MX2007000480A - Compuesto de benzamida fusionado e inhibidor de actividad de receptor de vainilloide 1. - Google Patents

Compuesto de benzamida fusionado e inhibidor de actividad de receptor de vainilloide 1.

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MX2007000480A
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carboxamide
dihydro
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MX2007000480A
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Yoshihisa Koga
Shinji Yata
Takashi Watanabe
Takuya Matsuo
Takayuki Yamasaki
Masahiro Sakata
Wataru Kondo
Hidekazu Ozeki
Yoshikazu Hori
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

Un compuesto de benzamida fusionado representado por la siguiente formula (los simbolos en la formula tienen los mismos significados que se definen en la descripcion), que inhibe la actividad de VR1; o una sal del compuesto, el compuesto y la sal tienen la funcion excelente de inhibir la actividad de VR1 y son efectivos en el tratamiento de enfermedades en las cuales participa la actividad de receptor de vainilloide 1 (VR1), tal como dolores, dolores agudos, dolores cronicos, dolores neuropaticos, dolores de reumatismo articular cronico y neuralgia.

Description

COMPUESTO DE BENZAMIDA FUSIONADO E INHIBIDOR DE ACTIVIDAD DE RECEPTOR DE VAINILLOIDE 1 CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de benzamida condensado novedoso que tiene un efecto inhibidor sobre la actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 , por sus siglas en inglés), y una composición farmacéutica que comprende el compuesto como un ingrediente activo, particularmente un remedio de dolor.
TÉCNICA ANTECEDENTE La capsaicina, que es el ingrdiente principal del pimiento rojo, es un ingrediente que causa mordacidad así como una sustancia productora de dolor. Se ha reportado que muchos nervios nociceptivos, particularmente las fibras C no mielinadas, tienen sensibilidad a la capsaicina y se sabe que las fibras C se separarán selectivamente al administrar capsaicina a un roedor recién nacido. También se ha reportado que hay muchos sitios de acción para capsaicina distribuidos en la piel, córnea y mucosa oral, y la distribución de los mismos también se observa en los músculos, articulaciones y órganos internos, particularmente en el sistema cardiovacular, sistema respiratorio y sistema del tracto urinario-vejiga, y es importante para reflejo de nervio autónomo. Además, la sensibilidad a la capsaicina también se observa en los nervios del área preóptica del tálamo, y se supone involucramiento en la regulación de la temperatura corporal. La despolarización por flujo entrante de Na+ y Ca2+ mediante administración de capsaicina se observa en los nervios nociceptivos y se produce descarga de ácido glutámico y neuropéptidos (principalmente sustancia P y péptido relacionado con gen de calcitonina) desde el extremo lateral central de la fibra aferente primaria del cuerno dorsal espinal. Ahora que se ha observado la actividad de unión específica de resiniferatoxina (RTX) que produce efectos casi similares a los de la capsaicina, y que se ha revelado la capsazepina como un inhibidor competitivo, la capsaicina liposoluble se considera que actúa sobre la proteína receptora (véase Szallasi A, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51 , 159-212). El gen del receptor de capsaicina se clonó en 1997 (véase, por ejemplo, Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M, Posen TA, Levine J.D., Julius D. (1997) Nature 389, 816-824). Se ha supuesto a partir de su secuencia de aminoácidos que era un canal de iones que tiene un dominio de seis-transmembrana. Puesto que la capsaicina tiene un grupo vainillilo en la estructura, genéricamente se refiere como vainilloides junto con sus análogos tales como RTX, y el receptor clonado se denominó receptor de vainilloide de subtipo 1 (de aquí en adelante referido como VR 1 ; este VR1 también puede referirse como TRPV1 (receptor de vainilloide potencial de receptor transitorio 1 )). Entonces, el análisis funcional electrofisiológico usando el método de fijación de parche se ha realizado haciendo los ovocitos de Xenopus laevis y células cultivadas derivadas de humano que expresen VR1 , y se ha revelado que VR1 es directamente activado por la capsaicina, sin mediación por un segundo mensajero intracelular (véase, por ejemplo, Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Posen T.A., Levine J.D., Julius D. (1997) Nature 389, 816-824), y que VR1 es un canal de iones cationes no selectivo que tiene alta permeabilidad a Ca2+ con una propiedad de rectificación de salida (véase, por ejemplo, Premkumar L.S., Agarwal S., Steffen D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117). Aunque la capsaicina es una sustancia que causa dolor, se usa como un agente analgésico para mitigar dolor en neuropatía diabética o neurosis reumática (véase, por ejemplo, Szallasi A, Blumberg P.M. (1999) Pharmacol. Rev. 51 , 159-212). Se entiende que la mitigación se produce a partir de un fenómeno en el que el extremo del nervio sensorial expuesto a capsaicina detiene la respuesta al estímulo del dolor, es decir, desensibilización. Aunque se considera que el mecanismo de desensibilización de VR1 involucra regulación mediada por Ca2+, la regulación dependiendo del control de actividad potencial de VR1 por fosforilación y desfosforilación, etc., muchos puntos quedan sin estar claros. Así como la capsaicina, el calor y el ácido también causan dolor y se sabe que los nervios nocioceptivos sensibles a la capsaicina responden a dos o más tipos de estimulación. Se encontró que VR1 fue activado directamente no sólo por la capsaicina sino también por estimulación con calor de 43°C o más (véase, por ejemplo, Yang D, Gereau RW 4a. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393). La temperatura de 43°C está en su mayor parte de acuerdo con el umbral de temperatura que causa dolor en humanos y animales, lo que sugiere que VR1 participa en recepción de estimulación con calor nociceptiva. Ocurre acidificación en un órgano en el caso de inflamación o isquemia y se sabe que causa o incrementa el dolor (véase, por ejemplo, Bevan S, Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512). Se ha descubierto que cuando el pH fuera de las células es reducido dentro de los límites de la acidificación que tiene lugar en el caso de lesión de órgano, VR1 puede ser directamente activado por la acidificación (protones) sola, y se supone que VR1 es la molécula real que recibe estimulación por acidificación en un órgano que tiene lugar en el caso de inflamación o isquemia (véase, por ejemplo, Yang D, Gereau RW 4a. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393). El análisis inmunohistológico que usa un anticuerpo específico ha confirmado que el número de fibras C no mielinadas que expresan VR1 se incrementa en una región inflamada en comparación con una región normal (véase, por ejemplo, Carlton SM, Coggeshall RE. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56). El incremento de expresión de VR1 en el plexo de submucosa se ha observado en enfermedad intestinal inflamatoria humana (véase, por ejemplo, Yiangou Y, Facer P, Dyer N.H., Chan C.L., Knowles C, Williams N.S., Anand P. (2001 ) Lancet 357, 1338-1339). Dicho incremento en la cantidad de expresión de VR1 causa sensibilización periférica en un órgano inflamado y supuestamente contribuye a la duración de hiperalgesia inflamatoria. También se ha reportado que ATP extracelular, la bradiquinina y un factor de neurocrecimiento que son sustancias relacionadas con inflamación incrementa la actividad de VR1 (véase, por ejemplo, Tominaga M, Wada M, Masu M. (2001 ) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956; Shu X, Mendell LM. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162; Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum Al, Chao, MV, Julius D. (2001 ) Nature 411 , 957-962; y Sugiura T, Tominaga M, Katsuya H, Mizumura K. (2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548) y se dice que es un hecho sin duda que VR1 implica en el dolor e hipersensibilidad de dolor incluyendo aquellos causados por inflamación (véase, por ejemplo, Numazaki M, Tominaga M (2003) Biochemistry 75, 359-371 ). Las células nerviosas sensoriales en un ratón deficiente en VR1 no respondieron a ninguna estimulación por capsaicina, protones y calor. También se reportó que en análisis de acción, el ratón deficiente en VR1 no muestra la reacción al dolor después de administración de capsaicina, y sensibilidad a estimulación con calor disminuye y no se observa hiperalgesia inflamatoria (véase, por ejemplo, Caterina M.J., Leffler A, Malmberg A.B., Martín W.J., Trafton J, Peterson-Zeitz K.R., Koltzenburg M, Basbaum A. I., Julius D. (2000) Science 288, 306-313 y Davis L.B., Gray J, Gunthorpe M.J. et al. (2000) Nature 405, 183-187). Por lo tanto, También se ha confirmado a un nivel individual, a partir del análisis de ratón deficiente en VR1 , que VR1 funciona como un receptor de estimulación de dolor a escala amplia.
Más aún, en cuanto a la relación entre el receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1) y una enfermedad, se ha reportado ya que una sustancia que inhibe la actividad de VR1 es útil como un agente terapéutico de varias enfermedades. Particularmente con respecto a un agente terapéutico de dolor, existe un reporte de que la capsazepina que se conoce como un antagonista de VR1 ha presentado un efecto analgésico consecutivo en un modelo animal (véase, por ejemplo, Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh-ishi S, (2001) Life Science 69, 2911-2919), y el uso se espera como un agente terapéutico nuevo de dolor que tiene un efecto inhibidor de actividad de VR1. Se ha confirmado, con respecto a la urinación frecuente e incontinencia urinaria de tipo de hiperdrenado de la vejiga, que la función de contracción de la vejiga de ratón deficiente en VR1 disminuye y hay un reporte de que un compuesto que tiene un mecanismo farmacológico similar a la capsaicina o un compuesto que tiene una acción inhibidora sobre VR1 , es decir, un compuesto que inhibe la actividad del receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1) es útil para mejorar la función de la vejiga, por ejemplo, como un agente terapéutico de urinación frecuente, incontinencia urinaria, etc (véase, por ejemplo, (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860). Además, otra referencia reporta que una sustancia que tiene un efecto inhibidor al receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1), particularmente antagonista de receptor de VR1 es útil para prevenir y tratar enfermedades relacionadas con actividad de VR1 , particularmente incontinencia urinaria urgente, vejiga sobreactiva, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, daño de nervio, síntoma isquémico, neurodegenerativo, apoplejía cerebral, incontinencia, enfermedad inflamatoria, incontinencia urinaria urgente (UUI) y/o condiciones y enfermedades incluyendo vejiga sobreactiva (véase, por ejemplo, JP 2003-192673). Además, también se sabe que enfermedades pertinentes a la actividad de receptor de vainilloíde pueden incluir dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropátíco, dolor postoperatorio, migraña, dolor de articulaciones, neuropatía, daño de nervio, enfermedad nerviosa diabética, enfermedad neurodegenerativa, trastorno de la piel neurogénico, apoplejía cerebral, hipersensibilidad de la vejiga, síndrome intestinal irritable, anormalidades en órganos respiratorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, estimulación de la piel, ojos o mucosa, fiebre, úlcera estomacal o duodenal, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad inflamatoria, etc (véase, por ejemplo, JP 2004-506714 T2). Por consiguiente, se puede decir que las sustancias que tienen actividad antagonista de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1) son útiles como un agente terapéutico para condiciones en las cuales las fibras C participan, por ejemplo, no se menciona prurito, alergia y rinitis alérgica, urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva, apoplejía, síndrome intestinal irritable, sufrimiento respiratorio tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal, enfermedad intestinal inflamatoria, etc., pero también pain, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, dolor de articulación, neuropatía, daño de nervio, enfermedad nerviosa diabética, enfermedad neurodegenerativa, dolor por artritis rfeumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, trastorno de la piel neurogénico, apoplejía, sobrepeso, incontinencia urinaria urgente, síntoma isquémico y una enfermedad inflamatoria, etc. Enseguida, se describen compuestos que se considera que se asemejan relativamente al antagonista de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) conocido y el compuesto de la presente invención. Los compuestos de tipo amida representados por las fórmulas generales [A], [B] y [C] se describen en el documento WO03/068749 como compuestos que presentan antagonismo a VR1.
El compuesto de tipo urea representado por la fórmula general [D] se describe en el documento WO03/080578 como un compuesto que presenta antagonismo a VR1. 1-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de quinuclidin-3'-ilo se describe como un compuesto que presenta un efecto inhibidor contra extravasación inducida por capsaicina de una proteína en al plasma en la vejiga se describe en el documento WO03/006019. El compuesto de tipo urea representado por la fórmula general [E] se describe en el documento WO03/053945 como un compuesto que presenta antagonismo a VR1.
El compuesto representado por la fórmula general [F] se describe como un compuesto en el documento WO03/099284 como un compuesto que presenta actividad de unión a VR1.
Sin embargo, estos compuestos son diferentes del compuesto de la presente invención en la estructura, y no se puede encontrar una descripción que sugiera el compuesto de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como un agente analgésico, analgésicos no narcóticos (morfina, etc.), analgésicos no narcóticos (NSAID (fármaco antoinflamatorio no esteroideo)), etc., se usan principalmente ahora. Sin embargo, el uso de analgésicos narcóticos es severamente restringido debido al desarrollo de resistencia/dependencia y otros efectos colaterales severos. Se conoce bien otro trastorno distinto al trastorno del tracto gastrointestinal superior y un trastorno del hígado que ocurre frecuentemente durante la administración a largo plazo de analgésicos no narcóticos, y agente analgésico con pocos efectos colaterales con efecto analgésico superior es ansiosamente deseado. Además, en cuanto a dolor neuropático inducido por diabetes, neuralgia postherpética, y dolor neuropático tal como neuralgia trigemínal, no se ha encontrado agente analgésico efectivo aún y también se espera el desarrollo de un agente analgésico efectivo del mismo.
Los compuestos similares a la capsaicina que actúan sobre VR1 se considera que desarrollan el efecto analgésico basado en un mecanismo farmacológico completamente diferente de los de agentes analgésicos existentes (desensibilización de nervios sensibles a la capsaicina), y la eficacia es esperada en gran medida como un agente terapéutico para dolor neuropático y el dolor que se origina en varias condiciones tales como artritis reumática para la cual los agentes analgésicos existentes no son efectivos. El hecho de que el objetivo final de varias sustancias relacionadas con inflamación es VR1 sugiere la posibilidad de que un agente que actúa sobre VR1 es efectivo para varios dolores inflamatorios y cistitis intersticial y su eficacia es en gran medida esperada como un agente analgésico que reemplaza a los agentes analgésicos existentes. Por lo tanto, el propósito de la presente invención es proveer un agente analgésico nuevo basado en el mecanismo farmacológico completamente diferente de aquellos de los agentes analgésicos existentes (desensibilización de nervios sensibles a la capsaicina), es decir, inhibidor de actividad de VR1. Como resultado de un estudio intensivo para desarrollar un agente analgésico basado en un nuevo mecanismo de acción que reemplazará a agentes analgésicos convencionales tales como analgésicos no narcóticos, analgésicos de pirazolona, analgésicos que no son depirazolona y NSAIDs, los inventores de la presente han encontrado un compuesto de benzamida condensado que Jiene_ excelente efecto inhibidor sobre VR1 , y que completa la presente invención. La presente invención se describe con más detalle más adelante. 1. Un compuesto de benzamida condensado representado por la fórmula general [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [en donde Z es (1 ) -O-, (2) -NR5- (en donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (3) -S-, (4) -SO- o (5) -SO2-; I es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; R1 es (1 ) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A: Grupo A: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de C1-6, (d) un grupo carboxilo, (e) un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, (f) -CONR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 o un grupo acilo y dicho grupo alquilo puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo aciloxi), (g) -NR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos que antes), (h) -NR6COR7 (en donde R6 y R7 son los mismos que antes), (i) -NR8CONR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos que antes, y R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6); y (j) -NR6S02R9 (en donde R6 es el mismo que antes, y R9 es un grupo alquilo de C1-6); R2 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A (en donde el grupo A es el mismo que antes), (4) un grupo carboxilo, (5) un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 o (6)-CONR10R11 (en donde R10 y R11 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6); o R2 junto con R1 forma =O; R3 (1 ) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo de C1-6; R4 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (4) un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (5) un grupo cicloalquilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (6) un grupo aralquilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (7) un grupo aralcoxi que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, o (8) un grupo cicloalquilalcoxi que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, Grupo B: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo halogenoalquilo de C1-6, (c) un grupo hidroxilo, (d) un grupo halogenoalcoxi de C1-6, (e) un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, (f) un grupo alcoxi de C1-6, (g) un grupo carboxilo, (h) -CONR12R13 (en donde R12 y R13 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6); (i) -NR12R13 (en donde R12 y R13 son los mismos que antes), (j) -NR12COR13 (en donde R12 y R13 son los mismos que antes), (k) -NR14CONR12R13 (en donde R12 y R13 son los mismos que antes, y R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (I) -SO2R15 (en donde R15 es un grupo alquilo de C1 -6), y (m) -NR12SO2R15 (en donde R12 y R15 son los mismos que antes); (9) un grupo hidroxilo, (10) -NR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (11 ) -COR18 (en donde R18 es un grupo alquilo de C1 -6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquilalcoxi o un grupo hidroxilo), (12) -CONR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos que antes), (13) -NR19CONR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos que antes, y R19 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (14) -NR16COOR20 (en donde R16 es el mismo que antes, y R20 es un grupo alquilo de C1-6 o un grupo cicloalquilo), (15) -SR20 (en donde R20 es el mismo que antes), (16) -SOR20 (en donde R20 es el mismo que antes), (17) -SO2R20 (en donde R20 es el mismo que antes), (18) -SO2NR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos que antes) o (19) -NR16COR18 (en donde R 6 y R18 son los mismos que antes); V es (1 ) un solo enlace o (2) -(CR21R22)n-(en donde R21 y R22 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, y n es 1 ó 2); los anillos P1 y P2 son los mismos o diferentes y cada uno representa (1 ) un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo C o (2) un grupo heterocíclíco que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo, Grupo C: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A, (d) un grupo alquiltio de C1-6, (e) un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A, (f) -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (g) -NR1 3R124 (en donde R123 y R124 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (h) -NR223COR224 (en donde R223 y R224 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (i) -NR25CONR323R324 (en donde R323 y R324 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (j) -SR26 (en donde R26 es un grupo alquilo de C1 -6), (k) -SOR126 (en donde R126 es un grupo alquilo de C1 -6), (I) -SO2R226 (en donde R226 es un grupo alquilo de C1-6), (m) -NR423SO2R326 (en donde R423 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A, y R326 es un grupo alquilo de C1-6), (n) -SO2NR523R524 (en donde R523 y R524 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (o) -COR27 (en donde R27 es un grupo alquilo de C1-6, grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquílo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquílalcoxi o un grupo hidroxilo), (p) un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C, (q) un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C, (r) -O-R28 (en donde R28 es un grupo acílo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustítuyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C), (s) -O-(CR21R22)n-R28 (en donde R21, R22, n, y R28 son los mismos que antes), (t) un grupo nitro, y (u) un grupo ciano. 2. El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 1 anterior en donde Z es -O-, -NR5-, -S- o -SO-. 3. El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 1 ó 2 anteriores en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4. 4. El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 1 a 3 anteriores en donde el anillo P1 es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un anillo condensado de estos anillos heterocíclicos, o un anillo heterocíclico condensado de dicho anillo heterocíclico y un anillo carbocíclico seleccionado de benceno, ciclopentano y ciciohexano, o un grupo fenilo (en donde dicho anillo heterocíclico puede ser sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustítuyentes seleccionados del grupo A, y un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A). 5. El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 4 anterior en donde el anillo P1 es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado que tiene por lo menos 1 a 3 átomos de nitrógeno o un grupo fenilo (en donde dicho anillo heterocíclíco puede ser sustituido con un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de C1-6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, y un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A). 6. El compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 5 anterior en donde el anillo P1 es un grupo heterocíclico seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirazinilo y un grupo tiazolilo o un grupo fenilo (en donde estos grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos con un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, y un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A). 7. El compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 1 a 3 anteriores en donde el anillo P2 es un grupo cíclico de carbono que puede ser sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de - un átomo de halógeno, - un grupo hidroxilo, - un grupo alcoxi de C1-6 (en donde dicho grupo alcoxi puede ser sustituido con un átomo de halógeno, -CONR623R624 (en donde R623 y R624 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), un grupo cicloalquílo de C3-8, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C1-6), - un grupo alquilo de C1-6 (en donde dicho gruupo alquilo puede ser sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de C1-6), - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos que antes), - -NR 23COR224 (en donde R223 y R224 son los mismos que antes), - -COR27 (en donde R27 es un grupo alquilo de C1-6, grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquilalcoxi o un grupo hidroxilo), - -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos que antes), - un grupo heterocíclico como un grupo sustituyente saturado o insaturado que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomos (en donde dicho grupo hetrocíclico puede ser sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, -CONR723R724 (en donde R723 y R724 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), un grupo alcoxi de C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 y un grupo aciloxi), - -O-R28 (en donde R28 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (i) del grupo C o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustítuyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C), - -O-(CR1 1R122)n-R128 (en donde R121 y R122 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, n es 1 ó 2, y R28 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (i) del grupo C o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C), - un grupo nitro y - un grupo ciano, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con un sustituyente como se describe para el grupo carbocíclico (en donde dicho grupo hetrocíclico significa un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un anillo condensado de estos anillos heterocíclicos, o un grupo heterocíclico condensado de dicho anillo heterocíclico y un anillo carbocíclico seleccionado de benceno, ciclopentano y ciciohexano). 8. El compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 7 anterior en donde el anillo P2 como un grupo carbocíclico es un grupo fenilo o un grupo ciciohexilo, o un grupo heterocíclico as el anillo P2 es un grupo tiazolilo, un grupo pihdilo, un grupo piperidilo, un grupo piperidino, un grupo quinolilo, un grupo benzo[1 ,3]dioxo, un grupo 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxo o un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo. 9. El compuesto de benzamida condensado de conformidad con 1 anterior seleccionado del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 1 ) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 2) ácido 8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-2-carboxílico, 3) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 4) N-(4-ter-butilfenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalino-5-carboxamida, 5) N-(4-ter-butilfenil)-9-(3-cloropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxamida, 6) N-(4-clorofenil)-4-(3-cloropiñdin-2-il)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 7) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 8) N-(1-ter-butilpipehdin-4-il)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 9) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 10) 4-(3-cloropiridin-2-¡l)-N-(trans-4-metilciclohex¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 11 ) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-isobutiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 12) N-bencil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 13) N-(4-clorofenil)metil-4-(3-cloropihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 14) N-(4-ter-butilfenil)metil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 15) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 16) N-(4-ter-butilfeníl)-4-(pihdin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 17) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 18) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropihdin-2-il)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 19) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 20) N-(4-ter-butilfenil)-6-cloro-4-(3-cloropirídin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 21) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 22) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxífenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 23) 4-(3-cloropirídin-2-il)-N-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 24) N-(trans-4-ter-butilciclohexil)-4-(3-cloropiridín-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 25) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 26) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 27) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-trifluorometilfenil)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 28) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 29) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(5-trífluorometilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 30) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 31 ) 4-(3-cloropiridín-2-il)-N-(4-isopropilfenil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 32) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(quinolin-7-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 33) 4-(3-cloropiridin-2-íl)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquínolin-7-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 34) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metoxicarbonilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 35) ácido 4-[4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carbonil]aminobenzoico, 36) N-(4-carbamoilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 37) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metilcarbamoilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 38) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-dimetilcarbamoilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 39) N-(4-acetilfenil)-4-(3-clorop¡hdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 40) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil)etilfenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 41 ) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil)propílfenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 42) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(1-isobutirilpiperidin-4-il)fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 43) N-(trans-4-ter-butoxiciclohexil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 44) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 45) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-isobutiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 46) N-(4-ter-butilfenil)-4-(pirídin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 47) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 48) 4-(3-cloropíridin-2-il)-N-(4-piperidinofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 49) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-dimetilaminofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 50) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-morfolinofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 51 ) 4-(3-cloropirídin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 52) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(2-fluoro-4-isopropoxifen¡l)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 53) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 54) 4-(3-cloropirídin-2-il)-N-(4-dimetilamino-3-trifluorometilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 55) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-isopropoxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 56) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 57) 4-(3-clorop¡ridin-2-il)-N-(4-ísobutiloxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 58) N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 59) N-(4-ter-butilfenil)-4-(6-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 60) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 61 ) N-(4-ter-butilfenil)-4-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 62) N-(4-cianofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 63) N-(3-amino-4-clorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 64) N-(3-acetamido-4-clorofenil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 65) N-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-3-fluorofeníl]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 66) N-[3-fluoro-4-(4-metilcarbamoilpiperidín-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 67) N-[4-(4-dimetilcarbamoilpiperidin-1-il)-3-fluorofeníl]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 68) N-[4-(4-etoxipiperidin-1 -il)-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 69) N-[3-fluoro-4-(4-isopropoxipiperidin-1-il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 70) N-[3-fluoro-4-(3-metoxipiperidin-1-il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 71 ) N-[3-fluoro-4-(4-metoximetilpiperidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 72) N-[3-fluoro-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 73) N-(4-isobutiloxi-3-metoxicarbonilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 74) ácido 2-isobutiloxi-{[4-(5-metilpíridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carbonil]amino}benzoico, 75) N-(3-carbamoil-4-isobutiloxifenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 76) N-(4-isobutiloxi-3-metilcarbamoilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 77) N-(3-dimetilcarbamoil-4-isobutiloxifenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 78) N-(4-acetilfenil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 79) N-[4-(1 -hidroxi-1 -metil)etilfenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 80) N-(3-acetil-4-clorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 81 ) N-[4-cloro-3-(1 -hidroxi-1-metil)etilfenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 82) N-[4-(1-metoxi-1-metil)etilfenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 83) N-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 84) 4-(5-metilpihdin-2-il)-N-(4-propoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 85) N-(3-fluoro-4-propoxifenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 86) N-(4-etoxi-3-fluorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 87) N-(3-etoxi-4-metilfenil)-4-(5-metilpihdin-2-¡l)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 88) N-(3-carbamoilmetiloxi-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 89) N-(3-metoxietiloxi-4-metilfenil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 90) N-[3-fluoro-4-(2-metoximetilpiperidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 91 ) N-(4-clorofenil)-4-(5-metilpirídin-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 92) N-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 93) N-(2-cloropiridin-5-il)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 94) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-etoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 95) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-piperidinofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 96) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-etoxiciclohexil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 97) 4-(3-cloropihdin-2-il)-N-(trans-4-isopropoxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 98) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-ciclopentiloxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 99) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-ciclohexíloxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 100) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 101 ) 4-(3-cloropirídin-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 102) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(4-etoxipiperidin-1 -il)-3-fluorofenil]-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 103) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-isopropoxipiperidin-1 -il)fenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 104) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 105) N-(trans-4-etoxiciclohexil)-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-d¡hidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 106) N-(trans-4-isopropoxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 107) N-(trans-4-ciclohexiloxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 108) N-(trans-4-aminoc¡clohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 109) N-(1 ,4-dioxa-spiro[4,5]deca-8-il)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 110) 4-(5-metilpihdin-2-il)-N-(4-oxociclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 111 ) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(cis-4-morfolinociclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 112) N-(trans-4-dimetilaminociclohexil)-4-(5-metilpíridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 113) N-(trans-4-dietilaminociclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 114) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-[cis-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil]-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 115) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-[trans-4-(pirrolidin-1 -il)ciclohexil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 116) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(4-piperidinociclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 117) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(cis-4-morfolinociclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 118) N-(trans-4-acetamidociclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 119) N-(trans-4-ciclohexiloxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 120) 4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-etoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 121 ) N-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 122) 4-(5-cloropiridin-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 123) 4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 124) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(2-feniletil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 125) N-[2-(4-clorofenil)etil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 126) N-[2-(3-clorofenil)etil]-4-(5-metilpiridin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 127) N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 128) ácido 6-[8-(4-trifluorometilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 129) 4-[3-cloro-5-(1 -hidroxi-1 -metil)etilpiridin-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 130) 4-[3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 131 ) ácido 5-cloro-6-[8-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 132) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-metoxicarbonilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 133) ácido 6-[8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 134) ácido 5-cloro-6-[8-(4-thfluorometilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 135) ácido 