ME02073B - Novi postupak sinteze agomelatina - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak industrijske sinteze agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1 -naftil)etil]acetamida koji ima formulu (I) :

Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-l-naftil)etil]acetamid, poseduje korisna farmakološka svojstva.

Ispoljava dejstvo dvostruke osobenosti, da je sa jedne strane agonist na receptorima melatoninergičnog sistema, a sa druge strane je antagonist receptora 5-HT2C-Ova svojstva mu daju aktivnost u centralnom nervnom sistemu i, preciznije, u lečenju opšte depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.

Agomelatin, njegova proizvodnja i njegova upotreba u terapeutske svrhe, opisani su u evropskim patentima EP 0 447 285 i EP 1 564 202.

Za procenu farmaceutske koristi od ovog jedinjenja, važno je i da se sa njim može pristupiti u proces izvođenja industrijske sinteze, koji se lako postavlja u industrijski postupak, koji proizvodi agomelatin u dobrom prinosu i odlične čistoće.

Patent EP 0 447 285 opisuje pristup od osam etapa do agomelatina, počevši od 7-metoksi-l-tetralona sa prosečnim prinosom ispod 30 %.

U patentu EP 1 564 202, zahtevalac nudi novi postupak sinteze koji je mnogo izvodljiviji i industrijski povoljniji, sa samo četiri koraka i, koji omogućava dobijanje agomelatina na veoma reproducibilan način u obliku dobro definisane kristalne forme.

Dokument FR 1 141 276 A opisuje transformaciju hidroaromatičnih nitrila u odgovarajuće zasićene amide u smeši sirćetnog anhidrida i sirćetne kiseline ili u samom sirćetnom anhidridu.

Dokument US 3 062 869 A opisuje postupak redukcije derivata nitrila u njihova odgovarajuća monoacetilna jedinjenja, naročito redukciju fenilacetonitrila u N-(2-feniletil)acetamid, u samom sirćetnom anhidridu i u prisustvu baze.

Zahtevalac nastavlja ova istraživanja i nudi novi postupak sinteze agomelatina, još uspešniji od onog koji je opisan u prethodnim tehnikama : agomelatin se dobija direktno, polazeći od (7-metoksi-l-naftil)acetonitrila, koji omogućava da se sinteza u potpunosti realizuje u samo tri koraka, polazeći od 7-metoksi-l-tetralona. Ovaj novi postupak omogućava dobij anje agomelatina na reproducibilan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja, sa čistoćom koja je kompatibilna sa njegovim korišćenjem kao aktivnog farmaceutskog principa.

Korist od jednog ili više koraka u toku postupka sinteze je uvek industrijsko pitanje zbog omogućavanja dobitka na vremenu, prinosu i posledično, konačnog manjeg troška. Međutim, smanjivanje broja koraka u sintezi nije jednostavan postupak posebno kada su u pitanju industrijske količine : dva vezana koraka zaokružuju broj i količinu reagenasa u prisustvu pojačivača, složenost smeše, a teško je i menjanje prečišćavanja proizvoda reakcije. Na kraju, velika je i verovatnoća pojavljivanja sekundarnih proizvoda zbog većeg broja reagenasa prisutnih u isto vreme.

Zahtevalac sada nudi industrijski postupak koji omogućava dobijanje agomelatina, direktno polazeći od (7-metoksi-l-naftil)acetonitrila.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja koje ima formulu (I):

koji je naznačen time što u reakciju stupa (7-metoksi-l-naftil)acetonitril formule (II) :

koji se podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raney nikla u sredini koja se sastoji od sirćetnog anhidrida, a u reakcionoj sredini sastavljenoj od etanola i vode, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izdvaja u obliku čvrste materije.

Jedinjenje formule (II) se dobija klasičnim reakcijama organske hernije. Jedinjenje formule (II) može se, na primer, dobiti kondenzacijom cijanosirćetne kiseline na 7-metoksi-tetralon i, zatim, oksidacijom proizvoda kondenzacije, kako je i opisano u patentima EP1564204 i EP1564205.

Na poželjan način, transformacija jedinjenja formule (II) ujedinjenje formule (I) u skladu sa pronalaskom, izvodi se u prisustvu minimalno 5 bara, a poželjnije se izvodi pod pritiskom koji je između 10 bara i 50 bara vodonika.

Prednost ima izvođenje transformisanja jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (I) prema pronalasku na temperaturi između 25°C i 90°C, a preciznije, između 50°C i 70°C.

Količina Raney nikla koja se upotrebljava u reakciji transformisanja jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (I) je minimalno masenih 5%, a najpoželjnije je između 10% i 20% masenih.

Polama protonska sredina koja se koristi za reakciju transformisanja jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (I) sastoji se od etanola i vode. Reakciona sredina sadrži, sem toga, opciono natrijum acetat.

Ovaj postupak je naročito koristan iz sledećih razloga :

- omogućava industrijsko dobijanje jedinjenja formule (I) u samo jednom koraku polazeći od (7-metoksi-l-naftil)acetonitrila sa odličnim visokim prinosima od 85%. Ovaj novi postupak omogućava, isto tako, pristup jedinjenju formule (I) u samo 3 koraka, polazeći od 7-metoksi-tetralona ;

- dobijeno jedinjenje formule (I), na reproducibilan način ispoljava karakteristike kristalnog oblika opisanog u patentu EP 1564202 ;

- što se tiče uslova izvođenja, omogućavaju da se minimalizuje formiranje sekundarnog preovlađujućeg proizvoda reakcije : N,N-bis[2-(7-metoksi-l -naftil) etiljacetamida, koji nastaje dimerizacijom dva reakciona intermedijera. Zaista je unapred bilo teško razmatrati o direktnom dobijanju jedinjenja formule (I) polazeći od (7-metoksi-l-naftil)acetonitrila pod čistim uslovima kompatibilnim sa njegovim potonjim farmaceutskim korišćenjem, zbog postojanje ove sekundarne reakcije čije učešće dramatično raste kada se reakcija izvodi «one pot» (u jednom sudu, prim. prev.). Bila su neophodna dugotrajna i mukotrpna istraživanja uslova izvođenja da bi se stiglo do stepena onečišćenja dimerizovanog jedinjenja koji je prihvatljiv za potonje korišćenje jedinjenja formule (I) kao leka.

