ME01506B

ME01506B - MODULATORI INDOLAMIN 2,3-DIOKSIGENAZE l POSTUPCI UPOTREBE ISTIH

Info

Publication number: ME01506B
Application number: MEP-2013-26A
Authority: ME
Inventors: Andrew P Combs; Eddy W Yue
Original assignee: Incyte Holdings Corp
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2014-04-20

Description

Opis pronalaska

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi

[0001] Pronalazak je usmeren na modulatore enzima indolamin 2,3-dioksigenaze (IDO), kao i na njihove preparate i farmaceutske postupke upotrebe.

Stanje tehnike/Tehnički problem

[0002] Triptofan (Trp) je esencijalna aminokiselina potrebna za biološku sintezu proteina, niacina (vitamina B3) i neurotransmitera 5-hidroksitriptamina (serotonina). Enzim indolamin 2,3-dioksigenaza (poznat i kao INDO ili IDO) katalizuje prvi i ograničavajući korak u razgradnji L-triptofana do N-formil-kinurenina. U humanim ćelijama, smanjenje nivoa Trp uzrokovano aktivnošču IDO predstavlja značajan efektorni antimikrobijalni mehanizam indukovan gama interferonom (IFN-γ). Stimulacija proizvodnje IFN-γ podstiče aktivaciju IDO, što dalje vodi smanjenju nivoa Trp, a time dalje dolazi do zaustavljanja rasta unutarćelijskih patogena koji zavise od Trp kao što su to Toksoplasma gondii i Chlamydia trachomatis. IDO aktivnost ima i antiproliferativan efekat kod velikog broja tumorskih ćelija, a indukcija IDO je primećena i in vivo tokom odbacivanja alogenih tumora ukazujući na moguću ulogu ovog enzima u procesu odbacivanja tumora (Daubener, et al., 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: 517-24; Tailor, et al., 1991, FASEB J., 5:2516-22).

[0003] Primećeno je da HeLa ćelije kultivisane zajedno sa limfocitima periferne krvi (PBLs od engl. peripheral blood lymphocytes) stiču imuno-inhibitorni fenotip putem povećanja aktivnosti IDO. Veruje se da je smanjenje proliferacije PBL nakon tretmana sa inteleukinom-2 (IL2) rezultat otpuštanja IDO od strane tumorskih ćelija, a kao odgovor na IFN-γ koji luče PBLs. Ovaj efekat je bio poništen tretmanom sa 1-metil- triptofanom (IMT), specifičnim inhibitorom IDO. Pretpostavlja se da svrha aktivnosti IDO u ćelijama tumora može biti remećenje antitumorskog odgovora (Logan i saradnici, 2002, Immunology, 105: 478-87).

[0004] Nedavno je velika pažnja posvećena imunoregulatornoj ulozi smanjenog nivoa Trp. Nekoliko linija dokaza su ukazale na uključenost IDO u indukciju tolerancije imunog sistema. Studije trudnoće, rezistencije tumora, hroničnih infekcija i autoimunih bolesti kod sisara su pokazale da ćelije koje eksprimiraju IDO mogu suprimirati T-ćelijski imuni odgovor i podstaći imunotolerancu. Ubrzana razgradnja Trp je primećena u oboljenjima i poremećajima asociranim sa aktivacijom ćelijskog imunog odgovora, kao što su to infekcije, maligniteti, autoimune bolesti i SIDA, kao i tokom trudnoće. Na primer, povećan nivo interferona i povećen nivo metabolita Trp u mokraći je primećen kod autoimunih oboljenja; pretpostavilo se stoga da sistemska ili lokalna deplecija Trp do koje dolazi u autoimunim bolestima može biti u vezi sa degeneracijom i gubitkom na težini koji predstavljaju simptome ovih bolesti. U prilog ovoj hipotezi ide i visok nivo IDO uočen u ćelijama izolovanim iz sinovijalne membrane artritičnih zglobova. IFN-i su takođe povećani kod pacijenata inficiranih HIV-om (engl. human immunodeficiency virus), a povećanje nivoa IFN je povezano i sa lošijom prognozom ovih pacijenata. Stoga se pretpostavlja da je IDO hronično povećan HIV infekcijom, da se nadalje povećava oportunističkim infekcijama, kao i da hroničan gubitak Trp pokreće mehanizme odgovorne za kaheksiju, demenciju i dijareju, a moguće i imunosupresiju pacijenata obolelih od SIDA-e (Brown i saradnici, 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). U prilog tome, nedavno je pokazano da inhibicija IDO može povećati nivo virus-specifičnih T-ćelija i istovremeno smanjiti broj makrofaga inficiranih virusom u mišjem modelu HIV infekcije (Portula i saradnici, 2005, Blood, 106:2382-90).

[0005] Veruje se da IDO ima ulogu u imunosupresivnim procesima koji sprečavaju odbacivanje fetusa in utero. Pre više od 40 godina je primećeno da genetički bitno različiti sisarski zametci mogu da opstanu i prežive tokom trudnoće bez obzira na ono što predviđa imunologija transplatacije tkiva (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). Anatomska razdvojenost majke i fetusa, kao i antigenska nezrelost fetusa ne mogu u potpunosti objasniti preživljavanje fetalnog alografta. Nedavno je pažnja fokusirana na imunološku toleranciju majke. Zbog toga što se IDO eksprimira u ćelijama humanog sinciciotrofoblasta i zgog toga što sistemska koncentracija triptofana tokom normalne trudnoće pada, postavljena je hipoteza da je ekspresija IDO na mestu razgraničenja majke i fetusa neophodna za sprečavanje imunološkog odbacivanja fetalnog alografta. Za testiranje ove hipoteze, trudni miševi (koji nose singene ili alogene fetuse) su izlagani 1MT-u i primećeno je brzo, T-ćelijama indukovano odbacivanje alogenih fetusa. Dakle, izgleda da sisarski fetusi katabolišući triptofan suprimiraju aktivnost T-ćelija i time se brane od odbacivanja, dok

blokiranje razgradnje triptofana tokom trudnoće kod miševa dozvoljava T-ćelijama majke da izazovu

odbacivanje fetalnog alografta (Munn i saradnici, 1998, Science 281:1191-3).

[0006] Dalji dokaz mehanizma imunorezistencije tumora zasnovan na degradaciji triptofana IDO enzimom potiče od observacije da većina humanih tumora konstitutivno eksprimira IDO, kao i da ekspresija IDO kod imunogenih tumorskih ćelija miša sprečava njihovo odbacivanje u prethodno imunizovanom mišu. Ovaj efekat prati nedostatak akumulacije specifičnih T-ćelija na mestu tumora i može biti delimično sprečen sistemskim tretmanom miša inhibitorom IDO, u odsustvu primetne toksičnosti. Stoga je dalje sugerisano da efikasnost terapeutske vakcinacije pacijenata obolelih od raka može da se poveća uporednom primenom IDO inhibitora (Uyttenhove i saradnici, 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Takođe je pokazano da inhibitor IDO, 1-MT, može delovati sinergistički sa hemoterapeutskim agensima na smanjenje rasta tumora kod miša, što opet dalje sugeriše da inhibicija IDO takođe može pojačati anti-tumorsku aktivnost konvencionalnih citotoksičnih terapija (Muller i saradnici, 2005, Nature Med., 11:312-9):

[0007] Jedan od mehanizama koji doprinose odsustvu imunološkog odgovora na tumore može biti u vezi sa prezentacijom tumorskih antigena od strane tolerogenih APC domaćina. Opisan je čak i podtip humanih antigen-prezentujućih ćelija (APC od engl. antigen-presenting cells) koje zajedno sa IDO eksprimiraju i CD123 (IL3RA) i CCR6, a koje inhibiraju proliferaciju T-ćelija. I zrele i nezrele CD123-pozitivne dendritske ćelije suprimiraju aktivnost T-ćelija, a ova IDO supresivna aktivnost je blokirana primenom 1MT (Munn i saradnici, 2002, Science 297: 1867-70). Takođe je pokazano da mišji tumor-drenirajući limfni čvorovi (TDLN od engl. tumor-draining lymph nodes) sadrže podtip plazmacitoidnih dendritskih ćelija (pDC) koje konstitutivno eksprimiraju imunosupresivne nivoe IDO enzima. Uprkos tome što sačinjavaju samo 0.5% ćelija limfnog čvora, in vitro, ove pDC snažno suprimiraju odgovor T-ćelija na antigene koje same prezentuju kao što takođe, na dominantan način, suprimiraju odgovor T-ćelija na antigene koje prezentuju nesupresivne APC. U populaciji pDC, većina funkcionalne supresorske aktivnosti posredovane IDO izdvaja se uz podtip novootkrivenih pDC koje koeksprimiraju marker ćelijske linije B limfocita, CD19. Stoga je postavljena hipoteza da u TDLN, supresija posredovana IDO od strane pDC stvara lokalnu mikrosredinu koja snažno suprimira antitumorski T ćelijski odgovor domaćina (Munn i saradnici, 2004, J. Clin. Invest., 114(2): 280-90).

[0008] IDO degraduje indolnu grupu triptofana, serotonina i melatonina i pokreće produkciju neuroaktivnih i imunoregulatornih metabolita poznatih pod zajedničkim imenom kinurenini. Lokalnim smanjenjem triptofana i povećavanjem proapoptotskih kinurenina, IDO eksprimiran od strane dendritskih ćelija (DC) može u mnogome uticati na proliferaciju i preživljavanje T-ćelija. Indukcija IDO u DC može biti zajednički mehanizam delecione tolerancije koju sprovode regulatorne T ćelije. Kako se očekuje da su takvi tolerogeni odgovori aktivni u različitim patofiziološkim uslovima, metabolizam triptofana i proizvodnja kinurenina mogu predstavljati ključnu vezu između imunog i nervnog sistema (Grohmann i saradnici, 2003, Trends Immunol.,

24: 242-8). U stanjima stalne aktivacije imunog sistema, smanjena je dostupnost slobodnog Trp u serumu, a kao posledica smanjene produkcije serotonina može biti poremećena i serotonergička funkcija (Wirleitner i saradnici, 2003, Curr. Med. Chem.,10: 1581-91).

[0009] Zanimljivo je da primena interferona-α indukuje neuropsihijatrijske nuspojave, dododeći npr. do simptoma depresije i promena u kognitivnim funkcijama. Direktan uticaj na serotonergičku neurotransmisiju može doprinositi ovim nuspojavama. Pored toga, pošto aktivacija IDO dovodi do smanjenja nivoa triptofana, prekursora serotonina (5-HT), IDO može imati ulogu u ovim neuropsihijatrijskim nuspojavama preko smanjenja sinteze 5-HT. Štaviše, metaboliti kinurenina poput 3-hidroksi-kinurenina (3-OH-KYN) i kvinolinske kiseline (QUIN) imaju toksične efekte na moždanu funkciju. 3-OH-KYN može da dovede do oksidativnog stresa povećavanjem produkcije reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), a QUIN može dovesti do prekomerne stimulacije hipokampalnih N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora što dalje dovodi do apoptoze i atrofije hipokampusa. I prekomerna proizvodnja ROS i atrofija hipokampusa uzrokovana prekomernom stimulacijom NMDA su povezane sa depresijom (Wichers i Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci., 29: 11-17). Dakle, aktivnost IDO može biti od značaja u depresiji.

[0010] Razvijeni su mali molekuli koji inhibiraju IDO, a za tretman ili prevenciju bolesti povezanih sa IDO, poput onih koje su prethodno opisane. Na primer, u PCT patentnom spisu br. WO 99/29310 prijavljene su metode izmene imunosti posredovane T-ćelijama koje podrazumevaju promenu lokalne ekstraćelijske koncentracije triptofana i njegovih metabolita, kao i korišćenje inhibitora IDO poput 1-metil-DL-triptofana, p- (3-benzofuranil)-DL-alanina, p-[3-benzo(b)tienil]-DL-alanina i 6-nitro-L-triptofana (Munn, 1999). U patentnom spisu br. WO 03/087347, takođe publikovanom i kao Evropski patentni spis br. 1501918, prijavljene su metode pravljenja antigen-prezentujućih ćelija za pojačavanje ili smanjenje tolerancije T-ćelija (Munn, 2003). Jedinjenja koje imaju inhibitornu aktivnost na indolamin-2,3-dioksigenazu (IDO) su dalje prijavljena u patentnom spisu br. WO 2004/094409; a patentni spis SAD br. 2004/0234623 je usmeren na postupke

tretmana subjekata sa kancerom ili infekcijom primenom inhibitora indolamin-2,3-dioksigenaze u kombinaciji sa drugim terapeutskim pristupima.

[0011] Imajući u vidu eksperimentalne podatake koji ukazuju na ulogu IDO u imunosupresiji, rezistenciji tumora i/ili odbacivanju tumora, hroničnim infekcijama, HIV infekciji, SIDi (uključujući i njene manifestacije poput kaheksije, demencije i dijareje), autoimunim bolestima ili poremećajima (poput reumatoidnog artritisa) i imunološkoj toleranciji, kao i prevenciji odbacivanja fetusa in utero, poželjni su terapeutski agensi čija bi svrha bila da se smanji degradaciju triptofana inhibicijom aktivnosti IDO. Inhibitori IDO mogu da se koriste za aktivaciju T-ćelija uopšte, ali i za povećanje aktivnosti T-ćelija kada su one suprimirane, što je npr. slučaj tokom trudnoće, kod maligniteta ili infekcije virusima poput HIV-a. Inhibicija IDO takođe može biti važna terapeutska strategija kod pacijenata sa neurološkim ili neuropsihijatrijskim bolestima ili poremećajima poput depresije. Jedinjenja, preparati i metode koji su ovde prikazani doprinose zadovoljavanju trenutne potrebe za IDO modulatorima.

Izlaganje suštine pronalaska

[0012] Prijava obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja formule I:

ili njihove farmaceutski prihvatljive forme soli ili prolekove.

[0013] Prijava obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja formule:

ili njihove farmaceutski prihvatljive forme soli.

[0014] Pronalazak dalje obezbeđuje preparate koji sadrže jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0015] Pronalazak dalje obezbeđuje postupke za modulisanje enzimske aktivnosti IDO ex vivo koji obuhvataju kontakt jedinjenja pronalaska sa IDO.

[0016] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska koje se primenjuje u postupcima pronalaska, a za tretman bolesti asociranih sa IDO kao što su kancer, virusna infekcija, depresija, neurodegenerativni poremećaj, trauma, staračka katarakta, odbacivanje transplantiranog organa ili autoimuna bolest.

[0017] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupcima izmene vanćelijskog

nivoa triptofana kod sisara što podrazumeva primenu efektivne količine jedinjenja formule I sisaru.

[0018] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupcima inhibicije imunosupresije kod pacijenta, kao što je to imunosupresija posredovana sa IDO, a što obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja formule I pacijentu.

[0019] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu so za upotrebu u terapiji.

[0020] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili so njegovog proleka za upotrebu u pripremi medikamenata koji se koriste u terapiji.

Detaljan opis pronalaska

[0021] Pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja formule:

Ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, nazačene time, što:

W, X1 i X2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v i (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v grupa;

R2 predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-7 cikloalkil grupu;

R3a i R5a su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil,

heteroaril i heterocikloalkil grupa od koji svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5

supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rb1, NRg1C(=NRi)NRg1Rb1, P(Rfl)2, p(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rb1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1grupa;

R3b predstavlja aril ili heteroaril grupu od koji svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5

supstituenata izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

R5b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu,

naznačenu time, što pomenuta C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1,

NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1,

P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

cijanin1 i cijanin2 grupe su nezavisno izbrane iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih

iz grupe koju čine halogena, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanid, NO2, ORe3, SRe3,

C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rb3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRgRh3, S(O)2Rf3 i S(O)2NRg3Rh3 grupa;

Ra i Rb su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4

haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, cijanid, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4,

OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 i S(O)2NRg4Rh4 grupa;

Rc predstavlja H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil

grupu;

Rd predstavlja H, ORd1, cijanid ili NO2 grupu;

Rd1 predstavlja H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil

grupu;

Re1, Re3 i Re4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, (C1-6

alkoksi)-C1-6 alkil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil i heterocikloalkilalkil grupa;

Rf1, Rf3 i Rf4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil,

aril, cikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil grupa;

Rg1, Rg3 i Rg4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil,

aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa;

Rh1, Rh3 i Rh4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil,

aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa;

ili Rg1 i Rh1, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7

članova;

ili Rg3 i Rh3, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7

članova;

ili Rg4 i Rh4, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7

članova;

Ri predstavlja H, cijanid ili NO2 grupu;

a predstavlja 0 ili 1;

b predstavlja 0 ili 1; n predstavlja 0 ili 1; p predstavlja 0 ili 1;

t predstavlja 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

u predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i v predstavlja 0, 1, 2, 3,4, 5 ili 6

r predstavlja 0 ili 1;

s predstavlja 0 ili 1;

t predstavlja 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

u predstavlja,1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i

v predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

[0022] U pojedinim primerima primene prijave, a kada Prsten označen kao A predstavlja

a R2 predstavlja H;

-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b predstavlja H; i

-(X1)m-(R5a)a-(X2)p-R5b predstavlja H;

onda -(R3a)a-(W)-R3b predstavlja grupu drugačiju od:

1. i) fenil, 4-jodofenil, 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metilfenil, 3-metilfenil, 2-metilfenil, 2,4-dimetilfenil,

2,6-dimetilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 2-metoksifenil ili 2-dimetilamino-5-nitrofenil grupe;

2. ii) -CH2CH2NRxRy grupe, naznačene time, što Rx i Ry nezavisno predstavljaju H, etil, - C(O)-

oksadiazol grupu opciono supstituisanu sa amino grupom, ili fenil grupom koja opciono može imati

najmanje jedan supstituent koji je nitro grupa; ili

3. iii) C1-3 alkil, -C(O)-(C1-4 haloalkil), naftil ili benzil grupe.

[0023] U pojedinim primerima primene prijave, kada Prsten A predstavlja fenil grupu koja ima najmanje dva supstituenta koji su metil grupa;

-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b predstavlja H; i

-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b predstavlja H;

onda -(R3a)a-(W)-R3b predstavlja grupu drugačiju od nesupstituisane fenil grupe.

[0024] U pojedinim primerima primene prijave, kada Prsten A predstavlja fenil grupu koja ima najmanje jedan supstituent koji je nitro grupa;

-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b predstavlja H; i

-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b predstavlja H;

onda -(R3a)a-(W)-R3b predstavlja grupu drugačiju od pirazolil grupe supstituisane sa C1-4 alkil grupom.

[0025] U pojedinim primerima primene prijave, kada Prsten A predstavlja

R2 predstavlja H;

-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)t-R4b predstavlja H; i

-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b predstavlja H;

onda -(R3a)a-(W)-R3b predstavlja grupu drugačiju od:

1. i) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogena, C1-4

alkil i C1-4 alkoksi grupa;

2. ii) -CH2CH2NRxRy grupe, naznačene time, što Rx i Ry nezavisno predstavljaju H, C1-4 alkil, -C(O)-

heteroaril grupu opciono supstituisanu sa amino grupom, ili fenil grupom opciono supstituisanom sa

1 ili 2 nitro ili 1 ili 2 grupe halogena; ili

3. iii) C1-4 alkil, -C(O)-(C1-4 haloalkil), naftil ili benzil grupe.

[0026] U pojedinim primerima primene prijave, kada r predstavlja 0, onda zbir q i s predstavlja 0 ili 1.

[0027] U pojedinim primerima primene prijave, kada n predstavlja 0; onda zbir m i p predstavlja 0 ili 1.

[0028] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja heterociklil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R6.

[0029] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja heterociklil grupu sa 5 ili 6 članova

opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R6.

[0030] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja heterociklil grupu sa 5 članova opciono

supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R6.

[0031] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja heterociklil grupu sa 5 članova koja sadrži najmanje jedan atom azota koji učestvuje u formiranju prstena i opciono je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R6.

[0032] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja heterociklil grupu sa 5 članova koja sadrži najmanje jedan atom kiseonika koji učestvuje u formiranju prstena i opciono je supstituisana 1, 2, 3, 4 ili 5 R6.

[0033] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja heterociklil grupu sa 5 članova koja sadrži najmanje jedan atom kiseonika i najmanje jedan atom azota koji učestvuju u formiranju prstena i opciono je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R6.

[0034] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja

[0035] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja

[0036] U pojedinim primerima primene prijave, Prsten A predstavlja

[0037] U pojedinim primerima primene prijave, R1 predstavlja H, C(O)R7, C(O)OR5, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-

8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkilalkil grupu.

[0038] U pojedinim primerima primene prijave, R1 predstavlja H, C(O)R7, C(O)NR8aR8b ili C(O)OR8 grupu.

[0039] U pojedinim primerima primene prijave, R1 predstavlja H, C(O)R7 ili C(O)OR8 grupu.

[0040] U pojedinim primerima primene, R1 predstavlja H.

[0041] U pojedinim primerima primene, R2 predstavlja H.

[0042] U pojedinim primerima primene, R3a predstavlja aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORa1,

SRa1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORa1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1,

NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0043] U pojedinim primerima primene, R3a predstavlja aril ili heteroaril grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6

alkil C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1,

C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rhi grupa.

[0044] U pojedinim primerima primene, R3a predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil,

C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1,

OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0045] U pojedinim primerima primene prijave, R3b predstavlja aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2- 6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid,

NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRb1Rb1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rb1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1,

P(O)ORg1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0046] U pojedinim primerima primene, R3b predstavlja aril ili heteroaril grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6

alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1,

C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0047] U pojedinim primerima primene, R3b predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1,

OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1,

NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i

S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0048] U pojedinim primerima primene, R3b predstavlja aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1,

C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)f1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1,

NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i

S(O)2NRg1Rb1 grupa.

[0049] U pojedinim primerima primene, R3b predstavlja aril ili heteroaril grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6

alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0050] U pojedinim primerima primene, R3b predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil,

cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1,

S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0051] U pojedinim primerima primene, W predstavlja (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRo(CRaRb)v ili (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v grupu.

[0052] U pojedinim primerima primene, W predstavlja (CRaRb)t ili (CRaRb)uO(CRaRb)v grupu.

[0053] U pojedinim primerima primene prijave, Y1 predstavlja (CRaRb)t, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRgRb)v ili (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v grupu.

[0054] U pojedinim primerima primene prijave, Y1 predstavlja (CRaRb)t ili (CRaRb)dC(O)(CRaRb)v grupu.

[0055] U pojedinim primerima primene, X1 predstavlja (CRaRb)t, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v ili (CRaRb)aC(O)O(CRaRb)v grupu.

[0056] U pojedinim primerima primene, X1 predstavlja (CRaRb)t ili (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v grupu.

