ME02211B - Neki triazolopirazini, njihove kompozicije i postupci njihovog korišćenja - Google Patents

Neki triazolopirazini, njihove kompozicije i postupci njihovog korišćenja

Info

Publication number
ME02211B
ME02211B MEP-2015-150A MEP15015A ME02211B ME 02211 B ME02211 B ME 02211B ME P15015 A MEP15015 A ME P15015A ME 02211 B ME02211 B ME 02211B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
mmol
compound
reference compound
stirred
mixture
Prior art date
Application number
MEP-2015-150A
Other languages
English (en)
Inventor
Wei-Guo Su
Hong Jia
Guangxiu Dai
Original Assignee
Hutchison Medipharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44226181&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME02211(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hutchison Medipharma Ltd filed Critical Hutchison Medipharma Ltd
Publication of ME02211B publication Critical patent/ME02211B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
c-Met protein, takođe poznat kao receptor faktora rasta hepatocita (HGF), je transmembranski 190 kDa heterodimer sa aktivnošću tirozin kinaze, kodiran sa c-Met onkogenom. Za HGF/c-Met signalni put pokazano je da pokazuje razne ćelijske odgovore, uključujući mitogene, proliferacione, morfogene i angiogene aktivnosti. Inhibicija HGF/c-Met puta ima značajan potencijal za lečenje kancera.
[0002] Kako se koristi u ovoj specifikaciji, sledeće reči, fraze i simboli generalno treba da imaju značenja kao što je navedeno, osim u meri u kojoj kontekst u kojem se koriste naznačuje drugačije. Sledeće skraćenice i termini imaju navedena značenja širom opisa pronalaska.
[0003] Ovde opisana jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na, njihove optičke izomere, racemate, i druge njihove smeše. U takvim situacijama, pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri, odnosno, optički aktivni oblici, mogu se dobiti asimetričnom sintezom ili razdvajanjem njihovih racemata ili smeša diastereomera. Razdvajanje racemata ili smeša diastereomera može da se izvede, na primer, konvencionalnim metodama kao što je kristalizacijom u prisustvu agensa za razdvajanje, ili hromatografijom, korišćenjem, na primer kolone za hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC). Dodatno, takva jedinjenja obuhvataju Z- i E- oblike (ili cis- i trans- oblike) jedinjenja sa ugljenik-ugljenik dvostrukim vezama. Kada ovde opisana jedinjenja postoje u različitim tautomernim oblicima, termin "jedinjenje" treba da obuhvati sve tautomerne oblike jedinjenja. Takva jedinjenja takođe uključuju kristalne oblike uključujući polimorfe i klatrate. Slično tome, pojam "so" ima za cilj da obuhvata sve izomere, racemate, druge smeše, Z- i E-oblike, tautomerne oblike i kristalne oblike soli jedinjenja.
[0004] "Farmaceutski prihvatljive soli" obuhvataju, ali nisu ograničene na soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hidrohlorat, fosfat, difosfat, hidrobromat, sulfat, sulfinat, nitrat, i slične soli; kao i soli sa organskom kiselinom, kao što su malat, maleat, fumarat, tartrat, sukcinat, citrat, acetat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, 2-hidrokietilsulfonat, benzoat, salicilat, stearat, i alkanoat kao što su acetat, HOOC-(CH2)n-COOH gde je n 0-4, i slične soli. Slično tome, farmaceutski prihvatljivi katjoni obuhvataju, ali nisu ograničeni na katjone natrijuma, kalijuma, kalcijuma, aluminijuma, litijuma, te amonijuma.
[0005] Pored toga, ako je ovde opisano jedinjenje dobijeno kao kisela adiciona so, slobodna baza može da se dobije alkalizovanjem rastvora soli kiseline. Nasuprot tome, ako je proizvod slobodna baza, adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, u skladu sa konvencionalnim procedurama za dobijanje kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja. Oni koji su verzirani u stanju tehnike će prepoznati različite metodologije za sintezu koje se mogu koristiti za dobijanje netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli.
[0006] "Solvat," kao što je "hidrat" formira se interakcijom rastvarača i jedinjenja. Termin "jedinjenje" ima za cilj da obuhvati solvate uključujući hidrate, jedinjenja. Slično tome, termin "soli" uključuje solvate, kao što su hidrati, soli. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati, kao što su hidrati, uključujući monohidrate i hemi-hidrate.
[0007] "Helat" se formira koordinacijom jedinjenja do metalnog jona na dve tačke (ili više). Termin "jedinjenje" određen je tako da obuhvata helate jedinjenja. Slično tome, termin "soli" uključuje helate soli.
[0008] "Nekovalentni kompleks" je formiran interakcijom jedinjenja i drugog molekula pri čemu se kovalentna veza ne formira između jedinjenja i molekula. Na primer, kompleksiranje može da nastupi preko Van der Valsovih interakcija, vezivanjem vodonika, te elektrostatičkim interakcijama (takođe se nazivaju jonsko vezivanje). Takvi ne-kovalentni kompleksi uključeni su u termin "jedinjenja".
[0009] Termin "vodonična veza" se odnosi na oblik udruživanja između elektronegativnog atoma (poznatog kao akceptor vodonične veze), te atoma vodonika vezanog za drugi, relativno elektronegativan atom (poznat kao donor vodonične veze). Pogodni donori i akceptori vodonične veze su dobro poznati u medicinskoj hemiji (G. C. Pimentel i A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Tailor i O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
[0010] Kako se ovde koriste termini "grupa", "radikal" ili "fragment" su sinonimi i namera je da pokažu na funkcionalne grupe ili fragmente molekula koji se mogu pričvrstiti na vezu ili druge fragmente molekula.
[0011] Termin "aktivni agens" se koristi da označi hemijsku supstancu koja ima biološku aktivnost. U nekim realizacijama, "aktivni agens" je hemijska supstanca koja ima farmaceutsku korisnost.
[0012] "Tretiranje" ili "tretman" ili "ublažavanje“ odnosi se na davanje bar jednog jedinjenja i/ili bar jedne ovde opisane farmaceutski prihvatljive soli subjektu koji ima kancer, ili ima simptom kancera, ili ima predispoziciju za dobivanje kancera, sa ciljem da se leči, ublažava, olakšava, menja, popravlja, poboljšava, ili utiče na kancer, simptome kancera, ili predispoziciju za dobivanje kancera.
[0013] Termin "efikasna količina" se odnosi na količinu bar jednog jedinjenja i/ili bar jednu farmaceutski prihvatljivu so koja je ovde opisana a koja je delotvorna za "tretman" bolesti ili poremećaja kod subjekta. U slučaju kancera, efektivna količina može prouzrokovati bilo koju promenu primetnu ili merljivu kod subjekta kao što je opisano iznad u definiciji "tretiranje", "tretman" i "ublažavanje". Na primer, efikasna količina može smanjiti broj ćelija kancera ili tumorskih ćelija; smanjiti veličinu tumora; inhibirati ili zaustaviti prodiranje tumorskih ćelija u periferne organe uključujući, na primer, širenje tumora u meka tkiva i kosti; inhibirati i zaustaviti tumorske metastaze; inhibirati i zaustaviti rast tumora; olakšati u određenoj meri jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom, smanjiti morbiditet i mortalitet; poboljšati kvalitet života; ili kombinacije takvih efekata. Efikasna količina može biti količina dovoljna da smanji simptome bolesti koji reaguju na inhibiciju aktivnosti c-Met. Za terapiju kancera, in vivo efikasnost može, na primer, biti izmerena procenom trajanja preživljavanja, vremenu progresije bolesti (TTP), stopama odgovora (RR), trajanju odgovora, i/ili kvalitetom života. Efikasne količine mogu da variraju, što je prepoznato od lica verziranih u stanje tehnike, u zavisnosti od načina davanja, korišćenja ekscipijenta, i ko-upotrebe sa drugim agensima.
[0014] Termin "inhibicija" ukazuje na pad osnovne linije aktivnosti određene biološke aktivnosti ili procesa. "Inhibicija aktivnosti c-Met" se odnosi na smanjenje aktivnosti c-Met kao direktnog ili indirektnog odgovora na prisustvo bar jednog jedinjenja i/ili bar jedne ovde opisane farmaceutski prihvatljive soli, u odnosu na aktivnost c-Met u odsustvu bar jednog jedinjenja i/ili bar jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli. Smanjenje aktivnosti može da bude posledica direktne interakcije bar jednog jedinjenja i/ili bar jedne ovde opisane farmaceutski prihvatljive soli sa c-Met, ili zbog interakcije bar jednog jedinjenja i/ili bar jedne ovde opisane farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat utiču na aktivnost c-Met. Na primer, prisustvo bar jednog jedinjenja i/ili bar jedne ovde opisane farmaceutski prihvatljive soli, može da smanji smanjiti aktivnost c-Met direktno vezivanjem za c-Met, izazivanjem (direktno ili indirektno) drugog faktora koji smanjuje aktivnost c-Met, ili (direktno ili indirektno) smanjenjem količine c-Met prisutnog u ćeliji ili organizmu.
[0015] Detalji jedne ili više realizacija predmetnog pronalaska su navedene u nastavku. Obezbeđeno je najmanje jedno jedinjenje koje je izabrano iz:
i/ili bar jedna njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] Ovde opisana jedinjenja, i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti sintetisane iz komercijalno dostupnih polaznih materijala postupcima dobro poznatim u tehnici. Sledeće šeme ilustruju postupke za pripreme većine jedinjenja. U svakoj od šema, LG i LG' su odlazeće grupe koje mogu biti iste ili različite. Y' je -NHR7, -OH, -SH, -B(OH)2, ili B(OR')2, i R1, R2, R3, R4, R5 i Y su kako je ovde definisano.
Šema I
Šema II
[0017] Tako dobijena jedinjenja mogu se dalje modifikovati na njihovim perifernim pozicijama da se dobiju željena jedinjenja. Transformacije sintetičke hemije su opisane, na primer, u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999); L. Fieser i M. Fieser, Fieser i Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Encyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) i naknadna izdanja istih.
[0018] Pre upotrebe bar jedno jedinjenje i/ili bar jedna ovde opisana farmaceutski prihvatljiva so, može da se prečisti hromatografijom na koloni, tečnom hromatografijom visokih performansi, kristalizacijom ili ostalim podesnim metodama.
[0019] Takođe je predviđena kompozicija koja sadrži bar jedno jedinjenje i/ili bar jednu ovde opisanu farmaceutski prihvatljivu so, te bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0020] Kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje i/ili najmanje jednu ovde opisanu farmaceutski prihvatljivu so, može se davati na različite poznate načine kao što su oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, ili putem implantiranog rezervoara. Termin "parenteralan", kako se ovde koristi, obuhvata subkutanu, intrakutanu, intramuskularnu, intraartikularnu, intraarterijalnu, intrasinovijalnu, intrasternalnu, intratekalno, intralezionalnu i intrakranijalnu injekciju ili infuzione tehnike.
[0021] Oralna kompozicija može biti bilo koji oralno prihvatljiv oblik doziranja, što obuhvata, ali bez ograničavanja, tablete, kapsule, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore. Uobičajeno korišćeni nosači za tablete obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Takođe se u tablete obično dodaju lubrikanti, kao što je magnezijum stearat. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i suvi kukuruzni skrob. Kada se oralno daju vodene suspenzije ili emulzije, aktivna supstanca može da bude suspendovana ili rastvorena u uljanoj fazi u kombinaciji sa agensima za emulgovanje ili agensima za suspendovanje. Ukoliko se želi, mogu se dodati određeni zaslađivači, arome, ili agensi za bojenje.
[0022] Sterilna injektabilna kompozicija (npr. vodena ili uljana suspenzija) može da bude formulisana prema tehnikama poznatim u struci korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje ili sredstva za kvašenje (kao što je, na primer Tween 80) i suspendovanje. Sterilni injektibilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među farmaceutski prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksirana ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje (npr. sintetički mono- ili di-gliceridi). Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni u pripremi injektabilnih preparata, kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u svojim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže alkoholni rastvarač dugog lanca ili disperzant, ili karboksimetil celulozu ili slična sredstva za dispergovanje.
[0023] Kompozicija za inhalaciju može biti pripremljena shodno tehnikama koje su dobro poznate u polju farmaceutskih formulacija i može biti pripremljena kao rastvor u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih odgovarajućih konzervansa, promotera apsorpcije da poboljša biodostupnost, fluorougljenika, i/ili drugih sredstava za solubilizaciju ili dispergovanje koja su poznata u tehnici.
[0024] Topikalna kompozicija može biti formulisana u obliku ulja, krema, losiona, masti i slično. Pogodni nosači za kompoziciju obuhvataju biljna ili mineralna ulja, beli vazelin (beli meki parafin), masti i ulja razgranatih lanaca, životinjske masti i alkohole velike molekularne težine (veće od C12). U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiv nosač je onaj u kome je rastvoren aktivni sastojak. Emulgatori, stabilizatori, ovlaživači i antioksidansi ako se to želi mogu takođe biti uključeni kao i agensi koji daju boju ili miris. Pored toga, pojačivači transdermalne penetracije mogu biti korišćeni u tim topikalnim formulacijama. Primeri takvih pojačivača mogu se naći u američkim patentima 3,989,816 i 4,444,762.
[0025] Kreme mogu da se formulišu iz smeša mineralnog ulja, samo-emulgujućeg pčelinjeg voska i vode u kojoj smeši je pomešan aktivni sastojak, rastvoren u maloj količini ulja, kao što je bademovo ulje. Primer takve kreme je onaj koji uključuje oko 40 delova vode, oko 20 delova pčelinjeg voska, oko 40 delova mineralnog ulja i oko 1 deo ulja badema. Masti mogu biti formulisane mešanjem rastvora aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je bademovo ulje, sa toplim mekim parafinom i ostavljanjem da se smeša ohladi. Primer takve masti je ona mast koja uključuje oko 30 težinskih % badema i oko 70 težinskih % belog mekog parafina.
[0026] Farmaceutski prihvatljiv nosač se odnosi na nosač koji je kompatibilan sa aktivnim sastojcima preparata (a u nekim rešenjima, sposoban da stabilizuje aktivne sastojke), a nije štetan za subjekta koji se tretira. Na primer, agensi za rastvaranje, kao što su ciklodekstrini (koji formiraju specifični, još više rastvorljive komplekse sa bar jednim jedinjenjem i/ili bar jednom ovde opisanom farmaceutski prihvatljivom soli), mogu biti korišćeni kao farmaceutski ekscipijensi za isporuku aktivnih sastojaka. Primeri drugih nosača uključuju koloidni silicijum dioksid, magnezijum stearat, celulozu, natrijum lauril sulfat, te pigmente, D&C Žuto # 10.
[0027] Pogodni in vitro testovi se mogu upotrebiti za preliminarnu procenu efikasnosti bar jednog ovde opisanog jedinjenja i/ili bar jedna farmaceutski prihvatljive soli, za inhibiciju aktivnosti c-Met. Barem jedno ovde opisano jedinjenje i/ili bar jedna farmaceutski prihvatljiva so, mogu dalje biti ispitani za efikasnost u lečenju kancera pomoću in vivo testova. Na primer, ovde opisana jedinjenja, i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se primenjivati na životinji (npr. modelu miša) koji ima kancer i mogu se procenjivati njihovi terapeutski efekti. Na osnovu rezultata, takođe se mogu odrediti odgovarajući opseg doziranja i ruta administracije za životinje, kao što su ljudi.
[0028] Ovde je obelodanjen postupak za inhibiciju aktivnosti c-Met. Postupak se sastoji od kontaktiranja receptora sa količinom bar jednog ovde opisanog jedinjenja i/ili bar jedne farmaceutski prihvatljive soli koje je efikasno da inhibira aktivnost c-Met.
[0029] Najmanje jedno ovde opisano jedinjenje i/ili bar jedna farmaceutski prihvatljiva so može se koristiti za postizanje korisnog terapeutskog ili profilaktičnog efekta, na primer, kod subjekata sa kancerom. Kako se ovde koristi, termin "kancer" se odnosi na celularni poremećaj koga karakteriše nekontrolisana ili nepravilna proliferacija ćelija, smanjena diferencijacija ćelija, neodgovarajuća sposobnost napadanja okolnog tkiva, i/ili sposobnost da se uspostavi novi rast na ektopičnim lokacijama. Izraz "kancer" obuhvata, ali nije ograničen na, solidne tumore i krvne tumore. Izraz "kancer" obuhvata oboljenja kože, tkiva, organa, kostiju, hrskavice, krvi i sudova. Izraz "kancer" dalje obuhvata primarne i metastatske kancere.