5-cloro-6-[8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 136) 4-(5-acetil-3-cloropiridin-2-íl)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 137) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-metilcarbamoilpiridin-2-il)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 138) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-carbamoilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 139) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-dietilaminopiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 140) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-nitropihdin-2-il)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 141 ) 4-(5-aminopiridin-2-il)-N-(4-ter-butilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 142) 4-(5-acetamidopíridin-2-il)-N-(4-ter-butilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 143) 4-(5-metoximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 144) 4-(5-etoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 145) 4-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluoromet¡lfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 146) 4-(5-hidroxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 147) 4-(5-metoxipihdin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 148) N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-cloropiridin-2-il)-3,4-dihid ro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 149) 4-(5-fluoropihdin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4Joxazino-8-carboxamida, 150) 4-(3,5-difluoropihdin-2-il)-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 151 ) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-metoxípihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 152) N-(4-ter-butilpiperidin-1 -il)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 153) 4-[5-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il]-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 154) 4-[3-cloro-5-(2-h¡droxietil)piridin-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 155) 4-(5-metilpihdin-2-il)-N-(4-neopentiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 156) N-(3-fluoro-4-piperidinofenil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 157) N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 158) N-(3,4-difluorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 159) N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 160) N-(4-etoxifenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 161 ) N-[4-(2-oxo-piperidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 162) 4-(5-met¡lpiridin-2-il)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 163) N-(4-dimetilamino-3-fluorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 164) N-{3-fluoro-4-[N-(2-metoxietil)-isopropilamino]fenil}-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 165) N-{4-[N-(2-acetoxietil)-isopropilamino]-3-fluorofenil}-4-(5-metilpirid¡n-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 166) N-{3-fluoro-4-[N-(2-hidroxietil)-isopropilamíno]fenil}-4-(5-metilpirídin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxam¡da, 167) N-[4-(4-etoxicarbonilpiperidín-1 -il)-3-fluorofenil]-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 168) ácido 1-(4-{[4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboníl]amino}fen¡l)piperid¡ne-4-carboxílico, 169) N-[3-fluoro-4-(4-metoxipiperidín-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2- il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 170) N-[4-(4-acetoxipipehdin-1 -il)-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 171) N-[3-fluoro-4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 172) N-(3-metoxi-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 173) N-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metilfenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 174) N-[4-(1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 175) N-[4-(piperidin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 176) N-(trans-4-etoxicarbonilmetiloxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 177) ácido (trans-4-{[4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carbonil]amino}ciclohexiloxi)acético, 178) N-(trans-4-carbamoilmetoxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 179) N-(trans-4-metilcarbamoílmetoxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin- 2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 180) N-(trans-4-dímetilcarbamoilmetoxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 181 ) N-[trans-4-(2-hidroxietiloxi)ciclohexil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 182) N-(trans-4-metoximetilciclohexíl)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 183) N-(trans-4-isopropoximetilciclohexil)-4-(5-metilpipdin-2-il)- 3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 184) N-(cis-4-metoximetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 185) N-(cis-4-isopropoximetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 186) N-(trans-4-ter-butoximetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 187) N-(trans-4-isobutiloxiciclohexil)-4-(5-metílpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 188) N-(4,4-dimetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 189) N-[trans-4-(3-metilbutiloxi)ciclohexil]-4-(5-metilpiridin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 190) N-(trans-4-benciloxiciclohexil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 191 ) N-(trans-4-isopropilcíclohexil)-4-(5-met¡lpir¡din-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 192) N-(trans-4-propilciclohexil)-4-(5-metilpíridin-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 193) N-(trans-4-neopentiloxiciclohexil)-4-(5-metilpirídin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 194) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-metoximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 195) ácido 5-cloro-6-[8-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 196) ácido 5-cloro-6-[8-(4-thfluorometoxifenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 197) 4-(5-metilaminopiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 198) 4-(5-etoxipihdin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 199) 4-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 200) 4-[5-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il]-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 201 ) 4-(5-hidroxipihdin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 202) 4-(5-metoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 203) 4-(3-cianopihdin-2-il)-N-(4-thfluorOmetoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 204) 4-(3-carbamoilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 205) 4-(3-metilcarbamoílpiridin-2-il)-N-(4-tpfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 206) 4-(3-dimet¡lcarbamoilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 207) 4-(3-benciloxicarbonilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 208) ácido 2-[8-(4-trifluorometoxifenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 209) 4-(3-benciloxipiridin-2-íl)-N-(4-thfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 210) 4-(3-hidroxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 211 ) 4-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il]-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 212) ácido {2-[8-(4-trifluorometoxifenilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]piridin-3-il}oxiacético, 213) 4-(3-carbamoilmetoxipihdin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 214) 4-(3-metilcarbamoilmetoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 215) 4-(3-dimetilcarbamoilmetoxipiridin-2-il)-N-(4- trífluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 216) 4-[3-(piridin-2-il)metiloxipiridin-2-il]-N-(4-trífluorometoxifenil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 217) 4-[3-(piridin-3-il)met¡loxipiridin-2-il]-N-(4-trífluorometoxifen¡l)-5 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 218) 4-(5-cianopihdin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 219) 4-(5-acetamidometilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxífenil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, O 220) 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-N-(4-thfluorometoxifenil)- 3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 221 ) 4-[5-(N-metílacetamido)metilpipdin-2-il]-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 222) 4-(5-aminometilpiridin-2-il)-N-(4-thfluorometoxifenil)-3,4-5 dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 223) 4-(5-dimetilaminometilpiridin-2-il)-N-(4-thfluorometox¡fen¡l)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 224) 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-metilcarbamoil-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 0 225) 4-(6-hidroximetilpiridin-2-¡l)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 226) 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-dimetilcarbamoil-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 227) 4-(5-carbamoil-3-cloropihdin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 228) (S)-3-acetamidometil-4-(3-cloropihdin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 229) ácido (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-8-(4-trifluorometilfen¡lcarbamoil)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-3-carboxílico, 230) 4-(3-cloropirídin-2-il)-2-metoxicarbonil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 231) 4-(3-clorop¡ridin-2-il)-2-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 232) ácido 4-(3-cloropiñdin-2-il)-8-(4-trifluorometoxifenilcarbamoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-2-carboxílico, 233) (S)-3-carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 234) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metilcarbamoil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 235) 2-carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 236) N-(4-clorofen¡l)-N-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 237) N-(benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-4-(3-cloro-5-hidroximetilp¡ridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 238) N-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-4-(3-cloro-5- hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 239) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 240) 4-(3-cloro-5-hidroxímetilpihdin-2-il)-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 241 ) 4-(3-cloro-5-hidroximetilp¡ridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 242) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpihdin-2-il)-N-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 243) 4-(5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 244) 4-(5-hidroximetilpi din-2-il)-N-(4-isobutíloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 245) 4-(3-cloro-5-metoximetilpihdin-2-il)-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 246) 4-(4-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 247) 4-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-thfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 248) (+)-4-{3-cloro-5-(1 -hidroxietil)piridín-2-il}-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 249) (-)-4-{3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il}-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 250) (+)-4-{3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il}-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 251 ) (-)-4-{3-cloro-5-(1 -hidroxietil)piridin-2-il}-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 252) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin- 5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 253) N-(4-bromo-3-clorofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, - 254) 4-[5-(1-hidrox¡-1-metil)etilpihdin-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 255) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpihdin-2-il)-N-(4-isopropoxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 256) 4-(3-cloro-5-hidroximet¡lp¡ridin-2-il)-N-(2,3-d¡cloropiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 257) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(3,4,5-triclorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 258) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(6-fluorobenzotiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 259) N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 260) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(2-trífluoromet¡lbenzimidazol-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 261 ) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 262) 4-(3-cloro-5-hidroxímetilpiridin-2-il)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 263) N-(3-amino-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 264) N-(ter-butilfenil)-4-(5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 265) N-(3,5-bistrifluorometilfenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 266) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridín-2-il)-N-[(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 267) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-[3-cloro-(2,2,2-thfluoroetoxi)fenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 268) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilmercaptofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 269) N-(trans-4-ter-butilciclohexil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 270) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpíridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 271 ) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-piperidinofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 272) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-íl)-3,4- dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 273) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-[4-(1-hidroxi-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil)etílfenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 274) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(2,2,3,3-tetrafluoro- 2,3-dihídrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 275) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpihdin-2-il)-N-(4-isobutiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 276) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-¡l)-N-(2,3-diclorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 277) N-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridín-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 278) N-(4-bromofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 279) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(3,5-diclorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 280) 4-(3-cloro-5-hídroximetilpiridin-2-il)-N-(4-difluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 281 ) 4-(3-cloro-5-hidroxímetilpiridin-2-il)-N-(4-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 282) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-isopropilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 283) 4-(3-cloro-5-hidroximetilp¡ridin-2-il)-N-(3-thfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 284) 4-[3-cloro-5-(1-hidroxietil)pi din-2-il]-N-(3-trifluorometoxifeníl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 285) 4-(3-cloro-piridin-2-¡l)-N-(4-thfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 286) (R)-4-(3-cloropihdín-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 287) (R)-4-(3-cloropirídin-2-íl)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfeníl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 288) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 289) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 290) (S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-h¡droximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 291 ) (S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 292) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 293) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpihdin-2-il)-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 294) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3- hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 295) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 296) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-cloro-4-piperidinofenil)-3-hidroximetil-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 297) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-dimetilamino-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 298) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 299) (S)-N-(trans-4-ter-butilciclohexil)-4-(3-cloropíhdin-2-il)-3-hidroximetil-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 300) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(trans-4-neopentiloxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 301 ) (S)-N-(4-clorofenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hídroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 302) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-isopropilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 303) (S)-4-(3-clorop¡ridín-2-il)-N-(4-fluoro-3-thfluorometilfen¡l)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 304) (S)-N-(4-bromo-3-clorofenil)-4-(3-cloropiridin-2-íl)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 305) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-dimetilamino-3-thfluorometilfenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8- carboxamida, 306) (S)-4-(3-cloropíridin-2-il)-N-(4-isopropoxi-3-trifluorometilfenil)-3-hidrox¡met¡l-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 307) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-p¡peridino-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 308) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-etoxi-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 309) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 310) (S)-4-(3-cloro-5-metoxipi?din-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 311 ) (S)-4-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 312) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 313) (S)-3-hidroximetil-N-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 314) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(4-piperidino-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 315) (S)-N-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 316) (S)-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-3-hídroximetil-4-(5- metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 317) (S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 318) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-ísobutiloxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 319) (S)-4-(3-cloropihdin-2-il)-N-(3,4-diclorofenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 320) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxam¡da, 321 ) (S)-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 322) (S)-N-(4-cloro-3-trífluorometilfenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 323) (S)-3-hidroximetil-N-(4-isopropoxi-3-trífluorometilfenil)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 324) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-morfolino-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 325) (S)-N-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 326) (S)-3-hidroximetil-4-(3-metilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 327) (S)-3-hidroximetil-4-(3-metilpiridin-2-il)-N-(4-trífluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 328) (S)-N-(4-ter-butoxi-3-fluorofenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 329) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxifenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 330) (S)-3-hidroximetil-N-(4-isobutiloxi-3-thfluorometilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 331 ) (S)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 332) (S)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 333) (S)-N-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 334) (S)-3-hidroxímetil-4-(5-metilpi din-2-il)-N-(2-morfolino-4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 335) (S)-N-(4-ter-butoxi-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpi din-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 336) (S)-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 337) 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 338) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 339) (S)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxifenil)-3-hidroximetil-4-(5- metilp¡ridin-2-¡l)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 340) (S)-N-(4-fluoro-3-thfluorometilfenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 341 ) 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(1 -hidroxietil)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 342) (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hídrox¡-N-(4-trifluorometox¡fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptane-4-carboxamida, 343) (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidroxi-N-(4-trifluorometilfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptane-4-carboxamida, 344) (S)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidroxi-N-(4-trifluorometoxifen¡l)- 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptane-4-carboxamida, 345) N-(4-ter-butilfenil)-4-(pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 346) N-(4-clorofenil)-4-(5-etilpirimidin-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 347) N-(4-etoxifenil)-4-(5-etilpirimid¡n-2-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 348) 4-(6-cloropiridazin-3-íl)-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 349) 4-(4-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 350) 4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 351 ) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 352) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 353) (S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 354) (S)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 355) (S)-N-(3-fluoro-4-ter-butoxifenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 356) (S)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxífenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 357) (S)-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 358) (S)-N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 359) (S)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 360) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 361 ) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiloxazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 362) (S)-3-hidroxímetil-4-(5-metiloxazol-2-íl)-N-(4- trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 363) (S)-4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 364) (S)-4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 365) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 366) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 367) 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]tiazino-8-carboxamida, 368) 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-1-oxo-3,4-tetrahidro-benzo[1 ,4]tiazino-8-carboxamida, 369) N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 370) N-(4-isobutiloxifenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 371 ) N-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 372) (S)-4-(2-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 373) (S)-4-(2-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 374) (S)-4-(2-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 375) (S)-4-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4-thfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 376) (S)-3-hidroxímetil-4-(4-metoxifenil)-N-(4-trifluorometoxifenil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 377) (S)-3-hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 378) (S)-4-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, y 379) (S)-4-(4-clorofenil)-N-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulaciones, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositís, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensíbilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. 12. Una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir dolor que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. La composición farmacéutica de conformidad con 12 anterior en donde el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpétíca aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética o enfermedad neurodegenerativa. 14. Un inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. Un método para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilídad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva caracterizado porque el método comprises administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores. 16. Un método para tratar y/o prevenir dolor caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores. 17. El método de tratamiento y/o prevención de conformidad con 16 anterior en donde el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética o enfermedad neurodegenerativa. 18. Un paquete comercial que comprende a composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de 10 a 13 anteriores e instrucciones escritas referentes a esta composición farmacéutica que establecen que dicha composición se puede usar o se debe usar para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumátíca, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. 19. El uso de un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores para preparar una composición farmacéutica de conformidad con 11 anterior para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. 20. El uso de un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores para preparar una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir dolor de conformidad con 12 anterior. 21. El uso de un compuesto de benzamída condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con 20 anterior en donde el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética o enfermedad neurodegenerativa. 22. Un fármaco que comprende una combinación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzamída condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un agente antiviral, un antidepresivo, un anticonvulsívante, un fármaco antiarrítmico, un anestésico local, un fármaco anestésico, un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato, esteroide de la corteza suprearrenal, un bloqueador de nervio, un analgésico antiinflamatorio no esteroideo, narcóticos, un analgésico antagonista, agonista de receptor de a2-adrenalina, una medicina para aplicación externa, un antagonista de canales de calcio y un abridor de canales de potasio. 23. El uso de un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores para preparar un fármaco de conformidad con 22 anterior. 24. Un método para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva caracterízado porque uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un agente antivíral, un antidepresivo, un anticonvulsivante, un fármaco antiarrítmico, un anestésico local, un fármaco anestésico, un antagonista de receptor de N-metíl-D-aspartato, esteroide de la corteza suprearrenal, un bloqueador de nervio, un analgésico antiinflamatorio no esteroideo, narcóticos, un analgésico antagonista, agonista de receptor de a2-adrenalina, una medicina para aplicación externa, un antagonista de canales de calcio y un abridor de canales de potasio se usan en combinación con una cantidad farmacológicamente efectiva de un inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ). 25. El método de tratamiento y/o prevención de conformidad con 24 anterior en donde el inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1) es un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores. 26. Un método para tratar y/o prevenir dolor caracterizado porque el método usa administración de un inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) en combinación con analgesia producida por estimulación seleccionada de acupunctura, terapia de estimulación por electroacupuntura transcutánea, terapia de estimulación de nervio eléctrica transcutánea, terapia de punto de espiga de plata (SSP), terapia de estimulación de nervio periférico, terapia de estimulación eléctrica de médula espinal, terapia electroconvulsiva, terapia de láser y terapia de baja frecuencia. 27. El método de tratamiento y/o prevención de conformidad con 26 anterior en donde el inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) es un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores. 28. Un método para tratar y/o prevenir neuralgia postoperatoria caracterizado porque un inhibidor de actividad de receptor de vainílloide de subtipo 1 (VR1 ) se administra después de realizar una operación quirúrgica seleccionada de cicatrectomía, solidificación por congelación de nervio, excisión de nervio periférico, excisión de raíz dorsal de médula espinal, sinpatictomía, destrucción de zona de entrada de raíz dorsal de médula espinal, cordotomía y excisión de lóbulo frontal. 29. El método de tratamiento y/o prevención de conformidad con 28 anterior, en donde el inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) es un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de 1 a 9 anteriores. El compuesto de benzamida condensado de la presente invención inhibe efectivamente la actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1), y por lo tanto es efectiva en el tratamiento médico y/o prevención de enfermedades tales como dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositís, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. Particularmente, es efectivo como un agente terapéutico y agente preventivo de enfermedades acompañadas con condición de dolor tales como dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, híperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética y enfermedad neurodegenerativa. Además, también son esperados los efectos por un mecanismo diferente de los analgésicos convencionales.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN La definición de cada término usado en esta especificación es como sigue. Un "grupo alquilo de C1-6" representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y específicamente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentílo, un grupo ter-pentilo, un grupo hexilo, etc. Un "grupo alquilo de C1-4" representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y específicamente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, y un ter-butilo. Un "grupo alquilo de C1-6" preferido como R1, R2, R3, R4, R5, R6, R G?7, , R24, R25, R26 y R27 es un "grupo alquilo de C1-4," particularmente un grupo metilo y un grupo etilo. Un grupo alquilo de C1-6 preferido en un anillo P1 y un anillo P2 que puede ser sustituido es un grupo alquilo de C1-4, particularmente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo ter-butilo. Un "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y un átomo de flúor y un átomo de cloro son preferidos. Como R4, se prefiere un átomo de cloro, y como un átomo de halógeno en un anillo P1 y un anillo P2 que puede ser sustituido, se prefieren un átomo de cloro y un átomo de flúor. Un "grupo halogenoalquílo de C1-6" es un "grupo alquilo de C1 -6" de la definición antes mencionada sustituido con "átomo de halógeno" de la definición antes mencionada, y preferiblemente un grupo alquilo halogenado en el cual el grupo alquilo del mismo es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. De manera específica, incluye un grupo fluorometilo, un grupo defluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo bromometilo, un grupo clorometilo, un grupo 1 ,2-díclorometilo, un grupo 2,2-diclorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, etc. Un "grupo alcoxi de C1-6" es un grupo alcoxi en el cual la parte alquilo del mismo es un "grupo alquilo de C1-6" de la definición antes mencionada. De manera específica, incluye un grupo metoxi, un grupo etoxí, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxí, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo ter-butiloxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo neopentíloxi, un grupo 1-etílpropoxi, un grupo hexiloxi, un grupo 4-metilpentiloxi, un grupo 3-metílpentiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 1-metilpentilox¡, un grupo 3,3-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 1 ,1 -dímetilbutoxi, un grupo 1 ,2-dimetilbutoxi, un grupo 1 ,3-dimetilbutoxi, un grupo 2,3-dimetilbutoxi, un grupo 2-etilbutoxi, etc. Se prefiere un grupo alcoxi en el cual la parte alquilo del mismo es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Un "grupo halogenoalcoxi de C1-6" es un grupo halogenoalcoxí en el cual el "grupo alquilo de C1-6" que constituye la parte grupo alcoxi de C1 -6 del mismo es sustituido con uno o más y los mismos o diferentes átomos de halógeno y, específicamente, incluye un grupo fluorometoxí, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo bromometoxi, un grupo clorometoxi, un grupo 1 ,2-diclorometoxi, un grupo 2,2-diclorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, etc. Un "grupo alquiltio de C1-6 " es un "grupo alquilo de C1-6" antes mencionado unido a un átomo de azufre y, por ejemplo, un grupo alquiltio lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo isopropiltio, grupo butiltio, grupo isobutíltio, grupo s-butíltio, grupo t-butiltío, grupo pentiltio, grupo isopentiltio, grupo 2-metilbutiltio, grupo neopentiltio, grupo hexiltio, grupo 4-metilpentíltio, grupo 3-metilpentiltio, grupo 2-metilpentiltio, grupo 3,3-dimetilbutiltio, grupo 2,2-dimetilbutiltio, grupo 1 ,1-dimetilbutiltio, grupo 1 ,2-dimetilbutiltio, grupo 1 ,3-dimetilbutíltio, grupo 2,3-dimetilbutiltio y preferiblemente un grupo alquiltio de C1-4. Un "grupo alcoxicarbonilo de C1-6" es un "grupo alcoxi de C1-6" lineal o ramificado unido a un grupo carbonilo, y específicamente incluye un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo s-butoxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo isopentiloxícarbonilo, un grupo 2-metilbutoxicarbonilo, un grupo neopentiloxicarbonilo, un grupo 1-etilpropoxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo, un grupo 4-metilpentiloxicarbonilo, un grupo 3-metilpentiloxicarbonilo, un grupo 2-metilpentiloxicarbonilo, un grupo 1-metilpentíloxicarbonílo, un grupo 3,3-dímetilbutoxicarbonilo, un grupo 2,2-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 1 ,1-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 1 ,2-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 1 ,3-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 2,3-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 2-etilbutoxicarbonilo, etc. Se prefiere un grupo alcoxicarbonilo en el cual la parte grupo alcoxi del mismo es un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos preferibles de un "grupo acilo" incluyen un grupo formilo; un grupo carboxilo; un grupo carbamoilo; un grupo tiocarbamoilo; un grupo alquilcarbonilo de C1-6 (v.gr., un grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo, grupo pivaloilo y grupo hexanoilo); un grupo alquenilcarbonilo de C2-7 (v.gr., un grupo crotonilo); un grupo cicloalquilcarbonilo de C3-8 (v.gr., un grupo ciclobutancarbonilo, un grupo cíclopentancarbonilo, un grupo cíclohexancarbonilo y grupo cicloheptancarbonilo); un grupo cicloalquenilcarbonilo de C3-8 (v.gr., un grupo 2-ciclohexancarbonilo); un grupo arilcarbonilo de C6-14 (v.gr., un grupo benzoilo, grupo 1-naftoilo y grupo 2-naftoilo); un grupo aralquílcarbonilo de C7-14 (v.gr., un grupo bencilcarbonilo, grupo fenetilcarbonilofenilpropilcarbonilo y grupo fenilbutilcarbonilo); un grupo arilalquenilcarbonilo de C8-13 (v.gr., un grupo estirilcarbonilo); un grupo arilalquinilcarbonilo de C8-13 (v.gr., un grupo feniletinilcarbonilo); un grupo carbonilo heterocíclíco aromático (v.gr., un grupo nicotinoilo, grupo ¡sonicotinoilo, grupo furilcarbonilo, tienilcarbonilo, grupo pirimidinilcarbonilo, grupo benzofuranilcarbonilo, grupo 1 H-indazolilcarbonilo y grupo quinolilcarbonilo); un grupo carbonilo heterocíclico no aromético (v.gr., un grupo pirrolidinilcarbonilo, grupo piperidinocarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, grupo tiomorfolinocarbonílo, grupo piperazinocarbonilo, grupo tiazolidinilcarbonilo, grupo hexametileneiminilcarbonilo y grupo tetrahidroísoquinolilcarbonilo); un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 (v.gr., un grupo metoxicarbonilo, grupo etoxícarbonilo, grupo propoxícarbonilo, grupo butoxícarbonilo y grupo ter-butoxicarbonilo); un grupo ariloxicarbonilo de C6-14 (v.gr., un grupo feniloxicarbonilo y grupo naftiloxicarbonilo); un grupo aralquiloxicarbonilo de C7-14 (v.gr., un grupo benciloxicarbonilo y grupo fenetiloxicarbonilo); un grupo mono o di-alquilcarbamoilo de C1-6 (v.gr., un grupo metilcarbamoilo, grupo etilcarbamoilo, grupo dimetilcarbamoilo, grupo dietilcarbamoilo, grupo etilmetílcarbamoilo, grupo propílcarbamoilo, grupo butílcarbamoilo, grupo ter-butilcarbamoílo, grupo pentilcarbamoilo, grupo hexilcarbamoilo); un grupo mono o di-alquiltiocarbamoilo de C1-6 (v.gr., un grupo metiltiocarbamoilo y grupo etiltiocarbamoilo); un grupo arilcarbamoilo de C6-14 (v.gr., un grupo fenilcarbamoilo); un grupo cicloalquílcarbamoilo de C3-10 (v.gr., un grupo ciclopropilcarbamoilo, grupo ciclopentilcarbamoilo y grupo ciclohexilcarbamoilo); un grupo aralquilcarbamoilo de C7-14 (v.gr., un grupo bencilcarbamoilo, grupo fenetilcarbamoilo y grupo difeniletílcarbamoilo); un grupo cicloalquilalquilcarbamoilo de C4-13 (v.gr., un grupo ciclohexilmetilcarbamoilo); un grupo carbamoílo heterocíclíco aromático (v.gr., un grupo isoxazolilcarbamoilo y grupo benzotiazolilcarbamoilo); un grupo carbamoilo heterocíclico no aromático (v.gr., un grupo pirrolidinilcarbamoilo); un grupo alquilsulfinilo de C1-10 (v.gr., un grupo metilsulfinilo y grupo etiisulfinilo); un grupo alquilsulfonilo de C1-10 (v.gr., un grupo metilsulfonílo y grupo etilsulfonilo); un grupo arilsulfonilo de C6-14 (v.gr., un grupo fenilsulfonilo); un grupo mono o di-alquilfosfono de C1-10 que puede formar un anillo (v.gr., un grupo dimetilfosfono; un grupo dietílfosfono; un grupo diisopropropilfosfono; un grupo dibutilfosfono; un grupo 2-óxido-1 ,3,2-dioxafosfinanilo; un grupo mono o di-(grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con un grupo 1 a 3 halogeno-sulfamoilo (v.gr., un grupo metilsulfamoilo y grupo etilsulfamoilo), etc. Ejemplos preferibles de "grupo aciloxí" incluyen un grupo acíloxi con 2 a 13 átomos de carbono, por ejemplo, un alquilcarboniloxi de C1 -6, etc (v.gr., un acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi e isobutíriloxi). Ejemplos preferibles de "grupo heteroariloxi" incluyen un grupo heteroariloxi de tipo de un solo anillo de 5 a 7 miembros, por ejemplo, 2-piridiloxi, 3-pirídiloxi, 2-imídazoliloxi, 2-pirímidiniloxi, 1 ,2,4-triazol-5-iloxi etc.
