ME02208B - Separacija enantiomera triazin derivata koristeći tartaratnu kiselinu - Google Patents
Separacija enantiomera triazin derivata koristeći tartaratnu kiselinuInfo
- Publication number
- ME02208B ME02208B MEP-2015-154A MEP15415A ME02208B ME 02208 B ME02208 B ME 02208B ME P15415 A MEP15415 A ME P15415A ME 02208 B ME02208 B ME 02208B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- amino
- optionally substituted
- halogen
- Prior art date
Links
- -1 triazine derivatives enantiomers Chemical class 0.000 title claims description 78
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 17
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 title claims description 15
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 35
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 35
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 35
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 31
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- UXHLCYMTNMEXKZ-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n,4-trimethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine;hydrochloride Chemical group Cl.CC1N=C(N)NC(N(C)C)=N1 UXHLCYMTNMEXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GFICWFZTBXUVIG-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n,4-trimethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine Chemical compound CC1N=C(N)NC(N(C)C)=N1 GFICWFZTBXUVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- HNYITRYLGXEGHN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-6-n,6-n-dimethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(N)NC(N(C)C)=NC1C1CCCCC1 HNYITRYLGXEGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RXEHRLRAMOIQTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;6-n,6-n,4-trimethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CC1N=C(N)NC(N(C)C)=N1 RXEHRLRAMOIQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical group CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
EP2646422
Poxel
200 avenue Jean Jaures
69007 Lyon
FR
SEPARACIJA ENANTIOMERA TRIAZIN DERIVATA KORISTEĆI TARTARATNU KISELINU
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na novi proces separacije enantiomera derivata triazina koji uključuje tartaratnu kiselinu.
Pozadina pronalaska
Dihidro-1,3,5-triazini su se pokazali korisnima u lečenju patologija povezanih sa inzulinskom rezistencijom, naročito dijabetesa tipa II (vidi WO2001/055122).
Poznato je kako biološka aktivnost enantiomera racemskih jedinjenja može značajno da se razlikuje zavisno od dva enantiomera. Posledično, često postoji jedan enantiomer koji poseduje naglašeniju aktivnost, što ga čini korisnijim kao aktivni princip u medikamentu.
Korišćenje ovog enantiomera umesto racemata donosi prednosti. Specifično, viša aktivnost identifikovanog enantiomera omogućava smanjenje doziranja aktivnog principa u medikamentu. Niže doziranje potom omogućava smanjenje štetnih nuspojava. Prema tome, poželjno je za aktivni princip da se sastoji samo od čistog enantiomera koji poseduje najveća željena biološka dejstva.
Postoje brojni postupci za separaciju racemske smeše u njena dva čista enantiomera. Za daljnje informacije u vezi toga, referencira se naročito na knjigu "Chirotechnology" od R.A. Sheldon (1993) objavljenu od Dekker.
Primeri takvih procesa koji mogu da se pomenu uključuju:
· separaciju baziranu na razlici u fizičkim osobinama
· separaciju baziranu na korišćenju biotehnoloških postupaka (cele ćelije, enzimi, itd.)
· separaciju baziranu na korišćenju hromatografskih postupaka
· separaciju baziranu na formiranju dijastereoizomera (soli, adicija hiralnog centra).
Do danas je opisano nekoliko procesa koji dozvoljavaju separaciju oba enantiomera dihidro-1,3,5-triazina. Ovi enantiomeri razdvojeni su na primer formiranjem dijastereoizomernih soli koje su formirane reagovanjem dihidro-1,2,3-triazina sa hiralnim agensom poput tartaratne kiseline (WO2004/089917), kristalizovanjem sa kontrolisanom veličinom čestica (PCT/EP2009/059769), i preferencijalnim kristalizovanjem (PCT/EP2010/054037).
Prethodno opisani proces koji uključuje formiranje dijastereoizomernih soli je specifičan za određene hiralne reagense. Određenije, proces zahteva da tražena dijastereoizomerna so selektivno kristalizuje kako bi se prikupila iz medijuma, a to nije slučaj sa svim hiralnim reagensima. Najdelotvorniji hiralni reagensi za korišćenje u ovom procesu, poput di-O,O'-p-toluil-L-tartaratne kiseline, su prilično skupi i nisu tako lako dostupni kao tartaratna kiselina koja se također razmatra za korišćenje u ovom prethodnom procesu. Nadalje, početni materijal za ovaj proces je triazin derivat kao njegova slobodna bazna forma, i kao uobičajeno putevi za pripremu vode do hidrohlorid soli triazin derivata, ovaj proces neophodno implikuje korak ponovnog formiranja slobodnog triazin derivata iz odgovarajuće hidrohlorid soli.