[0057] U pojedinim primerima primene prijave, R4a predstavlja C1-8 alkil, C2-8 alkenil ili C2-8 alkinil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1,

C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1,

NRg1C(O)ORe1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, p(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0058] U pojedinim primerima primene prijave, R4a predstavlja aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C1-4 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1,

C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1,

NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1. NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0059] U pojedinim primerima primene, R5a predstavlja C1-8 alkil, C2-8 alkenil ili C2-8 alkinil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1,

NRg1C(O)ORe1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0060] U pojedinim primerima primene, R5a predstavlja aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1,

[0061] U pojedinim primerima primene prijave, R4b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil ili C2-8 alkinil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1,

SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1,

NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRe1Rh1 grupa.

[0062] U pojedinim primerima primene prijave, R4b predstavlja aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2- 6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid,

NO2, ORc1, SRc1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Re1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1. NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0063] U pojedinim primerima primene, R46 predstavlja H.

[0064] U pojedinim primerima primene, R5b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil,

[0065] U pojedinim primerima primene, R5b predstavlja H, C1-8alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil

cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1,

NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0066] U pojedinim primerima primene, R5b predstavlja H.

[0067] U pojedinim primerima primene prijave, R4b predstavlja H, a R5b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-4

alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1,

OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0068] U pojedinim primerima primene prijave, R4b predstavlja H, a R5b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil C2-6

alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Rc1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0069] U pojedinim primerima primene prijave, -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)a-R4b predstavlja H i -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b

predstavlja H.

[0070] U pojedinim primerima primene, i a i b predstavljaju 0.

[0071] U pojedinim primerima primene prijave, i r i s predstavljaju 0. [0072] U pojedinim primerima primene prijave, i q i r i s predstavljaju 0. [0073] U pojedinim primerima primene, i n i p predstavljaju 0.

[0074] U pojedinim primerima primene, a predstavlja 0. [0075] U pojedinim primerima primene, a predstavlja 1. [0076] U pojedinim primerima primene, b predstavlja 0. [0077] U pojedinim primerima primene, b predstavlja 1.

[0078] U pojedinim primerima primene prijave, q predstavlja 0. [0079] U pojedinim primerima primene prijave, q predstavlja 1. [0080] U pojedinim primerima primene prijave, r predstavlja 0. [0081] U pojedinim primerima primene prijave, r predstavlja 0. [0082] U pojedinim primerima primene prijave, r predstavlja 1. [0083] U pojedinim primerima primene prijave, s predstavlja 0. [0084] U pojedinim primerima primene prijave, s predstavlja 1. [0085] U pojedinim primerima primene prijave, m predstavlja 0. [0086] U pojedinim primerima primene, m predstavlja 1.

[0087] U pojedinim primerima primene, n predstavlja 0. [0088] U pojedinim primerima primene, n predstavlja 1. [0089] U pojedinim primerima primene, p predstavlja 0.

[0090] U pojedinim primerima primene, p predstavlja 1. [0091] U pojedinim primerima primene, t predstavlja 1. [0092] U pojedinim primerima primene, t predstavlja 2. [0093] U pojedinim primerima primene, t predstavlja 3. [0094] U pojedinim primerima primene, t predstavlja 4. [0095] U pojedinim primerima primene, u predstavlja 0. [0096] U pojedinim primerima primene, u predstavlja 1. [0097] U pojedinim primerima primene, u predstavlja 2. [0098] U pojedinim primerima primene, u predstavlja 3. [0099] U pojedinim primerima primene, v predstavlja 0. [0100] U pojedinim primerima primene, v predstavlja 1. [0101] U pojedinim primerima primene, v predstavlja 2. [0102] U pojedinim primerima primene, v predstavlja 3.

[0103] U pojedinim primerima primene prijave, jedinjenja prijavljena ovde imaju Formulu II:

i naznačena su time, što:

X1 predstavlja (CRaRb) ili (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v grupu;

R3a predstavlja C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od

kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1-C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

R3b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od

kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rb1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

R56 predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od

kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

cijanin1 i cijanin2 grupa su nezavisno izbrane iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata

nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanid, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 i S(O)2NRg3Rh3 grupa;

haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, cijanid, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, p(Rf4)2, p(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 i S(O)2NRg4Rh4 grupa;

aril, cikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil grupa;

aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa;

članova;

a predstavlja 0 ili 1;

m predstavlja 0 ili 1;

t predstavlja 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

u predstavlja 0,1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i v predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

[0104] U pojedinim primerima primene jedinjenja Formule II, kada -(X1)m-R5b predstavlja H; onda -(R3a)a-R3b

predstavlja grupu drugačiju od:

2. ii) -CH2CH1NRxRy grupe, naznačene time, što svako Rx i Ry nezavisno predstavlja H, etil, -C(O)-

oksadiazol grupu opciono supstituisanu sa amino grupom ili fenil grupom koja opciono može imati

najmanje jedan supstituent koji predstavlja nitro grupu; ili

3. iii) C1-3 alkil, -C(O)-(C1-4 haloalkil), naftil ili benzil grupe.

[0105] U pojedinim primerima primene, R3a predstavlja C1-8 alkil grupu.

[0106] U pojedinim primerima primene, R3b predstavlja aril ili heteroaril grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-4 alkenil, C2-6 alkinil. C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1,

C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rht, NRg1C(ONRg1Rh1, NRg1,Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, p(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0107] U pojedinim primerima primene, R5b predstavlja H, aril ili heteroaril grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6

alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid,NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORg1. P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

[0108] U pojedinim primerima primene prijave, jedinjenja pronalaska imaju Formulu I:

naznačenu time, što:

Prsten A predstavlja karbociklični ili heterociklični prsten sa 5 članova opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R6;

W, X1, X2, Y1 i Y2 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRa)uC(O)NRc(CRaRb, (CRaR6)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u,

(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRbv, (CRaRb)u(O)2(CRaRb)v,

(CRaRb)uS(O)2NRc=(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v i (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v grupa;

R1 predstavlja H, C(O)R7, C(O)NR8aR8b, C(O)OR8, C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil,

heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkilalkil grupu; R2 predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-7 cikloalkil grupu;

R3a, R4a i R5a su nezavisno izbrani iz grupe koju čine C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil,

heteroaril ili heterocikloalkil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5

supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1 ,NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRh1, P(Rf1)2, P(ORel)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1,S(O)h1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksiakil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1,NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRgRh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, p(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

R4b predstavlja H;

R5b predstavlja C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od

kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORc1, CC=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORc1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

ili R2 i -(R3a)a-(W)b-R3b, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa

od 4 do 20 članova opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin3, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OCCO)NRg1Rb1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1CCO)ORe1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

ili -(Y1)q-(R4a)r(Y2)s-R4b i -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju

heterocikloalkilnu grupu sa od 4 do 20 članova opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin4, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(CO)ORe1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa;

R6 predstavlja halogenu, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, cijanid, NO2, ORe2, SRe2, CCO)Rf2, CCO)NRg2Rh2, CCO)ORe2, OC(O)Rf2, OC(O)NRg2Rhe2 NRg2Rb2, NRg2C(O)Rf2, NRg2C(O)ORe2, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf2)2, p(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rf2, S(O)NRg2Rh2, S(O)2Rf2 ili S(O)2NRg2Rh2 grupu;

R7 i R8 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-8 alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil,

arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil grupa od kojih svaka može biti opciono

supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, cijanid,

NO2, OH, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi, amino, C1-4 alkilamino, C2-8 dialkilamino, C1-6 alkil, C2-6alkenil i

C2-6 alkinil grupa;

R8a i R8b su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril,

cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa;

cijanin1, cijanin2, cijanin3 i cijanin4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata

nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanid, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, CCO)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3CCO)Rh3, NRg3C(O)ORe3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 i S(O)2NRg3Rh3 grupa;

haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, cijanid, NO2, ORe4, Se4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, CCO)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRgC(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, p(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 i S(O)2NRg4Rh4 grupa;

grupu;

Rd predstavlja H, ORd1, cijanid ili NO2 grupu;

grupu;

Re1, Re2, Re3 i Re4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, (C1-6

alkoksi)-C1-6 alkil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa;

Rf1, Rf2, Rf3 i Rf4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6

alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa;

Rg1, Rg2, Rg3 i Rg4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6

alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil grupa;

Rh1, Rh2, Rh3 i Rh4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6

alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil grupa;

članova;

ili Rg2 i Rh2, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7

članova;

Ri predstavlja H, cijanid ili NO2 grupu;

a predstavlja 0 ili 1;

b predstavlja 0 ili 1 ;

m predstavlja 0 ili 1;

n predstavlja 0 ili 1; p predstavlja 0 ili 1; q predstavlja 0;

r predstavlja 0;

s predstavlja 0;

t predstavlja 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

u predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i v predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

[0109] Na raznim mestima specifikacije, supstituenti jedinjenja pronalaska su prijavljeni u grupama ili u vidu osega. Posebna je namera da pronalazak obuhvati baš svaku pojedinačnu potkombinaciju članova takvih grupa i opsega. Na primer, termin "C1-6 alkil" podrazumeva da su pojedinačno prijavljene i metil i etil i C3 alkil i C4 alkil i C5 alkil i C6 alkil grupa.

[0110] Dalje, jedinjenja pronalaska su stabilna. U kontekstu pronalaska, termin "stabilan" se odnosi na jedinjenje koje je dovoljno postojano da izdrži postupak izdvajanja iz reakcione smeše u korisnom stepenu čistoće, a poželjno je i da ima sposobnost formulacije u efikasan terapeutski agens.

[0111] Od značaja je dalje pomenuti da se određena svojstva pronalaska koje su zarad jasnoće opisana u odvojenim primerima primene, mogu takođe obezbediti i kao kombinacija u jednom primeru primene. I obrnuto, razna svojstva pronalaska koja su zarad sažetosti opisana u kontekstu pojedinačnog primera primene, mogu se takođe razdvojiti na pojedinačne primere primene ili na bilo koji pogodnu subkombinaciju.

[0112] U kontekstu pronalaska, termin "alkil" treba da se odnosu na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja je pravog ili razgranatog lanca. Primer alkil grupa obuhvata metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil) grupu i slične. Alkil grupa može sadržati od 1 do oko 20, od 2 do oko 20, od 1 do oko 10, od 1 do oko 8, od 1 do oko 6, od 1 do oko 4 ili od 1 do oko 3 atoma ugljenika.

[0113] U kontekstu pronalaska, termin "alkenil" se odnosi na alkil grupu sa jednom ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza. Primer alkenil grupa predstavlja etenil, propenil grupa i slične.

[0114] U kontekstu pronalaska, termin "alkinil" se odnosi na alkil grupu sa jednom ili više trostrukih ugljenik- ugljenik veza. Primer alkinil grupa predstavlja etinil, propinil grupa i slične.

[0115] U kontekstu pronalaska, termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu jednim ili sa više atoma halogena. Primer haloalkil grupa predstavlja CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 grupa i slične.

[0116] U kontekstu pronalaska, izraz "karbociklil" ili "karbociklične grupe" podrazumeva zasićene (tj., grupe koje ne sadrže dvostuke ili trostuke veze) ili nezasićene (tj., grupe koje sadrže jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza) ciklične ugljovodonične strukture. Karbociklične grupe mogu biti mono- ili policiklične (npr., mogu da sadrže 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena ili da budu spirociklini). Primer karbocikličnih grupa predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, 1,3-ciklopentadienil, cikloheksenil, norbornil, norpinil, norkarnil, adamantil, fenil grupa i slične. Karbociklične grupe mogu biti aromatične (npr., "aril" grupa) ili ne-aromatične (npr., "cikloalkil" grupa). U pojedinim primerima primene, karbociklične grupe mogu sadržati od oko 3 do oko 30 atoma ugljenika, od oko 3 do oko 20, od oko 3 do oko 10 ili od oko 3 do oko 7 atoma ugljenika.

[0117] U kontekstu pronalaska, "aril" se odnosi na mnonociklične ili policiklične (npr., sa 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) aromatične ugljovodonike poput, na primer, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil grupe i sličnih. U pojedinim primerima primene, aril grupe sadrže od 6 do oko 20 atoma ugljenika.

[0118] U kontekstu pronalaska, "cikloalkil" se odnosi na nearomatične karbocikline uključujući ciklične alkil, alkenil i alkinil grupe. Cikloalkilne grupe mogu obuhvatati mono- ili policiklične sisteme prstena (npr., sa 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena), uključujući tu i spirocikline. U pojedinim primerima primene, cikloalkilne grupe mogu imati od 3 do oko 20 atoma ugljenika, 3 do oko 14 atoma ugljenika, 3 do oko 10 atoma ugljenika ili 3 to 7 atoma ugljenika. Cikloalkil grupe dalje mogu sadržati 0, 1, 2 ili 3 dvostruke veze i/ili 0, 1 ili 2 trostruke veze. Definicija cikloalkil grupa takođe obuhvata strukture koje sadrže jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih (tj., koji ima zajedničku vezu) sa cikloalkilnim prstenom, na primer, benzo derivate pentana, pentena, heksana i slično. Jedan ili više atoma ugljenika koji učestvuje u formiranju prstenaste strukture cikloalkilne grupe može biti oksidovan, na primer, može sadržati okso ili sulfidni supstituent. Primer cikloalkil grupa podrazumeva ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, adamantil grupu i slične.

[0119] U kontekstu pronalaska, "heterociklil" ili "heterocikličan" se odnosi na zasićenu ili nezasićenu cikličnu grupu, naznačenu time, što je jedan ili više atoma koji učestvuju u formiranju prstena heteroatom O, S ili N. Heterociklične grupe obuhvataju mono- ili policiklične sisteme prstena. Heterociklične grupe mogu biti aromatične (npr., "heteroaril grupa") ili ne-aromatične (npr., "heterocikloalkil grupa"). Heterociklilne grupe mogu biti okarakterisane kao grupe koje sadrže 3-14, 3-12, 3-10, 3-7 ili 3-6 atoma koji formiraju prsten. U pojedinim primerima primene, heterociklične grupe mogu sadržati, kao dodatak na bar jedan heteroatom, od oko 1 do oko 13, od oko 2 do oko 10 ili od oko 2 do oko 7 atoma ugljenika i mogu biti zakačeni/vezani preko atoma uljenika ili heteroatoma. U daljim primerima primene, heteroatom može biti oksidovan (npr., imati okso ili sulfido supstituent) ili atom azota može biti kvatemiziran. Primeri heterocikličnih grupa predstavljaju morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil grupa i slične, kao i bilo koju grupa navedenu kasnije kao primer za "heteroaril" i "heterocikloalkil grupu". Dalji primeri heterocikličnih grupa obuhvataju pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, 3,6-dihidropiridil, 1,2,3,6- tetrahidropiridil, 1,2,5,6-tetrahidropiridil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tia-diazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5- triazolil, 1,3,4-triazolil, ksantenil, oktahidro-izokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil,

1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H- kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzo- tiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, deka-hidrokvinolinil, 2H,6H-1,5,2ditiazinil, dihidrofuro[2,3b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, kinolinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil i izoksazolil grupu. Dalji primeri heterociklina obuhvataju azetidin-1-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, piperindin-il, piperazin-1-il, pirolidin-1-il, izokvinol-2-il, piridin-1-il, 3,6-dihidropiridin-1-il, 2,3-dihidroindol-1-il, 1,3,4,9-tetrahidrokarbolin-2- il, tieno[2,3-c]piridin-6-il, 3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il, 1,2,4,4a,5,6-heksahidro- pirazino[1,2-a]kvinolin-3-il, pirazino[1,2-a]kvinolin-3-il, diazepan-1-il, 1,4,5,6-tetrahidro-2H- benzo[f]izokvinolin-3-il, 1,4,4a,5,6,10b-heksahidro-2H-benzo[f]izokvinolin-3-il, 3,3a,8,8a-tetrahidro-1H-2-aza- ciklopenta[a]inden-2-il i 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-il i azepan-1-il grupu.

[0120] U kontekstu pronalaska, termin "heteroaril" grupa se odnosi na aromatični heterociklin koji sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu kao što su to sumpor, kiseonik ili azot. Heteroaril grupe uključuju monociklične i policiklične sisteme (npr., sa 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena). Bilo koji atom azota koji formira prsten u heteroarilnoj grupi može takođe biti oksidovan da bi formirao N-okso strukturu. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridil, N-oksopiridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, kvinolil, izokvinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil grupu i slične. U pojedinim primerima primene, heteroaril grupa sadrži od 1 do oko

20 atoma ugljenika i u daljim primerima primene od oko 3 do oko 20 atoma ugljenika. U pojedinim primerima primene, heteroaril grupa sadrži od 3 do oko 14, 3 do oko 7 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U

pojedinim primerima primene, heteroaril grupa sadrži 1 do oko 4, 1 do oko 3 ili 1 do 2 heteroatoma.

[0121] U kontekstu pronalaska, "heterocikloalkil" se odnosi na nearomatične heterocikline u kojima je jedan ili više atoma koji grade prsten heteroatom poput atoma O, N ili S. Heterocikloalkil grupa može obuhvatati mono ili policiklične sisteme prstena (npr., one koji sadrže 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena), kao i spirocikline. Primer "heterocikloalkil" grupa obuhvata morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil,

2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil,

izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil grupu i slične. Atomi ugljenika u prstenu kao i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa okso ili sulfido grupom. Definicija heterocikloalila takođe obuhvata strukture koje sadrže jedan ili više fuzionisanih aromatičnih prstenova (tj., koji ima zajedničku vezu) sa nearomatičnim heterocikličnim prstenom, na primer ftalimidil, naftalimidil grupu, kao i benzo derivate heterociklina poput indolen i izoindolen grupe. U pojedinim primerima primene, heterocikloalkil grupa sadrži od 1 do oko 20 atoma ugljenika, dok u daljim primerima primene sadrži od oko

3 do oko 20 atoma ugljenika. U pojedinim primerima primene, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do oko 20, 3 do oko 14, 3 do oko 7 ili 5 do 6 atoma koji čine prsten. U pojedinim primerima primene, heterocikloalkil grupa sadrži 1 do oko 4, 1 do oko 3 ili 1 do 2 heteroatoma. U pojedinim primerima primene, heterocikloalkil grupa

sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U pojedinim primerima primene, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 trostruke veze.

[0122] U kontekstu pronalaska, termin "halo" ili "halogen" predstavlja fluor, hlor, brom i jod.

[0123] U kontekstu pronalaska, termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa bar jednim atomom halogena. Primer haloalkil grupa obuhvata fluorometil, difluorometil, trifluorometil grupu i slične.

[0124] U kontekstu pronalaska, termin "alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu. Primer alkoksi grupe obuhvata metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi grupu i slične.

[0125] U kontekstu pronalaska, termin "alkoksialkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu alkoksi grupom.

[0126] U kontekstu pronalaska, termin "haloalkoksi" se odnosi na -O-haloalkil grupu. Primer haloalkoksi grupe je OCF3.

[0127] U kontekstu pronalaska, "arilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu aril grupom dok se

"cikloalkilalkil" odnosi na alkil grupu supstituisanu cikloalkil grupom. Primer arilalkil grupe je benzil grupa.

[0128] U kontekstu pronalaska, "heteroarilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu heteroaril grupom, dok se "heterocikloalkilalkil" odnosi na alkil grupu supstituisanu heterocikloalkil grupom.

[0129] U kontekstu pronalaska, "amino" se odnosi na NH2 grupu.

[0130] U kontekstu pronalaska, "alkilamino" se odnosi na amino grupu supstituisanu alkil grupom.

[0131] U kontekstu pronalaska, "dialkilamino" se odnosi na amino grupu supstituisanu sa dve alkil grupe.

[0132] Podrazumeva se da kada je supstituent predstavljen strukturno kao vezujuća struktura, onda je neophodno da je on minimalno bivalentan. Na primer, kada je varijabla R3a stukture prikazane u Formuli I alkil grupa, podrazumeva se da je alkilna struktura povezujuća, npr. -CH2-, - CH2CH2-, CH3CH< struktura itd.

[0133] Jedinjenja opisana pronalaskom mogu biti asimetrična (tj., sadržati jedan ili više stereocentara). Pronalazak obuhvata sve stereoizomere poput enentiomera i dijastereoizomera, osim ukoliko to nije drugačije naznačeno. Jedinjenja pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisan atom ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnoj ili racemskoj formi. Postupci pripreme optički aktivnih formi od optički aktivnih polaznih supstanci su poznati u struci kao što je to razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnoge geometrijske izomere olefina, dvostrukih C=N veza i sličnog takođe mogu biti prisutne u jedinjenjima koja su ovde opisana, a takvi stabilni izomeri predstavljaju oblast pronalaska. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja pronalaska su opisani i mogu se izolovati kao smeše izomera ili kao razdvojene izomerne forme.

[0134] Jedinjenja pronalaska takođe obuhvataju tautomerne oblike poput keto-enol tautomera.

[0135] Jedinjenja pronalaska obuhvataju i sve izotope atoma koji se dobijaju kao međuproizvodi ili finalna jedinjenja. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika podrazumevaju tricijum i deuterijum.

[0136] Pronalazak obuhvata i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana. U kontekstu pronalaska, termin, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate prijavljenih jedinjenja u kojima je izvorno jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeće kisele ili bazne grupe u formu soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mineralne i organske kisele soli baznih struktura poput amina; alkalne ili organske soli kiselih ostataka poput ostataka karboksilnih kiselina i slično. Farmaceutski prihvatljive soli pronalaska obuhvataju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternerne soli amonijuma koje su nastale od izvornog jedinjenja, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli pronalaska mogu biti sintetisane od izvornog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu konvencionalnim hemijskim metodama. Uopšteno govoreći, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnog kiselog ili baznog oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u smešti ta dva, mada su generalno poželjniji nevodeni rastvarači poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila. Spisak pogodnih soli se može naći u Remingtonovom priručniku za farmaceutsku nauku (npr. 17-to izdanje, izdavač Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, str. 1418), kao i u časopisu Journal of Pharmaceutical Science, volumen 66, str. 2 (1977) – obe reference su u celosti date u listi referenci pronalaska.

[0137] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" koji se ovde koristi se odnosi na ona jedinjenja, supstance, preparate i/ili oblike doza koji su, u skladu sa medicinskom etikom, pogodni za upotrebu i kontakt sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema i komplikacija i koja poseduju srazmerno razuman odnos koristi i rizika tretmana.

[0138] Pronalazak takođe obuhvata i prolekove jedinjenja koja su ovde opisana. U kontekstu pronalaska, termin "prolekovi" se odnosi na bilo koje kovalentno vezane nosače koji se, nakon primene sisarskom subjektu, razgrađuju tako da dolazi do oslobađanja aktivnog izvornog leka pronalaska. Prolekovi se mogu pripremati modifikacijom funkcionalnih grupa koje su prisutne u jedinjenjima pronalaska i to tako da, kada se te veze raskinu bilo rutinskom manipulacijom bilo in vivo, nastaje izvorno jedinjenje pronalaska. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je hidroksi, amino, sulfhidril ili karboksi grupa vezana za bilo koju grupu jedinjenja, a ove grupe se po davanju proleka sisarskom subjektu odvajaju, tj. dobijaju se slobodne hidroksi, amino, sulfhidril ili karboksi grupe. Primeri prolekova obuhvataju, ali nisu ograničeni na, acetate, formate i benzoatne derivate alkohola, kao i na amine funkcionalnih grupa jedinjenja pronalaska. Priprema i upotreba prolekova je detaljno opisana u knjizi T. Higuchi-a i V. Stella-a, "Prolekovi kao nov sistem isporuke lekova" (volumen 14 Serijala sa Simpozijum A.C.S.), kao i u izdanju "Bioreverzibilni nosači u dizajnu lekova" (Edward B. Roche, Američka farmaceutska asocijacija, izdavač Pergamon Press, 1987) – obe reference su u celosti date u listi referenci pronalaska.