[0030] Neograničavajući primeri solidnih tumora obuhvataju kancer pankreasa; kancer bešike; kolorektalni kancer; kancer dojke, uključujući metastatski kancer dojke; kancer prostate, uključujući androgen-zavisni i androgen-nezavisni kancer prostate; renalni kancer, uključujući, npr. metastazirajući kancer bubrežnih ćelija; hepatocelularni kancer; kancer pluća, uključujući, npr. nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), bronhioloalveolarni karcinom (BAC), te adenokarcinom pluća; kancer jajnika, uključujući, npr. progresivni epitelijalni ili primarni peritonealni rak; rak grlića materice; kancer želuca; kancer jednjaka; kancer glave i vrata, uključujući, na primer, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata; rak kože, uključujući na primer, maligni melanom; neuroendokrini kancer, uključujući metastatske neuroendokrine tumore; tumore mozga, uključujući, na primer, gliom, anaplastični oligodendrogliom, glioblastoma multiforme kod odraslih, i odraslih anaplastični astrocitom kod odraslih; kancer kostiju; sarkom mekog tkiva; i karcinom štitne žlezde.
[0031] Neograničavajući primeri hematoloških maligniteta uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju (AML); hronična mijelogenu leukemiju (CML), uključujući ubrzanu CML i CML blast fazu (CML-BP); akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL); hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL); Hodgkin-ovu bolest (HD); ne-Hodgkin-ov limfom (NHL), uključujući folikularni limfom i limfom mantle ćelija; B-ćelijski limfom; T-ćelijski limfom; multipli mijelom (MM); Valdenstrom makroglobulinemiju; mijelodisplastične sindrome (MDS), uključujući refrakternu anemiju (RA), refrakternu anemiju sa ring sideroblastima (RARS), (refrakternu anemiju sa viškom blasta (RAEB), i RAEB u transformaciji (RAEB-T); te mijeloproliferativne sindrome.
[0032] U nekim realizacijama, primeri kancera koji se tretira uključuju, ali nisu ograničeni na, rak pluća, kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer debelog creva, rak dojke, kancer jajnika, kancer prostate, kancer želuca, kancer bubrega, kancer jetre, kancer mozga, kancer kostiju, i leukemiju.
[0033] U nekim realizacijama, bar jedno ovde opisano jedinjenje i/ili bar jedna farmaceutski prihvatljiva so, se daje zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom. U nekim realizacijama, drugo terapeutsko sredstvo je ono koje se normalno daje pacijentu za bolest ili stanje koje se tretira. Barem jedno ovde opisano jedinjenje i/ili bar jedna farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti davane sa drugog terapeutskog agensa u jednom obliku za doziranje ili kao poseban oblik za doziranje. Kada se daju kao poseban oblik za doziranje, drugo terapeutsko sredstvo može se primenjivati pre, u isto vreme, ili posle administracije bar jednog ovde opisanog jedinjenja i/ili bar jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0034] U nekim realizacijama, bar jedno ovde opisano jedinjenje i/ili bar jedna farmaceutski prihvatljiva so, se daje zajedno sa anti-neoplastičnim sredstvom. Kako se ovde koristi, termin "anti-neoplastično sredstvo" se odnosi na bilo koje sredstvo koje se daje subjektu sa kancerom u svrhu lečenja kancera. Neograničavajući primeri anti-neoplastičnih sredstava obuhvataju: radioterapiju; imunoterapiju; hemoterapeutska sredstva koja oštećuju DNK; te hemoterapeutska sredstva koji remete replikaciju ćelija.
[0035] Neograničavajući primeri hemoterapeutskih sredstava koja oštećuju DNK uključuju inhibitore topoizomeraze I (npr. irinotekan, topotekan, kamptotecin i analoge ili njihove metabolite i doksorubicin); inhibitore topoizomeraze II (npr. etopozid, tenipozid i daunorubicin); agense za alkilovanje (npr. melfalan, hlorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dekarbazin, metotreksat, mitomicin C, te ciklofosfamid); DNK interkalatore (npr. cisplatin, oksaliplatin, te karboplatin); DNK interkalatore i generatore slobodnih radikala, kao što je bleomicin; i nukleozidne mimetike (npr. 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, fludarabin, citarabin, merkaptopurin, tiogvanin, pentostatin, te hidroksiureja).
[0036] Hemoterapeutska sredstva koja ometaju replikaciju ćelija uključuju: paklitaksel, docetaksel, i srodne analoge; vinkristin, vinblastin, i srodne analoge; talidomid i srodne analoge (npr. CC-5013 i CC-4047); inhibitore proteina tirozin kinaze (npr. imatinib mezilat i gefitinib); inhibitore proteazoma (npr. bortezomib); inhibitore NF-kapa B, uključujući inhibitore I kapa B kinaze; antitela koja se vezuju za proteine koji se prekomerno eksprimiraju kod kancera i time regulišu ćelijsku replikaciju prema dole (npr. trastuzumab, rituksimab, cetuksimab, bevacizumab); i druge inhibitore proteina ili enzima poznatih se mogu ushodno regulisati, prekomerno eksprimirati ili aktivisati kod kancera, čija inhibicija reguliše ćelijsku replikaciju prema dole.
PRIMERI
[0037] Dole navedeni primeri imaju nameru da budu samo za primer i ne trebaju se smatrati da budu ograničavajući na bilo koji način. Napori su učinjeni da se obezbedi tačnost u vezi sa brojevima koji se koriste (na primer, količine, temperature, itd.) ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja. Ukoliko nije drugačije naznačeno, delovi su težinski delovi, temperatura je u stepenima Celzijusa, a pritisak je na ili blizu atmosferskog. Svi MS podaci su provereni sa uređajem Agilent 6120 i Agilent 1100. Svi reagensi, osim intermedijara koji se koriste u ovom pronalasku su komercijalno dostupni. Sva imena jedinjenja osim reagensa su generisana sa ChemDrav 8.0.
[0038] U sledećim primerima, koriste se skraćenice date u nastavku:
AIBN a,a'-azo-izobutironitril
BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
Boc tert-butoksikarbonil
Boc2O di-t-butil-dikarbonat
i-BuNO2 Izobutilnitrit
DCM dihlorometan
DMF N,N-dimetilformamid
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DPPA Difenilfosforil azid
DBU 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DEA N,N-dietilamin
ee enantiomerni višak
Et3N trietilamin
h čas
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijum heksafluorofosfat
HMTA Heksametilenetetramin
HOAc sirćetna kiselina
Lavesson-ov reagens 2,4-Bis(4-metoksifenil)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan
mL mililitar
min minut
MeOH metanol
MsCl metansulfonil hlorid
NBS N-Bromosukcinimid
Pd(dppf)Cl2 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks
Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
PPh3 Trifenilfosfin
THF tetrahidrofuran
Ti(i-OPr)4 Titanijum(IV) izopropoksid
Xantphos 9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten
Sinteza amina (NH2CR1R2R3 u šemi I i II):
Intermedijer A:
[0039]
1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehid (A-2)
[0040] U rastvor 1H-Pirolo[2,3-b]piridina (A-1) (7.23 g, 61.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) i vodi (40 mL) dodat je HMTA (9.42 g, 67.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 6 h. Bila je ohlađena u ledenom kupatilu, a dobijeni talog je sakupljen i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova (7.90 g) MS (m/z): 147 (M+1)+.
(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3)
[0041] U rastvor 1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehida (A-2) (5.0 g, 34.21 mmol) u EtOH (150 mL) dodat je NaBH4 (1.30 g, 34.21 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Bila je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (5.0 g). MS (m/z): 149 (M+1)+.
3-(Azidometil)-1H-Pirolo[2,3-b]piridin (A-4)
[0042] U smešu 1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanola (A-3) (1.0 g, 6.75 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) dodati su DPPA (3.71 g, 13.5 mmol) i DBU (0.821 g, 5.4 mmol) tim redosledom. Refluksovana je pod atmosferom N2 tokom 6 h, i zatim koncentrisana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL), ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan u vakuumu, da se dobije sirovi produkt. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (0.587 g). MS (m/z): 174 (M+1)+.
(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamin (A)
[0043] U smešu 3-(azidometil)-1H-Pirolo[2,3-b]piridina (A-4) (1.50 g, 8.63 mmol) u EtOAc (150 mL) dodat je 10% Pd/C (1.10 g). Dobijena reakciona smeša je mešana pod jednom atmosferom H2 na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (1.15 g).
Intermedijer B:
[0044]
piridin
1-(2-Hloropiridin-3-il)etanon (B-2)
[0045] U rastvor 2-hloronikotinske kiseline (B-1) (7.88 g, 50.0 mmol) u THF (100 mL) dodat je metil magnezijum bromid (42 mL, 3M rastvor etil etra) kap po kap na 0 °C. Po završetku dodavanja, Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša dodata je u smešu led/voda (150 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4 i koncentrisani da se dobije jedinjenje iz naslova 1-(2-hloropiridin-3-il)etanon (B-2). MS (m/z): 156 (M+1)+.
3-Metil-1H-pirazoloPirolo[3,4-b]piridin (B-3)
[0046] Rastvor 1-(2-hloropiridin-3-il)etanona (B-2) (6 g, 38.6 mmol) i hidrazina (85%, 9.1 g, 154.4 mmol) u piridinu (80 mL) mešan je pod refluksom preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrisana, razblažena sa vodom (80 mL) i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (100 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrisani u vakuumu. Dobijeni ostatak se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z): 134 (M+1)+.
tert-Butil 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat (B-4)
[0047] U rastvor 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-3) u EtOAc (300 mL) dodati su (Boc)2O (16.4 g, 75 mmol), DMAP (610 mg, 5 mmol), i Et3N (10 g, 100 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (5.3 g, 45.5% u dva koraka). MS (m/z): 134.
3-(Bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (B-5)
[0048] U rastvor tert-butil 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat (B-4) (699 mg, 3 mmol) u CCl4 (15 mL) dodati su NBS (641 mg, 3.6 mmol) i AIBN (70 mg, 0.3 mmol). Reakciona smeša mešana je pod refluksom preko noći i zatim je filtrirana. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3 (15 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4 i koncentrisan da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se koristi za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z): 212 (M+1)+.
3-(Azidometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (B-6)
[0049] Smeša 3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-5) i NaN3 (390 mg, 6 mmol) u DMF (6 mL) mešana je na 80°C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja smeše do sobne temperature, dodata je voda (25 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (40 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (40 mL) i osušeni preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu. Dobivena je kruta supstanca (152 mg, 29.1% u dva koraka).
(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanaminijum hlorid (B)
[0050] Smeša 3-(azidometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-6) (152 mg, 0.87 mmol), PPh3 (465 mg, 1.74 mmol) i 1 mL NH4OH u THF (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrisan, i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je tretiran sa 2M HCl, što je rezultiralo nastajanjem taloga. Talog je sakupljen filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (121 mg). MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedijer C:
[0051]
Metil 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilat (C-2)
[0052] U smešu 3-hloropiridin-2-karbonitrila (C-1) (1.01 g, 7.29 mmol) i K2CO3 (1.10 g, 7.96 mmol) u DMF (10 mL) i vodi (1 mL) dodat je metil tioglikolat (0.709 mL, 7.93 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 3h. Smeša je ugašena sa hladnom vodom (70 mL) i stavljena na led se ubrza taloženje. Talog je sakupljen filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 209 (M+1)+.
Metil tieno[3,2-b]piridin-2-karboksilat (C-3)
[0053] U rastvor metil 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata (C-2) (930 mg, 4.47 mmol) u hipofosfornoj kiselini (35 mL) ohlađen u ledenom kupatilu dodat je natrijum nitrit (620 mg, 8.98 mmol) u minimalnoj količini vode. Reakciona smeša je mešana tokom 3h u ledenom kupatilu, i zatim je pH podešen do oko 7.0 sa 30% vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrisani da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 194 (M+1)+.
Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4)
[0054] U rastvor metil tieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata (C-3) (600 mg, 3.1 mmol) u 30 mL anhidrovanog THF na 0°C dodat je LiAlH4 (472 mg, 12.4 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) kap po kap tokom 20 minuta. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Dodat je MeOH i dobijena smeša je prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 166 (M+1)+.
2-(Hlorometil)tieno[3,2-b]piridin (C-5)
[0055] U rastvor tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanola (C-4) (17 mg, 0.1 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (10 mL) dodat je SOCl2 (120 mg). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, ona je koncentrisana i koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 184 (M+1)+.
Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanamin (C)
[0056] 2-(Hlorometil)tieno[3,2-b]piridin (C-5) (183 mg, 1 mmol) je rastvoren u NH3/metanolu (7 N, 10 mL). Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 16 časova i koncentrisana. Ostatak je prečišćen hromatografijom. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedijeri D i D'
Metil tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat (D-2)
[0057] U rastvor 4-hloropiridin-3-karboksaldehida (D-1) (1.4 g, 10 mmol) rastvoren u DMF (10 mL) i vodi (1 mL) u porcijama su dodati K2CO3 (1.66 g, 12 mmol) i metil tioglikolat (1.07 mL, 12 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45°C preko noći i zatim je ugašena sa hladnom vodom. Balon je stavljen na led da se poboljša taloženje. Talog je sakupljen filtracijom i osušen na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova (1.23 g). MS (m/z): 194 (M+1)+.
Tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3)
[0058] U rastvor metil tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilata (D-2) (15 g, 77.6 mmol) u anhidrovanom THF (250 mL) u porcijama je dodat LiAlH4 (4.42 g, 116.4 mmol) na 0°C. Suspenzija je mešana na 0°C tokom 1h i zatim je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i filtrirana. Filtrate je ispran sa slanim rastvorom i koncentrisan. Ostatak se koristi u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja (10.3 g).
2-(Azidometil)tieno[3,2-c]piridin (D-4)
[0059] U plamenom osušen balon sa okruglim dnom koji sadrži tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3) (3.2 g, 19.4 mmol) dodato je DPPA (8 g, 6.26 mL, 29.1 mmol) u THF (50 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta i ohlađena na 0°C, nakon čega sledi dodavanje DBU (4.43 g, 4 mL, 29.1 mmol) putem šprica. Smeša je ostavljena da se meša kod refluksa preko noći. Reakcija je zatim razdvojena između vode i etil etra. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil etrom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, koncentrisani, i prečišćeni hromatografijom da se dobije produkt (3.27 g). MS (m/z): 191 (M+1)+.
Tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanamin hidrohlorid (D)
[0060] U rastvor 2-(azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4) (3 g, 15.8 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) dodat je Ph3P (8.27 g, 31.5 mmol), te zatim NH4OH (2 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (2.5 g).
Tieno[3,2-c]piridin-2-karbokslina kiselina (D'-1)
[0061] U rastvor metil tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilata (D-2) (12 g, 62.1 mmol) u MeOH (150 mL) i H2O (15 mL) dodat je LiOH.H2O (5.2 g, 124.2 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, te je tada zakiseljen sa 1 N vodenog rastvora HCl. Dobijeni beli talog je sakupljen filtracijom i osušen na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 179 (M)+.
N-Metoksi-N-metiltieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid (D'-2)
[0062] U rastvor tieno[3,2-c]piridin-2-karboksline kiseline (D'-1) (11.5 g, 64.2 mmol) u DCM (200 mL) i DMF (50 mL) dodat je Et3N (19.5 g, 26.6 mL, 192.6 mmol) što je praćeno sa HATU (36.6 g, 96.3 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, te je zatim tretiran sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrohloridom (6.9 g, 70.6 mmol). Mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen i koncentrisan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje. MS (m/z): 223 (M+1)+.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanon (D'-3)
[0063] U rastvor N-metoksi-N-metiltieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida (D'-2) (11.1 g, 50 mmol) u anhidrovanom THF (150 mL) dodat je MeMgBr (3M u etil etru, 25 mL, 75 mmol) na 0°C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do temperature okoline i mešana je preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl da se ugasi reakcija. Dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, te koncentrisani da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 178 (M+1)+.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D'-4)
[0064] U rastvor 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D'-3) (3.5 g, 1 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) u porcijama je dodat LiAlH4 (1.13 g, 1.5 mmol) na 0°C. Suspenzija je mešana na ovoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i filtrirana. Filtrat je ispran sa slanim rastvorom, koncentrisan, i zatim se koristi za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanamin (D')
[0065] Intermedijer D' je pripremljen iz 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanola (D'-4) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera A iz A-3, kao što je opisano gore.
Intermedijer E:
[0066]
Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2)
[0067] E-2 je pripremljen iz tieno[2,3-b]piridin-2-karbaldehida (E-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera A-3 iz A-2, kao što je opisano gore. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanamin(E)
[0068] Intermedijer E je pripremljen iz tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera C iz C-4, kao što je opisano gore. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedijer F:
[0069]
Metil 5-metiltiofen-2-karboksilat (F-2)
[0070] U rastvor 5-metiltiofen-2-karboksline kiseline (F-1) (14.0 g, 0.1 mol) u MeOH (250 mL) dodata je koncentrisana H2SO4 (2.0 mL). Reakciona smeša mešana je pod refluksom tokom 60 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dodat je etil acetat da razblaži reakcionu smešu. Onda se organski rastvor ispere sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, i osušen je preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen da se dobije jedinjenje iz naslova (13.4 g).