Un "grupo carbocíclico" es un grupo hidrocarburo cíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 14 átomos de carbono, y específicamente significa un grupo ahlo, un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo desrito más adelante o un anillo carbocíclíco condensado en el cual estos anillos son condensados. Aquí, un "grupo arílo" es un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, y específicamente incluye un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antrilo, un grupo indenílo, un grupo pentalenilo, un grupo azulenilo, un grupo fluorenilo, un grupo fenantrilo, etc. Preferiblemente, es un grupo fenílo, un grupo naftílo y un grupo bifenilo. Particularmente preferido es un grupo fenilo. Aquí, un "grupo cícloalquilo" es un grupo cicloalquilo saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, y específicamente incluye un grupo ciclopropílo, un grupo ciclobutilo, un grupo cíclopentilo, un grupo cíclohexilo, un grupo cicloheptilo, y un grupo ciclooctilo. Un "grupo cicloalquenilo" es un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente contiene por lo menos uno, preferiblemente uno o dos dobles enlaces. De manera específica, incluye un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclopentadienilo, un grupo ciciohexenilo, grupos ciciohexadienilo (grupo 2,4-ciclohexadien-1-ilo, grupo 2,5-ciclohexadien-1-ilo, etc.), un grupo cicioheptenilo, un grupo ciclooctenílo, etc. Un "grupo carbocíclico condensado" en el cual el "grupo arilo", "grupo cicloalquilo" y "grupo cicloalquenílo" son condensados específicamente incluye un grupo indenilo, un grupo indanilo, un grupo 1 ,4-dihídronaftilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftílo (un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, un grupo 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, etc.), un grupo perhidronaftilo, etc. Como un anillo P2, se prefiere un grupo arílo y un grupo cicloalquilo, y un grupo fenilo, un grupo bifenilo y un grupo ciciohexilo son más preferidos. Un "grupo aralquilo" es un grupo arilalquilo en el cual la parte arilo del mismo es un grupo arilo como se mencionó antes, particularmente un grupo fenilo y la parte alquilo del mismo es un "grupo alquilo de C1-6" de la definición antes mencionada, y específicamente incluye un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 3-fenilpropílo, un grupo 4-fenilbutílo, un grupo 6-fenilhexilo, etc. Un "grupo aralcoxi" es un grupo arilalcoxi en el cual la parte arilo del mismo es un grupo arilo como se mencionó antes, particularmente un grupo fenilo y la parte alcoxi del mismo es un "grupo alcoxi de C1-6" de la definición antes mencionada, y específicamente incluye un grupo benciloxi, un grupo 3-fenilpropíloxi, un grupo 4-fenilbutiloxi, un grupo 6-fenilhexiloxi, etc. Un "grupo cicloalquilalcoxi" es un grupo cicloalquilalcoxi en el cual la parte cicloalquilo del mismo es un "grupo cicloalquilo" de la definición antes mencionada y la parte alcoxi del mismo es un "grupo alcoxi de C1-6" de la definición antes mencionada, y específicamente incluye un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclobutilmetoxi, un grupo ciclopentilmetoxi, un grupo ciclohexilmetoxi, etc.
Un "grupo heterocíclico" significa un anillo heterocíclico monocíclíco de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado (incluyendo instauración parcial e instauración completa) que contiene por lo menos uno, preferiblemente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono, o un anillo condensado de estos anillos heterocíclicos o un anillo condensado de estos anillos heterocíclicos y un anillo carbocíclico seleccionado de benceno, ciclopentano y ciciohexano. Un "grupo heterocíclíco monocíclico saturado" incluye un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo imidazolídinilo, un grupo pírazolidinilo, un grupo 1 ,3-dioxolanílo, un grupo 1 ,3-oxatiolanílo, un grupo oxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo piperidinílo, un grupo piperidino, un grupo piperazinilo, un grupo piperazino, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo dioxanílo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo 2-oxopirrolidinilo, un grupo 2-oxopiperidinilo, un grupo 4-oxopiperidinilo, un grupo 2,6-dioxopiperidinilo, etc. Un "grupo heterocíclico monocíclico insaturado" incluye un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolílo, un grupo 1 ,2-díhidro-2-oxoimidazolílo, un grupo pirazolilo, un grupo diazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo 1 ,2,3-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo, un grupo 1 ,3,4-tíadiazolilo, un grupo 1 ,2,4-tiadiazolilo, un grupo furazanilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo 1 ,3,5-triazinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolinilo y un grupo oxazolinilo (un grupo 2-oxazolinilo, un grupo 3-oxazolinilo y un grupo 4-oxazolinilo), un grupo isooxazolinilo, un grupo tiazolinilo, un grupo ¡sotiazolinilo, un grupo piranilo, un grupo 2-oxopiranílo, un grupo 2-oxo-2, 5-dihídrofuranilo, un grupo 1 ,1-dioxo-1 H-isotíazolilo. Un "anillo heterocíclico condensado" incluye un grupo indolilo (por ejemplo, un grupo 4-indolilo, un grupo 7-indolílo, etc.), un grupo isoindolílo, un grupo 1 ,3-dihídro-1 ,3-dioxoisoíndolilo, un grupo benzofuranilo (por ejemplo, un grupo 4-benzofuranilo, un grupo 7-benzofuranilo, etc.), un grupo indazolilo, un grupo isobenzofuranilo, un grupo benzotiofenilo (por ejemplo, un grupo 4-benzotiofenilo, un grupo 7-benzotiofenilo, etc.) un grupo benzooxazolilo (por ejemplo, un grupo 4-benzooxazolilo, un grupo 7-benzooxazolilo, etc.), un grupo benzimidazolilo (por ejemplo, un grupo 4-benzimidazolilo, un grupo 7-benzimidazolilo, etc.), un grupo benzotiazolilo (por ejemplo, un grupo 4-benzotiazolilo, un grupo 7-benzotiazolilo, etc.), un grupo indolidinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo 1 ,2-dihidro-2-oxoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo cinnolinilo, un grupo ftalazinílo, un grupo quinolídinilo, un grupo purilo, un grupo pteridinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, un grupo 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahídroquinolílo, un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]díoxosilílo, un grupo 3,4-metilenodíoxipiridilo, un grupo 4,5- etilenodioxipíhmidínilo, un grupo cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo isocromanilo, etc. En cuanto al grupo no específicamente definido aquí, la definición usual ha de ser la siguiente. En la fórmula general [1], ejemplos preferibles y ejemplos particularmente preferibles de cada símbolo son como sigue. Sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos.
Z preferible Z es preferiblemente -O-, -NR5-, -S- o -SO-, y R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -4. Z preferible es -O-, -S- o -SO-.
I y m preferibles Preferiblemente I es 0 ó 1 y preferiblemente m es 0 ó 1.
Preferiblemente l+m es 1 ó 2 y es muy preferiblemente 1.
R1 preferible R1 es preferiblemente un grupo alquilo de C1-6 que puede ser preferiblemente sustituido con un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno. R1 particularmente preferible es un átomo de hidrógeno.
R2 preferible R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alquilo de C1-4), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo de C1-4), un grupo alquilo de C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo (preferiblemente un grupo alquilo de C1-4 sustituido con hidroxi), un grupo carbamoilo (preferiblemente un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo sustituido con monoalquilo de C1-4 o un grupo carbamoilo sustituido con dialquilo), un grupo alquilo de C1-6 sustituido con un grupo acilamino (preferiblemente un grupo alquilo de C1-4 sustituido con acilamino) o R1 y R2 combinados juntos forman un grupo carbonilo. R2 es particularmente preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 sustituido con un grupo hidroxi.
R3 preferible R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 y preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R4 preferible R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
V preferible V es preferiblemente un solo enlace o -(CH2)n- en donde n es 1 ó 2. Es particularmente preferiblemente un solo enlace.
Anillos P1 y P2 preferibles Los anillos P1 y P2 son cada uno un grupo heterocíclico (preferiblemente un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contienen 1 a 4, more preferiblemente 1 a 3 heteroátomos preferiblemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un anillo condensado de estos anillos heterocíclícos que puede ser el mismo o diferente, o un anillo condensado de estos anillos heterocíclicos y un anillo carbocíclico seleccionado de benceno, ciclopentano y ciciohexano (particularmente preferiblemente un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, muy preferiblemente un grupo piridilo), o un grupo carbocíclíco seleccionado de grupos cicloalquilo de C3-8 (por ejemplo, un grupo ciciohexilo, un grupo ciclopentílo, etc.), un grupo cicloalquenilo de C3-8 (por ejemplo, un grupo ciciohexenilo), y un grupo arilo (por ejemplo, un grupo fenilo, etc.).
Anillo P1 preferible El anillo P1 es preferiblemente un grupo heterocíclico aromático o grupo carbocíclíco aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros.
Grupo heterocíclico aromático preferido para anillo P1 El grupo heterocíclico aromático preferible para el anillo P1 es un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno y preferiblemente un grupo heterocíclíco aromático como sigue. -o .? -o n - n Es muy preferiblemente un grupo heterocíclíco aromático como sigue.
Grupo heterocíclico aromático preferible para anillo P1 El grupo heterocíclico aromático preferible para el anillo P1 es un grupo fenilo, un grupo bifenilo o un grupo naftilo y particularmente preferiblemente un grupo fenilo.
Grupo P1 particularmente preferible Un grupo piridilo o un grupo fenilo es particularmente preferible como un anillo P1.
Anillo P2 preferible Un anillo preferable como P2 es un grupo carbocíclico aromático, un grupo cicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros, un grupo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros y más detalles son como sigue.
Grupo carbocíclico aromático preferible en anillo P2 El grupo carbocíclico aromático preferible en el anillo P2 es un grupo fenilo, un grupo bifenilo o un grupo naftilo y particularmente preferiblemente un grupo fenilo. Estos grupos carbocíclicos aromáticos pueden ser sustituidos con un grupo metilenedioxi o un grupo etilenedioxi como se muestra a continuación.
Grupo cicloalquilo preferible para anillo P2 Grupo cicloalquilo preferible de 5 miembros o 6 miembros para el anillo P2 es específicamente un grupo ciclopentilo o un grupo ciciohexilo, y puede ser sustituido con un grupo oxo tal como se muestra a continuación, y se puede formar un grupo etilenedioxiy un anillo espiro.
Grupo heterocíclico saturado preferible para anillo P2 ring El grupo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado que puede formar un anillo condensado preferible en el anillo P2 puede ser sustituido con un grupo oxo como sigue.
Es preferiblemente un grupo piperidilo, un grupo piperidino y un grupo tetrahidroquinolilo como sigue.
Grupo heterocíclico aromático preferible para anillo P2 El grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que puede formar un anillo condensado preferible para el anillo P2 es un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que preferiblemente tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, y es específicamente un grupo heterocíclico aromático como sigue.
N , Grupo P2 particularmente preferible Particularmente preferible como anillo P2 es un grupo de anillo como sigue.
Grupo sustituyente preferible de anillo P1 y anillo P2 El grupo heterocíclico y grupo carbocíclico de estos anillos P1 y P2 pueden ser sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo, respectivamente: - un átomo de halógeno, - un grupo hidroxilo, - un grupo alcoxi de C1-6 (en donde el grupo alcoxi de C1-6 puede ser sustituido con un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y -CONR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, y el grupo alquilo puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo aciloxi)), - un grupo alquilo de C1-6 (en donde el grupo alquilo de C1-6 puede ser sustituido con 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alcoxi de C1-6, -NR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, y el grupo alquilo puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo aciloxi), - NR6COR7 (en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, y el grupo alquilo pueden ser sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo aciloxi)), - -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de o el grupo A antes mencionado), - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), - -NR223COR224 (en donde R223 y R224 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), - -COR27 (en donde R27 es un grupo alquilo de C1-6, grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo aralquilo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquilalcoxi o un grupo hidroxilo), - -O-(CR121R122)n-R128 (en donde R121 y R122 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, n es 1 ó 2, y R128 es un grupo acilo, un grupo carbocíclíco que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (i) del grupo C o un grupo heterocíclíco que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C, en donde R128 is preferiblemente un grupo heterocíclíco de 5 miembros o 6 miembros que preferiblemente contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre, muy preferiblemente un grupo heterocíclíco monocíclíco ¡nsaturado tal como un grupo piridilo, o un grupo arilo tal como un grupo fenilo), y - un grupo ciano. El anillo P2 es preferiblemente un grupo carbocíclico (muy preferiblemente un grupo arilo tal como un grupo fenilo o un grupo cicloalquilo de C3-8, particularmente preferiblemente un grupo fenilo o un grupo cicloalquilo de C5-6), o un grupo heterocíclíco (en donde este grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos, preferiblemente átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre, particularmente preferiblemente 1 a 3 átomos de nitrógeno, un grupo de anillo condensado de estos anillos heterocíclícos o un grupo heterocíclíco condensado de estos anillos heterocíclicos que pueden ser los mismos o diferentes y un anillo carbocíclico seleccionado de benceno, ciclopentano y ciciohexano. Ejemplos específicos del grupo heterocíclico preferible son un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piperidilo, un grupo piperidino, un grupo quinolilo o un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, un grupo benzotiazolílo, un grupo benzimidazolilo, un grupo pirrolidino, etc.), y el grupo carbocíclico y el grupo heterocíclico pueden ser sustituidos con un grupo sustituyente seleccionado de los siguientes: - un átomo de halógeno, - un grupo hidroxilo, - un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con un átomo de halógeno, -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6. El grupo alquilo puede ser además sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo aciloxí), un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo carboxílo o un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, - un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de C1-6, - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), - -NR223COR224 (en donde R223 y R224 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), - -COR27 (en donde R27 es preferiblemente un grupo alquilo de C1 -6, grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo aralquilo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquilalcoxi o un grupo hidroxilo), - un grupo heterocíclíco saturado o insaturado que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno com heteroátomo (preferiblemente un grupo piperidinílo, un grupo piperidino, un grupo 2-oxopiperídino, un grupo morfolino o un grupo piperazíno, un grupo 1 ,3-dioxolanilo (espiro), un grupo pirrolidino, etc., y estos grupos de anillo heterocíclíco pueden ser sustituidos con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos que antes), un grupo alcoxi de C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1 -6, un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 y un grupo aciloxi), - -O-R28 (en donde R28 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C), - -O-(CR121R122)n-R128 (en donde R121 y R122 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, n es 1 ó 2, y R128 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (i) del grupo C o un grupo heterocíclíco que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C), - un grupo nitro, y - un grupo ciano.
Grupo sustituyente preferible com un grupo sustituyente en anillo P1 De manera más específica, el siguiente es preferible com un grupo sustituyente en anillo P1 : - un átomo de halógeno, particularmente preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, - un grupo alquilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alquilo de C1-4), - un grupo ciano, - un grupo hidroxilo, - un grupo carboxilo, - un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxicarbonílo de C1-4), - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), - un grupo alcoxí de C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxi de C1-4 (en donde el grupo alcoxi puede ser sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos que antes) y un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros (preferiblemente un grupo piridilo), - un grupo aralcoxi (preferiblemente un grupo benciloxí), - un grupo aralcoxicarbonilo (preferiblemente un grupo benciloxicarbonilo), - un grupo alquilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alquilo de C1-4) sustituido con 1 a 2 sustítuyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-4 y -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos que antes), o - -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos que antes).
El grupo sustituyente preferible para el grupo carbocíclíco aromático que constituye anillo P2 es un grupo sustituyente como sigue: - un átomo de halógeno, - un grupo alquilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alquilo de C1 -4) que puede ser ramificado, - un grupo alcoxi de C1 -6 (preferiblemente un grupo alcoxi de C1-4) (en donde el grupo alcoxi de C1-6 puede ser sustituido con un grupo hidroxílo, un grupo carbamoilo o un grupo alcoxi de C1-6), - un grupo nitro, - un grupo ciano, - un grupo carboxilo, - un grupo halogenoalcoxi de C1-6 (preferiblemente un grupo halogenoalcoxí de C1-4), - un grupo halogenoalquiltio de C1-6 (preferiblemente un grupo halogenoalquiltio de C1 -4), - un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo de C1-4), - un grupo acilo, - un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxi de C1-4), - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos que antes), - -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos que antes), - un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno (preferiblemente un grupo piperidino, un grupo pirrolidino o un grupo morfolino que puede ser sustituido con un grupo oxo) que puede ser sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonílo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6 (en donde el grupo alquilo de C1-6 puede ser sustituido con un grupo hidroxílo o un grupo alcoxi de C1-6), un grupo carbamoilo y un grupo acíloxi, o - un grupo píperidiloxi que puede ser sustituido con un grupo alcoxicarbonílo de C1 -6.
Grupo sustituyente particularmente preferible com un grupo sustituyente en anillo P1 El grupo sustituyente particularmente preferible como un grupo sustituyente en anillo P1 es un átomo de halógeno (particularmente un átomo de flúor y un átomo de cloro), un grupo alquilo de C1-4, un grupo alquilo de C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-4 sustituido con un grupo alquilo de C1-4, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo de C1-4 o un grupo amíno sustituido con dos grupos alquilo de C1-4 idénticos o diferentes.
Grupo sustituyente para un grupo carbocíclico aromático en anillo P2 - un átomo de halógeno, - un grupo alquilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alquilo de C1 -4) que puede ser ramificado, - un grupo alcoxi de C1-6 (en donde el grupo alcoxi de C1-6 puede ser sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo o un grupo alcoxi de C1-6), - un grupo nitro, - un grupo ciano, - un grupo carboxílo, - un grupo halogenoalcoxi de C1-6 (preferiblemente un grupo haloalcoxi de C1-4), - un grupo haloalquiltio de C1-6 (preferiblemente un grupo haloalquiltio de C1 -4), - un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo de C1-4), - un grupo acílo, - un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxi de C1-4), - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos que antes), - -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos que antes), - un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno (preferiblemente un grupo piperidino, un grupo pirrolidino o un grupo morfolino que puede ser sustituido con yn grupo oxo) que puede ser sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo hidroxílo, un grupo alcoxi de C1 -6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxícarbonilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6 (en donde el grupo alquilo de C1-6 puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de C1-6), un grupo carbamoilo, y un grupo aciloxi, o - un grupo piperidiloxi que puede ser sustituido con un grupo alcoxicarbonilo de C1 -6.
Grupo sustituyente particularmente preferible para un grupo carbocíclico aromático en anillo P2 Sustituyentes particularmente preferibles para un grupo carbocíclico aromático en anillo P2 son los siguientes sustituyentes: - un átomo de halógeno, - un grupo alquilo de C1-6 (preferiblemente grupo alquilo de C1-4) que puede ser ramificado, - un grupo alcoxi de C1-6 (en donde el grupo alcoxi de C1-6 puede ser sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo o un grupo alcoxi de C1-6), - un grupo halogenoalquilo de C1-6 (preferiblemente un grupo halogenoalquílo de C1-4, particularmente preferiblemente un grupo trifluorometilo), - un grupo halogenoalcoxi de C1-6 (preferiblemente un grupo halogenoalcoxi de C1-4), - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos que antes, y particularmente, puede ser un grupo dialquilamino de C1-4), - un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno (preferiblemente un grupo piperidino, un grupo pirrolidino o un grupo morfolino que puede ser sustituido con un grupo oxo), que puede ser sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alcoxicarbonilo de C1 -6, y un grupo alquilo de C1-6 (en donde el grupo alquilo de C1-6 puede ser sustituido con un grupo alcoxí de C1-6), o - un grupo piperidiloxi que puede ser sustituido con un grupo alcoxicarbonilo de C1-6.
Grupo sustituyente particularmente preferible para un grupo hidrocarbocíclico saturado en anillo P2 - un grupo alquilo de C1-6 (en donde el grupo alquilo de C1-6 puede ser sustituido con un grupo hidroxílo o un grupo alcoxi de C1-6), - un grupo alcoxi de C1-6 (en donde el grupo alcoxi de C1-6 puede ser sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, un grupo carbamoilo), - un grupo aralcoxi, - -NR123R124 (en donde R123 y R 24 son los mismos que antes), - un grupo oxo, - un grupo cicloalquilo de C3-6-alcoxi de C1-6, - un grupo cícloalquiloxi de C3-6 o - un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno (preferiblemente un grupo piperidíno, un grupo pirrolidino, un grupo morfolino que puede ser sustituido con un grupo oxo), Sustituyentes particularmente preferibles para un grupo hidrocarbocíclico saturado en anillo P2 - un grupo alquilo de C1-6 (particularmente un grupo alquilo de C1 -4), un grupo alcoxi de C1-6 (particularmente un grupo alcoxi de C1 -4), o Sustituyentes preferibles para un grupo heterocíclico saturado en anillo P2 - un grupo alquilo de C1-6 (en donde el grupo alquilo de C1-6 puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de C1-6), - un grupo alcoxi de C1-6, - un grupo carbamoilo o - un grupo acílo.
Substituyentes preferibles para un grupo heterocíclico aromático en anillo P2 - un átomo de halógeno, - un grupo alquilo de C1-6 o - un grupo halogenoalquilo de C1 -6. Una "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquier tipo de sal siempre que forme una sal no tóxica con un compuesto representado por la fórmula general [1] antes mencionada, y se puede obtener haciéndola reaccionar con, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico; un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico o ácido bencilsulfónico; una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hídróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio o hidróxido de amonio; una base orgánica tal como metilamina, dietilamína, trietilamina, trietanolamína, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina o cinchonina; o un aminoácido tal como lisina, arginina o alanina. Un compuesto hidratado, hidrato y solvato de cada compuesto también se incluyen en la presente invención. Además, existen varios isómeros para el compuesto representado por la fórmula general [1] antes mencionada. Por ejemplo, el isómero E y el isómero Z existen como isómeros geométricos, y cuando existe un átomo de carbono asimétrico, los enantiómeros y diastereómeros existen como estereoisómeros basados en éstos, y pueden existir los tautómeros. Por lo tanto, todos estos isómeros y las mezclas de los mismos se incluyen en el alcance de la presente invención. Además, la presente invención también abarca compuestos de profármaco de estos compuestos y compuestos de metabolitos como compuestos equivalentes además del compuesto representado por la fórmula general antes mencionada [1]. Un "profármaco" es un derivado del compuesto de la presente invención que tiene un grupo que puede ser descompuesto químicamente o metabólicamente y después de administrarse a un cuerpo vivo, sufre un cambio químico a un compuesto que tiene una actividad como un fármaco y presenta efecto farmacológico original, y se incluyen complejos y sales no por un enlace covalente. Un profármaco se usa para mejorar la absorpción bajo administración oral o dirigiendo a un sitio objetivo. Las porciones que han de ser modificadas para formar un profármaco incluyen grupos funcionales reactivos tales como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino, y un grupo tiol en el compuesto de la presente invención. Ejemplos específicos del grupo modificador para un grupo hidroxilo incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, un grupo 4-metilbenzoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo sulfo, etc. Ejemplos específicos del grupo modificador para un grupo carboxilo incluyen un grupo etilo, un grupo pivaloílooximetilo, un grupo 1-(acetiloxi)etilo, un grupo 1 -(etoxicarbonilooxi)etilo, un grupo 1-(ciclohexiloxicarbonilooxi)etílo, un grupo carboxilmetilo, un grupo metilo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ílo), un grupo fenilo, un grupo o-tolilo, etc. Ejemplos específicos del grupo modificador para un grupo amino incluyen un grupo hexilcarbamoilo, un grupo 3-metiltío-1-(acetilamíno)propilcarbonilo, un grupo 1-sulfo-1-(3-etoxí-4-hidroxífenil)metilo, un grupo metil(5-metil-2-oxo-1 ,3-díoxol-4-ilo), etc. Una "composición farmacéutica" abarca un fármaco de combinación con otros fármacos, etc., además de la llamada "composición" que comprende un ingrediente activo como un fármaco y un agente de combinación, etc. Sobra decir que la composición farmacéutica de la presente invención se puede usar en combinación con cualquier tipo de otros fármacos siempre que se permita en el campo médico. Por lo tanto, también se puede decir que esta composición farmacéutica es una composición farmacéutica para el uso combinado con otros fármacos. Un "dolor" significa todo tipo de condición de dolor sin importar cuál sea la condición (por ejemplo, no importa si es un dolor obtuso o un dolor agudo, grónico o agudo, etc.), no importa qué enfermedad cause el dolor (por ejemplo, no importa si el dolor es resultado de reumatismo, o el dolor es resultado de cáncer, etc.). Por lo tanto, el "dolor" como se usa aquí abarca, además el llamado "dolor," dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, y enfermedad neurodegenerativa. Un "inhibitor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 )" significa una sustancia que inhibe la función del receptor de vainilloide de subtipo 1 como un canal de iones, y elimina o atenúa la actividad. De manera específica, incluye antagonista de receptor de vainilloide de subtipo 1 , etc. El antagonista de receptor de vainilloide de subtipo 1 significa una sustancia que inhibe el efecto del agonista que actúa sobre el receptor de vainilloide de subtipo 1 , inhibiendo así la funcción del receptor de vainilloide de subtipo 1 como un canal de iones. El inhibidor de la presente invención no ha competido con el agonista sino que también inhibe la funcción como un canal de iones de VR1. De manera específica, los agonistas que actúan sobre el receptor de vainílloide de subtipo 1 incluyen capsaicina, derivados de capsaícina, estimulación con ácido (protones), estimulación con calor, etc., el inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) puede ser una sustancia que inhibe el flujo entrante de Ca2+ en la célula causado por estimulación de agonista de capsaicina, estimulación con ácido (protones) o estimulación con calor. La composición farmacéutica de la presente invención se puede admnistrar a humanos así como a otros mamíferos (ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, vaca, caballo, oveja, mono, etc.). Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil también como un fármaco para animales además de un humano.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como una preparación farmacéutica, se puede mezclar con un vehículo, excipiente, diluyente, extensor, agente desintegrante, estabilizador, conservador, regulador de pH, emulsionante, sabor, colorante, edulcorante, espesante, corrector, agente auxiliar de disolución, y otros agentes aditivos, específicamente agua, aceite vegetal, alcohol tal como etanol o alcohol bencílico, carbohidratos tales como polietilenglicol, triacetato de glicerol, gelatian, lactosa y almidón, estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina, etc., farmacológicamente aceptable generalmente conocido para preparar un fármaco en una forma tal como tableta, pildora, polvo, granulo, supositorio, agente de injección, gotas para los ojos, medicina líquida, agente de cápsula, trocisco, agente de aerosol, agente de elíxir, suspensión, emulsión y jarabe para administración sistémica o local por una vía oral o parenteral. Aunque la dosis varía dependiendo de la edad, peso, condición, efecto terapéutico, métodos de administración, etc., usualmente se administra a una dosis en el intervalo de 0.01 mg a 1 g por dosis, 1 vez a varias veces al día, a adultos, en forma de una preparación oral de injección tal como una injección intravenosa, etc. "Prevenir" es la llamada prevención, y significa, por ejemplo, suprimir el inicio de neuralgia o cronicída de neuralgia profilácticamente. En cuanto a dolor, específicamente se incluye supresión profiláctica del inicio de neuralgia postherpética aguda, inicio de neuralgia postherpétíca, transición a neuralgia postherpética de dolor herpético agudo, cronicidad de neuralgia postherpética, inicio de dolor postoperatorio, cronicidad de dolor postoperatorio, inicio de sdíntomas de dolor por cáncer, cronicidad de dolor por cáncer, inicio de síntomas de dolor inflamatorio, inicio de cistitis intestinal, cronicidad de dolor inflamatorio, inicio de neuralgia postraumática o cronicidad de neuralgia postraumática. Un "fármaco que comprende a combinación" significa un fármaco caracterizado porque es una formulación que contiene una composición farmacéutica o un agente que ha de ser combinado, un fármaco caracterizado porque es un equipo que comprende una composición farmacéutica o un agente que ha de ser combinado, un fármaco caracterizado porque una composición farmacéutica o un agente que ha de ser combinado se administra por las mismas o diferentes vías de administración, respectivamente. El compuesto y composición farmacéutica de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más de otros agentes siguiendo un método general actualmente llevado a cabo en el sitio médico usual. Cuando se usa en combinación, el fármaco con el que se ha de usar se puede administrar simultáneamente o por separado con una demora de tiempo. Aunque hay varios compuestos que se pueden usar en combinación con el compuesto de la presente invención, particularmente preferidos son un agente antiviral, un antidepresivo, un anticonvulsivante, un fármaco antiarrítmíco, un anestésico local, un fármaco anestésico, un antagonista ed receptor de N-metíl-D-aspartato, esteroide de la corteza suprearrenal, un bloqueador de nervio, un analgésico antiinflamatorio no esteroideo, narcóticos, un analgésico antagonista, un agonista de receptor de a2-adrenalina, un método analgésico de estimulación, fármacos para aplicación externa, un antagonista de canales de calcio, y un abridor de canales de potasio. El agente antiviral específicamente incluye vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, didanosina, amantadina e idoxuridina, interferón, etc. El antidepresivo específicamente incluye amitriptilina, imipramína, clomipramina, trimipramina, lofepramina, dosulepin, desipramina, amoxapina, nortriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, maprotilina, mianserin, setiptilina, trazodona, etc. El anticonvulsivante específicamente incluye gabapentina, pregabalina, fenobarbital, primidona, fenitoína, mefenítoína, nirvanol, etotoína, trimetadiona, etosuximída, acetilfeneturida, carbamazepina, zonisamida, acetazolamida, diazepam, clonazepam, nitrazepam, difenilhidantoína, ácido valproico, baclofen, etc. El fármaco antiarrítmico específicamente incluye quinidina, disopiramida, procainamida, ajmalina, prajmalio, cibenzolina, lidocaína, mexiletina, aprindina, tonicaid, fenitoína, flecainida, pilcicainida, propafenona, propranolol, amiodarona, verapamilo, bepridilo, etc. El anestésico local específicamente incluye lidocaína, mexiletina, cocaína, procaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, tetracaína, dibucaína, aminobenzoato de etilo, etc. El fármaco anestésico específicamente incluye benzodiazepina, diazepam, midazolam, tiopental, tiamilal, propofol, baclofen, droperídol, sufentanil, etc., mencionadas. El antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato específicamente incluye cetamina, dextrometorfán, memantína, amantadina, etc. incluidos. El esteroide de la corteza suprearrenal específicamente incluye cortisol, cortisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, parametaasona, fluocinolona, acetonida, fluocinonida, beclometasona, fludrocortisona, etc. El bloqueador de nervio específicamente incluye bloqueador de ganglio estelato, bloqueador de ganglio epidural, bloqueador de ganglio de plexo branquial, bloqueador de raíz de nervio, bloqueador de ganglio simpático torácico/lumbar, bloqueador de punto de disparo, bloqueador de ganglio subaracnoideo, bloqueador de nervio trigeminal, bloqueador de nervio simpático, bloqueador de infiltración local, bloqueador de nervio periférico, etc. El analgésico antiinflamatorio no esteroideo específicamente incluye celecoxib, rofecoxib, etodolac, meloxicam, nimesulid, diclofenaco sódico, ácido mefenámico, zaltoprofen, loxoprofen sódico, sulindac, nabumetona, diflunisal, piroxicam, ibuprofén, naproxén, fenoprofén, ácido acetílsalicílico, tolmetin, indometacina, flurbiprofén, oxaprozin, ketoprofén, mofezolac, acetaminofén, cetorolac, zomepirac, nitroaspirin, tiaprofén, ampiroxicam, tiaramida, epirizol, etc. Los narcóticos específicamente incluyen morfina, fentanil, oxicodona, metadona, codeína, cocaína, petidina, opio, ipecac, etc. El analgésico antagonista específicamente incluye pentagin, buprenorfina, nalorfina, ciclazocina, butorfanol, etc. El agonista de receptor de a2-adrenalina específicamente incluye clonidina, dexmedetomidina, tízanidina, guanfacina, guanabenz, etc. La medicina para aplicación externa específicamente incluye crema de capsaicina, etc. El método analgésico de estimulación específicamente incluye acupunctura, una terapia de estimulación con aguja con electricidad percutánea, una terapia de estimulación de nervio con electricidad percutánea, un tratamiento de punto de espiga de plata (SSP), un estímulo de nervio periférico, un estímulo de electricidad de espina, un tratamiento de espasmo eléctrico, cirugía de láser, una terapia de baja frecuencia, etc. Además, el compuesto de la presente invención se puede usar siguiendo el método general llevado a cabo usualmente mediante administración después de realizar una operación quirúrgica para prevenir o tratar dolor. Aunque se pueden realizar varias operaciones quirúrgicas en combinación con el compuesto de la presente invención, cicatrectomía, congelamiento de nervio, excisión de nervio periférico, excisión de raíz dorsal spinal, simpatectomía, destrucción de zona de entrada de raíz dorsal de médula espinal, cordotomía, y excisión de lóbulo frontal son particularmente preferibles. Aunque la aplicación del compuesto de la presente invención se ha descrito principalmente como un uso para prevenir o tratar dolor, el compuesto de la presente invención se puede aplicar a las condiciones en las cuales participan fibras C, por ejemplo, prurito, alergia y rinitis alérgica, urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva, apoplejía, síndrome intestinal irritable, sufrimiento respiratorio tal como asma y a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal, enfermedad intestinal inflamatoria, etc. Enseguida, un método de preparación del compuesto representado por la fórmula general [1] de la presente invención se describe específicamente pero sobra decir que la presente invención no se limita a estos métodos de preparación. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede sintetizar de conformidad con los siguientes métodos de fabricación A, B o C, pero se puede preparar de conformidad con los ejemplos emncionados más adelante, o referentes a estos procedimientos. Durante la preparación del compuesto de la presente invención, el orden de operación de reacción se puede cambiar de manera adecuada. Se puede llevar a cabo empezando a partir del paso de reacción o parte de sustitución considerada como racional. Por ejemplo, el anillo P2 se puede introducir antes de que se introduzca el anillo P1 , y este orden se puede revertir. En cuanto a la formación del heteroanillo condensado al anillo de benceno (del grupo benzamida), se puede realizar una reacción de anillo cerrado para formar este heteroanillo antes de introducir el anillo P1 y/o anillo P2 o alternativamente, una reacción de anillo cerrado se puede realizar para formar este heteroanillo después de introducir el anillo P1 y/o anillo P2. La protección y desprotección se pueden conducir adecuadamente cuando hay un grupo funcional reactivo.
