ME01801B - UPOTREBA (R)-(HALOBENZILOKSI) BENZILAMINO-PROPANAMIDA KAO SELEKTIVNIH MODULATORA NATRIJUMOVIH l/ILI KALCIJUMOVIH KANALA - Google Patents

Description

Opis

Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-2-[4-(2- fluorobenziloksi)benziiamino]propanamida bez (S)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida ili (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida bez (S)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za proizvodnju leka koji je selektivno aktivan kao modulator natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala (natrijumskih i/ili kalcijumskih kanala) u prevenciji, ublažavanju i lečenju širokog spektra bolesti gde dati mehanizam (mehanizmi) igra(ju) patološku ulogu, uključujući bol, migrenu, inflamatorne, urogenitalne, i gastrointestinalne bolesti, okraktrisane time što naznačni lek praktično nema bilo kakav MAO inhibitorni efekt ili ispoljava značajno smanjen MAO inhibitorni efekt u dozama koje su terapeutski efikasne u prevenciji, ublažavanju i/ili lečenju naznačenih bolesti.

Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje odabrano od prethodno navedenih {R)-(halobenziloksi)benzilamino-propanamida bez odgovarajućih, gore navedenih (S)-halobenziloksibenzilamino-propanamida za upotrebu u metodi selektivnog tečenja (tretiranja) prethodno navedenih bolesti, u slučaju kada je terapeutska aktivnost datih jedinjenja u suštini oslobođena bilo kojih MAO inhibitornih sporednih efekata ili ispoilajvaju značajnu smanje MAO inhibitorne sporedne efekte.

STANJE TEHNIKE

Stanje tehnike iz oblasti hernije

Substituisani derivati benzilaminopropionamida koji deluju na centralni nervni sistem i korisni su kao anti-epileptici, anti-Parkinsonici, neuroprotektivni agensi, antidepresanti, antispastički i hipnoticčki agensi opisani su u Međunarodnoj patentnoj prijavi Publ. No. WO90/14334, WO94/22808, W097/05102, i WO 97/05111 (videti

takođe Pevarello P. et al. "Synthesis i anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arilalkil)amino]alkanamide derivatives”, J. Med. Chemistry, 1998, 41, 579-590). Dalje, Međunarodne patentne prijave Pubi. No. WO 99/26614, VV099/35123 i WO99/35125 opisuju supstituisane derivate alfa aminoamida koji deluju na centralni nervni sisitem i korisni su kao analgetici.

WO 03/020273 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže odabrane derivate a-aminoamida i gabapentin, pregabalin ili tiagabin.

WO 04/062655 opisuje upotrebu određenih derivata a-aminoamida za proizvodnju leka za lečenje bolova u glavi.

WO 05/018627 opisuje derivate a-aminoamida kao antiinflammatorne agense.

WO 04/066987 opisuje metod tretiranja (iečenje) poremećaja gastrointestinalnog trakta upotrebom modulatora natrijumskih kanala.

WO 04/066990 opisuje metode tečenja bolesti urinarnog trakta upotrebom modulatora natrijumovih kanala.

PCT/EP/2005/000514 opisuje derivate a-aminoamida korisne u lečenju bolesti donjeg (dela) urinarnog trakta.

Stanje tehnike iz oblasti biologije

Dobro je da natrijumovi kanali igraju važnu ulogu u neuronskoj mreži brzim prenošenjem električnih impulsa kroz ćelije i ćelijske mreže, koordinirajući tako više procese počevši od lokomotornih do kognitivnih. Ovi kanali su veliki transmembranski proteini, koji mogu da se prebacuju (imenjaju) između različitihstanja kako bi se omogućila selektivna permeabilnost za jone natrijuma. Za ovaj proces potreban je akcioni potencijal da depolarizuje membrane, i tako se ovi kanali otvaraju (engl. gating) u zavisnosti od voltaže. U poslednjih godina razvijeno je mnogo bolje razumevanje natrijumovih kanala i lekova koji sa njima interaguju.

Postalo je jasno da brojni tekovi sa nepoznatim mehanizmom dejstva u stvari đeluje modulišući provodnost natrijumovog kanala, uključujući tako lokalne anestetike, klase I, antiaritmike i antikonvulzante. Neuroski blokatori natrijumovih kanala našli su primenu u u potrebi u lečenju epilepsije (fenitoin i karbamazepin), bipolarnih poremećaja (karbamazepin, lamotrigin), u prevenciji neurodegeneracije, i u smanjenju neuropatskog bola. Različiti anti-epileptični lekovi koji stabilizuju neuronsku ekscitabilnost su efikasni kod neuropatskog bola (gabapentin, pregabalin).

Dodatno, ukoiliko je zapaženo povećanje eksprimiranja ili aktivnost natrijumovog kanala na nekoliko modela inflamatornog bola, ukazujući na ulogu natrijumovih kanala u inflamatornom bolu.

Kalcijumovi kanali su proteini membranske ovojnice, sa više podjedinica koji dozvoljavaju ulazak kalcijumovih koja u ćeliju iz ekstracelularne tečnosti. U uobičajeno, kalcijumovi kanali su zavisni od potencijala i označeni su voltažno senzitivni kalcijumovi kanali (VSCC). VSCCs su nađeni u nervnom sistemu sisara, gde oni regulišu ove različite aktivnosti ćelijske ekscitabilnosti, oslobađanje transmitera, intraćelijski metabolizam, neurosekretotnu aktivnost i ekspresiju gena. Sve "ekscitabilne" ćelije kod životinja, kao što su neuroni centralnog nervnog sistema (CNS), perifernih nervnih ćelija, i mišićnih ćelija, uključujući one koje priradaju skeletalnim mišićima, srčanim mišićima i glatkim mišićima vena i arterija, imaju voltžno zavisne kalcijumove kanale. Kalcijumovi kanali imaju centralnu ulogu u regulaciji invoa intraćelijskih jona kalcijuma koji su važni za održivost i funkciju ćelije. Koncentracije intracelularnih jona kalcijuma su date u borju vitalnih procesa kod životinja, kao što je oslobađanje neurotransmitera, aktivacija drugog mesendžera i signalni transdukcioni sistemi, mišićne kontrakcije, aktivnost pejsmekra, i sekrecija hormona. Pretpostavlja se da su kalcijumovi kanali relevantni u određenim stanjima bolesti. Za brojna jedinjenja koja su korisna u tečenju različitih kardiovaskuianih boilesti kod sisara, uključujući i čoveka, se smatra da ispoljavaju svoje benefitne efekte modulacijom funkcije voltažno zavisnih kalcijumovih kanala prisutnih u srčanim i/ili vaskularnim glatkim mišićima. Jedinjenja koja imaju aktivnost na (protiv) kalcijumovih kanala su takođe upotrebljena za lečenje bola. Posebno, za N-tip kalcijumovih kanala (Cav2. 2), koji su odgovorni za regulaciju neurotransmitera, se smatra da graju značajnu ulogu u nociceptivnoj transmisiji, kao što je pokazano u nekoliko farmakoloških ispitivanja. Ova hipoteza je potvrđena u klinici pomoću Ziconotida, peptida izvedenog od otrova morskog puža, Conus Magus. Ograničenje u terapeutskoj upotrebi ovog peptida je u tome što se ljudima mora administrirati intratekalno (Bowersox S. S. i Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658).

Ovi nalazi ukazuju na to da jedinjenja sa blokadom natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala imaju visok terapeutski potencijal u prevenciji, ublažavanju i lečenju patologija širokog spektra, uključujući bol, migrenu, kardiovaskularne, urogenitalne, metaboličke i gastrointestinalne bolest, pri čemu prethodno opisani mehanizam ima patološku ulogu.

Brojni članci i patenti opisuju modulatore ili antagoniste natrijumovih kanala i/ili kalcijumovih kanala za lečenje i/ili modulaciju velikog broja boelsti. Brojni lokalni anestetici, antiarithmici, antiemetici, antihipertenzivi, stabilizatori raspoloženja, agensi za lečenje unipolarne depresije, kardiovaskularne bolesti, urinarne inkontijencije, dijareje, inflamacije, šloga, epilepsije, neurodegenerativnih stanja, smrti nervne ćelije, antikonvulzivi, za lečenje neuropatskog bola, migrene, akutne hiperalgezije i inflamacije, renalnih boelsti, alergije, astme, bronhospazma, dismenoreje, ezofagalno spazma, glaukoma, poremećaja urinarnog trakta, poremećaja gastrointestinalne pokretljivosti, prevremenog porođaja, kliničke gojaznosti mogu da moduliraju ove kanale.

Odabir referenci je dat u daljem tekstu: C. Alzheimer opisuje u Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181, natrijumove i kalcijumove kanale kao ciljane neuroprotektivne suostance.

Vanegas i Schaible (Pain 2000, 85, 9-18) opisuje efekte antagonista kalcijumovih kanala posle spinalnog mehanizma bola,, hiperalgezije i alodinije.

U. S. Patent 5, 051, 403 se odnosi na metode smanjenja neuronskog oštećenja povezanog sa ishemijskim stanjem, kao stoje šlog, adminsštracijom vezujućeg/inhibitornog omega- konotoksin peptida pri čemu je peptid okarakterisan specifičnom selektivnom inhibicijom struja voltažnog otvaranja kalcijumovog kanala u neuronskom tkivu.

U. S. Patent 5, 587, 454 se odnosi naa kompozicije i metode postizanje analgezije posebno u tečenju bola i neuropatskog bola.