Sinteza

[0139] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti na različite načine poznate iskusnima u oblasti sinteze organskih jedinjenja. Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti korišćenjem postupaka koji su opisani u tekstu koji sledi, kao i metodama sinteze poznatim u organskoj hemiji sinteze ili njihovim varijantama što je od značaja za stučnjake.

[0140] Jedinjenja pronalaska se mogu sintetisati od lako dostupnih početnih supstanci praćenjem opštih metoda i procedura. Od značaja je pomenuti da je reakcije moguće izvoditi i pod drugim eksperimentalnim uslovima od onih koji su dati kao tipični ili željeni uslovi (npr. temperature odvijanja reakcije, vremena trajanja, odnosi molova reaktanata, rastvarača, pritisak itd.), osim ukoliko to nije izričito naglašeno. Optimalni uslovi za odvijanje reakcije mogu varirati u zavisnosti od specifičnosti određenog reaktanata ili rastvarača koji se koristi, a takve uslove može odrediti i sam stručnjak koristeći rutinske procedure za optimizaciju reakcija.

[0141] Postupci sinteze koji su ovde navedeni mogu biti praćeni bilo kojom pogodnom metodom koja je poznata u struci. Na primer, formiranje proizvoda reakcije se može pratiti spektroskopskim metodama, poput nuklearne magnetne rezonantne spektroskopije (npr., 1H ili 13C), infracrvene spektroskopije,

spektrofotometrije (npr. UV-vidljivi spektar) ili masene spektrometrije, ili pak hromatografskim metodama poput tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC od engl. high performance liquid chromatograpy) ili tankoslojne hromatografije.

[0142] Sinteza jedinjenja može obuhvatati uvođenje i uklanjanje raznih zaštitnih hemijskih grupa. Potreba za uvođenjem zaštitnih grupa i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, lako može biti određena od strane samog stručnjaka. Više detalja o hemija zaštitnih grupa moguće je naći, na primer, u publikaciji Greene-a i saradnika "Zaštitne grupe u organskoj sintezi" (drugo izdanje, izdavač Wiley & Sons,

1991) – referenca je u celini prikazana u listi referenci pronalaska.

[0143] Reakcije postupaka sinteze koje su ovde opisane mogu se izvoditi u pogodnim rastvaračima koje će iskusni u oblasti organske sinteze odabrati bez poteškoća. Pogodni rastvarači mogu biti značajno nereaktivni sa početnim supstancama (reaktantima), međuproizvodima ili proizvodima reakcije na temperaturama na kojima se reakcije odvijaju, tj. na temperaturama koje mogu biti u opsegu od temperature smrzavanja do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može odvijati u jednom rastvaraču ili u smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od specifičnosti određenog koraka reakcije, moguće je izabrati pogodan rastvarač za svaki određeni korak reakcije.

[0144] Razvajanje racemskih smeša jedinjenja se može izvesti bilo kojom od brojnih metoda poznatih u struci. Primer takve metode predstavlja frakciona rekristalizacija u kojoj se koristi “kiselina za razdvajanja hiralnih oblika” koja predstavlja optički aktivnu organsku kiselinu koja je sposobna da formira soli. Pogodni agensi za razdvajanje u frakcionoj rekristalizaciji su, na primer, optički aktivne kiseline poput D i L oblika vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, kao i različiti optički aktivni oblici kamfor-sulfonskih kiselina. Razvajanje racemskih smeša se može izvesti i elucijom sa kolone napakovane agensom za razdvajanje koji je optički aktivan (npr., dinitrobenzoilfenilglicinom). Pogodan sastav rastvarača koji se koristi kao eluent lako može utvrditi neko iskusan u struci.

[0145] Jedinjenja pronalaska mogu biti sintetisana, na primer, praćenjem reakcionih puteva i tehnika koje su

opisane u tekstu koji sledi.

[0146] Jedinjenja formule I mogu sintetisati iskusni u struci. Primer sinteze je prikazan na Šemi 1 (Q označava N{(X1)m(R53)n(X)pR5b} {Y1)q(R4a)r(Y2)sR4b} i NR'R" označava N(R2){(R3a)a(W)bR3b}). Nitrili (1) mogu biti konvertovani u amid oksime (2). Hlorovanjem amid oksima mogu se dobiti hloro oksimi (3) koji dalje mogu reagovati sa raznim aminima da bi se dobili supstituisani amid oksimi (4).

[0147] Primer sinteze centralnog jezgra oksadiazola je prikazan na Šemi 2. 4-Amino-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid (5) [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] može biti konvertovan u hloro oksim

6 [Synth. Commun. (1988), 18, 1427]. Adicijom različitih amina, od jedinjenja 6 se mogu dobiti supstituisani

amid oksimi (7).

[0148] Dodatna jedinjenja formule I se mogu sintetisati na način koji je prikazan na Šemi 3. Uvođenjem zaštitne grupe amid oksimu 7 može se dobiti 8 koji dalje može stupiti u reakciju sa raznim alkil halidima, acil halidima, sulfonil halidima, izocijanatima, i halogenim oblicima itd. (X je grupa koja se otpušta poput halogene grupe), a da bi se dobili njihovi odgovarajući alkil amini, amidi, sulfonamidi, urati i karbamati (9).

[0149] Amid oksimi se takođe mogu sintetisati na način koji je prikazan na Šemi 4. Reakcijom kuplovanja kiseline kao što je 10 sa aminom može se dobiti amid 11. Amid 11 se može konvertovati u tioamid 12 koji se zatim može metilovati da bi se dobio metil tioimidat 13. Reakcijom 13 sa hidroksilaminom može se dobiti amid oksim 14. Amid oksim 14 se na drugi način može dobiti iz hloroimidata 15 koji se može sintetisati iz amida 11 korišćenjem pentahlorida fosfora.

[0150] Dodatni amid oksimi se mogu sintetisati postupkom koji je opisan na Šemi 5 (X je grupa koja se otpušta). Iz amid oksima 7 se premeštanjem grupa može dobiti jedinjenje 16 koje se dalje može konvertovati u jedinjenje 17 reakcijom sa natrijum nitritom u HCl-u. Reakcijom jedinjenja 17 sa aminima se mogu dobiti jedinjenja poput 18.

[0151] Dodatna jedinjenja se mogu sintetisati na način prikazan na Šemi 6. Reakcijom kuplovanja jedinjenja

8 sa amidima se može dobiti jedinjenje 19, a ovo jedinjenje potom može biti tretirano pentahloridom fosfora i

nakon toga redukovano hidridom kao što je natrijum cijanoborohidrid ili boran, a da bi se dobilo jedinjenje

20. Uklanjanjem zaštitne grupe sa jedinjenja 20 natrijum hidroksidom može se dobiti amid oksim 21. Amid

19 takođe može biti podvrgnut uklanjanju zaštitinih grupa F jedinjenje 22. Jedinjenje 8 se može konvertovati i u jedinjenje 23, a ovo jedinjenje se može dalje kuplovati sa odgovarajućim alkoholom u reakciji Mitsunobu kuplovanja, a da bi se nakon uklanjanja zaštitnih grupa dobilo jedinjenje 24. U drugom slučaju, jedinjenje 23

može biti alkilovano da bi se dobilo jedinjenje 25, a potom se ovom jedinjenju mogu ukloniti zaštitne grupe da bi se dobilo jedinjenje 26.

Načini upotrebe

[0152] Jedinjenja pronalaska mogu modulisati aktivnost enzima indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO). Termin "modulisati" se odnosi na sposobnost da se aktivnost enzima ili receptora poveća ili smanji. U skladu sa tim, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u postupcima modulisanja aktivnosti IDO dovođenjem enzima u kontakt sa bilo kojim od jedinjenja ili preparata koji su ovde opisani ili sa više njih. U pojednim primerima primene, jedinjenja pronalaska mogu delovati kao inhibitori IDO. U daljim primerima primene, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za modulisanje aktivnosti IDO u ćeliji ili kod individue kojoj je modulacija enzima potrebna, i to primenom one količine jedinjenja pronalaska koja do modulacije (npr. inhibicije) dovodi.

[0153] Pronalazak dalje obezbeđuje postupke inhibicije razlaganja triptofana u sistemu koji sadrži ćelije koje eksprimiraju IDO kao što su to tkivo, živi organizam ili kultura ćelija. U pojedinim primerima primene, pronalazak obezbeđuje postupke kojima se menja (npr. povećava) nivo vanćelijskog triptofana kod sisara primenom efektivne količine jedinjenja ili preparata pronalaska. Postupci za merenje niva triptofana i njegove degradacije predstavljaju rutinske metode u struci.

[0154] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja koja se mogu koristiti za inhibiciju imunosupresije, poput imunosupresije koja je posredovana sa IDO, kod pacijenata i to primenom efektivne količine jedinjenja ili preparata koja su ovde navedena. Imunosupresija koja je posredovana IDO je povezana sa, na primer, kancerima, rastom tumora, metastazama, virusnim infekcijama, replikacijom virusa itd.

[0155] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja koja se mogu koristiti u postupcima tretmana bolesti asociranih sa aktivnošću ili ekspresijom IDO, uključujući tu i promenjenu aktivnost i/ili prekomernu ekspresiju IDO kod individue (npr. pacijenta), a primenom terapeutski efektivne količine ili doze jedinjenja pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata pacijentu kome je takav tretman potreban. Primer bolesti može obuhvatiti bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koja je direktno ili indirektno povezana sa ekspresijom ili

aktivnošću IDO enzima, uključujući tu i prekomernu ekspresiju ili promenjenu aktivnost enzima. IDO- asocirana bolest takođe može obuhvatiti bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koja se može sprečiti, ublažiti ili izlečiti modulacijom aktivnosti enzima. Primeri bolesti koje su asocirane sa IDO predstavljaju kancer, virusne infekcije poput HIV infekcije, depresija, neurodegenerativni poremećaji poput Alchajmerove i Hantingtionove bolesti, trauma, staračka katarakta, transplantacija organa (npr. odbacivanje transplantiranog organa) i autoimune bolesti uključujući astmu, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, psorijazu i sistemski eritemski lupus. Primeri kancera koji se mogu tretirati postupcima koji su ovde navedeni predstavljaju kancer kolona, pankreasa, dojke, prostate, pluća, mozga, jajnika, grlića materice, testisa, bubrega, glave i vrata, kao i limfom, leukemija, melanom i slični.

[0156] U kontekstu pronalaska, termin “ćelija” se odnosi na ćeliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. U pojedinim primerima primene, ex vivo ćelija može biti deo uzorka tkiva izvađenog iz organizma kao što je sisarski. U pojedinim primerima primene, in vitro ćelija može biti ćelija iz kulture ćelija. U pojedinim primerima primene, in vivo ćelija je živa ćelija u organizmu poput na primer sisarskog.

[0157] U kontekstu pronalaska, izraz "dovesti u kontakt“ se odnosi na postupke zbližavanja naznačenih struktura/grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, „dovesti u kontakt“ IDO enzim sa jedinjenjem pronalaska obuhvata primenu jedinjenja pronalaska individui ili pacijentu koji ima IDO, kao što je to čovek, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži IDO enzim.

[0158] U kontekstu pronalaska, naizmenično korišćeni termini "individua" ili "pacijent" se odnose na bilo koju životinju, uključujući sisare, ali je poželjno da se odnose na miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije je na ljude.

[0159] U kontekstu pronalaska, fraza "terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu aktivne supstance ili farmacutskog agensa koja dovodi do biološkog ili medicinskog odgovora kakav se zahteva u tkivu, sistemu, životinji, individui ili kod čoveka, a od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, pri čemu ta količina zapravo ispunjava jednu ili više od sledećih stavki:

1. (1) sprečava pojavu bolesti; na primer, sprečava pojavu bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja ima predispoziciju da razvije bolest, stanje ili poremećaj, ali još uvek ne doživljava ili ne ispoljava patologiju ili simptome bolesti;

2. (2) inhibira bolest; na primer, inhibira bolest, stanje ili poremećaj kod individue koja doživljava ili ispoljava patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja; i

3. (3) ublažava bolest; na primer, ublažava bolest, stanje ili poremećaj kod individue koja doživljava ili

ispoljava patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja (npr. smanjuje patologiju i/ili

simptome) - na primer tako što smanjuje težinu kliničke slike bolesti.

Kombinovana terapija

[0160] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metoda za tretman kao što su, na primer, anti-viralni agensi, hemoterapeutici ili drugi anti-kancer agensi, pojačivači imunog odgovora, imunosupresanti, zračenje, anti-tumorske i anti-viralne vakcine, terapija citokinima (npr. IL2, GM-CSF itd.) i/ili inhibitori tirozin kinaze se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska za tretman bolesti, poremećaja ili stanja asociranih sa IDO. Agensi mogu da se kombinuju sa jedinjenjima pronalaska u pojedinačnom doznom obliku ili mogu biti primenjivani uporedo ili sekvencijalno kao odvojene dozne jedinice.

[0161] Antiviralni agensi pogodni za kombinovanje sa jedinjenjima pronalaska obuhvataju inhibitore nukleozidne i nukleotidne reverzne transkiptaze (NRTI-a), inhibitore ne-nukleozidne reverzne transkiptaze (NNRTI-a), proteazne inhibitore i druge antiviralne lekove.

[0162] Primer pogodnih NRTI-a predstavljaju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (poznat i kao beta-L-D4C, što označava beta-L-2', 3'- dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan) i lodenozin (FddA). Uobičajeni pogodni NNRTI-i predstavljaju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenc (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion) i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B. Uobičajeni pogodni proteazni inhibitori uključuju sakvinavir (Ro 31-8959);

ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lazinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378 i AG-1 549. Drugi antiviralni agensi obuhvataju hidroksiureu, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid i jedinjenja prijavljena u projekut Yissum br.11607.

[0163] Pogodni hemoterapeutici ili drugi anti-kancer agensi obuhvataju, na primer, alkilirajuće agense (u koje spadaju, bez ograničenja, azot iperit, derivati etilenimina, alkil sulfonati, nitrozouree i triazeni) kao što su uracil iperit, hlormetin, ciklofosfamid (Citoksan™), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-

melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.

[0164] Pogodni hemoterapeutici ili drugi anti-kancer agensi obuhvataju, na primer, antimetabolite (u koje spadaju, bez ograničenja, antagonisti folne kiseline, pirimidinski analozi, purinski analozi i inhibitori adenozin deaminaze) kao što su metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin i gemcitabin.

[0165] Pogodni hemoterapeutici ili drugi anti-kancer agensi nadalje obuhvataju, na primer, određene prirodne preparate i njihove derivate (na primer alkaloidi iz madagaskarskog zimzelena, antitumorski antibiotici, enzimi, limfokini i epipodofilotoksini) kao što su vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin,

daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paklitaksel (Taxol™), mitramicin, deoksiko-formicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferoni (posebno IFN-a), etopozid i tenipozid.

[0166] Ostale citotoksični agense predstavljaju navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifozamid i droloksafin.

[0167] Takođe su pogodni citotoksični agensi poput epidofilotoksina; antineoplastičnog enzima; inhibitora topoizomeraze; prokarbazina; mitoksantrona; kompleksnih jedinjenja platine kao što je cis-platina i karboplatin; modifikatora biološkog odgovora; inhibitora rasta; antihormonalnih terapeutika; leukovorina; tegafura i haematopoetskih faktora rasta.

[0168] Ostale anti-kancer agense predstavljaju terapeutici bazirani na antitelima poput trastuzumaba (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule poput CTLA-4, 4-1BB i PD-1 ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β itd.).

[0169] Ostali anti-kancer agensi obuhvataju i supstance koje blokiraju migraciju ćelija imunog sistema poput antagonista receptora za hemokine, uključujući tu i CCR2 i CCR4.

[0170] Ostali anti-kancer agensi takođe obuhvataju supstance koje pojačavaju odgovor imunog sistema poput adjuvanasa, kao i adoptivni transfer T-ćelija.

[0171] Anti-kancer vakcine podrazumevaju dendritske ćelije, sintetske peptide, DNK vakcine i

rekombinantne viruse.

[0172] Postupci za bezbednu i efektivnu primenu većine navedenih hemoterapeutskih agenasa su poznati iskusnima u struci. Pored toga, njihova primena je detaljno opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih agenasa je opisana u "Farmakoterapijskom vodiču za lekare" ("Physicians' Desk Reference", PDR, npr. izdanje iz 1996, izdavač Medical Economics Company, Montvale, NJ) – referenca je u celini prikazana u listi referenci pronalaska.

Farmaceutske formulacije i njihovi oblici

[0173] Kada se primenjuju kao farmaceutici, jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena u formi farmaceutskog preparata koji je kombinacija jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ovakvi preparati se mogu pripremiti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci i mogu biti primenjeni raznim putevima, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistematski tretman, kao i od područja koje treba tretirati. Primena može biti topikalna (uključujući primenu u oko i na mukozne membrane u šta spadaju intranazalna, vaginalna i rektalna primena), pulmonarna (npr. inhalacijom ili uduvavanjem praha ili aerosola, uključujući i inhalaciju pomoću pare - nebulizator; kao i intratrahealno, intranazalno, epidermalno ili transdermalno), okularna, oralna ili parenteralna. Postupci za okularnu primenu mogu podrazumevati topikalnu primenu (kapi za oči), subkonjuktivalnu primenu, periokularnu ili intravitrealnu inijekciju, kao i uvođenje balon katetera ili oftalamičkih umetaka koji se hirurškim putem smeštaju u konjuktivnu kesu. Parenteralna primena obuhvata intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu

ili intramuskularnu inijekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu primenu. Parenteralna primena može biti u formi jedinične bolus doze ili, na primer, kontinuirana, tj. primena preko perfuzione pumpe. Farmaceutski preparati i formulacije za lokalnu primenu mogu obuhvatati i transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i supstance u prahu. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodeni, u prahu ili na bazi ulja, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.

[0174] Pronalazak obuhvata i farmaceutske preparate koji sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U pripremi preparata pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, ekscipijent služi kao diluent ili se sastojak satavlja zajedno sa takvim nosačem u formu, na primer kapsule, plastične ili papirne kesice ili nekog drugog pakovanja. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, on može biti čvrsta, polučvrsta ili tečna supstanca koja ima ulogu transportera, nosača ili medijuma za aktivni sastojak. Stoga, preparati mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, pastila, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (čvrstih ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, aktivni sastojak do 10 % težine, mekih i tvrdih želatinoznih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za inijeciranje i sterilno upakovanih prahova.

[0175] U pripremi formulacija, aktivna supstanca može biti samlevena da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivna supstanca suštinski nerastvorna, može se samleti do veličine čestica koja je manja od 0,075 mm (odgovara upotrebi sita od 200 otvora po dužnom inču, na engleskom veličina čestica 200 “mesh”). Ako je aktivna supstanca značajno rastvorljiva u vodi, veličina čestica može biti prilagođena usitnjavanjem da bi se dobila suštinski uniformna distribucija supstance u formulaciji, npr. veličina čestica oko 0,4 mm (odgovara upotrebi sita sa 40 otvora po dužnom inču, na engleskom veličina čestica 40 “mesh”).

[0176] Neki primeri pogodnih ekscipijenata obuhvataju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, gumu akacije, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinil pirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije dodatno mogu obuhvatati: lubrikante kao što je talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; surfaktante; emulgujuće i suspendujuće agense; prezervative kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače i agense koji daju ukus. Preparati pronalaska mogu biti formulisani tako da obezbede brzo, kontinuirano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene pacijentu korišćenjem konvencionalnih postupaka pripreme koji su dobro poznati iskusnima u struci.

[0177] Preparati mogu biti formulisani kao jedinična doza, gde svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, a uobičajeno od oko 10 do oko 30 mg aktivnog satojka. Termin “dozna jedinica”se odnosi na fizički diskretne doze pogodne za jedinično doziranje kod humanih subjekata i drugih sisara, u kojima svaka doza sadrzi unapred određenu količinu aktivnog sastojka preračunatu tako da dovede do željenog terapeutskog efekta, kao i pogodan farmaceutski ekscipijent.

[0178] Aktivno jedinjenje može ispoljavati efekat kroz širok opseg doza i uopšteno se primenjuje u farmaceutski efektivnoj količini. Jasno je, međutim, da ordinirajući lekar određuje količinu supstance koja će zapravo biti primenjena, a u zavisnosti od datih okolnosti, uključujući tu stanje koje se leči, izabrani način primene, jedinjenje koji se primenjuje, starosno doba, telesnu težinu i individualni odgovor na tretman pacijenta, težinu simptoma koje pacijent ispoljava i slično.

[0179] Za pripremu preparata u čvrstom stanju, kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijentom da bi se dobila preformulacija u čvrstom stanju koja sadrži homogenu smešu jedinjenja pronalaska. Kada se takve preformulacije preparata smatraju homogenim, uobičajeno se podrazumeva da je aktivni sastojak homogeno dispergovan kroz preparat tako da se preparat lako može podeliti u jednako efektivne pojedinačne doze u vidu tableta, pilula i kapsula. Ovakva čvrsta preformulcija se potom raspodeljuje u pojedinačne doze, oblika koji su prethodno navedeni, a koji sadrže od, na primer, 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojka prolaska.

0180] Tablete ili pilule pronalaska mogu biti obavijene ili na neki drugi način pripremljene tako da se obezbedi doziranje uz prednost produženog dejstva preparata. Na primer, tableta ili pilula se može sastojati od unutrašnje i spoljašnje dozne komponente, od kojih je spoljašnja u vidu omota predhodne. Dve komponente mogu biti odvojene unutrašnjim slojem čija je uloga da onemogući razlaganje u želudcu i koja dozvoljava da unutrašnja komponenta pređe u duodenum u neizmenjenom obliku ili da se odloži njeno oslobađanje. Veliki broj materijala se može koristiti za takve unutrašnje omote ili prevlake i takvi materijali obuhvataju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijama poput šelaka, cetil alkohola i acatata celuloze.

[0181] Tečni oblici u koje se supstance ili preparati pronalaska mogu inkoporisati za oralnu primenu ili

primenu inijeciranjem obuhvataju vodene rastvore, odgovarajuće aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje iz semena pamuka, susamovo, kokosovo ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.