A fin de incrementar el desarrollo de la reacción, se pueden usar adecuadamente reactivos distintos a los ilustrados. El siguiente flujo procedimiento de producción es un ejemplo del método de preparación típico, pero la preparación del compuesto de la presente invención no está particularmente limitado al siguiente método. Cada compuesto obtenido en cada paso se puede aislar y purificar por un método usual, pero dependiendo del caso el compuesto se puede usar en el siguiente paso sin ser aislado y purificado. 1. Método de preparación A (en donde, R representa un grupo protector de carboxilo (el grupo protector de carboxilo aquí incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propílo, un grupo ter-butilo, un grupo bencilo, un grupo parametoxibencilo, etc.), y forma un éster que es fácilmente conducido a un ácido carboxílico por hidrólisis o reacción de hidrogenación catalítica. X representa un átomo de halógeno tal como cloro y bromo o un un grupo sulfoniloxi tal como un grupo 3-nitrobencensulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi, un grupo bencensulfoniloxi, un grupo p-bromobencensulfoniloxi, un grupo metansulfoniloxi o un grupo trifluorometansulfoniloxi, y cada otro símbolo es el mismo que antes).
Primer paso Esta es la reacción para obtener un compuesto (I HA) por la reacción de afinación de tipo Buchwaid/Hartwig catalizada por paladio a partir de un compuesto (IA) y un compuesto (NA). El compuesto (IIIA) se puede obtener al hacer reaccionar (IA) con el compuesto (HA) en tolueno, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano o similar o un solvente mixto de éstos, usando un catalizador de paladio tal como una mezcla de acetato de paladio y 2, 2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo, cloruro de bis(difenílfosfino)ferrocenopaladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o junto con una base tal como carbonato de sodio, fosfato de tripotasio (K3PO ), carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o ter-butóxido de potasio, a una temperatura de 20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 60°C a temperatura de reflujo durante 5 horas a 96 horas, preferiblemente durante 8 horas a 48 horas. Cuando el anillo P1 es un heteroaníllo aromático tal como oxazol, tiazol o 1 ,3,4-tiadiazol, el compuesto (HA) no es fusionado y la reacción acumula el heteroaníllo aromático por un método conocido y procede al segundo paso. Por ejemplo, cuando el anillo P1 es 5-metiloxazol, el compuesto (IA) se hace reaccionar como tiofosgeno o 1 ,1-tiocarbonilodiimidazol etc., en tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, agua o un solvente mixto de éstos, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o piridina para formar un compuesto de isotiocíanato que después se deja reaccionar con 1-azidoacetona y trifenilfosfina en un solvente tal como diclorometano, dicloroetano y cloroformo a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a 50°C durante 0.5 hora a 24 hora, preferiblemente 2 hora a 8 horas para obtener el compuesto (IIIA). Cuando el anillo P1 es 4-metiltiazol, el compuesto (IA) se hace reaccionar con tiofosgeno o 1 ,1-tiocarbonilodiimidazol, etc., en tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, agua o un solvente mixto de éstos, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o piridina para formar un compuesto de isotiocianato que después se deja reaccionar con amoniaco, agua y similares para obtener un compuesto de tiourea, y este compuesto se deja reaccionar con 1 -cloroacetona, 1-bromoacetona, etc., en un solvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o acetona a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a temperatura de reflujo durante 0.5 hora a 24 horas, preferiblemente 1 hora a 12 horas para obtener el compuesto (IIIA).
Segundo paso Este es un paso para remover R del compuesto (IIIA) y obtener un ácido carboxílico (IVA). Por ejemplo, cuando R es un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, etc., el compuesto (IHA) puede ser hidrolizado en agua, metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, o un solvente mixto de éstos usando una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 20°C a temperatura de reflujo durante 0.5 hora a 24 horas, preferiblemente 0.5 hora a 8 horas para obtener el compuesto (IVA). Por ejemplo, cuando R es un grupo ter-butilo, el compuesto (IVA) se puede obtener por la reacción del compuesto (IIIA) sin un solvente o en agua, metanol, etanol, propanol, tetra hidrofu rano o un solvente mixto de éstos usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacétíco a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a 50°C durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente 0.5 horas a 8 horas. Cuando R es un grupo bencilo, grupo parametoxíbencilo, etc., el compuesto (IV A) se puede obtener por la reacción in metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano o un solvente mixto de éstos en presencia de catalizador de paladio-carbón, etc., usando hidrógeno o formiato de amonio a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente aproximadamente 20°C a temperatura de reflujo durante 0.5 horas a 96 horas, preferiblemente 1 hora a 48 horas.
Tercer paso Esta es una reacción para obtener un compuesto (1 ) por reacción de condensación de un compuesto (IVA) y un compuesto (VA). La reacción de condensación se puede realizar usando un agente de condensación, o a través de un cloruro ácido, etc. Cuando se realiza una reacción de condensación directa usando un agente de condensación, un compuesto (IVA) se hace reaccionar con un compuesto (VA) en N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, etc., o un solvente mixto de éstos usando un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropíl)carbodiimida a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente aproximadamente 0°C a 50°C durante 1 hora a 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a 24 horas. En este caso, es preferible añadir aditivos tales como hidroxibenzotriazol o imida de ácido N-hidroxisuccínico. Cuando el procedimiento pasa a través de un cloruro ácido, el compuesto (IVA) se hace reaccionar con clorururo de tionilo, cloruro de oxalilo, etc., en cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, etc., o un solvente mixto de éstos para obtener un cloruro ácido de (IVA) y éste se hace reaccionar con un compuesto (VA) en tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano o un solvente mixto de éstos en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente aproximadamente 0°C a 40°C durante 0.5 hora a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 0.5 hora a 12 horas para obtener el compuesto (1 ). 2. Método de preparación B; ( I B) ( I I B) ( I M B) ( I I I A) Este es un método alternativo para preparar un compuesto (IHA) en el cual Zes un átomo de oxígeno en el método de preparación A. (en donde, Z es un átomo de oxígeno, R es un grupo alquilo de C1-6 y forma un éster que es fácimente conducido a un ácido carboxílico por hidrólisis o reacción de hidrogenación catalítica. R' representa un grupo protector de un grupo hidroxilo fenólico fácilmente removible por hidrólisis o reacción de hídrogenación catalítica. Cada otro símbolo es el mismo que antes.) Primer paso Esta es la reacción para obtener un compuesto (IIB) por la reacción de aminación de tipo Buchwaid/Hartwig catalizada por paladio a partir de un compuesto (IB) y un compuesto (HA). El compuesto (IIB) se puede obtener haciendo reaccionar (IB) con el compuesto (HA) en tolueno, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano o similar o un solvente mixto de éstos, usando un catalizador de paladio tal como una mezcla de acetato de paladio y 2, 2'-bis(difenilphosphino)-1 ,1 '-binaftilo, cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio junto con a base tal como carbonato de sodio, fosfato de tripotasio (K3PO4), carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o ter-butóxido de potasio, a una temperatura de 20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 60°C a temperatura de reflujo durante 5 horas a 96 horas, preferiblemente durante 8 horas a 48 horas. Cuando el anillo P1 es un heteroanillo aromático tal como oxazol, tiazol o 1 ,3,4-tiadiazol, el compuesto (HA) no se usa y la reacción acumula el heteroanillo aromático por un método y procede al segundo paso. Por ejemplo, cuando el anillo P1 es 5-metiloxazol, el compuesto (IB) se hace reaccionar con tiofosgeno o 1 ,1-tiocarbonilodiimidazol etc., en tetrahídrofurano, acetato de etilo, tolueno, agua o un solvente mixto de éstos, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o piridina para formar un compuesto de isotiocianato que después se deja reaccionar con 1-azidoacetona y trifenilfosfina en un solvente tal como diclorometano, dicloroetano o cloroformo a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a 50°C durante 0.5 hora a 24 horas, preferiblemente 2 horas a 8 horas para obtener el compuesto (IIB). Cuando el anillo P1 es 4-metiltiazol, el compuesto (IB) se hace reaccionar con tiofosgeno o 1 ,1-tiocarbonilodiimidazol etc., en tetrahídrofurano, acetato de etilo, tolueno, agua o un solvente mixto de éstos, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o piridina para formar un compuesto de isotiocianato que después se deja reaccionar con amoniaco agua o similar para obtener un compuesto de tiourea, y este compuesto se deja reaccionar con 1 -cloroacetona, 1-bromoacetona, etc., en un solvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o acetona a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a temperatura de reflujo durante 0.5 hora a 24 horas, preferiblemente 1 hora a 12 horas para obtener el compuesto (IIB).
Segundo paso Este es un paso para remover R' que es un grupo protector del grupo hidroxilo fenólico del compuesto (IIB). Por ejemplo, cuando R' es un grupo metoxímetilo, un grupo tetrahidropiranílo, etc., el compuesto (IIIB) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IIB) sin solvente o en agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, cloroformo o un solvente mixto de éstos usando un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a 50°C durante 0.5 hora a 24 horas, preferiblemente 0.5 hora a 8 horas.
Tercer paso Este es un paso para obtener un cíclico compuesto (I HA) del compuesto (IIIB). Por ejemplo, cuando 1 es 1 , R1 y R2 son átomos de hidrógeno y m es 0, el compuesto (IIIB) se hace reaccionar con un reactivo de dihalógeno tal como 1 ,2-dibromoetano, 1 ,2-dicloroetano o 1-bromo-2-cloroetano, en cloroformo, tetrahid rotura no, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, metanol, agua o un solvente mixto de éstos en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o trietilamina a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a 60°C durante 0.5 hora a 24 horas para obtener un compuesto (IIIA). Alternativamente, después de hacerlo reaccionar con un cloruro de ácido halogenoacético tal como cloruro de aceitlo, y formar una lactama cíclica, el compuesto (IIIA) también se puede obtener al realizar una reacción de reducción en tetrahidrofurano usando un reactivo de complejo de borano-tetrahidrofurano, etc., a 0°C a temperatura de reflujo durante 0.5 hora a 8 horas. Por ejemplo, cuando 1 es 1 ; R1 es un grupo hidroximetilo; R2 es un átomo de hidrógeno y m es 0, la reacción similar como un reactivo de dihalógeno se puede realizar usando cloruro de glicidilo, tosilato de glicidilo o nosilato de glicidilo para obtener un compuesto (HIA). En este caso, el grupo hidroxilo producido puede ser sometido a un paso para introducir un grupo protector ampliamente usado tal como un grupo acetílo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo bencilo, y usado en los siguientes pasos, y puede ser adecuadamente desprotegido al compuesto (1 ). 3. Método de preparación C; Este es un método alternativo para preparar un compuesto (1 ) en el cual Z es un átomo de oxígeno en el método de preparación A. (en donde, R es un grupo alquilo de C1-6 y forma un éster que es fácimente conducido a un ácido carboxílíco por hidrólisis o reacción de hidrogenación catalítica. R" representa un grupo protector de un grupo amino fácilmente removíble por hidrólisis o reacción de hidrogenación catalítica. Cada otro símbolo es el mismo que antes.) Primer paso Este es un paso para obtener un cíclico compuesto (MC) a partir de un compuesto (IC). Por ejemplo, cuando I es 1 , R1 y R2 son átomos de hidrógeno, y m es 0, el compuestos (IC) se hace reaccionar con un reactivo de dihalógeno tal como 1 ,2-dibromoetano, 1 ,2-dicloroetano o 1-bromo-2-cloroetano en cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, metanol, agua o un solvente mixto de éstos en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o trietilamina a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo durante 0.5 hora a 8 horas para obtener un compuesto (MC). Por ejemplo, cuando I es 1 , R1 es un grupo hidroximetilo, R2 es un átomo de hidrógeno, y m es 0, el compuesto (IIC) se puede obtener usando el compuesto (IC) junto con cloruro de glicidilo, tosilato de glicidilo o nosilato de glicidilo en la reacción similar como con un reactivo de dihalógeno.
En este caso, el grupo hidroxilo producido se puede someter a un paso para introducir un grupo protector ampliamente usado tal como un grupo acetilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo bencilo, y usado en los siguientes pasos, y puede ser adecuadamente desprotegido al compuesto d).
Segundo paso Este es un paso para remover R del compuesto (IIC) para obtener un compuesto de ácido carboxílico (i I? ). Por ejemplo, cuando R es un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, etc., el compuesto (IIIC) se puede obtener hidrolizando el compuesto (IIC) en agua, metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, etc., o un solvente mixto de éstos usando una base tal como hidróxído de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio y carbonato de sodio o una solución acuosa de éstos a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 20°C a temperatura de reflujo durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente durante 0.5 hora a 8 horas. Por ejemplo, cuando R es un grupo ter-butilo, el compuesto (IIIC) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IIC) sin solvente o en agua, metanol, etanol, propanol o tetrahidrofurano, etc., o un solvente mixto de éstos usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo preferiblemente 0°C a 50°C durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente 0.5 horas a 8 horas. Cuando R es un bencilo o grupo parametoxibencilo, etc., el compuesto (1110) se puede obtener haciendo reaccionar en metanol, etanol, propanol, tetrahídrofurano, etc., o un solvente mixto de éstos usando hidrógeno o formiato de amonio en presencia de un catalizador de paladio-carbón, etc., a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente de aproximadamente 20°C a 50°C durante 0.5 horas a 96 horas, preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
Tercer paso Esta es una reacción que contiene un compuesto (IVC) por la reacción de condensación de un compuesto (IIIC) y un compuesto (VA). La reacción de condensación se puede realizar ya sea por un método que usa un agente de condensación o por un método mediante un cloruro ácido, etc. Cuando se lleva a cabo una reacción de condensación directa que usa un agente de condensación, el compuesto (IVC) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (II 10) con el compuesto (VA) en N,N-d ¡ meti Iforma mida, cloruro de metileno, cloroformo, etc., o un solvente mixto de éstos usando un agente de condensación tal como dicíclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente aproximadamente 0°C a 50°C durante 1 hora a 48 horas, preferiblemente 1 hora a 24 horas. En este caso, es preferible añadir aditivos tales como hídroxibenzotriazol e imida de ácido N-hidroxisuccínico. Cuando se lleva a cabo una reacción a través de un cloruro ácido, el compuesto (MIC) se hace reaccionar con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, etc., en cloroformo, cloruro de metileno, tetrahídrofurano, etc., o un solvente mixto de éstos para obtener un cloruro ácido de (IIIC), y este compuesto se hace reaccionar con el compuesto (VA) en tolueno, cloroformo, o tetrahidrofurano, etc., o un solvente mixto de éstos en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente aproximadamente 0°C a 40°C durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente 0.5 horas a 12 horas y por lo tanto se puede obtener el compuesto (IVC).
Cuarto paso Este es un paso para remover el grupo protector de amino R" de compuesto (IVC) y obtener un compuesto (VC). Por ejemplo, cuando R" es un grupo acetilo o un grupo formílo, el compuesto (VC) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IVC) en tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, agua o un solvente mixto de éstos en presencia de a base tal como hidróxído de sodio, hídróxido de potasio, hidróxido de litio o metóxído de sodio o en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente de aproximadamente 0°C a temperatura de reflujo durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 8 horas. Por ejemplo, cuando R" es un grupo ter-butoxicarbonilo, el compuesto (VC) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IVC) sin solvente o en tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, cloroformo, agua o un solvente mixto de éstos en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente de aproximadamente 0°C a 50°C durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 8 horas. Cuando R' es un grupo benciloxicarbonilo, un grupo bencilo, etc., el compuesto (VC) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IVC) en metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, etc., o un solvente mixto de éstos usando hidrógeno o formiato de amonio en presencia de un catalizador de paladio-carbón, etc., a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente de aproximadamente 20°C a 50°C durante 0.5 horas a 96 horas, preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
Quinto paso Esta es una reacción para obtener un compuesto (1 ) por la reacción de aminación de tipo Buchwaid/Hartwig catalizada por paladio a partir de un compuesto (VC) y un compuesto (HA). El compuesto (1 ) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (VC) con el compuesto (HA) en tolueno, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano o similar o un solvente mixto de éstos, usando un catalizador de paladio tal como una mezcla de acetato de paladío y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo, cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio junto con a base tal como carbonato de sodio, fosfato de tripotasio (K3PO4), carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o ter-butóxido de potasio, a una temperatura de 20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 60°C a temperatura de reflujo durante 5 horas a 96 horas preferiblemente durante 8 horas a 48 horas. Cuando el anillo P1 es unn heteroanillo aromático tal como oxazol, tiazol o 1 ,3,4-tiadiazol, el compuesto (HA) no se usa y la reacción acumula el heteroanillo aromático por un método y procede al segundo paso. Cuando el anillo P1 es 5-metiloxazol, el compuesto (VC) se hace reaccionar con tiofosgeno o 1 ,1-tiocarbonilodíimidazol etc., en tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, agua, etc., o un solvente mixto de éstos en presencia o ausencia de a base tal como trietilamína, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o piridína para formar un compuesto de ¡sotiocianato que después se deja reaccionar con 1-azidoacetona y trifenilfosfina en un solvente tal como diclorometano, dicloroetano o cloroformo a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a 50°C durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 8 horas para obtener el compuesto (1 ). Cuando el anillo P1 es 4-metiltiazol, el compuesto (VC) se hace reaccionar con tiofosgeno o 1 ,1-tiocarbonilodiimidazol etc., en tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, agua, etc., o un solvente mixto de éstos en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o piridina para formar un compuesto de ¡sotiocianato que después se deja reaccionar con amoniaco, agua y similares para obtener un compuesto de tíourea, y este compuesto se deja reaccionar con 1 -cloroacetona, 1-bromoacetona, etc., en un solvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o acetona a una temperatura de -20°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0°C a temperatura de reflujo durante 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas para obtener el compuesto (1 ).
EJEMPLO 1 EJEMPLO 1-001 Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-nitrosalicilato de metilo Acido 3-nitrosalícílico (7.5 g) se disolvió en metanol (75 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el sólido amarillento pálido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (7.19 g).
Segundo paso Producción de 3-aminosalicilato de metilo 3-Nitrosalicilato (7.19 g) obtenido en el primer paso se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y acetato de etilo (50 ml), se añadió 5% de paladio- carbón (contenido de agua de 50%) (0.70 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Paladio-carbón se filtró de la suspensión de reacción, el filtrado se concentró, y se añadió n-hexano. El sólido blanco precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (5.59 g).
Tercer paso Producción de 3-cloroacetilaminosalicilato de metilo 3-Aminosalicilato (5.59 g) obtenido en el segundo paso se disolvió en cloroformo (100 ml), se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), cloruro de cloroacetilo adicional (3.2 ml) se añadió con agitación vigorosa bajo enfriamiento con hielo, después la mezcla se agitó durante 1.5 horas bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dividió, y la capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (sólido blanco 8.07 g).
Cuarto paso Producción de 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxilato de metilo 3-Cloroacetilaminosalicílato de metilo (8.07 g) obtenido en el tercer paso se disolvió en N,N-dimetilformamida (80 ml), carbonato de potasio (9.15 g) se añadió, y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La suspensión de reacción se concentró, y el precipitado sólido blanco obtenido al añadir agua se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (6.37 g).
Quinto paso Producción de S^-dihidro^H-benzoH ^loxazino-d-carboxilato de metilo 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (2.07 g) obtenido en el cuarto paso se suspendió en tetrahidrofurano (20 ml), solución 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (12 ml) se añadió bajo enfriamiento con hielo con agitación, y la mezcla se puso a reflujo durante 1 hora en una corriente de argón. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo, se añadieron agua (10 ml) y acetona (5 ml) en este orden para terminar la reacción, ácido clorhídrico 6N adicional (10 ml) se añadió, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8-9 mediante la adición de hidróxido de sodio 4N y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (1.82 g) como aceite incoloro.
Sexto paso Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4j oxazino-8-carboxilato de metilo 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (0.58 g) obtenido en el quinto paso se disolvió en tolueno (7.5 ml), 2,3-dicloropiridina (0.44 g), tris(díbencilidenacetona)dipaladio (69 mg), 2,2'-bis(difenilfosfin)-1 ,1'-binaftil (93 mg) y carbonato de cesio (1.47 g) se añadieron en este orden, y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. 2,3-Dicloropíridina (0.44 g), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (69 mg) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftil (93 mg) se añadieron nuevamente y agitación adicional se continuó durante 15 horas bajo calentamiento excesivo. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre el acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo obtenida se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo así obtenido se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (hexano - tetrahidrofurano = 3:1 ) para obtener el compuesto oleoso color anaranjado del título (0.53 g).
Séptimo paso Producción de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazino-8-carboxílico 4-(3-Cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (0.53 g) obtenido en el sexto paso se disolvió en metanol (5 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio 4M (1 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora bajo calentamiento. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M (4 ml), se añadió agua (20 ml), el sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto sólido anaranjado pálido del título (0.43 g).
Octavo paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido 4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (0.43 g) obtenido en el séptimo paso se disolvió en N,N-dimetilformamída (5 ml), 4-ter-butilanilina (0.24 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0.25 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropíl)-carbodiimida (0.31 g) se añadieron en este orden, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua y solución de bicarbonato de sodio saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo así obtenido se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 3:2) para obtener el compuesto sólido amorfo blanco del título (0.42 g). 1H-RMN 400 MHz (CDCI3) d=1.33 (s, 9 H) 3.88-3.97 (m, 2H) 4.57-4.65 (m, 2H) 6.66 (dd, J=8.00, 1.28 Hz, 1 H) 6.90 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.1 1 (dd, J=7.88, 4.87 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.58 Hz, II H) 7.60 (d, J=8.58 Hz, 2H) 7.77-7.82 (m, 2H) 8.37 (dd, J=4.75, 1.28 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
EJEMPL0 1-002 Producción de ácido 8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)- S^-dihidro- H-benzofl^loxazino^-carboxílico Primer paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-3-nitro-2-hidroxibenzamida Acido 3-nitrosalicílico (10.0 g) se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (6.2 ml) y N,N-dimetilformamida (0.1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el concentrado se añadió a una solución de 4-ter-butilanilina (5.2 g) y trietilamina (5.1 ml) en acetonítrilo (100 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y agua. La capa de cloroformo obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo así obtenido se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener el compuesto del título (3.0 g).
Segundo paso Producción de 3-amino-N-(4-ter-butilfenil)-2- hidroxibenzamida N-(4-ter-butilfenil)-3-nitro-2-hídroxibenzamida (3.0 g) obtenida en el primer paso se disolvió en metanol (100 ml), se añadieron cloruro de hiero(lll) hexahidratado (0.27 g) y carbón activado (0.5 g) y la mezcla se agitó a 80°C, y se añadió gota a gota hidrazina hidratada (2.6 ml). Después de agitación bajo calentamiento durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió y la sustancia insoluble se filtró, después el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo obtenida se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El residuo así obtenido se disolvió en acetato de etilo, se añadió n-hexano, el sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (1.61 g).