U ovom kontekstu, Aplikant je neočekivano otkrio novi proces za separaciju enantiomera triazin derivata formiranjem dijastereoizomernih soli, uključujući tartaratnu kiselinu kao hiralni reagens i koristeći triazin derivate u formi soli. Ovaj proces pruža separaciju enantiomera uz viši prinos, sa manje nečistoća i sa nižim troškovima u odnosu na prethodno opisani proces. Glavni nedostaci procesa pređašnje struke su zapravo prevaziđeni mogućnošću da se ide izravno iz soli triazina i sa neočekivanim kristalizovanjem željene dihidro-1,3,5-triazin soli.
Opis pronalaska
Proces pronalaska uključuje korak separacije enantiomera triazin derivata formule (I) ispod:
u čemu:
· R1, R2, R3 i R4 su nezavisno odabrani između sledećih grupa:
o H;
o (C1-C20) alkil opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi ili (C3-C8) cikloalkil;
o (C2-C20) alkilen opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
o (C2-C20) alkin opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
o (C3-C8) cikloalkil opcionalno supstituisan sa (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
o (C3-C8) heterocikloalkil koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
o (C6-C14) arilalkil (C1-C20) opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C6-C14) aril opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil; ili
o (C5-C13) heteroaril koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil; R1 i R2, sa jedne strane, i R3 i R4, sa druge strane, moguće formiraju sa atomom azota na kojeg su vezani prsten sa n-članova (n između 3 i 8) koji opcionalno obuhvata jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te je moguće supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
· R5 je odabran između sledećih grupa:
o (C1-C20) alkil opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C2-C20) alkilen opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C2-C20) alkin opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C3-C8) cikloalkil opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C3-C8) heterocikloalkil koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C6-C14) aril opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C5-C13) heteroaril koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
o (C6-C14) arilalkil(C1-C5) opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil,
· ili so od toga.
Triazin derivati formule (I) u čemu barem jedan od R1, R2, R3 i R4 je atom vodonika mogu da se predstave njihovom tautomernom formom. Primer tautomerske ravnoteže je prikazan ispod u slučaju gde R4=H.
Za jednu poželjnu podgrupu jedinjenja formule (I), barem jedan od R3 i R4 je atom vodonika, drugi od R3 i R4 je kako je iznad opisano, određenije R3 i R4 su oba atomi vodonika.
Za drugu poželjnu podgrupu jedinjenja formule (I), R1 i R2 oba nezavisno predstavljaju C1 do C3 alkil grupu, korisno metil.
Triazin jedinjenje je u formi soli, određenije hidrohlorid soli.
U ovom pronalasku, izraz "so" triazin derivata odnosi se na kiselinsku adicionu so formiranu reagovanjem triazin derivata (kao slobodne baze) sa kiselinom. Među kiselinskim adicionim solima koje mogu da se uzmu u obzir, mogu da se pomenu bromhidrat, hlorhidrat, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartrat, naftilat, mesilat, glukoheptanat, laktobionat, sulfamat, malonat, salicilat, propionat, metilenbis-b-hidroksinaftoat, so gensitinske kiseline, isetionat, di-p-toluoiltartrat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cikloheksil sulfamat, kvinatlaurilsulfonat i slično (vidi na primer S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 : str. 1-19 (1977)). Određenije, so je hidrohlorid so. Za bolju jasnoću, kiselina koja može da se koristi da se formira so može uopšteno da se piše u ovom opisu kao HX. Odgovarajuća aminska so tada će da bude -NHRiRj+X-.
Jedinjenja formule (I) koja su naročito poželjna su: 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin i 2-amino-6-cikloheksil-3,6-dihidro-4-dimetilamino-1,3,5-triazin, u formi njihovih soli.
Jedinjenje formule (I) koje je veoma poželjno je so 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, određenije 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin hidrohlorid.
Cilj procesa prema pronalasku je početi sa smešom oba enantiomera triazin derivata formule (I) u formi soli, i razdvojiti oba enantiomera kako bi se izolovala so jedinstvenog enantiomera triazin derivata formule (I).