Metil 5-metil-4-nitrotiofen-2-karboksilat (F-3)
[0071] Rastvor koncentrisane HNO3 (7.2 mL, 111.5 mmol) u koncentrisanoj H2SO4 (20 mL) dodat je kap po kap u rastvor metil 5-metiltiofen-2-karboksilata (F-2) (13.4 g, 86.0 mmol) u koncentrisanoj H2SO4 (30 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta i sipana u ledenu vodu. Talog je proceđen i ispran sa vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena kao produkt (14.8 g).
Metil 4-amino-5-metiltiofen-2-karboksilat (F-4)
[0072] U rastvor metil 5-metil-4-nitrotiofen-2-karboksilata (F-3) (14.8 g, 73.6 mmol) u MeOH/THF (1:1,300 mL) dodat je Raney Ni. Reakciona smeša se degazira i ispunjena je sa vodonikom 3 puta, te je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 36 h pod 1 atmosferom vodonika. Raney Ni je filtriran, a filtrat je koncentrisan. Ostatak je tretiran sa vodenim rastvorom HCl (1 N, 150 mL) i filtriran. Filtrat je tretiran sa vodenim rastvorom NaOH (1 N) da se podesi pH na oko 8 do 9. Tada je smeša ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, a rastvarač je uklonjen da se dobije naslovno jedinjenje (8.1 g).
Metil 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilat (F-5)
[0073] U rastvor metil 4-amino-5-metiltiofen-2-karboksilata (F-4) (5.1 g, 30 mmol) u toluenu (120 mL) dodati su anhidrid sirćetne kiseline (16.0 g, 0.12 mol) i kalijum acetat (1.5 g, 15.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je tretirana sa izobutil nitritom (10.5 g, 90.0 mmol), i zatim mešana na 100°C preko noći. Dodata je voda, i tada je smeša ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4 i koncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa Pet/EtOAc=10/1 da se kao produkt dobije jedinjenje iz naslova (5.3 g).
(1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6)
[0074] U rastvor metil 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilata (F-5) (4.5 g, 20.0 mmol) u MeOH (30 mL) polako je dodat NaBH4 (836 mg, 22.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i zatim je koncentrisana. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom THF (80 mL) i zatim je polako dodat LiAlH4 (1.5 g, 40.0 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Kap po kap dodat je vodeni rastvor NH4Cl da se ugasi reakcija. Dobijena smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrisani u vakuumu da se dobije naslovno jedinjenje (2.9 g).
(1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminijum hlorid (F)
[0075] Intermedijer F pripremljen je iz (1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanola (F-6) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D iz D-3, kao što je opisano gore.
Intermedijer G i G':
1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-karbokslina kiselina (G-1)
[0076] U rastvor metil 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilata (F-5) (4.9 g, 21.8 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je vodeni rastvor KOH (6 N, 10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h, i zatim je koncentrisana u vakuumu. Dodat je vodeni rastvor HCl (6 N) da se podesi pH na 5-6. Talozi su sakupljeni filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (3.0 g).
Metil 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilat (G-2)
[0077] U rastvor 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksline kiseline (G-1) (3.0 g, 17.9 mmol) u MeOH (50 mL) dodata je koncentrisana H2SO4 (0.3 mL). Reakciona smeša je mešana kod refluksa tokom 60 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dodat je etil acetat da se smeša razblaži. Smeša je isprana sa vodenim rastvorom NaHCO3, osušena preko Na2SO4, i koncentrisana u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (2.4 g).
Metil 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilat (G-3) i Metil 1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilat (G'-3)
[0078] U rastvor metil 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilata (G-2) (760 mg, 4.2 mmol) u DMF (4 mL) dodati su bromoetan (915 mg, 8.3 mmol) i K2CO3 (1.7 g, 12.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h u zatvorenoj epruveti. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobiju dva produkta:
[0079] Metil 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilat (351 mg) (G-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
[0080] Metil 1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilat (272 mg) (G'-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
(2-Etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminijum hlorid (G)
[0081] Intermedijer G je pripremljen iz metil 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilata (G-3) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D iz D-2, kao što je opisano gore. MS (m/z): 182 (M+1)+.
(1-Etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanamin hlorid (G')
[0082] Intermedijer G' je pripremljen iz metil 1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilata (G'-3) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D iz D-2, kao što je opisano gore. MS (m/z): 182 (M+1)+.
Intermedijer H i H':
[0083]
1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid (H-2)
[0084] U rastvor metil 1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (H-1) (880 mg, 5.0 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je NH3.H2O (6 mL). Reakcija je zagrevana na 80°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (805 mg) u vidu žute čvrste supstance, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 162 (M+1)+.
(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanamin (H)
[0085] U rastvor 1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamida (H-2) (805 mg, 5.0 mmol) u suvom THF (10 mL) na 0°C kod 1 atmosfere N2 polako je dodat LiAlH4 (570 mg, 15 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Smeša je zatim ohlađena do 0°C koncentrisana, i zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (720 mg). MS (m/z): 148 (M+1)+.
Metil 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat (H'-1)
[0086] U rastvor metil 1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (H-1) (528 mg, 3 mmol) u suvom THF (5 mL) na 0°C dodat je NaH (240 mg, 6 mmol). Reakcija je mešana tokom 0.5 h pod atmosferom N2, i zatim je kap po kap dodat SEMCI (526 mg, 3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. H2O dodat je da se ugasi reakcija. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, i koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (750 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (m/z): 307 (M+1)+.
(1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanamin (H')
[0087] Intermedijer H' je pripremljen iz metil 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (H'-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D iz D-2, kao što je opisano gore. MS (m/z): 278 (M+1)+.
Intermedijer I:
[0088]
(1H-Pirolo[3,2-b]piridin-2-il)metanamin (I)
[0089] Intermedijer I je pripremljen iz metil 1H-Pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksilata (I-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera H, kao što je opisano gore. MS (m/z): 148 (M+1)+.
Intermedijer J:
[0090]
Tieno[2,3-b]piridin(J-2)
[0091] U snažno mešanu smešu 2-nitrotiofena (J-1) (13 g , 0.1 mol) i koncentrisane hlorovodonične kiseline (195 mL) dodat je kalaj (25 g) na 0°C. Nakon što je većina kalaja rastvorena, dodati su EtOH (70 mL) i anhidrovani ZnCl2 (6 g). Smeša je zagrevana do 85°C, te zatim tretirana sa malonaldehid bis(dietil acetalom) (17.2 g , 0.078 mol) u EtOH (30 mL). Nastala reakcija je održavana na 85 °C tokom 1 h, zatim je sipana na led (100 g), alkalizovana sa NH3.H2O, i ekstrahovana sa DCM (75 mLx3). Spojeni organski slojevi su koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje. MS (m/z): 135 (M)+.
3-Bromotieno[2,3-b]piridin (J-3)
[0092] Brom (2.08 g ,13 mmol) je dodat kap po kap u smešu tieno[2,3-b]piridina (J-2) (1.35 g, 10 mmol), dikalijum monohidrogen ortofosfata (940 mg, 5.4 mmol), natrijum bikarbonata (840 mg 10 mmol), te magnezijum sulfata (2.0 g, 16.7mmol) u hloroformu (40 mL) koja je mešana kod refluksa tokom 16 h, dobijena smeša je mešana pod refluksom tokom 24 h, zatim je filtrirana i isprana sa DCM. Filtrat je koncentrisan, i prečišćena hromatografijom. MS (m/z): 214 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]piridin-3-karbonitril (J-4)
[0093] U mešani rastvor 3-bromotieno[2,3-b]piridina (J-3) (107 mg, 0.5 mmol) i CuCN (60 mg, 0.67 mmol) u anhidrovanom DMF(4 mL) dodat je Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 mmol). Reakcija je degazirana sa azotom i mešana na 120 °C tokom 5 h. Tada je ohlađena smeša koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 161 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetanamin (J)
[0094] U rastvor tieno[2,3-b]piridin-3-karbonitrila (J-4) (320 mg, 2 mmol) u NH3.EtOH (25 mL) dodat je Raney/Ni (oko 300 mg). Reakcija je degazirana sa vodonikom i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Tada je smeša filtrirana, i filtrat je koncentrisan da se dobije naslovno jedinjenje, koje se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedijer K:
[0095]
H-Imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril (K-2)
[0096] U rastvor 6-aminonikotinonitrila (K-1) (4.0 g, 33.6 mmol) u anhidrovanom EtOH (160 mL) dodat je 2-hloroacetaldehid (40% u H2O, 27.5 mL, 168 mmol). Reakcija je refluksovana 4h, i zatim je koncentrisana. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi i podešen do pH > 7 sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Talog je sakupljen i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova (4.80 g).
(H-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamin (K)
[0097] Intermedijer K je pripremljen iz H-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitrila (K-2) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera J iz J-4, kao što je opisano gore.
Intermedijer L:
[0098]
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-karbonitril (L-2)
[0099] U mešani rastvor 6-aminonikotinonitrila (L-1) (8.7 g, 73 mmol) u DMF (35 mL) dodat je N,N-dimetilformamid dimetil acetal (35 mL, 294 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 130°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da se dobije željeni intermedijer N'-(5-cijanopiridin-2-il)-N,N-dimetilformamidin.
[0100] U ledeni, mešani rastvor gornjeg produkta u metanolu (200 mL) i piridinu (11.5 mL, 143 mmol) dodata je hidroksilamin-O-sulfonska kiselina (11.3 g, 100 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Zatim su isparljive supstance uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani redom sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrisani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (5.5 g). MS (m/z): 145 (M+1)+.
[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetanamin (L)
[0101] Intermedijer L je pripremljen iz [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-karbonitril (L-2) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera J iz J-4, kao što je opisano gore.
Intermedijer M:
[0102]
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetanamin (M)
[0103] Intermedijer M je pripremljen iz pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-karbonitrila (M-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera J iz J-4, kao što je opisano gore. MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedijer N:
[0104]
Intermedijer N je pripremljen iz hinolin-6-karboksline kiseline kao što je opisano u dokumentu US2007/ 0265272.
Intermedijer O:
[0105]
Hinolin-6-karbonil hlorid (O-2)
[0106] U smešu hinolin-6-karboksline kiseline (O-1) (2.0 g, 11.5 mmol) u CH2Cl2 (250 mL) dodato je 3 kapi DMF na 0°C, zatim je u kapima dodat oksalil hlorid (7.3 g, 57.5 mmol). Nastala reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (2.2 g).
Hinolin-6-karboksamid (O-3)
[0107] U rastvor hinolin-6-karbonil hlorida (O-2) (2.2 g, 10.5 mmol) u THF (100 mL) dodat je amonijak (5 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je koncentrisana i isprana sa vodom (15 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.5 g). MS (m/z): 173 (M+1)+.
Hinolin-6-karbonitril (O-4)
[0108] U smešu hinolin-6-karboksamida (O-3) (1.2 g, 7.2 mmol) i trietilamina (2.2 g, 21.8 mmol) u DCM (50 mL) na 0°C dodat je anhidrid trifluorosirćetne kiseline (1.9 g, 8.9 mmol). Reakcija je mešana tokom 10 minuta na 0°C, zatim je ugašena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrisan da se dobije željeno naslovno jedinjenje (1.0 g). MS (m/z): 154 (M)+.
1-(Hinolin-6-il)ciklopropanamin (O)
[0109] Etilmagnezijum bromid (7.7 mmol, 3 M u etil etru) dodat je u rastvor hinolin-6-karbonitrila (O-4) (540 mg, 3.5 mmol) i Ti(Oi-Pr)4 (3.9 mmol, 1.16 mL) u Et2O (15 mL) na -70°C. Dobijeni žuti rastvor je mešan tokom 10 minuta, zagrejan do sobne temperature tokom 1.5h, i zatim je tretiran sa BF3.OEt2 (7 mmol, 0.88 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 1 h. Zatim je dodato 1 N vodenog rastvora HCl (11 mL) i etil etar (40 mL), te tada NaOH (10% aq, 30 mL). Mešavina se ekstrahuje sa etil etrom. Kombinovani slojevi etil etra su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrisani u vakuumu da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 185 (M+1)+.
Intermedijer P
[0110]
6-Bromo-7-fluorohinolin i 6-bromo-5-fluorohinolin (P-2)
[0111] Smeša 4-bromo-3-fluoroanilina (P-1) (5.7 g, 30 mmol), propan-1,2,3-triola (11.04 g, 120 mmol), FeSO4.7H2O (1.92 g, 6.9 mmol), i nitrobenzena (2.22 g, 18 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, zatim je dodata koncentrisana H2SO4 (9.7 g, 9.9 mmol). Dobijena smeša je mešana kod refluksa tokom 7h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je sipana u vodu, alkalizovana sa NH3.H2O do pH oko 8, te ekstrahovana sa DCM. Koncentrisani organski sloj je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa Pet/EtOAc=15/1) da se dobije jedinjenje iz naslova. 6.78 g. MS (m/z): 226 (M+1)+.
(7-Fluorohinolin-6-il)metanamin i (5-fluorohinolin-6-il)metanamin (P)
[0112] Ova jedinjenja su pripremljena iz 6-bromo-7-fluorohinolina i 6-bromo-5-fluorohinolina (P-2) sledeći slične procedure za sintezu Intermedijera J iz J-3, kao što je opisano gore. MS (m/z): 177 (M+1)+.
Intermedijer Q:
[0113]
5-Hlorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amin (Q-2)
[0114] U glacijalnu sirćetnu kiselinu (125 mL) prethodno ohlađenu na 5°C dodati su kalijum tiocijanat (93 g, 961 mmol) i 6-hloropiridin-3-amin (Q-1) (15 g, 117 mmol). Smeša je stavljena u zamrzavajuću smešu leda i soli i mešana, dok je 10 mL broma u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (30 mL) dodato iz levka za dodavanje takvom brzinom da temperatura nikada nije porasla dalje od 0°C. Nakon što je dodat sav brom, rastvor je mešan tokom dodatnih 2h na 0°C i na sobnoj temperaturi preko noći. Brzo je dodata voda (60 mL), i gusti rastvor koji je održavan na 90°C je vruć filtriran. Oranž filtarski kolač je smešten u reakcionu posudu. U posudu je dodata glacijalna sirćetna kiselina (60 mL). Smeša je u posudi održavana na 85°C i još jednom je vruća filtrirana. Spojeni filtrati su ohlađeni i neutralizovani sa koncentrovanim rastvorom amonijaka do pH 6. Talog je sakupljen kao naslovno jedinjenje (19 g). MS (m/z): 186 (M+1)+.
3-Amino-6-hloropiridin-2-tiol (Q-3)
[0115] 5-Hlorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amin (Q-2) (19 g,103 mmol) koji sadrži natrijum sulfit (2 g) je refluksovan u 20% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (150 mL) preko noći. Čvrste materije su kompletno rastvorene nakon 1 h, zatim su ohlađene do sobne temperature. Rastvor je neutralizovan sa mravljom kiselinom. Talog je sakupljen filtriranjem kao naslovno jedinjenje (16.4 g).
5-Hlorotiazolo[5,4-b]piridin (Q-4)
[0116] 3-Amino-6-hloropiridin-2-tiol (Q-3) (16.4 g, 103 mmol) u mravljoj kiselini (80 mL) je refluksovan na 110°C tokom 2h. Reakciona smeša je ohlađena i neutralizovana sa koncentrisanim amonijakom do pH 7. Talog je sakupljen filtriranjem kao naslovno jedinjenje (14.5 g). MS (m/z): 171 (M+1)+.
Tiazolo[5,4-b]piridin-5-karbonitril (Q-5)
[0117] U 8 mL epruvetu sa čepom na zavrtanje opremljenu magnetnom mešalicom dodati su 5-hlorotiazolo[5,4-b]piridin (Q-4) (460 mg, 2.7 mmol), Zn(CN)2 (316 mg, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (123 mg, 0.13 mmol), DPPF (150 mg, 0.27 mmol) i DMF (5 mL, vlažan, sadržava 1% H2O). Epruveta je isprana sa azotom, zatim je zatvorena sa čepom na zavrtanje. Smeša je mešana na 120°C tokom preko noći, i zatim koncentrisana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (151 mg).
