganskim peroksidom. Podesni anorganski peroksid obuhvata, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; podesni organski peroksidi mogu da obuhvate peroksi kiseline poput, na primer, benzenkarboperoksidne kiseline ili halo supstituisane benzenkarboperoksidne kiseline, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksidnu kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroperokside, npr. tertbutil hidroperoksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, npr. dihlorometan i smeše takvih rastvarača.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja halo, npr. bromo, mogu da se konvertuju u jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja Het reagovanjem sa Het-B(OH)2 u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer Pd(OAc)2 ili Pd(PPh3)4 u prisustvu podesne baze, poput primer K3PO4 ili Na2CO3, i podesnog rastvarača, poput na primer toluena ili 1,2-dimetoksietana (DME).
Slčno tome, jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je halo, na primer bromo, mogu da se konvertuju u jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je alkil, na primer metil, tretmanom sa podesnim sredstvom za alkilovanje poput CH3B(OH)2 ili (CH3)4Sn u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer Pd(PPh3)4, u podesnom rastvaraču poput na primer toluena ili 1,2-dimetoksietana (DME).
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je halo, određenije bromo, mogu da se konvertuju u jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je vodonik, reagovanjem sa HCOONH4 u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer paladijuma na uglju, i u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. metanola. Isti reakcioni uslovi mogu da se koriste za konvertovanje jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R4 ili R5 je benzil u jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu R4 ili R5 je vodonik.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je halo, određenije bromo, mogu također da se konvertuju u jedinjenje u čemu R1 je formil reagovanjem sa N,N-dimetilformamidom u prisustvu nBuLi i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana. Ova jedinjenja mogu potom dalje da se konvertuju u jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je –CH2-OH reagovanjem sa podesnim sredstvom za redukovanje, poput na primer NaBH4 i u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. metanola i tetrahidrofurana.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja C2-6alkenil, mogu da se pripreme reagovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je halo, npr. bromo i slično, sa tributil(C2-6alkenil)kositrom, poput na primer tributil(vinil)kositrom, u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer Pd(PPh3)4 u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer N,N-dimetilformamida. Ova se reakcija poželjno izvodi na povišenoj temperaturi.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja R5aR4aN- mogu da se pripreme iz jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je halo, npr. bromo i slično, reagovanjem sa R5aR4aNH u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer tris(dibenzilidenaceton)paladijuma, podesnog liganda, poput na primer 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, podesne baze poput na primer natrijum t-butoksida i podesnog rastvarača, poput na primer toluena.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja –C=N-OR11 mogu da se pripreme iz jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je formil reagovanjem sa hidroksilamin hidrohloridom ili C1-6alkoksilamin hidrohloridom u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer piridina.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja –CH2-NH2 mogu da se pripreme iz jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je formil redukovanjem u prisustvu H2, podesnog katalizatora, poput na primer paladijuma na uglju i podesnog rastvarača, poput na primer NH3/alkohol, npr. NH3/metanol. Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja –CH2-NH2 mogu da se konvertuju u jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja –CH2-N(C1-6alkil)2 reagovanjem sa podesnim aldehidnim ili ketonskim reagensom, poput na primer paraformaldehida ili formaldehida, u prisustvu natrijum cijanoborohidrida, sirćetne kiseline i podesnog rastvarača, poput na primer acetonitrila.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja R5aR4aN-CH2- mogu da se pripreme reagovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je formil sa podesnim reagensom formule R5aR4aN-H u prisustvu podesnog sredstva za redukovanje, poput na primer BH3CN, podesnog rastvarača, poput na primer acetonitrila i tetrahidrofurana i podesne kiseline, poput na primer sirćetne kiseline.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja amino mogu da se pripreme reagovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je karboksil sa podesnim azidom, poput na primer difenilfosforilazidom (DPPA) i podesnom bazom, poput na primer trietilaminom, u podesnom rastvaraču, poput na primer toluena. Dobiveni proizvod prolazi Curtisovu reakciju, te se dodavanjem trimetilsililetanola formira karbamatni intermedijer. U sledećem koraku, taj intermedijer reaguje sa tetrabutilamonijum bromidom (TBAB) u podesnom rastvaraču, poput na primer tetrahidrofuranu, da se dobije amino derivat.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil ili R5aR4aN-C(=O)-, mogu da se pripreme reagovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je karboksil sa podesnim aminom, podesnim reagensom za sprezanje poput na primer hidroksibenzotriazola, podesnm agensom za aktivisanje poput na primer 1,1'-karbonildiimidazol ili N,N'-dicikloheksilkarbodimida ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, podesnom bazom poput na primer trietilamina i podesnog rastvarača poput na primer tetrahidrofurana i metilen hlorida.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 predstavlja arilkarbonil mogu da se pripreme reagovanjem u prvom koraku (a) jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R1 je halo, npr. bromo i slično, sa podesnim arilaldehidom u prisustvu nBuLi i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana. Ova se reakcija poželjno izvodi na niskoj temperaturi poput na primer -70 °C. U sledećem koraku (b), proizvod dobiven u koraku (a) se oksiduje sa podesnim oksidansom, poput na primer manganovog oksida, u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer metilen hlorida.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R4 i R5 predstavlja prstenasti deo supstituisan sa alkilkarbonilom, mogu da se pripreme iz odgovarajućeg jedinjenja u čemu je prstenasti deo nesupstituisan reagovanjem sa podesnim acil hloridom, npr. acetil hloridom, u prisustvu podesne baze, poput na primer trietilamina i podesnog rastvarača, poput na primer metilen hlorida.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R4 i R5 predstavlja nesupstituisani prstenasti deo, mogu da se pripreme iz odgovarajućeg jedinjenja u čemu je prstenasti deo supstituisan sa arilalkilom reagovanjem sa amonijum formatom u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer paladijuma na uglju, i u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. metanola.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R6 predstavlja fenil supstituisan sa halo, mogu da se konvertuju u jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) u čemu R6 predstavlja fenil supstituisan sa Het, reagovanjem sa Het-B(OH)2 u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer Pd(PPh3)4, u prisustvu podesne baze, poput na primer Na2CO3, i podesnog rastvarača, poput na primer toluena ili 1,2-dimetoksietana (DME) i alkohola, na primer metanola.
Jedinjenje formule (Ia) u čemu R2 predstavlja metoksi može da se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule (Ib) u čemu R8 je vodonik i R9 je okso, hidrolizovanjem u prisustvu podesne kiseline, poput na primer hlorovodonične kiseline i podesnog rastvarača, poput na primer dioksana.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u čemu R4 i R5 zajedno sa azotom na kojeg su vezani da formiraju 1,1-dioksid-tiomorfolinil, mogu da se pripreme iz odgovarajućeg tiomorfolinskog derivata reagovanjem sa podesnim organskim ili anorganskim peroksidom. Podesni anorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; podesni organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksi kiseline, poput na primer benzenkarboperoksidne kiseline ili halo supstituisane benzenkarboperoksidne kiseline, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksidnu kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroperokside, npr. tert-butil hidroperoksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, npr. dihlorometan i smeše takvih rastvarača.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) mogu također da se konvertuju u kvaterne amine reagovanjem sa podesnim agensom za kvaternizovanje, poput na primer opcijski supstituisanog C1-6alkilhalida, arilC1-6alkilhalida, C1-6alkilkarbonilhalida, arilkarbonilhalida, Het1C1-6alkilhalida ili Het1karbonilhalida, npr. metiljodida ili benziljodida, u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer acetona, u čemu Het1 predstavlja furanil ili tienil; ili biciklički heterocikal odabran između benzofuranila ili benzotienila; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opcijski da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, C1-6alkil i aril. Pomenuti kvaterni amini predstavljeni su formulom ispod u čemu R10 predstavljaC1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, arilC1-6alkil, arilkarbonil, Het1C1-6alkil ili Het1karbonil i u čemu A' predstavlja farmaceutski prihvatljiv jon suprotnog naelektrisanja, poput na primer jodida.
u čemu Q predstavlja radikal formule
Očito je kako u prethodnim i sledećim reakcijama, reakcioni produkti mogu da se izoluju iz reakcionog medijuma i, ako je potrebno, dalje prečiste prema metodologijama opšte poznatim u struci, poput ekstraktovanja, kristalizovanja i hromatografije. Nadalje je očito da reakcioni produkti koji postoje u više od jedne enantiomerne forme mogu da se izoluju iz njihovih smeša poznatim tehnikama, naročito preparacionom hromatografijom, poput preparacione HPLC, hiralne hromatografije. Pojedini dijastereoizomeri ili pojedini enantiomeri mogu također da se dobiju superkritičnom tečnom hromatografijom (SCF).
Početni materijali i intermedijeri su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna, ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim procedurama opšte poznatim u struci. Na primer, intermedijeri formule (IIa) do (IId) mogu da se pripreme prema metodima opisanim u WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 ili WO2005/075428, sadržaj kojih je ovde ugrađen referiranjem.
Određenije, intermedijeri formule (IIa) i (IIc) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (V) sa intermedijerom formule (VI-a) ili (VI-b) prema sledećoj reakcionoj shemi (1):
koristeći nBuLi u smeši diizopropil amina i tetrahidrofurana, pri čemu su sve varijable kako je definisano u formuli (Ia). Mešanje može da poveća brzinu reakcije. Reakcija može podesno da bude izvedena na temperaturi između -20 i -70 °C.
Ista reakciona procedura može da se koristi za sintetizovanje jedinjenja formule (IIb) ili (IId) počevši od intermedijera formule (V').
Intermedijeri formule (V) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (2):
u čemu su sve varijable definisane kao u formuli (Ia). Reakciona shema (2) obuhvata korak (a) u kojem podesno supstituisani anilin reaguje sa podesnim acilhloridom, poput na primer 3–fenilpropionil hloridom, 3–fluorobenzenpropionil hloridom ili p-hlorobenzenpropionil hloridom, u prisustvu podesne baze, poput trietilamina, i podesnog rastvarača inertnog prema reakciji, poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može podesno da se izvodi na temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (b) adukt dobiven u koraku (a) reaguje sa fosforil hloridom (POCl3) u prisutvu N,N-dimetilformamida (Vilsmeier-Haack formilovanje praćeno ciklizovanjem). Reakcija može podesno da se izvodi na temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (c-1), specifična R2-grupa, u čemu R2 je na primer C1-6 alkiloksi radikal uveden reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobivenog u koraku (b) sa –O-C1-6alkil u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer HO-C1-6 alkila. Intermedijer dobiven u koraku (b) može također da se konvertuje u intermedijer u čemu R2 je na primer C1-6 alkiltio radikal reagovanjem sa S=C(NH2)2 u prisustvu podesnog rastvarača poput na primer alkohola, npr. etanola ili smeše alkohol/voda, opcijski u prisustvu podesne baze poput na primer KOH, (vidi korak (c-2)), nakon čega sledi reagovanje sa C1-6alkil-I u prisustvu podesne baze, poput na primer K2CO3 i podesnog rastvarača, poput na primer 2–propanona (vidi korak (d)). Intermedijer dobiven u koraku (b) može također da se konvertuje u intermedijer u čemu R2 je -N(R2a)(alkil), u čemu R2a je vodonik ili alkil, reagovanjem sa podesnom soli NH(R2a)(alkil) u prisutvu podesne baze, poput na primer kalijum karbonata i podesnog rastvarača, poput na primer acetonitrila ((korak (c-3)). Intermedijer dobiven u koraku (b) može također da se konvertuje u intermedijer u čemu R2 je C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi opcijski supstituisan sa C1-6alkiloksi, pomenuti R2 predstavljen sa R2b, reagovanjem sa C1-6alkiloksiC1-6alkilOH opcijski supstituisanim sa C1-6alkiloksi, u prisustvu NaH i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana (korak (c-4)).
Intermedijeri formule (V) u čemu R2 i R7 predstavljaju vodonik, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (V-e), mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (3), pri čemu u prvom koraku (a) substituisani indol-2,3-dion reaguje sa opcijski substituisanim 3-fenilpropionaldehidom u prisustvu podesne baze poput natrijum hidroksida (Pfitzingerova reakcija), nakon čega se jedinjenje karboksilne kiseline dekarboksiluje u sledećem koraku (b) na visokoj temperaturi u prisustvu podesnog rastvarača inertnog prema reakciji poput difeniletra.
Intermedijeri formule (V) u čemu R6 predstavlja Het, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (V-f), mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (3a).
Reakciona shema (3a) obuhvata korak (a) u kojem podesni kvinolinski deo reaguje sa Het-C(=O)-H koristeći nBuLi u smeši podesne baze, poput na primer 2,2,6,6-tetrametilpiperidina i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana. Mešanje može da poveća brzinu reakcije. Reakcija može podesno da se izvodi na temperaturi u rasponu između -20 i -70 °C. U sledećem koraku (b), produkat dobiven u koraku (a) se konvertuje u intermedijer formule (V-f) reagovanjem sa podesnom kiselinom, poput na primer trifluorosirćetne kiseline, i triizopropilsilanom, u prisustvu podesnog rastvarača poput na primer metilen hlorida.
Intermedijeri formule (V'), određenije (V'-a) i (V'-b), mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (4).
Reakciona shema (4) obuhvata korak (a) u kojem se kvinolinski deo konvertuje u kvinolinonski deo reagovanjem sa podesnom kiselinom, poput na primer hlorovodonične kiseline. U sledećem koraku (b), R8 supstituenat se uvede reagovanjem intermedijera dobivenog u koraku (a) sa podesnim agensom za alkilovanje, poput na primer alkiljodida, npr. metiljodidom, u prisustvu podesne baze, poput na primer NaOH ili benziltrietilamonijum hlorida i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana.
Intermedijeri formule (V') u čemu R8 i R9 zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (V'-c), mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (5).