Početni materijal procesa iz pronalaska je smeša oba enantiomera jedinjenja formule (I) u formi soli. Poželjno, početni materijal je racemska smeša oba enantiomera jedinjenja formule (I) u formi soli. So racemskog dihidro-1,3,5-triazina može da se sintetizuje prema već opisanim procesima, počevši na primer iz metformina. Internacionalne patentne aplikacije WO 2001/055122, WO 2009/095159 i WO 2009/141040 otkrivaju postupke za pripremu soli racemskog dihidro-1,3,5-triazina. Poželjno, jedinjenje formule (I) je u formi hidrohlorid soli.
Proces prema pronalasku može da obuhvati preliminarni korak koji se sastoji od pripreme racemske dihidro-1,3,5-triazin soli, određenije hidrohlorid soli, na primer prema jednom od postupaka opisanih u jednoj od tri iznad citirane prijave.
Proces prema pronalasku obuhvata sledeće korake:
· korak 1: formiranje dijastereoizomernih tartarat soli triazin derivata reagovanjem soli triazin derivata sa jedinstvenim enantiomerom tartaratne kiseline,
· korak 2: separacija oba dijastereoizomera tartaratne soli,
· korak 3: transformisanje barem jednog izolovanog dijastereoizomera tartaratne soli u drugu so, i
· korak 4: povrat triazin soli dobivene u koraku 3.
Korak 1
Korak 1 je formiranje dijastereoizomerne tartaratne soli triazin derivata sa jedinstvenim enantiomerom tartaratne kiseline.
Formiranje tartaratne soli triazin derivata se izvede reagovanjem soli triazin derivata, poželjno njegove hidrohlorid soli, sa jedinstvenim enantiomerom tartaratne kiseline (2,3-dihidroksibutandionska kiselina). Jedinstveni enantiomer tartaratne kiseline može da se izabere između L-(+)-tartaratne kiseline i D-(-)-tartaratne kiseline, poželjno L-(+)-tartaratne kiseline. Forma kiseline koju se prirodno nalazi je L-(+)-tartaratna kiselina. Forma koja se odnosi kao slika u ogledalu (enantiomerna), D-(-)-tartaratna kiselina, može da se napravi veštački.
Baza je poželjno prisutna u reakcionom medijumu. Mogu da se koriste dva različita izvođenja da se izvede reakcija.
U prvom izvođenju, so triazin derivata, na primer hidrohlorid so, reaguje sa enantiomeromom tartaratne kiseline i baza je prisutna u medijumu da uhvati formiranu kiselinu (HX), na primer HCl, oslobođenu reakcijom. Među bazama koje mogu da se koriste za hvatanje oslobođene kiseline mogu da se pomenu alkilamini poput trietilamina i dietilamina, alkoholamini poput etanolamina, dietanolamina i trietanolamina. U poželjnom izvođenju, baza je trietilamin. U veoma poželjnom izvođenju, baza je trietilamin i so triazin derivata je hidrohlorid; pod tim uslovima, reakcija je potpomognuta rastvorljivošću trietilamin hidrohlorida u reakcionom medijumu.
U drugom izvođenju, so triazin derivata, na primer hidrohloridna so, prvo reaguje sa bazom kako bi se oslobodio odgovarajući triazin derivat kao slobodna baza, i potom reaguje sa enantiomerom tartaratne kiseline. Prema ovom izvođenju, formirana so, na primer NaCl, mora da se ukloni iz reakcionog medijuma, na primer filtrovanjem, poželjno pre reakcije sa tartaratnom kiselinom. Među bazama koje mogu da se koriste da oslobode bazu slobodnog triazin derivata mogu da se pomenu natrijum hidroksid i natrijum metoksid.
Korak 1 može da se izvodi bez rastvarača ili u rastvaraču, poželjno se izvodi u rastvaraču. Rastvarač iz koraka 1 može da se izabere između C1-C4 alkohola, vode i smeša od toga. Poželjno, rastvarač se odabere između metanola, etanola, izopropanola i smeša od toga. Određenije, rastvarač je metanol.
Korak 1 se poželjno izvodi pri atmosferskom pritisku i pri temperaturi koja obuhvata između 20°C i temperature refluksa rastvarača ili smeše rastvarača, na primer 80°C. U specifičnom izvođenju, temperatura medijuma se održava ispod 30°C kada se dodaje baza, reakciona smeša se potom zagreje do refluksa i kristalizovanje se desi tokom progresivnog smanjenja temperature, tipično uključujući barem dve plato faze, na primer pri 50-60°C i 5-10°C.