Tiazolo[5,4-b]piridin-5-ilmetanamin (Q)
[0118] Intermedijer Q je pripremljen iz tiazolo[5,4-b]piridin-5-karbonitrila (Q-5) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera J iz J-4, kao što je opisano gore. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Intermedijer R:
[0119]
Lavesson-ov reagens
Etil 2-(4-hloropiridin-3-ilamino)-2-oksoacetat (R-2)
[0120] U rastvor 4-hloropiridin-3-amina (R-1) (5 g, 38.9 mmol) u THF (100 mL) dodat je Et3N (4.72 g, 6.5 mL, 46.7 mmol), nakon čega je dodat kap po kap etil 2-hloro-2-oksoacetat (5.84 g, 4.78 mL, 42.8 mmol) u THF (5 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, te zatim koncentrisana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, te ispran sa vodenim rastvorom zasićene NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan da se dobije naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 229 (M+1)+.
Etil tiazolo[4,5-c]piridin-2-karboksilat (R-3)
[0121] Rastvor etil 2-(4-hloropiridin-3-ilamino)-2-oksoacetata (R-2) (8 g, 35 mmol) i Lavesson-ov reagens (8.5 g, 21 mmol) u toluenu (100 mL) refluksovani su tokom 2h, i zatim koncentrisani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje. MS (m/z): 209 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanol (R-4)
[0122] U rastvor etil tiazolo[4,5-c]piridin-2-karboksilata (R-3) (5 g, 24 mmol) u etanolu (100 mL) u porcijama je dodat NaBH4 (0.9 g, 24 mmol) na 0°C. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i zatim koncentrisana. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, te ispran sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, koncentrisan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje. MS (m/z): 167 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanamin (R)
[0123] Intermedijer R je pripremljen iz tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanola (R-4) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera A iz A-3, kao što je opisano gore. MS (m/z): 165 (M)+.
Intermedijer S:
[0124]
Lavesson-ov reagens
N-(2-Hloropiridin-3-il)acetamid (S-2)
[0125] U smešu 3-hloropiridin-2-amina (S-1) (12.8 g, 100 mmol) i Et3N (3 mL) u suvom DCM (50 mL) dodat je kap po kap acetil hlorid (8 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, tada je podešena do pH oko 7 sa vodenim rastvorom NaHCO3, i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (17.1 g). MS (m/z): 171.6 (M+1)+.
2-Metiltiazolo[5,4-b]piridin (S-3)
[0126] Intermedijer S-3 je pripremljen iz N-(2-hloropiridin-3-il)acetamida (S-2) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera R-3 iz R-2, kao što je opisano gore. MS (m/z): 151.6 (M+1)+.
2-(Bromometil)tiazolo[5,4-b]piridin (S-4)
[0127] Intermedijer S-4 je pripremljen iz 2-metiltiazolo[5,4-b]piridina (S-3) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera B-5 iz B-4, kao što je opisano gore.
Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetanamin(S)
[0128] Intermedijer S je pripremljen iz 2-(bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (S-4) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera C iz C-5, kao što je opisano gore. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Intermedijer T i T'
[0129]
Metil benzo[d]tiazol-6-karboksilat (T-2)
[0130] Intermedijer T2 je pripremljen iz benzo[d]tiazol-6-karboksline kiseline (T-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera F-2 iz F-1, kao što je opisano gore.
Benzo[d]tiazol-6-ilmetanamin (T)
[0131] Intermedijer T je pripremljen iz metil benzo[d]tiazol-6-karboksilata (T-2) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D iz D-2, kao što je opisano gore. MS (m/z): 165 (M+1)+.
1-(Benzo[d]tiazol-6-il)etanamin (T')
[0132] Intermedijer T' je pripremljen iz benzo[d]tiazol-6-karboksline kiseline (T-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D'-5 iz D'-1, kao što je opisano gore, i intermedijera D iz D-4 kao što je opisano gore. MS (m/z): 179(M+1)+.
Sinteza borne kiseline ili estra intermedijera:
Intermedijer U
[0133]
Tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonat (U-2)
[0134] U smešu tetrahidro-2H-piran-4-ola (U-1) (1.02 g, 10 mmol) i Et3N (1 mL) u suvom DCM (20 mL) dodat je kap po kap MsCl (2 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je isprana sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (1.8 g).
4-Bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (U-3)
[0135] Smeša tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonata (U-2) (1.8 g, 10 mmol), 4-bromo-1H-pirazola (1.46 g, 10 mmol) i K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) u DMF (10 mmol) mešana je na 80°C preko noći, zatim je prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (861 mg). MS (m/z): 231 (M+1)+.
1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (U)
[0136] U smešu 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazola (U-3) (1.13 g, 4.48 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (861 mg, 3.73 mmol) i KOAc(12.43 g, 12.68 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je Pd (dppf)Cl2 (172 mg, 0.21 mmol) u atmosferi N2. Smeša je preko noći mešana na 80°C u atmosferi N2. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u vodu, te ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je odvojena, koncentrisana u vakuumu i zatim prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (170 mg). MS (m/z): 279 (M+1)+.
Intermedijer V
[0137]
1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (V)
[0138] U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (V-1) (3 g, 15 mmol) u DMF (6 mL) dodati su bromoetan (3.24 g, 30 mmol) i K2CO3 (4.26 g, 30 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C preko noći, zatim razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i zatim slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen, zatim je osušen preko Na2SO4, te koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (3.40 g). MS (m/z): 223 (M+1)+.
Intermedijer W
[0139]
2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanon (W-1)
[0140] Intermedijer W-1 je pripremljen iz 2-hlorociklopentanona (1.06 g, 9 mmol) prateći slične procedure za sintezu intermedijera (V), kao što je opisano gore. MS (m/z): 277 (M+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol (W)
[0141] U rastvor 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanona (W-1) (550 mg, 2 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je NaBH4 (150 mg, 4 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc, ispran sa vodom, te prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg). MS (m/z): 279 (M+1)+.
Intermedijer X
[0142]
[0143] Ovaj intermedijer je pripremljen iz 4-bromo-1H-pirazola kao što je opisano u dokumentu US2007/0265272.
[0144] Druge pirazol borne kiseline ili estri su pripremljeni prema postupcima za intermedijere (U-X)
Intermedijer Y:
2-(2,4-Dinitrofenoksi)izoindolin-1,3-dion (Y-2)
[0145] U suspenziju 2-hidroksiizoindolin-1,3-diona (20.0 g, 0.12 mol) u acetonu (400 mL) dodat je Et3N (14.9 g, 0.15 mol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok nije nastao homogen rastvor, zatim je dodat 1-bromo-2,4-dinitrobenzen Y-1 (30.2 g, 0.12 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim je sipana u ledenu vodu, dobijeni talog je profiltriran i ispran tri puta sa hladnim MeOH, osušen u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (38.1 g).
2-(2,4-Dinitrofenil)hidroksilamin (Y-3)
[0146] U rastvor 2-(2,4-dinitrofenoksi)izoindolin-1,3-diona Y-2 (20.0 g, 60.7 mmol) u CH2Cl2 (400 ml) dodat je rastvor hidrazin hidrata (10.0 mL, 85%, 177 mmol) u MeOH (60 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 6h, zatim je tretirana sa hladnim vodenim rastvorom HCl (1N, 400 ml). Dobijena smeša se brzo filtrira i isprana je sa MeCN. Filtrat je prebačen u levak. Organska faza je odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, te su zatim koncentrisani da se dobije jedinjenje iz naslova (7.9 g). MS (m/z): 183(M-16)-.
1-Amino-4-((tert-butildimetilsililoksi)metil)piridinijum 2,4-dinitrofenolat (Y-4)
[0147] U rastvor piridin-4-ilmetanola (21.8 g, 0.20 mol) u CH2Cl2 (200 mL) dodati su Et3N (30.0 g, 0.30 mmol) i TBSCI (45.0 g, 0.30 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, zatim je ugašena sa vodom. Organska faza je odvojena, i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4 i koncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu što je dalo 4-((tert-butildimetilsililoksi)metil)-piridin.
[0148] Smeša 4-((tert-butildimetilsililoksi)metil)piridina (8.9 g, 39.7 mmol) i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina Y-3 (7.9 g, 39.7 mmol) u MeCN (27 ml) mešana je na 40°C tokom 24 h, zatim je koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (17.1g ), koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 239(M-183)+.
Metil 5-((tert-butildimetilsililoksi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (Y-5)
[0149] U rastvor 1-amino-4-((tert-butildimetilsililoksi)metil)piridinijum 2,4-dinitrofenolata Y-4 (13.4 g, 31.6 mmol) u DMF (60 mL) dodati su metil propiolat (2.7 g, 31.6 mmol) i K2CO3 (6.5 g, 47.4 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h, zatim je tretirana sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (100 ml x 3), kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4, zatim su koncentrisani u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (2.9 g). MS (m/z): 321 (M+1)+.
Metil 5-(hidroksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (Y-6)
[0150] U rastvor metil 5-((tert-butildimetilsililoksi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata Y-5 (2.9 g, 9.1 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, zatim je tretirana sa etil acetatom. Dobijena smeša je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4 i koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (1.9 g).
Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetanol (Y-7)
[0151] Suspenzija metil 5-(hidroksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata Y-6 (1.9 g, 9.1 mmol) u 40% H2SO4 mešana je na 80°C tokom 24 h, zatim je neutralizovana sa 3N NaOH na pH=7-8. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4 i koncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (1.1g). MS (m/z): 149(M+1)+.
Intermedijer (Y)
[0152] Intermedijer Y je pripremljen iz pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetanol (Y-7) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D iz D-3.
Intermedijer Z
Metil H-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat (Z-2)
[0153]
[0154] U rastvor Z-1 (9.0 g, 59.21 mmol) u anhidrovanom EtOH (160 ml) dodat je hloroacetaldehid (40% u H2O, 48.6 mL, 296 mmol). Reakciona smeša je refluksovana tokom 4h, zatim je koncentrisana. Ostatak je rastvoren u vodi i podešen na pH>7 sa zasićenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (6.60 g). MS (m/z): 177 (M+1)+.
N-Metoksi-N-metilH-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamid (Z-3)
[0155] U smešu Z-2 (5.0 g, 28.4 mmol) i N-metoksimetanamina (5.54 g, 56.8 mmol) u suvom THF (50 ml) na -20°C u atmosferi N2 dodat je izopropilmagnezijum hlorid (56.8 mL, 113.6 mmol) tokom 30 minuta. Dobijena smeša je mešana na -20°C tokom 30 minuta, zatim je ugašena sa 20% rastvorom NH4Cl, i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (3.0 g). MS (m/z): 206 (M+1)+.
1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanamin (Z)
[0156] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Z-3 sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D' iz D'-2.
Intermedijer 1
[0157]
Intermedijer 1
Imidazo[1,2-b]piridazin-6-karbokslina kiselina (1-2)
[0158] U smešu 6-aminopiridazin-3-karboksline kiseline (1-1) (1.39 g, 10 mmol) u etanolu u zatvorenom balonu dodat je 2-hloroacetaldehid (4 mL, 40% vodeni rastvor). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, zatim je grejana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (1.63 g). MS (m/z): 164 (M+1)+
Metil imidazo[1,2-b]piridazin-6-karboksilat (1-3)
[0159] U smešu imidazo[1,2-b]piridazin-6-karboksline kiseline (1-2) (1.63 g, 10 mmol) u SOCl2 (15 mL) dodato je 10 kapi DMF na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je zagrevan kod refluksa tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je koncentrisana, i dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu, te je mešana kroz neko vreme, zatim je tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 do pH 7. Smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (891 mg). MS (m/z): 178 (M+1)+
Imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1-4)
[0160] U rastvor metil imidazo[1,2-b]piridazin-6-karboksilata (1-3) (891 mg, 5.03 mmol) u etanolu (25 mL) dodat je NaBH4 (420 mg, 11.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (630 mg). MS (m/z): 150 (M+1)+
Imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanamin (Intermedijer 1)
[0161] Intermedijer 1 je pripremljen iz imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanola (1-4) sledeći procedure slične proceduri za intermedijer D iz D-3. MS (m/z): 149 (M+1)+
Intermedijer 2
[0162]
Intermedijer 2
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-karbonitril (2-2)
[0163] U smešu 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidina (2-1) (1.0 g, 6.45 mmol) i Zn(CN)2 (770 mg, 6.58 mmol) u suvom DMF (20 mL) koja se razmenjuje sa N2 dodat je Pd(PPh3)4 (400 mg, 3.46 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110°C preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je koncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (620 mg)
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetanamin(Intermedijer 2)
[0164] U rastvor pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-karbonitrila (2-2) (620 mg, 4.31 mmol) u NH3 u MeOH (5 mL) dodat je Raney Ni (100 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod atmosferom H2. Smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (600 mg). MS (m/z): 149(M+1)+.
Intermedijer 3
(3-1)
[0165] U rastvor 1-(piridin-4-il)etanona (100 mg, 0.82 mmol) rastvoren u CH3CN (3 mL) dodato je Y-3 (180 mg, 0.9 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 40°C i mešana na 40°C tokom 24 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (225 mg).
Intermedijer 3
Metil 5-acetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (3-2)
[0166] U smešu (3-1) (100 mg, 0.31 mmol) i K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol) u DMF (1 mL) dodat je metil propiolat (29 mg, 0.34 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Suspenzija je profiltrirana. Filtrat je koncentrisan. Dobijeni ostatak je rastvoren u Et2O i ispran sa vodom. Organski sloj je odvojen, koncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg). MS (m/z): 219(M+1)+.
1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanon (3-3)
[0167] Suspenzija metil 5-acetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata (3-2) (90 mg, 0.41 mmol) rastvorena u 50% H2SO4 (2 mL) mešana je na 80°C tokom 3 h. Posle hlađenja na 0°C, rastvor je tretiran sa 5N rastvorom NaOH, i zatim je ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je odvojen, osušen, koncentrisan i prečišćen sa fleš hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (25 mg).
1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanamin (Intermedijer 3)
[0168] Intermedijer 3 je pripremljeno iz 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanon (3-3) prateći procedure slične procedurama za intermedijer D' iz D'-3. MS (m/z): 162 (M+1)+.
Intermedijer 4
[0169]
Intermedijer 4
N-(4-(Hlorometil)piridin-2-il)-N'-hidroksiformimidamid(4-2)
[0170] U rastvor 4-(hlorometil)piridin-2-amina (4-1) (1.56 g, 8.7 mmol) u propan-2-olu (15 mL) dodat je DMF-DMA (1.56 mL, 11.3 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 3 h. Posle hlađenja na 50°C, smeša je tretirana sa NH2OH.HCl (0.781 g, 11.3 mmol), zatim je mešana na 50°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (820 mg) .MS (m/z): 186 (M+1)+.
7-(Hlorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin(4-3)
[0171] U rastvor N-(4-(hlorometil)piridin-2-il)-N'-hidroksiformimidamida (4-2) (820 mg, 4.4 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) ohlađenom na 0°C dodat je TFAA (1.1 g, 5.28 mmol) kap po kap pod atmosferom N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Zatim je smeša tretirana sa vodenim rastvorom NaHCO3 do pH 8, koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (400 mg). MS (m/z): 168 (M+1)+.
7-(Azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin(4-4)
[0172] U rastvor 7-(hlorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-3) (400 mg, 2.4 mmol) u suvom DMF (5 mL) dodat je NaN3 (250 mg, 3.6 mmol) pod atmosferom N2. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 h, tada je ugašena sa vodenim rastvorom Na2S2O3, Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na2SO4, i koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (340 mg), koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 175 (M+1)+.
[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanamin(Intermedijer 4)
[0173] U rastvor 7-(azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-4) (340 mg, 1.9 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je Pd/C (30 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2 (1 atmosfera) tokom 2 h. Smeša je filtrirana da se ukloni Pd/C. Filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg) MS (m/z): 149(M+1)+.
Intermedijer 5
[0174]
Intermedijer 5
Imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril (5-2)
[0175] U rastvor 5-aminopirazin-2-karbonitrila (5-1) (350 mg, 2.92 mmol) u etanolu (15 mL) dodat je 2-hloroacetaldehid (4 mL, 40% u vodi). Smeša je mešana na 110°C preko noći. Rastvor je koncentrisan, zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (280 mg). MS (m/z): 145.1 (M+H)+.
Imidazo[1,2-a]pirazin-6-ilmetanamin (Intermedijer 5)
[0176] U rastvor imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitrila (5-1) (180 mg, 1.25 mmol) u metanolu (15 mL) dodati su Raney Ni (gusti rastvor u vodi, 150 mg) i 1 N amonijaka. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom H2 (1 atmosfera) tokom 2 h. smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (160 mg). MS (m/z): 149.1 (M+H)+
Intermedijer 6
[0177]
Intermedijer 6
2-Bromopropanal (6-1)
[0178] U rastvor propionaldehida (20mL, 265 mmol) u 25 mL dioksana na 0°C dodat je brom (13.5 mL, 265 mmol) u roku od 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se nastavi mešanje tokom dodatnih 10 minuta sve dok je reakcija postala bezbojna. Smeša je razblažena sa 200 mL etra, i isprana sa vodenim rastvorom NaHSO4, NaHCO3 i slanim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom. Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4 i koncentrisan. Dobijeno ulje je dalje prečišćeno destilacijom pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova (8.5 g).