Primeri u nastavku ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju ni na koji način.

Primer 1 : N-[2-(7-metoksi-l-naftil)etil]acetamid

U reaktor od 670 L stavi se 85,0 kg 7-metoksi-l-tetralona, 60,3 kg cijanosirćetne kiseline i 15,6 kg heptanske kiseline u toluenu i u prisustvu 12,7 kg benzilamina ili 11,0 kg anilina. Smeša se podvrgne refluksu. Kada se sav polazni supstrat potroši, rastvor se ohladi i filtrira. Dobijeni talog se ispere sa toluenom pa se dobijeni rastvor ispere sa rastvorom 2N sode, a zatim sa vodom do neutralne reakcije. Posle uparavanja rastvarača, dobijeni ostatak se kristališe iz smeše etanol/voda (80/20) da bi se dobio naslovljeni proizvod sa prinosom od 90% i odlične hemijske čistoće od 99%.

Tačka topljenja : 48-50°C

Stade B : (7-metoksi-l-naftil)acetonitril

U reaktor od 670 L stavi se 12,6 kg 5% paladijuma na ugljenu u toluenu i podvrgne refluksu, a zatim se doda 96,1 kg (7-metoksi-3,4-dihidro-l-naftalenil) acetonitrila u rastvoru toluena, kao i 63,7 kg alil metakrilata. Reakciona smeša se podvrgne refluksu, a zatim hromatografiji parnih faza. Kada se sav polazni supstrat potroši, reakcioni rastvor se ohladi do temperature sredine i zatim filtrira. Posle uparavanja toluena, dobijeni ostatak se kristališe iz smeše etanol/voda (80/20) da bi se dobio naslovljeni proizvod sa prinosom od 91% i odlične hemijske čistoće od 99%.

Tačka topljenja: 83°C

Korak C : N-[2-(7-metoksi-l-naftil)etil]acetamid

U reaktor od 8 L, stavi se 136 g Raney nikla, 2,06 L etanola i 0,23 L vode. Uz mešanje na 70 °C i pod 30 bara vodonika, postepeno se doda jedinjenje dobij eno u Koraku B (0,8 kg) u obliku rastvora u sirćetnom anhidridu (2,4 L). Po završetku dodavanja, reakciona sredina se meša 1 sat pod vodonikom na 30 bara, zatim se reaktor dekompresuje i tečnost filtrira. Posle ukoncentrisavanja reakcione sredine, dobijeni ostatak se kristališe iz smeše etanol/voda (35/65) da bi se dobio naslovljeni proizvod sa prinosom od 89% i odlične hemijske čistoće od 99%.

Tačka topljenja: 108°C

Primer 2: Određivanje kristalnog oblika jedinjenja N-[2-(7-metoksi-l-naftil)etil] acetemida dobijenog u Primeru 1

Beleženje podataka je izvedeno na difraktometru visoke rezolucije D8 Bruker AXS sa sledećim parametrima: ugaonim područjem 3°-90° na 20, jednim korakom od 0. 01° i 30 s po koraku. Prašak N-[2-(7-metoksi-l-naftil)etil]acetemida, dobijen u Primeru 1, stavlja se na nosač kako bi se namestio za prenos. Izvor X zrakova je bakama cev (λCuK.1=1,54056 Å). Nosač se sastoji od monohromatora ispred (kristal Ge(lll)) i detektora rasute energije čvrste mase (MXP-D1, Moxtec-SEPH).

Jedinjenje je dobro kristalisano: širina pruga na polovini visine je reda 0,07° na 20. Isto tako, određeni su i sledeći parametri:

• monoklinsko kristalno okce,

• parametri okca : a = 20,0903 Å, b = 9, 3194 Å, c = 15,4796 Å, β = 108,667°

• grupa razmaka : P21/n

Primer 3: Određivanje kristalnog oblika jedinjenja N-[2-(7-metoksi-l-naftil)etil] acetemida, dobijenog u Primeru 1, puteni dijagrama difrakcije X zraka praška

Kristalni oblik jedinjenja koje je dobijeno u Primeru 1, opisan je sledećim dijagramom difrakcije X zraka praška, koji je izmeren na difraktometru Siemens D5005 (bakama antikatoda) i izražen kao među-mrežna udaljenost d, ugao Bragg 2 teta i, relativni intenzitet (izražen u procentima u odnosu na najintenzivniju prugu):

Claims (4)

1. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) koji je naznačen time što u reakciju stupa (7-metoksi-l-naftil)acetonitril formule (II): koji se podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raney nikla u sredini koja se sastoji od sirćetnog anhidrida, a u reakcionoj sredini sastavljenoj od etanola i vode, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izdvaja u obliku čvrste materije.

2.    Postupak za sintezu jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1 koji je naznačen time što se reakcija izvodi pod pritiskom vodonika između 10 bara i 50 bara.

3.    Postupak za sintezu jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što se reakcija izvodi na temperaturi između 25°C i 90°C.

4. Postupak za sintezu jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što je količina Raney nikla, koja se koristi u reakciji između masenih 10% i 20%.