[0182] Preparati za inhalaciju ili uduvavanje obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smeše istih, kao i prahove. Tečni ili čvrsti preparati mogu sadržati odovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je to i prethodno opisano. U pojedinim primerima primene, preparati se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem zarad lokalnog ili sistemskog efekta. Preparati mogu biti raspršivani uz korišćenje inertnog gasa. Takvi rastvori se mogu udisati direktno iz aparata ili aparat može biti povezan sa maskom ili čak sa mašinom koja intermitentno uduvava vazduh. Rastvori, suspenzije ili preparati u prahu se mogu primeniti oralno ili nazalno uz uređaje koji obezbeđuju dopremanje formulacije na odgovarajući način.

[0183] Količina jedinjenja ili preparata koja se daje pacijentu će zavisiti od toga šta se daje, od svrhe primene, na primer, da li se određena količina daje kao profilaksa ili terapija, od stanja pacijenta, načina primene i tome sličnog. U terapijskoj primeni, preparati se mogu davati pacijentima koji su već oboleli, u količinama koje su dovoljne da dovedu do izlečenja ili da bar delimično zaustave simptome bolesti i njene komplikacije. Efektivne doze će zavisiti od stadijuma bolesti koja se leči, kao i od procene ordinirajućeg lekara, a zavisiće od faktora poput težine kliničke slike bolesti, starosnog doba, telesne težina, opšteg stanja pacijenta i sličnog.

[0184] Preparati koji se primenjuju pacijentu mogu biti u jednom od prethodno navedenih oblika farmaceutskih preparata. Ovi preparati mogu biti sterilisani konvencionalnim tehnikama za sterilizaciju ili mogu biti sterilisani filtriranjem. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kao takvi ili kao liofilizirani, s tim da liofiziran preparat može biti rastvoren u sterilnom vodenom nosaču pre upotrebe. Uobičajeno je da pH preparata jedinjenja bude između 3 i 11, poželjnije između 5 i 9, a najpoželjnije između 7 i 8. Razumljivo je da upotreba nekih od prethodno pomenutih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovodi do formiranja farmaceutskih soli.

[0185] Terapijska doza jedinjenja pronalaska varira zavisno od, na primer, specifične upotrebe za koju je tretman namenjen, od načina primene jedinjenja, opšteg zdravstvenog stanja pacijenta i procene ordinirajućeg lekara. Udeo ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskom preparatu zavisi od brojnih faktora kao što su doza, hemijske osobine (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenje pronalaska može biti pripremljeno u vidu vodenog rastvora, u fiziološkom puferu, u kome je masena koncentracija jedinjenja za parenteralnu primenu od oko 0.1 do oko 10%. Neki od uobičajenih doznih opsega su od oko1 µg/kg do oko1 g/kg telesne mase dnevno. U pojedinim primerime primene, opseg doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno. Doziranje zavisi od promenljivih kakve su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupno zdravstveno stanje datog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegove primene. Efektvne doze mogu biti ekstrapolarisane iz krivih dozne zavisnosti dobijenih na in vitro ili kod životinjskih model-sistema za testiranje.

[0186] Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana kao kombinacija sa jednim ili više dodantih aktivnih sastojaka, što može uključiti bilo koji od farmaceutskih agenasa poput anti-viralnih agenasa, vakcina, antitela, pojačivača imunog odgovora, imunosupresiva, anti-inflamatornih agenasa i sličnih.

Metode obeležavanja jedinjenja i eseji

[0187] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na obeležavanje jedinjenja pronalaska fluorescentnim bojama, obelezivačima spina, teškim metalima ili radioaktivno obeleženim jedinjenjima koja se mogu koristiti ne samo za medicinska snimanja, već i u esejima, i in vitro i in vivo, za lokalizovanje IDO enzima u uzorku tkiva, uklučujući tu i humane uzorke, kao i za identifikaciju liganada IDO enzima preko inhibicije vezivanja obeleženih jedinjenja. Shodno tome, pronalazak obuhvata enzimske eseje koji sadrže takva obeležena jedinjenja.

[0188] Pronalazak dalje obuhvata jedinjenja formule I obeležena izotopom. “Izotopom” ili “radioaktivno obeleženo” jedinjenje je jedinjenje pronalaska u kome je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan atomom sa atomskom masom ili masenim brojem drugačijim od onih koji se obično pronalaze u prirodi (tj. prirodno pojavljuju). Pogodni radionuklidi koji mogu da se ugrade u jedinjenja pronalaska oguhvataju, ali

nisu ograničeni na, 2H (označen i kao D za deuterijum), 3H (označen i kao T za tricijum), "C, 13C, 14C, 13N,

15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123J, 124J, 125J i 131J. Koji će se konkretan radionuklid iskoristiti za ugradnju u radioaktivno obeleženo jedinjenje zavisiće od specifične primene tog radioaktivno- obeleženog jedinjenja. Na primer, za obeležavanje IDO enzima in vitro i kompeticione eseje, najkorisnija će biti jedinjenja u koje su ugrađeni 3H, 14C, 82Br, 125J , 131J ili 35S. Za upotrebu u radioaktivnom medicinskom snimanju uopšteno su najkorisniji 11C, 18F, 125J, 123J, 124J, 131J, 75Br, 76Br ili 77Br.

[0189] Podrazumeva se da “radioaktivno obeleženo” ili “obeleženo jedinjenje” predstavlja jedinjenje u koje je ugrađen bar jedan radionuklid. U pojedinim primerima primene, radionuklid je izabran iz grupe koju sačinjavaju 3H, 14C, 125J, 35S i 82Br.

[0190] Postupci sinteze koji se koriste za ugradnju radioizotopa u organska jedinjenja su primenljivi na jedinjenja pronalaska i dobro su poznati u struci.

[0191] Radioaktivno obeležena jedinjenja se mogu koristiti u skrining esejima za identifikaciju/evaluaciju jedinjenja. Uopšteno govoreći, novosintetisano ili identifikovano jedinjenje (tj. jedinjenje koje se testira) se može evaluirati preko svoje sposobnosti da smanji vezivanje radioaktivno-obeleženog jedinjenja pronalaska za IDO enzim. Shodno tome, sposobnost jedinjenja koje se testira da kompetira sa radioaktivno obeleženim jedinjenjem za vezivanje za IDO enzim direktno je proporcionalno njegovom afinitetu za vezivanje.

Komercijalna farmaceutska pakovanja

[0192] Pronalazak obuhvata i komercijalna farmaceutska pakovanja korisna u, na primer, tretmanu ili prevenciji bolesti ili poremećaja asociranih sa IDO, sa gojaznošću, dijabetesom i drugim bolestima koje su prethodno pomenute, a u okviru kojih je, u jedan ili više kontejnera, smešten farmaceutski preparat koji u sebi sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja pronalaska. Takva farmaceutska pakovanja mogu dalje obuhvatati, ukoliko je poželjno, jednu ili više različitih komponenti uobičajenih u farmaceutskim pakovanjima, poput, na primer, kontejnera sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatne kontejnere itd., što će lako postati očigledno iskusnima u struci. Uputstva, bilo napisana na papiru i ubačena ili u vidu nalepnica, a koja ukazuju na količine komponenti koje treba primeniti, ili pak sadrže uputstva za primenu i/ili za mešanje komponenti, takođe mogu predstavljati deo farmaceutksog pakovanja.

[0193] Pronalazak će biti detaljnije opisan kroz specifične primere. Primeri koji slede su dati zarad ilustracije i nije im cilj da na bilo koji način ograniče pronalazak. Iskusni u struci će lako prepoznati brojne parametre koji nisu presudni i koji stoga mogu biti promenjeni ili modifikovani tako da suštinski daju iste rezultate. Jednjenja iz primera koji slede deluju kao inhibitori IDO što je pokazano korišćenjem jednog ili više eseja koji će biti opisani u daljem tekstu.

PRIMERI

[0194] Kao što je ustanovljeno 1H NMR-om, preparati jedinjenja iz primera koji sledi su sadržala i E i Z izomere. Ne želimo da budemo striktno vezani za teoriju, ali veruje se da je glavni oblik prisutan u ovakvoj smeši Z izomer, što se bazira, na primer, na podacima objavljenim u Zh. Org. Chim. (1993), 29,1062-1066.

Referentni Primer 1

4-Amino-N-(3-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0195]

Korak 1. 4-Amino-N-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoil hlorid

[0196]

[0197] Rastvor 3 M hidrogen hlorida u vodi (190 mL) je tretiran 4-amino-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamidom [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] (7.3 g, 0.051 mol) na 0 °C. Reakciona smeša je potom tretirana dovoljnom količinom 12 M hidrogen hlorida (~19 mL) da bi se rastvorila čvrsta supstanca, a nakon toga je ukapavanjem dodat natrijum nitrit (4.4 g, 0.063 mol) u vodi (Z4 mL) dok je temperatura reakcije održavana na 0-5 °C u led/rastvor soli kupatilu. Reakciona smeša je dalje mešana na 0 °C tokom

1.5 sata i isfiltrirana da bi se izdvojila čvrsta supstanca bež boje. Prečišćavanjem sirove smeše preparativnom HPLC hromatografijom dobijen je željeni proizvod (1.7 g, 21%) u vidu beličaste čvrste supstance.

Korak 2. 4-Amino-N-(3-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0198] Rastvor 3-fluoroanilina (36 µL, 0.37 mmol) u etanolu (0.5 mL) je tretiran rastvorom 4-amino-N- hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoil hlorida (50 mg, 0.31 mmol) u etanolu (1.5 mL), nakon čega je ukapavanjem dodat trietilamin (51 µL, 0.37 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 25 °C tokom 1 sata i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (21 mg, 29%). LCMS za

C9H9FN5O2 (M+H)+: m/z = 238.0.

Referentni primer 2

4-Amino-N'-hidroksi-N-fenil-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0199]

[0200] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći anilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H10N5O2 (M+H)+: m/z = 220.0.

Referentni primer 3

4-Amino-N-(2-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0201]

[0202] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 2- hloroanilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H9ClN5O2 (M+H)+: m/z = 254.0.

Referentni primer 4

4-Amino-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0203]

[0204] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3- hloroanilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H9ClN5O2 (M+H)+: m/z = 254.1.

Referentni primer 5

4-Amino-N-(4-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0205]

[0206] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4- hloroanilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H9ClN5O2 (M+H)+: m/z = 254.1.

Referentni primer 6

4-Amino-N-(4-bromofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0207]

[0208] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4-

bromoanilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H9BrN5O2 (M+H)+: m/z = 297.9.

Referentni primer 7

4-Amino-N'-hidroksi-N-(2-metilfenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0209]

[0210] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 2-metilanilin

kao početnu supstancu. LCMS za C10H12N5O2 (M+H)+: m/z= 234.1.

Referentni primer 8

4-Amino-N'-hidroksi-N-(3-metilfenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0211]

[0212] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3-metilanilin

kao početnu supstancu. LCMS za C10H12N5O2 (M+H)+: m/z = 234.0.

Referentni primer 9

4-Amino-N'-hidroksi-N-(4-metilfenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karbozimidamid

[0213]

[0214] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4-metilanilin

kao početnu supstancu. LCMS za C10H12N5O2 (M+H)+: m/z = 234.0.

Referentni primer 10

4-Amino-N'-hidroksi-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0215]

[0216] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3- (trifluorometil) anilin kao početnu supstancu. LCMS za C10H9F3N5O2 (M+H)+: m/z=288.0.

Referentni primer 11

4-Amino-N'-hidroksi-N-(1-metoksifenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0217]

[0218] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 2- metoksianilin kao početnu supstancu. LCMS za C10H12N5O3 (M+H)+: m/z = 250.0.

Referentni primer 12

4-Amino-N'-hidroksi-N-(3-metoksifenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0219]

[0220] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3- metoksianilin kao početnu supstancu. LCMS za C10H12N5O3 (M+H)+: m/z=250.0.

Referentni primer 13

4-Amino-N'-hidroksi-N-metoksifenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0221]

[0222] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4- metoksianilin kao početnu supstancu. LCMS za C10H12N5O3 (M+H)+: m/z = 250.0.

Referentni primer 14

4-Amino-N-[3-(benziloksi)fenil]-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0223]

[0224] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3- (benziloksi)anilin kao početnu supstancu. LCMS za C16H16N5O3 (M+H)+: m/z=326.2.

Referentni primer 15

N-(3-Acetilfenil)-4-amino-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0225]

[0226] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3- aminoacetofenon kao početnu supstancu. LCMS za C11H12N5O3 (M+H)+: m/z = 262.2.

Referentni primer 16

4-Amino-N-(3-cijanofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0227]

[0228] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3-

aminobenzonitril kao početnu supstancu. LCMS za C10H9N6O2 (M+H)+: m/z = 245.0.

Referentni primer 17

4-Amino-N-(3,4-difluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0229]

[0230] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3-,4- difluoroanilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H8F2N5O2 (M+H)+: m/z = 256.1.

Referentni primer 18

4-Amino-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0231]

[0232] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4-bromo-3- fluoroanilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H8BrFN5O2 (M+H)+: m/z = 316.0, 318.0.

Referentni primer 19

4-Amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0233]

[0234] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3-hloro-4- fluoroanilin kao početnu supstancu. LCMS za C9H8ClFN5O2 (M+H)+: m/z = 272.0.

Referentni primer 20

4-Amino-N-(3-hloro-4-metilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5-ozadiazol-3-karboksimidamid

[0235]

[0236] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3-hloro-4- metilanilin kao početnu supstancu. LCMS za C10H11ClN5O2 (M+H)+: m/z= 268.1.

Referentni primer 21

4-Amino-N-(3,4-dimetilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0237]

[0238] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3,4- dimetilanilin kao početnu supstancu. LCMS za C11H14N5O2 (M+H)+: m/z = 248.0.

Referentni primer 22

4-Amino-N-[4-(benziloksi)3-hlorofenil]-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0239]

[0240] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4- (benziloksi)-3-hloroanilin kao početnu supstancu. LCMS za C16H15ClN5O3 (M+H)+: m/z = 360.0.

Referentni primer 23

4-Amino-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-hidoksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0241]

[0242] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4-fluoro-3- (trifluorometil)anilin kao početnu supstancu. LCMS za C10H8F4N5O2 (M+H)+: m/z = 306.1.

Referentni primer 24

4-Amino-N-benzil-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0243]

[0244] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći benzilamin

kao početnu supstancu. LCMS za C10H12N5O2 (M+H)+: m/z = 234.2.

Referentni primer 25

4-Amino-N-(2-fluorobenzil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0245]

[0246] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 2- fluorobenzilamin kao početnu supstancu. LCMS za C10H11FN5O2 (M+H)+: m/z = 252.0.

Referentni primer 26

4-Amino-N-(2-hlorobenzil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0247]

[0248] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 2- hlorobenzilamin kao početnu supstancu. LCMS za C10H11ClN5O2 (M+H)+: m/z = 268.1.

Referentni primer 27

4-Amino-N-(3-hlorobenzil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0249]

[0250] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3- hlorobenzilamin kao početnu supstancu. LCMS za C10H11ClN5O2 (M+H)+: m/z=268.0.

Referentni primer 28

4-Amino-N-(4-hlorobenzil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0251]

[0252] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 4- hlorobenzilamin kao početnu supstancu. LCMS za C10H11ClN5O2 (M+H)+: m/z= 268.1.

Referentni primer 29

4-Amino-N'-hidroksi-N-[3-trifluorometil)benzil]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0253]

[0254] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 3- (trifluorometil)benzilamin kao početnu supstancu. LCMS za C11H11F3N5O2 (M+H)+: m:z = 302.2.

Referentni primer 30

4-Amino-N'-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0255]

[0256] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 2- (metoksi)benzilamin kao početnu supstancu. LCMS za C11H14N5O3 (M+H)+: m/z = 264.0.

Referentni primer 31

4-Amino-N'-hidroksi-N-(piridin-2ilmetil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0257]

[0258] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 2- (aminometil)piridin kao početnu supstancu. LCMS za C9H11N6O2 (M+H)+: m/z = 235.0.

Referentni primer 32

4-Amino-N'-hidroksi-N-(2-feniletil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0259]

[0260] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći fenetilamin

kao početnu supstancu. LCMS za C11H14N5O2 (M+H)+: m/z = 248.0.

Referentni primer 33

4-Amino-N'-hidroksi-N-1H-indol-5-il-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0261]

[0262] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći 5- aminoindol kao početnu supstancu. LCMS za C11H11N6O2 (M+H)+: m/z=259.2.

Referentni primer 34

4-Amino-N-butil-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0263]

[0264] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći butilamin

kao početnu supstancu. LCMS za C7H14N5O2 (M+H)+: m/z = 200.2.

Primer 35

N-{4-[[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenilacetamid

[0265]

Korak 1. 3-(4-Amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on

[0266]

[0267] Rastvor 4-amino-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (540 mg, 2.1 mmol) i N,N-karbonildiimidazola (380 mg, 2.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je grejan na 80 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (150 mL) i isparana sa 0.1 N HCl (3 x 75 mL) i rastvorom soli (75 mL). Organska faza je osušena natrijum sulfatom, isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod (560 mg, 94%) u vidu čvrste supstance bele boje koja je potom korišćena bez daljeg prečišćavanja.

LCMS za C10H7ClN5O3 (M+H)+: m/z = 279.9.

Korak 2: N-{4-[[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenilacetamid

[0268] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazo1-5(4H)-ona (30.0 mg,

0.107 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (2.6 mg, 0.021 mmol) u piridinu (0.50 mL) je tretiran benzenacetil hloridom (42.6 µL, 0.322 mmol) i mešan tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pa potom ponovo razblažena etanolom (1.0 mL) i 2 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.30 mL), a potom je mešana 45 minuta Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC hromatografijom dobijen

je željeni proizvod (18 mg, 45%). LCMS za C17H15ClN5O3 (M+H)+: m/z= 371.9.

Primer 36

N-{4-[((3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid

[0269]

[0270] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 35 koristeći benzoil hlorid kao početnu supstancu. LCMS za C16H13ClN5O3 (M+H)+: m/z = 358.1.

Primer 37

N-{4-[(Benzilamino)(hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid

[0271]

[0272] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 35 koristeći 3-(4- amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-benzil-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i benzoil hlorid kao početne supstance. LCMS za C17H16N5O3 (M+H)+: m/z= 338.2.

Primer 38

N-Benzil-4-(benzilamino)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0273]

Korak 1. 4-Benzil-3-[4-(benzilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on

[0274]

[0275] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-benzil-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (60.0 mg, 0.231 mmol) i benzil bromida (28 µL, 0.23 mmol) je grejan 5 sati na 150 °C. Pre završetka reakcije ponovo je dodat benzil bromid (28 µL) i grejanje nastavljeno još 16 sati. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom

HPLC hromatografijom dobijen je željeni proizvod (12 mg, 15%). LCMS za C18H16N5O3 (M+H)+: m/z= 349.9.

Korak 2. N-Benzil-4-(benzilamino)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0276] Rastvor 4-benzil-3-[4-(benzilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (12 mg, 34

µmol) u etanolu (1 mL) je tretiran 2 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (300 µL) i mešan 30 minuta na

25 °C. Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom i smeša je potom prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 90%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS za C17H18N5O2 (M+H)+: m/z = 324.2.

Primer 39

4-[(Anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0277]

Referentni primer 40

4-[Bis(anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0278]

Korak 1. N-{4-[4-(3-Hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-N'- fenilurea i N-{4-[4-(3-Hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-N,N'- difenildikarbonimidni diamid

[0279]

[0280] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (30 mg, 0.1 mmol) u piridinu (0.5 mL, 6.2 mmol) je tretiran fenil izocijanatom (12 µL, 0.1 mmol) i smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je potom tretirana 4-dimetilaminopiridinom (3 mg, 24 µmol) i dodatnim fenil izocijanatom (10 µL, 92 µmol) i mešana još 2 sata. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC hromatografijom dobijeni su željeni proizvodi N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4- oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-N'-fenilurea (5 mg, 12%) i N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-

1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-N,N'-difenildikarbonimidni diamid (7 mg, 12 %). LCMS za

C17H12ClN6O4 (M+H)+: m/z = 398.9 i LCMS za C24H16ClN7O5Na (M+H)+: m/z = 540.0.

Korak 2. 4-[(Anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid i

[0281] Rastvor N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-N'- feniluree (17 mg, 43 µmol) u etanolu (1.5 mL) je tretiran sa 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.3 mL) i smeša je mešana 30 minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC hromatografijom dobijen je željeni proizvod 4-[(anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-

oksadiazol-3-karboksimidamid (6 mg, 38%). LCMS za C16H14ClN6O3 (M+H)+: m/z = 373.0.

[0282] 4-[Bis(anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid je

sintetisan na sličan način iz N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-

3-il}-N,N'-difenildikarbonimidnog diamida. LCMS za C23H19ClN7O4 (M+H)+: m/z = 492.0.

Primer 41

tert-Butil {4-[({4-((E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}karbamat

[0283]

Korak 1. tert-Butil {4-[({4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}karbamat

[0284]

[0285] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (50 mg, 0.18 mmol) i 4-{[(tert-butoksikarbonil)amino]metil}benzoeve kiseline (49 mg, 0.2 mmol) u dihlorometanu(3.5 mL) je tretiran 4-dimetilaminopiridinom (13 mg, 0.1 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (93 µL, 0.54 mmol). Nakon što se reakciona smeša izbistrila, tretirana je bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfatom (50 mg,

0.11 mmol) i ponovo je dodat N,N-diizopropiletilamin (93 µL, 0.54 mmol). Reakciona smeša je mešana 16

sati, tretirana dodatnim bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfatom (50 mg, 0.11 mmol) i mešana još

6 sati. Reakciona smeša je potom razblažena etil acetatom (60 mL) i isprana 0.1 M HCl (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), osušena natrijum sulfatom, isfiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom LCMS tehnikom dobijen je željeni proizvod (22 mg, 24%). LCMS za

C19H14ClN6O6 ([M-tBu+H]+H)+: m/z = 457.1.

Korak 2. tert-Butil {4-[({4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}karbamat

[0286] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 38, Korak 2, koristeći tert-butil {4-[({4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}karbamat kao početnu supstancu. LCMS za C22H24ClN6O5 (M+H)+: m/z = 487.0.

Primer 42

4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid trifluoroacetat

[0287]

Korak 1. 4-(Aminometil)-N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid trifluoroacetat

[0288]

[0289] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (0.5 g, 1.8 mmol) i 4-{[(tert-butoksikarbonil)amino]metil}benzoeve kiseline (0.67 g, 2.7 mmol) u dihlorometanu (35 mL) je tretiran 4-dimetilaminopiridinom (0.13 g, 1.1 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0.93 mL, 5.4 mmol), a potom i bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfatom (1.3 g, 2.7 mmol) i dodatnim N,N- diizopropiletilaminom(0.93 mL, 5.4 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati, razblažena etil acetatom (~200 mL) i isprana 0.1 M HCl (2 x 100 mL) i rastvorom soli (25 mL), osušena natrijum sulfatom, isfiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše na silika gelu dobijen je međuproizvod tert-butil {4- [({4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}karbamat. Ovaj međuproizvod je razblažen dihlorometanom (30 mL), tretiran 4.0 M HCl u 1,4-dioksanu (4.5 mL) i smeša je mešana jedan sat. Reakciona smeša je potom koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (542 mg, 58%). LCMS za

C18H14ClN6O4 (M+H)+: m/z = 413.0.