U. S. Patent 5, 863, 952 se odnosi na antagoniste kalcijumovog kanala za lečenje ishemijskog šloga.

U. S. Patent 6, 011, 035 se odnosi na blokatore kalcijumovog kanala, koji su korisni za lečenje stanja kao što je šlog i bol.

U. S. Patent 6, 117, 841 se odnosi na blokatore kalcijumog kanala i njihovu upotrebu u lečenju šloga, cerebralne ishemije, bola, traume glave ili epilepsije.

U. S. Patent 6, 362, 174 se odnosi na blokatore N vrste kalcijumovog kanala za lečenje šloga, cerebralne ishemije, bola, epilepsije, i traume glave.

U. S. Patent 6, 380, 198 se odnosi na upotrebu blokatora kalcijumovog kanala flunarizina za topikalno lečenje glaukoma.

U. S. Patent 6, 420, 383 i U. S. Patent 6, 472, 530 se odnose na nove blokatore kalcijumovih kanala, koji su korisni za lečenje i prevenciju brojnih poremećaja kao što je hipersensitivitet, alergija, astma, bronhospazam, dismenoreja, ezophageaini spazam, glaukom, prvremeni porođaj, poremećaji urinarnog trakta, poremećaji gastrointestinalne mobilnosti i kardiovaskularni poremećaji.

U. S. Patent 6, 458, 781 se odnosi na jedinjenja koja deluju tako da blokiraju

kalcijumove kanale i na njihovu upotrebu za lečenje šloga, cerebralne ishemije, bola, traume glave ili epilepije.

U. S. Patent 6, 521, 647 se odnosi na upotrebu blokatora kalcijumovih kanala za lečenje renalnih bolesti kod životinja, posebno hroničnog renalnog insuficijancija.

WO 97/10210 se odnosi na triciklične heterociklične derivate, i na njihovu upotrebu u terapiji, posebno kao antagonisti, kalcijumovih kanala, npr. za lečenje ishemije, posebno ishemijskog šloga.

WO 03/018561 se odnosi na jedinjenja hinolina kao antagoniste N-vrste kalcijumovih kanal i metode upotrebe ovih jedinjenja za lečenje ili prevenciju bola ili nocicepcije.

WO 03/057219 se odnosi na blokatore natrijumovih kanala koji su korisni kao agensi za lečenje ili modulaciju poremećaja centralnogh nervnog sistema, kao što je neuropatski bol, inflamatorni bol, bol povezan sa inflamacijom ili epilepsje.

Monoamin oksidaza (MAO) je enzim koji je prisutan u spoljašnjoj mitohondrialnoj membrani neuronskih i ne-neuronskih ćelija. Postoje dva izoforma MAO: MAO-A i MAO-B. MAO enimi su odgovorni za oksidativnu deaminaciju endogenih i ksenobiotiskih amina, i imaju različite reference substrata, inhibitornu specifičnost, i distribuciju tkiva. Za MAO-A poželjni susptrati su serotonin, noradrenalin i adrenalin i klorgilin je selektivni MAO-A inhibitor; dok MAO-B prefererira β-feniletilamin kao supstrat, i selektivno je inhibiran selegilinom. Dopamin, tiramin i triptamin su oksidovani sa MAO-A i MAO-B, posebno kod ljudi u ljudskom mogu, dopamin je određen kao 80% pomoću MAO-B.

inhibicija MAO omogućava endogenim i egzogenim supstratetima da se akumuliraju i tako mogu, kada su skoro u potpunosti inhibirani (>90%), da izmene dinamiku regularnih transmitera monoamina. MAO reguliše koncentracije najvažnijih neurotransmitera u mozgu kao što su noradrenalin, serotonin i dopamin, koji su povezani sa emocijama, anksioznosti i pokretima. Tako, smatra se daje aktivnost MAO blisko povezana sa različitim psihijatrijskim i neurološkim poremećajima, kao što je depresija, anksiozonost i Parkinson’ova bolest (PD) i strarenje, generalno.

Inhibitori MAO-A se preteno koriste u psihijatriji za lečenje velikih, refraktornih i atipičnih depresija kao posledice njihove sposobnosti da poveća snižene nivoe serotonina i noradrenalina u mozgu. Nedavno su inhibitori MAO-A upotrebljeni za lečenje pacijenata sa anksioznim poremećajima, kao što je socijalna fobija, panični poremećaji, poremećaji post-traumatskog stresa i opsesivno kompulsivni poremećaji.

Inhibitori MAO-se uglavnom korsite u neurologiji za lečenje PD.

Takođe je nedavno potvrđeno i postoji interesovanje o ulozi MAO-B u drugim patološkim stanjima kao što je Alzheimerova bolest (AD), Do sada nisu objavljeni dokazi o učešću MAO-B u metabolizmu ko-transmitera, kao što je kolecistokinin, supstanca P, somatostatin i neurotensin, koji su uključeni u modulaciju senzacije bola. Iz ovih razloga, ne postoji naučna logička osnova za upotrebu inhibitora MAO-B u sindromima bola.

Objavljene su štetne reakcije leka tokom kliničke prakse sa inhibitorima MAO. Prva generacij ne-selektivnih i ireverzibilnih inhibitora MAO, kao stoje tranilcipromid i penelzin, imaj ozbiljne štetne efekte, uključujući hepatotoksičnost, ortostatičku hipotenziju i najvažnije, hipertenzivnu krizu do koje dolazi posle uzimanja hrane koja sadrži tiramin (Cooper AJ. -Tyramine i irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice. - Br J Psych Suppl 1989: 38-45).

Kada se koriste ovi ne-selektivni i ireverzibilni inhibitori MAO, mora se primeniti i pratiti stroga dijeta sa unosom snižene količine tiramina. Senzitivnost presora na tiramin je normalizuovana 4 posle prekida tranilcipromid terapije i više od 11 nedelja posle prekida fenelzin terapije.

Selegilin, selektivni i ireverzibilni inhibitor MAO-B, posebno kada se koristi u kombinaciji sa levodopom kod pacijenata sa PD, može da izazove anoreksiju/mučninu, suva usta, diskineziju i ortostatičnu hipotenziju, koja je i najproblematičnija (Volz H. P. i Gleiter C. H. - Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. ~ Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).

U monoterapiji, anoreksija/mučnina, musculoskeletalne povrede, i srčane aritmije se dešavaju češće kod pacijenata koji primaju selegilin u odnosu na pacijente koji primaju placebo. Pored ovih štetnih efelata, zapaženo je povećanje nivoa seruma AST i ALT.

Najčešće prijavljivan štetni efekt moclobemida, selektivnog i reverzibilnog inhibitora inhibitora MAO-A, je poremećaj spavanja, povećana anksioznost, uznemirenost, i glavobolja.

Kombinacije selektivnih inhibitora resorpcije serotonina (SSRIs) i mokclobemida imaju dobru efikasnost u slučajevima refraktorne depresije, ali su stvorile kontroverze o tome da li sporedni toksični efekti, kao što je serotonergički sindrom, nastaju kao rezultat ove kombiancije (Baumann P. -Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp 444-469).

Zbog srčanih aritmija i povećanog nivoa enzima jetre, redovno treba proveravati elektrokardiogram i laboratorisjek vrednsoti.

Borje vrste fizioloških pramena do kojih dolazi tokom starenja utiču na farmakdinamiku i farmakokinetike inhibitora MAO. Svakako, varmakokinetičke promenljive kod starijih pacijenata se razlikuju od onih kod mlađih pacijenata. Ove promenljive uključujući apsorpciju, distribuciju, metabolizam i ekskreciju su uzete u obzir kako bi se izbegli ili umanjili određeni štetni efekti i interakcije lek-lek. Stariji pacijenti su generalno mnogo susceptibilniji na štetne efekte, uključujući šstetne reakcije leka. Može doći od hipertenzivne krize mnogo češće kod starijih, zato što se stanje kardiovaskularnog sistem kod starijih pacijenata je pogoršava starenjem.

Upotreba simpatomimetičkih lekova u kombinaciji sa inhibitorima MAO takođe može da povisi krvni pritisak, dodatno, u poređenju sa placebom, fenelzin je povezan sa značajno češćim slučajevima pospanosti, tremora, diskinezije, djareje, problemima sa mokrenjem, ortostatičkih efekata, i štetnih dermatoloških efekata. Interesantno je napomenuti da kod starijih, glavobolja je češće prijavljena tokom tretmana sa moclobemidom (Volz H. P. i Gleiter C. H. - Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).

Inhibitori MAO se nekad prepuju za depresiju. Zbog mogućeg rizika od samoubistva, prilikom odabira antidepresanta važno je razmotriti štetne reakcije na iek i toksičnosti usled prekomernog doziranja. Dodatno, kada su inhibitori MAO upotrebljeni u većim dozama, značajno se povećaju štetni kardiovaskularni efekti; i zbog gubljenja, s najdostupnijim lekovim, selektivnosti MAO pri ovako visokim dozama, tiramine može da indukuje potencijalno opasne hipertenzivne reakcije. Akutna proekomerna doza inhibitora MAO izaziva uzbuđenje, halucinacije, hiperpireksiju, hiperefleksiju i konvulzije. Abnormalan krvn pritisak je takođ znak toskičnosti, tako da je potrebno izvšiti gastrični iavaž i održavati kardiopulmonarne funkcije. Prekomerna doza tradicionalnog neselektivnih i ireverzibilnih inhibitora MAO je veoma opsna i ponekad fatalna (Yamada i Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L, editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).