Tercer paso Producción de 8-(4-ter-butilfenil)carbamoíl-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-2-carboxilato de etilo 3-Amino-N-(4-ter-butilfenil)-2-hidroxibenzamida (1.6 g) obtenido en el segundo paso se disolvió en acetona (20 ml), 2,3-dibromopropionato de etilo (2.2 g) y carbonato de potasio (2.3 g) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió agua y la sustancia sólida precipitada se filtró. La sustancia sólida así obtenida se suspendió en y se lavó con una mezcla de solventes de acetato de etilo y n-hexano, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (1.67 g).
Cuarto paso Producción de 8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-2-carboxilato de etilo 8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-2-carboxilato (1.66 g) obtenido en el tercer paso se disolvió en tolueno (10 ml), 2,3-dícloropiridina (0.64 g), trís(dibencilideneacetona)dipaladio (394 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil (270 mg) y carbonato de cesío (3.5 g) se añadieron en este orden, y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se añadió carbón activado (1 g) y la mezcla se agitó y se filtró con Celite. El filtrado se concentró y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (elusión por gradientes con n-hexano-acetato de etilo) para obtener el sólido amarillento pálido del título (1.03 g).
Quinto paso Producción de ácido 8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-2-carboxílico 8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-2-carboxilato (1.03 g) obtenido en el cuarto paso se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml), se añadió hidróxido de sodio 2M (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (20 ml), la mezcla se neutralizó mediante la adición de sulfato ácido de potasio 1 N, y la sustancia sólida precipitada se filtró. La sustancia sólida así obtenida se suspendió y se lavó con una mezcla de solventes de acetato de etilo y n-hexano, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (0.60 g). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) d=1.29 (m, 9H) 3.62 (m, 1 H) 4.18 (m, 1H) 4.70 (m, 1 H) 6.47 (dd, J=8.07, 1.47 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.21-7.35 (m, 4H) 7.84-7.92 (m, 2H) 7.98 (dd, J=7.70, 1.47 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=4.99, 1.51 Hz, 1 H) 12.34 (s, 1 H).
EJEMPLO 1-003 Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metil-3,4- dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-nitro-2-(2-oxopropoxi)benzoato de metilo 3-Nitrosalicilato de metilo (1.95 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 1-001 se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadieron carbonato de potasio (2.73 g) y bromoacetona (1.1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó dos veces con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener compuesto oleoso pardusco del título (2.46 g).
Segundo paso Producción de S-metil-S^-dihidroA^H-benzofl ^loxazino-d-carboxilato de metilo 3-Nitro-2-(2-oxopropoxi)benzoato de metilo (2.46 g) obtenido en el primer paso se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), 10% de paladio sobre carbón (que contenía 50% de agua) (0.25 g) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener compuesto oleoso amarillento pálido del título (0.45 g).
Tercer paso Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxilato de metilo 2-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (0.62 g) obtenido en el método del segundo paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el cuarto paso en el ejemplo 2, y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetona = 5:1 ) para obtener compuesto oleoso amarillento pálido del título (0.10 g).
Cuarto paso Producción de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41oxazino-8-carboxílico 4-(3-Cloropiridin-2-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxilato de metilo (0.09 g) obtenido en el tercer paso se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadieron metanol (1 ml), solución de hidróxido de sodio 4M (0.5 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener compuesto oleoso amarillento pálido del título (75 mg).
Quinto paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metil- S^-dihidro^H-benzofl ^loxazino-d-carboxamida Acido 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metíl-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (75 mg) obtenido en el cuarto paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el octavo paso en el ejemplo 1-001 , y agua y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado se añadieron en este orden. La sustancia sólida pardusca pálida precipitada se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (95 mg). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) d=1.23 (d, J=6.49 Hz, 3H) 1.28 (s, 9H) 4.07-4.15 (m, 1 H) 4.22-4.32 (m, 2H) 6.38 (dd, J=8.12, 1.62 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=7.88 Hz, 1H) 7.04 (dd, J=7.54, 1.51 Hz, 1 H) 7.31-7.39 (m, 3H) 7.64-7.71 (m, 2H) d.07 (dd, J=7.dd, 1.62 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=4.64, 1.62 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H).
EJEMPLO 1-004 Producción de N-(4-ter-butilfenil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-metiM ,2,3,4- tetrahidroquinoxalin-5-carboxamida Primer paso Producción de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo Acido 2-cloro-3-nitrobenzoíco (15.0 g) se sometió a la reacción de una manera similar como en el primer paso en el ejemplo 1-001 para obtener compuesto amarillento pálido del título (9.0 g).
Segundo paso Producción de 2-[(etoxicarbonilmetil)-(N-metil)aminol-3-nitrobenzoato de metilo 2-Cloro-3-nitrobenzoato de metilo (2.0 g) obtenido en el primer paso se disolvió en n-butanol (20 ml), carbonato de sodio (2.46 g) y clorhidrato de éster etílico de sarcosina (2.14 g) se añadieron, y la mezcla se puso a reflujo durante 4.5 horas con agitación. La mezcla de reacción enfriada se vació en una mezcla de ácido clorhídrico 1 M (50 ml)/acetato de etilo (50 ml) bajo enfriamiento con hielo con agitación. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener sustancia oleosa roja que contenía el compuesto del título que se suministró al paso subsecuente sin purificación.
Tercer paso Producción de 4-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxilato de metilo La sustancia oleosa que contenía 2-[(etoxicarbonilmetil)-(N-metíl)amino]-3-nitrobenzoato de metilo obtenido en el segundo paso se disolvió en metanol (20 ml), 5% de paladio sobre carbón (0.2 g) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró de la suspensión de reacción. El filtrado se concentró y después se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 1 :3), éter dietílioo se añadió, y la sustancia sólida pardusca pálida precipitada se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (0.41 g).
Cuarto paso Producción de 4-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxilato de metilo 4-Metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxilato de metilo (0.41 g) obtenido en el tercer paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el quinto paso en el ejemplo 1 para obtener compuesto oleoso amarillento del título (203 mg).
Quinto paso Producción de 1 -(3-cloropiridin-2-¡l)-4-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxilato de metilo 4-Metíl-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalín-5-carboxilato de metilo (206 mg) obtenido en el cuarto paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el cuarto paso en el ejemplo 1-002 para obtener compuesto sólido café amarillento pálido del título (179 mg).
Sexto paso Producción de ácido metil-1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxílico 1-(3-Cloropiridin-2-il)-4-metil-1 ,2;3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxilato de metilo (176 mg) obtenido en el quinto paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el cuarto paso en el ejemplo 1-003 para obtener compuesto sólido café amarillento pálido del título (130 mg).
Séptimo paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxamida Acido metil- 1 -(3-cloropirid in-2-il)-4-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquínoxalin-5-carboxílico (130 mg) obtenido en el sexto paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el octavo paso en el ejemplo 1-001 , y la mezcla de reacción se dividió entre solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 3:2) para obtener compuesto amorfo amarillento pálido del título (100 mg). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) d=1.28 (s, 9H) 2.83 (s, 3H) 3.34- 3.39 (m, 2H) 3.69-3.74 (m, II H) 6.33 (dd, J=8.12, 1.39, 1 Hz, 1H) 6.72 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=7.65, 1.39 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=7.dd, 4.64 HzH) 7.33-7.38 (m, 2H) 7.63-7.68 (m, 2H) d.02 dd, J=7.88, 1.62 Hz, 1 H) d.44 (dd, J=4.75, 1.74 Hz, 1 H) 10.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 1-005 Producción de N-(4-ter-butilfenil)-9-(3-cloropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro- 5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxamida Primer paso Producción de 5-cloro-3-nitrosalicilato de metilo 5-Clorosalicilato de metilo (5.0 g) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (15 ml), una mezcla de ácido nítrico concentrado (1.2 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1.2 ml) se añadió gota a gota con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se agitó adicíonalmente después de terminar con la adición gota a gota. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo, la sustancia sólida precipitada se filtró, se lavó con agua después y se secó para obtener el compuesto del título (5.51 g).
Segundo paso Producción de 3-amino-5-clorosalicilato de metilo 5-Cloro-3-nitrosalicilato de metilo (9.16 g) obtenido en el método del primer paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el segundo paso en el ejemplo 2, y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener compuesto sólido blanco del título (4.46 g).
Tercer paso Producción de 3-acetamida-5-clorosalicilato de metilo 3-Amino-5-clorosalicilato de metilo (4.46 g) obtenido en el segundo paso se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y piridina (2 ml) y cloruro de acetilo (1.6 ml) se añadieron con agitación bajo enfriamiento con hielo.
Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución de cloruro de sodio saturada, bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto sólido blanco del título (4.86 g).
Cuarto paso Producción de 9-acetil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de metilo 3-Acetamida-5-clorosalicilato de metilo obtenido en el tercer paso se disolvió en N,N-d¡metilformamida (10 ml), carbonato de potasio (1.38 g) y 1-bromo-3-cloropropano (2.0 ml) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la temperatura se incrementó a 120°C y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener el compuesto sólido blanco del título (630 mg).
Quinto paso Producción de 9-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de metilo 9-Acetil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de metilo (1.9 g) obtenido por el mismo método del cuarto paso se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (20 ml), 5% de paladio sobre carbón (0.2 g) y trietilamina (1.2 ml) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró de la suspensión de reacción, el filtrado se concentró, y el concentrado se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto oleoso incoloro del título (1.45 g).
Sexto paso Producción de ácido 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilico Agua (25 ml) y ácido sulfúrico concentrado (5 ml) se añadieron a 9-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de metilo (1.43 g) obtenido en el quinto paso y la mezcla se puso a reflujo con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se neutralizó mediante la adición de solución de hidróxido de sodio 2M a ligeramente acida y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (530 mg). La capa acuosa se extrajo con tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato anhidro y se concentró para obtener posteriormente el compuesto (320 mg).
Séptimo paso Producción de 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de etilo Acido 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxílico (850 mg) se disolvió en etanol (30 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y la mezcla se puso a reflujo con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró para obtener el compuesto oleoso del título (721 mg).
Octavo paso Producción de 9-(3-cloropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de etilo 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de etilo (720 mg) obtenido en el séptimo paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el cuarto paso en el ejemplo 1-002, y el producto crudo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 3:1 ) para obtener el compuesto oleoso del título (154 mg).
Noveno paso Producción de ácido 9-(3-cloropiridin-2-il)-6,7,8.9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxílico 9-(3-Cloropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-4-carboxilato de etilo (150 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y etanol (2 ml), solución de hidróxido de sodio 2M (2 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se acidificó con sulfato ácido de potasio acuoso 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se lavó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto oleoso del título (102 mg).
Décimo paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-9-(3-cloro?iridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-4-carboxamida Acido 9-(3-cloropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-4-carboxílico (100 mg) obtenido en el noveno paso se sometió a la reacción de una manera similar como en el octavo paso en el ejemplo 1-001 , y el producto crudo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 2:1 ), se añadió n-hexano, la sustancia sólida blanca precipitada se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (35 mg). 1H-RMN 400 MHz (DMSO-d6) d=1.25 (s, 9H) 1.95 (m, 2H) 3.97 (m, 2H) 4.27 (m, 2H) 6.61 (dd, J=8.00, 1.51 Hz, 1 H) 6.93 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.77, 4.75 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=7.54, 1.51 Hz, 1 H) 7.30-7.38 (m, 2H) 7.63 (ddd, J=9.04, 2.55, 2.32 Hz, 2H) 7.76 (dd, J=7.65, 1.62 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=4.64, 1.62 Hz, 1 H) 10.15 (s, 1 H).
EJEMPLO 1-006 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-006 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-007 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílíco y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-007 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-008 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-008 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-009 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílíco y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -009 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-010 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-010 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-011 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-011 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-012 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-012 mostrado en el siguiente cuadro. EJEMPLO 1-013 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-013 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-014 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-014 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-015 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-015 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-016 En el sexto paso en el ejemplo 1-001 , 2-bromopiridina se usó en lugar de 2,3-dicloropiridina, y otros se trataron de la misma manera que en el ejemplo para obtener el compuesto del ejemplo 1-016 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-017 En el sexto paso en el ejemplo 1-001 , 2-cloro-3-trifluorometilpíridina se usó en lugar de 2,3-dicloropiridina, y otros se trataron de la misma manera que en el ejemplo para obtener el compuesto del ejemplo 1-017 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-018 En el tercer paso en el ejemplo 1-001 , bromuro de 2-bromoisobutilo se usó en lugar de cloruro de cloroacetílo, y otros se trataron de la misma manera que en el ejemplo para obtener el compuesto del ejemplo 1-018 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPL0 1-019 En el tercer paso en el ejemplo 1-001 , cloruro de 2-cloropropionilo se usó en lugar de cloruro de cloroacetilo, y otros se trataron de la misma manera que en el ejemplo para obtener el compuesto del ejemplo 1-019 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-020 Acido 3-amino-5-clorosalícílico producido por el método del segundo paso en el ejemplo 1-005 se usó en el método subsecuente al tercer paso en el ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del ejemplo 1-020 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-021 Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-314-dihidro- 2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida Acido 4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílíco (100 mg) obtenido en el séptimo paso en el ejemplo 1-001 se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (0.05 ml) y N,N-dimetilformamida (0.01 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se concentró para obtener cloruro ácido como sólido amarillento. Tetrahidrofurano (1 ml) y solución de hidróxido de sodio 1 M (1 ml) se añadieron a 4-trifluoroan ilina (48 mg), y una solución del cloruro ácido en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se lavó con hidróxido de sodio 1 M y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El residuo se suspendió en n-hexano, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (72 mg).
EJEMPLO 1-022 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-022 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-023 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-023 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-024 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-024 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-025 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-025 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-026 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-026 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-027 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílíco y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-027 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-028 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-028 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-029 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-029 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-030 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-030 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-031 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-031 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-032 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-032 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 33 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1-033 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-034 Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(metoxicarbonilfenil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazino-8-carboxamida 4-Aminobenzoato de metilo (260 mg) se usó en el método similar al del ejemplo 1-021 para obtener el compuesto del título (515 mg).
EJEMPLO 1-035 Producción de N-(4-carboxifenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida 4-(3-Cloropiridin-2-il)-N-(metoxicarbonilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (500 mg) producida en el ejemplo 1-034 se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron metanol (5 ml), solución de hidróxido de sodio 4M (1 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y después se concentró. El concentrado se diluyó con agua y se agitó, y sustancia sólida blanca se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (433 mg).
EJEMPLO 1-036 Producción de N-(4-carbamoilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-314-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida N-(4-carboxifenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (100 mg) obtenida en el ejemplo 1-035 se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml), cloruro de amonio (65 mg), 1-hidroxibenzotriazol (56 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (70 mg) y trietilamina (0.20 ml) se añadieron en este orden, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de la adición de agua y solución de bicarbonato de sodio saturado a la mezcla de reacción, la mezcla se dividió mediante la adición de acetato de etilo. Después de que la capa de acetato de etilo se lavó con agua, se concentró y se secó, el concentrado se suspendió en y se lavó con agua, la sustancia sólida blanca se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (80 mg).
EJEMPLO 1-037 En el método similar al del ejemplo 1-036, se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -037 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-038 En el método similar al del ejemplo 1-036, se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -038 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-039 Producción de N-(4-acetilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida 4'-aminoacetofenona (279 mg) se usó en el método similar al del ejemplo 1-021 para obtener el compuesto del título (673 mg).
EJEMPLO 1-040 Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-f4-(1 -hidroxi-1 -metil)etil]fenil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,41oxazino-8-carboxamida N-(4-acetilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (150 mg) obtenida en el ejemplo 1-039 se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), solución de bromuro de metilmagnesio 1 M-tetrahidrofurano (1.1 ml) se añadió bajo enfriamiento con hielo, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, solución de bromuro de metilmagnesio, 1 M-tetrahidrofurano (0.37 ml) se añadió adicionalmente y se agitó y la mezcla estuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo, la reacción se terminó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 1 :4) para obtener el compuesto amorfo blanco del título (79 mg).
EJEMPLO 1-041 Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-r4-(1-hidroxi-1-metil)propipfenil- 3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazino-8-carboxamida En la reacción, similar a la del ejemplo 1-040, bromuro de etilmagnesio 2M se usó para obtener el compuesto amorfo blanco del titulo (100 mg) a partir de N-(4-acet?lfen?l)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da (150 mg) EJEMPL0 1-042 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxihco y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -042 mostrado en el siguiente cuadro EJEMPLO 1-043 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxí co y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -043 mostrado en el siguiente cuadro EJEMPLO 1-044 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -044 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-045 En el método similar al del ejemplo 1-001 , se usaron ácido carboxilico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -045 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-046 En el sexto paso en el ejemplo 1-001 , 4-bromopiridina se usó en lugar de 2,3-dicloropiridina y otros se trataron de la misma manera que en el ejemplo para obtener el compuesto del ejemplo 1-046 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-047 En el sexto paso en el ejemplo 1-001 , 2-bromo-3-picolina se usó en lugar de 2,3-dicloropiridina y otros se trataron de la misma manera que en el ejemplo para obtener el compuesto del ejemplo 1-047 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-048 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -048 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-049 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxilico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -049 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-050 En el método similar al del ejemplo 21 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -050 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-051 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -051 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-052 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -052 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-053 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -053 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-054 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxilico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -054 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-055 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -055 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-056 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxílico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -056 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-057 En el método similar al del ejemplo 1-021 , se usaron ácido carboxilico y amina correspondientes para obtener el compuesto del ejemplo 1 -057 mostrado en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 1-058 Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzopl ,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,4loxazino-8-carboxilico En el sexto paso en el ejemplo 1-001 , 2-cloro-4-picolina (890 mg) se usó en lugar de 2,3-dicloropiridina y otros se trataron de la misma manera como en el séptimo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (690 mg).
Segundo paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboamida (150 mg) obtenida en el procedimiento 1-001 se usó en el método similar en el ejemplo 21 para obtener el compuesto del titulo (130 mg).
EJEMPLO 1-059 El compuesto del ejemplo 1-059 mostrado en el siguiente cuadro se obtuvo a partir de la bromopicolina correspondiente al aplicar el método similar al del ejemplo 21.
EJEMPLO 1-060 El compuesto del ejemplo 1-060 mostrado en el siguiente cuadro se obtuvo a partir de la bromopicolina correspondiente al aplicar el método similar como el del ejemplo 1-021.
EJEMPLO 1-061 A EJEMPLO 1-236 Un compuesto de los ejemplos 1-061 a 1-236 siguientes se obtuvo al realizar de manera similar cualesquiera métodos descritos en los procedimientos generales A a C para producir el compuesto y/o por un método descrito en los ejemplos 1-001 a 1-060 anteriores.
EJEMPLO 2 EJEMPLO 2-01 Producción de N-(benzoM .31dioxol-5-il)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2- il)-3,4-dihidro-2H-benzori,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-{3-cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il>-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxilato de metilo 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato (2.0 g) obtenido por el método del quinto paso en el ejemplo 1 -001 se disolvió en tolueno (30 ml), 2,3-dicloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridina (2.76 g), acetato de paladio (0.25 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil (0.7 g) y carbonato de cesio (7.4 g) se añadieron, y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, y el residuo así obtenido se purificó mediante el uso de cromatografía de columna de gel de sílice (hexano -tetrahidrofurano = 2:1) para obtener compuesto oleoso del título (2.48 g).
Segundo paso Producción de ácido 4-{3-cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximet¡lpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxílico 4-{3-Cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (2.48 g) obtenido en el primer paso se sometió a la reacción similar a la del cuarto paso en el ejemplo 1-003 para obtener el compuesto del título (1.33 g).
Tercer paso Producción de? N-(benzo[1 ,31dioxol-5-il)-4-(3-cloro-5- (tetrahidropiran-2-il)oximet¡lpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido 4-{3-cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)ox¡metilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (0.20 g) obtenido en el segundo paso y 5-amino-benzo[1 ,3]dioxolano (0.10 g) se sometieron a la reacción similar a la del octavo paso en el ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (0.21 g).
Cuarto paso Producción de N-(benzo[1 ,3ldioxol-5-¡l)-4-(3-cloro-5-hidrox¡metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida N-(benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-4-{3-cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (0.21 g) obtenido en el tercer paso se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), se añadió ácido clorhídrico 6M (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante el uso de cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.12 g).
EJEMPLO 2-02 Producción de N-(2,3-dihidrobenzof 1 ,41dioxine-6-il)-4-(3-cloro-5- hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazino-8 -carboxamida En el tercer paso del ejemplo 2-01 , 6-amino-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxolano (111 mg) se usó en lugar de 5-amino-benzo[1 ,3]dioxolano, y otros se trataron de la misma manera como en el procedimiento para obtener el compuesto del título (109 mg).
EJEMPLO 2-03 Producción de N-(4-trifluorometoxifenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin- 2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4loxazino-8-carboxamida En el tercer paso del ejemplo 2-01 , 4-trifluorometoxianilina (87 mg) se usó en lugar de 5-amino-benzo[1 ,3]dioxolano, y otros se trataron de la misma manera como en el procedimiento para obtener el compuesto del título (101 mg).
EJEMPLO 2-04 Producción de N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-4-(3-cloro-5- hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4]oxazino-8-carboxamida En el tercer paso del ejemplo 2-01 , 3-cloro-4-trifluorometoxianilina (87 mg) se usó en lugar de 5-amino-benzo[1 ,3]dioxolano, y otros se trataron de la misma manera como en el procedimiento para obtener el compuesto del título (58 mg).
EJEMPLO 2-05 Producción de N-(4-trifluorometilfenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilp¡ridin-2- il)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de N-(4-trifluorometilfenil)-4-(3-cloro-5- (tetrahidropiran-2-il)oximetilpirid¡n-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido 4-{3-cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (300 mg) obtenido en el segundo paso del ejemplo 2-01 se disolvió en piridina (5 ml), cloruro de tionilo (88 mg) se añadió, y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, 4-trifluorometilanilina (80 mg) se añadió, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua, sulfato ácido de potasio acuoso diluido, hidróxido de sodio acuoso diluido y solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró para obtener residuo que contenia el compuesto del título, que se suministró al procedimiento subsecuente sin purificación.
Segundo paso Producción de N-(4-trifluorometilfenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4|oxaz¡no-8-carboxamida El residuo cocentrado obtenido en el primer paso se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), ácido clorhídrico 6M (3 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El residuo concentrado así obtenido se purificó con el uso de cromatografia de gel de sílice para obtener el compuesto del título (71 mg).
EJEMPLO 2-06 Producción de N-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4-(3-cloro-5- hidroximetilpir¡din-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazino-8-carboxamida En el primer paso del ejemplo 2-05, 3-fluoro-4-trifluorometilanilina (110 mg) se usó en lugar de 4-trifluorometilanilina, y otros se trataron de la misma manera como en el procedimiento para obtener el compuesto del título (50 mg).
EJEMPLO 2-07 Producción de N-(4-trifluorometilfenil)-4-(5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de ácido 4-{5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxílico 4-{5-(Tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (560 mg), que se obtuvo al usar 2-cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridina en lugar de 2,3-dicloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridina en el primer paso del ejemplo 2-01 , se disolvió en metanol (8 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio 4M (1.1 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el concentrado se dividió mediante la adición de agua y acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El sólido precipitado obtenido mediante la adición de éter diisopropilico se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del titulo (420 mg).
Segundo paso Producción de N-(4-tpfluoromet?lfen?l)-4-(5-(tetrah?drop?ran-2-?l)ox?met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4loxaz?no-8-carboxam?da Una reacción similar a la del primer paso del ejemplo 2-05 se realizó usando ácido 4-{5-(tetrah?drop?ran-2-?l)ox?met?lp?r?d?n-2-?l}-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxíl?co (200 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 2-05 para obtener un residuo concentrado que contenia el compuesto del título Tercer paso Producción de clorhidrato de N-(4-tr?fluoromet?lfen?l)-4-(5-h?drox?met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,41oxaz?no-8-carboxam?da El residuo concentrado que contenía N-(4-tr?fluoromet?lfen?l)-4-{5- (tetrah?drop?ran-2-?l)ox?met?lp?r?d?n-2-?l}-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxamida se disolvió en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), se añadió ácido clorhídrico 6M (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora La mezcla de reacción se concentró, agua y éter dietílico se añadieron, después sustancia sólida amarilla precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del titulo (170 mg) EJEMPLO 2-08 Producción de 4-(5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-isobutiloxifenil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-8-carboxamida Acido 4-{5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (200 mg) obtenido en el primer paso del ejemplo 2-07 y 4-isobutiloxianilina (110 mg) se usaron y los otros se sometieron a la reacción similar al del ejemplo 2-05 para obtener el compuesto del título (140 mg).
EJEMPLO 2-09 Producción de 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-N-(4- trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-(3-cloro-5-h¡droximetilpiridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxi!ato de metilo 4-{3-Cloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (1.3 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 2-01 se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió ácido clorhídrico 6M (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo, el extracto se concentró para obtener un residuo concentrado que contenía el compuesto del título.
Segundo paso Producción de 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxilato de metilo El residuo concentrado obtenido en el primer paso se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), hidruro de sodio (50%) (0.32 g) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la espumación terminó. Subsecuentemente, yoduro de sodio (1 ml) se añadió y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El concentrado se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto oleoso del título (1.20 g).
Tercer paso Producción de ácido 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxilico 4-(3-Cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (1.20 g) obtenido en el segundo paso se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml), hidróxido de sodio 2M (5 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se neutralizó para obtener sustancia sólida de color negro por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (915 mg).
Cuarto paso Producción de 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1 ,41oxazino-8-carboxamida Acido 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilico (200 mg) obtenido en el tercer paso se disolvió en cloroformo (2 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (60 µl) y N,N-dimetilformamida (una gota) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, piridina (2 ml) y 4-trifluorometilanilina (75 µl) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El sólido precipitado obtenido mediante la adición de n-hexano y éter dietilico al concentrado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (64 mg).
EJEMPLO 2-10 Producción de N-(4-trifluorometilfenil)-4-(4-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de ácido 4-{4-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxilico 4-{4-(Tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo, que se obtuvo mediante el procedimiento, en el cual, en el primer paso del ejemplo 2-01 , la reacción se llevó a cabo de manera similar usando 2-cloro-4-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridina (1.52 g) en lugar de 2,3-dicloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridina, y la mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante el uso de cromatografía en columna de gel de sílice, se disolvió en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio 4M (5 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó y después se concentró. El concentrado se dividió mediante la adición de agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (913 mg).
Segundo paso Producción de N-(4-trifluorometilfenil)-4-(4-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido 4-{4-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (300 mg) obtenido en el primer paso se disolvió en piridina (5 ml), se añadió cloruro de tionilo (89 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Subsecuentemente, 4-trifluorometilanilina (102 µl) se añadió y se agitó a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y cloruro de sodio saturado en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El concentrado se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice. A la sustancia encentrada purificada se añadió tetrahidrofurano (5 ml) y ácido clorhídrico 6M (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El concentrado se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto del título (12 mg).
EJEMPLO 2-11 Producción de N-(4-trifluorometoxifenil)-4-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-(3-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo En el primer paso del ejemplo 2-01 , la reacción similar se llevó a cabo usando 2-cloro-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridina (712 mg) en lugar de 2,3-dicloro-5-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridina para obtener el compuesto del titulo (536 mg).
Segundo paso Producción de ácido 4-{3-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxilico 4-{3-(Tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (536 mg) obtenido en el primer paso se disolvió en etanol (10 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio 2M (2 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico y se concentró, se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo asi obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (493 mg).