Korak 2. 4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}benzamid trifluroroacetat

[0290] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 38, Korak 2, koristeći

4-(aminometil)-N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid

kao početnu supstancu. LCMS za C17H16ClN6O3 (M+H)+: m/z = 387.0.

Primer 43

4-{[(Benzilamino)karbonil]amino}-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

[0291]

[0292] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (30 mg, 88 µmol) i 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 40 µmol) u piridinu (0.5mL) je tretiran benzil izocijanatom (29 mg, 0.2 mmol) i smeša je grejana u mikrotalasnoj peći 20 minuta na 150 °C. Reakciona smeša je potom koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio međuproizvod N-benzil-N'-{4-[4- (3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}urea. Ovaj međuproizvod je razblažen etanolom (1.5 mL), tretiran 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.3 mL), pa je smeša mešana 30 minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC

hromatografijom dobijen je željeni proizvod (11 mg, 28%). LCMS za C17H15BrFN6O3 (M+H)+: m/z = 448.9,

451.0.

Referentni primer 44

4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-tiadiazol-3-karboksimidamid

[0293]

Korak 1. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3-karboksamid

[0294]

[0295] Rastvor 4-amino-1,2,5-tiadiazol-3-karboksilne kiseline (250 mg, 1.7 mmol) i 3-bromo-4-fluoroanilina (393 mg, 2.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je tretiran O-(benzotriazol-1il)-N,N,N',N'- tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (784 mg, 2.1 mmol), a zatim i N,N-diizopropiletilaminom (0.36 mL,

2.1 mmol) i smeša je mešana 16 sati. Reakciona smeša je razblažena rastvorom soli (50 mL) i 0.1 N HCl (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 150 mL). Kombinovane ogranske faze su isprane rastvorom soli (50 mL), osušene natrijum sulfatom, isfiltrirane i koncentrovane. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše na

silika gelu dobijen je željeni proizvod (414 mg, 76%). LCMS za C9H7BrFN4OS(M+H)+: m/z = 316.9, 318.8.

Korak 2. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3-karbotioamid

[0296]

[0297] Rastvor 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3-karboksamida (225 mg, 0.7 mmol) i 2,4- bis(4-metoksifenil)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetana (570 mg, 1.4 mmol) u toluenu (6.8 mL) je mešan 16 sati na 95 °C. Reakciona smeša je potom razblažena etil acetatom (50 mL) i isfiltrirane su nerastvorne soli. Filtrat je potom koncentrovan do sirovog ostatka koji je prečišćen na silika gelu da bi se dobio željeni

proizvod (130 mg, 55%). LCMS za C9H7BrFN4S2 (M+H)+: m/z = 332.8, 334.9.

Korak 3. Metil 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3-karbimidotioat

[0298]

[0299] Rastvor 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3-karbotioamida (130 mg, 0.4 mmol) u dihlorometanu (5.2 mL) je tretiran metil trifluorometansulfonatom (64 µL, 0.6 mmol), a potom i N,N- diizopropiletilaminom (102 µL, 0.6 mmol) i zatim je smeša mešana 1 sat. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100 mL), isprana vodom (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), osušena pomoću natrijum sulfata, isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod (133 mg, 98%). LCMS za C10H9BrFN4S2

(M+H)+: m/z= 346.8, 348.8.

Korak 4. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-tiadiazol-3-karboksimidamid

[0300] Rastvor metil 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3-karbimidotioata (78 mg, 0.22 mmol) u etanolu (2.3 mL) je tretiran hidroksilamin hidrohloridom (62 mg, 0.9 mmol) i zatim N,N- diizopropiletilaminom (180 µL, 1.0 mmol), pa je smeša mešana 16 sati na 90 °C. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (58 mg, 78%). LCMS za

C9H8BrFN5OS (M+H)+: m/z = 331.9. 333.9.

Referentni primer 45

4-Amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0301]

Korak 1. 4-Amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamid

[0302]

[0303] Rastvor 4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline (0.4 g, 3.1 mmol) i 6-hloropiridin-2-amina (0.56 g, 4.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6.2 mL) je tretiran N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1- il)uronijum heksafluorofosfatom (1.4 g, 3.7 mmol), a nakon toga i N,N-diizopropiletilaminom (0.76 mL, 4.3 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 25 °C, presuta u zasićeni NaHCO3 (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (100 mL). Izdvojena je organska faza, isprana rastvorom soli (25 mL), osušena natrijum sulfatom, isfiltrirana i koncentrovana do neprečišćene čvrste supstance. Neprečišćena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na silika gelu čime je dobijen željeni proizvod sa izvesnim nečistoćama. Nečistoće su odstranjene ispiranjem čvrste supstance

hloroformom da bi se dobio željeni proizvod (65 mg, 9 %). LCMS za C8H7ClN5O2 (M+H)+: m/z = 240.1.

Korak 2. 4-Amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-1,2,5-oksadiazol-karboksimidoil hlorid

[0304]

[0305] Rastvor 4-amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamida (62 mg, 0.26 mmol) u benzenu (5 mL) je tretiran fosfor pentahloridom (0.12 g, 0.57 mmol) i smeša je mešana na temperaturi refluksa 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ponovo razblažena benzenom, a potom opet koncentrovana (3X) da bi se dobio željeni proizvod koji je odmah iskorišćen za naredni korak reakcije.

Korak 3. 4-Amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0306] Rastvor 4-amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoil hlorida (67 mg, 0.26 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je tretiran 20 M vodenim rastvorom hidroksilamina(0.26 mL, 5 mmol) i smeša je mešana 4 sata na 60 °C. Reakciona smeša je tretirana dodatnim 20 M vodenim rastvorom hidroksilamina (0.13 ml, 2.5 mmol) i grejana 1.5 sat na 70 °C. Reakciona smeša je koncentrovana do sirovog ostatka koji je zatim prečišćen preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (12 mg, 12%). LCMS za

C8H8ClN6O2 (M+H)+:m/z = 255.0.

Referentni primer 46

4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroziizotiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0307]

Korak 1. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)izotiazol-3-karboksamid

[0308]

[0309] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 44, Korak 1 koristeći hidrohlorid 4-aminoizotiazol-3-karboksilne kiseline i 3-bromo-4-fluoroanilin kao početne supstance. LCMS za C10H8BrFN3OS (M+H)+: m/z = 315.9, 3179.

Korak 2. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)izotiazol-3-karboksimidoil hlorid

[0310]

[0311] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 45, Korak 2, koristeći

4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)izotiazol-3-karboksamid kao početnu supstancu, a odmah je korišćeno u

narednom koraku.

Korak 3. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksiizotiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0312] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 45, Korak 3, koristeći

4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)izotiazol-3-karboksimidoil hlorid kao početnu supstancu. LCMS za

C10H9BrFN4OS (M+H)+: m/z= 330.9, 332.9.

Referentni primer 47

4-Amino-N-(2,5-dihlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0313]

Korak 1. 4-Amino-N-(2,5-dihlorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamid

[0314]

[0315] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 45, Korak 1, koristeći

4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksilnu kiselinu i 2,5-dihloroanilin kao početne supstance. LCMS za

C9H7Cl2N4O2 (M+H)+; m/z = 273.0.

Korak 2. 4-Amino-N-(2,5-dihlorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karbotioamid

[0316]

[0317] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 44, Korak 2, koristeći

4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamid kao početnu supstancu. LCMS za

C9H7Cl2N4OS (M+H)+: m/z = 289.0.

Korak 3. Metil 4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karbimidotioat

[0318]

[0319] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 44, Korak 3, koristeći

4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karbotioamid kao početnu supstancu, a odmah potom jedinjenje je korišćeno za naredni korak.

Korak 4. 4-Amino-N-(2,5-dihlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0320] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 44, Korak 4, koristeći metil 4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karbimidotioat kao početnu supstancu. LCMS za C9H8Cl2N5O2 (M+H)+: m/z = 288.0.

Primer 48

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}morfolin-4- karboksamid

[0321]

Korak 1. Fenil {4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-

3-il}karbamat

[0322]

[0323] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 35 koristeći 3-(4- amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i fenil hloroformat kao početne supstance. LCMS za C17H10BrFN5O5 (M+H)+: m/z = 461.9, 463.7.

Korak 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}morfolin-4-karboksamid

[0324] Rastvor fenil {4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-

3-il}karbamata (25 mg, 54 µmo) u dihlorometanu (1 mL) je tretiran morfolinom (14 µL, 0.16 mmol) i smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do neprečišćenog ostatka koji je razblažen etanolom (1 mL), tretiran 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.15 mL, 3 mmol), pa je dobijena smeša mešana

45 minuta. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (6 mg, 26%). LCMS za C14H15BrFN6O4 (M+H)+: m/z = 428.9,430.9.

Primer 49

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-(metilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0325]

Korak 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-2,2,2-trifluoroacetamid

[0326]

[0327] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (0.4 g, 1.2 mmol) u piridinu (6.5 mL) je tretiran 4-dimetilaminopiridinom (71 mg, 0.6 mmol) i anhidridom trifluorosirćetne kiseline (0.41 mL, 2.9 mmol) i dobijena smeša je mešana 20 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana do sirovog ostatka koji je potom prečišćen na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod. (0.46

g, 89%). LCMS za C12H5BrF4N5O4 (M+H)+: m/z = 438.0,439.9.

Korak 2. 4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-[4-(metilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on

[0328]

[0329] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-2,2,2-trifluoroacetamida (0.59 mg, 1.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je tretiran kalijum karbonatom (0.28 g, 2.0 mmol), a nakon toga i metil jodidom (125 µL, 2 mmol) i smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je tretirana dodatnim metil jodidom (200 µL, 3.2 mmol), nakon čega je mešana još 16 sati. Reakciona smeša je dalje razblažena vodom (100 mL) i rastvorom soli (25 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (3 x 100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušene natrijum sulfatom, isfiltrirane i koncentrovane do sirovog ostatka koji je potom prečišćen na silika

gelu da bi se dobio željeni proizvod (0.39 g, 81 %). LCMS za C11H8BrFN5O3 (M+H)+: m/z = 355.9, 358.0.

Korak 3. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-(metilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0330] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 38, Korak 2, koristeći

4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-[4-(metilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on kao početnu

supstancu. LCMS za C10H10BrFN5O2 (M+H)+: m/z = 329.9, 332.0.

Primer 50

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-4- karboksamid trifluoroacetat

[0331]

Korak 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol 3- il}-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-karboksamid

[0332]

[0333] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 35 koristeći 3-(4- amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i 1-(trifluoroacetil)piperidin-

4-karbonil hlorid kao početne supstance. LCMS za C18H14BrF4N6O5 (M+H)+: m/z = 549.0, 550.9.

Korak 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}piperidin-4-karboksamid trifluoroacetat

[0334] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 38, Korak 2, koristeći N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1- (trifluoroacetil)piperidin-4-karboksamid kao početnu supstancu. LCMS za C15H 17BrFN6O3 (M+H)+: m/z =

427.0,429.9.

Primer 51

tert-Butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil)piperazin-1-karboksilat trifluoroacetat

[0335]

[0336] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (30 mg, 88 µmol), 4-{[4-(tert-butoksikarbonil)piperazin-1-il]metil}benzoeve kiseline (84 mg, 0.26 mmol) i 4- dimetilaminopiridina (6.4 mg, 53 µmol) u piridinu (0.75 mL) je tretiran fosforil hloridom (25 µL, 0.27 mmol) koji je dodat ukapavanjem na -15 °C. Reakciona smeša je grejana u mikrotalasnoj peći 5 minuta na 100 °C. Potom je reakciona smeša koncentrovana do ostatka koji je ponovo razblažen metanolom (1 mL), tretiran

2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (03 mL, 0.6 mmol) i smeša je dalje mešana 30 minuta.

Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom (50 µL, 0.9 mmol), a smeša je dalje isfiltrirana i prečišćena

preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (29 mg, 45%). LCMS za C26H30BrFN7O5

(M+H)+: m/z = 618.0, 620.0.

Primer 52

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-(piperazin-1- ilmetil)benzamid bis(trifluoroacetat)

[0337]

[0338] Rastvor tert-butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminol-(hidroksiimino)-metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}amino)karbonil]-benzil}piperazin-1-karboksilat trifluoroacetata (25 mg, 34 µmol) u dihlorometanu (2 mL) je tretiran sa 4.0 M HCl u 1,4-dioksanu (1 mL) i potom je smeša mešana 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana i proizvod prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se

dobio željeni proizvod (15 mg, 59%). LCMS za C21H22BrFN7O3 (M+H)+: m/z = 518.0, 520.0.

Primer 53

1-Benzoil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}piperidin-4-karboksamid

[0339]

[0340] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 35, Korak 2, koristeći N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-4- karboksamid trifluoroacetat i benzoil hlorid kao početne supstance. LCMS za C22H21BrFN6O4 (M+H)+: m/z =

531.0, 533.0.

Primer 54

N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-ozadiazol-3-il}-N(1)- fenilpiperidin-1,4-dikarboksamid

[0341]

[0342] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}piperidin-4-karboksamid trifluoroacetata (20 mg, 35 µmol) i 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 20 µmol) u acetonitrilu (0.13 mL) je tretiran fenil izocijantom i smeša je potom mešana 16 sati. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, ponovo razblažena etanolom (0.4 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.12 mL, 024 mmol) i nakon toga mešana 30 minuta. Reakcija je potom zaustavljenja sirćetnom kiselinom (20 µL, 0.35 mmol), pa je smeša isfiltrirana i prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom da

bi se dobio željeni proizvod (6 mg, 31%). LCMS za C22H22BrFN7O4 (M+H)+: m/z = 546.0, 548.0.

Primer 55

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-etilpiperidin-4- karboksamid trifluoroacetat

[0343]

[0344] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}piperidin-4-karboksamid trifluoroacetata (20 mg, 35 µmol) u acetonitrilu (1 mL) je tretiran N,N- diizopropiletilaminom (12 µL, 71 µmol), a nakon toga i jodoetanom (4 µL, 53 µmol), pa je smeša mešana 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo razblažena etanolom (1 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.2 mL, 0.4 mmol) i nakon toga mešana 30 minuta. Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom (50 µL, 0.88 mmol), a smeša je dalje isfiltrirana i prečišćena preparativnom HPLC

hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (5 mg, 25%). LCMS za C17H21BrFN6O3 (M+H)+: m/z= 455.0,

457.0.

Primer 56

4-[(Benzoilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid

[0345]

[0346] Rastvor 4-(aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-(hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid trifluoroacetata (30 mg, 51 µmol), benzoeve kiseline (9.3 mg, 76 µmol) u dihlorometanu (0.4 mL) i N,N-dimetilformamida (0.1 mL) je tretiran N,N-diizopropiletilaminom (22 µL, 0.1 mmol) i 0.6 M 1-hidroksi-7-azabenzotriazolom u N,N-dimetilformamidu (20 µL, 10 µmol), a nakon toga i N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohloridom (14.5 mg, 76 µmol), pa je smeša mešana 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo razblažena etanolom (1 mL), a zatim tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.3 mL, 0.6 mmol) i mešana 30 minuta. Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom (50 µL, 0.88 mmol), a smeša je potom isfiltrirana i prečišćena preparativnom HPLC

hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 14%). LCMS za C24H19BrFN6O4 (M+H)+: m/z = 553.0,

555.0.

Primer 57

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluprofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- cijanofenoksi)acetamid

[0347]

[0348] Rastvor (2-cijanofenoksi)sirćetne kiseline (62 mg, 0.35 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je tretiran oksalil hloridom (60 µL, 0.7 mmol), a nakon toga i sa N,N-dimetilformamidom (10 µL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 25 °C i koncentrovana do neprečišćenog ostatka koji je razblažen piridinom, pa tretiran 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onom (40 mg,

0.12 mmol) i 4-dimetilaminopiridinom (7 mg, 58 µmol). Reakciona smeša je dalje grejana u mikrotalasnoj peći 20 minuta na 150 °C. Smeša je potom koncentrovana, ponovo razblažena etanolom (1.45 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.3 mL, 0.6 mmol), a nakon toga mešana 30 minuta.

Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom (50 µL, 0.88 mmol), smeša je isfiltrirana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 7%). LCMS za C18H13BrFN6O4 (M+H)+: m/z = 474.9, 477.0.

Primer 58

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-fenilpiperidin-

4-karboksamid trifluoroacetat

[0349]

Korak 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-4-fenilpiperidin-4-karboksamid trifluoroacetat

[0350]

[0351] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (0.15 g, 0.44 mmol), 1-(tert-butoksikarbonil)-4-fenilpiperidin-4-karboksilne kiseline (0.4 g, 1.3 mmol) i 4- dimetilaminopiridina (32 mg, 0.26 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je tretiran fosforil hloridom (0.13 mL, 1.4 mmol) i smeša je grejana 10 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, a ostatak je razblažen etil acetatom (25 mL), ispran vodom (25 mL) i rastvorom soli (25 mL), osušen natrijum sulfatom, isfiltriran i koncentrovan do sirovog ostatka koji je prečišćen na silika gelu da bi se dobio kuplovan proizvod, tert-butil

4-[({4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]-4-fenilpiperidin-1-karboksilat. Ova supstanca je potom razblažena dihlorometanom (5 mL) i tretirana 4.0 M HCl u 1,4-dioksanu (3 mL), pa je smeša mešana 45 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, a sirovi ostatak prečišćen preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (10

mg, 4%). LCMS za C22H19BrFN6O4 (M+H)+: m/z = 529.0, 531.0.

Korak 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4- fenilpiperidin-4-karboksamid trifluoroacetat

[0352] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 38, Korak 2, koristeći

N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-

fenilpiperidin-4-karboksamid trifluoroacetat kao početnu supstancu. LCMS za C21H21BrFN6O3 (M+H)+: m/z =

503.0, 504.9.

Primer 59

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0353]

Korak 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol]-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzamid trifluoroacetat

[0354]

[0355] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (0.50 g, 1.5 mmol), 4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzoeve kiseline (1.0 g, 3.7 mmol) i 4- dimetilaminopiridina (110 mg, 0.88 mmol) u acetonitrilu (8.3 mL) i piridinu (1.2 mL) je tretiran fosforil hloridom (0.42 mL, 4.5 mmol) koji je dodat ukapavanjem na 0 °C. Reakciona smeša je grejana u mikrotalasnoj peći 20 minuta na 120 °C, razblažena etil acetatom (150 mL) i isprana vodom (50 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), pa potom osušena natrijum sulfatom, isfiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom LCMS

tehnikom dobijen je željeni proizvod (0.36 g, 35%). LCMS za C22H19BrFN6C6S (M+H)+: m/z = 593.0, 595.0.

Korak 2. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-

1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0356] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-

4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-benzamid trifluoroacetata (20 mg, 28 µmol) u tetrahidrofuranu (0.83 mL) je tretiran 2.0 M boran-dimetil sulfid kompleksom u toluenu (42 µL, 85 µmol) i smeša je grejana u mikrotalasnoj peći 5 minuta na 130 °C. Reakciona smeša je dalje tretirana dodatnim 2.0 M boran-dimetil sulfid kompleksom u toluenu (40 µL, 80 µmol) i nakon toga opet grejana u mikrotalasnoj peći 10 minuta na

130 °C. Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom, a smeša je dalje koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (1 mg, 5%). LCMS za C21H23BrFN6C4S (M+H)+: m/z= 553.0, 554.9.

Primer 60

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)benil]amino}-1,2,5-oksadiazol-3- karboksiimidamid trifluoroacetat

[0357]

Korak 1. N-{4-{4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-4-(morfolin-4-ilmetil)benzamid trifluoroacetat

[0358]

[0359] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 59, Korak 1, koristeći

4-(morfolin-4-ilmetil)benzoevu kiselinu kao početnu supstancu. LCMS za C22H19BrFN6O5 (M+H)+: m/z =

544.9, 547.0.

Korak 2. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]amino}-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0360] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-4-(morfolin-4-ilmetil)benzamid trifluoroacetata (60 mg, 91 µmol) u benzenu (1.8 mL) je tretiran fosfor pentahloridom (76 mg, 0.36 mmol) i smeša je mešana na temperaturi refluksa 2.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do ostatka koji je razblažen etanolom (1.4 mL), tretiran natrijum cijanoborohidridom (17 mg,

0.27 mmol), a potom je smeša mešana još 2 sata. Reakcija je zaustavljena sirćetnom (50 µL) kiselinom i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio međuproizvod 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-(4-{[4- (morfolin-4-ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oksadiazol-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on. Ova supstanca je razblažena etanolom (1 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.2 mL, 4 mmol), pa je

smeša mešana 45 minuta. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio

željeni proizvod (15 mg, 27%). LCMS for C21H23BrFN6O3 (M+H)+: m/z = 505.0, 507.0.

Primer 61

N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0361]

Step 1. 4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-[4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-1,2,5- oksadiazol-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5-(4H)-on trifluoroacetat

[0362]

[0363] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzamid trifluoroacetata (20 mg, 28 µmol) u piridinu (0.5 mL) je tretiran fosfor pentahloridom (18 mg, 85 µmol) i smeša je mešana 4.5 sata na 0 °C. Reakciona smeša je potom koncentrovana, razblažena etanolom (1 mL), tretirana natrijum cijanoborohidridom (5 mg, 85 µmol) i mešana još 2 sata. Smeša je dalje prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni

proizvod (9 mg, 47%). LCMS za C22H21BrFB6O5S (M+H)+: m/z = 579.0, 581.0.

Korak 2. N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-

1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0364] Rastvor 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-[4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-1,2,5- oksadiazol-3-il]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on trifluoroacetata (10 mg, 14 µmol), cink cijanida (5 mg, 43 µmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (8 mg, 7 µmol) u N,N-dimetilformamidu (0.25 mL) je grejan u mikrotalasnoj peći 5 minuta na 150 °C. Reakciona smeša je dalje razblažena 3:1 smešom acetonitril/voda (2 mL), isfiltrirana, pa prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio međuproizvod 5-[3-[4-({4-[(1,1- dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-5-okso-1,2,4-oksadiazol-4(5H)-il]-2- fluorobenzonitril trifluoroacetat. Ova supstanca je dalje razblažena etanolom (1 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.1 mL), pa je smeša mešana 45 minuta. Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom (50 µL, 0.9 mmol), a smeša je isfiltrirana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se

dobio željeni proizvod (1 mg, 11%). LCMS za C22H23FN7O4S (M+H)+: m/z = 500.0.

Primer 62

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0365]

Korak 1. 4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-{4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,2,4- oksadiazol-5(4H)-on trifluoroacetat

[0366]

[0367] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0.11 mmol), nikotinil alkohola (14 µL, 0.15 mmol) i trifenilfosfina (42 mg,

0.16 mmol) u tetrahidrofuranu (0.35 mL) na 0 °C je tretiran diizopropil azodikarboksilatom (34 µL, 0.17 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 25 °C i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 6%). LCMS za C16H11BrFN6O3 (M+H)+: m/z=432.9,434.9.