Reakciona shema (5) obuhvata korak (a) u kojem intermedijer reaguje sa NH2-CH2-CH(OCH3)2. U sledećem koraku (b), fuzionisani imidazolilni deo se formira reagovanjem sa sirćetnom kiselinom u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer ksilena.
Intermedijeri formule (VI-a) su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim procedurama opšte poznatim u struci. Na primer, intermedijeri formule (VI-a) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (6):
Reakciona shema (6) obuhvata korak (a) u kojem R3, određenije podesno supstituisani aril, još određenije podesno supstituisani fenil, reaguje Friedel-Craft reakcijom sa podesnim acilhloridom poput 3-hloropropionil hlorida ili 4-hlorobutiril hlorida, u prisustvu podesne Lewisove kiseline, poput na primer AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 ili ZnCl2 i podesnog rastvarača inertnog prema reakciji poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može podesno da se izvodi na temperaturi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa. U sledećem koraku (b), amino grupa (-NR4R5) se uvede reagovanjem intermedijera dobivenog u koraku (a) sa primarnim ili sekundarnim aminom (HNR4R5).
Intermedijeri formule (VI-a) mogu također da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (7):
Reakciona shema (7) obuhvata korak (a) u kojem R3-C(=O)-H, na primer podesno supstituisani arilkarboksaldehid, određenije podesno supstituisani fenil ili naftilkarboksaldehid, reaguje sa podesnim intermedijernim jedinjenjem poput na primer 1-bromo-4-hlorobutanom, u prisustvu Grignardovog reagensa i podesnog rastvarača, poput na primer dietil etra, tetrahidrofurana. Reakcija može podesno da se izvodi na nižoj temperaturi, na primer 5 °C. U sledećem koraku (b), izvodi se oksidovanje u prisustvu Jonesovog reagensa u podesnom rastvaraču, kao na primer acetonu. U sledećem koraku (c), amino grupa (-NR4R5) se uvede reagovanjem intermedijera dobivenog u koraku (b) sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R5 u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer acetonitrila i podesne baze, poput na primer K2CO3.
Alternativno, intermedijeri formule (VI-a) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (8):
Reakciona shema (8) obuhvata korak (a) u kojem na primer podesna kiselina reaguje sa NH(CH3)(OCH3) u prisustvu 1,1’-karbonildiimidazola i podesnog rastvarača, poput na primer CH2Cl2. U sledećem koraku (b), produkat dobiven u koraku (a) reaguje sa podesnim Grignardovim reagensom, npr. 4-hlorobutil magnezijum bromidom, u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana. U sledećem koraku (c), amino grupa (-NR4R5) se uvede reagovanjem intermedijera dobivenog u koraku (b) sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R5 u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer acetonitrila i podesne baze, poput na primer K2CO3.
Intermedijeri formule (VI-b) su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim procedurama opšte poznatim u struci. Na primer, intermedijeri formule (VI-b) u čemu q predstavlja 1, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (VI-b-1), mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (9):
Reakciona shema (9) obuhvata korak (a) u kojem na primer podesna kiselina reaguje sa NH(CH3)(OCH3) u prisustvu 1,1’-karbonildiimidazola i podesnog rastvarača, poput na primer CH2Cl2. U sledećem koraku (b), produkat dobiven u koraku (a) reaguje sa podesnim Grignardovim reagensom CH3MgCl, u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana. U sledećem koraku (c), amino grupa (-NR4R5) se uvede reagovanjem intermedijera dobivenog u koraku (b) sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R5 u prisustvu CH2(=O), podesne kiseline, poput na primer hlorovodonične kiseline i slično i podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. etanola.
Intermedijeri formule (VI-b) u čemu R3a-CH2- predstavlja R3a’-CH2-CH2- (što je moguće za one intermedijere formule (VI-b) u čemu R3a predstavlja alkil, arilalkil, aril-O-alkil ili aril-alkil-O-alkil i R3a’ je isti kao R3a ali sa 1 atomom ugljenika manje u alkilnom lancu vezanom na CH2) i u čemu q predstavlja 1, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (VI-b-2), mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (10):
Reakciona shema (10) obuhvata korak (a) u kojem podesni aldehid reaguje sa acetonom u prisustvu podesne baze, poput na primer natrijum hidroksida. sledećem koraku (b), produkat dobiven u koraku (a) reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R5 u prisustvu CH2(=O), podesne kiseline, poput na primer hlorovodonične kiseline i slično i podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. etanola. U sledećem koraku (c), produkat dobiven u koraku (b) se hidrogenizuje (H2) u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer paladijuma na uglju i podesnog rastvarača, poput na primer vode i alkohola, npr. etanola.
Intermedijeri formule (IV) u čemu R3 predstavlja halo supstituisani fenil, mogu da se konvertuju u intermedijer formule (IV) u čemu R3 predstavlja fenil supstituisan sa arilom, reagovanjem sa arilboronskom kiselinom u prisustvu podesne baze, poput na primer kalijum fosfata, podesnog katalizatora, poput na primer paladijum acetata, i podesnog liganda, poput na primer 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenila, u odgovarajućem rastvaraču, poput na primer toluene.
Intermedijeri formule (IV) u čemu R3 predstavlja halo supstituisani fenil, mogu da se konvertuju u intermedijer formule (IV) u čemu R3 predstavlja fenil supstituisan sa C2-6alkenil opcijski supstituisan sa fenil, reagovanjem sa podesnim C2-6alkenom, poput na primer stirena, u prisustvu podesne baze, poput na primer trietilamina, podesnog katalizatora poput na primer paladijum acetate i podesnog liganda kao poput na primer tri-o-tolilfosfina u podesnom rastvaraču poput na primer DMF.
U slučaju gornjih reakcionih shema, podesni amin HNR4R5 predstavlja supstituisani 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, pomenuti amin može da se pripremi prema sledećoj reakcionoj shemi (11):
Reakciona shema (11) obuhvata korak reagovanja podesno zaštićenog 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptila u čemu P predstavlja na primer tert-butiloksikarbonil, sa podesnim reagensom formule W-R’ u čemu W predstavlja podesnu odlaznu grupu, poput na primer halo, npr. bromo i slično, i u čemu R’ predstavlja supstituenat kojeg se treba uvesti, u prisustvu podesne baze poput na primer K2CO3, NaHCO3 ili trietilamina, podesnog reagensa za prenos faza, poput na primer tetra-n-butilamonijum hlorida, podesnog rastvarača poput na primer acetonitrila i opcijski KI da se poveća brzina reakcije. U sledećem koraku (b), zaštitna grupa se ukloni reagovanjem sa podesnom kiselinom poput na primer trifluorosirćetne kiseline u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer metilen hlorida.
Intermedijeri formule (III-a) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (12):
Reakciona shema (12) obuhvata korak (a) u kojem podesni kvinolinski derivat, u čemu W2 predstavlja podesnu odlaznu grupu poput na primer halo, npr. bromo, reaguje sa podesnim alkinskim derivatom u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu poput na primer halo, npr. hloro, u prisustvu podesnog katalizatora poput na primer PdCl2(PhCN)2, podesnog liganda poput na primer X-PHOS, podesne baze poput na primer Cs2CO3 i podesnog rastvarača poput na primer N,N-dimetilformamida. U sledećem koraku (b), produkat dobiven u koraku (a) reaguje sa i R3-I u prisustvu podesnog katalizatora poput na primer PdCl2(PhCN)2, podesne baze poput na primer KHCO3 i podesnog rastvarača poput na primer 1-metil-2-pirolidinona i vode.
Ista reakciona procedura može da se koristi za sintetizovanje jedinjenja formule (IIIb).
Intermedijer formule (VII) mogu da se pripreme prema reakcionoj shemi 13.
U reakcionoj shemi 13, u koraku (a) intermedijer formule (V) reaguje sa intermedijerom formule (IX) u čemu W' predstavlja podesnu odlaznu grupu, poput na primer 1H-benzotriazola, i W predstavlja podesnu odlaznu grupu, poput na primer halo, npr. hloro, u prisustvu nBuLi, podesne baze poput na primer N-(1-metiletil)-2-propanamina i podesnog rastvarača poput na primer tetrahidrofurana. Reakcija može podesno da se izvodi na temperaturi u rasponu između -20 i -70 °C. U sledećem koraku (b), nastali intermedijer formule (VIII) reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR4R5 u prisustvu podesne baze poput na primer kalijum karbonata i podesnog rastvarača, poput na primer acetonitrila.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak bez da ga ograničavaju na isto.
EKSPERIMENTALNI DEO
Nekim jedinjenjima ili intermedijerima apsolutna stereohemijska konfiguracija stereogenog(ih) atoma ugljenika ili konfiguracija na dvostrukoj vezi nije eksperimentalno utvrđena. U tim slučajevima stereohemijski izomerna forma koja je prva izolovana obeležena je kao „A“ i druga kao „B“, bez daljnjeg pozivanja na aktualnu stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenute „A“ i „B“ izomerne forme mogu nedvosmisleno da se karakterizuju od strane stručnjaka, koristeći u struci poznate metode poput na primer difrakcije X-zraka ili NMR. Smatra se da podpada pod znanje stručnjaka prepoznati najpodesniji metod za utvrđivanje aktualne stereohemijske konfiguracije.
U slučaju da su „A“ i „B“ steroizomerne smeše, određenije smeše enantiomera, oni mogu dalje da se razdvoje pri čemu se odnosne prve izolovane frakcije obeleže kao „A1“ odnosno „B1“ i druge kao „A2“ odnosno „B2“, bez daljnjeg referiranja na aktualnu stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenute „A1“, „A2“ i „B1“, „B2“ izomerne forme, određenije pomenute „A1“, „A2“ i „B1“, „B2“ enantiomerne forme, mogu nedvosmisleno da se karakterizuju od strane stručnjaka, koristeći u struci poznate metode poput na primer difrakcije X-zraka. Na primer, intermedijer formule (II-a), (II-b), (II-c) ili (II-d) naveden je kao određeni dijasteroizomer (u suštini slobodan od drugog(ih) dijastereoizomera). U slučaju da pomenuti intermedijer formule (II-a), (II-b), (II-c) ili (II-d) poseduje dva hiralna centra, to znači da je intermedijer smeša, određenije racemična smeša (R,S) i (S,R) enantiomera ili racemična smeša (R,R) i (S,S) enantiomera. U daljnjem tekstu, smeše dva enantiomera su navedene kao dijastereoizomer A ili B. Da li je smeša navedena kao A ili B zavisi od toga je li u protokolu za sintetizovanje izolovana prva (tj. A) ili druga (tj. B). Kada je pomenuti intermedijer naveden kao određeni enatiomer (u suštini slobodan od drugih enantiomera), to znači da je intermedijer (R,S), (S,R), (R,R) ili (S,S) enantiomer. U daljnjem tekstu, pomenuti određeni enatiomeri navedeni su kao A1, A2, B1 ili B2. Da li je enantiomer naveden kao A1, A2, B1 ili B2 zavisi od toga da li je izolovan prvi ili drugi (1 ili 2) u protokolu za sintetizovanje i je li razdvojen od A (A1, A2) ili B (B1, B2) dijastereoizomera.
U nekim slučejevima, kada se intermedijer naveden kao određeni dijastereoizomer ili enantiomer konvertuje u drugi intermedijer, kasniji može da nasledi obeležje za dijastereoizomer (A ili B) ili enantiomer (A1, A2, B1, B2) od pređašnjeg. Kada god se to primenjuje, to također vredi za završni produkat.
U daljnjem tekstu, „DMF“ je definisan kao N,N-dimetilformamid, „THF“ je definisan kao tetrahidrofuran, „DIPE“ je definisan kao diizopropileter, „DCM“ je definisan kao dihlorometan, „PPA“ je definisan kao polifosforna kiselina.
Eksperimentalni deo
A. Priprema intermedijernih jedinjenja
Primer A1
a. Priprema intermedijera 1
4-hlorobenzenpropanoil hlorid (0,466 mol) polako se doda na 5 °C rastvoru 4-bromobenzenamina (0,388 mol) u Et3N (70 ml) i CH2Cl2 (700 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Doda se H2O. Talog se profiltruje, ispere sa H2O i osuši. Ostatak se rekristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 110 g intermedijera 1 (83 %) (t.t. 194 °C).
b. Priprema intermedijera 2
POCl3 (192,6 ml) polako se doda na 5 °C u DMF (35,4 ml). Doda se intermedijer 1 (pripremljen prema A1.a) (0,296 mol). Smeša se meša na 80 °C tokom 12 časova, polako izlije na led i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje te se upari rastvarač. Produkat se koristi bez daljnjeg prečišćavanja. Prinos: 150 g intermedijera 2.
c. Priprema intermedijera 3
Smeša intermedijera 2 (pripremljen prema A1.b) (0,409 mol) u CH3ONa (300 ml) i CH3OH (300 ml) meša se i refluksuje tokom 15 časova. Smeša se izlije na led i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje te se upari rastvarač. Ostatak (150 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: cikloheksan/CH2Cl2 90/10; 35-70 μm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Ostatak se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 27 g intermedijera 3 (18 %) (t.t. 100 °C).
d. Priprema intermedijera 4 i 39
1.6M nBuLi (0,061 mol) doda se polako na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,061 mol) u THF (85 ml). Smeša se meša na -20 °C tokom 30 minuta i potom ohladi na -70 °C. Polako se doda rastvor intermedijera 3 (pripremljen prema A1.c) (0,055 mol) u THF (200 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 30 minuta. Doda se rastvor 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,066 mol) u THF (120 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 1 časa, potom hidrolizuje na -30 °C sa vodom sa ledom i ekstraktuje sa EtOAc. Organski se sloj razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (31 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,05; 20-40 μm). Sakupe se tri čiste frakcije i upare im se rastvarači. Prinos: 6,5 g frakcije1, 2,4 g frakcije 2 i 2,4 g frakcije 3. Frakcija 1 i frakcija 2 (frakcija 3 je smeša) se kristalizuju iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 5,19 g intermedijera 4 (dijastereoizomer A) (17 %) i 1,8 g intermedijera 39 (dijastereoizomer B) (6 %).