3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril (6-2)
[0179] U rastvor 6-aminonikotinonitrila (1.2 g, 10.1 mmol) u etanolu (80 mL) dodat je 2-bromopropanal (6-1) (6.9 g, 50.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Rastvor je koncentrisan, razblažen sa vodom (20 mL) i podešen na pH>7 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Talog je sakupljen da se dobije jedinjenje iz naslova (430 mg). MS (m/z): 158 (M+H)+.
(3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamin (Intermedijer 6)
[0180] U rastvor 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitrila (6-2) (200 mg, 1.27 mmol) u metanolu (30 mL) dodati su Raney Ni (gusti rastvor u vodi, 100 mg) i 1 N amonijaka. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom H2 tokom 2 h, zatim je filtrirana i koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg). MS (m/z): 162 (M+H)+
Intermedijer 7
[0181]
Intermedijer 7
3-(Hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril (7-2)
[0182] U rastvor imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitrila (7-1) (1.43 g, 10 mmol) u 3 mL sirćetne kiseline dodati su natrijum acetat (3.03 g, 37 mmol) i zatim formaldehid (6 mL, 37% u vodi). Reakciona smeša je mešana na 100 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podešena na pH>7 sa vodenim rastvorom Na2CO3. Talog je sakupljen da se dobije jedinjenje iz naslova (1.4 g). MS (m/z): 174.0 (M+H)+
3-(Metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril (7-3)
[0183] U rastvor 3-(hidroksimetil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitrila (7-2) (346 mg, 2 mmol) u 20 mL THF dodat je natrijum hidrid (240 mg, 60% u ulju) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim je dodat metil jodid (615 mg, 4.3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je tretirana sa vodenim rastvorom Na2CO3, te zatim koncentrisana. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Spojene organske materije su osušene preko Na2SO4 i koncentrisane da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg). MS (m/z): 188.0 (M+H)+
(3-(Metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamin (Intermedijer 7)
[0184] U rastvor 3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitrila (7-3) (300 mg, 1.6 mmol) u metanolu (30 mL) dodati su Raney Ni (gusti rastvor u vodi, 150mg) i 1 N amonijaka. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom H2 tokom 2 h. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg). MS (m/z): 192.0 (M+H)+
Intermedijer 8
[0185]
Intermedijer 8
2-Metil-1,5-naftiridin (8-2)
[0186] Smeša 6-metilpiridin-3-amina (8-1) (4.8 g, 44.4 mmol) i propan-1,2,3-triola (20 g, 222 mmol) u 5 mL H2O mešana je na sobnoj temperaturi tokom 5 min, zatim je kap po kap dodata koncentrisana H2SO4 (47 g, 488 mmol) u roku od 20 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na 150 °C tokom 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u vodu, podešena sa 6 N NaOH do pH 13, zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (2.9 g). MS: 145(M+1)+.
1,5-Naftiridin-2-karbaldehid (8-3)
[0187] Smeša 2-metil-1,5-naftiridina (8-2) (2.9 g, 20.1 mmol) i SeO2 (2.2 g, 20.1 mmol) u 40 mL dioksana je refluksovana tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrisana. Ostatak je tretiran sa slanim rastvorom i ekstrahovan sa DCM/i-PrOH=4/1. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, koncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (1.81 g).
(1,5-Naftiridin-2-il)metanol (8-4)
[0188] U rastvor 1,5-naftiridin-2-karbaldehida (8-3) (1.0 g, 6.32 mmol) u MeOH (15 mL) i THF (15 mL) dodat je NaBH4 (84 mg, 2.21 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h. Smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (790 mg).
(1,5-Naftiridin-2-il)metanamin (Intermedijer 8)
[0189] Intermedijer 8 je pripremljen iz (1,5-naftiridin-2-il)metanola (8-4) prema procedurama sličnim proceduri za sintetizovanje intermedijera D iz D-3. MS (m/z): 160 (M+1)+.
Intermedijer 9
[0190]
Intermedijer 9
Metil 5-(hidroksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (9-1)
[0191] U rastvor metil 5-((tert-butildimetilsililoksi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata (Y-5) (2.9 g, 9.1 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim tretirana sa etil acetatom (50 mL). Dobijena smeša je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4 i koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (1.9 g).
Metil 5-(aminometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (intermedijera 9)
[0192] Intermedijer 9 je pripremljeno iz metil 5-(hidroksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (9-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera D iz D-3. MS (m/z): 148 (M+1)+.
Intermedijer 10
[0193]
Intermedijer 10
1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-karbokslina kiselina (10-1)
[0194] U rastvor metil 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilata (F-5) (4.2 g, 18.7 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je rastvor LiOH.H2O (3.1 g, 74.8 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodato 1 N HCl da se podesi pH na ∼ 5, Dobijeni talog je sakupljen i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova.
1-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)etanamin (intermedijera 10)
[0195] Intermedijer 10 je pripremljen iz 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksline kiseline (10-1) sledeći slične procedure za sintezu intermedijera T' iz T-1. MS (m/z): 168 (M+1)+.
Intermedijer 11
[0196]
Intermedijer 11
1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)propan-1-amin
[0197] Intermedijer 11 je pripremljen iz Z-3 sledeći slične procedure za sintezu intermedijera Z iz Z-3.
Primer 1. Pripremanje Jedinjenja 1-332
[0198] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti pripremljena prema sledećim primerima. Stručnjacima iz ove oblasti je razumljivo da sledeći primeri ​​ne ograničavaju pronalazak. Na primer, može biti moguće izmeniti tačne rastvore, uslove, količine, ili iskoristiti ekvivalentne reagense i intermedijere sa odgovarajućim zaštitnim grupama.
Jedinjenje 1,1-((1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazin
[0199]
N2-((1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazin-2,3-diamin
[0200] Smeša (1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (intermedijer A) (442 mg, 3.0 mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amina (758 mg, 3.0 mmol) i N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1160 mg, 9.0 mmol) u EtOH (70 mL) mešana je na 150 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (70 mg) MS (m/z): 319 (M+1)+.
1-((1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazin
[0201] U ledeno hladnu smešu N2-((1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazin-2,3-diamina (48 mg, 0.15 mmol) u HOAc/H2O (1.5 mL/1.5 mL) dodat je NaNO2 (31 mg, 0.45 mmol) u vodi (0.2 mL). Reakcija je mešana tokom 1.5 h u ledenom kupatilu, tada je dodat vodeni rastvor H2SO4 (49%, 0.1 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i meša preko noći, zatim je podešena na pH>8 sa 3 N vodenog rastvora NaOH, i ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske materije su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrisane da se dobije naslovno jedinjenje (46 mg) MS (m/z): 332 (M+1)+.
1-((1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazin
[0202] Smeša 1-((1H-Pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo-[4,5-b]pirazina (46 mg, 0.14 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (77 mg, 0.35 mmol), PdCl2(dppf) (12 mg, 0.014 mmol) i Cs2CO3 (137 mg, 0.42 mmol) u dioksanu/H2O (10:1, 8 mL) mešana je na 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (18 mg) MS (m/z): 332 (M+H).
Jedinjenja 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331
[0203] Sledeća jedinjenja 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331 su pripremljena prema procedurama za Jedinjenje 1 primenom odgovarajućih intermedijera i boronske kiseline ili estra pod odgovarajućim uslovima koji će biti prepoznati od strane stručnjaka u ovoj oblasti. Jedinjenja 11, 12, 19 i 20 su otkrivena u svrhu referenciranja:
Tabela 1
Jedinjenje
Struktura
LC/MS podaci
2
349 (M+1)+
3
332 (M+1)+
4
358 (M+1)+
5
379 (M+1)+
6
351 (M+1)+
7
379 (M+1)+
8
346 (M+1)+
9
362 (M+1)+
10
362 (M+1)+
Referentno jedinjenje 11
349 (M+1)+
Referentno jedinjenje 12
379 (M+1)+
13
367.4 (M)+
14
348 (M)+
15
377 (M+1)+
16
362 (M+1)+
17
407 (M+1)+
18
418 (M+1)+
Referentno jedinjenje 19
363 (M+1)+
Referentno jedinjenje 20
393 (M+1)+
21
393 (M+1)+
22
419 (M+1)+
23
393 (M+1)+
Referentno jedinjenje 24
432 (M+1)+
25
352 (M+1)+
26
366 (M+1)+
27
363 (M+1)+
28
349 (M+1)+
29
377 (M+1)+
30
379 (M+1)+
31
366 (M+1)+
32
396.7 (M+1)+
33
332 (M+1)+
34
360 (M+1)+
35
357 (M+1)+
36
362 (M+1)+
37
380 (M+1)+
38
396 (M+1)+
39
391.7 (M+1)+
40
394.5 (M+1)+
41
363 (M+1)+
42
406.9 (M+1)+
43
338 (M+1)+
44
324 (M+1)+
45
382 (M+1)+
46
401 (M+1)+
47
360 (M+1)+
48
400 (M+1)+
49
347 (M+1)+
50
363 (M+1)+
51
333 (M+1)+
52
401 (M+1)+
53
377 (M+1)+
54
363 (M+1)+
55
403 (M+1)+
56
354 (M+1)+
57
358 (M+1)+
58
376 (M+1)+
59
359 (M+1)+
265
362 (M+1)+
266
332 (M+1)+
267
400 (M+1)+
268
376 (M+1)+
269
346 (M+1)+
272* ;362 (M+1)+ ;274 ;333.1 (M+1)+ ;275 ;329.1 (M+1)+ ;276 ;359 (M+1)+ ;277 ;413.9 (M+1)+ ;279 ;333 (M+1)+ ;280 ;401 (M+1)+ ;281 ;363.1 (M+1)+ ;282 ;360.1 (M+1)+ ;283 ;379.0 (M+1)+ ;284 ;332.9 (M+1)+ ;285 ;333 (M+1)+ ;286 ;374.1 (M+1)+ ;287 ;400.9 (M+1)+ ;288 ;363.0 (M+1)+ ;289 ;350 (M+1)+ ;290 ;373 (M+1)+ ;293 ;401 (M+1)+ ;294 ;333 (M+1)+ ;295 ;335.9 (M+1)+ ;296 ;380.0 (M+1)+ ;298 ;346 (M+1)+ ;299 ;351.9 (M+1)+ ;301 ;357.0 (M+1)+ ;302 ;354.1 (M+1)+ ;303 ;346.1 (M+1)+ ;304 ;420.0 (M+1)+ ;305 ;376.0 (M+1)+ ;308 ;376.0 (M+1)+ ;309 ;405.9 (M+1)+ ;310 ;375.9 (M+1)+ ;316 ;333.0 (M+1)+ ;317 ;362.9 (M+1)+ ;326 ;360.1 (M+1)+ ;328 ;332.1 (M+1)+ ;329 ;466.1 (M+1)+ ;331 ;346 (M+1)+ ;[0204] *Jedinjenje 272 je pripremljeno iz jedinjenja 33 prema sledećoj proceduri:
[0205] U rastvor jedinjenja 33 (66 mg, 0.2 mmol) u 0.1 mL sirćetne kiseline dodati su natrijum acetat (60 mg, 0.73 mmol) i vodeni rastvor formaldehida (37%, 0.2 mL, 2.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom i alkalizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Dobijeni talog je filtriran. Filtrat je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje 272 (30 mg).
Referentno jedinjenje 60:
[0206]
3-Nitro-6-hloro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2-amin
[0207] U rastvor 3-nitro-2,6-dihloropiridina (106 mg, 0.55 mmol) u izopropanolu (3 mL) redom su dodavani Na2CO3 (116 mg, 1.1 mmol) i intermedijer R (100 mg, 0.61 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim koncentrisana. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, koncentrisan, i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 322 (M)+.
6-Hloro-N2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamin
[0208] 10% Pd/C (20 mg) dodat je u rastvor 3-nitro-6-hloro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2-amina (100 mg, 0.31 mmol) u MeOH (2 mL) i THF (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 1 atmosferom H2 tokom 1 h, i zatim je filtrirana. Filtrat je koncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 292 (M+1)+.
5-Hloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin
[0209] Rastvor NaNO2 (42.5 mg, 0.62 mmol) u H2O (0.5 mL) dodat je kap po kap u rastvor 6-hloro-N2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (90 mg, 0.31 mmol) u AcOH (1 mL) i H2O (1 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 1 h, nakon toga je alkalizovan sa 30% vodenim rastvorom NaOH do pH ~ 9. Dobijeni talog je sakupljen sa filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 303 (M+1)+.
5-(1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin
[0210] U rastvor intermedijera X (75 mg, 0.23 mmol), 5-hloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (64 mg, 0.21 mmol) u dioksanu (1.5 mL) i H2O (0.15 mL) dodati su Pd(dppf)Cl2 (32.7 mg, 0.04 mmol) i Cs2CO3 (98 mg, 0.3 mmol) pod atmosferom N2. Dobijena smeša je mešana na 120°C preko noći pod atmosferom N2, i zatim koncentrisana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 463 (M+1)+.
2-(4-(3-(Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)etanol
[0211] 5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin (20 mg, 0.04 mmol) je rastvoren u MeOH/HCl (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i zatim koncentrisana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 379 (M+1)+.
Referentna jedinjenja 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332
[0212] Sledeća referentna jedinjenja 61-76, 79, 81--151, 273, 291, 292, 297, 332 su pripremljena prema procedurama za Jedinjenje 60 korišćenjem odgovarajućih intermedijera i boronske kiseline ili estra pod odgovarajućim uslovima koji će biti prepoznati od strane stručnjaka u ovoj oblasti:
Tabela 2
Jedinjenje
Struktura
LC/MS podaci
Referentno jedinjenje 61
372 (M+1)+
Referentno jedinjenje 62
354 (M+1)+
Referentno jedinjenje 63
424 (M+1)+
Referentno jedinjenje 64
327 (M+1)+
Referentno jedinjenje 65
414 (M+1)+
Referentno jedinjenje 66
386 (M+1)+
Referentno jedinjenje 67
348 (M+1)+
Referentno jedinjenje 68
378 (M+1)+
Referentno jedinjenje 69
419 (M+1)+
Referentno jedinjenje 70
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 71
348 (M+1)+
Referentno jedinjenje 72
348 (M+1)+
Referentno jedinjenje 73
378 (M+1)+
Referentno jedinjenje 74
378 (M+1)+
Referentno jedinjenje 75
331 (M+1)+
Referentno jedinjenje 76
368 (M+1)+
Referentno jedinjenje 79
353 (M+1)+
Referentno jedinjenje 81
328 (M+1)+
Referentno jedinjenje 82
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 83
396 (M+1)+
Referentno jedinjenje 84
431 (M+1)+
Referentno jedinjenje 85
431 (M+1)+
Referentno jedinjenje 86
361 (M+1)+
Referentno jedinjenje 87
344 (M+1)+
Referentno jedinjenje 88
368 (M+1)+
Referentno jedinjenje 90
432 (M+1)+
Referentno jedinjenje 91
396 (M+1)+
Referentno jedinjenje 92
399 (M+1)+
Referentno jedinjenje 93
386 (M+1)+
Referentno jedinjenje 941
411 (M+1)+
Referentno jedinjenje 95
356 (M+1)+
Referentno jedinjenje 96
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 97
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 982
414 (M+1)+
Referentno jedinjenje 99
413 (M+1)+
Referentno jedinjenje 100
386 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1013
425 (M+1)+
Referentno jedinjenje 102
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 103
364 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1044
374 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1055
401 (M+1)+
Referentno jedinjenje 106
375 (M+1)+
Referentno jedinjenje 107
413 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1086
342 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1096
372 (M+1)+
Referentno jedinjenje 110
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 111
375 (M+1)+
Referentno jedinjenje 112
357 (M+1)+
Referentno jedinjenje 113
375 (M+1)+
Referentno jedinjenje 114
376 (M+1)+
Referentno jedinjenje 115
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1167
400 (M+1)+
Referentno jedinjenje 117
367 (M+1)+
Referentno jedinjenje 118
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 119
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 120
332 (M+1)+
Referentno jedinjenje 121
400 (M+1)+
Referentno jedinjenje 122
368 (M+1)+
Referentno jedinjenje 123
398 (M+1)+
Referentno jedinjenje 124
378 (M+1)+
Referentno jedinjenje 125
348 (M+1)+
Referentno jedinjenje 126
362 (M+1)+
Referentno jedinjenje 127
360 (M+1)+
Referentno jedinjenje 128
390 (M+1)+
Referentno jedinjenje 129
360 (M+1)+
Referentno jedinjenje 130
390 (M+1)+
Referentno jedinjenje 131
356 (M+1)+
Referentno jedinjenje 132
337 (M+1)+
Referentno jedinjenje 133
331 (M+1)+
Referentno jedinjenje 134
361 (M+1)+
Referentno jedinjenje 135
345 (M+1)+
Referentno jedinjenje 136
359 (M+1)+
Referentno jedinjenje 137
346 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1388
362 (M+1)+
Referentno jedinjenje 139
379 (M+1)+
Referentno jedinjenje 140
359 (M+1)+
Referentno jedinjenje 141
399 (M+1)+
Referentno jedinjenje 142
349 (M+1)+
Referentno jedinjenje 143
401 (M+1)+
Referentno jedinjenje 144
370 (M+1)+
Referentno jedinjenje 145
328 (M+1)+
Referentno jedinjenje 146
370 (M+1)+
Referentno jedinjenje 147
410 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1489
379 (M+1)+
Referentno jedinjenje 1499
349 (M+1)+
Referentno jedinjenje 150
406 (M+1)+
Referentno jedinjenje 151
332 (M+1)+
Referentno jedinjenje 273
362.1 (M+1)+
Referentno jedinjenje 291
343.1 (M+1)+
Referentno jedinjenje 292
411 (M+1)+
Referentno jedinjenje 297
373.1 (M+1)+
Referentno jedinjenje 332
386 (M+1)+
1 Korišćenjem sledeće procedure, Jedinjenje 94 je sintetizovano iz intermedijera 94-a koji je pripremljen u skladu sa procedurama za Jedinjenje 60 korišćenjem odgovarajućih intermedijera i boronske kiseline ili estra pod odgovarajućim uslovima koji će biti prepoznati od strane stručnjaka u ovoj oblasti. :
[0213] Rastvor 94-a (30 mg, 0.06 mmol) u TFA (2 mL) i DCM (2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći, te je zatim koncentrisan. Ostatak je rastvoren u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je koncentrisan i prečišćen na silika gelu da se dobije Jedinjenje 94.