Korak 2. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid trifluoroacetat

[0368] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 38, Korak 2,koristeći

4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-{4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on trifluoroacetat kao početnu supstancu. LCMS za C15H13BrFN6O2 (M+H)+: m/z = 406.9,408.9.

Primer 64

N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

[0369]

[0370] Rastvor N-{4-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}izonikotinamid trifluoroacetata (37 mg, 72 µmol) u piridinu (1.5 mL) na 0 °C je tretiran fosfor pentahloridom (45 mg, 0.22 mmol) i smeša je mešana 3 sata. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, razblažena etanolom (2.5 mL), tretirana natrijum cijanoborohidridom (14 mg, 0.22 mmol) i potom mešana 16 sati. Smeša je dalje prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio međuproizvod 2-fluoro-5-[5-okso-

3-{4-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,2,4-oksadiazol-4(5H)-il]benzonitril trifluoroacetat. Ova supstanca je razblažena etanolom (1 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.2 mL),

pa je smeša mešana 45 minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC

hromatografijom dobijen je željeni proizvod (8 mg, 24%). LCMS za C16H13FN7O2 (M+H)+: m/z = 354.0.

Primer 64

4-[(3-Cijanobenzil)amino]-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0371]

[0372] Rastvor 3-cijano-N-{4-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamida (30 mg, 72 µmol) u benzenu (2 mL) na 0 °C je tretiran fosfor pentahloridom (45 mg, 0.22 mmol) i smeša je mešana 2 sata na 90 °C. Smeša je dalje koncentrovana, razblažena etanolom (2.5 mL), tretirana natrijum cijanoborohidridom (14 mg, 0.22 mmol), pa mešana još 16 sati. Reakciona smeša je dalje prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio međuproizvod 5-[3-{4-[(3- cijanobenzil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-5-okso-1,2,4-oksadiazol-4(5H)-il]-2-fluorobenzonitril. Ova supstanca je razblažena etanolom (1 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.2 mL), pa je smeša mešana 45 minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC

hromatografijom dobijen je željeni proizvod (3 mg,11%). LCMS za C18H13FN7O2 (M+H)+: m/z = 378.0.

Primer 65

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

[0373]

Korak 1. N-{4-(4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-1H-tetrazol-5-karboksamid

[0374]

[0375] Rastvor 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (50 mg, 0.15 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 88 µmol) u acetonitrilu (0.8 mL) i piridinu (0.12 mL) je tretiran fosforil hloridom (42 µL, 0.45 mmol) i smeša je potom mešana 1 sat. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, rastvorena u smeši 3:1 acetonitril/voda i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se

dobio željeni proizvod (14 mg, 22%). LCMS za C12H6BrFN9O4 (M+H)+: m/z= 437.8, 439.9.

Korak 2. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

[0376] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1,2,5-oksadiazol-3- il}-1H-tetrazol-5-karboksamida (12 mg, 27 µmol) u piridinu (0.3 mL) je tretiran fosfor pentahloridom (13 mg,

60 µmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zatim mešana 2 sata na 0 °C, koncentrovana, ponovo razblažena toluenom i koncentrovana do ostatka. Dobijeni ostatak je razblažen etanolom (1 mL), tretiran natrijum cijanborohidridom (5 mg, 82 µmol) i smeša je nakon toga mešana 2 sata. Smeša je dalje koncentrovana, razblažena etanolom (1 mL), tretirana 2.0 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.2 mL) i mešana 45

minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom LCMS tehnikom dobijen je željeni proizvod

(2 mg, 19%). LCMS za C11H10BrFN9O2 (M+H)+: m/z = 398.0, 400.0.

Referentni Primer 66

N-(Acetiloksi)-4-amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0377]

[0378] Rastvor 4-amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (0.1 g,

0.37 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline je mešan 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (625 mg, 54%). LCMS za C11H10ClFN5O3 (M+H)+: m/z = 314.1.

Referentni Primer 67

4-Amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-(propioniloksi)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0379]

[0380] Rastvor 4-amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (0.1 g,

0.37 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.16 mL, 0.92 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je tretiran propanoil hloridom (38 µL, 0.44 mmol), pa je smeša mešana 1 sat. Reakciona smeša je dalje koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (57 mg, 47%). LCMS za

C12H12ClFN5O3 (M+H)+: m/z= 328.0.

Referentni Primer 68

4-Amino-N'-{[(benzilamino)karbonil]oksi}-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

[0381]

[0382] Rastvor 4-amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (50 mg,

0.18 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (64 µL, 0.37 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je tretiran benzil izocijanatom (29 mg, 0.22 mmol) i smeša je mešana 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (18mg, 24%). LCMS za

C17H15ClFN6O3 (M+H)+: m/z= 405.0.

Referentni Primer 68

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0383]

Korak 1. 4-[(E,Z)-(Hidroksiimino)(morfolin-4-il)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-amin

[0384]

[0385] Navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka opisanih u Primeru 1 koristeći morfolin kao početnu supstancu. LCMS za C7H12N5O3 (M+H)+: m/z = 214.0.

Korak 2. N'-Hidroksi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0386]

[0387] Rastvor 4-[(E,Z)-(hidroksiimino)(morfolin-4-il)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-amina (0.1 g, 0.47 mmol) u

1,2-etandiolu (1.6 mL) je tretiran kalijum hidroksidom (94 mg, 1.7 mmol) i smeša je mešana 7 sati na 130 °C. Reakciona smeša je dalje tretirana dodatnim kalijum hidroksidom (53 mg, 0.94 mmol), pa mešana 5.5 sati na 140 °C. Reakciona smeša je potom ohlađena na 0 °C, neutralisana sa 6.0 M HCl i prečišćena

preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (70 mg, 70%). LCMS za C7H12N5O3 (M+H)+:

m/z = 214.1.

Korak3. N-Hidroksi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoil hlorid

[0388]

[0389] Rastvor N'-hidroksi-4-morfolin4-il-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (66 mg, 0.3 mmol) u 6.0 M HCl (0.62 mL) na 5-10 °C je tretiran ukapavanjem rastvora natrijum nitrita (32 mg, 0.47 mmol) u vodi (0.5 mL), pa je smeša mešana 2 sata na 0 °C. Suspenzija je isfiltrirana i čvrsta supstanca je isprana ledenom vodom da bi se dobio željeni proizvod (22 mg, 30%). Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (30 mL), ispran rastvorom soli (10 mL), filtriran i koncentrovan da bi se dobila dodatna količina proizvoda (23 mg, 32%) koja sadrži manje nečistoće. Kombinovana supstanca je odmah korišćena u narednom koraku.

Korak 4. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0390] Rastvor N-Hidroksi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoil hlorida (40 mg, 0.17 mmol) i 3- bromo-4-fluoroanilina (49 mg, 0.26 mmol) u etanolu (1 mL) je tretiran rastvorom N,N-diizopropiletilamina (45

µL, 0.26 mmol) u acetonitrilu (1 mL) i smeša je mešana 62 sata. Reakciona smeša je dalje prečišćena

preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (32 mg, 48%). LCMS za

C13H14ClFN5O3 (M+H)+: m/z = 386.0,388.0.

Referentni Primer 70

4-Amino-N'-hidroksi-N-[3-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)fenil]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

[0391]

[0392] Rastvor 4-amino-N'-hidroksi-N-(3-jodofenil)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (19 mg, 55 µmol),

2-propin-1-ola (3.6 µL, 62 µmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (1 mg, 2 µmol) i bakar (I) jodida (0.4 mg, 2 µmol) u N,N-dimetilformamidu (0.5 mL) je tretiran N,N-dietilaminom (74 µL, 0.72 mmol), pa je smeša grejana u mikrotalasnoj peći 15 minuta na 120 °C. Smeša je dalje razblažena smešom 1:1 acetonitril/voda

(1.5 mL), isfiltrirana i prečišćena preparativnom LCMS tehnikom da bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 28%). LCMS za C12H12NSO3 (M+H)+: m/z= 274.0.

[0393] Dalji primeri jedinjenja pronalaska su prikazani ispod, u Tabeli 1.

[0394] Primeri 81-97, 99-110, 112-115, 118, 176, 182, 203-206, 229, 270, 273, 274 i 278-287 su referentni primeri.

Tabela 1

Pr. br.

Struktura

Naziv

Postupak sinteze

MS (M+1)

71

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}ciklopentankarboksamid

Pr. 35

350.0

72

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il)nikotinamid trifluoroacetat

Pr. 35

359.0

73

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}izonikotinamid trifluoroacetat

Pr. 35

359.0

74

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2- metoksibenzamid

Pr. 35

388.1

75

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3- metoksibenzamid

Pr. 35

387.9

76

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-

1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metoksibenzamid

Pr.

35

388.0

77

2-Hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3- hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid

Pr.35

391.9

78

3-Hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3- hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid

Pr.

35

391.9

79

4-Hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3- hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid

Pr.

35

391.9

80

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-

1,2,5-oksadiazol-3-il}-3,3-dimetilbutanamid

Pr.

35

352.0

81

4-Amino-N-(3-bromofenil)-N-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

298.0,

300.0

82

4-Amino-N-(3-bromo-4-metilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

312.1,

314.1

83

4-Amino-N-(3-hloro-4-metoksifenil)-N'-hidroksi-

1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

284.1

84

4-Amino-N-(3,5-dinietilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

248.2

85

4-Amino-N'-hidroksi-N-(2-metilbenzil)-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

248.2

86

4-Amino-N'-hidroksi-N-(3-metilbenzil)-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

248.2

87

4-Amino-N'-hidroksi-N-(4-metilbenzil)-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

248.2

88

4-Amino-N'-hidroksi-N-[2-(trifluorometil)benzil]-

1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

302.1

89

4-Amino-N'-hidroksi-N-[4-(trifluorometil)benzil]-

1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

302.1

90

4-Amino-N-(3-etilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-

3-karboksimidamid

Pr.

1

248.1

91

4-Amino-N-(3,4-dihlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

288.1

92

4-Amino-N-(3,5-dihlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

288.1

93

4-Amino-N-bifenil-3-il-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-

3-karboksimidamid

Pr.

1

296.1

94

4-Amino-N-(2-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

238.1

95

4-Amino-N-(3-hloro-4-metilbenzil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.1

282.1

96

4-Amino-N-(4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

238.1

97

4-Amino-N-(2,3-dimetilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

248.2

98

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-

1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-jodobenzamid

Pr.

35

483.8

99

4-Amino-N-(4-hloro-3-metilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

268.2

100

4-Amino-N'-hidroksi-N-[3-(metiltio)fenil]-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

266.0

101

4-Amino-N-(3-hloro-2-metilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

268.1

102

4-Amino-N-(3-fluoro-2-metilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

252.1

103

4-Amino-N'-hidroksi-N-(3-vinilfenil)-1,2,5-oksadiazol-

3-karboksimidamid

Pr.1

246.1

104

4-Amino-N-(3-etinilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-

3-karboksimidamid

Pr. 1

244.0

105

4-Amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

252.0

106

4-Amino-N'-hidroksi-N-(3-jodofenil)-1,2,5-oksadiazol-

3-karboksimidamid

Pr. 1

345.9

107

4-Amino-N'-hidroksi-N-(3-izopropilfenil)-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

2622

108

4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

316.1

109

4-Amino-N'-hidroksi-N-(4-fenilbutil)-1,2,5-oksadiazol-

3-karboksimidamid

Pr. 1

276.2

110

4-Amino-N'-hidroksi-N-[3-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.1

287.0

111

N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiim ino)metil]-

1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-cijanobenzamid

Pr.

35

382.9

112

4-Amino-N'-hidroksi-N-[1-feniletil]-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

Pr.1

248.2

113

4-Amino-N'-hidroksi-N-1-naftil-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

Pr.1

270.2

114

4-Amino-N'-hidroksi-N-2-naftil-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

Pr. 1

270.2

115

4-Amino-N-(3-hloro-2-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr. 1

272.1

116

N-{4-[(E,Z)-{[4-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}(hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}nikotinamid trifluoroacetat

Pr.

35

411.1

117

N-{4-[(E,Z)-{[4Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino} (hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}izonikotinamid trifluoroacetat

Pr.

35

411.1

118

4-Amino-N-(3-ciklopropilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

260.2

119

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid

Pr.

35

420.0,

421.9

120

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}nikotinamid trifluoroacetat

Pr.

35

420.9,

422.9

121

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}izonikotinamid trifluoroacetat

Pr.

35

421.0,

422.9

122

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)aminohidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-

3-il}-4-cijanobenzamid

Pr.

35

444.9,

446.9

123

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-cijanobenzamid

Pr.

35

445.0,

447.0

124

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-naftamid

Pr.

35

470.0,

472.0

125

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-naftamid

Pr.

35

470.0,

472.0

126

1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}piperidin-4-karboksamid

Pr.

35

469.0,

471.0

127

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-furamid

Pr.

35

409.9,

411.9

128

N-[4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}tiofen-2-karboksamid

Pr.

35

425.9,

427.9

129

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- karboksamid

Pr.

35

553.9,

556.0

130

4-(Acetilamino)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid

Pr.

35

476.9,

479.0

131

tert-Butil {4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}amino)karbonil]benzil}karbamat

Pr.

41

548.9,

551.0

132

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-benzotiofen-2-karboksamid

Pr.

41

475.9,

477.9

133

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksamid

Pr.

41

426.9,

428.9

134

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-benzotiofen-3-karboksamid

Pr.

41

475.9,

477.9

135

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}tiofen-3-karboksamid

Pr.

41

425.8,

427.9

136

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1H-imidazol-2-karboksamid

Pr.

41

409.9,

411.9

137

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid

Pr.

41

441.9,

443.9

138

N-{4-[(E,Z)-[(3,-Bromo-4- fluorofenil)mino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-

3-il}-1,2,3-tiadiazol-4-karboksamid

Pr.

41

427.9,

429.9

139

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2,1-benzizoksazol-3-karboksamid

Pr.

41

460.9,

462.9

140

4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid trifluoroacetat

Pr.

41

448.9,

450.9

141

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-({[(2- feniletil)amino]karbonil}amino)-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

Pr.

43

463.0,

465.0

142

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-

{[(ciklopentilamino)karbonil]amino}-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

43

426.9,

428.9

143

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({[(3- cijanofenil)amino]karbonil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

43

459.9,

461.9

144

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-tert-butil-1-metil-1H-pirazol-5- karboksamid

Pr.

35

480.0,

482.0

145

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-metoksiacetamid

Pr.

35

387.9,

389.9

146

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}ciklopentankarboksamid

Pr.

35

412.0,

413.9

147

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}butanamid

Pr.

35

385.9,

388.0

148

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-metilpropanamid

Pr.

35

386.0,

387.9

149

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino] (hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}propanamid

Pr.

35

371.9,

373.9

150

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il} cikloheksankarboksamid

Pr.

35

426.0,

427.9

151

4-Amino-N-(2,3-dihlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

47

288.0

152

4-Amino-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-N-metil-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.1

268.1

153

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1H-benzimidazol-5-karboksamid trifluoroacetat

Pr.

35

460.0,

462.0

154

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-fenoksiacetamid

Pr.

35

449.9,

451.8

155

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}ciklobutankarboksamid

Pr.

35

398.0,

400.0

156

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-metilbutanamid

Pr.

35

400.0,

402.0

157

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-piridin-3-ilpropanamid trifluoroacetat

Pr.

35

449.0,

450.9

158

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}kvinolin-6-karboksamid

Pr.

35

470.9,

472.9

159

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-hlorofenoksi)acetamid

Pr.

35

483.9,

485.9

160

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-bromofenoksi)acetamid

Pr.

35

527.8,

529.9,

531.8

161

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-fluorofenoksi)acetamid

Pr.

35

468.0,

470.0

162

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-tert-butil fenoksi)acetamid

Pr.

35

506.0,

508.0

163

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(3-hlorofenoksi)acetamid

Pr.

35

483.9,

485.9

164

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(3,4-dihlorofenoksi)acetamid

Pr.

35

518.4,

519.9,

522.0

165

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2-naftiloksi)acetamid

Pr.

35

500.1,

502.0

166

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2,3-dihlorofenoksi)acetamid

Pr.

35

517.8,

519.8,

521.8

167

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-hlorofenoksi)-2-metilpropanamid

Pr.

35

511.9,

513.9

168

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2-hlorofenoksi)acetamid

Pr.

35

483.8,

485.9

169

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(3-metoksifenoksi)acetamid

Pr.

35

480.0,

481.9

170

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-metoksifenoksi)acetamid

Pr.

35

479.9,

481.9

171

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2-metoksifenoksi)acetamid

Pr.

35

480.0,

482.0

172

Benzil {4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}karbamat

Pr.

35

449.9,

451.9

173

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}acetamid

Pr.

35

357.9,

359.9

174

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}piperidin-1-karboksamid

Pr.

48

427.0,

429.0

175

N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({[(3- cijanofenil)(metil)amino]karbonil}amino)-N'-hidroksi-

1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

48

473.9,

476.0

176

4-Amino-N'-hidroksi-N-(6-metilpiridin-2-il)-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat

Pr.

45

235.1

177

4-({[Benzil(metil)amino]karbonil}amino)-N-(3-bromo-

4-'fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid

Pr.

48

463.0,

464.9

178

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-fenilacetamid

Pr.

35

434.0,

436.0

179

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(3-metoksifenil)acetamid

Pr.35

464.0,

466.0

180

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-metoksifenil)acetamid

Pr.

35

464.0,

466.0

181

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2-metoksifenil)acetamid

Pr.

35

464.0,

466.0

182

4-Amino-N-(2,4-dihlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

45

288.0

183

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-cijanobenzamid

Pr.35

444.9,

446.9

184

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(3-bromofenil)propanamid

Pr.

35

525.9,

527.8,

529.8

185

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(4-bromofenil)propanamid

Pr.35

525.8,

527.8,

529.8

186

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadinol-3-il}-3-(4-hlorofenil)propanamid

Pr.

35

481.9,

483.9

187

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil)-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(3-hlorofenil)propanamid

Pr.35

481.9,

483.9

188

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(2-fluorofenil)propanamid

Pr.

35

466.0,

467.9

189

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(3-fluorofenil)propanamid

Pr.

35

465.9,

467.9

190

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(2-hlorofenil)propanamid

Pr.

35

481.9,

483.9

191

N-{4-[(E,2)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(3-metilfenil)propanamid

Pr.

35

462.0,

464.0

192

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(3-(trifluorometil)fenil)propana mide

Pr.

35

515.9,

517.9

193

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(4-fluorofenil)propanamid

Pr.

35

465.9,

468.0

194

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(2-metoksifenil)propanamid

Pr.

35

477.9,

479.9

195

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(3-metoksifenil)propanamid

Pr.

35

477.9,

480.0

196

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(4-metoksifenil)propanamid

Pr.

35

477.9,

479.9

197

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(4-metilfenil)propanamid

Pr.

35

462.0,

463.9

198

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-[4-(trifluorometil)fenil]propana mide

Pr.

35

515.9,

517.9

199

3-[2,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}propanamid

Pr.

35

583.9,

585.9

200

3-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}propanamid

Pr.

35

583.9,

585.9

201

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-metil-3-fenilpropanamid

Pr.

35

462.0,

464.0

202

2-Benzil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3,3-dimetilbutanamid

Pr.

35

504.0,

506.0

203

4-Amino-N-(5-hloro-2-metoksifenil)-N-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

1

284.1

204

4-Amino-N-(5-hloro-2-metilfenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.1

268.1

205

4-Amino-N-(5-hloro-2-nitrofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

47

299.0

206

4-Amino-N-(5-hloro-2-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

47

272.1

207

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-karboksamid

Pr.

35

573.0,

575.0

208

1-Benzil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-tert-butil-1H-pirazol-5-karboksamid

Pr.

35

556.0,

558.0

209

2-(Benziloksi)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}acetamid

Pr.

35

463.9,

466.0

210

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-(4-hlorofenil)ciklopentankarbo ksamid

Pr.

35

521.9,

523.9

211

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-fenoksibenzamid

Pr.

35

511.9,

513.9

212

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2,4,6-trihlorobenzamid

Pr.

35

521.8,

523.8,

525.8

213

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il)-2-metoksibenzamid

Pr.

35

449.9,

451.9

214

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-metoksibenzamid

Pr.

35

449.9,

451.9

215

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2,2-difenilacetamid

Pr.

35

510.0,

512.0

216

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-(trifluorometoksi)benzamid

Pr.

35

503.9,

505.9

217

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metoksibenzamid

Pr.

35

449.9,

451.8

218

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3,4-dimetoksibenzamid

Pr.

35

479.9,

481.9

219

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2-nitrofenoksi)acetamid

Pr.

35

494.9,

496.9

220

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-hloronikotinamid trifluoroacetat

Pr.

35

454.9,

456.9

221

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}bifenil-4-karboksamid

Pr.

35

496.0,

497.9

222

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2,6-dihlorobenzil)-1,3-tiazol-4- karboksamid

Pr.

35

584.8,

586.8,

588.8

223

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2,6-dimetoksibenzamid

Pr.

35

479.9,

482.0

224

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-nitrobenzamid

Pr.

35

464.9,

466.9

225

5-Bromo-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}nikotinamid trifluoroacetat

Pr.

35

498.8,

500.8,

502.8

226

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3,3-dimetilbutanamid

Pr.

35

413.9,

415.9

227

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(2-tienil)acetamid

Pr.

35

439.9,

441.9

228

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-fenilbutanamid

Pr.

35

462.0,

464.0

229

4-Amino-N-(2-bromo-5-hlorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid

Pr.

47

332.0,

334.0

230

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilpropanamid

Pr.

35

400.0,

401.9

231

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-(morfolin-4-ilmetil)benzamid trifluoroacetat

Pr.

35

519.0,

521.0

232

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-[(1,1-dioksiditiomorfolin-4- il)metil]benzamid trifluoroacetat

Pr.

35

567.0,

569.0

233

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-(fenilacetil)piperidin-4-karboksamid

Pr.

53

545.0,

547.0

234

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-(metilsulfonil)piperidin-4- karboksamid

Pr.

53

505.0,

507.0

235

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-karboksamid trifluoroacetat

Pr.

35

504.0,

506.0

236

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-nitrobenzamid

Pr.

35

464.9,

466.9

237

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-nitrobenzamid

Pr.

35

464.9,

466.9

238

N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-izopropilpiperidin-4-karboksamid trifluoroacetat

Pr.

55

469.0,

471.0

239

tert-Butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-

oksadiazol-3-il}amino)karbonil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-

1-karboksilat

Pr.