In U lečenju bolesti gde mehanizmi natrijumovih i kalcijumovih kanala igraju patološku ulogu, i, posebno, sindroma bola (bilo neuropatskog bilo inflamaotrnog) inhibicija MAO enzima nema benefite. Klinički najaktivniji anti-nociceptivni lekovi su lišeni inhibicije MAO. Suprotno tome, spredni inhibitorni MAO efekti mogu da definišu (nametnu) bar dve vrste negativnih ograničenja.

1) dijetalna: uzimanje hrane sa visokim sadržajem food tiramina može da izazove ozbiljno, čak i po život opasno povećanje sismteskog krvnog pritiska (tzv. "efekt -sira").

2) farmakološki: bol ječesto tretiran kombiancijom lekova kao što su derivati opioida i triciklični antidepresanti. Sa inhibitorima MAO ova kombiancija je opasna zato što može da izazove serotoninergičke sindrome (agitaciju, tremore, halucinacije, hiperermije i aritmije).

Tako, eliminacijom ili značajnim smanjenjem inhibitorne aktivnosti MAO u lekovima koji su aktivni kao modulatori natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala korisni u prevenciji, ublažavanju i lečenju širokog opsega patologija gde dati mehanizam (mehanizmi) igra(ju) patološku uiogu, (kao što je bol, migrena, kardiovaskularne, inflamatorne, urogenitalne, metaboličke i gastrointestinalne bolesti) je neočekivan i suštinski terapeutsko poboljšanje u odnosu na jedinjenja slične efikasnosti ali s aprethodno pomenutim štetnim efektima. Ovo poboljšanje je posebno poželjno za lekove koji su akttivni kao modulatori natrijumovih i/ili kalcijumovh kanala, a korsni su, posebno, za lečenje simptoma bola.

Uzimajući u obzir ove informacije o inhibitorima MAO i, naročito, nedostatka bilo kojeg dokaza o ulozi MAO-B u patološkim oboljenjima kao što je bol, migrena, kardiovaskularne, inflamatorne, urogenitalne, metaboličke i gastrointestinalne bolesti, jedinjenja naznačena u prethodno navedenim stanjima (bolestima) nemaju MAO-B inhibitornu aktivnost, koja ukoliko je prisutna, može da dprinese događajima neželjenih efekata.

Lekovi koji su "seletkivno aktivni kao modulatori natrijuma i/ili kalcijuma " ili su korisni za "selektivno lečenje (tretiranje)" patoloških oboljenja, posemećaja iii bolesti,

Kod kojih mehanizma (mehanizmi) natrijum i/ili kalcijum kanala igra(ju) patološku ulogur su poželjni. Ovim izrazom lekovi koji, kada se admisnitriraju pacijentu kojem je to potrebnom u količinama koje su efikasne u lečenju prethodno navedenih oboljenja gde prethodno navedeni mehanizam (mehanizmi) igra(ju) patološku ulogu, ne ispljavaju bilo kakvu MAO inhibitornu aktivnost ili ispoljavaju značajno smanjenje MAO inhibitorne aktivnosti, rezultujući u izbegavanju sporednih efekata usled akumulacije endogenih i egzogenih transmitera monoamina.

Prvenstveno, predmet pronalaska je upotreba odabranih (halobenziloksi)-benzilamino-propanamida za proizvodnju lekova koji su aktivni kao modulatori natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala za lečenje patologija u kojima prethodno navedeni mehanizam (mehanizmi) igra(ju) patološku ulogu, gde su dati lekovi u suštini bez MAO-B inhibitorne aktivnosti ili imaju značajno smanjenu MAO inhibitornu aktivnost i, shodno tome, imaju smanjen potencijal ka neželjenim sporednim efektima. Ova upotreba obezbeđuje poboljšane selektivne izvore za prevenciju, ublažavanje i/ili lečenje prehodno navedenih patoloških stanja.

OPIS PRONALASKA

Predmet pronalaska odnosi se na upotrebu (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida bez (S)-2-[4-(2-

fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida ili (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida bez (S)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju leka koji je selektivno aktivan kao modulator natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala koji su korisni u prevenciji, ublažavanju i/ili lečenju bolesti u kojima navedeni mehanizam (mehanizmi) igra(ju) patološku ulogu kao što je defmisano u zahtevima, okarakterisani time što lek u suštini nema MAO inhibitorni efekt ili sipolajva zančajno smanjen MAO inhibitorni efekt u dozama koje su terapeutski efikasne u prevenciji, ublažavanju i/ili lečenju naznačenih bolesti.

Navedene bolesti uključuju bol, migrenu, inflamatorne, urogenitalne, i gastrointestinalne bolesti. Prema narednom spektu predmetnog pronalaska, bolesti koje se mogu sprečiti, ublažiti ili izlečiti sa prethodno navedenim jedinjenjima i njihovim farmaceutski prihvaltjivim solima poželljno obuhvataju sindome bola (bilo neuropatskog i/ili inflamatornog tipa) i/ili migrenu, i/ili urogenitalne i/ili gastrointestinalne bolesti kao što je definisano u zahtevima.

Ova jedinjenja imaju modulacionu aktivnost natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala sa neočekivanom profilom seketivnosti u poređenju sa drugim derivatima iste hemijske klase koje su aktivni kao modulatori natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala i, naročito, u poređenju sa odgovarajućim S-izomerima. Svakako, nađeno je da, kroz predvidljive farmakološke testove, odnos se između doza jedinjenja pronalaska koja su aktivni kao modulatori natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala doza istih proizvoda koji su aktivni kao inhibitori MAO-B enzima, smanjuje ne neočekivan i značajan način.

U tekstu opisa ui zahtevima, Izraz " modulator(i) natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala" odnosi se na jedinjenaj koja mogu da blokiraju struje natrijuma i/ili kalcijuma na voltažno-zavisni način.

Jedinjenje (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamid je naveden kao individualni izomer ili kao smeša racemata u EP 1045830 B1 (i WO 99/35125) bez specifičnih informacija o njegovom dovijanju i karakterizaciji.

Jedinjenje (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamid je opisan u obliku odgovarajuće soli metanesulfonske kiseline u EP 0400495 B1 (i WO 90/14334).

Takođe je predmet pronalaska obezbediti terapeutski efikasnu (delotvornu) količinu (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida bez (S)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida ili (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida bezt (S)-2-[4-(2-h(orbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida, ili njihove faramaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u metodi selektivne prevencije, ublažavanja i/ili tečenje patoloških bolesti gde mehanizam (mehanizmi) natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala imaju patološku ulogu kao što je definisano u zahtevima, pri čemu je terapeutska aktivnost datog jedinjenja u sušđtini bez sporedno inhibitornog efekta MAO ili ispolava značano smanjen MAO inhibitorni sporedan efekat.

Prema sledećem apsketu pronalaska, patološke boelsti u kojima mehanizam (mehanizmi) natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala imaju patološku ulogu uključuju boi, migrena, inflamatorne, urogenitalne, i gastrointestinalne bolesti kao što je definisano u zahtevima; poželjno, data patološka bolest obuhvata sindrome bola ili neuropatskog ili inflamatornog tipa.

Jedinjenja upotrebljena u pronalasku i njihove soli mogu se dobiti prema procesu koji obuvhata reakciju jedinjenja opšte formule i

gde R predstavlja 2-fluoro 2-hloro supstituent sa jeđinjenjem formule II

wherein R1 represents hydrogen, when R in jedinjenje formule II represents a 2-fluoro substituent, or a metil group, when R in jedinjenje formule II represents a 2-hlor substituent.

Jedinjenja I, i II su komercijalno dostupna jedinjenja.

Reakcija jedinjenja formule I sa jedinjenjem formule II u cilju dobijanja odgovarajućeg (R)-2-[(halobenziloksi)benzilamino]-propanamida, je reakcija reduktivne aminacije, koja s emože izvesti prema poznatim metodama. Poželjno, može se izvesti u atmosferi azota, u odgovarajućem organskom rastvaraču, kao što je alkohol, npr niži alkanol, a posebno metanol, ili u acetonitrilu, ili u tetrahidrofuranu, na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 80°C, u prisustvu redukujućeg agensa, najprigladnije natrijum borhidrida ili natrijum cijanoborhidrida. Ponekad, u rekacionu smešu mogu se dodato titan IV izopropilat i molekulska sita za izvođenje reakcije.

FARMAKOLOGIJA

Jedinjenja za upotrebu u pronalasku su voltažno-zavisni blokatori kalcijumovih i/ili kanala natrijumovih kao što je prikazano fluorescentnom kaicijum influks analizom (probom) i elektrofiziološkim ispitivanjima.

Modulaciona aktivnost natrijumovih kanala seketivnih (R)-2-[(halobenziloksi)benzilamino]-propanamida merena je elektrofiziološkom analizom (probom) pomoću tehnike voltažnih klema sa sve elektrode (TEVC) u izolovanim Xenopus oocitima koje eksprimiraju Na kanal Nav 1. 3.

Modulaciona akitvnost N-vrste kalcijumovih kanala (R)-2-[(halobenziloksi)benzilamino]-propanamida was merena je fluorescencijom baziranom na analizi influksa kalcijuma.

MAO-B bolirajuća aktivnost prethodno datih jedinjenja merena je primenom in-vitro analize (probe) enzimske aktivnosti.

ln-vivo aktivnost prethodno datih jedinjenja kao analgetika određena je pomoću formalinskog test u miševa.