Tercer paso Producción de N-(4-trifluorometoxifenil)-4-(3-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido 4-{3-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (266 mg) obtenido en el segundo paso y 4-trifluorometoxianilina (97 µl) se sometió a la reacción similar a la del octavo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (222 mg).
Cuarto paso Producción de N-(4-trifluorometoxifenil)-4-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidr? 2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida N-(4-trifluorometoxifenil)-4-{3-(tetrahidropiran-2-il)oximetilpiridin-2-il}-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (217 mg) obtenida en el tercer paso se disolvió en metanol (5 ml), se añadió ácido clorhídrico 6M (0.3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se neutralizó mediante la adición de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto del título (164 mg).
EJEMPLO 2-12 Producción de (+)-N-(4-trifluorometilfenil)-4-(3-cloro-5-(1- hidroxietil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-acetamida-2-hidroxibenzoato de metilo 3-Aminosalicilato de metilo (10 g) obtenido en el segundo paso del ejemplo 1-001 se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se añadieron agua (30 ml) y bicarbonato de sodio (5.54 g) y cloruro de acetilo (5 ml) se añadió con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (11.47 g).
Segundo paso Producción de 4-acetil-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4loxazino-8-carboxilato de metilo 3-Acetamida-2-hidroxibenzoato de metilo obtenido en el primer paso se disolvió en N.N-dimetilformamida (42 ml), se añadieron carbonato de potasio (9.67 g) y 1-bromo-2-cloroetano (4.99 ml) y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (4.32 g).
Tercer paso Producción de ácido 4-acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxilico A 4-acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (4.32 g) obtenido en el segundo paso, se añadió solución de hidróxido de sodio 2M y la mezcla se puso a reflujo con agitación durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo, y solución de tetrahidrofurano (10 ml) que contenia cloruro de acetilo (2.62 ml) se añadió gota a gota. Hidróxido de sodio 2M y cloruro de acetilo se añadieron adicionalmente hasta que la reacción terminó. La mezcla de reacción así obtenida se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. Se añadió isopropanol al concentrado, y la sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (2.25 g).
Cuarto paso Producción de 4-acetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida Acido 4-acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (2.75 g) obtenido por el método similar del tercer paso se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (1.3 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción piridina (30 ml) y 4-trifluorometilanilina (1.9 ml) se añadieron, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El sólido precipitado obtenido mediante la adición de n-hexano y éter dietílico al concentrado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del titulo (2.70 g).
Quinto paso Producción de N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,4loxazino-8-carboxamida Tetrahidrofurano (15 ml) se añadió a 4-acetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (2.70 g) obtenido en el cuarto paso, se añadieron agua (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y la mezcla se puso a reflujo durante 4 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con solución de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó mediante el uso de cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.94 g).
Sexto paso Producción de éster 1-(5,6-dicloropiridina-3-il)etílico de propionato de (2R)-2-fenilo 2,3-Dicloro-5-(1 -hidroxi)etilpiridina (7.58 g) se disolvió en tetrahidrofurano (65 ml), ácido (R)-2-fenilpropiónico (5.5 ml), azodicarboxilato de diisopropilo (9.5 ml) y trifenilfosfina (12.54 g) se añadieron, y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Una solución mixta de hexano-acetato de etilo (9:1 ) se añadió a la mezcla de reacción, el sólido precipitado se filtró, el filtrado se concentró y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener isómero más polar (4.54 g) e isómero menos polar (5.38 g) del compuesto del titulo.
Séptimo paso Producción de 4-(3-cloro-5-[1 -(2R)-2-fenilpropionil)oxietillpiridin-2-¡l)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4loxazino-8-carboxamida El isómero más polar de éster 1-(5,6-dicloropiridina-3-il)etilico de propionato de (2R)-2-fenilo (324 mg) obtenido en el sexto paso y N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (322 mg) se sometieron a la reacción similar a la del primer paso del ejemplo 2-01 para obtener el compuesto del título (80 mg).
Octavo paso Producción de (+)-N-(4-trifluorometilfenil)-4-{3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4loxazino-8-carboxamida 4-{3-cloro-5-[1-((2R)-2-fenilpropionil]oxietil}piridin-2-il}-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (80 mg) obtenido en el séptimo paso se disolvió en metanol (0.3 ml) y tetrahidrofurano (0.3 ml), se añadió hidróxido de sodio 4M (0.3 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido precipitado obtenido al añadir agua se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto dextro del título (32 mg).
EJEMPLO 2-13 Producción de (-)-N-(4-trifluorometilfenil)-4-{3-cloro-5-(1- hidroxietil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzoH ,41oxazino-8 -carboxamida Se usó el isómero polar bajo de éster propionato de 1 -(5,6-dicloropiridina-3-il)etílico de (2R)-2-fenilo (324 mg) obtenido en el sexto paso del ejemplo 2-12, y el procedimiento similar subsecuente del séptimo paso del ejemplo 2-12 se llevó a cabo para obtener el compuesto levo del título (1 15 mg).
EJEMPLO 2-14 Producción de (+)-N-(4-trifluorometoxifenil)-4-f3-cloro-5-(1- hidroxietil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzori,4]oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,4loxazino-8-carboxamida En el cuarto paso del ejemplo 2-12, 4-trifluorometoxianilina (2.25 g) se usó en lugar de 4-trifluorometilanilina, y la reacción similar a la de los procedimientos 4 y 5 del ejemplo 2-12 se llevó a cabo para obtener el compuesto del título (1.77 g).
Segundo paso Producción de (+)-N-(4-trifluorometoxifenil)-4-{3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxamida Se usaron N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (334 mg) obtenido en el primer paso y un isómero más polar de éster 1-(5,6-dicloropiridina-3-il)etílico de propionato de (2R)-2-fenilo (320 mg) obtenido en el sexto paso del ejemplo 2-12, y la reacción subsecuente al séptimo paso del ejemplo 2-12 se llevó a cabo para obtener el compuesto dextro del título (197 mg).
EJEMPLO 2-15 Producción de (-)-N-(4-trifluorometoxifenil)-4-(3-cloro-5-(1- hidroxietil)piridin-2-il>-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8-carboxamida En el segundo paso del ejemplo 2-14, el isómero más polar de éster 1-(5,6-dicloropiridina-3-il)etilico de propionato de (2R)-2-fenilo se reemplazó con el isómero menos polar (320 mg), y otros se realizaron de manera similar para obtener el compuesto levo del titulo (180 mg).
EJEMPLO 2-16 A EJEMPLO 2-48 Los compuestos de los ejemplos 2-16 a 2-48 mostrados en los siguiente cuadros se obtuvieron por cualesquiera métodos llevados a cabo de manera similar descritos en los procedimientos generales A a C para producir el compuesto y/o los métodos descritos en los ejemplos 2-01 a 2-15 anteriores.
EJEMPLO 3 N-(4-trifluorometoxifenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-3-oxo-2H- benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 2-metoximetiloxi-3-nitrobenzoato de metilo 3-Nitrosalicilato de metilo (5.91 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 1-001 se disolvió en N,N-dimetilformamida (60 ml), se añadió carbonato de potasio (8.29 g), cloruro de metoximetilo (2.73 ml) se añadió con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (6.98 g).
Segundo paso Producción de 3-amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo 2-Metoximetiloxi-3-nitrobenzoato de metilo (6.98 g) obtenido en el primer paso se sometió a hidrogenación similar a la del segundo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (6.11 g).
Tercer paso Producción de 3-(3-cloropiridin-2-il)amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo 3-Amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (6.11 g) obtenido en el segundo paso y 2,3-dicloropiridina (4.29 g) se sometieron a la reacción similar a la del primer paso del ejemplo 2-01 para obtener el compuesto del título (7.46 g).
Cuarto paso Producción de 3-(3-cloropiridin-2-il)aminosalicilato de metilo 3-(3-Cloropiridin-2-il)amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (7.46 g) obtenido en el tercer paso se disolvió en metanol (50 ml), ácido clorhídrico 6M se añadió, y la mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró. La sustancia sólida se precipitó mediante la adición de agua, se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (5.64 g).
Quinto paso Producción de ácido 3-(3-cloropiridin-2-il)aminosalicilico 3-(3-Cloropiridin-2-ilamino)salicilato de metilo (3.08 g) obtenido en el cuarto paso se disolvió en metanol (20 ml), hidróxido de sodio 4M (8.3 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. Solución acuosa de ácido cítrico se añadió al residuo, y el sólido fue sustancia precipitada recogida por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (2.73 g).
Sexto paso Producción de 3-(3-cloropiridin-2-il)amino-N-(4-trifluorometoxi)benzamida obtenida en el quinto paso anterior (2.73 g) y 4-Trifluorometoxianilina (1.46 ml) se sometieron a condensación similar a la del octavo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (2.90 g).
Séptimo paso Producción de 3-[(3-cloropiridin-2-il)-(cloroacetil)1amino-N-(4-trifluorometoxQbenzamida 3-(3-Cloropiridin-2-il)amino-N-(4-trifluorometoxi)benzamida (0.84 g) obtenida en el sexto paso se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), trietilamina (0.30 ml) y cloruro de cloroacetilo (0.175 ml) bajo enfriamiento con hielo se añadieron en este orden, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, solución acuosa de ácido cítrico, bicarbonato de sodio acuoso y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el residuo que contenia el compuesto del título.
Octavo paso Producción de N-(4-trifluorometoxifenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida El residuo obtenido en el paso anterior se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió carbonato de potasio (0.55 g) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de concentrar la solución de reacción, la solución se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, solución acuosa de ácido cítrico, y solución salina saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo concentrado se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto del título (519 mg).
EJEMPLO 4 EJEMPLO 4-01 Producción de (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo i,41oxazino-8 -carboxamida Primer paso Producción de 3-(3-c!oropiridin-2-il)amino-2-(oxiran-2- ¡Dmetiloxibenzoato de (S)-metilo 3-(3-Cloropiridin-2-il)aminosalicilato de metilo (6.08 g) obtenido en el cuarto paso del ejemplo 3 se disolvió en N,N-dimetilformamida (60 ml), se añadieron carbonato de potasio (3.01 g) y nosilato de (S)-glicidilo (6.78), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se dividió entre éter dietílico y agua. La capa de éter se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio acuosa y solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto del título (7.22 g).
Segundo paso Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxilato de (R)-metilo 3-(3-Cloropiridin-2-il)amino-2-(oxiran-2-il)metiloxibenzoato de (S)-metilo (7.10 g) obtenido en el primer paso se disolvió en N,N-dimetilformamida (70 ml), se añadió carbonato de potasio (3.66 g), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto oleoso incoloro del título (3.42 g).
Tercer paso Producción de 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxilato de (R)-metilo 4-(3-Cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de (R)-metilo (3.33 g) obtenido en el segundo paso se disolvió en cloroformo (35 ml), 2,3-dihidropirano (1.0 g) y cloruro de estaño dihidratado (225 mg) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto oleoso del título (3.49 g).
Cuarto paso Producción de ácido (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran- 2-il)oximetil-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxílico 4-(3-Cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de (R)-metilo (3.39 g) obtenido en el tercer paso se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml), se añadió hidróxido de sodio 4M (10 ml), y se agitó a 60°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (3.15 g).
Quinto paso Producción de (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-N-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (1.20 g) obtenido en el cuarto paso y 4-trifluorometoxianilina (525 mg) se sometieron a condensación similar a la del octavo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto amorfo blanco del título (1.40 g).
Sexto paso Producción de (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (1.33 g) obtenido en el quinto paso se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se añadió ácido clorhídrico 6M (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante el uso de cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (930 mg).
EJEMPLO 4-02 Producción de (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trifluorometilfenil)-3.4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazino-8 -carboxamida Primer paso Producción de (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidrop¡ran-2-il)oximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxamida Acido (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (1.63 g) obtenido en el cuarto paso del ejemplo 4-01 se disolvió en piridina (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0.352 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de 4-trifluorometilanilina (0.973 ml) en piridina (1 ml) se añadió y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo así obtenida se lavó con solución acuosa de ácido cítrico, bicarbonato de sodio acuoso y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo así obtenido se purificó mediante el uso de cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto amorfo blanco del título (2.03 g).
Segundo paso Producción de (R)-4-(3-cloropir¡din-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4loxazino-8-carboxam¡da (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (1.93 g) obtenida en el primer paso se sometió a la reacción similar a la del sexto paso del ejemplo 4-01 para obtener el compuesto del título (1.34 g).
EJEMPLO 4-03 Producción de (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de ácido (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxílico En el primer paso del ejemplo 4-01 , nosilato de (R)-glicidilo (6.74 g) se usó en lugar de nosilato de (S)-glicidilo, y la reacción se llevó a cabo de manera similar desde el primer paso hasta el cuarto paso para obtener el compuesto del título (3.88 g).
Segundo paso Producción de (S)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3-h?drox?lmet?l-N-(4-tpfluorometox?fen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4loxaz?no-8-carboxam?da Se usó ácido (S)-4-(3-clorop?pd?n-2-?l)-3-(tetrah?drop?ran-2-?l)ox?met?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxíl?co (1 88 g) obtenido en el primer paso y las reacciones similares a las del quinto paso y el sexto paso del ejemplo 4-01 se realizaron para obtener el compuesto del titulo (1 126 g) EJEMPLO 4-04 Producción de (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trif1uorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzori,4]oxazino-8-carboxamida Se usó ácido (S)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3-(tetrah?drop?ran-2-?l)ox?met?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxíl?co (2 0 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 4-03, y la reacción similar a la del procedimiento del ejemplo 4-02 se realizó para obtener el compuesto del título (0 872 g) EJEMPLO 4-05 Producción de fS)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trifluorometoxifen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-(5-cloropiridin-2-il)amino-2-metoximetiloxi-benzoato de metilo 3-Amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (4.2 g) obtenido por el mismo método en el segundo paso del ejemplo 3 y 2,5-dicloropiridina (3.0 g) se sometieron a la reacción similar a la del primer paso del ejemplo 2-01 para obtener el compuesto del título (1.0 g).
Segundo paso Producción de (S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida Se usó 3-(5-cloropiridin-2-il)amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (330 mg) obtenido en el primer paso, y otros se trataron de un modo similar al ejemplo 4-03 para obtener el compuesto del título (83 mg).
EJEMPLO 4-06 Producción de (S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-(5-cloropiridin-2-il)amino-2-hidroxibenzoato de metilo En el tercer paso del ejemplo 3, 2,5-dicloropiridina (3.0 g) se usó en lugar de 2,3-dicloropiridina, 3-amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (4.20 g) se sometió a la reacción similar a la del cuarto paso para obtener el compuesto del título (1.0 g).
Segundo paso Producción de ácido (S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[141oxazino-8-carboxílico 3-(5-Cloropiridin-2-il)amino-2-hidroxibenzoato de metilo (1.0 g) obtenido en el primer paso se usó en el primer paso del ejemplo 4-01 excepto que nosilato de (R)-glicidilo (1.1 g) se usó en lugar de nosilato de (S)-glicidilo y otros se realizaron de una manera similar desde el primer paso hasta el cuarto paso para obtener el compuesto del titulo (830 mg).
Tercer paso Producción de (S)-4-(5-clorop?r?d?n-2-?l)-3-h?drox?lmet?l-N-(4-tr?fluoromet?lfen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,41oxaz?no-8-carboxam?da El procedimiento similar al del ejemplo 4-02 se realizó usando ácido (S)-4-(5-clorop?r?d?n-2-?l)-3-(tetrah?drop?ran-2-?l)ox?met?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxíl?co (500 mg) obtenido en el segundo paso para obtener el compuesto del título (104 mg) EJEMPLO 4-07 Producción de (S)-4-(5-picolina-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8-carboxamida En el ejemplo 4-05, 6-cloro-3-p?col?na se usó en lugar de 2,5-dicloropipdina, y se sometió a la reacción similar a la del procedimiento para obtener el compuesto del título (91 mg) EJEMPLO 4-08 Producción de (S)-4-(5-picolina-2-il)-3-hidroxilmetil-N-(4- trifluorometilfeniD-S^-dihidro^H-benzofl^loxazino-d -carboxamida En el ejemplo 4-06, 6-cloro-3-p?col?na se usó en lugar de 2,5-dicloropipdina, y se sometió a la reacción similar a la del procedimiento para obtener el compuesto del título (167 mg).
EJEMPLO 4-09 A EJEMPLO 4-56 Los compuestos de los ejemplos 4-09 a 4-56 mostrados en los siguientes cuadros se obtuvieron por cualesquiera métodos llevados a cabo de manera similar descritos en los procedimientos generales A a C para producir el compuesto yo métodos descritos en los ejemplos 4-01 a 4-08 siguientes.
EJEMPLO 4-57 Producción de (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidroxi-N-(4- trif1uorometoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4- carboxamida Primer paso Producción de (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidro-6, 7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4-carboxilato de metilo (S)-3-(3-cloropiridin-2-il)amino-2-(oxiran-2-il)metiloxibenzoato (0.30 g), que se obtuvo al usar nosilato de (R)-glicidilo en lugar de nosilato de (S)-glicidilo en el procedimiento del ejemplo 4-01 , se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió metóxido de sodio (72 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló para obtener la sustancia oleosa que contenia el compuesto del título.
Segundo paso Producción de ácido (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidro-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4-carboxilico (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidro-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4-carboxilato de metilo (520 mg) obtenido por el método similar al del paso anterior se disolvió en metanol (5 ml), hidróxido de sodio 4N (1.6 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico 6N. La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (415 mg).
Tercer paso Producción de (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidroxi-N-(4-trifluorometoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4-carboxamida Acido (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidro-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4-carboxílico (321 mg) obtenido en el segundo paso se sometió a la reacción de condensación similar a la del octavo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (310 mg).
EJEMPLO 4-58 Producción de (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidroxi-N-(4-trifluorometilfenil)- 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4-carboxamida En el procedimiento de producción del ejemplo 4-04, cuando se realizó la reacción similar a la del sexto paso del ejemplo 4-01 , el compuesto del titulo de sustancia sólida blanca se obtuvo como el subproducto.
EJEMPLO 4-59 Producción de (S)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-hidroxi-N-(4- tr¡fluorometoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptano-4- carboxamida Nosilato de (S)-glicidilo se usó en el método similar al del ejemplo 4-57 para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 5 EJEMPLO 5-01 Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4- (pirazina-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzofl ,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-(pirazina-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41oxazino-8-carboxilato de metilo 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (1.0 g) obtenido en el quinto paso del ejemplo 1-001 y cloropirazina (0.6 g) se usaron, y la reacción de acoplamiento similar a la del cuarto paso del ejemplo 1-002 se realizó para obtener el compuesto oleoso del título (0.84 g).
Segundo paso Producción de ácido 4-(pirazina-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazino-8-carboxilico 4-(Pirazina-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (0.84 g) obtenido en el primer paso se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml), se añadió hidróxido de sodio 2N (3 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió sulfato ácido de potasio 1 N. La sustancia sólida amarillenta precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0.40 g).
Tercer paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4- (pirazina-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazino-8-carboxamida Acido 4-(pirazina-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (150 mg) obtenido en el segundo paso se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), cloruro de oxalilo (0.05 ml) y N.N-dimetilformamida (una gota) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo concentrado se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), ter-butilanilina (74 mg) y trietilamina (0.5 ml) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se disolvió en metanol con calentamiento. La solución se enfrió para obtener una sustancia sólida, que se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (12 mg).
EJEMPLO 5-02 Producción de N-(4-clorofenil)-4-(5-etilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzopl ,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-(5-etilpirimidin-2-il)-3.4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxilato de metilo 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (677 mg) obtenido en el quinto paso del ejemplo 1-001 y 2-cloro-4-etilpirimidina (500 mg) se usaron, y la reacción de acoplamiento similar a la del cuarto paso del ejemplo 1-002 se realizó para obtener el compuesto oleoso amarillento del título (944 mg).
Segundo paso Producción de ácido 4-(5-etilpirim¡din-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzof 1 ,41oxazino-8-carboxilico 4-(5-Etilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (944 mg) obtenido en el primer paso se sometió a la reacción similar a la del segundo paso del ejemplo 5-02 para obtener compuesto sólido blanco del título (820 mg).
Tercer paso Producción de N-(4-clorofenil)-4- (5-etilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido 4-(5-etilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (100 mg) obtenido en el segundo paso y 4-cloroanilina (45 mg) se sometieron a la reacción de condensación similar a la del octavo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (99 mg).
EJEMPLO 5-03 Producción de N-(4-etoxifenil)-4-(5-etilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzof 1 ,4]oxazino-8-carboxamida Acido 4-(5-etilpirimid¡n-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (100 mg) obtenido en el segundo paso del ejemplo 5-02 y p-fenetidina (48 mg) se sometieron a la reacción de condensación similar a la del octavo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (84 mg).
EJEMPLO 5-04 Producción de 4-(6-cloropiridazina-3-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4- dihidro-2H-benzori,41oxazino-8 -carboxamida Primer paso Producción de 4-(6-cloropiridazina-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxilato de metilo 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (0.5 g) obtenido en el quinto paso del ejemplo 1-001 y 3,6-dicloropiridazina (0.575 g) se usaron, y la reacción de acoplamiento similar a la del cuarto paso del ejemplo 1-002 se realizó para obtener el compuesto del título (0.24 g).
Segundo paso Producción de ácido 4-(6-cloropiridazina-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxílico 4-(6-Cloropiridazina-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (240 mg) obtenido en el primer paso se sometió a la reacción similar a la del segundo paso del ejemplo 5-02 para obtener el compuesto sólido del título (145 mg).
Tercer paso Producción de 4-(6-cloropiridazina-3-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida Acido 4-(6-cloropiridazina-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (145 mg) obtenido en el segundo paso y 4-trifluorometilanilina (89 mg) se sometieron a la reacción de condensación similar al ejemplo 5-01 , y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1 ) para obtener el compuesto del título (38 mg).
EJEMPLO 5-05 Producción de 4-(4-met¡ltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-tiocarbamida-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxi ato de metilo 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (1.93 g) obtenido en el quinto paso del ejemplo 1-001 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), isotiocianato de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (2.95 g) se añadió bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Piperidina (5 ml) se añadió y la mezcla se agitó adicionalmente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción así obtenida se concentró, y el residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto del título (2.27 g).
Segundo paso Producción de 4-(4-metiltiazol-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzof1 ,4loxazino-8-carboxilato de metilo 4-Tiocarbamida-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (1.10 g) obtenido en el primer paso se disolvió en metanol (15 ml), cloroacetona (0 4 ml) se añadió, y la mezcla se puso a reflujo durante 5 horas La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturado La capa de acetato de etilo se lavó con agua, ácido cítrico acuoso y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el residuo que contenía el compuesto del título Tercer paso Producción de ácido 4-(4-met?lt?azol-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,41oxaz?no-8-carboxíl?co El residuo que contenía 4-(4-met?lt?azol-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carbox?lato de metilo obtenido en el segundo paso se disolvió en metanol (10 ml), hidróxido de sodio 4N (3 ml) se añadió, y la mezcla se puso a reflujo durante 0 5 horas La mezcla de reacción se concentró El sólido precipitado mediante la adición de ácido cítrico acuoso se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (1 10 g) Cuarto paso Producción de 4-(4-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida Acido 4-(4-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (0.55 g) obtenido en el tercer paso y 4-trifluorometoxianílina (0.28 ml) se sometieron a la reacción similar a la del octavo paso del ejemplo 1-001 y se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.722 g).
EJEMPLO 5-06 Producción de 4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro- 2H-benzo|i,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxilato de metilo 2,4,6-tris(1-cloroetil)-1.3.5-trioxano (0.64 g) y montmorillonita K-10 (39 mg) se calentaron a 110°C durante 10 minutos. Se añadieron tolueno (10 ml) y 4-tiocarbamida-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (1.17 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 5-05, después 2,4,6-tris(1-cloroetil)-1 ,3,5-trioxano se añadió apropiadamente bajo calentamiento a reflujo hasta que la reacción se terminó. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se concentró para obtener el compuesto del título (0.68 g).
Segundo paso Producción de ácido 4-(5-metiltiazol-2-il)- 3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazino-8-carboxilico 4-(5-Metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (0.68 g) obtenido en el segundo paso se disolvió en metanol (7 ml), se añadió hidróxido de sodio 4N (1.77 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 20 minutos con agitación. La mezcla de reacción se concentró. El sólido precipitado mediante la adición de ácido cítrico acuoso, se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0.66 g).
Tercer paso Producción de 4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida Acido 4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (0.66 g) obtenido en el segundo paso y 4-trifluorometoxianilina (0.28 ml) se sometieron a la reacción similar a la del octavo paso del ejemplo 1 -001 para obtener el compuesto del título (0.878 g).
EJEMPLO 6 EJEMPLO 6-01 Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazino-8 -carboxamida Primer paso Producción de 2-metoximetiloxi-3-tioureidbenzoato de metilo 3-Amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (2.11 g) obtenido en el segundo paso del ejemplo 3 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y isotiocianato de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (3.09 g) se añadió bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadieron N,N-dimetilformamida y piperidina (1 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. La mezcla de reacción asi obtenida se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido cítrico acuoso, solución de bicarbonato de sodio saturado y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (1.91 g).
Segundo paso Producción de 3-(5-metiltiazol-2-il)aminosalicilato de metilo 2-Metoximetiloxi-3-tioureidbenzoato de metilo (1 .64 g) obtenido en el primer paso se sometió a la reacción similar a la del primer paso del ejemplo 5-06 para obtener el compuesto del título (734 mg).
Tercer paso Producción de (R)-3-(5-metiltiazol-2-il)amino-2-(oxirano-2-iOmetiloxibenzoato de metilo 3-(5-Metiltiazol-2-il)aminosalicilato de metilo (848 mg) obtenido por el método similar como en el segundo paso se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml), se añadieron carbonato de potasio (452 mg) y nosilato de (R)-glicidilo (915 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener el compuesto del título (719 mg).
Cuarto paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxilato de metilo (R)-3-(5-metiltiazol-2-il)amino-2-(oxirano-2-il)metiloxibenzoato de metilo (700 mg) obtenido en el tercer paso se disolvió en sulfóxido de dimetilo (5 ml), se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeco-7-eno (166 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto oleoso incoloro del titulo (695 mg).
Quinto paso Producción de (S)-4-(5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41oxazino-8-carboxilato de metilo (S)-3-hidroximetíl-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4] oxazino-8-carboxilato de metilo (695 mg) obtenido en el cuarto paso se disolvió en cloroformo (7 ml), se añadieron 2,3-dihidropirano (700 mg) y ácido p-toluensulfónico hidratado (453 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo así obtenida se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo concentrado se purificó con el uso de cromatografia de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (552 mg).
Sexto paso Producción de ácido (S)-4-(5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxilico (S)-4-(5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (552 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2.5 ml) y se añadieron metanol (2.5 ml), hidróxido de sodio 4M (1.0 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (563 mg).
Séptimo paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3- (tetrahidropiran-2-il)oximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazino-8-carboxamida Acido (S)-4-(5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (250 mg) obtenido en el sexto paso y 4-trifluorometoxíanilina (170 mg) se sometieron a condensación similar a la del Octavo paso del ejemplo 1-001 para obtener el compuesto del título (379 mg).
Octavo paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il) oximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (379 mg) obtenido en el séptimo paso se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), ácido clorhídrico 6N (1 ml) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía de columna de gel de sílice. A la sustancia purificada se añadió n-hexano, y la sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (216 mg).
EJEMPLO 6-02 Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4- trífluorometilfen¡l)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1,4]oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3- (tetrahidropiran-2-il)oximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzofl ,41oxazino-8-carboxamida Acido (S)-4-(5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilico (260 mg) obtenido en el sexto paso del ejemplo 6-01 se disolvió en piridina (5 ml), cloruro de tionilo (0.097 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Subsecuentemente, 4-trifluorometilanilina se añadió, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el residuo que contenía el compuesto del título.