51

510.0,

512.0* ;240 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-fenil-1,3-tiazol-4-karboksamid ;Pr. ;35 ;502.9, ;504.9 ;241 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid ;Pr. ;35 ;441.0, ;443.0 ;242 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4- karboksamid hidrohlorid ;Pr. ;52 ;510.0, ;512.0 ;243 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-cijanofenoksi)acetamid ;Pr. ;57 ;475.0, ;476.9 ;244 ;tert-Butil 3-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}amino)karbonil]piperidin-1-karboksilat ;Pr. ;51 ;527.0, ;529.0 ;245 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-3-(3-nitrofenil)propanamid ;Pr. ;51 ;493.0, ;494.9 ;246 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(3-nitrofenoksi)acetamid ;Pr. ;51 ;494.9, ;497.0 ;247 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(4-nitrofenoksi)acetamid ;Pr. ;51 ;494.9, ;496.9 ;248 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}piperidin-3-karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;52 ;426.9, ;429.0 ;249 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-5- karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;57 ;518.0, ;520.0 ;250 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid ;Pr. ;57 ;441.0, ;443.0 ;251 ;2-Amino-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1,3-tiazol-4-karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;57 ;442.0, ;444.0 ;252 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5- karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;51 ;519.0, ;521.0 ;253 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3- tiazol-5-karboksamid ;Pr. ;51 ;585.0, ;587.0 ;254 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-karboksamid ;Pr. ;57 ;455.0, ;457.0 ;255 ;1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]- (hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}pirolidin-2- karboksamid ;Pr. ;51 ;454.9, ;456.9 ;256 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1,5-dimetil-1H-pirazol-3- karboksamid ;Pr. ;35 ;437.9, ;439.9 ;257 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-5-hloro-1-metil-1H-pirazol-4- karboksamid ;Pr. ;35 ;457.9, ;459.9 ;258 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- karboksamid ;Pr.35 ;438.0, ;440.0 ;259 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-metil-1H-imidazol-2-karboksamid ;Pr. ;51 ;424.1, ;426.0 ;260 ;4-[(Acetilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}benzamid ;Pr. ;56 ;491.0, ;493.0 ;261 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metilpiperidin-4-karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;58 ;441.0, ;443.0 ;262 ;1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}piperidin-3-karboksamid ;Pr. ;53 ;469.0, ;471.0 ;263 ;1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-metilpiperidin-4-karboksamid ;Pr. ;53 ;483.0, ;485.0 ;264 ;1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-fenilpiperidin-4-karboksamid ;Pr. ;53 ;545.0, ;547.0 ;265 ;4-(Benzilamino)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'- hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr.49 ;406.1, ;408.0 ;266 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-1-etilpiperidin-3-karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;55 ;455.0, ;457.0 ;267 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-4-etilpiperazin-1-karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;48 ;456.0, ;458.0 ;268 ;4-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}piperazin-1-karboksamid ;Pr. ;48 ;470.0, ;472.0 ;269 ;N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}-2-(1-etilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4- karboksamid trifluoroacetat ;Pr. ;55 ;538.0, ;540.0 ;270 ;4-Amino-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. 1 ;263.1 ;271 ;N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(1,3-tiazol- ;4-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;60 ;413.0, ;415.0 ;272 ;N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-[(4-cijanobenzil)amino]- ;N-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;60 ;431.0, ;433.0 ;273 ;4-Amino-N-(3-hloro-5-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;1 ;272.0 ;274 ;4-Amino-N-[3-(difluorometil)fenil]-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;1 ;270.1 ;275 ;N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[(1- metilpiperidin-4-il)metil]amino}-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid trifluoroacetat ;Pr. ;60 ;427.0, ;429.0 ;276 ;N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[4-(piperazin- ;1-ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid bis(trifluoroacetat) ;Pr. ;60 ;504.0, ;506.0 ;277 ;N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(4-etilpiperazin-1- il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid bis(trifluoroacetat) ;Pr. ;60 ;532.2, ;534.2 ;278 ;4-Amino-N'-hidroksi-N-(3-hidroksifenil)-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;1 ;236.1 ;279 ;4-Amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-(izobutiriloksi)- ;1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;67 ;342.0 ;280 ;4-Amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-[(3- metilbutanoil)oksi]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;67 ;356.0 ;281 ;4-Amino-N'-(benzoiloksi)-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;67 ;376.0 ;282 ;4-Amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-[(2,2- dimetilpropanoil)oksi]-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid ;Pr. ;67 ;356.0 ;283 ;4-Amino-N-[3-(cijanometil)fenil]-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;1 ;259.1 ;284 ;4-Amino-N-(3-cijano-2-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;1 ;263.1 ;285 ;4-Amino-N'-hidroksi-N-[3-(metoksimetil)fenil]-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;1 ;264.1 ;286 ;4-Amino-N'-hidroksi-N-[3-(3-metoksiprop-1-in-1- il)fenil]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;70 ;287.9 ;287 ;4-Amino-N'-hidroksi-N-(2-metil-1,3-benzoksazol-4-il)- ;1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;1 ;275.0 ;288 ;4-Anilino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;69 ;392.0, ;394.0 ;289 ;N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-4- ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat ;Pr. ;63 ;406.9, ;408.9 ;290 ;N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-[(3-cijanobenzil)amino]- ;N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ;Pr. ;64 ;430.9, ;432.9 ;*([M-Boc+H]+H)+

Primer A

Humani idolamin 2,3-dioksgenazni (IDO) enzimski esej

[0395] Humana idolamin 2,3-dioksigenaza (IDO) sa His tagom na svom N-kraju je eksprimirana u E.coli i prečišćena do homogenosti. IDO katalizuje oksidativno cepanje pirolnog prstena inolskog jezgra triptofana da bi se dobio N'-formilkinurenin. Esej je izvođen na sobnoj temperaturi, kao što je to i opisano u literaturi, koristeći 95 nM IDO i 2 mM D-Trp u prisustvu 20 mM askorbata, 5 µM metilen plavog i 0.2 mg/mL katalaze u

50 mM kalijum fosfatnom puferu (pH 6.5). Inicijalna stopa reakcije je snimana kontinuiranim praćenjem

porasta apsorbance na 321 nm usled formiranja N'-formlilkinurenina. Videti: Sono M, Taniguchi T, Watanabe Y i Hayaishi O. (1980) J. Biol. Chem. volumen 255, str. 1339-1345. Jedinjenja pronalasaka sa IC50 manjim od oko 100 µM su smatrana kao aktivna.

Primer B

Određivanje inhibitorne aktivnosti 2,3-dioksigenaznim (IDO)/Kinureninskim esejem zasnovanim na

HeLa ćelijskoj liniji

[0396] HeLa ćelije (#CCL-2) su nabavljene iz Američke kolekcije ćelijskih linija (ATCC od engl. American Type Tissue Culture Collection, Manassas, VA) i rutinski održavane u minimalnom medijumu za kulturu (EAGLE) sa 2 mM L-glutaminom i Erlovim puferom prilagođenim tako da sadrži 1.5 g/L natrijum bikarbonata,

0.1 mM ne-esencijalnih aminokiselina, 1 mM natrijum piruvata i 10 % fetalnog seruma govečeta (sve od Invitrogen-a). Ćelije su gajene na 37 °C, u vlažnoj atmosferi sa 5 % CO2. Esej je izvođen na sledeći način: HeLa ćelije su zasejavane u mikrotitar ploču sa 96 bunarića pri gustini od 5 x 103 po bunariću i gajene preko

noći. Sledećeg dana, u ćelije su dodati IFN-γ (u finalnoj koncentraciji 50 ng/mL), kao i serijska razblaženja jedinjenja (u ukupan volumen medijuma za ćelije od 200 µL). Nakon 48 sati inkubacije, 140 µL supernatanta iz svakog bunarića je prebačeno u novu mikrotitar ploču. U svaki bunarić je potom dodato po 10 µL 6.1 N trihlorosirćetne kiseline (#T0699, Sigma) i smeša je inkubirana 30 minuta na 50 °C for 30 minuta da bi se dejstvom idolamin 2,3-dioksgenaze iz N-formilkinurenina hidrolizim formirao kinurenin. Reakciona smeša je potom centrifugirana 10 minuta na 2500 rpm da bi se uklonio talog. Iz svakog bunarića je po 100 µL supernatanta prebačeno na novu mikrotitar ploču sa 96 mesta i dodato je po 100 µl 2% (w/v) p- dimetilaminobenzaldehida (#15647-7, Sigma-Aldrich) u sirćetnoj kiselini. Intenzitet žute boje poreklom od kinurenina je izmeren na 480 nm koristeći SPECTRAmax 250 čitač za mikrotitar ploče (Molecular Devices). L-kinurenin (#K8625, Sigma) je korišćen ko standard. Standardi (240, 120, 60, 30, 15, 7.5, 3.75, 1.87 µM) su pripremani u 100 µL ćelijskog medijuma i potom su mešani sa istim volumenom 2 % (w/v) p- dimetilaminobenzaldehida. Procenat inhibicije svake individualne koncentracije je određen na osnovu duplikata vrednosti i njihovog usrednjavanja. Podaci su analizirani koristeći nelinearnu regresionu analizu i dobijene su IC50 vrednosti (kompjuterski program Prism Graphpad). Videti: Takikawa O i saradnici (1988) Mehanizmi dejstva interferona-gama. Karakterizacija indolamin 2,3-dioksigenaze u kulturi humanih ćelija indukovanih interferonom-gama i evaluacija enzimski posredovane degradacije triptofana pri njenoj antiproliferativnoj aktivnosti, J. Biol. Chem., 1988, volumen 263, str. 2041-8. Jedinjenja pronalaska sa IC50 manjim od oko 100 µM smatrana kao aktivna.

Primer C

Određivanje efekata IDO inhibitora na proliferaciju T-ćelija suprimiranu dentdritskim ćelijama koje

eksprimiraju IDO

[0397] Monociti su izdvojeni iz smeše humanih perifernih mononuklearnih ćelija leukoforezom. Monociti su potom zasejani pri gustini od 1 x 106 ćelija/bunariću u mikrotitar ploče sa 96 mesta, koristeći ćelijski medijum RPMI 1640 u koji je dodat 10 % fetalni serum govečeta i 2 mM L-glutamin (sve od Invitrogen-a). Adherentne ćelije su se zadržale na ploči nakon inkubacije preko noći na 37 °C. Adherentni monociti su potom

stimulisani sa 100 ng/ml GM-CSF (# 300-03, PeproTech) i 250 ng/ml IL-4 (#200-04, PeproTech) tokom 5-7 dana, a nakon toga su i aktivirani sa 5 µg/mL LPS-a iz Salmonella typhimurium (#437650, Sigma) i 50 ng/mL IFN-γ (# 285-IF, R&D Systems) tokom dodatna 2 dana, a da bi se inukovala maturacija dendritskih ćelija.

[0398] Nakon aktivacije dendritskih ćelija, ćelijski medijum je zamenjen kompletnim RPMI 1640 medijumom

u koji su dodati 100-200 U/mL IL-2 (#CYT-209, ProSpec-Tany TechnoGene), 100 ng/mL anti-CD3 antitela (#555336, PharMingen), T-ćelije (2-3 x 105 ćelija/bunariću) i serijska razblaženja IDO jedinjenja. Nakon inkubacije od još 2 dana, proliferacija T-ćelija je izmerena primenom BrdU eseja, koristeći kolorimetrijski

ELISA komercijalni paket za ćelijsku proliferaciju, a po uputstvima proizvođača (#1647229, Roche Molecular Biochemicals). Ćelije su kontinuirano kultivisne tokom 18 sati u prisustvu 10 µM rasvora BrdU. Potom je ćelijski medijum za obeležavanje uklonjen i u svaki bunarić je dodato po 200 µL FixDenat-a, pa su ćelije inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor FixDenat-a je zatim uklonjen, a dodato je po 100

µL/bunariću radnog rastvora anti-BrdU-POD konjugata. Reakcija se odvijala 90 minuta na sobnoj temperaturi. Potom je uklonjen i konjugat, a ćelije su isprane 3 puta sa po 200 µL rastvora za ispiranje. Konačno, u svaki bunarić je dodato po 100 µL rastvora supstrata i rezultati su očitavani tokom razvoja boje na čitaču mikrotitar ploča (Spectra Max PLUS, Molecular Devices). Obezbeđeno je više očitavanja u raznim vremenskim tačkama da bi se osiguralo očitavanje podataka u linearnom opsegu krive. Podaci su rutinski uzimani iz više puta ponovljenih eksperimenata, a uključivane su i odgovorajuće kontrole. Videti: Temess P i saradnici (2002) Inhibicija alogene proliferacije T-ćelija u dendritskim ćelijama koje eksprimiraju indolamin

2,3-dioksigenazu: supresija posredovana metabolitima triptofana, J. Exp. Med., 2002, volumen 196, 4447-

57; i Hwu P i saradnici (2000) Produkcija indolamin 2,3-dioksigenaze od strane dendritskih ćelija rezultira u inhibiciji proliferacije T-ćelija, J. Immunol., 2000, volumen 164(7):3596-9. Jedinjenja pronalaska sa IC50 manjim od oko 100 µM smatrana kao aktivna.

Primer D

In vivo testiranje antitumorske aktivnosti IDO inhibitora

[0399] Anti-tumorska efikasnost se može testirati in vivo korišćenjem modifikovanih procedura kojima se prate efekti anti-tumorski supstanci na alograft/ksenograft tumorima. Na primer, u literaturi je opisano da inhibicija IDO deluje sinergistički sa citotoksičnom hemoterapijom kod imuno-kompetentnih miševa (Muller, AJ. i saradnici). Izgleda da ovo sinergističko dejstvo zavisi od T-ćelija do čega se došlo poređenjem sinergističkih dejstava ispitivanog inhibitora IDO u mišjim modelima ksenograft tumora (npr. B16 i srodne varijante, CT-26, LLC) kod imuno-kompetentnih singenih miševa sa onim primećenim kod singenih miševa tretiranih neutrališućim anti-CD4 antitelima ili sa rastom istih tumora u imuno-kompromitovanim miševima (npr. nu/nu).

[0400] Koncept različitog anti-tumorskog odgovora u imuno-kompetentnim i imuno-kompromitovanim miševima takođe može dozvoliti testiranje ispitivanih inhibitora IDO kao pojedinačnih agenasa. Na primer, LLC tumori dobro rastu u njihovim singenim domaćinima, soju C57B1/6. Međutim, ako se ovi miševi tretiraju inhibitorom IDO1-MT formiranje tumora je značajno odloženo (u odnosu na placebo tretirane miševe), što ukazuje da inhibicija IDO deluje inhibitorno na rast tumora(Friberg M i saradnici). Sledeći ovu logiku, može se ispitati efikasnost inhibitora IDO u LCC ksenograft modelu tumora koji je gajen u C57B1/6 imuno- kompetentnim miševima i izvršiti porađenje sa efektima inhibitora IDO na rast LCC tumora u "golim" (engl. nude) ili SCID miševima (ili C57B1/6 miševima koji su tretirani antitelima koja neutrališu aktivnost T ćelija). Kako će se efekti ublažavanja imuno-supresivne aktivnosti IDO od strane tumora razlikovati u zavisnosti od imunogenog potencijala ili kod različitih modela tumora, mogu se napraviti genetske modifikacije tumorskih ćelija koje će povećati njihov imunogeni potencijal. Na primer, ekspresija GM-CSF u B16.F10 ćelijama povećava njihov imunogeni potencijal (Dranoff G. i saradnici). Budući da je to slučaj, u nekim modelima tumora (npr. B16.F10) mogu se generisati [poli]klonovi koji eksprimiraju imuno-stimulatorne proteine poput GM-CSF i testirati inhibitorni efekti inhibitora IDO na rast tumora koji potiču od ovih ćelija i u imuno- kompetentnim i u imuno-kompromitovanim miševima.

[0401] Treći način za procenu efikasnosti inhibitora IDO in vivo zahteva mišije modele alograft/ksenograft tumora u kojima su miševi “pre-imunizovani”. U ovakvim modelima, imuno-kompetentni miševi su senzibilisani specifičnim tumorskim antigenom ili antigenima tako da oponašaju terapeutsku anti-tumorsku vakcinaciju. Ovaj postupak priprema miševe koji će kasnije biti izloženi mišjim tumorskim ćelijskim linijama (koje imaju slične tumorske antigene onima koji su korišćeni za imunizaciju), za anti-tumorski odgovor koji je posredovan imunim sistemom, u eksperimentima sa ksenograftima. Pokazano je da ekspresija IDO ublažava anti-tumorski odgovor i dozvoljava brži rast ksenografta. Važno je naglasiti da je rast tumora u ovom modelu inhibiran upotrebom inhibitora IDO, 1-MT (Uyttenhove C i saradnici). Ovaj model je posebno interesantan, budući da je aktivnost IDO permisivan faktor za rast P815 tumora i da bi stoga inhibicija IDO trebala inhibirno da deluje na rast tumora.

[0402] Najzad, terapeutska imunizacija se može primeniti za procenu uloge inhibitora IDO in vivo. Na primer, prilikom primene B16-BL6 ćelija je pokazano da može doći do reakacije kod Blk/6 miševa ukoliko se primeni intravenska injekcija sa ćelijama tumora praćena tretmanom sa dobro okarakterisanim imunogenim peptidom (npr. TRP-2; SVYDFFVWL) koga eksprimiraju tumorske ćelije (Ji i saradnici, J. Immunol, 2005,

175:1456-63). Važno je znati da modifikatori imunog sistema, poput anti-CTL-4 antitela, mogu poboljšati odgovor na ovakav tip terapeutske imunizacije. Uticaj IDO inhibitora može se proceniti na sličan način – imunizacijom peptidima tumora sa ili bez inhibitora IDO. Efikasnost se procenjuje preko preživljavanja

životinja (dužine preživljavanja) ili merenjem metastaza tumora na pluća i/ili druge organe u definisanim vremenskim tačkama.

[0403] U bili kom ili svim modelima koji su pomenuti iznad, moguće je takođe direktno i/ili indirektno meriti broj i/ili aktivnost imunih ćelija koje odgovaraju na tumor. Metode za merenje broja i/ili aktivnosti imunih ćelija koje odgovaraju na tumor su dobro ustanovljene i mogu se izvesti korišćenjem tehnika koje su poznate iskusnima u struci (Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan J.E. i saradnici; Imunoterapija kancera, izdavač Human Press, 2006; Disis M.L. i saradnici i njihove reference). Koncepcijski, smanjenje imuno- supresivnih efekata IDO može dovesti do povećanja broja ili reaktivnosti tumor specifičnih imunih ćelija. Dalje, inhibicija IDO može dodatno povećati broj ili reaktivnost imunih ćelija koje reguju na tumor kada se kombinuje sa drugim terapeuticima, na primer hemoterapeuticima i/ili imuno-modulatorima (npr. anti-CTLA4 antitelo).

[0404] Svi eksperimenti sa alograft/ksenograft tumorima mogu se izvesti korišćenjem standardnih tehnika u istraživanjima tumora (sumiranih u revijskoj publikaciji Corbett-a i saradnika). Kloniranje i uvođenje gena (npr. IDO, GM-CSF) u tumorske ćelijske linije može se izvesti tehnikama koje su poznate iskusnima u struci (sumirane u revijskoj publikaciji Sambrook J-a i saradnika). Pogledati takođe: Corbett T, Polin L i saradnici, In vivo metode za skrining i pretklinička ispitivanja i Teicher BA i Andrews PA, Vodič za razvoj antitumorskih lekova: Pretklinički skrining, klinička testiranja i odobrenja, drugo izdanje, izdavač, 2004; Dranoff G, Jaffee E i saradnici, Vakcinacija sa ozračenim tumorskim ćelijama modifikovanim da luče mišiji granulocitni- makrofagni CSF stimuliše snažan, specifičan i dugotrajan antitumorski imunitet, Proc. Natl. Acad. Sci, USA,

1993, volumen 90, 3539-3543; Friberg M, Jennings R i saradnici, Indolamin 2,3-dioksigenaza doprinosi smanjenju tumora T-ćelijski posredovanim odbacivanjem, Int. J. Cancer, 2002, volumen 101, 151-155; Muller AJ, DuHadaway JB i saradnici, Inhibicija indolamin 2,3-dioksigenaze, ciljanog imunoregulatornog

molekula supresije kancera posredstvom gena Bin1, poboljšava hemoterapiju kancera, Nat. Med., 2005, volumen 11, 312-319; Sambrook J i Russel D, Molekularno kloniranje: laboratorijski priručnik, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001; i Uyttenhove C, Pilotte L i saradnici, Dokazi mehanizama tumorske

imunorezistencije zasnovani na degradaciji triptofana indolamin 2,3-dioksigenazom, Nat. Med., 2003,

volumen 9, 1269-1274.

Primer E

In vivo testiranje IDO inhibitora u modelu HIV-1 izazvanog encefalitisa

1. Izolacija ćelija i infekcija virusom

[0405] Monociti i PBL se mogu obezbediti protivstrujnom centrifugalnom elutracijom produkata leukoforeze iz HIV-1 2 i hepatitis R seronegativnih donora. Monociti se kutivišu u suspenziji koristeći teflonske flaskove i DMEM ćelijski medijum (engl. Dulbecco's Modififed Eagle's, Sigma-Aldrich) u koji je dodato 10 % toplotom inaktiviranog humanog seruma, 1 % glutamina, 50 µg/mL gentamicina, 10 µg/mL ciprofloksacina (Sigma) i

1000 U/mL visoko prečišćenog rekombinantnog humanog makrofagnog faktora stimulacije. Nakon sedam

dana u kultui, MDM ćelije su inficirane sa HIV-1ADA pri MOI od 0.01.

2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE miševi

[0406] Četiri nedelje stari mužjaci miša soja NOD/C.B-17 SCID se mogu lako obezbediti (Jackson Laboratory). Životinje se gaje u sterilnim kavezima sa mikroizolatorima, tj. u uslovima bez patogena. Sve životinje su intraperitonealno injecirane sa pacovskim anti-CD122 (0.25 mg/mišu) tri dana pre transplantacije PBL i dva puta sa zečijim antitelom asialo-GMl (0.2 mg/mišu) (Wako) – jedan dan pre i tri dana nakon

injeciranja PBL (20 × 106 ćelije/mišu). HIV-1ADA-inficirane MDM (3 × 105 ćelija u 10 µL) su injecirane

intrakranijalno (i.c.) osam dana nakon rekonstitucije PBL dajući takozvane hu-PBL-NOD/SCID HIVE mševe.

Odmah nakon i.c. injeciranja HIV-om-1 inficiranih MDM ćelija hu-PBL-NOD/SCID HIVE miševima je subkutano (s.c) implantirana kontrolna ili kapsula sa jedinjenjem (sporo oslobađanje tokom 14 ili 28 dana,

Innovative Research). Početni eksperimenti su dizajniranti tako da potvde indukciju virus-specifičnog CTL kod huPBL-NOD/SCID HIVE životinja koje su tretirane sa IDO jedinjenjima. To je potvrđeno bojenjem tetramera i neuropatološkom analizom eliminacije MDM iz moždanog tkiva. Potom, eksperiment je dizajniran tako da se analizira rekonstitucija humanih limfocita, humoralni imuni odgovor, kao i neuropatološke promene. U ovim eksperimentima, životinjama je uzimana krv 7. dana, a žrtvovane su 14 i 21 dan nakon i.c. injeciranja humanih MDM ćelija. Krv prikupljena u tubice sa EDTA je korišćena za protočnu citometriju, dok je plazma korišćena za detekciju HIV-1 p24 ELISA esejem (Beckman Coulter™). HIV-1-specifična antitela su detektovana Western blot analizom prema uputstvu proizvođača (Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit, Calypte Biomedical). Slična količina virus-specifičnih antitela je detektovana u kontroli i kod životinja tretiranih jedinjenjima pronalaska. Ukupno su rađena tri nezavisna eksperimenta u kojima su korišćena tri različita donora humanih leukocita.