Selektivnost jedinjenja upotrebljenih u obom pronalasku određena je poređenjem sa drugim derivatima 2-[(halobenziloksi)benzilamino]-propanamida za koje je poznato da su aktivni kao analgetici, prema EP 1045830 B1, a posebno, poređenjem sa odgovarajućim (S)-izomerima i (R) i (S) izomerima 2-[4-(3-hlorbenziloksi)benzilamino]propanamida.

Ovi testovi poređenja pokazuju da dok (R)-izomeri upotrebljeni u ovom pronalasku imaju u suštini isti stepen analgetičke aktivnosti kao jedinjenje sa kojim se poredi, njihova aktivnost kao MAO-B blokatora je bar 40-90 puta niža od one za jedinjenja sa kojima se poredi.

Dodatno, odnos izmešu doza R-izomera predmetnog pronalaska, koji su aktivni kao Na+ i/ili Ca+ modulatori i doza istih proizvoda koji su aktivni kao inhibitori MAO-B enzima je mnogo niži od jedinjenja sa kojim se poredi, obezbeđujući tako dodatnu potvrdu njihovog profila selektivnosti.

Ove supstance takođe ispoljavaju " zavisnost od upotrebe" kada su blokirani natrijumovi kanali tj. maksimana blokada natrijumovih kana je postignuta samo posle ponovljene stimulacije natrijumovih kanala. Shodno tome, supstance se poželjno vezuju za natrijumove kanale koji su višestruko aktivirani. Kao rezultat, supstance mogu da aktiviraju poželjno u onim delovima tela koja su patološki prekomerno-stimulisana, kao što je ilustovano tehnikom za nametanje voltaže celim ćelijama {patch-clamp eksperiment) koji pokazuju da jedinjenja u ksladu sa pronalaskom blokiraju električno stimulisan natrijumov kanal na način " zavisan od upotrebe".

Kao poseldica ovih mehnaizama, jedinjenja upotrebljena u pronalasku su in vivo aktivna kada se oralno administriraju u opsegu od 0. 1 do 100 mg/kg u formalinskom modelu stalnog bola kod životinja.

U pogledu prethodno opisanoh mehanizma dejstva, jedinjenja upotrebljena u predmetnom pronalasku su posebno korisna u selektivnom tretmanu (lečenj) ili prevenciji neuropatskog bola. Sindromi neuropatskog bola obuhvataju dijabetičku neuropatiju; išijatikus; nespecifični bol u donjim leđima, bol koji motiče ot multiple skleroze; fibromijalgiju: HlV-povezanu neuropatiju; neuralgiju, kao što je post-herpetična neuralgija i trigeminalna neuralgija; i bol nastao od fizičke trauma, amputacije, kancera, toksina ili hroničnih inflamatornih stanja; pritiska na kičmeni stub, nervni koren, periferni nerv i putanje centralnog bola.

Jedinjenja upotrebljena u pronalasku su takođe korisna za selektivni tretman (lečenje) hroničnog bola. Hronični bol uključuje boi izazvan inflamacijom, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom ili kao posledica boiesti, akutne povrede ili traume i uključuje boi u gornjem delu leđa i bol u donjem delu leđa (nastao kao posledica citomatske, regionalne ili primarne boiesti kičme (kao stoje radikulopatija), bol u kostima (usled osteoartritisa, osteoporoze, metastaze nakostima ili iz nepoznatih razloga), bol u pelvisu, bol povezan sa povredom kičmenog stuba, kardiačni bol u grudima, ne-kardijačni bol u grudima, centralni bol posle šloga, miofacijalni bol, bol od kancera, bol od AIDS-a, bol srpsatih ćelija, gerijatrijski bol ili bol izazvan glavoboljom, sindrom temporomandibularnog zgloba, giht, sindromi fibroze ili grudnog izlvodnog kanala, bol povezan sa operacijom i posledice operacije.

Jedinjenja upotrebljena u pronalasku su takođe korisna za selektivno iečenje akutnog bola izazvanog akutnom povredom, bolešću, sportskim povredama, karpal tunel sindroma, opekotina, mišićno-skeletalnih uganuća i nategnuća, mišićno- vezivno nategnuće, bol cervikobrahialnih sindroma, gastrični ulkus, duodenalni ulkus, dismenorheja, endometrioza ili operacija kao šot je operacija na otvorenom srcu ili bypass operacija, post operativni bol, bol usled kamena u buregu, bol usled kamena u žuči, pododiljski boi ili dentalni bol.

Jedinjenja upotrebljena u pronalasku su takođe korisna za selektivno Iečenje migrene, i drugih glavobolja, transformisane migrene ili evolutivne glavobolje, histaminska glavobolja (kluster), glavobolja usled napetosi kao i poremećaji nastali usled sekundarane galvobolje, kao što su oni izvedeni od infekcija, metaboličkih poremećaja ili drugih sistemskih bolesti i drugih akutnih glavobolja, paroksismalna hemikranija nastala usled pogoršanja prethodno navedene primarnih i sekundarnih gaivobolja.

Jedinjenja upotrebljena u pronalasku su takođe korisna za selektivno Iečenje inflamatornih procesa mišićno-skeletalnog sistema kao što je ankilozni spondilitis, cervikalni artritis, fibromijalgija, giht, juvenilni reumatoidni artritis, iumbosakralni artritis, osteoartritis, osteoporoza, psorijazni artritis, reumatična bolest, poremećaji koji deluju na kožu i srodna tkiva: ekzem, psorijaza, dermatitis i opekotine od sunca; poremećaji pespiratonog sistema: astma, alergijski rinitis i respiratorni distres sindrom, bolesti pluća nastale kao posledica inflamacije kao što je bronhitis; hronična opstruktivna bolest pluća; poremećaji imunog i endokrinologških sistema: periarteritis nodoza, tiroiditis, multipla skleroza, sarkoidoza, Bechet-ov sindrome, polimiositiz, gingivitis.

Jedinjenja upotrebljena u pronalasku su takođe korisna za selektivno Iečenje poremećaja gastrointestinalog (Gl) trakta kao što su inlmatorna bolest creva uključujući ulcerativni koiitis, Crohn-ova bolest, ileitis, proktitis, celijakija, mikroskopske enteropatije iii colageni kolitis, eozinopfilni gastroenteritis, ili stvaranje divertikula kao rezultat proktokolectomije i post ileonatalnih anastomoza, i sindroma natradženih creva uključujući pilorospazam, nervnu indigestiju, spastično debelo crevo, spastični kolitis, spastično crevo, intestinalnu nervozu, funkcionlni kolitis, mukozni kolitis i taksativni kolitis; ali takođe i lečenje atrofičnog gastritisa, gastritisa varialoforme, peptične uiceracije, piroze, oštećenja GI trakta bakterijom Helicobacter pilori, bolest gastroesofagalnog refluksa, gastropareza kao što je dijabetička gastropareuza; i druge funkcionalne bolesti creva kao što je ne-ulcerativna dispepsija (NUD), emezis, dijareja, i visceralna inflamacija.

Jedinjenja upotrebijena u pronalasku su takođe korisna za selektivno lečenje poremećaja genito-urinarnog trakta kao što je preterano aktivna mokraćna bešika, prostatitis kao što je hronični bakterijski i hronični ne-bakterijski prostatitis, prostadinija, interstitialni cistitis, urinarna incontijencija, adneksitis, inlamacija pelvisa, bartolinitis i vaginitis.

Jedinjenja upotrebijena u pronalasku su takođe korisna za selektivno lečenje svih drugih stanja posredovanih inhibieijom voltažnog otvaranja natrijumovih kanala i/ili voltažnog otvaranja kalcijumovih kanala, kao što je definisano u zahtevima.

Treba napomenuti da se jedinjenja upotrebijena u pronalasku pogodno mogu upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa. Primeri agenasa suitable pogodnih za pomoćnu terapiju uključuju 5HT1B/1D agonist, kao što je triptan (npr. sumatriptan ili naratriptan); agonist adenozina A1; EP ligand; NMDA modulator, kao što je antagonist glicina; antagonist supstance P (npr. NK1 antagonist); kanabinoid; acetaminofen ili fenacetin; inhibitor 5-lipoksigenaze; leukotrien receptor antagonist; DMARD (npr. metotreksat); gabapentin; triciklični antidepresant (npr. amitriptilin); neuron stabilišući antiepileptični lek; inhibitor matriks metaloproteinaze; inhibitor sinthaze azot oksida (NOS), kao što je NOS ili nNOS inhibitor; inhibitor oslobađanja, ili dejstva, tumor nekrozis faktora alfa; terapija antitelom, kao što je terapija monoklonalnim antitelom, antiviralni agensi, kao što je inhibitor nukleozida (npr. lamivudin) ili modulator imunog sistema (npr. interferon); analgetic, kao što je inhibitor ciklooksigenaze-2; lokalni anestetik; stimulant, uključujući kafein; H2-antagonist (npr. ranitidin); inhibitor protonske pumpe (npr. omeprazol); antacid (npr. aluminijum ili magnezium hidroksid; agensima proti nadutosti (prr. semetikon); dekongestant (npr. fenilefrine, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin, ili levodesoksiefedrin); antitusik (npr. kodein, hidrokodon, karmifen, karbetapentan, ili dekstrametorfan); diuretik; ili sedatvni ili ne-sedativni antihistaminik. Treba napomenuti da predmetna prijava obuhvata upotrebu jedinjenja u skladu sa pronalaskom, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa.