Korak 1 poželjno vodi kristalizovanju željenog dijastereoizomera tartaratne soli triazin derivata. Eksperimentalni uslovi koraka 1 mogu da se podese da se prati kristalizovanje. Određenije, eksperimentalni uslovi mogu da se podese da preferiraju kristalizovanje jednog dijastereoizomera tartaratne soli. Drugi dijastereoizomer ostaje na primer rastvoren u reakcionom medijumu.
Može da bude neophodno zasejati reakcioni medijum sa kristalima željenog produkta, kako se klasično izvodi u struci kada se proces kristalizovanja ne dešava spontano.
Korak 2
Korak 2 je separacija oba dijastereoizomera tartaratne soli. Korak 2 odgovara određenije izolovanju željenog diastereiozomera tartaratne soli triazin derivata.
Korak 2 odgovara određenije povratu kristala formiranih u koraku 1. Izolovani kristali mogu da se specifičnije povrate filtrovanjem, na primer koristeći dinamičko filter sušilo, ili centrifugiranjem.
Tipični molarni prinosi za sled koji uključuje korake 1 i 2 su u rasponu od 40 do 45%.
Nakon povrata jednog dijastereoizomera, moguće je ponovo obraditi preostalu smešu u prisustvu drugog enantiomera tartaratne kiseline. Ovo izvođenje može da omogući izolovanje drugog enantiomera triazin derivata.
U izvođenju, sled koji obuhvata korake 1 i 2 se izvodi n uzastopnih puta, kako bi se povećao prinos sleda. n je celobrojna vrednost obuhvaćena između 1 i 10 (granice uključene). U takvom izvođenju, početna reakciona smeša od (n+1)-te obrade je preostala smeša nakon n-tog povrata kristala, određenije n-ti filtrat.
Korak 3
Korak 3 je transformisanje barem jednog izolovanog dijastereoizomera tartaratne soli u drugu so.
Transformisanje tartaratne soli u drugu so, određenije hidrohloridnu so, specifičnije se izvede reagovanjem tartaratne soli dobivene u koraku 1 i izolovane u koraku 2 sa odgovarajućom kiselinom, određenije hlorovodoničnom kiselinom. Kiselina može da bude u čvrstim, tečnim i/ili gasovitim formama. Određenije, so koja se formira u koraku 3 se odabere tako da bude nerastvorljiva u reakcionoj smeši i prema tome učini lakšim povrat u koraku 4.
HX so formirana u koraku 3 nije neophodno ista kao i HX so koja može da se koristi kao početni materijal u koraku 1.
Korak 3 može da se izvodi bez rastvarača ili u rastvaraču, poželjno se izvodi u rastvaraču. Rastvarač iz koraka 3 je određenije odabran između sa vodom mešljivih rastvarača poput alkohola, ketona, etara poput tetrahidrofurana (THF) i metiltetrahidrofurana, vode i smeša od toga.
U izvođenju, rastvarač se odabere između C1-C4 alkohola i smeša od toga. Poželjno, rastvarač se odabere između metanola, etanola, izopropanola i smeša od toga. Poželjnije, rastvarač je izopropanol ili etanol, određenije etanol.
U drugom izvođenju, rastvarač je keton, poželjno odabran između acetona, 2-butanona, 2-pentanona, 3-pentanona i smeša od toga. Određenije, rastvarač je aceton.
Korak 3 se poželjno izvodi pri atmosferskom pritisku i temperaturi nižoj od 30°C, poželjnije nižoj od 25°C, određenije da se minimalizuje rizik formiranja nusprodukata.
Tipični molarni prinos koraka 3, izvedenog jednom, je 50-55%.
Korak 3 poželjno vodi kristalizovanju željene soli triazin derivata. Eksperimentalni uslovi koraka 3 mogu da se podese da se prati kristalizovanje. Određenije, eksperimentalni uslovi mogu da se podese da preferiraju kristalizovanje soli. Druge komponente reakcione smeše ostaju na primer rastvorene u reakcionom medijumu.
Korak 4
Korak 4 je povrat triazin soli dobivene u koraku 3, poželjno kao kristali. Izolovani kristali mogu da se specifičnije povrate filtrovanjem, na primer koristeći dinamičko filter sušilo, ili centrifugiranjem.
Proces može nadalje da obuhvata barem jedan korak prečišćavanja izolovane dijastereoizomerine tartarat soli triazin derivata. Određenije, korak prečišćavanja je između koraka 2 i koraka 3 procesa. Ovaj dodatni korak prečišćavanja može specifičnije da se izvede rekristalizovanjem u podesnom rastvaraču ili smeši rastvarača, ili ispiranjem sa podesnim rastvaračem. U određenom izvođenju, cilj je ovog koraka prečišćavanja dobivanje željene specifične dijastereoizomerne čistoće.