Sledeći intermedijeri se pripreme prema prethodnoj proceduri i prečiste se kako je navedeno.
intermedijer 40 i 41
Ostatak (4,7 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silikagela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,2; 15-40μm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,45 g frakcije 1 i 0,4 g frakcije 2. Frakcija 1 i frakcija 2 se kristalizuju iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,367 g intermedijera 40 (dijastereoizomer A) (t.t. 160 °C) i 0,298 g intermedijera 41 (dijastereoizomer B) (t.t. 194 °C).
Primer A2
a. Priprema intermedijera 5
Smeša 6-bromo-2-hloro-3-(fenilmetil)-kvinolina (pripremljen prema uputama u WO2005/070924 sadržaj čega je ovde uključen referiranjem) (0,045 mol) i tiouree (0,05 mol) u etanolu (150 ml) se meša i refluksuje tokom 8 časova i potom ohladi na sobnu temperaturu. Doda se rastvor KOH (0,068 mol) u H2O (15 ml). Smeša se meša i refluksuje tokom 1 časa, te izlije na led. Talog se profiltruje, ispere sa H2O i osuši. Prinos: 11 g intermedijera 5 (74 %).
b. Priprema intermedijera 6
CH3I (0,037 mol) se polako na sobnoj temperaturi doda smeši intermedijera 5 (pripremljen prema A2.a) (0,033 mol) i K2CO3 (0,037 mol) u 2-propanonu (150 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 8 časova, izlije u H2O i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Prinos: 11,2 g prve frakcije (97 %). Deo ove frakcije (2 g) se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,45 g intermedijera 6 (70 %) (t.t. 88 °C).
c. Priprema intermedijera 7 i 8
1.6 M nBuLi u heksanu (0,027 mol) doda se polako na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,027 mol) u THF (40 ml). Smeša se ponovo ohladi na -70 °C. Polako se doda rastvor intermedijera 6 (0,024 mol) u THF (100 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 30 minuta. Polako se doda rastvor 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,029 mol) u THF (60 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa, hidrolizuje na -20 °C sa vodom sa ledom i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (13,2 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,25/0,75/0,1; 20-45 μm). Dve čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Frakcija 1 se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1 g intermedijera 7 (8 %) (t.t. 208 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz dietil etra i DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,75 g intermedijera 8 (13 %) (t.t. 196 °C).
Primer A3
a. Priprema intermedijera 9
Smeša 6-bromo-2-hloro-3-(fenilmetil)-kvinolina (pripremljen prema uputama u WO2005/070924 sadržaj čega je ovde uključen referiranjem) (0,233 mol) u 30 % CH3ONa u CH3OH (222,32 ml) i CH3OH (776 ml) meša se i refluksuje preko noći, potom izlije na led i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/cikloheksan 20/80 i potom 100/0; 20-45 μm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 25 g intermedijera 9 (33 %).
b1. Priprema intermedijera 10 i 11
1.6M nBuLi u heksanu (0,04 mol) doda se polako na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,04 mol) u THF (60 ml). Smeša se meša na -20 °C tokom 15 minuta i potom ohladi na -60 °C. Polako se doda rastvor intermedijera 9 (pripremljen prema A3.a) (0,037 mol) u THF (120 ml). Smeša se meša na -60 °C tokom 30 minuta. Doda se rastvor 3-(1H-imidazol-1-il)-1-fenil-1-propanona (0,044 mol) u THF (90 ml). Smeša se meša na -60 °C tokom 1 časa, potom hidrolizuje na -30 °C sa vodom sa ledom i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (31 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 20-45 μm). Dve čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Prinos: 1,2 g frakcije 1 i 1,9 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,05 g intermedijera 10 (6 %) (t.t. 216 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz 2-propanona i dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,64 g intermedijera 11 (8,5 %) (t.t. 230 °C).
Sledeći intermedijeri pripreme se prema prethodnoj proceduri i prečiste kako je navedeno.
intermedijer 42 i 43
Ostatak (20 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 µm). Dve čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 1,7 g frakcije 1 i 3,8 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,1 g intermedijera 42 (6 %). Frakcija 2 se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 2,2 g intermedijera 43 (12 %).
intermedijer 44 i 45
Ostatak (20 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 µm). Tri čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Prinos: 2,8 g frakcije 1, 3,4 g frakcije 2 i 2,7 g frakcije 3. Frakcija 1 i frakcija 2 se kristalizuju iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,45 g intermedijera 44 (7 %) i 1,55 g intermedijera 45 (8 %).
b2. Priprema intermedijera 12
1.6M nBuLi (0,007 mol) u heksanu doda se kapajući na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0069 mol) u THF (10 ml) pod tokom N2. Smeša se meša na 80 °C tokom 20 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se rastvor intermedijera 9 (pripremljen prema A3.a) (0,006 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa. Doda se rastvor 3-(4-morfolinil)-1-fenil-1-propanona (0,0091 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa, potom zagreje na -30 °C, izlije u H2O na 0 °C i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (4,1 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2 100; 15-40 μm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,9 g intermedijera 12 (27 %).
b3. Priprema intermedijera 17 i 18
1.6M nBuLi (0,008 mol) u heksanu doda se kapajući na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,008 mol) u THF (16 ml) pod tokom N2. Smeša se meša na -20 °C tokom 20 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se rastvor intermedijera 9 (pripremljen prema A3.a) (0,0067 mol) u THF (25 ml). Smeša se meša tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor 3-(dietilamino)-1-(2-naftalenil)-1-propanona (0,008 mol) u THF (25 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 3 časa, potom izlije na led na -30 °C i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (4,1 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 1,8 g frakcije 1 i 0,5 g frakcije 2. Obe frakcije se prečiste hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: cikloheksan/EtOAc 70/30; 15-40 μm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,47 g frakcije A i 0,43 g frakcije B. Obe frakcije se kristalizuju iz DIPE/dietil eter. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,32 g intermedijera 17 (8,2 %) (t.t. 134 °C) i 0,23 g intermedijera 18 (5 %) (t.t. 184 °C).
Sledeći intermedijeri pripreme se prema prethodnoj proceduri i prečiste kako je navedeno.
intermedijer 46 i 47
Ostatak (6 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,2; 15-40 µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 1,25 g intermedijera 46 (26 %) i 0,9 g intermedijera 47 (19 %).
b4. Priprema intermedijera 19
1.6M nBuLi (0,01 mol) u heksanu doda se kapajući na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,01 mol) u THF (15 ml) pod tokom N2. Smeša se meša na -20 °C tokom 15 minuta i potom ohladi na -70 °C. Kapajući se doda rastvor intermedijera 9 (pripremljen prema A3.a) (0,0009 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 30 minuta. Doda se rastvor 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0128 mol) u THF (15 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa, potom izlije na led na -30 °C i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (5,5 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 μm). Tri frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,8 g frakcije 1, 0,65 g frakcije 2 i 0,216 g frakcije 3. Frakcija 3 se kristalizuje iz petroletra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,136 g intermedijera 19 (5 %).
Sledeći intermedijeri pripreme se prema prethodnoj proceduri i prečiste kako je navedeno.
intermedijer 48
Ostatak (350 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 99,5/0,5/0,2; 20-45 µm). Tri frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 133 g početnog materijala A, 20,1 g frakcije B (dia B) i 33 g frakcije C (dia B). Frakcija C se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 25 g intermedijera 48 (B1).
b5. Priprema intermedijera 25, 26 i 27
1.6M nBuLi (0,0686 mol) u heksanu doda se kapajući na -78 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0686 mol) u THF (70 ml) pod tokom N2, te se smeša ostavi da se zagreje na 0 °C. Kapajući se doda intermedijer 9 (pripremljen prema A3.a) (0,624 mol) u THF (205 ml) na -78 °C i smeša se meša na -78 °C tokom 1 časa. Doda se 13-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanon (0,0748 mol) u THF (133 ml), smeša se meša na -78 °C tokom jednog časa i potom ostavi da se zagreje na 0 °C. Smeša se izlije u zasićeni rastvor NH4Cl i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 μm). Dve čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Frakcija 1 (3,56 g) se kristalizuje iz 2-propanona i dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,14 g intermedijera 25 (4 %). Frakcija 2 (7,67 g) se kristalizuje iz 2-propanona i dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 2,65 g intermedijera 26 (8 %). Izvorni slojevi frakcija 1 i 2 se kombinuju i upari se rastvarač. Prinos: 4,53 g intermedijera 27.
b6. Priprema intermedijera 28 i 29
1.6M nBuLi (0,04 mol) u heksanu doda se kapajući na -78 °C pod tokom N2 rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,04 mol) u THF (70 ml). Smeša se ostavi da se zagreje na 0 °C, te potom ponovo ohladi na -78 °C. Kapajući se doda rastvor intermedijera 9 (pripremljen prema A3.a) (0,0365 mol) u THF (70 ml) na -78 °C. Smeša se meša na -78 °C tokom 1 časa. Doda se rastvor 4-(dimetilamino)-2-butanona (0,0438 mol) u THF (70 ml). Smeša se meša na -78 °C tokom 1 časa, ostavi da se zagreje na -30 °C, izlije na led i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (17 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 15-40 μm). Dve čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Ostatak se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,2 g intermedijera 28 (9,2 %) i 1 g intermedijera 29 (7,4 %).
Sledeći intermedijeri pripreme se prema prethodnoj proceduri i prečiste kako je navedeno.
intermedijer 49 i 50
Ostatak (23 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Dve čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 2,5 g frakcije 1 i 2 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,93 g of intermedijera 49 (13 %) (t.t. 180 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz EtOAc. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,23 g intermedijera 50 (10,6%) (t.t. 142 °C).
intermedijer 51 i 52
Ostatak (20,8 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Dve čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Frakcija 1 se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,21 g intermedijera 51 (7,3 %) (t.t. 150 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz EtOAc. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 4,13 g intermedijera 52 (34 %) (t.t. 230 °C).
Primer A4
a. Priprema intermedijera 13
POCl3 (3,453 mol) se polako doda na 5 °C u DMF (120 ml). Nakon završenog dodavanja, doda se 4’-fluoro-hidrocinamanilid (0,492 mol). Smeša se meša na 80 °C preko noći, potom ohladi na sobnu temperaturu i izlije na led. Doda se EtOAC. Smeša se meša tokom 1 časa uz dodavanje leda i potom ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, ispere dvaput sa H2O, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Prinos: 80,2 g intermedijera 13 (60 %).
b. Priprema intermedijera 14
Smeša intermedijera 13 (pripremljen prema A4.a) (0,295 mol) u 30 % CH3ONa u CH3OH (250 ml) i CH3OH (250 ml) se meša na 80 °C preko noći. Smeša se ohladi sobnu temperaturu, izlije na led i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, ispere dvaput sa H2O, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (57 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/cikloheksan 20/80; 20-45 μm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 27 g intermedijera 14 (34 %).
c. Priprema intermedijera 15 i 16
1.6M nBuLi (0,067 mol) u heksanu doda se kapajući na -30 °C pod tokom N2 rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,067 mol) u THF (150 ml). Smeša se meša na -20 °C tokom 30 minuta i potom ohladi na -70 °C. Kapajući se doda rastvor intermedijera 14 (pripremljen prema A4.b) (0,044 mol) u THF (50 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 45 minuta. Kapajući se doda rastvor 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,053 mol) u THF (50 ml). Smeša se meša na -60 °C tokom 2 časa, hidrolizuje sa vodom sa ledom i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (22 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,25/0,75/0,1; 15-40 μm). Tri čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Prinos: 4 g frakcije 1, 1,3 g frakcije 2 i 1,3 g frakcije 3. Frakcija 1 se kristalizuje iz EtOAc i dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 2,9 g intermedijera 15 (14,8 %). Frakcija 2 se kristalizuje iz EtOAc i dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,5 g intermedijera 16 (7,7 %).
Primer A5
a. Priprema intermedijera 20
Benzenpropanoil hlorid (0,53 mol) doda se polako na 5 °C pod tokom N2 u rastvor [1,1’-bifenil]-4-amina (0,443 mol) i Et3N (0,719 mol) u CH2Cl2 (750 ml). Nakon završenog dodavanja, smeša se meša na 5 °C tokom 1 časa, na sobnoj temperaturi tokom 2 časa,, te izlije u 3N HCl i led. Doda se CH2Cl2. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, ispere sa H2O, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se rastvori u dietil etru, profiltruje i osuši. Prinos: 112 g intermedijera 20 (84 %).
b. Priprema intermedijera 21
POCl3 (2,24 mol) se polako doda na 5 °C u DMF (76,8 ml). Doda se intermedijer 20 (pripremljen prema A5.a) (0,32 mol). Smeša se meša na 80 °C preko noći, potom izlije na led, meša tokom 30 minuta i potom ekstraktuje sa EtOAc.
Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (136 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/cikloheksan 70/30; 20-45 μm). Željene frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 26 g intermedijera 21 (84 %).
c. Priprema intermedijera 22
Smeša intermedijera 21 (pripremljen prema A5.b) (0,0788 mol) u 30 % CH3ONa u CH3OH (50 ml) i CH3OH (200 ml) se meša na 80 °C preko noći. Smeša se ohladi sobnu temperaturu, izlije u vodu sa ledom i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, ispere sa H2O, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (30 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/cikloheksan 70/30; 20-45 μm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 17 g intermedijera 22 (66 %).
d1. Priprema intermedijera 23 i 24
1.6M nBuLi (0,055 mol) u heksanu doda se kapajući na -30 °C pod tokom N2 rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,055 mol) u THF (150 ml). Smeša se meša na -20 °C tokom 30 minuta i potom ohladi na -70 °C. Kapajući se doda rastvor intermedijera 22 (pripremljen prema A5.c) (0,036 mol) u THF (50 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 45 minuta. Kapajući se doda rastvor 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,044 mol) u THF (50 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa, hidrolizuje sa vodom sa ledom i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (19 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 μm). Dve čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Prinos: 41,3 g frakcije 1 i 1,5 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristalizuje iz EtOAc i dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,85 g intermedijera 23 (4,7 %) (t.t. 174 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz dietil etra i DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1 g intermedijera 24 (5,5 %) (t.t. 192 °C).