Jedinjenja upotrebljena u predmetnom pronalasku s korisna u humanoj i veterinarskoj medicini. Treba napomenuti da kao što je ovde upotrebljeno, izrazi "tretman" ili "tretiranje (lečenje)" kada nije drugačije naznačeno, uključuje prevenciju, ublažavnje i lečenje patoloških stanja, posebno, obuhvataju lečenje utvrđenih simptoma profilactičktiči tretman.

Shodno tome, izraz "terapeutski efikasna " kada se odnosi na "količinu", "dozu" ili "doziranje" (R)-2-[(halobenziioksi)benzilamino]-propanamida upotrebljenih u ovom pronalasku, odnosi se na "količinu", "dozu” ili "dozianje” bilo kog od datih jedinjenja dovoljnu za upotrebu u lečenju utvrđenih simptoma i profilaktičko tretiranje prethodno navedenih patoloških stanja.

Prema upotrebi predmetnog pronalaska, selektivno aktivni derivati R-2-[(halobenziloksi)benzilaminoj-propanamida i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se admisnitrirati kao "aktivni sastojci" farmaceutski prihvatljive kompozicije koja s emože dobiti prema konvencionalnim procedurama, na primer, mešanjem aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, terapeutski inertnim organskim i/ili neorganskim materijalima.

Kompozicije koje sadrže prethodno definisane derivate 2-[(halobenziloksi)benzilamino]-propanamida mogu se administrirati u različitim oblicima, npr. oralno, u obliku tableta, pastila, kapsula, šećernih ili filmom obloženih tableta, tečnih rastvora, emulzija ili suspenzija; rektalnih ili intravaginalnih, u obliku supozitorija; parenteralno, npr. intramuskularnih, subkutanih ili intravenskih injekcija ili infuzija, lokalno i transdermalno u obliku flastera i gelova i krema.

Pogodni farmaceutski prihvatljivi, terapeutsk inertni organski i/ili neorganski nosači korisni za dobijanje ovih kompozicija obuhvataju, na primer, vodu, želatin, gumi arabiku, lakrozu, srkob, celulozu, magnezijum stearat, talk, biljna ulja, ciklodekstrine i polialkileneglikole. Kompozicije koje sadrže prethodno naveden (R)-2-[(halobenziloksi)benzilamino]-propanamide mogu da budu sterilisane i mogu da sadrže dobro poznate komponente, kao što su, na primer, konzervansi, stabilizatori, okvašivači ili emulgatori, npr. parafinsko ulje, manit monooleat, soli za podešavanje osmotskog pritiska, i puferi.

Na primer, čvrsti oralni oblici mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim sastojkom, razblaživače, npr. laktozu, dekstrozu, saharozu, celulozu, kukurzni škrob ili kromirov škrob; lubrikante, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikole; vezujuće agense, npr. škrobovi, gumi arabike, želatini, metilceluloza, karboksimetilceluloza ili polivinil pirolidon; agensi za dezintegraciju, npr. škrob, alginska kiselina, alginati ili škrobni natrijum glikolat; smeše za penušanje; boje; zaslađivači; okvašivači kao što je lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i, generalno, netoksične i farmakološki nekativne supstances upotrebljene u farmaceutskim formulacijama. Ovi sarmaceutski preparati mogu se dobiti na pozant način, na primer procesima mešanja, granulacije, tabletiranja, oblaganja, oblaganja šećerom ili filmom.

Oralne formulacije obuvhataju formualcije sa odloženim oslobađanjem koje se mogu dobiti na konvencionalan način, na primer, nanošenjem gastrorezistentne obloge na tablete i granule.

Tečna disperzija za oralnu administraciju može da bude napr. sirup, emulzija i suspenzija.

Sirupi mogu da sadrže nosač, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerinom i/ili manitolom i/ili sorbitolom.

Suspenzije i emulzije mogu da sadrže nosač, na primer, prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, ili polivinil alkohol. Suspenzije ili rastvori za intramuskularnu injekciju mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. sterilnu vodu, maslinovo ulje, etil oleat, glikole, npr. propilen glikol, i, po želji, odgovarajuću količinu lidokain hidrohlorida.

Rastvori za intravenske injekcije ili infuzije mogu da sadrženosač, na primer, sterilnu vodu ili poželjno, mogu da budu u obliku sterilnog, vodenog, izotoničnog rastvora soli.

Supozitorije mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim sastojkom, farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. kakao puter, polietilen glikol, estar polioksietilen sorbitan masne kiseline površinski aktivno sredstvo (sufaktant) ili lecitin.

Odgovarajući tremani/lečenja su davani 1, 2 ili 3 puta na dan, u zavisnosti od brzine klirensa. Shodno tome, željena doza može da bude u obliku jedne doze ili da bude podeljna u više doza admisnitriranih u odgovarajućim intervalima, na primer dva do četiri ili više podelejnih doza na dan.

Farmaceutske kompozicije koje sadrže selektivno aktivne (R)-2-[(halobenziloksi)benzilamino]-propanamide koji se prethodno oipisani, i sadže još i, po doznoj jedinici, npr., kapsule, tablete, prahove za injektiranje, koliko stane u kafenu kašičicu i supozitorije od 1 do 2500 mg aktivnog sastojka, poželjno od 5 do 1000 mg, a bolje od 10 do 200 mg aktivnog sastojka.

Optimalne terapeutski efikasne doze za admisnitraciju mogu se lako odrediti od strane prosečnog stručnjaka i variraće, u suštini, sa jačinom preparata, načinom administracije i sa stadijumo stanja ili od vrste bolesti koja se tretira. Dodatno, faktori povezani sa datim subjektom koji se tretira, uključujući starost subjekta, težinu, dijetu i vreme admisnitracije, Dovešće do potrebe da se doza podesi na odgovarajući terapeutski efikasan nivo. Generalno, terapeutski efikasna dnevna doza jedinjenja upotrebijenog pronalska upotrebljenog na pcijentu kojem je potrebno selektivno lečenje prethodno navedenih bolesti gde mehnaizmi natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala igraju patološku uulogu, u opsegu od 0. 05 do 100 mg/kg, poželjno od 0. 1 do 50 mg/kg, a najbolje od 0. 5 do 10 mg/kg telesne težine.

Sledeći primeri dalje iiustruju pronalaska.

Primer 1 (R)-2-f4-(2-fluorobenziioksi)benziiaminolpropanamid

U 50 ml suvog metanola uz produvavanje (barbotiranje) dodato je (R) alaninamid hidrochlorid (1. 37 g, 11 mmol), 4-(2-fluorobenziloksi)benzaldehid (2. 3 g 10 mmol), trietilamin (1, 12 g, 11 mmol) i 1g 3-A moelkulskih sita i smeša je mešana 4 h na 40 °C. Temperatura je zatim snižena na 10 °C i u toku 15 minuta dodat je natrijum borohidrid (0. 19 g, 5 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 6h na sobnoj temperaturi, zatim je profiltrirana i uparena do suva u vakuumu. Ostatku su dodati voda i toluen na 60 °C, i organska faza je isprana dva puta toplom vodom i osušena na istoj temperaturi pomoću anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvor je profiltriran, i postepeno ohlađen na 10 °C. Talog je profiltriran, ispran malom količinom ohlađenog toluena i osušen u vakuumu dajući 2, 69 g (89. 0% prinosa) belih kristala.

Primer 2

(R)-2-r4-(2-fiuorobenziloksnbenzHaminolpropanamid methanesulfonat

U rastvor (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]-propanamida (2. 5 g, 8. 3 mmol) u 40 ml etil acetata, dodata je stehiometrijska količina metansulfonske kiseline (0. 80 g) razblažene u 10 ml etil acetata, uz mešanje na sobnoj temperaturi. Posle 1h, beii kristali su profiltrirani, isprani sa 5 ml etil acetata i osušeni u vakuum sušnici dajući 3. 26 g (98. 8% prinos) traženog jedinjenja: m. p. 240-241 °C

1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1. 39 (d, J = 6. 9 Hz, 3H, CH3CH), 2. 30 (s, 3H, CH3S03), 3. 71 (q,

J = 6. 9 Hz, 1H, CH3CH), 4. 01 (m, 2H, ArCH2-NH), 5. 15 (s, 2H, ArCH20), 7. 08 (m, 2H, H3, H5), 7. 1-7. 6 (m, 6H, H3', H4', H5', H6', H2, H6), 7. 63, 7. 89 (2s, 2H, CONH2), 9. 0 (br s, 2H, NH2+); MS m/z 302 (M+) 258, 230, 215, 109.

Anal. (C17H19FN202CH3S03H) C, H, F, N, S.

Analogno su pripremlkjeni:

(R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metitpropanamid methanesulfonat

[0099] 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1. 40 (d, J = 7. 0 Hz, 3H, CH3CH), 2. 30 (s, 3H, CH3S03‘), 2, 65 (d, J = 4. 5 Hz, 3H, CONHCH3), 3. 70 (q, J = 7. 0 Hz, 1H, CH3CH), 4. 01 (s, 2H, ArCA72-NH), 5. 17 (s, 2H, ArCH20), 7. 08 (m, 2H, H3, H5), 7 3-7. 7 (m, 6H, H3', H4', H5’, H6', H2, H6), 7. 63, 7. 89 (2s, 2H, CONH2), 9. 0 (br s, 2H, NH2+); MS m/z 332 (M +), 274, 246, 231,

125.