Proces može nadalje da obuhvata barem jedan korak prečišćavanja izolovane soli, određenije hidrohloridne soli, triazin derivata. Određenije, korak prečišćavanja je nakon koraka 3 procesa. Ovaj dodatni korak prečišćavanja može specifičnije da se izvede rekristalizovanjem u podesnom rastvaraču ili smeši rastvarača, ili ispiranjem sa podesnim rastvaračem.
Proces iz pronalaska može da se izvodi u šarži ili kontinuisano. Proces može da uključuje recikliranje ili ponovnu obradu reagensa u suvišku i podprodukata svakog koraka. Na primer, matične tečnosti filtrovanja u koraku 2 mogu dalje da se obrade da se poveća prinos koraka 2. Slično tome, matične tečnosti iz koraka 3 mogu da se obrade da se povrati nereagovana tartaratna so. Tipično oko 25-30% tartaratne soli triazin derivata, određenije (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin tartaratne kiseline, može da se povrati prema tome.
Procentne vrednosti u ovom opisu odgovaraju molarnim procentima, ako nije specifikovano drugačije.
Daljnji aspekti i prednosti ovog pronalaska otkriti će se u primerima koji slede, koji treba da se smatraju kao ilustrativni i neograničavajući u odnosu na obim ove aplikacije.
OPIS SLIKA
Slika 1: Globalna šema zahtevanog procesa. Slika 1 predstavlja specifično izvođenje procesa budući su predstavljeni specifični enantiomeri tartaratne kiseline i triazin derivata.
PRIMERI
Primer 1: Sinteza i izolovanje (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin hidrohlorida procesom prema pronalasku
· Preliminarni korak: Sinteza racemskog 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin hidrohlorida:
· Metformin hidrohlorid se suspenzuje u 4 zapremine izobutanola. Dodaju se acetaldehid dietilacetal (1,2 ekv.) i para-toluensulfonska kiselina (PTSA) (0,05 ekv.) i nastala suspenzija se zagreje do refluksa dok se ne dobije bistri rastvor. Potom se 2 zapremine rastvarača uklone putem destilovanja i nastala suspenzija se ohladi na 20°C. Formirani kristali se izoluju na filter sušilu i isperu sa izobutanolom (0,55 zapremina). Sušenje nije neophodno i mokri produkt može izravno da se koristi za sledeći korak.
· Acetaldehid dietilacetal može da se zameni sa 2,4,6-trimetil-1,3,5-trioksanom (paraldehidom).
· Koraci 1 i 2: formiranje dijastereoizomerne soli i izolovanje željenog dijastereoizomera
· Racemski 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin hidrohlorid ovlažen sa izobutanolom (dobiven kao sirovi produkt iz preliminarnog koraka bez sušenja) i L-(+)-tartaratna kiselina (1 ekv.) se rastvore u 2,2 zapremine metanola pri 20-40°C. Dobiveni bistri rastvor se profiltruje i potom se doda 1 ekvivalent trietilamina (TEA) uz održavanje temperature ispod 30°C. Suspenzija se zagreje do refluksa, meša pri toj temperaturi tokom 10 minuta i potom ohladi na 55°C. Temperatura se održava pri 55°C tokom 2 časa i suspenzija se potom ohladi na 5-10°C. Nakon dodatnog mešanja tokom 2 časa pri 5-10°C beli kristali se izoluju na filter sušilu, isperu sa metanolom (2 x 0,5Vol) i osuše pod vakuumom pri 50°C. Prinos nakon sušenja je tipično u rasponu od 40-45 %
· Koraci 3 i 4: transformisanje izolovanog dijastereoizomera tartaratne soli u hidrohloridnu so i povrat soli
· (+) 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin tartaratna so se suspenzuje u 2 zapremine etanola i dodaju se 1,02 ekvivalenta HCl-gasa pod vakuumom (≈500 mbar). Suspenzija se zagreje do refluksa pod atmosferskim pritiskom (N2) i 5% rastvarača se ukloni putem destilovanja. Nakon naknadnog filtrovanja bistrog bezbojnog rastvora u drugi reaktor, sledi kristalizovanje uz hlađenje. Temperatura se spusti na 2°C. Dobivena suspenzija se meša pri 2°C tokom 3 časa i nakon toga se izoluju beli kristali sa horizontalnom centrifugom. Kristalni kolač se ispere sa etanolom i osuši pod vakuum pri 40°C. Tipični prinos je 50-55% i matične tečnosti mogu da se koriste za povrat otprilike 25-30% (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin tartarata.