Sledeći intermedijeri pripreme se prema prethodnoj proceduri i prečiste kako je navedeno.
intermedijer 53 i 54
Ostatak (21 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 20-45 µm). Dve čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 1,8 g frakcije 1 i 1,5 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,7 g intermedijera 55 (8 %) (t.t. 148 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1.1 g intermedijera 54 (7 %) (t.t. 165 °C).
intermedijer 55 i 56
Ostatak (23 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 9,5/0,5/0,1; 20-45 µm). Dve čiste frakcije se sakupe i upare im se rastvarači. Frakcija I se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,8 g intermedijera 55 (8 %) (t.t. 165 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz dietil etra i DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,6 g intermedijera 56 (7 %) (t.t. 165 °C).
d2. Priprema intermedijera 36 i 37
Smeša N-(1-metiletil)-2-propanamin hidrohlorida (1:1) (0,0102 mol) u THF (10 ml) se meša na -20 °C. Kpajući se doda 1.6M nBuLi u heksanu (0,0102 mol). Smeša se drži na toj temperaturi tokom 15 minuta i potom ohladi na -70 °C. Kapajući se na -70 °C doda rastvor intermedijera 22 (pripremljen prema A5.c) (0,0092 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na toj temperaturi tokom 30 minuta. Kapajući se doda rastvor 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0111 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 3 časa, izlije u vodu sa ledom, NaCl i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Prinos: 6 g.
Ova frakcija se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 μm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,3 g frakcije 1 i 0,4 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,1 g intermedijera 36 (2 %) (t.t. 248 °C) (dia A). Frakcija 2 se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,28 g intermedijera 37 (6 %) (t.t. 214 °C) (dia B).
Primer A6
a. Priprema intermedijera 32
Metilbenzen (2 ml) se doda smeši benzo[b]tien-2-ilboronske kiseline (0,0016 mol), Pd(Oac)2 (0,002 g), K3PO4 (0,0021 mol) i dicikloheksil(2’,6’-dimetoksi[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina (0,008 g) pod tokom N2. Smeša se meša tokom 5 minuta. Doda se rastvor jedinjenja 15 iz WO2004/011436 (dia B) (0,00108 mol) u metilbenzenu (1 ml). Smeša se meša na 100 °C tokom 4 časa. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1 potom CH2Cl2/EtOAc/NH4OH 95/5/0,5; 10 μm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,125 g intermedijera 32 (dia B) (19 %).
Primer A7
a. Priprema intermedijera 33
Smeša intermedijera 9 (pripremljen prema A3.a) (0,0076 mol), benzo[b]tien-2-ilboronske kiseline (0,009 mol), K2CO3 (0,02 mol) i Pd(PPh3)4 (0,0003 mol) u CH3CH2OH (2 ml) i toluenu (25 ml) meša se i refluksuje tokom 16 časova, potom ohladi na sobnu temperaturu ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (4 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/cikloheksan 30/70; 15-40 μm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 1,45 g intermedijera 33.
b. Priprema intermedijera 34 i 35
1.6 M nBuLi u heksanu (0,0045 mol) doda se na -70 °C smeši N-(1-metilletila)-2-propanamin hidrohlorida (1:1) (0,0044 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -20°C 20 minuta. Rastvor intermedijera 33 (pripremljen prema A7.a) (0,0037 mol) u THF (10 ml) doda se na -70 °C. Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa. Rastvor 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-propanona (0,0037 mol) u THF (5 ml) doda se na -70 °C. Smeša se meša na -70 °C tokom 3 časa. Doda se 10 % NH4Cl. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Prinos: 3 g. Ova frakcija se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,35 g frakcije 1 i 0,38 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,249 g intermedijera 34 (tačka topljenja: 225 °C). Frakcija 2 se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,303 g intermedijera 35 (tačka topljenja: 216 °C).
Primer A8
a. Priprema intermedijera 68
Suspenzija PdCl2(PhCN)2 (0,25 g, 0,00065 mol),
(X-fos) (0,002 mol) i Cs2CO3 (0,13 mol) u DMF (65 ml) se produva sa N2. Doda se 3-bromokvinolin (13,5 g, 0,065 mol) i smeša se meša tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Potom se kapajući doda 6-hloro-1-heksin (9,1 g, 0,078 mol) i smeša se meša tokom 6 časova na 80 °C. Doda se više 6-hloro-1-heksina (0,039 mol) i reakciona smeša se meša tokom još jednog časa na 80 °C, potom tokom 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa vodom (100 ml), potom ekstraktuje sa CH2Cl2 (3 x 200 ml). Organski sloj se razdvoji, ispere sa zasićenim rastvorom soli, te potom ponovo razdvoji. Kombinovani organski slojevi se osuše (MgSO4), profiltruju i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti reverzno-faznom tečnom hromatografijom visoke performanse (kolona: Xterra Prep MS C18, dužina: 10 cm, u.d.: 19 mm, veličina čestica: 5 µm; eluent: (0,2 % NH4HCO3 u H2O)/CH3OH (opcijski)/CH3CN gradijent). Frakcije sa produktom se kombinuju i upari se rastvarač da se dobije intermedijer 68 (9 g, 57 %).
b. Priprema intermedijera 69 i 70
Smeša intermedijera 68 (pripremljen prema A8.a) (0,00205 mol) (4-hlorofenil)-boronske kiseline (0,0062 mol, 3 ekviv), jodbenzen (0,0041 mol, 2 ekviv), KHCO3 (0,0041 mol) u 1-metil-2-pirolidinona (16 ml) i vode (4 ml) meša se 10 minuta na 100 °C. Doda se suspenzija PdCl2(PhCN)2 (0,000021 mol) u 1-metil-2- pirolidinonu (0,16 ml) i smeša se meša 18 časova na 100 °C. Rastvarač se potom upari. Ostatak se razdeli između vode (1,5 ml) i CH2Cl2 (9 ml). Smeša se snažno meša i potom profiltruje kroz Isolute HM-N filter. Ostatak sa filtera se ispere dvaput sa CH2Cl2 (4,5 ml) i jedanput sa CH2Cl2 (3 ml). Rastvarač se upari i ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC. Prinos: Intermedijer 69 (53 mg) i intermedijer 70 (106 mg). Sledeći intermedijeri sumarizovani u Tabeli 1 (E/Z konfiguracija nije utvrđena) pripremljeni su su prema prethodnoj proceduri:
Tabela 1
intermedijer br.
struktura
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
Primer A9
a. Priprema intermedijera 71
1.6M nBuLi u heksanu (0,0346 mol) doda se kapajući na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0346 mol) u THF (70 ml) pod tokom N2. Smeša se meša na -20 °C tokom 20 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se rastvor 6-bromo-2-metoksi-3-(fenilmetil)-kvinolina (intermedijerno jedinjenje 3 (Pr. A3) iz WO2004/011436) (0,029 mol) u THF (90 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 1 časa. Doda se rastvor 1-(5-hloro-1-oksopentil)-1H-benzotriazola (0,0576 mol) u THF (100 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 3 časa. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa H2O, potom sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (19 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: cikloheksan/AcOEt 93/7; 20-45 μm). Frakcija se sakupi i upari se rastvarač. Prinos: 3,85 g sirovog ostatka (30 %). Nakon kristalizovanja iz DIPE, talog se profiltruje i osuši. Prinos: 2,65 g intermedijera 71 (21 %).
b. Priprema intermedijera 72
Smeša intermedijera 71 (0,00224 mol), (1S,4S)-2-benzil-2,5diazabiciklo[2.2.1]heptan dihidrobromida (0,0045 mol) i kalijum karbonata (0,009 mol) u acetonitrilu (20 ml) meša se pod refluksom tokom 24 časa i potom ohladi na sobnu temperaturu. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa H2O, potom sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak (1,55 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 µm). Frakcija se sakupi i upari se rastvarač. Prinos: 1,1 g intermedijera 72 (82 %).
Primer A10
a. Priprema intermedijera 74
Smeša 7-hloro-1-fenil-3-haptanona (pripremljen prema procedurama iz WO2007/000435) (3 g, 13,3 mmol), N-etilmetilamina (2,8 ml, 26,6 mmol) i K2CO3 (4,1 g, 29,3 mmol) u acetonitrilu (30 ml) meša se i refluksuje preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, izlije u vodu i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, osuši preko (MgSO4) i upari do suva. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu (SiO2 15-40 µm, eluent: DCM/MeOH/vodeni rastvor NH4OH: 97/3/0,1 do 97/5/0,5). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač do suva. Prinos: 1,7 g intermedijera 74 (60 %).
a. Priprema intermedijera 73
nBuLi (1.6M u heksanu, 7,4 ml, 11,8 mmol) doda se kapajući rastvoru diizopropilamina (1,6 ml, 11,8 mmol) u THF (8 ml) na -20 °C pod azotom. Smeša se meša tokom 30 minuta i potom ohladi na -78 °C. Kapajući se doda rastvor 6-bromo-2-metoksi-3-(fenilmetil)-kvinolina (intermedijerno jedinjenje 3 (Pr. A3) iz WO2004/011436) (1,9 g, 5,9 mmol) u THF (10 ml) i potom se meša tokom 1 časa na -78 °C. Kapajući se doda rastvor intermedijera 74 (1,9 g, 7,68 mmol) u THF (10 ml) i potom se meša tokom 1 časa na -78 °C. Dodaju se voda i EtOAc, organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, osuši preko MgSO4 i upari do suva. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu (SiO2 15-40 μm, eluent: DCM/MeOH/NH4OH vod. 97/3/0,5). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač do suva. Druga frakcija iz kolone daje intermedijera 73 (0,22 g, 7 %) kao smešu dijastereoizomera.
Primer A11
a. Priprema intermedijera 75
Rastvor 1-bromo-4-hlorobutana (22,25 ml, 0,19 mol) u dietil etru (100 ml) doda se kapajući (u atmosferi N2) u suspenziju aktivisanih strugotina Mg (4,67 g, 0,19 mol) u dietil etru (100 ml), Također se doda nešto kristala joda. Temperatura u sudu poraste, i narančasto obojenje pređe u belo. Kada se završi dodavanje 1-bromo-4-hlorobutana, reakcija se ohladi u kupatilu sa ledom i kapajući se doda 2-naftalenkarboksaldehid (20,00 g, 0,13 mol) kao rastvor u THF (200 ml, suv). Reakciona smeša se meša u kupatilu sa ledom tokom 4 časa. Tada se smeša razblaži sa 1N NH4Cl. Obe faze se razdvoje. Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom soli, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti flash hromatografijom (eluent: n-heksan/EtOAc 20:1). Željene frakcije se sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije intermedijera 75.
b. Priprema intermedijera 76
Intermedijer 75 (9,97 g, 0,04 mol) se rastvori u CH2Cl2 (120 ml) i sud se ohladi u kupatilu sa ledom. Doda se MnO2 (34,85 g, 0,40 mol) i reakciona smeša se meša u kupatilu sa ledom tokom 1 časa, potom preko noći na sobnoj temperaturi. Sledeće jutro, doda se dodatna količina MnO2 (10 ekvivalenata), i ponovo se posle podne doda dodatna količina MnO2 (10 ekvivalenata). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. otom se MnO2 ukloni filtrovanjem preko Celite-a. Produkat se prečisti flash hromatografijom (eluent: n-heksan/EtOAc 40:1). Prinos: 6,91 g intermedijera 76 (70 %).
c. Priprema intermedijera 77
Smeša intermedijera 76 (1,00 g, 0,00405 mol), 1-metilhomopiperazina (1,01 ml, 0,0081 mol) i K2CO3 (1,68 g, 0,0081 mol) u CH3CN (12,16 ml) refluksuje se na 80 °C preko vikenda. Anorganske soli se uklone filtrovanjem i sirovi produkti se prečiste flash hromatografijom (eluent: n-heksan/EtOAc). Željene frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,26 g intermedijera 77 (20 %).
d. Priprema intermedijera 78
Litijum diizopropilamin (1,44 ml 2 M rastvora u THF/heptani; 0,00288 mol) se rastvori u THF (9,61 ml; suv) i taj se rastvor ohladi na -70 °C. Kapajući se doda 6-bromo-2-metoksi-3-(fenilmetil)-kvinolin (intermedijerno jedinjenje 3 (Ex. A3) iz WO2004/011436) (0,79 g, 0,0024 mol) kao rastvor u THF (7,21 ml; suv) i smeša se meša tokom 2 časa na - 70 °C. Potom se kapajući doda intermedijer 77 (0,78 g, 0,0024 mol) kao rastvor u THF (7,21 ml; suv) i reakciona smeša se meša tokom 3 časa na - 70 °C. Potom se doda H2O (q.s.) (razblaživanje na -70 °C), nakon čega sledi EtOAc. Slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom soli, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti flash hromatografijom. Željene frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,429 g intermedijera 78 kao smeše dijastereoizomera.
B. Priprema finalnih jedinjenja
Primer B1
a. Priprema jedinjenja 1
Smeša intermedijera 4 (pripremljen prema A1.d) (0,0003 mol) i PPA (1,6 g) meša se preko noći na 100 °C. Dodaju se H2O i K2CO3. Smeša se ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 do 94/6/0,6; 3,5µm).Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,13 g jedinjenja 1.