[0214] 2Jedinjenje 98 je pripremljeno iz jedinjenja 61 korišćenjem sledeće procedure:
[0215] Rastvor jedinjenja 61 u DCM tretiran je sa Et3N i acetil hloridom na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvor je zatim tretiran sa vodom i ekstrahovan sa DCM (15 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni, koncentrisani i ostatak je prečišćen na silicijum-dioksidu da se dobije Jedinjenje 98.
[0216] 3Jedinjenje 101 je pripremljeno iz jedinjenja 94 korišćenjem sledeće procedure:
[0217] U rastvor Jedinjenja 94 (18 mg, 0.044 mmol) u anhidrovanom DCM (2 mL) dodat je Et3N (12.2 uL, 0.088 mmol), što je praćeno sa CH3I (2.4 uL, 0.048 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je grejana do sobne temperature, te je mešana tokom preko 1 h. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata dodat je u smješu. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4 i koncentrisani. Dobijeni ostatak je prečišćen na silicijum-dioksidu da se dobije Jedinjenje 101.
[0218] 4 Jedinjenje 104 je pripremljeno u skladu sa procedurom za Intermedijere W-1 do W korišćenjem Intermedijera 104-a koji je pripremljen u skladu sa procedurama za Jedinjenje 60.
[0219] 5Jedinjenje 105 je pripremljeno iz intermedijera 104-a korišćenjem sledeće procedure
[0220] Smeša intermedijera 104-a (37 mg, 0.1 mmol) i prekomerna količina dimetilamina u metanolu (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodat je natrijum cijano borohidrid (12 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, zatim je koncentrisana. Ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i DCM. Organski sloj je odvojen, te koncentrisan. Ostatak je prečišćen na silicijum-dioksidu da se dobije Jedinjenje 105 (8 mg).
[0221] 6 Pod sličnim uslovima za Jedinjenje 60, Jedinjenje 108 pripremljeno je korišćenjem Intermedijera 108-a koji je pripremljen u skladu sa procedurom za intermedijere U-3 do U
[0222] Jedinjenje 109 je pripremljeno slično kao Jedinjenje 108
7 Jedinjenje 116 je pripremljeno u skladu sa procedurama za Jedinjenje 94.
8 P(t-Bu)3HBF4 i Pd2(dba)3 korišćeni su umesto Pd(dppf)Cl2 u proceduri za Jedinjenje 138.
9 Jedinjenje 148 je dobijeno sledećim putem korišćenjem sličnih uslova opisanih za Jedinjenje 60.
[0223] U skladu sa procedurom za Jedinjenje 148, Jedinjenje 149 je pripremljeno korišćenjem odgovarajućih intermedijera i reagensa pod odgovarajućim uslovima koji će biti prepoznati od strane stručnjaka u ovoj oblasti:
Referentno jedinjenje 152: N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(hinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo-[4,5-b] pirazin-6-amin
[0224]
[0225] U suspenziju 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)hinolina (68 mg, 0.2 mmol) (pripremljeno iz hinolin-6-ilmetanamina sledeći procedure za Jedinjenje 1) i 1-metil-1H-pirazol-3-amina (20 mg, 0.22 mmol) u dioksanu (5mL) dodati su Cs2CO3 (72 mg, 0.22 mmol) i H2O (0.5 mL). Smeša je degasirana i ispunjena sa N2 tri puta, zatim su dodati Pd2(dba)3 (0.02 mmol, 18 mg) i Xantphos (0.04 mmol, 23 mg). Dobijena smeša je mešana na 120°C pod jednom atmosferom N2 preko noći, i zatim je koncentrisana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg). MS (m/z): 358 (M+1)+.
Jedinjenja 80, 153-240
[0226] Sledeća referentna jedinjenja 80, 153-240 su pripremljena u skladu sa procedurom za Jedinjenje 152 korišćenjem odgovarajućih intermedijera i amina pod odgovarajućim uslovima koji će biti prepoznati od strane stručnjaka u ovoj oblasti:
Tabela 3
Jedinjenje
Struktura
LC/MS podaci
Referentno jedinjenje 80
328 (M+1)+
Referentno jedinjenje 153
389 (M+1)+
Referentno jedinjenje 15410
383 (M+1)+
Referentno jedinjenje 155
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 156
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 157
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 158
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 159
399 (M+1)+
Referentno jedinjenje 160
359 (M+1)+
Referentno jedinjenje 161
360 (M+1)+
Referentno jedinjenje 162
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 163
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 164
389 (M+1)+
Referentno jedinjenje 165
440 (M+1)+
Referentno jedinjenje 166
440 (M+1)+
Referentno jedinjenje 167
440 (M+1)+
Referentno jedinjenje 168
355 (M+1)+
Referentno jedinjenje 169
355 (M+1)+
Referentno jedinjenje 170
393 (M+1)+
Referentno jedinjenje 171
393 (M+1)+
Referentno jedinjenje 172
375 (M+1)+
Referentno jedinjenje 173
358 (M+1)+
Referentno jedinjenje 174
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 175
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 176
375 (M+1)+
Referentno jedinjenje 17710
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 178
384 (M+1)+
Referentno jedinjenje 179
384 (M+1)+
Referentno jedinjenje 180
384 (M+1)+
Referentno jedinjenje 181
368(M+1)+
Referentno jedinjenje 182
368 (M+1)+
Referentno jedinjenje 183
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 185
429 (M+1)+
Referentno jedinjenje 186
429 (M+1)+
Referentno jedinjenje 187
384 (M+1)+
Referentno jedinjenje 188
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 189
357(M+1)+
Referentno jedinjenje 190
380 (M+1)+
Referentno jedinjenje 191
358 (M+1)+
Referentno jedinjenje 192
412 (M+1)+
Referentno jedinjenje 193
440 (M+1)+
Referentno jedinjenje 194
415 (M+1)+
Referentno jedinjenje 195
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 196
369 (M+1)+
Referentno jedinjenje 197
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 198
344 (M+1)+
Referentno jedinjenje 199
359 (M+1)+
Referentno jedinjenje 200
359 (M+1)+
Referentno jedinjenje 201
415 (M+1)+
Referentno jedinjenje 202
427 (M+1)+
Referentno jedinjenje 203
428 (M+1)+
Referentno jedinjenje 204
428 (M+1)+
Referentno jedinjenje 205
414 (M+1)+
Referentno jedinjenje 206
454 (M+1)+
Referentno jedinjenje 207
454 (M+1)+
Referentno jedinjenje 208
429 (M+1)+
Referentno jedinjenje 209
428(M+1)+
Referentno jedinjenje 210
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 211
429 (M+1)+
Referentno jedinjenje 212
355 (M+1)+
Referentno jedinjenje 213
385 (M+1)+
Referentno jedinjenje 214
328 (M+1)+
Referentno jedinjenje 215
379 (M+1)+
Referentno jedinjenje 216
429 (M+1)+
Referentno jedinjenje 217
441 (M+1)+
Referentno jedinjenje 218
441 (M+1)+
Referentno jedinjenje 219
453 (M+1)+
Referentno jedinjenje 220
423 (M+1)+
Referentno jedinjenje 221
423 (M+1)+
Referentno jedinjenje 222
440 (M+1)+
Referentno jedinjenje 223
380 (M+1)+
Referentno jedinjenje 224
383 (M+1)+
Referentno jedinjenje 225
379 (M)+
Referentno jedinjenje 226
455 (M+1)+
Referentno jedinjenje 227
428 (M)+
Referentno jedinjenje 228
456 (M+1)+
Referentno jedinjenje 229
453 (M+1)+
Referentno jedinjenje 230
440 (M+1)+
Referentno jedinjenje 231
384 (M+1)+
Referentno jedinjenje 232
447 (M+1)+
Referentno jedinjenje 233
427 (M)+
Referentno jedinjenje 234
384 (M+1)+
Referentno jedinjenje 235
368 (M+1)+
Referentno jedinjenje 236
354 (M+1)+
Referentno jedinjenje 237
354 (M+1)+
Referentno jedinjenje 238
379 (M+1)+
Referentno jedinjenje 23910
394 (M+1)+
Referentno jedinjenje 240
394 (M+1)+
Referentno jedinjenje 241
Hiralno
361 (M+1)+
Referentno jedinjenje 242
Hiralno
361 (M+1)+
Referentno jedinjenje 243
Hiralno
361 (M+1)+
[0227] 10 U sličnim uslovima opisanim za Jedinjenje 152, Jedinjenje 154 je sintetisano primenom Intermedijera 154-a koji je pripremljen u skladu sa procedurom za Jedinjenje 244, pod odgovarajućim uslovima koji će biti prepoznati od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
[0228] U skladu sa procedurom za Jedinjenje 154, Jedinjenja 177 i 239 su pripremljena korišćenjem odgovarajućih intermedijera i reagensa pod odgovarajućim uslovima koji će biti prepoznati od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Referentno jedinjenje 244: 6-((6-(Piridin-4-iltio)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)-hinolin
[0229]
[0230] Smeša 6-((5-hloro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)hinolina (60 mg, 0.2 mmol) (pripremljen prema Jedinjenju 60), Cs2CO3 (195 mg, 0.6 mmol) i 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin hidrohlorida (52 mg, 0.3 mmol) u DMF (1.5 mL) mešana je na 120°C preko noći, zatim je koncentrisana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova MS (m/z): 399 (M+1)+.
Jedinjenja 245-260
[0231] Sledeća jedinjenja 245-260 su pripremljena prema postupcima za Jedinjenje 244 primenom odgovarajućih intermedijera pod sličnim uslovima koji će biti uočeni od strane stručnjaka u ovoj oblasti tehnike. Jedinjenja 245-259 su referentna jedinjenja.
Tabela 4
Jedinjenje
Struktura
LC/MS podaci
Referentno jedinjenje 245
375 (M+1)+
Referentno jedinjenje 246
347 (M+1)+
Referentno jedinjenje 247
389 (M+1)+
Referentno jedinjenje 248
372 (M+1)+
Referentno jedinjenje 249
362 (M+1)+
Referentno jedinjenje 250
356 (M+1)+
Referentno jedinjenje 252
372 (M+1)+
Referentno jedinjenje 253
361 (M+1)+
Referentno jedinjenje 254
389 (M)+
Referentno jedinjenje 255
370 (M+1)+
Referentno jedinjenje 256
370 (M+1)+
Referentno jedinjenje 257
356 (M+1)+
Referentno jedinjenje 258
356 (M+1)+
Referentno jedinjenje 259
371 (M+1)+
260
337 (M+1)+
Referentno jedinjenje 261: N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamid
[0232]
N-(2,6-Dihloropiridin-4-il)nitramid
[0233] 2,6-Dihloropiridin-4-amin (3.0 g, 18 mmol) dodat je pažljivo u koncentrisanu sumpornu kiselinu (20 mL). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, te je dodata pušljiva azotna kiselina (2.6 mL) kap po kap kroz pipetu. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 h, zatim je sipana na smrvljeni led, čime je dobijen beli talog. beli talog je sakupljen filtracijom, ispran sa hladnom vodom, i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova (3.7 g), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
2,6-Dihloro-3-nitropiridin-4-amin
[0234] N-(2,6-Dihloropiridin-4-il)nitramid (3.7 g, 18 mmol) dodat je u koncentrisanu sumpornu kiselinu (5 mL), i reakciona smeša je grejana na 60 °C tokom 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana na smrvljeni led, i dodat je koncentrisani amonijum hidroksid sve dok pH nije dostigao oko 7. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa ledeno hladnom vodom, te osušen da se dobije jedinjenje iz naslova (2.5 g). MS (m/z): 208 (M+1)+.
N-(2,6-Dihloro-3-nitropiridin-4-il)acetamid
[0235] 2,6-Dihloro-3-nitropiridin-4-amin (208 mg, 1 mmol) dodat je u anhidrid sirćetne kiseline (2 mL), i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je alkalizovana sa vodenim rastvorom Na2CO3 dok nije postignut pH od 8. Dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (240 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 250 (M+1)+.
N-(6-Hloro-3-nitro-2-(hinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-il)acetamid
[0236] U smešu N-(2,6-dihloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida (240 mg, 0.96 mmol) i hinolin-6-ilmetanamina (150 mg, 0.96 mmol) u CH3CN (10 mL) dodat je Et3N (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM/MeOH =50/1 da se dobije jedinjenje iz naslova (220 mg). MS (m/z): 372 (M+1)+.
N-(3-Amino-6-hloro-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamid
[0237] U rastvor N-(6-hloro-3-nitro-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamida (220 mg, 0.593 mmol) u metanolu (5 mL) i CH2Cl2(5 mL) dodato je 10% katalitičke količine Pd/C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 1 atmosferom H2 tokom 1 h, zatim je filtrirana. Filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 342 (M+1)+.
N-(5-Hloro-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamid
[0238] N-(3-amino-6-hloro-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamid dodat je u rastvor sirćetne kiseline (2 mL) i vode (2 mL) na 0 °C, što je praćeno dodavanjem NaNO2 (180 mg, 2.6 mmol) u H2O (0.2 mL). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h, i nakon toga je alkalizovana sa 30% NaOH do pH = 7. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (80 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 353 (M+1)+.
N-(5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamid
[0239] U smešu N-(5-hloro-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida (80 mg, 0.227 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (50 mg, 0.24 mmol) i Na2CO3 (48 mg, 0.25 mmol) u dioksanu (10 mL) i H2O (1 mL) pod atmosferom N2 dodat je Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C pod atmosferom N2 preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (7 mg). MS: 400 (M+1)+.
Referentno jedinjenje 262: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5-b]piridin-7-ol
[0240]
6-Hloro-3-nitro-N2-(hinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamin
[0241] U smešu 2,6-dihloro-3-nitropiridin-4-amina (624 mg, 3 mmol) i hinolin-6-ilmetanamina (316 mg, 2 mmol) u CH3CN (10 mL) dodat je Et3N (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana da se dobije jedinjenje iz naslova (658 mg). MS (m/z): 330 (M+1)+.
6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2-(hinolin-6-ilmetil) piridin-2,4-diamin
[0242] U smešu 6-hloro-3-nitro-N2-(hinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (658 mg, 2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (500 mg, 2.4 mmol) i Na2CO3 (424 mg, 4 mmol) u dioksanu (20 mL) i H2O (2 mL) pod atmosferom N2 dodat je Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C pod atmosferom N2 preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg). MS (m/z): 376 (M+1)+.