Segundo paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxaz¡no-8-carboxamida El residuo que contenía (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida obtenido en el primer paso se sometió a la reacción similar a la del octavo paso del ejemplo 6-01 para obtener el compuesto del título (227 mg).
EJEMPLO 6-03 Producción de clorhidrato de (S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-hidroximetil-4-(5- metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzori.41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 2-metoximetiloxi-3-(3-prop-2-inil)tioureido-benzoato de metilo 3-Amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (21.12 g) obtenido en el segundo paso del ejemplo 3 se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se añadieron agua (100 ml) y bicarbonato de sodio (25.2 g), y tiofosgeno (7.62 ml) se añadió gota a gota con agitación bajo enfriamiento con hielo Después de que pasaron 0 5 horas, se añadió propargilamina (7 2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas La mezcla de reacción se dividió y la capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener sustancia oleosa pardusca (36 16 g) que contenía el compuesto del título Segundo paso Producción de 2-metox?met?lox?-3-(5-met?len-4,5-d?h?drot?azol-2-iQaminobenzoato de metilo La sustancia oleosa pardusca (36 16 g) obtenida en el primer paso se disolvió en metanol (200 ml), se añadió ácido p-toluensulfónico (1 90 g) y la mezcla se puso a reflujo durante 2 horas con agitación La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (34 42 g) Tercer paso Producción de 3-(5-metiltiazol-2-il)aminosalicilato de metilo 2-Metoximetiloxi-3-(5-metilen-4,5-dihidrotiazol-2-il)aminobenzoato de metilo (34.42 g) obtenido en el segundo paso se agitó a 50°C durante 30 minutos en una solución de 25% de bromuro de hidrógeno/ácido acético (60 ml). La mezcla de reacción se enfrió, hidróxido de sodio 4N (75 ml) se añadió con agitación, y la sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título.
Cuarto paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1141oxazino-8-carboxilato de metilo 3-(5-Metiltiazol-2-il)aminosalicilato de metilo (3.54 g) obtenido en el tercer paso se sometió a la reacción similar a la del tercer paso y cuarto paso del ejemplo 6-01 para obtener el compuesto del título (4.29 g).
Quinto paso Producción de ácido (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxílico (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (4.29 g) obtenido en el cuarto paso se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio 4N (10 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó, se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada y después se concentró. Se añadió acetato de etilo al residuo, la sustancia insoluble se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (3.53 g).
Sexto paso Producción de clorhidrato de ácido (S)-3-acetoximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxilico Acido (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-8-carboxílico (2.53 g) obtenido en el quinto paso se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), se añadió 4-(dimetilamino)piridina (1.01 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Subsecuentemente, anhídrido acético (0.779 ml) se añadió y la mezcla se agitó adicionalmente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 5% de solución acuosa de ácido cítrico. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo concentrado se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (2.5 ml). La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (2.60 g).
Séptimo paso Producción de (S)-3-acetoximetil-N-(314-diclorofenil)-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida Clorhidrato de ácido (S)-3-acetoximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (445 mg) obtenido en el sexto paso se disolvió en piridina (5 ml), se añadió cloruro de tionilo (0.168 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. 3,4-Dicloroanilina (187 mg) se añadió y la mezcla se agitó adicionalmente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y 5% de solución acuosa de ácido cítrico. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para obtener el compuesto del titulo (398 mg).
Octavo paso Producción de clorhidrato de (S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-hidrox¡metil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxamida (S)-3-acetoximetil-N-(3,4-diclorofenil)-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida (398 mg) obtenida en el séptimo paso se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml), hidróxido de sodio 1 N (1.25 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 ml), y se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1 ml). La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (352 mg).
EJEMPLO 6-04 A EJEMPLO 6-10 Los compuestos de los ejemplos 6-04 a 6-10 mostrados en los siguientes cuadros se obtuvieron por cualesquiera métodos llevados a cabo de manera similar descritos en los procedimientos generales A a C para producir el compuesto y/o métodos descritos en los ejemplos 6-01 a 6-03 anteriores.
EJEMPLO 6-11 Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiloxazol-2-il)-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-isotiociano-2-metoximetiloxibenzoato de metilo 3-Amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (2.0 g) obtenido en el segundo paso del ejemplo 3 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió trietilamina (4 ml), y tiofosgeno (0.76 ml) se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se concentró y se dividió mediante la adición de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (2.4 g).
Segundo paso Producción de 3-(5-metiloxazol-2-i!)amino-3-metoximetiloxibenzoato de metilo 1-Azidoacetona (0.94 g) se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), 3-isotiociano-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (2.4 g) obtenido en el primer paso y trifenilfosfina (2.5 g) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió éter dietílico y la sustancia sólida precipitada se removió por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del título (1.82 g).
Tercer paso Producción de 3-(5-metiloxazol-2-il)aminosalici!ato de metilo 3-(5-Metiloxazol-2-il)amino-3-metoximetiloxibenzoato de metilo (1.77 g) obtenido en el segundo paso se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), ácido clorhídrico 6N (3 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico, la sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del titulo (1.4 g).
Cuarto paso Producción de ácido (S)-4-(5-metiloxazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxilico 3-(5-Metiloxazol-2-il)aminosalicilato de metilo (1.4 g) obtenido en el tercer paso se sometió a la reacción similar a la del tercer paso al sexto paso del ejemplo 6-01 para obtener el compuesto del titulo (760 mg).
Quinto paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiloxazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazino-8-carboxamida Acido (S)-4-(5-metiloxazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (200 mg) obtenido en el cuarto paso se sometió a la reacción similar a la del séptimo paso y el octavo paso del ejemplo 6-01 para obtener el compuesto del título (78 mg).
EJEMPLO 6-12 Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiloxazol-2-il)-N-(4- trifluorometilfenil)-3.4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazino-8-carboxamida Acido (S)-4-(5-metiloxazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-2-il)oximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (200 mg) obtenido en el cuarto paso del ejemplo 6-11 se sometió a la reacción similar a la del primer paso y el segundo paso del ejemplo 6-02 para obtener el compuesto del título (80 mg).
EJEMPLO 6-13 Producción de (S)-4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-hidroximetil-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo|i,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amino-3-metoximetiloxi-benzoato de metilo 2-Metoximetiloxi-3-tioureidbenzoato de metilo(2.00 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 6-01 , 3-bromo-2-butanona (1.34 g) y bicarbonato de sodio (746 mg) en etanol (20 ml) se puso a reflujo durante 1.5 horas con agitación. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del titulo (2.65 g).
Segundo paso Producción de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)aminosalic¡lato de metilo 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)amino-3-metoximetiloxibenzoato de metilo (2.65 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), ácido clorhídrico 6N (2 ml) se añadió, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio saturado y después se concentró. La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del titulo (2.00 g).
Tercer paso Producción de (S)-4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4loxazino-8-carboxamida 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)aminosalicilato de metilo obtenido en el segundo paso se sometió a la reacción similar a los del tercer paso al octavo paso del procedimiento del ejemplo 6-001 para obtener el compuesto del titulo.
EJEMPLO 6-14 Producción de (S)-4-(4.5-dimetiltiazol-2-il)-3-hidroximetil-N-(4- trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,4loxazino-8 -carboxamida 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)aminosalicilato de metilo obtenido en el segundo paso del ejemplo 6-13 se sometió a la reacción similar a los del tercer paso al sexto paso del procedimiento del ejemplo 6-01 y el primer paso y segundo paso del ejemplo 6-02 para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 6-15 Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilf1 ,3.41tiazol-2-il)-N-(4- trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 3-(acetilhidrazinotioxometil)amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo 3-lsotiociano-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (6.12 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 6-11 se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), acetohidrazida (2.5 g) se añadió, y la mezcla se puso a reflujo durante la noche con agitación. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener el compuesto del título (4.97 g).
Segundo paso Producción de 3-(5-metilf1 ,3,4ltiadizol-2-il)aminosalicilato de metilo 3-(Acetilhidrazinotioxometil)amino-2-metoximetiloxíbenzoato de metilo (4.97 g) obtenido en el primer paso se disolvió en etanol (100 ml), y ácido sulfúrico concentrado (50 ml) se añadió bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó con el uso de cromatografía de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (1.11 g).
Tercer paso Producción de (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilM ,3.41tiadiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazino-8-carboxamida 3-(5-Metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)aminosalicilato de metilo obtenido en el segundo paso se sometió a la reacción similar a la del procedimiento del tercer paso al octavo paso del ejemplo 6-001 para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 6-16 Producción de (S)-3-hidroximetil-4-( 5-metilM .3,41tiadiazol-2-il)-N-(4- trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazino-8 -carboxamida 3-(5-Metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)aminosalicilato de metilo obtenido en el segundo paso del ejemplo 6-15 se sometió a la reacción similar a la del tercer paso al sexto paso del procedimiento paso del ejemplo 6-001 y el primer paso y segundo paso del ejemplo 6-02 para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 6-17 Producción de 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4- dihidro-2H-benzof1,41tiazin-8-carboxam¡da Primer paso Producción de 2-carbometoximetilsulfanil-3-nitrobenzoato de metilo 2-Cloro-3-nitrobenzoato de metilo (11.6 g) obtenido en el primer paso del ejemplo 1-004 se disolvió en metanol (100 ml), bicarbonato de sodio (6.83 g) y ácido mercaptoacético (2.64 ml) se añadieron, y la mezcla se puso a reflujo con agitación durante 16 horas. La solución de reacción se dejó enfriar, se vació en ácido clorhídrico 2M (100 ml)-acetato de etilo (100 ml) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se dividió. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (cloroformo:metanol:ácido acético = 19:0.9:0.1) para obtener el compuesto del título (4.84 g) como un sólido anaranjado pálido.
Segundo paso Producción de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-8-carboxilato de metilo Cloruro de amonio (379 mg) se disolvió en agua (10 ml), y se añadió hierro reducido (3.66 g) mientras se calentaba a 85°C y con agitación. Una solución de 2-carbometoximetilsulfanil-3-nitrobenzoato de metilo obtenido en el paso anterior (4.81 g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se añadió gota a gota al mismo durante 15 minutos, y la mezcla se calentó y agitó a 85°C durante una hora adicional. La solución de reacción se dejó enfriar, agua, acetato de etilo y tetrahidrofurano se añadieron. Después de remover la sustancia ¡nsoluble, la mezcla se dividió. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El sólido gris claro precipitado con éter diisopropílico se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (2.99 g).
Tercer paso Producción de 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41tiazin-8-carboxilato de metilo 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-8-carboxilato de metilo obtenido en el paso anterior (2.99 g) se sometió a la misma reacción como en el quinto paso del ejemplo 1 -001 para obtener el compuesto del titulo (2.53 g) cpmo un sólido amarillo.
Cuarto paso Producción de 4-tiocarbamida-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4ltiazin-8-carboxilato de metilo La misma reacción como en el primer paso del ejemplo 5-05 se realizó para 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-8-carboxilato de metilo obtenido en el paso anterior para obtener el compuesto del título (1.44 g) como un sólido blanco.
Quinto paso Producción de 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4ltiazin-8-carboxilato de metilo 4-Tiocarbamida-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-8-carboxilato de metilo obtenido en el paso anterior (1.44 g), 3-bromo-2-butanona (972 mg) y bicarbonato de sodio (541 mg) se pusieron a reflujo con agitación en metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) durante 17 horas. La solución de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo resultante se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (1.91 g).
Sexto paso Producción de ácido 4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41tiazin-8-carboxilico 4-(4,5-Dimetil-tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-8-carboxilato de metilo obtenido en el paso anterior (1.91 g) se disolvió en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), hidróxido de sodio 4N (2.0 ml) se añadió, y la mezcla se puso a reflujo con agitación durante una hora. La solución de reacción se concentró, y se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2N bajo enfriamiento con hielo. El sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (1.41 g).
Séptimo paso Producción de 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41tiazin-8-carboxamida La misma reacción como en el octavo paso del ejemplo 1-001 se realizó para ácido 4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-8-carboxílico obtenido en el paso anterior (1.40 g) y 4-trifluorometoxianilina (809 mg) para obtener el compuesto del título (1.03 g) como un sólido blanco.
EJEMPLO 6-18 Producción de 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-1 -oxo- 3,4-tetrahidro-benzof1,4ltiazin-8 -carboxamida 4-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-8-carboxamida obtenida en el ejemplo 6-17 (500 mg) se suspendió en cloroformo (15 ml), ácido metacloroperbenzoico (247 mg) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una solución de bicarbonato de sodio saturado se añadió a la solución de reacción y se dividió. La capa de cloroformo se lavó con a solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9: 1), y el sólido blanco precipitado con éter diisopropílico se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (290 mg).
EJEMPLO 7 EJEMPLO 7-01 Producción de N-(4-ter-butilfenil -(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H- benzof 1 ,41oxazino-8-carboxamida Primer paso Producción de 4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4l-oxazino-8-carboxilato de metilo 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilo (1.0 g) obtenido en el quinto paso d+el ejemplo 1-001 y 4-bromoanisol (1.0 g) se usaron, y se realizó la reacción de acoplamiento similar a la del cuarto paso del ejemplo 1-002 para obtener el compuesto oleoso del título (0.58 g).
Segundo paso Producción de ácido 4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzofl ,41oxazino-8-carboxílico 4-(4-Metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilato de metilmetilo (0.58 g) obtenido en el primer paso se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió metanol (10 ml), solución de hidróxido de sodio 2 N (5 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, sustancia sólida amarilla precipitada mediante la adición de sulfato ácido de potasio, se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0.552 g).
Tercer paso Producción de N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4]oxazino-8-carboxamida: Acido 4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilico (57 mg) obtenido en el segundo paso se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), cloruro de oxalilo (0.03 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, después la mezcla de reacción se concentró. El residuo concentrado se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadieron ter-butilanilina (30 mg) y trietilamina (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El sólido precipitado obtenido mediante la adición de hexano al residuo se recogió por filtración, y se secó para obtener el compuesto del título (48 mg).
EJEMPLO 7-02 Producción de N-(4-isobutiloxifenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dih¡dro-2H- benzof 1 ,41oxazino-8-carboxamida Acido 4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxilico (57 mg) obtenido en el segundo paso del ejemplo 7-01 y 4-isobutiloxianilina (40 mg) se sometieron a la reacción similar a la del tercer paso del ejemplo 7-01 para obtener el compuesto del título (31 mg).
EJEMPLO 7-03 Producción de N-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H- benzopl ,41oxazino-8-carboxamida Acido 4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxílico (57 mg) obtenido en el segundo paso del ejemplo 7-01 y 4-cloroanilina (40 mg) se sometieron a la reacción similar a la del tercer paso del ejemplo 7-01 para obtener el compuesto del titulo (29 mg).
EJEMPLO 7-04 Producción de (S)-4-(2-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4- trifluorometoxifeniD-S^-dihidro-SH-benzofl^loxazino-S-carboxamida Primer paso Producción de 3-(2-clorofenil)amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo 3-Amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (3.5 g) obtenido en el segundo paso del ejemplo 3 y 2-yodoclorobenceno (2.62 ml) se sometieron a la reacción similar a la del primer paso del ejemplo 2-01 para obtener el compuesto del título (2.33 g).
Segundo paso Producción de 3-(2-clorofenil)aminosalicilato metilo 3-(2-Clorofenil)amino-2-metoximetiloxibenzoato de metilo (2.33 g) obtenido en el primer paso se sometió a la reacción similar a la del cuarto paso del ejemplo 3 para obtener el compuesto del título (1.75 g).
Tercer paso Producción de (S)-4-(2-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3.4-dihidro-2H-benzo[14loxazino-8-carboxamida 3-(2-clorofenil)aminosalicilato de metilo obtenido en el segundo paso se sometió a la reacción del tercer paso en el ejemplo 6-01 para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 7-05 A EJEMPLO 7-11 Los compuestos de los ejemplos 7-05 a 7-11 siguientes se obtuvieron por cualesquiera métodos llevados a cabo de manera similar descritos en los procedimientos generales A a C para producir el compuesto y/o los métodos descritos en los ejemplos 4-01 a 4-59 anteriores y un método descrito en el ejemplo 7-04. Estructuras químicas, pesos moleculares de los mismos y datos de RMN de compuestos obtenidos en los ejemplos 1-001 a 7-11 se muestran en los cuadros 1 a 50.
CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 CUADRO 6 CUADRO 7 CUADRO 8 CUADRO 9 CUADRO 10 CUADRO 11 CUADRO 12 CUADRO 13 CUADRO 14 CUADRO 15 CUADRO 16 CUADRO 17 CUADRO 18 CUADRO 19 CUADRO 20 CUADRO 21 CUADRO 22 CUADRO 23 CUADRO 24 CUADRO 25 CUADRO 26 CUADRO 27 CUADRO 28 CUADRO 29 CUADRO 30 CUADRO 31 CUADRO 32 CUADRO 33 CUADRO 34 CUADRO 35 CUADRO 36 CUADRO 37 CUADRO 38 1H), 3 69-3 75 (m, 1H), 4 61-4 64 (m, 1H), 8 1 , 1 5 Hz 1H) 6 81 1 5 Hz, 1H), 7 34-7 38 (dd, J = 7 9, 1 7 Hz, 37 (s, 1H) 1H). 3 71-3 75 (m, 1H), 4 60-4 64 (m, 1H), 8 1 , 1 5 Hz, 1H), 6 82 1 7 Hz, 1H), 7 36 (dd, J 2H) 7 97 (d, J = 8 1 8 46 (dd, J = 4 6, 1 7 359-364 (m, 1H), J = 70 Hz, 1H), 458 693 (t, J = 79 731 (d, J = 88 Hz, J = 83, 14 Hz, 1H), = 93 Hz, 2H), 832 359-365 (m, 1H), J = 70 Hz, 1H), 458 1H).693 (t, J = 79 731 (d, J = 93 Hz, (d, J = 88 Hz, 2H), J = 83 Hz, 2H), 833 1H), 362-367 (m.1H), J = 72 Hz.1H), 459 1H), 689 (t, J = 79 721 (d, J = 83 Hz. 23 Hz, 1H), 786 1H), 1037 (s, 1H) 362-367 (m, 1H), J = 72 Hz, 1H),458 690 (I. J = 79 (d, J = 83 Hz. (dd, J = 86, 26 Hz = 83 Hz, 2H), 816 Hz, 6H), 348-355 1H), 417 (dd, J = (dd, J = 111, 19 J = 81.16 Hz. = 77, 16 Hz, 1H), 1H).741-744 807 (dd, J = 81 1021 (s, 1H) CUADRO 39 CUADRO 40 CUADRO 41 CUADRO 42 CUADRO 43 CUADRO 44 CUADRO 45 CUADRO 46 CUADRO 47 CUADRO 48 CUADRO 49 CUADRO 50 EJEMPLO DE PRUEBA La prueba para evaluación de inhibición de VR1 por los compuestos de la invención se describirá a continuación. La prueba está diseñada para evaluar la inhibición de entrada de Ca2+ in vitro en las células causada por protones, uno de los agonistas de VR1.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Inhibición de entrada de Ca2* en las células Células de glioma de rata (C6BU1 ) que expresan establemente VR1 humano se suspendieron en 20 mM de regulador de pH MES (a pH 6.8, que contenía 20 mM de 2-morfolinoetansulfonato (referido como MES más adelante), 115 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 1 mM de MgCI2 y 14 mM de D-glucosa) para hacer una densidad de células de 1 ?106 células/ml. Un colorante fluorescente, solución de Fura 2-AM (Dojindo Corporate, Cat. No. 343-05401) se añadió a la suspensión para hacer una concentración de 5 µM de la misma. Además, se añadió Pluronic F-127 (Wako Puré Chemical Industries, Ltd., Cat. No. P6866) para hacer un contenido de 0.1 % del mismo. Después, la suspensión se incubó a 37°C durante 30 min. Las células se cosecharon y se lavaron tres veces con 20 mM de regulador de pH MES. Las células se suspendieron nuevamente para hacer una densidad de células con 5x105 células/ml. Una porción de 500-µl de la suspensión se tomó con un cuvette (MC MEDICAL, INC., Cat. No. SSR3121 ), al cual se añadió 10 µl de 20 mM de regulador de pH MES que contenía 250 mM de CaCI2 para incorporar Ca2+ en las células. Al mismo tiempo, también se añadió 5 µl de una solución de compuesto de prueba (en un intervalo de 100 µM a 10 nM en DMSO) para proveer una concentración final del mismo en un intervalo de 1 µM a 0.1 nM. Alternativamente, 5 µl de DMSO se añadió como control para proveer una concentración final de 1% de DMSO. La suspensión se fijó en un ionómetro intracelular (CAF-110; JASCO) 10 min después de esas adiciones. Las células fueron estimuladas con protones medíante la adición de 60 µl de 20 mM de regulador de pH MES a pH 1.1 a la suspensión para fijar su pH a 5.5. La actividad del compuesto de prueba se determinó como una diferencia entre la intensidad mínima de fluorescencia antes de la estimulación de agonista y su máximo después de la estimulación. El valor de IC 0 se derivó del porcentaje de inhibición por el compuesto de prueba comparado con el control. Los resultados se muestran en los cuadros 51 a 56 siguientes. En los cuadros, el símbolo "++" indica un valor de Cl50 menor que 100 nM y el símbolo "+" indica un valor de Cl50 de 100 nM a 1 ,000 nM inclusive.