Primer B2
Priprema jedinjenja 2, 3 i 4
Smeša intermedijera 7 (pripremljen prema A2.c) (0,0002 mol) i PPA (1,3 g) meša se na 100 °C tokom 18 časova, potom ohladi na sobnu temperaturu, izlije u H2O, zaluži sa K2CO3 i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 do 94/6/0,6; 5µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,021 g frakcije 1 i 0,046 g frakcije 2. Svaka frakcija se prečisti hromatografijom na stupcu preko C18 (eluent: CH3OH/NH4HCO3 0,5% 85/15 do 80/20; 5µm). Frakcija 1 daje 0,003 g jedinjenja 3 i 0,008 g jedinjenja 4 i frakcija 2 daje 0,027 g jedinjenja 2.
Primer B3
Priprema jedinjenja 5 i 6
Smeša intermedijera 11 (pripremljen prema A3.b1) (0,0002 mol) i PPA (1,5 g) meša se preko noći na 100 °C, potom ohladi na sobnu temperaturu, izlije u H2O, zaluži sa K2CO3 i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (0,17 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 do 94/6/0,6; 5µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,011 jedinjenja 5 (8 %) i 0,075 g jedinjenja 6 (52 %).
Primer B4
a. Priprema jedinjenja 7 i 8
Smeša intermedijera 19 (0,00037 mol) i PPA (2 g) meša se preko noći na 100 °C, potom ohladi na sobnu temperaturu, izlije u H2O, zaluži sa 10 % K2CO3 i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (0,397 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH2OH/NH4OH 97/3/0,1; 10µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,1 g jedinjenja 7 i 0,006 g jedinjenja 8.
b. Priprema jedinjenja 9 i 10
Smeša intermedijera 48 (pripremljen prema A3.b4) (0,009 mol) i PPA (50 g) meša se na 100 °C tokom 2 časa, izlije na led, alkalizuje sa K2CO3 i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (5 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 2 g frakcije A i 0,9 g frakcije B. Frakcija B se rastvori u DIPE. Talog se profiltruje, ispere sa aktivisanim ugljom u 2- propanonu i osuši. Prinos: 0,27 g jedinjenja 9. Frakcija A se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 97/3/0,2; 15-35µm). Željene frakcije se sakupe, rastvarač se upari i ostatak se osuši. Prinos: 0,3 g jedinjenja 10.
Primer B5
a. Priprema jedinjenja 11
SOCl2 (0,0002 mol) se kapajući doda na 5 °C u rastvor intermedijera 24 (pripremljen prema A5.d1) (0,0002 mol) u piridinu (1 ml). Smeša se meša na 5 °C tokom 2 časa, potom se meša preko noći na sobnoj temperaturi, razblaži sa H2O i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 do 94/6/0,6; 5 µm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,086 g jedinjenja 11 (68 %).
b. Priprema jedinjenja 8
SOCl2 (0,0064 mol) doda se na 0 °C u rastvor intermedijera 19 (pripremljen prema A3.b4) (0,0058 mol) u piridinu (4,4 ml). Smeša se meša na 0 °C tokom 1 časa, izlije u H2O i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40µm). Prinos: 1,7 g (57 %). Kristalizovanje iz CH3CN daje 1,2 g jedinjenja 8 (40 %) (tačka topljenja: 128 °C).
Primer B6
Priprema jedinjenja 12
SOCl2 (0,0011 mol) se doda kapajući pri 0 °C u rastvor intermedijera 46 (pripremljen prema A3.b3) (0,001 mol) u piridinu (6 ml). Smeša se meša na 0 °C tokom 2 časa, potom meša na sobnoj temperaturi tokom 24 časa, izlije u 10 % K2CO3 (vodeni rastvor) i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom, potom sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (1g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40µm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Ostatak se kristalizuje iz dietil etra. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,052 g jedinjenja 12 (10 %) (tačka topljenja: 145 °C).
Primer B7
Priprema jedinjenja 13
SOCl2 (0,0108 mol) se kapajući doda u rastvor intermedijera 27 (pripremljen prema A3.b5) (0,0098 mol) u piridinu (50 ml). Smeša se izlije na led i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se razdvoji, ispere u 10 % otopini K2CO3, osuši preko MgSO4, profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (4,5 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 3,6 g (73,4 %). Dio ove frakcije (2 g) se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 1,6, g. jedinjenja 13.
Primer B8
Priprema jedinjenja 14 i 15
SOCl2 (0,0004 mol) se kapajući doda na 5 °C u rastvor intermedijera 28 (pripremljen prema A3.b6) (0,0003 mol) u piridinu (1,8 ml). Smeša se meša na 5 °C tokom 2 časa, potom se meša na sobnoj temperaturi preko noći, razblaži sa H2O i ekstraktuje sa EtOAc.
Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 do 94/6/0,6; 5µm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko C18 (eluent: CH3OH/NH4HCO3 0,5 % 85/15; 5µm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,021 g jedinjenja 15 (11 %) i 0,036 g jedinjenja 14 (19%).
Primer B9
Priprema jedinjenja 16, 17 i 18
SOCl2 (0,0003 mol) doda se polako na 5 °C u rastvor intermedijera 43 (pripremljen prema A3.b1) (0,0002 mol) u pridinu (1,3 ml). Smeša se meša na 5 °C tokom 2 časa, potom se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Ostatak se prečisti hromatografijom preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 10µm). Tri frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,073 g frakcije A, 0,012 g frakcije B i 0,012 g jedinjenja 16 (8 %). Frakcija A i frakcija B se prečiste hromatografijom na stupcu preko C18 (eluent: CH3OH/NH4HCO; 0,5% 85/15; 5µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,048 g jedinjenja 17 (33 %) i 0,01 jedinjenja 18 (7 %).
Primer B10
Priprema jedinjenja 49
Piperidin (3 ekviv) se doda suspenziji intermedijera 69 (pripremljen prema A8.b) (0,0001 mol) i Na2CO3 (2 ekvuiv) u CH3OH (3 ml). Reakciona smeša se refluksuje tokom 18 časova. Smeša se potom ohladi. Upari se rastvarač. Dodaju se CH2Cl2 (9 ml) i H2O (1 ml). Dvofazna smeša se snažno meša tokom 10 minuta, potom profitruje kroz Isolute HM-N filter. Ostatak sa filtera se ispere sa CH2Cl2 (3 x 3ml) i filtrat se upari. Ostatak se rastvori u CH2Cl2 (2 ml), potom prečisti koristeći Sep-Pak Vac 6cc Silica Cartridge (1 g; Waters katalog # WAT036910; kolona se prethodno ovlaži sa CH2Cl2 (5 ml); rastvor uzorka nanese se u 2 ml CH2Cl2; eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 (7,5 ml), 99/1 (15 ml), 95/5 (10 ml); 0/100 (10 ml)). Frakcije sa produktom se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,033 g jedinjenja 49.
Jedinjenje 19 pripremi se prema analognoj proceduri.
Primer B11
a. Priprema jedinjenja 20
Smeša jedinjenja 4 (pripremljeno prema B2) (0,154 mol), fenilboronske kiseline (0,232 mol), Pd(OAc)2 (0,0003 g), K3PO4 (0,308 mol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenila (0,0013 g) u metilbenzenu (1 ml) meša se na 100 °C tokom 4 sata pod tokom N2, potom se razblaži sa H2O i ekstraktuje sa CH2Cl2. Organski sloj se razdvoji, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,6; 5µm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,019 g (24 %). Ova frakcija se prečisti hromatografijom na stupcu preko C18 (eluent: CH3OH/NH4HCO3 90/10; 5µm). Čiste frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,009 g jedinjenja 20.
b. Priprema jedinjenja 21 i 22
Smeša jedinjenja 10 (pripremljeno prema B4.b) (0,0005 mol), 2-furanil-boronske kiseline (0,0011 mol) i Pd(PPh3)4 (0,0022 mol) u 2M Na2CO3 (16 ml) meša na 80 °C preko noći se, potom se razblaži sa H2O i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa H2O, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (0.38 g) se prečisti dvaput hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 10µm potom CH3CN/NH4HCO3 0,5% 93/7; 5µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,013 g jedinjenja 22 (4 %) i 0,109 g frakcije 1. Frakcija 1 prečisti se hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluent: CH3OH/NH4HCO3 80/20; 5µm). Tri frakcije se sakupe i upari se rastvarač. Prinos: 0,041 g jedinjenja 21 (prva frakcija) (druge dve frakcije su smeše jedinjenja 21 i 22).
Primer B12
Priprema jedinjenja 23
Smeša jedinjenja 25 (pripremljeno prema B5) (0,0002 mol) i CH3I (0,0003 mol) u CH3-C(=O)-CH3 (3 ml) meša se tkom 14 časova na sobnoj temperaturi, potom se upari. Prinos: 0,107 g jedinjenja 23 (83 %).
Primer B13
Priprema jedinjenja 7 i 8
SOCl2 (0,14 ml) se doda na 0 °C u rastvor intermedijera 19 (pripremljen prema A3.b4) (0,0016 mol) u piridinu (1,33 ml). Smeša se meša na 0 °C tokom 1 časa, potom meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, izlije u H2O i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač.
Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 10µm). Tri frakcije se sakupe i upari se rastvarač.
Prinos: 0,6 g frakcije A (69 %), 0,015 g frakcije B i 0,12 g jedinjenja 7 (14 %). Frakcija A se kristalizuje iz DIPE/CH3CN. Talog se profiltruje i osuši. Prinos 0,31 g jedinjenja 8 (36 %) (tačka topljenja: 128 °C).
Također vidi B4a i B5.b.
Primer B14
Priprema jedinjenja 60
Rastvor dietil cijanometilacetata (0,0005mol) u THF (4ml) meša se i hladi na 0 °C. Doda se natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju) (0,0005mol) u obrocima potom meša 30 minuta na 0 °C. Doda se intermedijer 72 (pripremljen prema A9.b) u THF (2ml) na 0 °C, potom se smeša meša tokom 18 časova na sobnoj temperaturi. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom, potom sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (0,22g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH/OH/NH4OH 98/2/0,2 potom CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 3-5 µm). Frakcija se sakupi i upari se rastvarač. Prinos: 0,06 g jedinjenja 60 (30%).
Primer B15
a. Priprema jedinjenja 61
Tionilhlorid (0.0004 mol) se doda kapajući na 0 °C u rastvor intermedijera 73 (0,0003 mol) u piridinu (0,4ml). Smeša se meša na 0 °C tokom 1 časa. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa H2O, potom sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2 potom CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92 /8/0,8; 3-5 µm). Frakcija se sakupi i upari se rastvarač. Prinos: 0,02 g jedinjenja 61 (E-izomer) (13%).
b. Priprema jedinjenja 62
Jedinjenje 62 pripremi se prema Primeru B15.a, ali počevši od intermedijera 78. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2 potom CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94 /6/0,5; 10 µm). Dve frakcije se sakupe i upari se rastvarač. F1 (0,07 g) i F2 (0,084 g). F 1 se ponovo prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2 potom CH2Cl2/CH2OH/NH4OH 94/6/0,6; 250x30mm). F1,1 (0,037 g) se rastvori u etanol/acetonu (5/95) i doda se l ekv. fumarne kiseline u acetonu na sobnoj temperaturi. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,019 g jedinjenja 62 (3%; E-izomer; so fumarne kiseline), t.t.: 204 °C.
c. Priprema jedinjenja 63
Dietilaminosumpor trifluorid (0,0015 mol) doda se kapajući na 0 °C u rastvor intermedijera 78 (0,0015 mol) u THF (90ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Smeša se razblaži sa Na2CO3, potom ekstraktuje sa EtOAc. Orgasnski sloj se osuši (MgSO4), profiltruje i upari se rastvarač. Ostatak (0.96 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluent: CH2Cl2 potom CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95 /5/0,5; 15-40 µm). Nova frakcija (0,63g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko Xbridge (eluent: graijent CH3OH/NH4HCO3, 5%: 18-5 µm). Frakcija 1 (0,08g) se rastvori u etanol/acetonu (5/95) i na sobnoj temperaturi se doda 1 ekvivalent fumarne kiseline u acetonu. Talog se profiltruje i osuši. Prinos: 0,07 g jedinjenja 63 (Z-izomer; so fumarne kiseline) (6 %), t.t.: 179 °C.
Tabele 2 do 9 navode jedinjenja forlumule (Ia) koja su pripremljena prema jednom od iznad navedenih primera (Pr. br.).
Za neka jedinjenja, tačke topljenja se dobiju sa Koflerovim grejačem, koji se sastoji od grejane ploče sa linearnim gradijentom temperature, kliznog pokazivača i temperaturne lestvice u stepenima Celzijusa.
Tabela 2
Jedinjenje br.
Pr. br.
R1
X
R6
R3
q
R4
R5
Osobine
14
B8
-Br
O
-H
-CH3
1
-CH3
-CH3
E ili Z
16
B9
-Br
O
-H
1
-CH3
-CH3
E
17
B9
-Br
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z
24
B5
-F
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z
13
B7
-Br
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z t.t. 150 °C
12
B6
-Br
O
-H
3
-CH3
-CH3
E ili Z t.t. 145 °C
25
B5
-Br
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z
8
B5.a
-Br
O
-H
1
-CH3
-CH3
E t.t. 128 °C
61
B15.a
-Br
O
-H
3
-CH2CH3
-CH3
E
10
B5.b
-Br
O
-H
1
-CH3
-CH3
odnos izomera 75/25
28
B8
-Br
O
-H
1
-CH2CH3
-CH2CH3
Z
29
B5
-Br
O
-F
1
-CH3
-CH3
Z
4
B1
-Br
S
-H
1
-CH3
-CH3
Z
30
B5
-CH3
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z
31
B5
-OCH3
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z
21
B11.b
O
-H
1
-CH3
-CH3
E/Z 60/40
11
B5
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z
32
B5
O
-H
1
-CH3
-CH3
odnos izomera 60/40
20
B11.a
S
-H
1
-CH3
-CH3
Z
33
B5
O
-H
1
-CH3
-CH3
Z
34
B5
O
-H
1
-CH3
-CH3
odnos izomera 60/40 t.t. 122 °C
Tabela 3
Jedinjenje br.