Anal. (C18H21CIN202-CH3S03H) C, H, Cl, N, S. (R)-2-[4-(3-hlorbenziloksi)benzilamino]propanamid methanesulfonat

1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1. 39 (d, J = 6. 8 Hz, 3H, CH3CH), 2. 29 (s, 3H, CH3SO3"), 3. 70 (q, J = 6. 8 Hz, 1H, CH3CH), 4. 01 (s, 2H, ArCH2-NH), 5. 15 (s, 2H, ArCH20), 7. 06 (m, 2H, H3, H5), 7. 3-7. 6 (m, 6H, H2', H4’, H5', H6', H2, H6), 7. 69-7. 91 (2 s, 2H, CONH2),

8. 96 (brs, 2H, NH2+); MS m/z 318 (M +), 274, 246, 231, 125.

Anal. (C17H19CIN2O2-CH3SO3H) C, H, Cl, N, S.

Primer 3

Proba ln vitro MAO-B enzimske aktivnosti

Pripremanja Membrana (sirove mitohodrijalne frakcije): mužjaci pacova Wistar (Harlan, Italija - 175-200 g) su uspavani pod lakom anestezijom i mozogvi su brzo izvađeni i homogenizovai u 8 zapremina ledeno hladnog 0. 32 M pufera sukroze koji sadrži 0. 1 M EDTA, pH 7. 4. Sirov homogenat je centrifugiran na 2220 rpm u trajanju od 10 min i supernatant je regenerisan. Pelte su homogenizovane i ponovo centrifugirane i dva supernatanta su kombinovana i cetrigugirana na 9250 rpm tokom 10 min, +4°C.

Pelete su resuspendovane u svežem puferu i centrifugirane ne 11250 rpm tokom 10 min, +4°C. Dobijene pelete su ostavljene da stoje na -80°C do upotrebe.

Proba ln vitro enzimske aktivnosti: enzimske ektivnosti su određene radioenzimatskom probom pomoću selektivnog supstrata 14C-feniletilamina (PEA) za MAO-B.

Mitohondrialne pelete (500 µg proteina) su resuspendovane u 0. 1M fosfatnom puferu, pH 7. 4 i 500 µl je dodatou 50 µl test jedinjenja ili pufera u otku 30 min na 37°C (preinkubacija) nakon čega je dodat supstrat (50 µl). Inkubaicija je izvedena tokom 10 min na 37°C (14C-PEA, 0. 5 µM).

reakcija je zaustavljena dodatkom 0. 2 ml HCI ili perhlorne kiseline. Posle centrifugiranja, deaminisani metaboliti su ekstrahoavni sa 3 ml toluena i radioaktivnost organske faze je merena tečnom scintilacionom spektrometrijom pri 90% efikasnosti. Radioaktivnost u eluatu ukazuje na stvaranje neutranih i kiselih metabolita formiranih kao rezultat MAO-B activnosti.

Enzimatska aktivnost je izražena u nmol transformisanog supstrata /mg proteina/min. Aktivnost MAO-B u uzorku je izražena kao procenat kontrolne aktivnosti u odsustvu inhibitora posle oduzimanja odgovarajuće vrednosti za šlepu probu.

Krive inhibicije lekom su dobijene od najmanje osam različitih koncentracija, svaka u duplikatu (10-10 do 10-5 M) i IC90 vrednosti (koncentracija leka koja inhibira 90% enzimske aktivnosti) sa interavlima pouzdanostikoji su određeni linearnom regresionom analizom, (pomoćni kompjuterski program).

Za postizanje značajnog povećanja nivoa neurotransmitera, MAO-B enzimska aktivnost mora da bude blokirana bar 90%. Vrednosti za IC90 za oba (R)-izomera upotrebljena u ovom pronalasku i poređenjem sa jedinjenjima data su Tabeli I.

Primer 4

Proba influksa kalcijuma

32 humane neuroblastoma ćelije u osnovi sadrže L i N vrste kanala. Pod uslovima diferecijacije, IMR32 preferentno eksprimira na površini membrane N- vrste kalcijumovih kanala. Preostali kalcijumovi kanali L-vrste su blokirani primenom selektivnih blokatora L vrste, nifedipin. Pod ovim eksperimentalni uslovima, samo kanali N vrste se mogu detektovati.

IMR32 cćelije su diferencirane pomoću 1mM dibutiril-cAMP i 2. 5 µM bromodeoksiuridina tokom 8 dana (4 puta) u sudu od 225 cm2, zatim odvojene, zasejane kao 200, 000 ćelija/ležištu na 96 poly-lizin -obloženim pločama i dalje inkubirane tokom 18-24 h u prisustvu pufera za diferencijaciju pre upotrebe.

Korišen je Ca2+ komplet za probu (Kit Assay; Molecular Devices), baziran na fluorescentnom kalcijum indikatoru na talasnoj dužini 485-535 nm.

Diferencirane ćelije su inkubirane sa bojom tokom 30 min na 37°C zatim je u otku 15 minuta dodat nifedipin sam (1 µM) ili u prisustvu ω-konotoksina ili test jedinjenja.

Fluorescenca (485-535nm) je merena pre i posle (30-40 sec) automatizovanim injekcijama 100 mM KCI depolarizujućeg rastvora pomoću čitača ploče Victor (Victor plate reader; Perkin Elmer).

Krive inhibicije su izračunate od 5 koncentracija, svaka u triplikatu, i određen je IC50 linearnom regresionom analizom.

Aktivnost na M-vrstu Kalcijumovog kanala, irzažen kao IC50 (R)-izomera upotrebljen u ovom pronalasku i poređenje jedinjenja je dato u Tabeli I.

Primer 5

Eiectrofiziološka proba

Eksperimenti za određivanje blokiranja toničnosti su izvedeni na izolovanim Xenopus oocitima koji eksprimiraju Na kanal Nav 1. 3. Zabeležene su struje primenom tehnike napona na dve leketrode (engl. two electrodes voltage clamp (TEVC) tecnhique).

Pripremanje oocita:

Žaba (Xenopus Laevis) je anestezirana u rastvoru sa etil estrom 3-aminobenzojeve kiseline (1 g/l) i, posle 25 minuta, o postavljena je da leži na leđima u "ledenom-krevtu". Isečena je koža i druga tkiva, režnjevi janjika su izvađeni i ostavljeni da stoje u ND960Ca2+ (NaCI 96mM, KCI 2mM, MgCI21 mM, Hepes 10mM, pH 7. 85 sa NaOH)

Posle uklanjanja oocita, mišići i koža su odvojeno zašiveni.

Režnjevi jajnika su smanjeni u klastere od 10/20 oocytes, stavljeni u eprivete sa rasstvorom kolagenaze (1 mg/ml) i ostavljene u pokretu u inkubatoru u toku 1 h.

Na kraju ovog koraka, kada su oociti dobro odvojeni jedan od drugog, isprani su tri puta sa MD960Ca2+ i tri puta sa NDE (ND96ØCa2+ + CaCI2 0. 9mM, MgCi2 0. 9 mM, piruvat 2. 5 mM, gentamicin 50 mg/i)

Dobijeni oociti su u različitim stadijumima razvoja. Samo ćeliije u stadijumima V ili VI su odabrane za injkciju RNk za dalje ekspreimente.

Dan posle pripreme, oocisiti su injektirani (Drummond Nanoject) sa 20 ng Navi. 3 cRNA i čuvani u NDE.

Polazeći od 48h posle injekcije mRNK zabeležene su struje celih ćelija pomoću automatizovanog uređaja sa dvo -mikroelektrodnim ukleštenjem napona.

Tipične mikroelectrode imaju otpornost os 0. 5 do 1 Mohm i i napunjene su sa 3M KCI.

Kontrolna serija rastvora sadrži (mM): NaCI 98, MgCI21, CaCI21. 8, HEPES 5 (pH 7. 6).

Jedinjenja su pripremljena u osnovnim rastvorima (20mM) i rastvoreni do krajnjih koncentracija rastvorima u spoljšanem kupatilu.

Beleženie jačine struja:

Odnos jačine struje/napona (IA/) za struje Navi. 3 koje se oslobađaju u oocitima je prvo ispitivan da bi se odredio potencijal membrane koj izaziva maksimalnu aktivaciju. Navi. 3 pokazuje da maksimalna kativacija na 0 mV, koju smo primenili kao test potencijal (Vtest) za isptitivanja blokiranja toninosti.

Karakteristike inaktivacije u stacionarnom stanju Navi. 3 struja su zatim ispitivane kako bi se odredili potencijali membrana za stanje u mirovanju (Vrest) kada je raspoloživost kanala maksimalna (lmax), i membranski potencijal za polovinu maksimalne inaktivaije (I1/2) proizvodi polovinu raspoložive maksimalne struje (I1/2), respektivno. Ovi dvo-voltažni (naponski) uslovi su zatim primenjeni za procenu naponske zavisnosti blokiranja toničnosti.

[0130] Na kraju protokol koji se sastoji iz dva koraka je upotrebljen da bi se odredila naponska zavisnost blokiranja Navi. 3: oociti su priključenii na -80 mV, struje su aktivirane u pusnim koracima od 100 ms do 0 mV (Vtest) od 3000 ms prethodno uravnotežen potencijal na -80 mV (mirovanje, lmax uslov) i -40 mV (depolarizovan, 114 uslov), respektivno.