Primer 2: Modifikovanje rastvarača iz koraka 3 i 4
· Koraci 3 i 4: transformisanje izolovanog dijastereoizomera tartaratne soli u hidrohloridnu so i povrat soli
· (+) 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin tartaratna so sintetizovana prema koracima 1 i 2 primera 1 se suspenzuje u 1 zapremini (bazirano na ukupnoj količini (+) 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin tartaratne soli) acetona pri 20°C. Ovoj se suspenziji dodaju 1,01 ekvivalenta 37% hlorovodonične kiseline. Suspenzija se zagreje do refluksa pod atmosferskim pritiskom (N2) i doda se voda dok se ne dobije bistri rastvor. Dodaju se 1,5 vol acetona pri temperaturi refluksa. Jedinjenje počne da kristalizuje i dobivena suspenzija se održava pri refluksu tokom 2 časa nakon čega sledi kristalizovanje uz hlađenje do 0°C. Dobivena suspenzija se meša pri 0°C tokom 2 časa i beli kristali se izoluju centrifugiranjem. Kristalni kolač se ispere sa izopropanolom i osuši pod vakuumom pri 40°C peći za kontinuisano sušenje.
1. Proces za separaciju enantiomera triazin derivata formule (I) ispod:
naznačen time što:
R1, R2, R3 i R4 su nezavisno odabrani između sledećih grupa:
- H;
- (C1-C20) alkil opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi ili (C3-C8) cikloalkil;
- (C2-C20) alkilen opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
- (C2-C20) alkin opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
- (C3-C8) cikloalkil opcionalno supstituisan sa (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
- (C3-C8) heterocikloalkil koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S te opcionalno supstituisan sa (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;
- (C6-C14) arilalkil (C1-C20) opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) aiylalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C6-C14) aril opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil; ili
- (C5-C13) heteroaril koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
R1 i R2, sa jedne strane, i R3 i R4, sa druge strane, moguće formiraju sa atomom azota na kojeg su vezani prsten sa n-članova (n između 3 i 8) koji opcionalno obuhvata jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te moguće supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
R5 je odabran između sledećih grupa:
- (C1-C20) alkil opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C2-C20) alkilen opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C2-C20) alkin opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C3-C8) cikloalkil opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C3-C8) heterocikloalkil koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C6-C14) aril opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C5-C13) heteroaril koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;
- (C6-C14) arilalkil(C1-C5) opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil,
ili soli od toga,
koji obuhvata sledeće korake:
- korak 1: formiranje dijastereoizomerne tartarat soli triazin derivata reagovanjem soli triazin derivata sa jedinstvenim enantiomerom tartaratne kiseline,
- korak 2: separacija oba dijastereoizomera tartaratne soli,
- korak 3: transformisanje barem jednog izolovanog dijastereoizomera tartaratne soli u drugu so, i
- korak 4: povrat soli triazina dobivene u koraku 3.
2. Proces prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što barem jedan od R3 i R4 je atom vodonika, određenije R3 i R4 su oba atomi vodonika.
3. Proces prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što R1 i R2 nezavisno predstavljaju C1 do C3 alkil grupe, poželjno metil.
4. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je jedinjenje formule (I) u formi soli, određenije hidrohloridna so.
5. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se triazin derivat formule (I) odabere između:
2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
2-amino-6-cikloheksil-3,6-dihidro-4-dimetilamino-1,3,5-triazina,
i soli od toga.
6. Proces prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je triazin derivat 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin hidrohlorid.
7. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je baza prisutna u reakcionom medijumu.
8. Proces prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što je baza trietilamin.
9. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 1 izvodi reagovanjem triazin derivata formule (I) sa L-(+)-tartaratnom kiselinom.
10. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 1 izvodi u rastvaraču i rastvarač iz koraka 1 je poželjno metanol.
11. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 2 izvodi filtrovanjem ili centrifugiranjem.
12. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 3 izvodi u rastvaraču i rastvarač iz koraka 3 je poželjno etanol.
13. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 3 izvodi u rastvaraču i rastvarač iz koraka 3 je aceton.