Pr. br.
R1
X
R6
R3
R4
R5
Osobine
15
B8
-Br
O
-H
-CH3
-CH3
-CH3
E or Z
35
B1
-Br
O
-H
-CH3
-CH3
-CH3
odnos izomera 75/25
18
B9
-Br
O
-H
-CH3
-CH3
Z
36
B1
-Br
O
-H
-CH3
-CH3
E/Z n.u. t.t. 135 °C
37
B1
-Br
O
-H
-CH2CH3
-CH2CH3
Z
38
B1
-Br
O
-H
-CH3
-CH3
Z
9
B5.b
-Br
O
-H
-CH3
-CH3
Z
1
B1
-Br
O
-C1
-CH3
-CH3
Z
3
B1
-Br
S
-H
-CH3
-CH3
E ili Z
2
B1
-Br
S
-H
-CH3
-CH3
E ili Z
39
B1
-F
O
-H
-CH3
-CH3
E ili Z
22
B11.b
O
-H
-CH3
-CH3
smeša izomera
40
B11.a
S
-H
-CH3
-CH3
E ili Z
41
B11.b
O
-H
-CH3
-CH3
Z t.t. 176 °C
Tabela 4
Jedinjenje br.
Exp. No
R1
Osobine
6
B3
-Br
E ili Z
5
B3
-Br
E or Z
42
B8
-Br
E ili Z
43
B1
-Br
Z/E 90/10
44
B8
-Br
Z/E 60/40
45
B1
-Br
Z/E 90/10
46
B11.a
Z
Tabela 5
Jedinjenje br.
Exp. N°
R1
R3
Osobine
47
B8
-Br
E
48
B8
-Br
Z
23
B12
-Br
Z jodidna so
62
B15.b
-Br
E fumarat t.t. 204 °C
63
B15.c
-Br
Z fumarat t.t.179 °C
Tabela 6
Jedinjenje br.
Pr. br.
R1
R3
R4
R5
Osobine
7
B5.a
-Br
-CH3
-CH3
E/Z 75/25
Tabela 7
Jedinjenje br.
Pr. br.
R6
R3
Osobine
49
B10
-H
E/Z n.u.
50
B10
-H
E/Z n.u.
51
B10
-H
E/Z n.u.
19
B10
-Cl
E/Z n.u.
52
B10
-Cl
E/Z n.u.
53
B10
-Cl
E/Z n.u.
54
B10
-CN
E/Z n.u.
55
B10
-CN
E/Z n.u.
56
B10
-CN
E/Z n.u.
57
B10
-OCH3
E/Z n.u.
58
B10
-OCH3
E/Z n.u.
59
B10
-OCH3
E/Z n.u.
Tabela 8
Jedinjenje br.
Pr. br.
R1
X
R6
R3
q
R4
R5
Osobine
26
B8
-Br
O
-H
2
-CH3
-CH3
E
27
B8
-Br
O
-H
2
-CH3
-CH3
Z
kada je "E" ili "Z" navedeno u gornjim Tabelama to znači da je jedinjenje čisti izomer, ali apsolutna konfiguracija nije utvrđena.
kada je "E/Z n.u." navedeno u gornjim Tabelama to znači da konfiguracija nije utvrđena.
Tabela 9
Jedinjenje br.
Pr. br.
R1
R3
q
Osobine
60
B14
-Br
-CN
3
E
Eksperimentalni deo
C. Analitički deo
Uslovi LCMS
Opšta procedura A
LC merenje izvodi se pomoću Acquity UPLC (Waters) sistema koji obuhvata binarnu pumpu, organizator uzoraka, grejač kolone (podešen na 55 °C), detektor sa nizom dioda (DAD) i kolonu kako je specifikovano odgovarajućim metodima ispod. Tok iz kolone razdeli se u MS spektrometar. MS detektor se konfiguriše sa elektrosprej jonizacionim izvorom. Maseni spektri dobiju se skenirajući od 100 do 1000 u 0,18 sekunda koristeći vreme zadržavanja (eng. dwell time) od 0,02 sekunda. Napon kapilarne igle je 3,5 kV i temperatura izvora se održava na 140 °C. Azot se koristi kao gas za raspršivanje. Očitavanje podataka vrši se sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom za obradu podataka.
Opšta procedura B
HPLC merenje izvodi se pomoću Alliance HT 2795 (Waters) sistema koji obuhvata kvaternu pumpu sa otplinjačem, autosampler, detektor sa nizom dioda (DAD) i kolonu kako je specifikovano odgovarajućim metodima ispod, kolona se održava na temperaturi od 30 °C. Tok iz kolone razdeli se u MS spektrometar. MS detektor se konfiguriše sa elektrosprej jonizacionim izvorom. Napon kapilarne igle je 3 kV i temperatura izvora se održava na 100 °C na LCT (Time of Flight Zspray™ maseni spektrometar od Waters - za metod 1) i 3,15 kV na 110 °C na ZQ™ (jednostavni kvadrupolni Zspray™ maseni spektrometar od Waters - za metode 3 i 4). Azot se koristi kao gas za raspršivanje. Očitavanje podataka vrši se sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom za obradu podataka.
Opšta procedura C
LC merenje izvodi se pomoću UPLC (ultraperformansna tečna hromatografija) Acquity (Waters) sistema koji obuhvata binarnu pumpu sa otplinjačem, autosampler, detektor sa nizom dioda (DAD) i kolonu kako je specifikovano odgovarajućim metodima ispod, kolona se održava na temperaturi od 40 °C. Tok iz kolone se usmeri u MS detektor. MS detektor se konfiguriše sa elektrosprej jonizacionim izvorom. Napon kapilarne igle je 3 kV i temperatura izvora se održava na 130 °C na Quattro (trostruki kvadrupolni maseni spektrometar od Waters). Azot se koristi kao gas za raspršivanje. Očitavanje podataka vrši se sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom za obradu podataka.
Metoda 1
U dodatku opštoj proceduri B: Reverzno fazna HPLC izvodi se na Kromasil C18 koloni (5 µm, 4,6 x 150 mm) uz brzinu toka od 1,0 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 100 % 7 mM amonijum acetat; mobilna faza B: 100 % acetonitril; mobilna faza C: 0,2 % mravlja kiselina + 99,8 % ultra-čista voda) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 30 % A, 40 % B i 30 % C (zadržavanje 1 minut) do 100 % B u 4 minuta, 100 % B tokom 5 minuta i reekvilibrisanje sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 5 µl. Napon konusa je 20 V za način rada uz pozitivnu jonizaciju. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 900 u 0,8 sekunda koristeći period odlaganja između skeniranja od 0,08 sekunda.
Metoda 2
U dodatku opštoj proceduri A: Reverzno fazna UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography) izvodi se na C18 koloni sa premoštenim etilsiloksan/silika hibridom (BEH) (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) uz brzinu toka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 0,1 % mravlja kiselina u H2O/metanol 95/5; mobilna faza B: metanol) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 95 % A i 5 % B do 5 % A i 95 % B u 1,3 minuta i zadržavanjem od 0,2 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 0,5 µl. Napon konusa je 10 V za način rada uz pozitivnu jonizaciju i 20 V za način rada uz negativnu jonizaciju.
Metoda 3
U dodatku opštoj proceduri B: Reverzno fazna HPLC izvodi se na Sunfire C18 koloni (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) uz početnu brzinu toka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 25 % 7mM amonijum acetat + 50 % acetonitril +25 % mravlja kiselina (2ml/1); mobilna faza B: 100 % acetonitril) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 100 % A (zadržavanje od 1 minuta) do 100 % B u 4 minuta, zadržavanje pri 100 % B uz brzinu toka od 1,2 ml/min od 4 minuta i reekvilibrisanje sa početnim uslovima od 3 minuta). Koristi se injekciona zapremina od 10 µl. Napon konusa je 20 V za način rada uz pozitivnu i negativnu jonizaciju. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000 u 0,4 sekunda koristeći period odlaganja između skeniranja od 0,3 sekunda.
Metoda 4
U dodatku opštoj proceduri B: Reverzno fazna HPLC izvodi se na Xterra-MS C18 koloni (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) uz brzinu toka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 100 % 7 mM amonijum acetat; mobilna faza B: 100 % acetonitril) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 80 % A , 20 % B (zadržavanje od 0,5 minuta) do 10 % A, 90 % B u 4,5 minuta, zadržavanje pri 10 % A i 90 % B tokom 4 minuta i reekvilibrisanje sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 10 µl. Napon konusa je 20 V za način rada uz pozitivnu i negativnu jonizaciju. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do1000 u 0,4 sekunda koristeći period odlaganja između skeniranja od 0,3 sekunda.
Metoda 5
Za jedinjenje (51) zabeležen je samo maseni spektar (ne R(t)). MS detektor se konfiguriše sa elektrosprej jonizacionim izvorom. Maseni spektri dobiju se skenirajući od 100 do 1000 u 1 sekundu koristeći vreme zadržavanja od 0,1 sekunda. Napon kapilarne igle je 3 kV i temperatura izvora se održava na 140 °C. Azot se koristi kao gas za raspršivanje. Očitavanje podataka vrši se sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom za obradu podataka. Napon konusa je 10 V za način rada uz pozitivnu jonizaciju.
Metoda 6
U dodatku opštoj proceduri C: Reverzno fazna UPLC izvodi se na Waters Acquity BEH (premošteni etilsiloksan/silika hibrid) C18 koloni (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) uz brzinu toka od 0,35 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 95 % 7 mM amonijum acetat / 5% acetonitril; mobilna faza B: 100 % acetonitril) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 90 % A i 10 % B (zadržavanje od 0,5 minuta) do 8 % A i 92 % B u 3,5 minuta, zadržavanje od 2 min i povratak na početne uslove u 0,5 min, zadržavanje od 1,5 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 2 µl. Napon konusa je 20 V za način rada uz pozitivnu i negativnu jonizaciju. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000 u 0,2 sekunda koristeći period odlaganja između skeniranja od 0,1 sekunda.
Metoda 7
U dodatku opštoj proceduri C: Reverzno fazna UPLC izvodi se na Waters Acquity BEH (premošteni etilsiloksan/silika hibrid) C18 koloni (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) uz brzinu toka od 0,35 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 95 % 7 mM amonijum acetate / 5 % acetonitril; mobilna faza B: 100 % acetonitril) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 90 % A i 10 % B (zadržavanje od 0,5 minuta) do 8 % A i 92 % B u 3,5 minuta, zadržavanje od 2 min povratak na početne uslove u 0,5 min, zadržavanje od 1,5 minutes. Koristi se injekciona zapremina od 2 µl. Naponi konusa su 20, 30, 45, 60 V za način rada uz pozitivnu jonizaciju. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000 u 0,2 sekunda koristeći period odlaganja između skeniranja od 0,1 sekunda.
Metoda 8
U dodatku opštoj proceduri B: Reverzno fazna HPLC izvodi se na Sunfire C18 koloni (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) uz početnu brzinu toka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 35 % 6,5mM amonijum acetat + 30 % acetonitril + 35 % mravlja kiselina (2 ml/l); mobilna faza B: 100 % acetonitril) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 100 % A (zadržavanje od 1 minut) do 100% B u 4 minuta, zadržavanje od 100 % B uz početnu brzinu toka od 1,2 ml/min tokom 4 minuta i reekvilibrisanje sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 10 µl. Koristi se način rada uz pozitivnu jonizaciju sa četiri različita napona konusa (20,40,50,55 V). Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000 u 0,4 sekunda koristeći period odlaganja između skeniranja od 0,1 sekunda.
Metoda 9
U dodatku opštoj proceduri B: Reverzno fazna HPLC izvodi se na Sunfire C18 koloni (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) uz početnu brzinu toka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 35 % 6,5mM amonijum acetat + 30 % acetonitril + 35 % mravlja kiselina (2 ml/l); mobilna faza B: 100 % acetonitril) se koriste da se postignu uslovi gradijenta od 100 % A (zadržavanje od 1 minut) do 100% B u 4 minuta, zadržavanje od 100 % B uz brzinu toka od 1,2 ml/min tokom 4 minuta i reekvilibrisanje sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 10 µl. Napon konusa je 20 V za način rada uz pozitivnu i negativnu jonizaciju. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000 u 0,4 sekunda koristeći period odlaganja između skeniranja od 0,3 sekunda.Kada je jedinjenje smeša izomera koji daju različite vrhove u LCMS metodu, u LCMS tabeli je dano samo retencijsko vreme glavne komponente.
Tabela 10 : Analitički podaci (R(t) znači retencijsko vreme u minutama; MH(+) znači protonisani molekularni jon (od slobodne baze); procedura se odnosi na metod korišćen za LCMS).
LCMS
jedinjenje br.
R(t)
MH(+)
procedura
36
1.21
487
2
10
1.30
537
2
9
1.26
537
2
6
6.17
510
1
1
6.44
521
1
29
6.50
521
1
2
6.23
503
1
4
6.50
503
1
24
5.34
427
1
5
6.17
510
1
3
6.28
503
1
47
7.76
511
1
25
6.20
505
1
42
7.67
511
1
38
5.98
505
1
8
6.79
515
1
7
6.57
515
1
12
6.53
515
1
17
5.97
493
1
16
6.04
493
1
18
5.96
493
1
44
6.17
542
1
48
6.19
542
1
45
6.14
542
1
43
6.63
529
1
39
5.13
427
1
35
5.41
425
1
15
5.57
425
1
14
5.47
425
1
11
6.49
485
1
33
5.04
559
3
31
7.52
439
4
30
5.77
423
1
32
4.49
535
3
20
4.19
501
3
46
7.00
508
1
40
4.18
501
3
34
5.12
591
3
22
3.65
525
3
21
4.30
525
3
41
4.84
536
1
28
4.60
565
3
37
4.25
565
3
23
6.37
520
1
26
4.12
515
3
27
4.12
515
3
49
1.13
447
2
19
1.20
481
2
54
1.06
472
2
57
1.13
477
2
50
1.18
481
2
52
1.24
515
2
55
1.09
506
2
58
1.17
511
2
51
n.d.