Amplitude struje pod dva uslova su snjimljene u odsustvu jedinjenja i u prisustvu različitih koncetracija jedinjenja (uz ispiranje između ovih) da bi se odredile krive koncentracija- inhibicija i vrednosti IC50 za blokiranje toniičnosti pod depolarizovanim sulovima (polovine maksimalne raspoložive sturje).

Aktivnost Nav. 1. 3 natrijumvih kanala, izraćena kao IC50 (R) -izomera predmetnog pronalaska i jedinjenja sa kojim se poredi data je u Tabeli I.

Primer 6

Formalinski test na mišu

Prema modifikovanom protokolu Rosland et al (1990) miševima je injektiran subkutano (s. c. ) 20 µl 2, 7% rastvora formalina u plantarnu površinu leve zadnje šape i odmah postavljen u providne komore PVC za posmatranje (23 x 12 x 13 cm).

Test jedinjenje je (20 mg/kg) admisnitrirano p. o. 15 min pre injekcije formalina u zapremini od 10 ml/kg telesne težine u grupama od po 10 miševa po dozi. Kontrolna grupa je tretirana nosačem.

Ponašanje uzrokovano bolom je kvantifikovano brojanjem vremena zbirnih lizanja (secunde) šape u koju je injektiran formalin. Merenja su zabeležena tokom kasnije faze 30-40 min posle injekvcije formalina (Tjolsen et al 1992).

Analgetički efekt jedinjenja je izračunat kao % inhibicije vremena zbirnog lizanja u odnosu na kontrolnu grupu.

Kao što je dato u Tabeli II upotrebljena su oba (R)-izomera koja pokazuju sličnu (statistički se ne razlikuju) ili bolju analgetičku aktivnost od jedinjenja sa kojima su poređena.

Rezultati

Tabela I.

Prema uslovim i kriterijumima korišćenim u ovoj prijavi i zahtevima iek koji je aktivan kao modulator natrijumovih i/ili kalcijumovih kanal se smatra da u suštini mena bilo kakav MAO-B inhibitorni efekt pri dozama koje su terapeutski efikasne u prevenciji, ublažavanju i/ili lečenju bolesti u kojima dati mehanizam (mehnaimzmi) igra patološku ulogu kada su odnosi između vrednosti za IC50 Nav 1. 3 i za IC90 MAO-B i odnosi između vrednosti za IC50 Ca2+N-Tipa i za IC90 MAO-B manje od 0. 1. Slično, Iek koji je aktivan kao modulator natrijum i/'iii kalcijum kanala se smatra da ispoljava značajno smanjen MAO-B inhibitorni efekt pri dozama koje su terapeutski efikasne u prevenciji, ublažavanju i/ili lečenju bolesti u kojima dati mehanizam (mehanizmi) igra patološku ulogu kada su odnosi između vrednosti za IC50 Nav 1. 3 i za IC90 MAO-B i odnosi između vrednosti za IC50 Ca2+ i IC90 MAO-B manje od 0. 5, ali je bar jedna nije manja od 0. 1.

Claims (36)

1.    Upotreba (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida bez (S)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida ili (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida bez (S)-2-[4-(2-hlorbenzilozy)benzilamino]-N-metilpropanamida, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za proizvodnju leka koji je selektivno aktivan kao mnodulator natrijum i/ili kalcijum kanala za prevenciju, uzblažavanje ili lečenje patoloških stanja odabranih od bola, migrena, ankilosing spondilitisa, cervikalnog artritisa, fibromijaigije, gihta, juvenilnog reumatoidnog artritisa, lumbosakralnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, psorijaznog artritisa, reumatičnih bolesti, psoriajaze, dermatitisa, opekotina od sunca, astme, alergijskog rinitisa, respiratornog distresnog sindroma, bronhitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća, periarteritis nodoze, tiroiditisa, multiple skleroze, sarkoidoze, Bechet'ovog sindroma, polimiozitisa, gingivitisa, ulcerativenog kolitisa, Crohn'ove bolesti, ileitisa, proktitisa, celijakije, enteropatije, microskopskog ili kolagenog kolitisa, eozinopfilnog gastroenteritisa, stvaranje divertikula kao rezultat posle proktokolektomije i post ileonatalnih anastomoza, sindroma nadraženih creva uključujući pilorospazam, nervozna indigestija, spastičkog debelog screva, spastičkog kolitisa, spastičkog creva, intestinalne neuroze, funkcionalnog kolitisa, mucoznog kolitisa i laksativnog kolitisa, atrofičnog gastritisa, gastritisa varialoforme, peptičke ulceracije, piroze, oštećenja Gl trakta sa Helicobacter pilori, bolest želidačno-jednjačog refluksa, gastropareza kao diabetička gastropareza, ne-ulcerativna dispepsija (NUD), emezis, dijareja, visceralna inflamacija, preterano aktivna mokraćna bešika, prostatitis kao što je hronični bakterijski i hronični ne-bakterijski prostatitis, prostadinija, interstitialni cistitis, urinarna incontijencija, adneksitis, inlamacija pelvisa, bartolinitis i vaginitis, pri čemu je dati lek u suštini bez MAO inhibitornog efekta ili ispoljava značajno smanjen MAO inhibitorni efekt pri dozama koje su terapeutski efikasne u preveciji, ublažavanju i/ili lečenju datih patoloških stanja.

2.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je patološko stanje odabrano od sindroma bola, migrene, ulcerativnog kolitida, Crohn'ove bolesti, ileitias, proktitisa, celijakije, enteropatija, microscopskih ili kolagenog kolitisa, eosinofilnog gastroenteritisa, stvaranje divertikula kao rezultat proktokolektomije i post ileonatalne anastomoze, sindroma nadraženih creva uključujući pilorospazma, nervozne indigestiije, spastičkog debelog creva, spastičkog kolitisa, spastičkog creva, intestinalne nervoze, funkcionalnog kolitisa, mukoznog kolitisa i laksativnog kolitisa, atrofičnog gastritisa, gastritisa varialoforme, peptičke ulceracije, piroze, oštećenja Gl trakta sa Helicobacter pilori, bolesti želidačno- jednjačog refluksa, gastropareza kao diabetička gastropareza, ne-uicerativne dispepsije (NUD), emezisa, dijareje, visceralne inflamacije, preterano aktivne mokraćne bešike, prostatitisa kao što je hronični bakterijski i hronični ne-bakterijskog prostatitisa, prostadinija, interstitialnog cistitisa, urinarne incontijencije, adneksitisa, inlamacija pelvisa, bartoiinitisa i vaginitisa.

3.    Upotreba prema jednom od zahteva 1 i 2, naznačena time, što je patološko stanje, sindrom bola.

4.    Upotreba prema zahtevu 3 naznačena time, što je sindrom bola, sindrom neuropatskog bola.

5.    Upotreba prema zahtevu 4 naznačena time, što sindrom neuropatskog bola obuhvata: obuhvataju dijabetičku neuropatiju; išijatikus; nespecifični bol u donjim leđima, bol koji motiče ot multiple skleroze; fibromijalgiju: HlV-povezanu neuropatiju; neuralgiju, kao što je post-herpetična neuralgija i trigeminalna neuralgija; i bol nastao od fizičke trauma, amputacije, kancera, toksina ili hroničnih inflamatornih stanja; pritiska na kičmeni stub, nervni koren, periferni nerv i putanje centralnog bola.

6. Upotreba prema zahtevu 3, naznačena time, što sindrom bola je hronični bol.

7.    Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, hronični bol obuhvata: bol izazvan inflamacijom, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom ili kao posledica bolesti, akutne povrede ili traume, bol u gornjem delu leđa i bol u donjem delu leđa nastao kao posledica sistematske, regionalne ili primarne bolesti kičme kao što je radikulopatija, bol u kostima usled osteoartritise, osteoporoze, metastaze na kostima ili iz nepoznatih razloga, bol u pelvisu, bol povezan sa povredom kičmenog stuba, kardiačni bol u grudima, ne-kardijačni bol u grudima, centralni bol posle šloga, miofacijalni bol, bol od kancera, bol od AIDS-a, bol srpsatih ćelija, gerijatrijski boi ili bol izazvan glavoboljom, sindrom temporomandibularnog zgloba, giht, sindromi fibroze ili grudnog izlvodnog kanala, bol povezan sa operacijom i posledice operacije.

8.    Upotreba prema zahtevu 3, naznačena time, što sindrom bola je akutni bol.

9.    Upotreba prema zahtevu 8, naznačena time, što akutni bol obuhvata: akutni bol izazvan akutnom povredom, bolešću, sportskim povredama, karpal tunel sindrom, opekotine, mišićno-skeletalnih uganuće i nategnuće, mišićno- vezivno nategnuće, bol cervikobrahialnih sindroma, gastrični ulkus, duodenalni ulkus, dismenorheja, endometrioza ili operacija kao šot je operacija na otvorenom srcu ili bypass operacija, post operativni bol, bol usled kamena u buregu, bol usled kamena u žuči, pododiljski bol ili dentalni bol.

10.    Upotreba prema zahtevu 3, naznačena time, stoje sindrom bola, inflamatornog tipa.

11.    Upotreba prema jednom od zahteva 1 i 2, naznačena time, što je patološko stanje, migrena.

12.    Upotreba prema zahtevu 11, naznačena time, što migrena obuhvata; transformisane migrene ili evolutivne glavobolje, histaminska glavobolja {kluster), glavobolja usled napetosi kao i poremećaji nastali usled sekundarane galvobolje, kao što su oni izvedeni od infekcija, metaboličkih poremećaja ili drugih sistemskih bolesti i drugih akutnih glavobolja, paroksismalna hemikranija nastala usled pogoršanja prethodno navedene primarnih i sekundarnih galvobolja.