2
Claims (13)
1. Proces za separaciju enantiomera triazin derivata formule (I) ispod: naznačen time što: R1, R2, R3 i R4 su nezavisno odabrani između sledećih grupa: - H;- (C1-C20) alkil opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi ili (C3-C8) cikloalkil;- (C2-C20) alkilen opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;- (C2-C20) alkin opcionalno supstituisan sa halogen, (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;- (C3-C8) cikloalkil opcionalno supstituisan sa (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;- (C3-C8) heterocikloalkil koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S te opcionalno supstituisan sa (C1-C5) alkil ili (C1-C5) alkoksi;- (C6-C14) arilalkil (C1-C20) opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) aiylalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C6-C14) aril opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil; ili- (C5-C13) heteroaril koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;R1 i R2, sa jedne strane, i R3 i R4, sa druge strane, moguće formiraju sa atomom azota na kojeg su vezani prsten sa n-članova (n između 3 i 8) koji opcionalno obuhvata jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te moguće supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;R5 je odabran između sledećih grupa: - (C1-C20) alkil opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C2-C20) alkilen opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C2-C20) alkin opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C3-C8) cikloalkil opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C3-C8) heterocikloalkil koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C6-C14) aril opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C5-C13) heteroaril koji nosi jedan ili više hetero atoma odabranih između N, O i S, te opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil;- (C6-C14) arilalkil(C1-C5) opcionalno supstituisan sa amino, hidroksil, tio, halogen, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, (C1-C5) alkilamino, (C6-C14) ariloksi, (C6-C14) arilalkoksi (C1-C5), cijano, trifluorometil, karboksil, karboksimetil ili karboksietil,ili soli od toga,koji obuhvata sledeće korake: - korak 1: formiranje dijastereoizomerne tartarat soli triazin derivata reagovanjem soli triazin derivata sa jedinstvenim enantiomerom tartaratne kiseline,- korak 2: separacija oba dijastereoizomera tartaratne soli,- korak 3: transformisanje barem jednog izolovanog dijastereoizomera tartaratne soli u drugu so, i- korak 4: povrat soli triazina dobivene u koraku 3.
2. Proces prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što barem jedan od R3 i R4 je atom vodonika, određenije R3 i R4 su oba atomi vodonika.
3. Proces prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što R1 i R2 nezavisno predstavljaju C1 do C3 alkil grupe, poželjno metil.
4. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je jedinjenje formule (I) u formi soli, određenije hidrohloridna so.
5. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se triazin derivat formule (I) odabere između: 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, 2-amino-6-cikloheksil-3,6-dihidro-4-dimetilamino-1,3,5-triazina, i soli od toga.
6. Proces prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je triazin derivat 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin hidrohlorid.
7. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je baza prisutna u reakcionom medijumu.
8. Proces prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što je baza trietilamin.
9. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 1 izvodi reagovanjem triazin derivata formule (I) sa L-(+)-tartaratnom kiselinom.
10. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 1 izvodi u rastvaraču i rastvarač iz koraka 1 je poželjno metanol.
11. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 2 izvodi filtrovanjem ili centrifugiranjem.
12. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 3 izvodi u rastvaraču i rastvarač iz koraka 3 je poželjno etanol.
13. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se korak 3 izvodi u rastvaraču i rastvarač iz koraka 3 je aceton.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10306327 | 2010-12-01 | ||
| EP11788512.9A EP2646422B1 (en) | 2010-12-01 | 2011-11-30 | Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid |
| PCT/EP2011/071347 WO2012072663A1 (en) | 2010-12-01 | 2011-11-30 | Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02208B true ME02208B (me) | 2016-02-20 |
Family
ID=45047827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2015-154A ME02208B (me) | 2010-12-01 | 2011-11-30 | Separacija enantiomera triazin derivata koristeći tartaratnu kiselinu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8742103B2 (me) |