477
5
53
1.20
511
2
56
1.06
502
2
59
1.08
507
2
62
6.26
634
6
63
5.68
634
7
61
5.67
557
8
60
5.18
621
9
D. Farmakološki primeri
D.1. In vitro metod za testiranje jedinjenja protiv M. tuberculosis.
Sterilne plastične mikrotitarske ploče sa ravnim dnom i 96 udubljenja napune se sa 100 μl Middlebrook (1x) tečnog medijuma. Potom se dodaju osnovni rastvori (10 x finalna testna koncentracija) jedinjenja u 25 µl zapremine u seriji udubljenja u duplikatu u koloni 2 da bi se omogućila procena njihovih dejstava na bakterijski rast. Naprave se serijska peterostruka razblaženja direktno u mikrotitarskim pločama od kolone 2 do 11 koristeći prilagođeni robotski sistem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi pipete zamene se nakon svaka 3 razblaženja da se minimalizuju greške u pipetiranju sa visoko hidrofobnim jedinjenjima. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokuluma uključe se u svaku mikrotitarsku ploču. U redove A do H doda se približno 5000 CFU po udubljenju Mycobacterium tuberculosis (soj H37RV), u zapremini od 100 µl u Middlebrook (1x) tečnom medijumu, osim u kolonu 12. Jednaka zapremina tečnog medijuma bez inokuluma doda se u kolonu 12 u red A do H. Kulture se inkubiraju na 37 °C tokom 7 dana u ovlaženoj atmosferi (inkubator sa otvorenim ventilom za vazduh i kontinuiranom ventilacijom). Jedan dan pre kraja inkubacije, 6 dana nakon inokulisanja, u sva se udubljenja doda resazurin (1:5) was u zapremini od 20 µl i ploče se inkubiraju tokom dodatna 24 časa na 37 °C. Na dan 7 bakterijski rast se kvantifikuje fluorometrijski.
Fluorescencija se očita u fluorometru kontrolisanim računarom (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) uz ekscitacionu talasnu dužinu od 530 nm i emisionu talasnu dužinu od 590 nm. Procenat inhibisanja rasta postignut jedinjenjima izračuna se prema standardnim metodima i izrazi kao IC90 (µg/ml) (90 % inhibicione koncentracije za bakterijski rast) vrednosti.D.2. In vitro metod za testiranje jedinjenja na antibakterijsko dejstvo protiv soja M. smegmatis ATCC607.
Sterilne plastične mikrotitarske ploče sa ravnim dnom i 96 udubljenja napune se sa 180 μl dejonizovane vode u koju je dodano 0,25 % BSA. Potom se dodaju osnovni rastvori (7,8 x finalna testna koncentracija) jedinjenja u 45 µl zapremine u seriji udubljenja u duplikatu u koloni 2 da bi se omogućila procena njihovih dejstava na bakterijski rast. Naprave se serijska peterostruka razblaženja (45 µl u 180 µl) direktno u mikrotitarskim pločama od kolone 2 do 11 koristeći prilagođeni robotski system (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi pipete zamene se nakon svaka 3 razblaženja da se minimalizuju greške u pipetiranju sa visoko hidrofobnim jedinjenjima. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokuluma uključe se u svaku mikrotitarsku ploču. U redove A do H doda se bakterijski inokulum sa približno 250 CFU po udubljenju, u zapremini od 100 µl u 2,8 x Mueller-Hinton tečnom medijumu, osim u kolonu 12. Jednaka zapremina tečnog medijuma bez inokuluma doda se u kolonu 12 u red A do H. Kulture se inkubiraju na 37 °C tokom 48 časova u ovlaženoj atmosferi sa 5 % CO2 (inkubator sa otvorenim ventilom za vazduh i kontinuiranom ventilacijom). Na kraju inkubacije, dva dana nakon inokulisanja, bakterijski rast se kvantifikuje fluorometrijski. Zbog toga se u sva udubljenja doda Alamar plavo (10x) u zapremini od 20 µl i ploče se inkubiraju tokom dodatna 2 časa na 50 °C.
Fluorescencija se očita u fluorometru kontrolisanim računarom (Cytofluor, Biosearch) uz ekscitacionu talasnu dužinu od 530 nm i emisionu talasnu dužinu od 590 nm (pojačanje 30). Procenat inhibisanja rasta postignut jedinjenjima izračuna se prema standardnim metodima i izrazi kao IC90 (µg/ml) što definiše 90 % inhibicionu koncentraciju za bakterijski rast. Rezultati su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11: Rezultati in vitro testiranje jedinjenja prema pronalasku prema M. smegmatis (IC90 (µg/ml)).
Jedinjenje br.
M. smegmatis IC90 (µg/ml)
13
1.73
10
0.43
9
1.7
6
10.18
1
1.65
29
1.65
2
1.59
4
7.98
24
5.37
5
5.1
3
2.0
47
20.36
25
40.15
42
22.84
38
8.01
8
1.63
7
1.63
12
40.95
17
39.2
16
1.75
18
9.85
44
4.31
48
1.72
45
9.65
43
4.21
39
16.98
35
3.79
15
1.35
14
1.35
11
1.53
33
7.03
31
6.95
30
2.67
32
1.69
20
1.41
46
1.61
40
1.58
34
2.35
22
1.66
21
14.79
41
3.79
28
1.79
37
2.01
23
1.85
26
4.09
27
5.78
49
7.08
19
1.52
54
11.85
57
7.55
50
1.92
52
1.63
55
8.02
58
8.10
51
7.55
53
2.03
59
8.03
56
7.95
36
1.94
60
1.97
61
1.76
62
8.97
63
3.57
D.3. In vitro metod za testiranje jedinjenja na antibakterijsko dejstvo protiv različitih nemikobakterijskih sojeva.
Priprema bakterijskih suspenzija za testiranje osetljivosti:
Bakterije korišćene u ovoj studiji uzgoje se preko noći u sudovima koji sadrže 100 ml Mueller-Hinton tečnog medijuma (Becton Dickinson - kat. br. 275730) u sterilnoj dejonizovanoj vodi, uz trešnju, na 37 °C. Osnovne kulture (0,5 ml/tube) čuvaju se na -70 °C do korišćenja. Bakterijski titri izvedu se u mikrotitarskim pločama da se utvrdi TCID50, u čemu TCID50 predstavlja razblaženje koje daje bakterijski rast u 50 % inokulisanih kultura.Opšte uzevši, nivo inokuluma od približno 100 TCID50 koristi se za testiranje osetljivosti.
Testiranje antibakterijske osetljivosti: utvrđivanje IC90
Esej u mikrotitarskoj ploči
Sterilne plastične mikrotitarske ploče sa ravnim dnom i 96 udubljenja napune se sa 180 μl sterilne dejonizovane vode u koju je dodano 0,25 % BSA. Potom se dodaju osnovni rastvori (7,8 x finalna testna koncentracija) jedinjenja u 45 µl zapremine u kolonu 2. Naprave se serijska peterostruka razblaženja (45 µl u 180 µl) direktno u mikrotitarskim pločama od kolone 2 do zaključno kolone11. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokuluma uključe se u svaku mikrotitarsku ploču. Zavisno od tipa bakterije, u redove A do H doda se bakterijski inokulum (100 TCID50) sa približno 10 do 60 CFU po udubljenju, u zapremini od 100 µl u 2,8 x Mueller-Hinton tečnom medijumu, osim u kolonu 12. Jednaka zapremina tečnog medijuma bez inokuluma doda se u kolonu 12 u red A do H. Kulture se inkubiraju na 37 °C tokom 24 časa u normalnoj atmosferi (inkubator sa otvorenim ventilom za vazduh i kontinuiranom ventilacijom). Na kraju inkubacije, jedan dan nakon inokulisanja, bakterijski rast se kvantifikuje fluorometrijski. Zbog toga se u sva udubljenja 3 časa nakon inokulacije doda resazurin (0,6 mg/ml) u zapremini od 20 µl i ploče se inkubiraju preko noći. Promena boje iz plave u ružičastu ukazuje na rast bakterija.
Fluorescencija se očita u fluorometru kontrolisanim računarom (Cytofluor, Biosearch) uz ekscitacionu talasnu dužinu od 530 nm i emisionu talasnu dužinu od 590 nm. % inhibisanja rasta postignut jedinjenjima izračuna se prema standardnim metodima. IC90 (izraženo u µg/ml) se definiše kao 90 % inhibicione koncentracije za bakterijski rast. Rezultati su prikazani u Tabeli 12.
Agar dilucioni metod
MIC99 vrednosti (minimalna koncentracija za postizanje 99 % inhibisanja bakterijskog rasta) može da se utvrdi izvođenjem standardnog agar dilucionog metoda prema NCCLS standardima* pri čemu korišćeni medijum uključuje Mueller-Hinton agar.* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows aerobically: approved standard -sixth edition
Esej za utvrđivanje smrtnosti u zavisnosti o vremenu
Baktericidno ili bakteriostatsko dejstvo jedinjenja može da se utvrdi u eseju smrtnosti u zavisnosti o vremenu (eng. time kill assay) koristeći mikrodilucioni metod u tečnom medijumu*. U eseju smrtnosti u zavisnosti o vremenu na Staphylococcus aureus i S. aureus otpornom na meticillin (MRSA), početni inokulum S. aurues i MRSA je 106 CFU / ml u Muller Hinton tečnom medijumu. Antibakterijska jedinjenja se koriste u koncentraciji od 0,1 do 10 puta MIC (tj. IC90 kako je utvrđeno esejem u mikrotitarskoj ploči). Udubljenja bez antibakterijskog agensa predstavljaju kontrolu rasta kulture. Ploče koje sadrže mikroorganizam i testna jedinjenja inkubiraju se na 37 °C. Nakon 0, 4, 24, i 48 h inkubacije uzorci se uklone za utvrđivanje broja vijabilnih organizama putem serijskog razblaženja (10-1 do 10-6) u sterilnom PBS i nacepljivanjem (200 µl) na Mueller Hinton agar. Ploče se inkubiraju na 37 °C tokom 24 h i utvrdi se broj kolonija. Krive smrtnosti mogu da se konstruišu iscrtavanjem log10CFU po ml u odnosu na vreme. Baktericidni efekat se uobičajeno definiše kao 3-log10 smanjenje u broju CFU po ml u poređenju sa netretiranim inokulumom. Potencijalni efekat prenošenja lekova se ukloni serijskim razblaženjima i brojanjem kolonija pri najvećem razblaženju korišćenom za nacepljivanje.
* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Utvrđivanje ćelijskih nivoa ATP-a
Kako bi se analizovala promena u ukupnim ćelijskim koncentracijama ATP-a (koristeći ATP bioluminescence Kit, Roche), izvedu se eseji uzgojem osnovne kulture S. aureus (ATCC29213) u sudovima sa 100 ml Mueller Hinton i inkubacijom u inkubatoru sa tresilicom tokom 24 h na 37 °C (300 rpm). Izmeri se OD405 nm i izračuna CFU/ml. Kulture se razblaže do 1 x 106 CFU/ml (finalna koncentracija za merenje ATP-a: 1 x 105 CFU/100 µl po udubljenju) i doda testno jeinjenje uz 0,1 do 10 puta MIC (tj. IC90 kako je utvrđeno esejem u mikrotitarskoj ploči). Te se tube inkubiraju tokom 0, 30 i 60 minuta pri 300 rpm i 37 °C. Koristi se 0,6 ml bakterijske suspenzije iz tuba sa nasadnim čepom (eng. snap-cap) i doda u nove eppendorf tube od 2 ml. Doda se 0,6 ml reagensa za liziranje ćelija (Roche kit), vorteksira na najvećoj brzini i inkubira tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Ohladi se na ledu.. Pusti se luminometar da se zagreje na 30 °C (Luminoskan Ascent Labsystems sa injektorom). Jedna kolona (= 6 udubljenja) se napuni sa 100 µl istog uzorka. U svako se udubljenje doda se 100 µl luciferaznog reagensa koristeći injektorski sistem. Izmeri se luminescencija tokom 1 sek.
Tabela 12 : IC90 vrednosti (µg/ml) utvrđene prema eseju u mikrotitarskoj ploči.
IC90 (µg/ml)
STA
SPN
EFA
SPY
PAE
STA
STA
jedinjenje br.
29213
6305
29212
8668
27853
RMETH
25923
1
8.27
1.65
2
7.98
1.59
3
7.98
1.59
4
40
17.87
5
36.14
36.14
6
10.18
10.18
7
1.63
2.05
8
8.17
2.05
9
2.69
9.56
10.72
10.72
9.56
3.81
5.38
10
4.79
12.03
5.38
9.56
21.4
12.03
4.27
11
1.53
1.22
15.33
7.68
7.68
12
8.17
10.29
13
8.67
12.24
9.73
12.24
10.91
14
33.79
1.35
37.91
26.84
37.91
15
33.79
6.74
16
7.82
1.56
17
15.6
7.82
39.2
19.65
43.98
18
17.51
8.78
20
1.58
1.41
21
41.68
23.44
22
20.89
20.89
23
1.65
1.85
1.65
6.55
24
33.88
1.51
25
22.58
8.01
40.15
17.93
40.15
26
3.65
2.05
27
8.17
4.59
28
8.96
2.01
29
8.27
1.85
30
6.7
1.34
11.91
6.7
13.36
31
39.09
7.8
32
1.69
1.9
9.51
3.79
3.79
33
8.86
7.89
34
10.51
35
33.79
1.35
15.09
1.35
15.09
36
9.73
5.47
12.24
9.73
12.24
12.24
10.91
37
8.96
2.01
38
10.08
8.01
8.01
3.58
8.99
39
33.88
8.51
40
19.93
3.98
15.83
7.94
41
8.49
9.53
42
43
52.95
8.39
44
10.82
10.82
45
43.09
10.82
46
9.03
8.05
47
48
10.82
2.72
49
44.66
8.91
50
9.6
51
47.67
21.29
52
10.29
10.29
53
9.09
10.2
54
42.04
47.17
55
8.02
10.1
56
12.6
57
9.51
58
10.2
12.84
59
11.34
60
1.97
2.48
61
1.76
1.76
62
22.52
63
2.25
STA 29213 znači Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 znači Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); EFA 29212 znači Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 znači Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 znači Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH znači methicilline resistant Staphylococcus aureus (MRSA) (klinički izolat iz Univerziteta u Antwerpenu); STA 25923 znači Staphylococcus aureus (ATCC25923). ATCC znači American type tissue culture.