CUADRO 51 CUADRO 52 CUADRO 53 CUADRO 54 CUADRO 55 CUADRO 56 Aplicabilidad industrial El compuesto de benzamida condensado de la presente invención inhibe de manera efectiva la actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1), y por lo tanto es efectivo en el tratamiento médico y/o prevención de enfermedades tales como dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulaciones, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de benzamida condensado representado por la fórmula general [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [en donde Z es (1 ) -O-, (2) -NR5- (en donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (3) -S-, (4) -SO- o (5) -SO2-; I es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; R1 es (1 ) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A: Grupo A: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de C1-6, (d) un grupo carboxilo, (e) un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, (f) -CONR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 o un grupo acilo y dicho grupo alquilo puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo aciloxi), (g) -NR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos que antes), (h) -NR6COR7 (en donde R6 y R7 son los mismos que antes), (i) -NR8CONR6R7 (en donde R6 y R7 son los mismos que antes, y R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6); y (j) -NR6SO2R9 (en donde R6 es el mismo que antes, y R9 es un grupo alquilo de C1-6); R2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A (en donde el grupo A es el mismo que antes), (4) un grupo carboxilo, (5) un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 o (6)-CONR10R11 (en donde R10 y R11 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6); o R2 junto con R1 forma =O; R3 (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo de C1-6; R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo de C 1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (4) un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (5) un grupo cicloalquilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (6) un grupo aralquilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, (7) un grupo aralcoxi que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, o (8) un grupo cicloalquilalcoxi que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, Grupo B: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo halogenoalquilo de C1-6, (c) un grupo hidroxilo, (d) un grupo halogenoalcoxi de C1-6, (e) un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, (f) un grupo alcoxi de C1-6, (g) un grupo carboxilo, (h) -CONR12R13 (en donde R12 y R13 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6); (i) -NR12R13 (en donde R12 y R13 son los mismos que antes), (j) -NR12COR13 (en donde R12 y R13 son los mismos que antes), (k) -NR1 CONR1 R13 (en donde R 2 y R13 son los mismos que antes, y R 4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (I) -SO2R15 (en donde R15 es un grupo alquilo de C1-6), y (m) -NR12SO2R15 (en donde R12 y R15 son los mismos que antes); (9) un grupo hidroxilo, (10) -NR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (11) -COR18 (en donde R18 es un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquilalcoxi o un grupo hidroxilo), (12) -CONR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos que antes), (13) -NR19CONR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos que antes, y R19 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6), (14) -NR16COOR20 (en donde R16 es el mismo que antes, y R20 es un grupo alquilo de C1-6 o un grupo cicloalquilo), (15) -SR20 (en donde R20 es el mismo que antes), (16) -SOR20 (en donde R20 es el mismo que antes), (17) -SO2R20 (en donde R20 es el mismo que antes), (18) -SO2NR16R17 (en donde R16 y R17 son los mismos que antes) o (19) -NR16COR18 (en donde R16 y R18 son los mismos que antes);V es (1) un solo enlace o (2) -(CR21R22)n-(en donde R21 y R22 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C 1-6, y n es 1 ó 2); los anillos P1 y P2 son los mismos o diferentes y cada uno representa (1) un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo C o (2) un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo, Grupo C: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A, (d) un grupo alquiltio de C1-6, (e) un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A, (f) -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (g) -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (h) -NR223COR224 (en donde R223 y R224 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (i) -NR25CONR323R324 (en donde R323 y R324 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (j) -SR26 (en donde R26 es un grupo alquilo de C1-6), (k) -SOR126 (en donde R126 es un grupo alquilo de C1-6), (I) -SO2R226 (en donde R226 es un grupo alquilo de C1-6), (m) -NR423SO2R326 (en donde R423 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A, y R326 es un grupo alquilo de C1-6), (n) -SO2NR523R524 (en donde R523 y R524 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), (o) -COR27 (en donde R27 es un grupo alquilo de C1 -6, grupo alcoxi de C1 -6, un grupo cícloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquilalcoxi o un grupo hidroxilo), (p) un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C, (q) un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C, (r) -O-R28 (en donde R28 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (o) del grupo C), (s) -0-(CR 21R122)n-R128 (en donde R121 y R122 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupoalquilo de C 1 -6, n es 1 ó 2, y R128 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (i) del grupo C o un grupo heterocíclíco que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C), (t) un grupo nitro, y (u) un grupo ciano. 2 - El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es -O-, -NR5-, -S- o -SO-. 3.- El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -4. 4 - El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el anillo P1 es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un anillo condensado de estos anillos heterocíclicos, o un anillo heterocíclíco condensado de dicho anillo heterocíclico y un anillo carbocíclico seleccionado de benceno, ciclopentano y ciciohexano, o un grupo fenílo (en donde dicho anillo heterocíclico puede ser sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A, y un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A). 5 - El compuesto de benzamida condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el anillo P1 es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado que tiene por lo menos 1 a 3 átomos de nitrógeno o un grupo fenílo (en donde dicho anillo heterociclico puede ser sustituido con un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de C1-6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, y un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A). 6 - El compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el anillo P1 es un grupo heterocíclico seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirazinilo y un grupo tiazolilo o un grupo fenilo (en donde estos grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos con un grupo alquilo de C1 -6 que puede ser sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, y un grupo alcoxi de C1 -6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A). 1.- El compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el anillo P2 es un grupo cíclico de carbono que puede ser sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de - un átomo de halógeno, - un grupo hidroxilo, - un grupo alcoxi de C1-6 (en donde dicho grupo alcoxi puede ser sustituido con un átomo de halógeno, -CONR623R624 (en donde R623 y R624 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C1-6), - un grupo alquilo de C1 -6 (en donde dicho gruupo alquilo puede ser sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de C1 -6), - -NR123R124 (en donde R123 y R124 son los mismos que antes), - -NR223COR224 (en donde R223 y R224 son los mismos que antes), - -COR27 (en donde R27 es un grupo alquilo de C1-6, grupo alcoxi de C1 -6, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo aralcoxi, un grupo cicloalquilalcoxi o un grupo hidroxilo), - -CONR23R24 (en donde R23 y R24 son los mismos que antes), - un grupo heterocíclico como un grupo sustituyente saturado o insaturado que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomos (en donde dicho grupo hetrocíclíco puede ser sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, -CONR723R724 (en donde R723 y R724 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -6 que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A), un grupo alcoxi de C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alquilo de C1 -6 que puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alcoxicarbonilo de C1-6 y un grupo aciloxi), - -O-R28 (en donde R28 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (i) del grupo C o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C), - -O-(CR121R122)n-R128 (en donde R121 y R122 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -6, n es 1 ó 2, y R28 es un grupo acilo, un grupo carbocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (i) del grupo C o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de (a) a (I) del grupo C), - un grupo nitro y - un grupo ciano, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido con un sustituyente como se describe para el grupo carbocíclico (en donde dicho grupo hetrocíclico significa un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, o un anillo condensado de estos anillos heterocíclicos, o un grupo heterocíc co condensado de dicho anillo heterocíclico y un anillo carbocíc co seleccionado de benceno, ciclopentano y ciclohexano) 8 - El compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el anillo P2 como un grupo carbocíc co es un grupo fenilo o un grupo ciclohexilo, o un grupo heterocíclico as el anillo P2 es un grupo tiazohlo, un grupo pindilo, un grupo pipepdilo, un grupo pipepdino, un grupo quino lo, un grupo benzo[1 ,3]d?oxo, un grupo 2,3-d?h?drobenzo[1 ,4]d?oxo o un grupo 1 ,2,3,4-tetrah?droqu?nol?lo 9 - El compuesto de benzamida condensado de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 1 ) N-(4-ter-but?lfen?l)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 2) ácido 8-(4-ter-but?lfen?l)carbamo?l-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-2-carboxíl?co, 3) N-(4-ter-but?lfen?l)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3-met?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 4) N-(4-ter-but?lfen?l)-1-(3-clorop?pd?n-2-?l)-4-met?l-1 ,2,3,4-tetrah?droqu?noxal?no-5-carboxam?da, 5) N-(4-ter-but?lfen?l)-9-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-6,7,8,9-tetrah?dro-5-oxa-9-aza-benzoc?clohepteno-4-carboxam?da, 6) N-(4-clorofen?l)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 7) 4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-N-(4-?sopropox?fen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 8) N-(1- ter-butilpiperidin-4-il)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 9) 4-(3-cloropiridín-2-il)-N-(4-met¡lfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 10) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-metilciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 11 ) 4-(3-clorop¡r¡din-2-il)-N-(4-isobutiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 12) N-bencil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 13) N-(4-clorofenil)metil-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 14) N-(4-ter-butilfenil)metil-4-(3-cloropiñdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 15) 4-(3-cloropíridin-2-il)-N-(4-thfluorometilfenil)metil-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 16) N-(4-ter-butilfenil)-4-(piridin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 17) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 18) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-2,2-dimetil-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 19) N-(4-ter-butilfeníl)-4-(3-cloropiridin-2-il)-2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 20) N-(4-ter-butilfenil)-6-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 21 ) 4-(3-cloropihdin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 22) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 23) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 24) N-(trans-4-ter-butilciclohexil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 25) 4-(3-cloropiridin-2-íl)-N-(4- cloro-3-trifluorometilfen¡l)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 26) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 27) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-trifluorometilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 28) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometíltiazol-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 29) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(5-trifluorometilpirid¡n-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 30) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 31 ) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-isopropilfeníl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 32) 4-(3-cloropiñdin-2-íl)-N-(quinolin-7-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 33) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 34) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metoxicarbon¡lfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 35) ácido 4-[4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carbonil]amínobenzoico, 36) N-(4-carbamoilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 37) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metilcarbamoilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 38) 4-(3-cloropiridin-2-¡l)-N-(4-dimetilcarbamoilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 39) N-(4-acetilfenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 40) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1 -hidroxi-1-metil)etilfenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 41 ) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1 -hidroxi-1 -metil)propilfenil]-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 42) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(1 - isobutirilpiperidin-4-il)fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 43) N-(trans-4-ter-butoxiciclohexil)-4-(3-cloropiridín-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 44) 4-(3-cloropirídin-2-il)-N-(3-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 45) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-isobutiloxifenil)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 46) N-(4-ter-butilfenil)-4-(piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 47) N-(4-ter-butilfeníl)-4-(3-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 48) 4-(3-cloropiñdin-2-il)-N-(4-piperidinofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 49) 4-(3-cloropirid¡n-2-il)-N-(4-dimetilaminofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 50) 4-(3-cloropirídin-2-il)-N-(4-morfolinofen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 51 ) 4-(3-cloropiridin-2-íl)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 52) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 53) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 54) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-dimetilamino-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 55) 4-(3-cloropiridin-2-¡l)-N-(4-isopropox¡-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 56) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 57) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-isobutiloxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 58) N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8- carboxamida, 59) N-(4-ter-butilfenil)-4-(6-metilpiridin-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 60) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 61 ) N-(4-ter-butilfenil)-4-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 62) N-(4-cianofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 63) N-(3-amino-4-clorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 64) N-(3-acetamido-4-clorofenil)-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 65) N-[4-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 66) N-[3-fluoro-4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 67) N-[4-(4-dimetilcarbamoilpiperidin-1-il)-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 68) N-[4-(4-etoxipiperidin-1-il)-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 69) N-[3-fluoro-4-(4-isopropoxipiperidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 70) N-[3-fluoro-4-(3-metoxipiperidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 71 ) N-[3-fluoro-4-(4-metoximetilpíperidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 72) N-[3-fluoro-4-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 73) N-(4-isobutiloxi-3-metoxicarbonilfenil)-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 74) ácido 2-isobutiloxi-{[4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carbonil]amíno}benzoico, 75) N-(3-carbamoil-4-isobutíloxifenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 76) N-(4-isobutiloxi-3-metilcarbamoilfen¡l)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 77) N-(3-dimetilcarbamoil-4-isobutiloxifenil)-4-(5-met¡lpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 78) N-(4-acetilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 79) N-[4-(1-hidroxi-1-metil)etilfenil]-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 80) N-(3-acetil-4-clorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 81) N-[4-cloro-3-(1-hidroxi-1-metil)etilfenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 82) N-[4-(1-metoxi-1 -metil)etilfenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 83) N-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-(5-metílpir¡din-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 84) 4-(5-metilpirídin-2-il)-N-(4-propoxifeníl)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 85) N-(3-fluoro-4-propoxifenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 86) N-(4-etoxi-3-fluorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 87) N-(3-etoxi-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 88) N-(3-carbamoilmetiloxi-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 89) N-(3-metoxietiloxi-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 90) N-[3- fluoro-4-(2-metoximetilpiperidin-1-il)fenil]-4-(5-metilpirídin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 91 ) N-(4-clorofenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 92) N-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 93) N-(2-cloropiridin-5-il)-4-(5-metilpihdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 94) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-etoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 95) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-piperidinofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 96) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-etoxiciclohexíl)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 97) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-isopropoxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 98) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-ciclopentiloxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 99) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(trans-4-ciclohexiloxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 100) 4-(3-cloropirídin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 101) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 102) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(4-etoxipiperidin-1-il)-3-fluorofenil]-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 103) 4-(3-cloropihdin-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-isopropoxipiperidin-1 -il)fenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 104) 4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 105) N-(trans-4-etoxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 106) N- (trans-4-isopropoxiciclohexil)-4-(5-metilp¡ridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 107) N-(trans-4-ciclohexiloxiciclohexil)-4-(5-met¡lpihdin-2-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 108) N-(trans-4-aminociclohexil)-4-(5-metilp¡ridin-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 109) N-(1 ,4-dioxa-spiro[4,5]deca-8-il)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 110) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(4-oxociclohex¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 111 ) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(cis-4-morfolinociclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 112) N-(trans-4-dímetilaminociclohexil)-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 113) N-(trans-4-dietilaminociclohexil)-4-(5-metílpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 114) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-[cis-4-(pirrolidin-1-il)cíclohexil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 115) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-[trans-4-(pirrolidin-1-il)c¡clohexil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 116) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(4-piperidinociclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 117) 4-(5-metilpíridin-2-il)-N-(cis-4-morfolinociclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 118) N-(trans-4-acetamidociclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 119) N-(trans-4-ciclohexiloxiciclohex¡l)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 120) 4-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-etoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 121 ) N-(4-clorofenil)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 122) 4-(5- cloropiridin-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 123) 4-(5-cloropiridín-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 124) 4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(2-feniletil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 125) N-[2-(4-clorofenil)etíl]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 126) N-[2-(3-clorofenil)etil]-4-(5-metilpiridin-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 127) N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 128) ácido 6-[8-(4-trifluorometilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 129) 4-[3-cloro-5-(1-hidroxí-1-metil)etilpiridin-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 130) 4-[3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridín-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 131 ) ácido 5-cloro-6-[8-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 132) N-(4-ter-butílfenil)-4-(5-metoxicarbonilpíridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 133) ácido 6-[8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 134) ácido 5-cloro-6-[8-(4-trifluorometilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 135) ácido 5-cloro-6-[8-(4-ter-butilfenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 136) 4-(5-acetil-3-cloropíridin-2-il)-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 137) N-(4-ter-butílfenil)-4-(5-metilcarbamoilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 138) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-carbamoilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 139) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-diet¡laminopiñdin-2-¡l)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 140) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-nitropiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 141) 4-(5-aminopiridin-2-il)-N-(4-ter-butilfen¡l)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 142) 4-(5-acetamidopiridin-2-il)-N-(4-ter-butilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4)oxazino-8-carboxamida, 143) 4-(5-metoximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 144) 4-(5-etoxipir¡d¡n-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 145) 4-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 146) 4-(5-hidroxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 147) 4-(5-metoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 148) N-(4-ter-butilfenil)-4-(4-cloropirídin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 149) 4-(5-fluoropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 150) 4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 151 ) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-metoxipiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 152) N-(4-ter-butilpiperidin-1-il)-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 153) 4-[5-(2-hidroxietoxi)pirid¡n-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 154) 4-[3-cloro-5-(2-hidroxietil)pir¡din-2-il]-N-(4-tr¡fluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxam?da, 155) 4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-N-(4-neopent?lox?fen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 156) N-(3-fluoro-4-p?per?d?nofen?l)-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 157) N-(3-fluoro-4-morfol?nofen?l)-4-(5-met?lp?pd?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 158) N-(3,4-d?fluorofen?l)-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 159) N-(3-fluoro-4-metox?fen?l)-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 160) N-(4-etox?fen?l)-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxamida, 161) N-[4-(2-oxo-p?per?d?n-1-?l)fen?l]-4-(5-met?lp?pd?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 162) 4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-N-(1-met?l-1 ,2,3,4-tetrah?droqu?nol?n-7-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxamida, 163) N-(4-d?met?lam?no-3-fluorofen?l)-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 164) N-{3-fluoro-4-[N-(2-metox?et?l)-?soprop?lam?no]fen?l}-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 165) N-{4-[N-(2-acetox?et?l)-?soprop?lam?no]-3-fluorofen?l}-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxamida, 166) N-{3-fluoro-4-[N-(2-h?drox?et?l)-?soprop?lam?no]fen?l}-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 167) N-[4-(4-etox?carbon?lp?per?d?n-1-?l)-3-fluorofen?l]-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 168) ácido 1-(4-{[4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carbon?l]am?no}fen?l)p?per?d?ne-4-carbox?l?co, 169) N-[3-fluoro-4-(4-metox?p?per?d?n-1-?l)fen?l]-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 170) N-[4-(4-acetox?p?per?d?n-1 -?l)-3- fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 171) N-[3-fluoro-4-(4-h¡droxipiperídin-1-¡l)fenil]-4-(5-metilpir¡din-2-¡l)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 172) N-(3-metox¡-4-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 173) N-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metilfenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 174) N-[4-(1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)oxi-3-fluorofen¡l]-4-(5-metilpir¡din-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 175) N-[4-(piperidin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 176) N-(trans-4-etoxicarbonilmet¡loxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 177) ácido (trans-4-{[4-(5-metilpi din-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carbonil]amino}ciclohexiloxi)acético, 178) N-(trans-4-carbamoilmetoxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 179) N-(trans-4-metilcarbamoilmetoxíciclohexil)-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 180) N-(trans-4-dimetilcarbamo¡lmetoxiciclohexil)-4-(5-metilpirídin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 181 ) N-[trans-4-(2-hidroxietiloxi)ciclohexil]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 182) N-(trans-4-metoximetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 183) N-(trans-4-isopropoximetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 184) N- (cis-4-metoximetilciclohexil)-4-(5-metilpíhdin-2-il)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 185) N-(cís-4-isopropoxímetilciclohexil)-4-(5-metílpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 86) N-(trans-4-ter-butoximetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 187) N-(trans-4-isobutiloxiciclohexíl)-4-(5-metilpíridin-2-íl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 188) N-(4,4-dimetilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 189) N-[trans-4-(3-metilbutiloxi)ciclohexíl]-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 190) N-(trans-4-benciloxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 191) N-(trans-4-isopropilciclohexil)-4-(5-metilp¡ridín-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 192) N-(trans-4-propilciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 193) N-(trans-4-neopentiloxiciclohexil)-4-(5-metilpiridin-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 194) N-(4-ter-butilfenil)-4-(5-metoximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 195) ácido 5-cloro-6-[8-(3-cloro-4-trífluorometoxifenil)carbamoil-2,3-d¡hidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 196) ácido 5-cloro-6-[8-(4-trifluorometoxifenil)carbamoil-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 197) 4-(5-metilaminopirid¡n-2-il)-N-(4-trifluorometoxifen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 198) 4-(5-etoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 199) 4-(3-cloro-5-metoxipir¡din-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 200) 4-[5-(2-hidroxietoxí)piríd¡n-2-il]-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 201 ) 4-(5-hidrox¡piridin-2-il)-N-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 202) 4-(5-metoxipiridin-2-íl)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 203) 4-(3-cianopírid¡n-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 204) 4-(3-carbamoilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 205) 4-(3-metilcarbamoilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 206) 4-(3-dimetilcarbamoilpíridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifeníl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 207) 4-(3-benciloxicarbonilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 208) ácido 2-[8-(4-trifluorometoxifenil)carbamoil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]nicotínico, 209) 4-(3-benciloxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxífenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 210) 4-(3-hidroxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 21 1) 4-[3-(2-hidrox¡etoxi)pir¡din-2-il]-N-(4-thfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 212) ácido {2-[8-(4-trifluorometoxifenilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazino-4-il]piridin-3-iljoxiacético, 213) 4-(3-carbamoilmetoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 214) 4-(3-metilcarbamoilmetoxipiridin-2-íl)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 215) 4-(3-dimetilcarbamoilmetoxipiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 216) 4-[3-(piridin-2-il)metiloxip¡ridin-2-il]-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 217) 4-[3-(piridin-3-il)metiloxipiridin-2-il]-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxam¡da, 218) 4-(5-cianopíridin-2-¡l)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 219) 4-(5-acetamidometilpiridin-2-íl)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 220) 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 221) 4-[5-(N-metilacetamido)metilpiridin-2-il]-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 222) 4-(5-aminometilpiridin-2-il)-N-(4-trífluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 223) 4-(5-dimetilaminometilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 224) 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-metilcarbamoil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 225) 4-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 226) 4-(3-cloropihdin-2-il)-2-dimetilcarbamoil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 227) 4-(5-carbamoil-3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 228) (S)-3-acetamidometíl-4-(3-clorop¡ridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 229) ácido (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-8-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-3-carboxílíco, 230) 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-metoxicarbonil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 231 ) 4-(3-cloropíridin-2-il)-2-hidroximetil-N-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 232) ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-8-(4-trifluorometoxifenilcarbamoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-2-carboxílico, 233) (S)-3-carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 234) (S)-4-(3-cloropiridín-2-il)-3-metilcarbamoil-N-(4-trifluoromet¡lfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 235) 2-carbamoil-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxífenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 236) N-(4-clorofenil)-N-metil-4-(5-metílpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 237) N-(benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiñdin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 238) N-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 239) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridín-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 240) 4-(3-cloro-5-hídroximetilpiridin-2-il)-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 241 ) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 242) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpihdin-2-il)-N-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 243) 4-(5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 244) 4-(5-hidrox¡metilpir¡dín-2-il)-N-(4-isobutilox¡fenil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 245) 4-(3-cloro-5-metoximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 246) 4-(4-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometílfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 247) 4-(3-hidroxímet¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 248) (+)-4-{3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il}-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 249) (-)-4-{3-cloro-5-(1-hidroxietíl)pirid¡n-2-il}-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 250) (+)-4-{3-cloro-5-(1-hídroxiet¡l)piridin-2-il}-N-(4-trífluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 251) (-)-4-{3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il}-N-(4-trifluorometox¡fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 252) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 253) N-(4-bromo-3-clorofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 254) 4-[5-(1-hidroxi-1-metil)etilpiridin-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 255) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpíhdin-2-il)-N-(4-¡sopropoxi-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 256) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpir¡din-2-il)-N-(2,3-dicloropiridin-5-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 257) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(3,4,5-triclorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 258) 4-(3-cloro-5-hidroxímetilpiridin-2-il)-N-(6-fluorobenzotiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 259) N-(4-bromo-3-tñfluorometilfenil)-4-(3- cloro-5-hidroximetilpírid¡n-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 260) 4-(3-cloro-5-hidroxímetilpiridin-2-il)-N-(2-trifluorometilbenzimidazol-5-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 261 ) 4-(3-cloro-5-hidrox¡met¡lpiridín-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 262) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 263) N-(3-amino-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 264) N-(ter-butilfenil)-4-(5-hidroximetilpirid¡n-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 265) N-(3,5-bistrífluorometilfeníl)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxam¡da, 266) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpirid¡n-2-il)-N-[(2,2,2-trifluoroetoxi)fen¡l]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 267) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-[3-cloro-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 268) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilmercaptofeníl)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 269) N-(trans-4-ter-butilciclohexil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 270) 4-(3-cloro-5-hidrox¡metilpiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 271 ) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-piperid¡nofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 272) N-(4-ter-butilfenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 273) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N- [4-(1-hidroxi-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil)etilfenil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 274) 4-(3-cloro-5-hidroximetilp¡ridin-2-il)-N-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxín-6-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 275) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-isobutiloxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 276) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(2,3-diclorofeníl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 277) N-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 278) N-(4-bromofenil)-4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 279) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(3,5-diclorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 280) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-difluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 281 ) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-clorofeníl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 282) 4-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-N-(4-isopropilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 283) 4-(3-cloro-5-hidroximetilp¡ridin-2-il)-N-(3-trifluorometoxifenil)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 284) 4-[3-cloro-5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-N-(3-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 285) 4-(3-cloro-piridin-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 286) (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 287) (R)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8- carboxamida, 288) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hídroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 289) (S)-4-(3-cloropihdin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trífluorometilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 290) (S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetíl-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 291) (S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 292) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpir¡din-2-il)-N-(4-tr¡fluorometoxifen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 293) (S)-3-hídroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 294) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifen¡l)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 295) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N- (3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 296) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-cloro-4-piperidinofenil)-3-hídroximet¡l-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 297) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-d¡metilamino-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 298) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-hidroximetil-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 299) (S)-N-(trans-4-ter-butilciclohexil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidrox¡metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 300) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(trans-4-neopentiloxiciclohexil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 301 ) (S)-N-(4-clorofenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 302) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-isopropilfenil)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 l4]oxaz¡no-8-carboxamida, 303) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-fluoro-3-trifluorometilfeníl)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 304) (S)-N-(4-bromo-3-clorofenil)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 305) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-dimetilamíno-3-trifluorometilfenil)-3-hidrox¡metil-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 306) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4- ¡sopropoxi-3-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 307) (S)-4-(3-cloropirídin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-piperidino-3-trifluorometilfenil)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 308) (S)-4-(3-cloropiridín-2-il)-N-(4-etoxi-3-fluorofenil)-3-hidroximetíl-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 309) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-metoxí-3-trifluorometilfeníl)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 310) (S)-4-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-thfluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 31 1 ) (S)-4-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-3-h¡droximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 312) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 313) (S)-3-hidroximetil-N-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 314) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(4-piperidino-3-trifluorometilfenil)-3,4-dihídro-2H- benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 315) (S)-N-(3-fluoro-4-tr?fluoromet?lfen?l)-3-h?drox?met?l-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxamida, 316) (S)-N-(3-cloro-4-tr?fluorometox?fen?l)-3-h?drox?met?l-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 317) (S)-N-(3,4-d?clorofen?l)-3-h?drox?met?l-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 318) (S)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3-h?drox?met?l-N-(4-?sobut?lox?-3-tpfluoromet?lfen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 319) (S)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-N-(3,4-d?clorofen?l)-3-h?drox?met?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 320) (S)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-N-(4-cloro-3-tr?fluoromet?lfen?l)-3-h?drox?met?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 321 ) (S)-N-(4-bromo-3-fluorofen?l)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3-h?drox?met?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 322) (S)-N-(4-cloro-3-tpfluoromet?lfen?l)-3-h?drox?met?l-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxamida, 323) (S)-3-h?drox?met?l-N-(4-?sopropox?-3-tr?fluoromet?lfen?l)-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 324) (S)-4-(3-clorop?r?d?n-2-?l)-3-h?drox?met?l-N-(4-morfol?no-3-tr?fluoromet?lfen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 325) (S)-N-(2-cloro-4-tr?fluoromet?lfen?l)-3-h?drox?met?l-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 326) (S)-3-h?drox?met?l-4-(3-met?lp?r?d?n-2-?l)-N-(4-tr?fluorometox?fen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 327) (S)-3-h?drox?met?l-4-(3-met?lp?r?d?n-2-?l)-N-(4-tr?fluoromet?lfen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz?no-8-carboxam?da, 328) (S)-N-(4-ter-butox?-3-fluorofen?l)-4- (3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 329) (S)-4-(3-cloropiñdin-2-il)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxifenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 330) (S)-3-hidroximetil-N-(4-isobutiloxi-3-tr¡fluorometilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 331 ) (S)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 332) (S)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpir¡din-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 333) (S)-N-(4-clorofenil)-3-hídroximetil-4-(5-metilpírid¡n-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 334) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-N-(2-morfolino-4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 335) (S)-N-(4-ter-butoxi-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metílpiridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 336) (S)-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 337) 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 338) (S)-4-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-fluoro-4-trifluorometílfenil)-3-hidroximetil-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 339) (S)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxifenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridín-2-il)-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 340) (S)-N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-4-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 341 ) 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-(1 -hidroxietil)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8- carboxamida, 342) (R)-9-(3-cloropir¡din-2-¡l)-7-hidroxi-N-(4-trifluorometoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptane-4-carboxamida, 343) (R)-9-(3-cloropiridin-2-il)-7-h¡droxi-N-(4-tr¡fluorometilfenil)-6,7,8,9-tetrahídro-5-oxa-9-azabenzocicloheptane-4-carboxamida, 344) (S)-9-(3-cloropihdin-2-il)-7-hidroxi-N-(4-trifluorometoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocicloheptane-4-carboxamida, 345) N-(4-ter-butilfenil)-4-(pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 346) N-(4-clorofenil)-4-(5-etilpirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 347) N-(4-etoxifenil)-4-(5-etilpirímidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 348) 4-(6-cloropiridazin-3-il)-N-(4-trifluoromet¡lfenil)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 349) 4-(4-metiltíazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 350) 4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 351 ) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazíno-8-carboxamida, 352) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 353) (S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 354) (S)-N-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 355) (S)-N-(3-fluoro-4-ter-butoxifenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 356) (S)-N-(3-fluoro-4-isobutiloxífenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 357) (S)-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-3- hidrox¡metil-4-(5-met¡ltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 358) (S)-N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 359) (S)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3-hídroximet¡l-4-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 360) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metiltiazol-2-il)-N-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 361) (S)-3-hidrox¡metil-4-(5-metiloxazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 362) (S)-3-hidroxímetil-4-(5-metiloxazol-2-il)-N-(4-trifluoromet¡lfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamída, 363) (S)-4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 364) (S)-4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4)oxazino-8-carboxamida, 365) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(4-thfluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 366) (S)-3-hidroximetil-4-(5-metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 367) 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trífluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazíno-8-carboxamida, 368) 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-N-(4-trifluorometoxifenil)-1-oxo-3,4-tetrahidro-benzo[1 ,4]tíazino-8-carboxamida, 369) N-(4-ter-butílfenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 370) N-(4-isobutiloxifenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 371) N-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 372) (S)-4-(2-clorofeníl)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 373) (S)-4-(2-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 374) (S)-4-(2-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 375) (S)-4-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxam¡da, 376) (S)-3-hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-N-(4-trifluorometoxifenil)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, 377) (S)-3-hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡no-8-carboxamida, 378) (S)-4-(4-clorofenil)-3-hidroxímetil-N-(4-tr¡fluorometilfen¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida, y 379) (S)-4-(4-clorofenil)-N-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-8-carboxamida. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulaciones, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositís, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. 1
2.- Una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir dolor que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1
3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética o enfermedad neurodegenerativa. 1
4.- Un inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1
5.- Un paquete comercial que comprende a composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, e instrucciones escritas referentes a esta composición farmacéutica que establecen que dicha composición se puede usar o se debe usar para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositís, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. 1
6.- El uso de un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar una composición farmacéutica útil para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositís, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensíbilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. 1
7.- El uso de un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar una composición farmacéutica útil para tratar y/o prevenir el dolor. 1
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumátíca, neuropatía diabética o enfermedad neurodegenerativa. 1
9.- Un fármaco que comprende una combinación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un agente antiviral, un antidepresivo, un anticonvulsivante, un fármaco antiarrítmico, un anestésico local, un fármaco anestésico, un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato, esteroide de la corteza suprarrenal, un bloqueador de nervio, un analgésico antiinflamatorio no esteroideo, narcóticos, un analgésico antagonista, agonista de receptor de a2-adrenalina, una medicina para aplicación externa, un antagonista de canales de calcio y un abridor de canales de potasio. 20.- El uso de un compuesto de benzamída condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un fármaco de conformidad con la reivindicación 19. 21.- El uso uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un agente antiviral, un antidepresivo, un anticonvulsivante, un fármaco antiarrítmico, un anestésico local, un fármaco anestésico, un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato, esteroide de la corteza suprarrenal, un bloqueador de nervio, un analgésico antiinflamatorio no esteroideo, narcóticos, un analgésico antagonista, agonista de receptor de a2-adrenalina, una medicina para aplicación externa, un antagonista de canales de calcio y un abridor de canales de potasio en combinación con una cantidad farmacológicamente efectiva de un inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1), en la elaboración de un medicamento útil para tratar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatía, hiperalgesia, migraña, dolor de articulación, neuralgia postherpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia postherpética crónica, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, cistitis intestinal, neuralgia postraumática, neuropatía diabética, enfermedad neurodegenerativa, apoplejía cerebral, síntoma isquémico, lesión de nervio, trastorno de la piel neurogénico, enfermedad inflamatoria, prurito, rinitis alérgica, apoplejía, síndrome intestinal irritable, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, mucositis, úlcera estomacal y duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad de la vejiga, y urinación frecuente e incontinencia urinaria tipo vejiga sobreactiva. 22 - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde el inhibidor de actividad de receptor de vainilloíde de subtipo 1 (VR1 ) es un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 23.- El uso de un inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) en la elaboración de un medicamento útil para tratar y/o prevenir el dolor, en donde dicho medicamento se adapta para ser co-admínistrable con analgesia producida por estimulación seleccionada de acupuntura, terapia de estimulación por electroacupuntura transcutánea, terapia de estimulación de nervio eléctrica transcutánea, terapia de punto de espiga de plata (SSP), terapia de estimulación de nervio periférico, terapia de estimulación eléctrica de médula espinal, terapia electroconvulsiva, terapia de láser y terapia de baja frecuencia. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) es un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 25.- El uso de un inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ), en la elaboración de un medicamento útil para tratar y/o prevenir neuralgia postoperatoria, en donde dicho medicamento se adapta para ser administrable después de realizar una operación quirúrgica seleccionada de cicatrectomía, solidificación por congelación de nervio, excisión de nervio periférico, excisión de raíz dorsal de médula espinal, sinpatictomía, destrucción de zona de entrada de raíz dorsal de médula espinal, cordotomia y excisión de lóbulo frontal. 26.- El uso que se reclama en la reivindicación 25, en donde el inhibidor de actividad de receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1 ) es un compuesto de benzamida condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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