3. FACS analiza periferne krvi i slezine huPBL-NOD/SCID HIVE miševa

[0407] Dvobojna FACS analiza se može izvesti na uzorcima periferne krvi miševa starih 1-3 nedelje, a splenocita 2 i 3 nedelje nakon i.c. injeciranja humanih MDM ćelija. Ćelije su inkubirane 30 minuta na 4 °C sa humanim anti-CD4, anti-CD8, anti-CD56, anti-CD3 i anti-IFN-γ (eBioscience) monoklonskim antitelima koja su bila konjugovana sa fluoroforom. Da bi se evaluirao ćelijski imuni odgovor, urađeno je i unutarćelijsko bojenje na IFN-γ – da bi se isključile ćelije miša korišćena je kombinacija antitela na humani CD8 i FITC- konjugovanog antitela na mišiji CD45. Da bi se odredio Ag-specifični CTL, na fitohemaglutinin/interleukin-2 (PHA/IL-2)-stimulisanim splenocitima je urađeno bojenje sa alofikocijanin-konjugovanim tetramerom koji boji

HIV-1gag (p17 (aa77-85) SLYNTVATL, SL-9) i HIV-1pol [(aa476-485) ILKEPVHGV, IL-9]. Ćelije su bojene prema preporuci NIH-a i Nacionalnog instituta za alergije i infektivne boelsti (National Institute of Allergy i

Infections Disease, National Tetramer Core Facilities). Podaci su analizirani na aparatu FACS Calibur™

koristeći kompjuterski program CellQuest (Becton Dickinson Immunocytometry System).

4. Histopatološka analiza i analiza slika

[0408] Moždano tkivo je izolovano 14. i 21. dana nakon intrakranijalnog injeciranja MDM-a. Tkivo je fiksirano u 4 % paraformaldehidu u fosfatnom puferu i ukalupljeno u parafin ili smrznuto na -80 °C za kasniju upotrebu. Poprečni preseci tkiva su sečeni u serijama da bi se odredilo mesto injeciranja. Za svakog miša prikupljeno je po 30-100 (debljine 5 µm) serijskih preseka počevši od mesta injeciranja humanog MDM, a 3-

7 preseka je analizirano (svaki 10. presek). Preseci mozga su deparafinisani u ksilenu i hidratisani kroz

seriju alkohola. Imunohistohemijsko bojenje izvedeno je prateći klasičan indirektan protokol, koristeći demaskiranje antigena grejanjem preseka 30 minuta na 95 °C u 0.01 mol/L citratom puferu. Da bi se identifikovale humane ćelije u mozgu miša, korišćeno je monoklonsko antitela na vimentin (1:50, klon 3B4,

Dako Corporation), koji karakteriše sve humane leukocite. Humani MDM i CD8+ limfociti su detektovani

respektivno sa antitelima na CD68 (razblaženje 1:50, klon KP 1) i CD8 (razblaženje 1:50, klon 144B). Ćelije inficirane virusom su obeležene monoklonskim antitelom na HIV-1 p24 (1:10, klon Kal-1, sve od Dako-a). Reaktivne mišije mikroglijske ćelije su detektovane sa antitelom na Iba-1 protein (1:500, Wako). Ekspresija humane IDO (huIDO) je vizualizovana korišćenjem antitela koje je dobijeno sa Departmana za ćelijsku farmakologiju Centralnog instituta za istraživanja u Japanu (Department of Cell Pharmacology, Central Research Institute, Graduate School of Medicine, Hokkaido University, Sapporo, Japan). Primarna antitela su detektovana odgovorajućim biotiniziranim sekundarnim antitelima, a vizualizovana avidin-biotin kompleksom (Vectastain Elite ABC kit, Vector Laboratories) i peroksidazom rena (HRP) kuplovanom sa polimerom dekstrana (EnVision, Dako Corporation). Obojeni preseci su kontrastno obojeni Majerovim hematoksilinom. Preseci na kojima su izostavljena primarna antitela ili su dodavana neodgovarajuća sekundarna antitela korišćeni su kao kontrole. Dva nezavisna posmatrača su na objektivan način brojala

CD8+ limfocite, CD68+ MDM i HIV-1 p24+ ćelije na svakom od preseka i za sve miševe. Brojano je na svetlosnom mikroskopu Nikon Eclipse 800 (Nikon Instruments Inc). Semi-kvantitatina analiza Iba1 (procenat obojene površine tkiva) izvedena je korišćenjem komjuterskog programa za analizu slike (Image-Pro®Plus,

Media Cybernetics) kao što je to prethodno opisano.

5. Statistika analiza podataka

[0409] Podaci se mogu analizirati koristeći kompjuterski program Prism (Graph Pad), kao i Student-ov t-test i ANOVA analizu za poređenja među grupama. Značajnim su smatrane p-vrednosti < 0.05.

6. Reference eseja

[0410] Poluektova LY, Munn DH, Persidsky Y i Gendelman HE (2002). Stvaranje citotoksičnih T-ćelija na

makrofage mozga inficirane virusom u mišijem modelu HIV-1 encefalitisa, J. Immunol., 2002, volumen 168,

83941-9

Literatura citirana u opisu pronalaska

Literatura koju citira podnosilac patentnog zahteva je za čitaoca isključivo praktične pripode. Literatura ne predstavlja deo dokumenta Evropskog patenta. Iako je velika pažnja posvećena sastavljanju liste referenci, pogreške ili propusti se ne mogu isključiti i EPO ne prihvata bilo kakvu odgovornost u tom pogledu.

Patentni spisi citirani u opisu pronalaska

• WO9929310A [0010]

• WO03087347A [0010]

• EP1501918A [0010]

• WO2004094409A [0010]

• US20040234623A [0010]

Literatura van oblasti patenata citirana u opisu pronalaska

• DAUBENER i saradnici, Adv. Exp. Med. Biol., 1999, volumen 467, str. 517-24 [0002]

• TAILOR i saradnici, FASEB J., 1991, volumen 5, str. 2516-22 [0002]

• LOGAN i saradnici, Immunology, 2002, volumen 105, str. 478-87 [0003]

• BROWN i saradnici, Adv. Exp. Med. Biol., 1991, volumen 294, str. 425-35 [0004]

• PORTULA i saradnici, Blood, 2005, volumen 106, str. 2382-90 [0004]

• MEDAWAR, Symp. Soc. Exp. Biol., 1953, volumen 7, str. 320-38 [0005]

• MUNN i saradnici, i, 1998, volumen 281, str. 1191-3 [0005]

• UYTTENHOVE i saradnici, Nature Med., 2003, volumen 9, str. 1269-74 [0006]

• MULLER i saradnici, Nature Med., 2005, volumen 11, str. 312-9 [0006]

• MUNN i saradnici, Science, 2002, volumen 297, str. 1867-70 [0007]

• MUNN i saradnici, J. Clin. Invest., 2004, volumen 114, str. 2280-90 [0007]

• GROHMANN i saradnici, Trends Immunol., 2003, volumen 24, str. 242-8 [0008]

• WIRLEITNER i saradnici, Curr. Med. Chem., 2003, volumen 10, str. 1581-91 [0008]

• WICHERSMAES, J. Psychiatry Neurosci., 2004, volumen 29, str. 11-17 [0009]

• Remingtonov praktikum iz farmaceutske nauke, Mack Publishing Company 198500001418- [0136]

• Journal of Pharmaceutical Science, 1977, volumen 66, str. 2- [0136]

• T. HIGUCHIV. STELLA, Pro-lekovi kao nov sistem isporuke lekova, A.C.S. Simpozijum, volumen

14 [0138]

• Bioreverzibilni nosači u dizajnu lekova, Američka Farmaceutska Asocijacija, Pergamon Press

19870000 [0138]

• GREENE i saradnici, Zaštitne grupe u organskoj hemiji, Wiley & Sons19910000 [0142]

• J. Heterocycl. Chem., 1965, volumen 2, str. 253- [0147] [0197]

• Synth. Commun., 1988, volumen 18, str. 1427- [0147]

• Farmakoterapijski vodič za lekare, engl. Physicians' Desk Reference, Medical Economics Company

19960000 [0172]

• Zh. Org. Chim., 1993, volumen 29, str. 1062-1066 [0194]

• SONO M, TANIGUCHI T, WATANABE Y, HAYAISHI O, J. Biol. Chem., 1980, volumen 255, 1339-

1345 [0395]

• TAKIKAWA O i saradnici, Mehanizmi dejstva interferona-gama. Karakterizacija indolamin 2,3- dioksigenaze u kulturi humanih ćelija indukovanih interferonom-gama i evaluacija enzimski posredovane degradacije triptofana pri njenoj antiproliferativnoj aktivnosti, J. Biol. Chem., 1988, volumen 263, str. 42041-8 [0396]

• TEMESS P i saradnici, Inhibicija alogene proliferacije T-ćelija u dendritskim ćelijama koje eksprimiraju indolamin 2,3-dioksigenazu: supresija posredovana metabolitima triptofana, J. Exp. Med., 2002, volumen 196, 4447-57 [0398]

• HWU P i saradnici, Produkcija indolamin 2,3-dioksigenaze od strane dendritskih ćelija rezultira u inhibiciji proliferacije T-ćelija, J. Immunol., 2000, volumen 164, 73596-9 [0398]

• JI i saradnici, J. Immunol, 2005, volumen 175, 1456-63 [0402]

• COLIGAN J.E, Current Protocols in Immunology, volumen 4 [0403]

• DISIS M.L, Imunoterapija kancera, Human Press 20060000 [0403]

• CORBETT T, POLIN L. i saradnici, In vivo metode za skrining i pretklinička ispitivanja, Cancer Drug Discovery i Vodič za razvoj antitumorskih lekova: Pretklinički skrining, klinička testiranja i odobrenja, Gumana Press Inc. 20040000 [0404]

• DRANOFF G, JAFFEE E. i saradnici, Vakcinacija sa ozračenim tumorskim ćelijama modifikovanim da luče mišiji granulocitni-makrofagni CSF stimuliše snažan, specifičan i dugotrajan antitumorski imunitet, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 1993, volumen 90, 3539-3543 [0404]

• FRIBERG M, JENNINGS R. i saradnici, Indolamin 2,3-dioksigenaza doprinosi smanjenju tumora

T-ćelijski posredovanim odbacivanjem, Int. J. Cancer, 2002, volumen 101, 151-155 [0404]

• MULLER A, J.DUHADAWAY J.B. i saradnici, Inhibicija indolamin 2,3-dioksigenaze, ciljanog imunoregulatornog molekula supresije kancera posredstvom gena Bin1, poboljšava hemoterapiju kancera, Nat. Med., 2005, volumen 11, 312-319 [0404]

• SAMBROOK J, RUSSEL D, Molekularno kloniranje: laboratorijski priručnik, Cold Spring Harbor

Laboratory Press 20010000 [0404]

• UYTTENHOVE C, PILOTTE L. i saradnici, Dokazi mehanizama tumorske imunorezistencije zasnovani na degradaciji triptofana indolamin 2,3-dioksigenazom, Nat. Med., 2003, volumen 9,

1269-1274 [0404]

• POLUEKTOVA LY, MUNN DH, PERSIDSKY Y, GENDELMAN HE, Pravljenje citotoksičnih T-ćelija na makrofage mozga inficirane virusom u mišijem modelu HIV-1 encefalitisa, J. Immunol., 2002, volumen 168, 83941-9 [0410]

Claims

1.Jedinjenje formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time, što: W, X1 i X2 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)y, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v i (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v grupa; R2 predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-7 cikloalkil grupu; R3a i R5a su nezavisno izbrani iz grupe koju čine C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa; R3b predstavlja aril ili heteroaril grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rg1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa; R5b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, naznačenu time, što svaka pomenuta C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rb1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa; cijanin1 i cijanin2 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanid, NO2, ORe3, SRc3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 i S(O)2NRg3Rh3 grupa; Ra i Rb su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, cijanid, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 i S(O)2NRg4Rh4 grupa; Rc predstavlja H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil grupu; Rd predstavlja H, ORd1, cijanid ili NO2 grupu; Rd1 predstavlja H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil grupu; Re1, Re3 i Re4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, (C1-6 alkoksi)- C1-6 alkil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil i heterocikloalkilalkil grupa; Rf1,Rf3 i Rf4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil grupa; Rg1, Rg3 i Rg4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa; Rh1, Rh3 i Rh4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa; ili Rg1 i Rh1, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7 članova; ili Rg3 i Rh3, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7 članova; ili Rg4 i Rh4, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7 članova; Ri predstavlja H, cijanid ili NO2 grupu; a predstavlja 0 ili 1; b predstavlja 0 ili 1; n predstavlja 0 ili 1; p predstavlja 0 ili 1; t predstavlja 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i v predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

2.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što n predstavlja 0.

3.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što p predstavlja 1.

4.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R5b predstavlja H.

5.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R3b predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1,C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1,NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

6.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što i a i b predstavljaju 0.

7.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što a predstavlja 0.

8.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što b predstavlja 1.

9.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R3b predstavlja heteroaril grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

10.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što W predstavlja (CRaRb)t ili (CRaRb)uO(CRaRb)v grupu.

11.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R2 predstavlja H.

12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što n predstavlja 0.

13.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što p predstavlja 1.

14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R5b predstavlja H.

15.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što W predstavlja (CR3Rb)t ili (CRaRb)uO(CRaRb)v grupu.

16.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što a predstavlja 0.

17.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što b predstavlja 0.

18.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R3b predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1,NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

19.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što b. predstavlja 1.

20.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R3b predstavlja heteroaril grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1,C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1,NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rb1 grupa.

21.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što i n i p predstavljaju 0.

22.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što X1 predstavlja (CRaRb)t, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v ili (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v grupu.

23.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što: X1 predstavlja (CRaRb)t ili (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v grupu; R3a predstavlja C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin1, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa; R3b predstavlja aril ili heteroaril grupu od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa; R5b predstavlja H, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, naznačenu time, što svaka pomenuta C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRhg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa; cijanin1 i cijanin2 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 haloalkil, cijanid, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRj)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, p(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 i S(O)2NRg3Rh3 grupa; Ra i Rb su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, cijanid, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 i S(O)2NRg4Rh4 grupa; Re1, Re3 i Re4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, (C1-6 alkoksi)-C1-6 alkil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil i heterocikloalkilalkil grupa; Rf1, Rf3 i Rf4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil grupa; Rg1, Rg3 i Rg4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa; Rh1, Rh3 i Rh4 su nezavisno izbrani iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil grupa; ili Rg1 i Rh1, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7 članova; ili Rg3 i Rh3, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7 članova; ili Rg4 i Rh4, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikloalkilnu grupu sa 4, 5, 6 ili 7 članova; Ri predstavlja H, cijanid ili NO2 grupu; a predstavlja 0 ili 1; t predstavlja 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i v predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

24.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R3a predstavlja C1-8 alkil grupu.

25.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R5b predstavlja H, aril ili heteroaril grupu, naznačenu time, što svaka pomenuta aril i heteroaril grupa može opciono biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izbranih iz grupe koju čine halogena, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C1-4 hidroksialkil, cijanin2, cijanid, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(-NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1 grupa.

26.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čine: N-benzil-4-(benzilamino)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; 4-[(Anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; tert-Butil {4-[({4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}karbamat; 4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; 4-{[(Benzilamino)karbonil]amino}-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}morfolin-4- karboksamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-(metilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-4- karboksamid; tert-Butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}piperazin-1-karboksilat; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazo1-3-il)-4-(piperazin-1- ilmetil)benzamid; 1-Benzoil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin- 4-karboksamid; N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-N(1)- fenilpiperidin-1,4-dikarboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-etilpiperidin-4- karboksamid; 4-[(Benzoilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol- 3-il}benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- cijanofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-fenilpiperidin-4- karboksamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-hidroksi-4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-(3-cijaninano-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5- oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-cijaninano-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; 4-[(3-cijaninanobenzil)amino]-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-N-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}ciklopentankarboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}nikotinamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}izonikotinamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)arnino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il)-3-metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metoksibenzamid; 2-Hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; 3-Hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; 4-Hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3,3-dimetilbutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-jodobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-cijanobenzamid; N-{4-[(E,Z)-{[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}(hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}nikotinamid; N-{4-[(E,Z)-{[4Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}(hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}izonikotinamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}nikotinamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}izonikotinamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-cijanobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-cijanobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-naftamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-naftamid; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-4- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-furamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}tiofen-2- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-fenil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid; 4-(Acetilamino)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}benzamid tert-Butil {4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]benzil}karbamat N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-benzotiofen-2- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,3-tiazol-4- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-benzotiofen-3- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}tiofen-3- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il)-1H-imidazol-2- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,2,3-tiadiazol-4- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2,1-benzizoksazol- 3-karboksamid; 4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}benzamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-({[(2-feniletil)amino]karbonil}amino)-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-{[(ciklopentilamino)karbonil]amino}-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({[(3-cijanofenil)amino]karbonil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-{4-[(EZ)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-tert-butil-1-metil- 1H-pirazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metoksiacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}ciklopentankarboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}butanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metilpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}cikloheksankarboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1H-benzimidazol-5- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenoksiacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}ciklobutankarboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-metilbutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazo1-3-il}-3-piridin-3- ilpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}kvinolin-6- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4- hlorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4- bromofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3il}-2-(4- fluorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4-tert- butilfenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(3- hlorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(3,4- dihlorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- naftiloksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2,3- dihlorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4-hlorofenoksi)- 2-metilpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- hlorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(3- metoksifenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4- metoksifenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- metoksifenoksi)acetamid; Benzil {4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}karbamat; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-1- karboksamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({[(3-cijanofenil)(metil)amino]karbonil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; 4-({[Benzil(metil)amino]karbonil}amino)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenilacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(3- metoksifenil)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4- metoksifenil)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- metoksifenil)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-cijanobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3- bromofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4- bromofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4- hlorofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3- hlorofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]1,2,5-oksadiazol-3-il)-3-(2- fluorofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3- fluorofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(2- hlorofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3- metilfenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3- (trifluorometil)fenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4- fluorofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(2- metoksifenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3- metoksifenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4- metoksifenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino]hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4- metilfenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-[4- (trifluorometil)fenil]propanamid; 3-[2,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}propanamid; 3-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5- oksadiazol-3-il}propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metil-3- fenilpropanamid; 2-Benzil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3,3- dimetilbutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-karboksamid; 1-Benzil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-tert-butil- 1H-pirazol-5-karboksamid; 2-(Benziloksi)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-(4- hlorofenil)ciklopentankarboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-fenoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2,4,6- trihlorobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2- metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3- metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2,2-difenilacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4- (trifluorometoksi)benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4- metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3,4- dimetoksibenzamid; N-(4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- nitrofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}bifenil-4- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2,6- dihlorobenzil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2,6- dimetoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-nitrobenzamid; 5-Bromo-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}nikotinamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3,3- dimetilbutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2- tienil)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-fenilbutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2,2- dimetilpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-(morfolin-4- ilmetil)benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-[(1,1- dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1- (fenilacetil)piperidin-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1- (metilsulfonil)piperidin-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-piridin-4-il-1,3- tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-nitrobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-nitrobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1- izopropilpiperidin-4-karboksamid; tert-Butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil)]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenil-1,3-tiazol-4- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metil-1,3-tiazol-4- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-piperidin-4-il-1,3- tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4- cijanofenoksi)acetamid; tert-Butil 3-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}amino)karbonil]piperidin-1-karboksilat; N-{4-[(E,Z)-[(3-Brom-4-fluorofenil)amino]hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3- nitrofenil)propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(3- nitrofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4- nitrofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-3- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metil-2-piridin-3- il-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-5- karboksamid; 2-Amino-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,3-tiazol- 4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metil-2-pirazin-2- il-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2,4-dimetil-1,3- tiazol-5-karboksamid; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}pirolidin-2- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,5-dimetil-1H- pirazol-3-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-5-hloro-1-metil-1H- pirazol-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-metil-1H- imidazol-2-karboksamid; 4-[(Acetilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3- il}benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metilpiperidin-4- karboksamid; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-3- karboksamid; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4- metilpiperidin-4-karboksamid; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4- fenilpiperidin-4-karboksamid; 4-(Benzilamino)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-1-etilpiperidin-3- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-etilpiperazin-1- karboksamid; 4-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}piperazin-1- karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(1-etilpiperidin-4- il)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-[(4-cijanobenzil)amino]-N-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[4-(piperazin-1-ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3- karboksimidamid; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; i N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-[(3-cijanobenzil)amino]-N-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ili njihove farmaceutski prihvatljiva soli.

27.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čine: N-{4-[[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenilacetamid; N-{4-[[(3-Hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; i N-{4-[(Benzilamino)(hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; ili njihove farmaceutski prihvatljiva soli.

28.Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 27 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.

29.Postupak za modulaciju aktivnosti indolamin 2,3-dioksigenaze koji obuhvata kontakt pomenute indolamin 2,3-dioksigenaze ex vivo sa jedinjenjem prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 27 ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili farmaceutskim preparatom prema patentnom zahtevu 28.

30.Postupak prema patentnom zahtevu 29, naznačen time, što modulacija predstavlja inhibiciju.

31.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 27 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 28, a za upotrebu u inhibiciji imunosupresije kod pacijenta.

32.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 27 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 28, a za upotrebu u tretmanu kancera, viralne infekcije, depresije, neurodegenerativnog poremećaja, traume, staračke katarakte, odbacivanja translantiranog organa ili autoimune bolesti pacijenta.

33.Jedinjenje, so ili preparat prema patentnom zahtevu 32, a za upotrebu u tretmanu kancera kod pacijenta.

34.Jedinjenje, so ili preparat prema patentnom zahtevu 32, naznačen time, što je pomenuti kancer izabran iz grupe koju čine kancer kolona, ćelija pankreasa, dojke, prostate, pluća, mozga, jajnika, grlića materice, testisa, bubrega, glave i vrata, kao i limfom, leukemija i melanom.

35.Jedinjenje, so ili preparat prema patentnom zahtevu 32, a za upotrebu u kombinaciji sa anti-kancer vakcinom, anti-viralnim agensom, hemoterapeutikom, imunosupresivnim agensom, zračenjem, anti- tumorskom vakcionom, anti-virusnom vakcinom, terapijom citokinima ili inhibitorom tirozin kinaze.

36.Jedinjenje, so ili preparat prema patentnom zahtevu 35, naznačen time, što pomenuta terapija citokinima predstavlja terapiju sa IL-2.

37.Jedinjenje, so ili preparat prema patentnom zahtevu 35, naznačen time, što pomenuti hemoterapeutski agens predstavlja citotoksični agens.

38.Jedinjenje, so ili preparat prema patentnom zahtevu 32, a za upotrebu u kombinaciji sa anti-CTLA-4 antitelom.