6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ol
[0243] U smešu 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2-(hinolin-6-ilmetil) piridin-2,4-diamina (260 mg, 0.69 mmol) u HBF4 (5 mL) na 0°C dodat je HNO2 (96 mg, 1.4 mmol) u H2O (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C preko noći, tada je alkalizovana sa vodenim rastvorom NaHCO3 do pH = 6-7. Dobijena smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg). MS (m/z): 377 (M+1)+.
3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(hinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ol
[0244] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2-(hinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (200 mg, 0.53 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je 10% Pd/C (20 mg, 0.1 eq). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi kod 1 atmosfere H2 tokom 2h, zatim je filtrirana. Filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (170 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 347 (M+1)+.
5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-ol
[0245] 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ol (170 mg, 0.49 mmol) dodat je u rastvor sirćetne kiseline (3 mL) i H2O (3 mL) na 0°C, što je praćeno dodavanjem NaNO2 (69 mg, 10 mmol) u H2O (0.3 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, tada je alkalizovana sa vodenim rastvorom 30% NaOH do pH = 6-7 i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg). MS (m/z): 358 (M+1)+.
Referentno jedinjenje 263: 6-((7-Hloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)hinolin
[0246]
[0247] 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-ol (120 mg, 0.336 mmol) je rastvoren u POCl3 (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 1 h. Posle hlađenja na 0 °C, smeša je alkalizovana sa vodenim rastvorom NaHCO3 do pH = 7, te ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrisan, te prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (25 mg). MS: 376 (M+1)+.
Referentno jedinjenje 264: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo- [4,5-b]piridin-7-amin
[0248]
tert-Butil 2,6-dihloro-3-nitropiridin-4-ilkarbamat
[0249] U rastvor 2,6-dihloro-3-nitropiridin-4-amina (832 mg. 4 mmol) u THF (10 mL) dodat je DMAP (50 mg, 0.4 mmol) i (Boc)2O (1.0 g, 4.6 mmol) tim redosledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h, zatim je koncentrisana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa Pet/EtOAc=50/1 da se dobije jedinjenje iz naslova (1.20 g).
tert-Butil 6-hloro-3-nitro-2-(hinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilkarbamat
[0250] Rastvor tert-butil 2,6-dihloro-3-nitropiridin-4-ilkarbamata (1.2 g, 3.9 mmol) i hinolin-6-ilmetanamin (616 mg, 3.9 mmol) u CH3CN (15 mL) i Et3N (1 mL) je mešan na 80 °C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (1.60 g). MS (m/z): 430 (M+1)+.
tert-Butil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(hinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilkarbamat
[0251] U smešu tert-butil 6-hloro-3-nitro-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilkarbamata (860 mg, 2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (416 mg, 2 mmol) i Na2CO3 (424 mg, 4 mmol) u dioksanu (20 mL) i H2O (2 mL) pod atmosferom N2 dodat je Pd(dppf)Cl2 (163 mg, 0.2 mmol). Reakcija je mešana na 80°C pod atmosferom N2 preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (950 mg). MS (m/z): 476 (M+1)+.
tert-Butil 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(hinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilkarbamat
[0252] U rastvor tert-butil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilkarbamata (950 mg, 2 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je 10% Pd/C (95 mg, 0.1 eq). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi kod 1 atmosfere H2 tokom 1 h, zatim je filtrirana. Filtrat je koncentrisan da se dobije jedinjenje iz naslova (890 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 446 (M+1)+.
5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(hinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-amin
[0253] tert-Butil 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(hinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilkarbamat (890 mg, 2 mmol) dodat je u rastvor sirćetne kiseline (5 mL) i vode (5 mL) na 0 °C, što je praćeno dodavanjem NaNO2 (300 mg, 4 mmol) u H2O (0.5 mL). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h, nakon toga je alkalizovana sa 30% NaOH do pH = 8. Dobijena smeša je filtrirana da se dobije čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je tretirana sa TFA (3 mL), i zatim mešana na sobnoj temperaturi još narednih 0.5h, pre tretiranja sa vodenim rastvorom Na2CO3 da se podesi pH do 8. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (190 mg). MS: 358 (M+1)+.
Jedinjenje 278: 1-((3-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin
[0254]
[0255] U rastvor Jedinjenja 33 (10 mg, 0.03 mmol) u CHCl3 (3 mL) dodat je NBS (5.4 mg, 0.031 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (11 mg). MS (m/z): 411.7 (M+1)+.
Jedinjenje 300:
[0256]
[0257] Jedinjenje 300 je pripremljeno sa NCS u skladu sa procedurom za Jedinjenje 278. MS (m/z): 365.9 (M+1)+.
Jedinjenje 306: 2-(4-(1-((3-(Hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol
[0258]
[0259] U rastvor 306-a (60 mg, 0.13 mmol) (pripremljen u skladu sa procedurom za Jedinjenje 1) u 0.1 mL sirćetne kiseline dodati su natrijum acetat (39 mg, 0.48 mmol) i zatim formaldehid (0.13 mL, 37% u vodi). Smeša je mešana na 100 °C preko noći. Posle hlađenja, smeša je podešena do pH>7 sa vodenim rastvorom NaOH. Dobijeni talog je sakupljen i prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg). MS (m/z): 392.0 (M+H)+
Jedinjenje 307: 6-((6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-karbaldehid
[0260]
[0261] U smešu jedinjenja 33 (33 mg, 0.1 mmol) u 0.2 mL sirćetne kiseline i 0.4 mL vode dodat je heksametilenetetramin (16 mg, 0.11 mmol). Smeša je mešana na 120°C preko noći. Posle hlađenja, smeša je podešena do pH>7 sa vodenim rastvorom NaOH i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (5 mg). MS (m/z): 360.0 (M+H)+.
Jedinjenje 311: 2-(4-(1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol
[0262]
[0263] U rastvor 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 311-a (10 mg, 0.022 mmol) (pripremljenog u skladu sa procedurom za Jedinjenje 1) u CHCl3 dodat je NBS (4.4 mg, 0.025 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je koncentrisana. Dobijeni ostatak je rastvoren u CHCl3 (2 mL) i MeOH (2 mL), što je praćeno dodavanjem 6N HCl u MeOH. Dobijena smeša je mešana tokom 30 min, zatim je tretirana sa NH3.H2O da se podesi pH na 8. Smeša je koncentrisana i prečišćena sa preparativnom-TLC da se dobije jedinjenje iz naslova. MS (m/z): 439.9 (M+1)+.
Jedinjenje 312: 5-((6-(1-(2-Hidroksietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid
[0264]
[0265] U rastvor 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 311-a (125 mg, 0.28 mmol) u AcOH/H2O (2 mL/1 mL) dodat je HMTA (79 mg, 0.56 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 2 h, zatim tretirana sa NH3.H2O da se podesi pH na 8. Dobijena smeša je zatim koncentrisana i prečišćena sa preparativnom-TLC da se dobije jedinjenje iz naslova (67 mg). MS (m/z): 389.37 (M+1)+.
Jedinjenje 313: 2-(4-(1-((3-(Hidroksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol
[0266]
[0267] U rastvor jedinjenja 312 (10 mg, 0.025 mmol) u MeOH dodat je NaBH4 (4 mg, 0.051 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je koncentrisana i prečišćena sa preparativnom-TLC da se dobije jedinjenje iz naslova.
Jedinjenje 318: 1-(1-(3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin
[0268]
[0269] Intermedijer 318-a je pripremljen u skladu sa procedurom za Jedinjenje 306 korišćenjem Jedinjenja 331.
[0270] U smešu (6-(1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)etil)H-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanola 318-a (40 mg, 0.11 mmol) u 30 mL THF je dodat natrijum hidrid (22 mg, 0.53 mmol, 60% u mineralnom ulju) kod 0°C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, tada je dodat jodometan (60 mg, 0.43 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, tada je tretirana sa zasićenom Na2CO3, zatim je koncentrisana. Ostatak je razblažen sa vodom, i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg) MS (m/z): 389.9 (M+H)+
Jedinjenja 319 i 320:
[0271]
[0272] Jedinjenja 319 i 320 su pripremljena u skladu sa procedurom za Jedinjenje 327. Jedinjenje 319: MS: 388.9(M+1)+; Jedinjenje 320 MS: 431(M+1)+
Jedinjenje 321:
[0273]
[0274] Jedinjenje 321 je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 318 polazeći od Jedinjenja 272. MS: 389.9(M+1)+.
Jedinjenje 322:
[0275]
5-((6-Bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid (322-b)
[0276] Naslovno jedinjenje (Intermedijer 322-b ) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 307.
5-((6-(1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid (322-c)
[0277] Naslovno jedinjenje (Intermedijer 322-c ) je pripremljeno iz 322-b u skladu sa procedurom za Jedinjenje 1.
(5-((6-(1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (332-d)
[0278] Naslovno jedinjenje (Intermedijer 322-d) je pripremljeno iz 322-c u skladu sa procedurom za Jedinjenje 313. MS (m/z): 476.1 (M+H)+.
1-((3-(Metoksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin (332-e)
[0279] Naslovno jedinjenje (Intermedijer 322-e) je pripremljeno iz 322-d u skladu sa procedurom za Jedinjenje 318.
2-(4-(1-((3-(Metoksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (Jedinjenje 322)
[0280] U smešu 322-e (40 mg, 0.082 mmol) u metanolu (15mL)) dodat je rastvor HCl u metanolu (0.5 mL, 5 N). Smeša je mešana na 0°C kroz 1 h, zatim je tretirana sa amonijakom da se prilagodi pH na > 7. Dobijeni rastvor je koncentrisan i prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (15 mg).
Jedinjenje 323:
[0281]
[0282] Jedinjenje 323 je pripremljeno iz jedinjenja 272 u skladu sa procedurom za Jedinjenje 318. MS: 403.9(M+1)+
Jedinjenje 327: N-metil-1-(6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanamin
[0283]
[0284] U smešu jedinjenja 33 (50 mg, 0.15 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.5 mL) dodati su amonijum hlorid (61 mg, 0.9 mmol) i formaldehid (61 mg, 0.75 mmol, 37% u vodi). Smeša je mešana na 55°C kroz 24h. Reakcija je tretirana sa amonijakom radi prilagođavanja pH na >7, zatim koncentrisana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (15 mg). MS (m/z): 374.8 (M+H)+.
Referentno jedinjenje 330:
[0285]
N-(5-(1-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)etil)piridin-2-il)formamid (330-a)
[0286] U rastvor jedinjenja 331 (1.0g) u 100 mL CH2Cl2 koji je barbotiran sa O3 na - 60 do -70 °C tokom 30 minuta, zatim sa N2 tokom 10 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa rastvorom Na2SO3, te je mešana tokom 10 minuta. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je koncentrisan i prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (300 mg). MS (m/z): 322 (M+H)+.
5-(1-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)etil)piridin-2-amin (Jedinjenje 330)
[0287] Rastvor jedinjenja 330-a (300 mg) u 10 mL HCl/CH3OH mešan je preko noći, zatim koncentrisan i alkalizovan sa rastvorom Na2CO3. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca, 155 mg.
Referentna jedinjenja 77 i 78
[0288]
Jedinjenje 78
Jedinjenje 77
[0289] Racemsko jedinjenje 332 (4 mg) je izolovano sa hiralnom HPLC da se dobiju optički čisti enantiomeri Jedinjenje 77 (0.7 mg) i 78 (1.1 mg) (HPLC uslovi: Gilson sistem, Kolona: Dicel IA 4.6 x 250 mm; mobilna faza: n-heksan/i-PrOH/ DEA = 70/30/0.1; brzina protoka, 1 mL/min; Detektor: UV 254 nm). Jedinjenje 77 je prvi eluent sa najmanje 98% ee, MS (m/z): 386 (M+1)+. Jedinjenje 78 je drugi eluent sa najmanje 98% ee, MS (m/z): 386 (M+1)+.
Jedinjenje 270 i 271
[0290]
Jedinjenje 271
Jedinjenje 270
[0291] Racemsko jedinjenje 331 (3 mg) je izolovano sa hiralnom HPLC da se dobiju optički čisti enantiomeri Jedinjenje 270 (0.9 mg) i 271 (1.1 mg). (HPLC uslovi: Gilson sistem, kolona: Dicel IA 20 x 250 mm; mobilna faza: EtOH/CH3CN =9/1; brzina protoka = 8 mL/min; Detektor: UV 254 nm), Jedinjenje 270 je prvi eluent sa najmanje 98% ee, MS (m/z): 346 (M+1)+, a Jedinjenje 271 je drugi eluent sa 93% ee, MS (m/z): 346 (M+1)+.
Jedinjenja 314 i 315:
[0292]
[0293] Racemsko jedinjenje 310 (5 mg) je izolovano sa hiralnom HPLC da se dobiju optički čisti enantiomeri Jedinjenje 314 (1.0 mg) i Jedinjenje 315 (1.9 mg). (HPLC uslovi: Gilson sistem, Kolona: Dicel IA 20 x 250 mm; Mobilna faza: n-Heksan/i-PrOH/ DEA=6/4/0.1; Brzina protoka: 8 ml/min; Detektor: 254 nm;). Jedinjenje 314 je prvi eluent sa 95% ee, MS (m/z): 376 (M+1)+. Jedinjenje 315 je drugi eluent sa 80% ee, MS (m/z): 376 (M+1)+.
Jedinjenja 324 i 325:
[0294]
[0295] Racemsko Jedinjenje 318 (50 mg) je izolovano sa hiralnom HPLC da se dobiju enantiomerna Jedinjenja 324 (15 mg) i 325 (8 mg). (HPLC uslovi: Gilson sistem; kolona: dicel IA, 20 x 250 mm IA; mobilna faza: etanol / metanol/ DEA = 70/30/0.1; detektor: UV 254 nm). Jedinjenje 324 je prvi eluent sa najmanje 98% ee, MS (m/z): 390 (M+1)+. Jedinjenje 325 je drugi eluent sa najmanje 90% ee, MS (m/z): 390 (M+1)+.
Primer 2: Inhibicija aktivnosti c-Met kinaze korišćenjem testa Transcreener FP
1. Reagensi
[0296]
Transcreener™ KINASE testni komplet: Bellbrook Labs., 3003-10K;
Rekombinantni ljudski Met : Invitrogen, PV3143;
Poly E4Y (supstrat): Sigma, P0275; 5 mg/mL, rastvoren u H2O;
Pufer za analizu: 67 mM HEPES, 0.013% Triton X-100, 27 mM MgCl2, 0.67 mM MnCl2, 1.25 mM
DTT, PH 7.4;
10 mM ATP: Invitrogene, PV3227;
500 mM EDTA: Invitrogene, 15575-038;
crna Greiner ploča sa 96 bazenčića: Greiner, 675076.
2. Priprema rastvora
[0297] Razblaživanje jedinjenja: razblaživanje testnih uzoraka u 5 puta koncentracije testiranja korišćenjem 20% DMSO.
[0298] Pripremanje zalihe Encima/Supstrata: razblaživanje rekombinantnog ljudskog c-Met i Poly E4Y u puferu za analizu na 0.5 µg/mL za c-Met, i 62.5 µg/mL za Poly E4Y. Smeša se drži na ledu sve do upotrebe;
[0299] Pripremanje ATP rastvarača: razblaživanje 10 mM ATP zalihe na 25 µM sa puferom za analizu;
[0300] Pripremanje ADP rastvarača: razblaživanje 500 µM ADP zalihe na 25 µM sa puferom za analizu;
[0301] Pripremanje zalihe ATP standardne krive kako sledi:
Kolona
ADP rastvarač (µL)
ATP rastvarač (µL)
1
50
0
2
25
25
3
10
40
4
5
45
5
5
95
6
5
195
7
5
495
8
4
496
9
3
497
10
2
498
11
1
499
12
1
999
3. Encimska reakcija: u reakcionoj ploči sa 96-bazenčića
[0302]
Dodavanje 5 µL testnog jedinjenja ili 5 µL 20% DMSO ili 5 µL od 500 mM EDTA;
Dodavanje 10 µL zalihe Encima/Supstrata;
Dodavanje 10 µL ATP razblaživača za početak enzimske reakcije i mućkanje na pločastoj mućkalici;
Dodavanje 5 µL 20% DMSO, 10 µL pufera za analizu i 10 µL zalihe ATP standardne krive u bazenčiće standardne krive;
Blago protreseno na 28 °C tokom 45 min.