13.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je patološko stanje odabrano od ankiloznog spondilitisa, cervikalnog artritisa, fibromijalgije, gihta, juvenilnog reumatoidnog artritisa, lumbosakralnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, psorijaznog artritias i reumatičnih bolesti.

14.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je patološko stanje odabrano od psorijaze, dermatitisa i opekotina od sunca.

15.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, stoje patološko stanje odabrano od astme, alergijskog rinitisa, respiratornog distres sindroma, bronhitisa i hronične osptruktivne bolesti pluća.

16.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, je patološko stanje odabrano od periarteritis nodoze, tiroiditis<, multiple sklerozr, sarkoidoze, Bechet'ovog sindroma, polimiositisa i gingivitisa.

17.    Upotreba prema jednom od zahteva 1 i 2, naznačena time, stoje patološko stanje odabrano od: ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, ileitisa, proktitisa, celijakije, mikroskopske enteropatije ili colagenog kolitisa, eozinopfilnog gastroenteritisa, stvaranja divertikula kao rezultat proktokolectomije i post ileonatalnih anastomoza, sindroma natradženih creva uključujući pilorospazam, nervne indigestije, spastičnog debelog crevo, spastičnog kolitisa, spastičnog creva, intestinaine nervoze, funkcioinog kolitisa, mukoznog kolitisa i laksativnog kolitisa; atrofičnog gastritisa, gastritisa varialoforme, peptične ulceracije, piroze, oštećenja Gl trakta bakterijom Helicobacter pilori, bolest gastroesofagalnog refluksa, gastropareza kao što je dijabetička gastropareuza; i druge funkcionalne bolesti creva kao što je ne-ulcerativna dispepsija (NUD), emezisa, dijareje, i visceralne inflamacije.

18.    Upotreba prema jednom od zahteva 1 i 2, naznačena time, što je patološko stanje odabrano od: oboljenja preterano aktivne mokraćne bešike, prostatitisa kao što je hronični bakterijski i hronični ne-bakterijski prostatitis, prostadinija, interstitialni cistitis, urinarna incontijencija, adneksitis, inlamacija pelvisa, bartolinitis i vaginitis.

19.    Upotreba (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida bez (S)-2-[4-{2-fluorobenziioksi)benzilamino]propanamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno soli sa metansulfonskom kiselinom prema jednom od zahteva 1 do 18.

20.    Upotreba (R)-2-[4-(2-hlorbenzi! oksi)benzilamino]-N-metilpropanamide bez (S)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamide, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno soli sa metansulfonskom kiselinom prema jednom od zahteva 1 do 18.

21.    Upotreba prema jednom od zahteva 1 do 19, naznačena time, što enzim MAO je MAO-B izoform.

22.    Upotreba (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida bez (S)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida ili (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida bez (S)-2-[4-(2-hiorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno soli sa metansulfonskom kiselinom za dobijanje leka za prevenciju, ublažavanje i/ili lečenje sindroma bola, koji je u dozama koje su terapeutski efikasne za lečenje sindroma bol, u sištini bez bilo kakvog MAO-B inhibitornog efekta ili ispolava zančajno smanjen MAO-B inhibitorni efekt.

23.    Upotreba prema jednom od zahteva 1 do 22, naznačena time, što obuhvata lečenje ustanovljenih simptoma i profilkatičko lečenje.

24.    Upotreba prema jednom od zahteva 1 do 23, naznačena time, što je pojedinačni (R)-izomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, upotrebljena u kombianciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa.

25.    Upotreba prema zahtevu 24, naznačena time, što drugi terapeutski agens je gabapentin.

26.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksijbenzilaminojpropanamid bez {S)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzil amino]propanamida, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno njegov metansulfonat, za upotrebu u selektivnom lečenju sindroma bola ili migrene, pri čemu je terapeutska aktivnost datog jedinjenja u suštini bez MAO inhibitornog štetnog efekta ili ispoljava značajno smanjen MAO inhibitorni sporedni efekt.

27.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 26, naznačena time, što sindrom bola je neuropatskog ili inflamatornog tipa.

28.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanami bez (S)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida, or a farmaceutski acceptable salt thereof, preferably its methanesulfonate, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno njegov metansulfonat, za upotrebu u selektivnom lečenju sindroma bola ili migrene, pri čemu je terapeutska aktivnost datog jedinjenja u suštini bez MAO inhibitornog štetnog efekta ili ispoljava značajno smanjen MAO inhibitorni sporedni efekt.

29.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 28, naznačena time, što je sindrom bola neuropatskog ili inflamatornog tipa.

30.    Jedinjenje odabrano od (R)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida bez {S)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)benzilamino]propanamida i (R)-2-[4-(2-hlorbenziloksi)benzilamino]-N-metilpropanamida bez (S)-2-[4-hlorbenziioksi)benzilamino]-N-metilpropanamida, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek koji je selektivno aktivan kao modulator natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala za upotrebu u prevenciji, ublažavanju i/ili lečenju patoloških stanja odabranih od bola, migrena, ankilosing spondilitisa, cervikalnog artritisa, fibromijalgije, gihta, juvenilnog reumatoidnog artritisa, lumbosakralnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, psorijaznog artritisa, reumatičnih bolesti, psoriajaze, dermatitisa, opekotina od sunca, astme, alergijskog rinitisa, respiratornog distresnog sindroma, bronhitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća, periarteritis nodoze, tiroiditisa, multiple skleroze, sarkoidoze, Bechet'ovog sindroma, polimiozitisa, gingivitisa, uicerativenog kolitisa, Crohn’ove bolesti, ileitisa, proktitisa, celijakije, enteropatije, microskopskog ili kolagenog kolitisa, eozinopfilnog gastroenteritisa, stvaranje divertikula kao rezultat posle proktokolektomije i post ileonatalnih anastomoza, sindroma nadraženih creva uključujući pilorospazam, nervozna indigestija, spastičkog debelog screva, spastičkog kolitisa, spastičkog creva, intestinalne neuroze, funkcionalnog kolitisa, mucoznog kolitisa i laksativnog kolitisa, atrofičnog gastritisa, gastritisa varialoforme, peptičke ulceracije, piroze, oštećenja Gi trakta sa Helicobacter pilori, bolest želidačno- jednjačog refluksa, gastropareza kao diabetička gastropareza, ne-ulcerativna dispepsija (NUD), emezis, dijareja, visceralna inflamacija, preterano aktivna mokraćna bešika, prostatitis kao što je hronični bakterijski i hronični ne-bakterijski prostatitis, prostadinija, interstitialni cistitis, urinarna incontijencija, adneksitis, inlamacija pelvisa, bartolinitis i vaginitis, naznačeno time, što je dati lek u suštini bez MAO inhibitornog efekta ili ispoljava značajno smanjen MAO inhibitorni efekt pri dozama koje su terapeutski efikasne u preveciji, ublažavanju i/ili lečenju datih patoloških stanja.

31.    Jedinjenje prema zahtevu 30 za upotrebu prema zahtevu 30 naznačeno time, stoje patološko stanje odabrano od bola, migrene, ulcerativnog kolitida, Crohn'ove bolesti, ileitias, proktitisa, celijakije, enteropatija, microscopskih ili kolagenog kolitisa, eosinofilnog gastroenteritisa, stvaranje divertikula kao rezultat proktokolektomije i post ileonatalne anastomoze, sindroma nadraženih creva uključujući pilorospazma, nervozne indigestiije, spastičkog debelog creva, spastičkog kolitisa, spastičkog creva, intestinalne nervoze, funkcionalnog kolitisa, mukoznog kolitisa i laksativnog kolitisa, atrofičnog gastritisa, gastritisa varialoforme, peptičke ulceracije, piroze, oštećenja Gl trakta sa Helicobacter pilori, bolesti želidačno-jednjačog refluksa, gastropareza kao diabetička gastropareza, ne-ulcerativne dispepsije (NUD), emezisa, dijareje, visceralne inflamacije, preterano aktivne mokraćne bešike, prostatitisa kao što je hronični bakterijski i hronični ne-bakterijskog prostatitisa, prostadinija, interstitialnog cistitisa, urinarne incontijencije, adneksitisa, inlamacija pelvisa, bartoiinitisa i vaginitisa.

32.    Jedinjenje prema zahtevu 30 za upotrebu prema jednom od zahteva 30 i 31, naznačeno time, što je patološko stanje, sindrom bola.

33.    Jedinjenje prema zahtevu 30 za upotrebu prema zahtevu 32 naznačeno time, što je sindrom bola, sindrom neuropatskog bola.

34.    Jedinjenje prema zahtevu 30 za upotrebu prema jednom od zahteva 30 i 31, naznačeno time, što je patološko stanje, migrena.

35.    Jedinjenje prema zahtevu 30 za upotrebu prema jednom od zahteva 30 i 31, naznačeno time, što je batološko stanje, sindrom bola kao stoje definisan prema jednom od zahteva 4 do 10.

36.    Jedinjenje prema zahtevu 30 za upotrebu prema jednom od zahteva 30 i 31, naznačeno time, što jepatološko stanje, migrena kao što je definisano u zahtevu 12.