Claims (30)

1. Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib)uključujući bilo koju stereohemijski izomernu formu od toga, naznačeno time da Q predstavlja radikal formule p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;R1 je vodonik, cijano, formil, karboksil, halo, alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, alkiltio, alkiltioalkil, -C═N-OR11, amino, mono ili di(alkil)amino, aminoalkil, mono ili di(alkil)aminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, aminokarbonil, mono ili di(alkil)aminokarbonil, arilalkil, arilkarbonil, R5aR4aNalkil, di(aril)alkil, aril, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(═O)- ili Het;R2 je vodonik, alkiloksi, aril, ariloksi, hidroksi, merkapto, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino, pirolidino ili radikal formule u čemu Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil;R3 je alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, aril-aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil, Het-alkil-O-alkil ili R3a je vodonik, cijano, alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril,aril-aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil ili Het-alkil-O-alkil;R4 i R5 svaki zasebno su vodonik; alkil; alkiloksialkil; arilalkil; Het-alkil; mono- ili dialkilaminoalkil; biciklo[2.2.1]heptil; Het; aril; ili –C(═NH)-NH2; iliR4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinil, azetidinil, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloalkil, alkilkarbonil, halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, aminoalkil, mono- ili dialkilaminoalkil, alkiltio, alkiltioalkil, aril, piridil, pirimidinil, piperidinil opcijski supstituisan sa alkilom ili pirolidinil opcijski supstituisan sa arilalkil; R4a i R5a zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloalkil, halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiltioalkil, aril, piridil ili pirimidinil;R6 je aril1 ili Het;R7 je vodonik, halo, alkil, aril ili Het;R8 je vodonik ili alkil;R9 je okso; iliR8 i R9 zajedno formiraju radikal -CH═CH-N═;R11 je vodonik ili alkil;aril je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, C2-6alkenil opcijski supstituisan sa fenil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil ili mono- ili dialkilaminokarbonil;aril1 je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, alkiltio, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil, Het ili mono- ili dialkilaminokarbonil;Het je monociklički heterocikal odabran između N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran između kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi;N-oksid od toga, farmaceutski prihvatljiva so od toga ili solvat od toga.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R3 je alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil, Het-alkil-O-alkil ili R3a je vodonik, cijano, alkil, arilalkil, aril-O-alkil, aril-alkil-O-alkil, aril, Het, Het-alkil, Het-O-alkil ili Het-alkil-O-alkil; R4 i R5 svaki zasebno su vodonik; alkil; alkiloksialkil; arilalkil; Het-alkil; mono- ili dialkilaminoalkil; Het; aril; ili –C(═NH)-NH2; ili R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, svaki radikal opcijski supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 suptituenta, svaki supstituent nazavisno odabran između alkil, haloalkil, alkilkarbonil, halo, arilalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiltioalkil, aril, piridil, pirimidinil, piperidinil ili pirolidinil opcijski supstituisan sa arilalkil; aril je homocikal odabran između fenil, naftil, acenaftil ili tetrahidronaftil, svaki opcijski supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil ili mono- ili dialkilaminokarbonil.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time da alkil predstavlja C1-6alkil.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je R1 vodonik, halo, aril, Het, C1-6alkil ili C1-6alkiloksi.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je p jednako 1.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je R2 vodonik, C1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time da je R2 metiloksi.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je R3 C1-6alkil, arilC1-6alkil, aril ili Het.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time da je R3a cijano, C1-6alkil ili arilC1-6alkil.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je q jednako 1, 2 ili 3.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da R4 i R5 predstavljaju C1-6alkil ili time da R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od piperidino, piperazino, morfolino, imidazolil, triazolil, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-6alkil.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time da R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od 1,1-dioksid-tiomorfolinil, azetidinil, 2,3-dihidroizoindol-1-il, tiazolidin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, heksahidro-1H-azepinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, heksahidro-1,4-oksazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili arilC1-6alkil.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time da R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od heksahidro-1H-1,4-diazepinil ili 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, svaki od pomenutih prstena opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili arilC1-6alkil.
14. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da R6 je fenil opcijski supstituisan sa halo, cijano ili C1-6alkiloksi.
15. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da R7 je vodonik.
16. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da jedinjenje je jedinjenje formule (Ia).
17. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da Q je radikal formule (a-1).
18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 16, naznačeno time da Q je radikal formule (a-2).
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R1 je vodonik, halo, aril, Het, C1-6alkil ili C1-6alkiloksi; R2 je vodonik, C1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio; R3 je C1-6alkil, arilC1-6alkil, aril ili Het; R4 i R5 su C1-6alkil; ili R4 i R5 zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju radikal odabran iz grupe koja se sastoji od piperidino, piperazino, morfolino, imidazolil, triazolil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil ili 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, svaki radikal opcijski supstituisan sa C1-6alkil ili arilC1-6alkil; R6 je fenil opcijski supstituisan sa halo, cijano ili C1-6alkiloksi; R7 je vodonik; q je 1, 2 ili 3; p je 1; Q je radikal formule(a-1), (a-2) ili (a-3).
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je jedinjenje odabrano između farmaceutski prihvatljiva so od toga, N-oksidna forma od toga ili solvat od toga.
21. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da se koristi kao lek.
22. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 20, naznačeno time da se koristi kao lek za lečenje bakterijske infekcije.
23. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 20.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time da bakterijska infekcija je infekcija sa gram-pozitivnom bakterijom.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24, naznačeno time da gram-pozitivna bakterija je Streptococcus pneumoniae ili Staphylococcus aureus.
26. Jedinjenje formule farmaceutski prihvatljiva so od toga, N-oksidna forma od toga ili solvat od toga, naznačeni time da W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu i u čemu su varijable kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
27. Proces za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da je karakterizovan sa a) reagovanjem intermedijera formule (II-a), (II-b), (II-c) ili (II-d) sa podesnom kiselinom, u čemu R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9, p i q su kako je definisano u patentnom zahtevu 1; b) reagovanjem intermedijera formule (II-a), (II-b) sa SOCl2 u prisustvu podesnog rastvarača, u čemu R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, p i q su kako je definisano u patentnom zahtevu 1; c) reagovanjem intermedijera formule (III-a) ili (II-b) sa intermedijerom formule (IV) u prisustvu podesne baze i podesnog rastvarača, u čemu R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, p i q su kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu; d) reagovanjem intermedijera formule (VII) sa dietil cijanometilacetatom u prisustvu natrijum hidrida i podesnog rastvarača, u čemu R1, R2, R4, R5, R6, R7, p i q su kako je definisano u patentnom zahtevu 1; ili, ako se želi, konvertovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) jedno u drugo sledeći transformisanja poznata struci, i nadalje, ako se želi, konvertovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicionu so tretmanom sa kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu baznu adicionu so tretmanom sa bazom, ili obrnuto, konvertovanjem forme kiselinske adicione soli u slobodnu bazu tretmanom sa alkalijom, ili konvertovanjem forme bazne adicione soli u slobodnu kiselinu tretmanom sa kiselinom, i ako se želi, pripremom stereohemijski izomernih formi, kvaternih amina ili N-oksidnih formi od toga.
28. Kombinacija naznačena time da je kombinacija (a) jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 20 i (b) jednog ili više ostalih antibakterijskih agenasa.
29. Proizvod naznačen time da je proizvod koji sadrži (a) jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 20 i (b) jednog ili više ostalih antibakterijskih agenasa, kao kombinovani preparat za istovremeno, zasebno ili uzastopno korišćenje u lečenju bakterijske infekcije.
30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25, naznačeno time da gram-pozitivna bakterija je Staphylococcus aureus rezistentna na meticilin.
MEP-2010-128A 2006-12-06 2007-12-04 Antibakterijski derivati kvinolina ME01127B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125546 2006-12-06
EP07857252A EP2099762B1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives
PCT/EP2007/063312 WO2008068266A1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01127B true ME01127B (me) 2013-03-20

Family

ID=38038656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2010-128A ME01127B (me) 2006-12-06 2007-12-04 Antibakterijski derivati kvinolina

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20100069366A1 (me)
EP (1) EP2099762B1 (me)
JP (1) JP5356244B2 (me)
KR (1) KR101514992B1 (me)
CN (1) CN101547907B (me)
AP (1) AP2478A (me)
AR (1) AR064153A1 (me)
AT (1) ATE467619T1 (me)
AU (1) AU2007328980B2 (me)
BR (1) BRPI0719920B8 (me)
CA (1) CA2668515C (me)
CL (1) CL2007003519A1 (me)
CY (1) CY1111188T1 (me)
DE (1) DE602007006553D1 (me)
DK (1) DK2099762T3 (me)
EA (1) EA200970534A1 (me)
ES (1) ES2345463T3 (me)
HR (1) HRP20100428T1 (me)
IL (1) IL199079A (me)
JO (1) JO2684B1 (me)
ME (1) ME01127B (me)
MX (1) MX2009005982A (me)
MY (1) MY145924A (me)
NO (1) NO341996B1 (me)
NZ (1) NZ576863A (me)
PL (1) PL2099762T3 (me)
PT (1) PT2099762E (me)
RS (1) RS51382B (me)
SI (1) SI2099762T1 (me)
TW (1) TWI484959B (me)
UA (1) UA101305C2 (me)
WO (1) WO2008068266A1 (me)
ZA (1) ZA200903947B (me)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5857511B2 (ja) * 2010-08-10 2016-02-10 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
CN104254527B (zh) 2012-04-27 2017-05-31 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
ES2607879T3 (es) 2012-04-27 2017-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
CN105017147B (zh) * 2014-04-30 2019-02-01 中国医学科学院药物研究所 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法
JP6362235B2 (ja) * 2014-07-14 2018-07-25 ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
WO2017121323A1 (zh) * 2016-01-13 2017-07-20 辰欣药业股份有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
BR122023025283A2 (pt) * 2016-03-07 2024-02-20 Global Alliance For Tb Drug Development Inc Compostos antibacterianos e seus usos
CN109384716B (zh) * 2017-08-11 2021-06-29 海创药业股份有限公司 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途
KR20240161147A (ko) 2022-03-14 2024-11-12 슬랩 파마슈티컬스 엘엘씨 다중 사이클릭 화합물
CN116925723B (zh) * 2022-03-30 2025-04-01 中国石油天然气股份有限公司 油气田用杂环有机硅季铵盐与活性炭共混杀菌剂及制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018326A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
ATE463482T1 (de) * 2002-07-25 2010-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und deren verwendung als mycobakterielle inhibitoren
EA011277B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
EA011359B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные хинолины и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов
CA2554049C (en) * 2004-01-29 2012-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
PL1753427T3 (pl) * 2004-05-28 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie podstawionych pochodnych chinoliny do leczenia chorób wywoływanych przez prątki lekooporne
EP1677083A1 (fr) * 2004-12-22 2006-07-05 Roxer Industries S.A. Capteur de niveau d'un liquide.
CA2528849C (en) * 2005-06-08 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR101514992B1 (ko) 2015-04-24
CA2668515A1 (en) 2008-06-12
TWI484959B (zh) 2015-05-21
KR20090090360A (ko) 2009-08-25
JP2010511667A (ja) 2010-04-15
PT2099762E (pt) 2010-08-04
ATE467619T1 (de) 2010-05-15
DK2099762T3 (da) 2010-08-30
DE602007006553D1 (de) 2010-06-24
NO20092539L (no) 2009-09-04
AP2478A (en) 2012-09-27
US20100069366A1 (en) 2010-03-18
NO341996B1 (no) 2018-03-12
HRP20100428T1 (hr) 2010-09-30
BRPI0719920B8 (pt) 2021-05-25
CY1111188T1 (el) 2015-06-11
BRPI0719920B1 (pt) 2020-08-04
AU2007328980A1 (en) 2008-06-12
AR064153A1 (es) 2009-03-18
RS51382B (sr) 2011-02-28
ES2345463T3 (es) 2010-09-23
CN101547907B (zh) 2013-01-02
CA2668515C (en) 2016-03-29
IL199079A (en) 2013-06-27
HK1137441A1 (en) 2010-07-30
JO2684B1 (en) 2013-03-03
MY145924A (en) 2012-05-15
JP5356244B2 (ja) 2013-12-04
TW200840575A (en) 2008-10-16
CN101547907A (zh) 2009-09-30
CL2007003519A1 (es) 2008-07-11
AP2009004872A0 (en) 2009-06-30
AU2007328980B2 (en) 2013-04-18
EP2099762B1 (en) 2010-05-12
BRPI0719920A2 (pt) 2014-03-04
EA200970534A1 (ru) 2009-10-30
ZA200903947B (en) 2010-08-25
MX2009005982A (es) 2009-06-16
EP2099762A1 (en) 2009-09-16
WO2008068266A1 (en) 2008-06-12
PL2099762T3 (pl) 2010-10-29
SI2099762T1 (sl) 2010-09-30
NZ576863A (en) 2011-09-30
UA101305C2 (ru) 2013-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007328887B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
ME01127B (me) Antibakterijski derivati kvinolina
AU2007328890B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
CA2668520C (en) Antibacterial quinoline derivatives
CN101547905B (zh) 抗菌的喹啉衍生物
JP5466013B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
EA040841B1 (ru) Антибактериальные производные хинолина