4. Završetak reakcije i detekcija ADP
[0303] Pripremanje smeše za detekciju: prema procedurama opisanim u testnom kompletu, Alexa633 obeleživač, ADP antitelo i stop & detekcioni pufer dodati su u H2O i dobro izmešani. Pripremanje kontrole samo sa markerom: prema procedurama opisanim u testnom kompletu, ADP Alexa633 obeleživač i stop & detekcioni pufer dodati su u H2O i dobro izmešani. Pripremanje kontrole bez obeleživača: prema procedurama opisanim u testnom kompletu, stop & detekcioni pufer je razblažen sa H2O;
Dodavanje 25 µL smeše za detekciju, kontrole samo sa obeleživačem i kontrole bez obeleživača u odgovarajuće bazenčiće;
Reakciona ploča je blago protresena na 28 °C tokom 1 h;
Fluorescentna polarizacija (FP) izmerena je na uređaju TECAN F500. Pobudna talasna dužina: 610 nm, Emisiona talasna dužina: 670 nm.
5. Analiza podataka
[0304]
gde:
Bazenčić jedinjenja [ADP] predstavlja ADP koncentraciju bazenčića sa jedinjenjem.
Bazenčić pozitivne kontrole [ADP] predstavlja ADP koncentraciju bazenčića sa 20% DMSO.
Konverzija mP vrednosti u ADP koncentraciju se zasniva na formuli koja se utvrđuje sa standardnom krivom. Merenje mP vrednosti prati predlog instrukcija datih od BellBrook Labs (www.bellbrooklabs.com).
IC50: izračunate korišćenjem XL-Fit 2.0 softvera.
[0305] IC50 vrednosti za jedinjenja 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 su u opsegu od 0.001 do manje od 0.1 uM.
[0306] IC50 vrednosti za jedinjenja 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320, su od 0.1 uM do manje od 1 uM.

Claims (9)

1.Barem jedno jedinjenje naznačeno time što je izabrano od:i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2.Barem jedno jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time što je izabrano od: i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3.Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time što je: i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4.Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time što je:
5.Kompozicija naznačena time što sadrži bar jedno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, i/ili bar jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
6.Barem jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi za lečenje.
7.Barem jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi za lečenje raka.
8.Barem jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi za lečenje raka prema zahtevu 7, pri čemu je rak izabran od raka pluća, raka glave i vrata, kolorektalnog raka, raka gušterače, raka debelog creva, raka dojke, raka jajnika, raka prostate, raka stomaka, raka bubrega, raka jetre, raka mozga, raka kosti, te leukemije.
9.Barem jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi za lečenje raka prema zahtevu 7, pri čemu se jedinjenje daje u kombinaciji sa antineoplastičnim agensom. 9
MEP-2015-150A 2009-12-31 2010-12-30 Neki triazolopirazini, njihove kompozicije i postupci njihovog korišćenja ME02211B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009076321 2009-12-31
EP13198224.1A EP2719699B1 (en) 2009-12-31 2010-12-30 Certain triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02211B true ME02211B (me) 2016-02-20

Family

ID=44226181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2015-150A ME02211B (me) 2009-12-31 2010-12-30 Neki triazolopirazini, njihove kompozicije i postupci njihovog korišćenja

Country Status (38)

Country Link
US (9) US8987269B2 (me)
EP (5) EP2719699B1 (me)
JP (5) JP5337313B2 (me)
KR (3) KR101905350B1 (me)
CN (3) CN106432225B (me)
AU (2) AU2010338712B2 (me)
BR (1) BR112012016129B1 (me)
CA (1) CA2785749C (me)
CL (1) CL2012001752A1 (me)
CO (1) CO6612235A2 (me)
CU (1) CU24167B1 (me)
CY (3) CY1118250T1 (me)
DK (3) DK3795573T3 (me)
DO (1) DOP2012000188A (me)
EA (2) EA030141B1 (me)
EC (1) ECSP12012011A (me)
ES (4) ES2726152T3 (me)
GT (1) GT201200220A (me)
HR (3) HRP20221090T1 (me)
HU (3) HUE052828T2 (me)
IL (2) IL220433B (me)
LT (1) LT3795573T (me)
ME (1) ME02211B (me)
MX (2) MX386852B (me)
MY (1) MY179933A (me)
NI (1) NI201200118A (me)
NZ (1) NZ601128A (me)
PE (3) PE20130375A1 (me)
PH (1) PH12012501355A1 (me)
PL (3) PL3795573T3 (me)
PT (3) PT2719699E (me)
RS (3) RS61281B1 (me)
SG (1) SG181781A1 (me)
SI (2) SI2719699T1 (me)
SM (3) SMT202000693T1 (me)
UA (1) UA107822C2 (me)
WO (1) WO2011079804A1 (me)
ZA (1) ZA201205730B (me)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS61281B1 (sr) * 2009-12-31 2021-02-26 Hutchison Medipharma Ltd Sintetički intermedijer koristan u pripremi triazolopiridinskih c-met inhibitora
EP3450432A1 (en) * 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
CN102516046A (zh) * 2011-11-22 2012-06-27 太仓市运通化工厂 一种2-溴丙醛的合成方法
AP3908A (en) * 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
CA2776178A1 (en) 2012-04-05 2013-10-05 Hydro-Quebec Ionic compounds
KR101745741B1 (ko) 2012-08-13 2017-06-12 한국화학연구원 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
WO2014109414A1 (ja) * 2013-01-11 2014-07-17 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物またはその塩
MX362247B (es) 2013-03-06 2019-01-09 Astrazeneca Ab Inhibidores quinazolinicos de formas mutadas activantes del receptor del factor de crecimiento epidermico.
CN103265468A (zh) * 2013-06-17 2013-08-28 连云港盛和生物科技有限公司 一种2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
AU2013402175B2 (en) * 2013-09-30 2017-09-07 Handok Inc. Novel triazolopyrazine derivative and use thereof
CA2934667A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Ignyta, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
JP2016048495A (ja) * 2014-08-28 2016-04-07 京セラ株式会社 携帯端末、レコメンドプログラム、レコメンドシステムおよびレコメンド方法
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
CN106928232B (zh) * 2015-12-31 2019-07-09 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物及其盐的晶型、制备方法、组合物与应用
GB201616116D0 (en) 2016-09-22 2016-11-09 Astrazeneca Ab Use of c-Met inhibitors to treat cancers harbouring MET mutations
KR20180092096A (ko) 2017-02-08 2018-08-17 에이비온 주식회사 트리아졸로 피라진 유도체의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
KR102632860B1 (ko) 2017-03-01 2024-02-02 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
CN108570053A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用
KR101924801B1 (ko) 2017-08-16 2018-12-04 한국원자력의학원 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물
HU231333B1 (hu) 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok
HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2023-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Tiadiazin származékok
EP3846803A4 (en) 2018-09-06 2022-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
US11814363B2 (en) 2018-09-06 2023-11-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of danicopan
IL281283B2 (en) * 2018-09-11 2024-01-01 Astrazeneca Ab Improved method for the manufacture of 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof
EP3856164B1 (en) 2018-09-25 2024-08-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
JP2022510501A (ja) * 2018-10-30 2022-01-26 リペア セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物、医薬組成物、ならびに化合物の調製方法及びａｔｒキナーゼ阻害剤としてのその使用方法
US12258365B2 (en) 2018-12-14 2025-03-25 Beta Pharma, Inc. Organophosphorus-substituted compounds as c-MET inhibitors and therapeutic uses thereof
BR112021011727A2 (pt) 2018-12-17 2021-08-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc Dosagem direcionada para o tratamento de distúrbios mediados do complemento
WO2020198062A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
AU2020317381A1 (en) * 2019-07-22 2022-02-10 Repare Therapeutics Inc. Substituted 2-morpholinopyridine derivatives as ATR kinase inhibitors
CN115362162A (zh) * 2020-02-20 2022-11-18 艾其林医药公司 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物
WO2021229605A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of savolitinib and its intermediates
WO2022066534A1 (en) * 2020-09-28 2022-03-31 Codexis, Inc. Engineered biocatalysts and methods for synthesizing chiral amines
EP4263523A2 (en) * 2020-12-16 2023-10-25 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
KR102659095B1 (ko) 2021-01-08 2024-04-19 에이비온 주식회사 트리아졸로피라진 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 태블릿정의 제조방법
CN113278019A (zh) * 2021-05-31 2021-08-20 河南偶联生物科技有限公司 一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法
CN117897384A (zh) 2021-06-28 2024-04-16 缆图药品公司 Cdk2抑制剂
JP2025513560A (ja) * 2022-04-20 2025-04-24 エングレイル セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｇａｂａａ受容体モジュレーター塩、粒子、およびその使用
EP4551226A1 (en) 2022-07-08 2025-05-14 Astrazeneca AB Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer
CN119998281A (zh) * 2022-07-29 2025-05-13 贝勒医学院 神经营养受体酪氨酸激酶(ntrk)抑制剂及其使用方法
CN115611802B (zh) * 2022-12-02 2023-03-14 北京迪泰医药科技有限公司 一种3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法
CN120835885A (zh) * 2023-01-04 2025-10-24 缆图药品公司 Cdk2抑制剂
GB202300923D0 (en) * 2023-01-20 2023-03-08 Macfarlan Smith Ltd Novel polymorphic forms of savolitinib
WO2024263860A1 (en) * 2023-06-22 2024-12-26 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US5977134A (en) * 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2333040A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine thrombin inhibitors
JP2000119250A (ja) * 1998-08-11 2000-04-25 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミド化合物、その製造法、中間体及び除草剤
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
JP2007516180A (ja) * 2003-07-02 2007-06-21 スゲン，インコーポレイティド ｃ−Ｍｅｔ阻害薬としてのアリールメチルトリアゾロおよびイミダゾピラジン類
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2005028480A2 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
EP2264033A1 (en) 2004-07-27 2010-12-22 SGX Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
JP2008509987A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー トリアゾロピリジン化合物
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
WO2006087538A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2630884A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
HUE030390T2 (en) 2005-12-21 2017-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
EP2032578A2 (en) 2006-05-30 2009-03-11 Pfizer Products Incorporated Triazolopyridazine derivatives
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
WO2008036272A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROCYCLIC INHIBITORS OF c-MET AND USES THEREOF
CA2667428A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic triazoles as protein kinase modulators
KR101083177B1 (ko) * 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
ES2560435T3 (es) 2006-11-22 2016-02-19 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CN101679436A (zh) 2007-04-10 2010-03-24 Sgx药品公司 稠环杂环激酶调节剂
WO2008138842A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Galapagos N.V. Imidazopyrazines and triazolopyrazine for the treatment of joint degenerative and inflammatory diseases
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
EP2285216A4 (en) * 2008-02-21 2012-09-19 Sequoia Pharmaceuticals Inc HIV PROTEASE INHIBITOR AND COMBINED CYTOCHROME P450 INHIBITOR
PE20091468A1 (es) 2008-02-28 2009-10-22 Novartis Ag DERIVADOS DE 3-METIL-IMIDAZO-[1,2-b]-PIRIDAZINA
US8691838B2 (en) 2008-05-22 2014-04-08 Amgen Inc. Heterocycles as protein kinase inhibitors
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
EA201200260A1 (ru) * 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002179A (es) * 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
RS61281B1 (sr) * 2009-12-31 2021-02-26 Hutchison Medipharma Ltd Sintetički intermedijer koristan u pripremi triazolopiridinskih c-met inhibitora
EP3450432A1 (en) 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010338712B2 (en) 2015-04-02
SG181781A1 (en) 2012-07-30
ES2546635T3 (es) 2015-09-25
AU2015203480B2 (en) 2017-10-26
US8507487B2 (en) 2013-08-13
JP2018009004A (ja) 2018-01-18
PE20130375A1 (es) 2013-04-10
SI3511330T1 (sl) 2021-01-29
US20180263977A1 (en) 2018-09-20
UA107822C2 (xx) 2015-02-25
JP2016155848A (ja) 2016-09-01
SI2719699T1 (sl) 2015-12-31
EA201200951A1 (ru) 2013-09-30
EP3511330A1 (en) 2019-07-17
RS54217B1 (sr) 2015-12-31
MX2012007756A (es) 2012-11-06
EP2519524A1 (en) 2012-11-07
EP2966075A1 (en) 2016-01-13
JP6486999B2 (ja) 2019-03-20
RS61281B1 (sr) 2021-02-26
EP2966075B1 (en) 2019-02-27
CU24167B1 (es) 2016-03-31
HUE052828T2 (hu) 2021-05-28
HRP20221090T1 (hr) 2022-11-25
AU2010338712A1 (en) 2012-07-12
JP5337313B2 (ja) 2013-11-06
ES2726152T3 (es) 2019-10-02
EA030141B1 (ru) 2018-06-29
AU2015203480A1 (en) 2015-07-16
KR20170098324A (ko) 2017-08-29
KR101434766B1 (ko) 2014-08-26
US20240139182A1 (en) 2024-05-02
EA201691461A1 (ru) 2017-01-30
CY1118250T1 (el) 2017-06-28
EP2719699A1 (en) 2014-04-16
CN106117248B (zh) 2019-01-22
US20150368271A1 (en) 2015-12-24
PE20160588A1 (es) 2016-07-09
EP2519524A4 (en) 2013-07-03
US20210154192A1 (en) 2021-05-27
PL2719699T3 (pl) 2016-01-29
IL239997A (en) 2017-11-30
CY1123777T1 (el) 2022-03-24
ECSP12012011A (es) 2012-10-30
JP2013516393A (ja) 2013-05-13
PH12012501355A1 (en) 2012-12-17
IL239997A0 (en) 2015-08-31
GT201200220A (es) 2014-12-22
KR20120125261A (ko) 2012-11-14
CN106432225A (zh) 2017-02-22
CU20120101A7 (es) 2012-10-15
CA2785749A1 (en) 2011-07-07
KR20140059307A (ko) 2014-05-15
NI201200118A (es) 2013-01-24
PE20211094A1 (es) 2021-06-14
SMT202200371T1 (it) 2022-11-18
WO2011079804A1 (en) 2011-07-07
PL3795573T3 (pl) 2022-11-21
HRP20150952T1 (hr) 2015-10-09
MY179933A (en) 2020-11-19
ES2927146T3 (es) 2022-11-02
JP2019108345A (ja) 2019-07-04
CO6612235A2 (es) 2013-02-01
ZA201205730B (en) 2016-01-27
IL220433B (en) 2018-01-31
CL2012001752A1 (es) 2013-01-25
EP2719699B1 (en) 2015-07-08
SMT201500213B (it) 2015-10-30
DOP2012000188A (es) 2012-12-31
DK3795573T3 (da) 2022-09-19
US8987269B2 (en) 2015-03-24
US20120245178A1 (en) 2012-09-27
CN102906092B (zh) 2016-08-03
DK2719699T3 (en) 2015-08-24
US10512645B2 (en) 2019-12-24
PT3511330T (pt) 2020-12-24
EP3511330B1 (en) 2020-09-30
MX336996B (es) 2016-02-09
JP6647434B2 (ja) 2020-02-14
CY1125550T1 (el) 2026-02-25
RS63612B1 (sr) 2022-10-31
US20170027934A1 (en) 2017-02-02
KR101905350B1 (ko) 2018-11-30
JP6194046B2 (ja) 2017-09-06
HUE059696T2 (hu) 2022-12-28
EA025466B1 (ru) 2016-12-30
US11896592B2 (en) 2024-02-13
PL3511330T3 (pl) 2021-04-19
CN106117248A (zh) 2016-11-16
US20120264739A1 (en) 2012-10-18
US20250099462A1 (en) 2025-03-27
MX386852B (es) 2025-03-19
NZ601128A (en) 2014-12-24
HK1194071A1 (en) 2014-10-10
HK1216880A1 (en) 2016-12-09
CN102906092A (zh) 2013-01-30
US9956218B2 (en) 2018-05-01
JP2013209418A (ja) 2013-10-10
CN106432225B (zh) 2019-02-19
ES2840454T3 (es) 2021-07-06
PT2719699E (pt) 2015-09-30
EP3795573A1 (en) 2021-03-24
HRP20202017T1 (hr) 2021-02-19
DK3511330T3 (da) 2020-12-21
EP3795573B1 (en) 2022-07-06
US10946014B2 (en) 2021-03-16
BR112012016129B1 (pt) 2020-11-03
CA2785749C (en) 2017-11-28
SMT202000693T1 (it) 2021-01-05
KR101771299B1 (ko) 2017-08-24
HUE025504T2 (en) 2016-02-29
US20200179377A1 (en) 2020-06-11
LT3795573T (lt) 2022-11-10
PT3795573T (pt) 2022-09-15
BR112012016129A2 (pt) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11896592B2 (en) Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
HK40049874A (en) Certain triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
HK40049874B (en) Certain triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
HK40011539A (en) Synthetic intermediate useful in the preparation of triazolopyridine c-met inhibitors
HK40011539B (en) Synthetic intermediate useful in the preparation of triazolopyridine c-met inhibitors
HK1194071B (en) Certain triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
HK1216880B (en) Certain triazolopyridines, compositions thereof and their use in the treatment of cancer.