| EP (1) | EP2646422B1 (me) |
| JP (1) | JP5758010B2 (me) |
| KR (1) | KR101530924B1 (me) |
| CN (1) | CN103228635B (me) |
| AU (1) | AU2011334992B2 (me) |
| BR (1) | BR112013010115B1 (me) |
| CA (1) | CA2816357C (me) |
| CY (1) | CY1117407T1 (me) |
| DK (1) | DK2646422T3 (me) |
| EA (1) | EA022300B1 (me) |
| ES (1) | ES2548038T3 (me) |
| HR (1) | HRP20151022T1 (me) |
| HU (1) | HUE026090T2 (me) |
| IL (1) | IL226053A (me) |
| ME (1) | ME02208B (me) |
| MX (1) | MX345822B (me) |
| PL (1) | PL2646422T3 (me) |
| PT (1) | PT2646422E (me) |
| RS (1) | RS54397B1 (me) |
| SI (1) | SI2646422T1 (me) |
| SM (1) | SMT201500230B (me) |
| TW (1) | TWI428311B (me) |
| WO (1) | WO2012072663A1 (me) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111163782A (zh) | 2017-10-02 | 2020-05-15 | 普克塞尔公司 | 治疗射血分数保留型心力衰竭的方法 |
| MY203360A (en) | 2018-06-06 | 2024-06-26 | Metavant Sciences Gmbh | Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease |
| CA3103324A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes |
| CN114763339A (zh) * | 2021-01-13 | 2022-07-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 三嗪衍生物的制备方法 |
| WO2023209729A1 (en) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Harman Finochem Limited | Process for preparation of imeglimin and salts thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2804113B1 (fr) * | 2000-01-26 | 2004-06-18 | Lipha | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
| FR2853650B1 (fr) * | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
| US7458318B2 (en) | 2006-02-01 | 2008-12-02 | Speedline Technologies, Inc. | Off-axis illumination assembly and method |
| DE102008007314A1 (de) | 2008-02-02 | 2009-08-06 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten |
| KR101618198B1 (ko) | 2008-05-23 | 2016-05-04 | 뽁셀 에스아에스 | 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법 |
-
2011
- 2011-11-30 US US13/990,924 patent/US8742103B2/en active Active
- 2011-11-30 ES ES11788512.9T patent/ES2548038T3/es active Active
- 2011-11-30 PT PT117885129T patent/PT2646422E/pt unknown
- 2011-11-30 PL PL11788512T patent/PL2646422T3/pl unknown
- 2011-11-30 KR KR1020137017212A patent/KR101530924B1/ko active Active
- 2011-11-30 BR BR112013010115-6A patent/BR112013010115B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-30 HU HUE11788512A patent/HUE026090T2/en unknown
- 2011-11-30 SI SI201130606T patent/SI2646422T1/sl unknown
- 2011-11-30 MX MX2013006017A patent/MX345822B/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 WO PCT/EP2011/071347 patent/WO2012072663A1/en not_active Ceased
- 2011-11-30 JP JP2013541326A patent/JP5758010B2/ja active Active
- 2011-11-30 DK DK11788512.9T patent/DK2646422T3/en active
- 2011-11-30 RS RS20150615A patent/RS54397B1/sr unknown
- 2011-11-30 TW TW100144035A patent/TWI428311B/zh active
- 2011-11-30 ME MEP-2015-154A patent/ME02208B/me unknown
- 2011-11-30 CA CA 2816357 patent/CA2816357C/en active Active
- 2011-11-30 EA EA201300650A patent/EA022300B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-30 CN CN201180056898.9A patent/CN103228635B/zh active Active
- 2011-11-30 HR HRP20151022TT patent/HRP20151022T1/hr unknown
- 2011-11-30 AU AU2011334992A patent/AU2011334992B2/en not_active Ceased
- 2011-11-30 EP EP11788512.9A patent/EP2646422B1/en active Active
-
2013
- 2013-04-29 IL IL226053A patent/IL226053A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-18 CY CY20151100823T patent/CY1117407T1/el unknown
- 2015-09-25 SM SM201500230T patent/SMT201500230B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100087444A1 (en) | Imatinib mesylate | |
| CA2848631C (en) | Rilpivirine hydrochloride | |
| RU2718058C2 (ru) | Способ синтеза производных рапамицина | |
| CA2936852A1 (en) | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance | |
| EP3414256B1 (en) | Purification process involving amine salt of obeticholic acid | |
| ME02208B (me) | Separacija enantiomera triazin derivata koristeći tartaratnu kiselinu | |
| US20110237802A1 (en) | Lenalidomide solvates and processes | |
| EP2598499A2 (en) | Process for the preparation of imatinib mesylate | |
| WO2009087672A1 (en) | A process for preparation of stable amorphous r-lansoprazole | |
| CZ20001722A3 (cs) | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami | |
| CZ20014656A3 (cs) | Způsob přípravy (-)-(1S,4R) N-chráněných 4-amino-2-cyklopenten-1-karboxylát esterů | |
| JPH1045755A (ja) | １−（テトラヒドロフリル）メチル−２−ニトロイミノヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン類の製造法 | |
| WO2011114336A1 (en) | Process for the isolation of ganciclovir intermediate | |
| EP1951703A2 (en) | Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents |