MX2007000577A

MX2007000577A - Cabeza fresadora de tubo multifuncional.

Info

Publication number: MX2007000577A
Application number: MX2007000577A
Authority: MX
Inventors: J Randall Hall
Original assignee: H & S Tool Inc
Priority date: 2004-07-20
Filing date: 2005-05-04
Publication date: 2007-03-07
Also published as: WO2006019444A1; EP1768809A1; EP1768809B1; RU2007106063A; AU2005272990B2; AU2005272990A1; KR20070026881A; AU2005272990A2; JP2008507415A; RU2342224C2; PL1768809T3; CN101001710A; EP1768809A4; KR100890285B1

Abstract

Una cabeza (10) fresadora para una herramienta (90) rotativa, la cual se utiliza de preferencia para procesar, preparar o de otra forma impartir un acabado deseado a una pieza de trabajo (100), de preferencia una porcion extrema de un tubo. En una modalidad preferida, la cabeza fresadora incluye por lo menos tres superficies de corte o de fresado diferentes cada una capaz de realizar una operacion distinta en una pieza de trabajo. En una modalidad, la cabeza fresadora incluye a) un elemento (40) de remocion de pelicula de tubo de diametro exterior y/o de fresado de membrana; b) un elemento (50) de bisel capaz de impartir un bisel en el extremo de tubo; y c) un elemento (30) de remocion de pelicula de tubo de diametro interior. En aun otra modalidad, los elementos o las hojas (210) de remocion de pelicula de tubo de diametro exterior se proporcionan teniendo un borde (212) de corte o de fresado curvado o redondo el cual puede utilizarse especialmente para operaciones de fresado que tienen partes estrechas. En una mo,dlidad preferida, las hojas (210) de corte del diametro exterior de la cabeza fresadora se proporcionan con orificios (224) ranurados, alargados.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 2 , 6-DIAMINOPIRIDINA-3-ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2, 6-diaminopiridina que inhiben las quinasas dependientes de ciclina. Estos compuestos y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables tienen actividad antiproliferativa y son útiles, entre todo, en el tratamiento o control de cáncer en particular tumores sólidos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a métodos de tratamiento o control del cáncer, más particularmente el tratamiento o control de tumores de mama, pulmón, colon y próstata.

Finalmente, esta invención también está dirigida a nuevos compuestos intermediarios útiles en la preparación de las nuevas diaminopiridinas reveladas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proliferación celular incontrolada es la señal de cáncer. Las células tumorales cancerosas generalmente tienen alguna forma dañada de los genes que directa o indirectamente regulan el ciclo de división celular. La progresión de células a través de las diferentes fases del ciclo celular es regulada por una serie de complejos multienzimáticos consistentes en una proteína reguladora, una ciclina, y una quinasa. Estas quinasas se llaman quinasas dependientes de ciclina (Cdks) . Las Cdks son expresadas Ref: 178614 mediante el ciclo celular, mientras que los niveles de las ciclinas varían dependiendo del estado del ciclo celular. Las cuatro fases primarias del control del ciclo celular son generalmente descritas como Gi, S, G2, y M. Algunos enzimas esenciales para el control del ciclo celular parecen ser la ciclina D/Cdk4, ciclina D/Cdk6, ciclina E/Cdk2, ciclina A/Cdk2, y ciclina B/Cdkl (también conocida como Cdc2 /ciclina B) . La ciclina D/Cdk4, ciclina D/Cdk6, y ciclina E/Cdk2 controlan el paso a través de la fase-Gi y la transición de la fase-Gi a fase-S por fosforilación de la fosfoproteína de retinoblastoma, pRb. La ciclina A/Cdk2 regula el paso a través de la fase-S, y la ciclina B/Cdkl controla el punto de control G2 y regula la entrada en la fase M (mitosis) . La progresión del ciclo celular es regulada por Cdkl (cdc2) y Cdk2 más allá del inicio de Gi cuando las células van a realizar la citocinesis. Por consiguiente, con la inhibición farmacológica de estas Cdks no sólo es probable parar la proliferación celular, sino también provocar la muerte celular apoptótica. Una vez las células pasan el punto de restricción Gi y van a entrar en la fase S, se da la estimulación del factor de crecimiento independiente para continuar la progresión del ciclo. A continuación del final de la replicación del ADN, las células entran en la fase G2 del ciclo celular en preparación para la fase M y citocinesis. Cdkl ha mostrado que regula el paso de células a través de estas últimas fases del ciclo celular en asociación con ambas ciclinas A y B. La activación completa de Cdkl requiere ambas uniones ciclina y fosforilación específica (Morgan, D. 0., De Bondt, H. L., Curr. Opin . Célula . Bíol . 1994, 6, 239-246). Una vez activada, los complejos Cdkl/ciclina preparan la célula para la división durante la fase M. La transición de la fase Gi a la fase S como se ha indicado antes está regulada por el complejo de Cdk4 con ciclina D y Cdk2 con ciclina E. Estos complejos fosforilan la proteína supresora del tumor Retinoblastoma (pRb) , liberando el factor de transcripción FE2 y dejando la expresión de genes requeridos en la fase S (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lavia, P. BioEssays 1999, 21 , 221-230) . Bloqueando la actividad de los complejos Cdk4/ciclina D y Cdk2/ciclina E se detiene el ciclo celular en la fase Gl . Por ejemplo, las proteínas de la familia INK4, incluyendo pl61NKa, que bloquea la actividad quinasa del complejo Cdk4/ciclina D, causa la detención en Gi (Sherr, C. J. Science 1996, 214 , 1672-1677). El bloqueo específico ha sido revisado (Vidal, A. Gene 2000, 241, 1-15) . Experimentos recientes muestran que el complejo de Cdk4 con ciclina D3 también juega un papel en la progresión del ciclo celular a través de la fase G2. La inhibición de este complejo, no por pl6 ni usando una Cdk4 negativa dominante, resulta en la detención en la fase G2 en células que no expresen pRb (Gabrielli B. G. et al. J. Biol . Chem . 1999, 214 , 13961-13969) . Se han mostrado numerosos defectos en la vía pRb por estar implicados en varios cánceres. Por ejemplo, se ha observado sobrexpresión de Cdk4 en casos de melanoma hereditario (Webster, K. R. Exp . Opin . Invest . Drugs 1998, 1 , 865-887); ciclina D es sobreexpresada en muchos cánceres humanos (Sherr, C. J. Science 1996, 214 , 1672-1677); pl6 es mutada o suprimida en muchos tumores (Webster, K. R. Exp . Opin . Invest . Drugs 1998, 7, 865-887) ; y la función de pRb se pierde a través de la mutación o deleción en muchos cánceres humanos (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81 , 323-330) . Defectos en esta vía también se han mostrado por tener efecto en la prognosis. Por ejemplo, la pérdida de pl6 está correlacionada con una prognosis pobre en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y melanoma maligno (Tsihlías, J. et al. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401-423). Anormalidades de ciclina Di y/o pRb al gen y/o a nivel de expresión fueron presentes en más del 90% de una serie de muestras de cáncer de pulmón de células no pequeñas, indicando que la Di y/o pRb representan un paso importante en la tumorogénesis de pulmón (Marchetti, A. et al. Int . J. Cáncer 1998, 75, 573-582). En 49 de 50 carcinomas pancreáticos (98%) , la vía pRb/pl6 se abrogó exclusivamente a través de la inactivación del gen pl6 y ciclina D acoplada (Schutte, M. et al. Cáncer Res . 1998, 51, 3126-3134) . Para una revisión en la relación entre la expresión de pRb y las quinasas dependientes de ciclina/ciclina en varios tejidos véase Teicher, B.A.. Cáncer Chemother. Pharmacol . 2000, 46, 293-304. A causa de la implicación de la vía de Cdk4/ciclina D/pRb en el cáncer humano a través de su papel de regular la progresión del ciclo desde Gi hasta la fase S, y el beneficio potencial terapéutico de modular esta vía, ha habido interés considerable en agentes que inhiben o promueven los elementos de esta vía. Por ejemplo, se han mostrado efectos en células de cáncer usando anticuerpos, oligonucleótidos antisentido y la sobreexpresión o adición de proteínas implicadas en la vía. Véase, pej . , Lukas, J. et al. Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lim, I. K. et al. Molecular Carcinogenesis 1998, 23 , 25-35; Tam, S. W. et al. Oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscoll, B. et al. Am. J. Physiol . 1997, 213 (Lung Cell . Mol . Physiol . ) , L941-L949; y Sang, J. et al. Chin . Sci . Bull . 1999, 44 , 541-544). El papel de las cdks en la regulación de la proliferación celular es así bien establecido. Por ejemplo, como se ha mostrado antes, hay un cuerpo extensivo de literatura validando el uso de compuestos inhibidores de las dianas en las vías de Cdk4 , Cdk2 y Cdkl como agentes terapéuticos antiproliferativos. Inhibidores de la proliferación celular así actúan como agentes citostáticos reversibles que son útiles en el tratamiento de procesos de enfermedades que caracterizan el crecimiento celular anormal, tales como cánceres y otras alteraciones de la célula proliferativa incluyendo, por ejemplo inflamación (pej . hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, infecciones de rechazo de transplante, infecciones virales (incluyendo, pero no limitado a herpesvirus, poxvirus, virus Epstein-Barr), enfermedades autoinmunes (pej. lupus, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino), alteraciones neurodegenerativas (incluyendo pero no limitadas a la enfermedad de Alzheimer) , y enfermedades neurodegenerativas (pej . enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, retinitis pigmentosa, atrofia espinal muscular, y degeneración cerebral) . Varias clases distintas de moléculas pequeñas han sido identificadas como inhibidores de Cdks: olomoucina y otros análogos de purinas, flavopiridol, staurosporina, UCN-01 y otros indolocarbazoles, 9-hidroxielipticina, indirubina, paulonas, diarilureas, quinazolinas, indopirazoles, [2,3-d] piridopirimidinas, fascaplisina, aminotiazoles, diaminotiazoles, p-teridinonas, y pirazoles o ejemplo (Carlson et. al., Cáncer Res . . 1996, 56, 2973-2978: De Azevedo et al., Eur. J. Biochem., 1997, 243, 518-526; Bridges, A.J., Exp. Opin. Ther. Patents. 1995, 5, 12451257; Reinhold et al., J. Biol. Chem. 1998, 218, 3803-3807; Kakeya, H. et. al., Cáncer Res.. 1998, 58, 704-710; Harper, J.W., Cáncer Surveys 1997, 29, 91-107; Harrington, E.A., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1998, 95, 11945-11950; Meijer, L., et al., Eur. J. Biochem.. 2000, 261, 1-13; Garrett, M.D. et . al., Current Opin. Genetics Develop. 1999, 9, 104-111; Mgbonyebi, O. P. et al., Cáncer Res.. 1999, 59, 1903-1910; Hoessel et al., Nature Cell Biology. 1999, 1, 60-67; Zaherevitz et al., Cáncer Res., 1999, 59, 2566-2569; Hon a, T., et al., 221st National ACS Meeting.. 2001: Medi 136; Sielecki, T.M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1157-1160; Nugiel, D. A., et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1334-1336; Fry, D. W. et al., J". Biol. Chem. 2001, 216, 16617-15523; Soni , R. , et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 215, 877; Ryu, C-K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 461; Jeong, H-W. , et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1819; Toogood et al., J". Med. Chem., 2000, 43, 4606-4616; Chong, W. , Fischer, Curr. Opin. in Drug Discov. and Develop., 2001, 4, 623-634, W00009921845, Toogood. P., W00119825, Toogood P., W00138315, Reich S.H., W00179198, Webster, K. US 6,262,096. Para revisiones de compuestos que inhiben la vía Cdk4/ciclina D Véase: Harris, W. y Wilkinson, S., Emerging Drugs.. 2000, 5, 287-297; Dumas, JA Exp. Opin. Ther. Patents. 2001, 11 , 405-429; Sielecki T., et. al., J. Med. Chem . . 2000, 43, 1-18. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas diaminopiridinas de la fórmula en donde R1 es seleccionada del grupo consistente en heterociclo y heterociclo-alquilo inferior, en donde la mitad del heterociclo en ambas instancias opcionalmente puede ser sustituida por más de cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en: (a) H, (b) alquilo inferior, (C) alquilo inferior sustituido por ?xo,OR12,C02R12,NR5R6,S(0)nR15, arilo o C(0)NR5R6, (d) C02R7, (e) COR12, (f) C(0)NR13R14' (h) oxo, (i) OR12; o (j) NR5R6, R2 es seleccionado del grupo consistente en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, en donde cada uno puede ser sustituido por más de cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en: (a) alquilo inferior, (b) alquilo inferior sustituido por halógeno o OR10, (c) halógeno, (d) OR12, (e) N02, (f) CN, (g) NR5R6, (h) S(0)n-R9, y (i) S02-NR16R17; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por oxo, C02R12, OR12, NR13R14, C(ONR13R14, S02R15, NS02R12 , heteroarilo, heterociclo, o heterociclo sustituido por oxo, (d) cicloalquilo, (e) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR13R14, C(0)NR13R14 o S02R15, (f) arilo, (g) arilo sustituido por NR13R14, OR12, C02R12, C (0)nR13R14, S02R15, halógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR13R14 o NR13R14, (h) S02R15, (k) OR12 \PA o alternativamente, el grupo -NR5R6 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillos, los átomos del anillos comprendiendo además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillos opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos de N o O adicionales en el anillo o el grupo S02, y los átomos de anillos opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, NR13R14, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R7 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por OR12, C02R12, NR5R6, o C(0)nR5R6, (d) halógeno, (e) oxo , (f) arilo, (g) arilo sustituido por más de tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno y NR5R6, (h) cicloalquilo, (i) cicloalquilo sustituido por OH, oxo, o NH2, (J ) S02R15 , y ( k) COR12 ; R9 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, y (b) alquilo inferior; R10 es seleccionado del grupo consistente en (a) alquilo inferior, (b) arilo, y (c) arilo sustituido por halógeno o NR5R6; R11 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, y (c) alquilo inferior sustituido por oxo y halógeno; R12 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, y (c) alquilo inferior sustituido por NR5R6 o OR11; R y R14 son cada una independientemente seleccionados del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, C(0)nR5R6, S02R15, NS02R12, heteroarilo, heterociclo, o heterociclo sustituido por oxo, (d) cicloalquilo, (e) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, CONR5R6 o S02R15, (f) arilo, (g) arilo sustituido por NR5R6, OR12, C0 R12, CONR5R6 , S02R15, halógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)nR5R6 o NR5R6; (h) S02R15, (i) C02R12, (j) COR12, y (k) ORÍ* R110 I \ P»"^ o alternativamente, el grupo -NR13R14 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillos comprendiendo además del nitrógeno al que R13 y R14 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos de N o 0 adicionales en el anillo y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, NR5R6, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R15 es seleccionado del grupo consistente en (a) arilo, (b) arilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12,oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6, (e) NR5R6, (f) alquilo inferior, (g) alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6, (h) heterociclo, y (i) heterociclo sustituido por el grupo C02R12, COR12, S02R12, alquilo inferior, C(0)nR5R6 o NR5R6; R16 y R17 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en (a) H, y (b) alquilo inferior, o, alternativamente, el grupo -NR16R17 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R16 y R17 átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos de N o 0 adicionales en el anillo y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo y NH2; y n es 0, 1 o 2; o las sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Estos compuestos inhiben las quinasas dependientes de ciclina. Estos compuestos y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables tienen actividad antiproliferativa y son útiles en el tratamiento o control de cáncer, en particular tumores sólidos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención además se refiere a un método para tratar o controlar cáncer, más particularmente el tratamiento o control de un tumor sólido, más particularmente el tratamiento o control de tumores de mama, pulmón y colon y próstata por administración a un paciente con necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Finalmente, esta invención también se refiere a nuevos compuestos intermediarios útiles en la preparación de un compuesto de fórmula I. Como se usa aquí, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones. "Arilo" significa un radical monovalente, monocíclico o bicíclico, hidrocarbono aromático carbocíclico, preferiblemente un sistema de anillos aromático de 6-10 miembros. Grupos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo. "Carbonilo" significa el radical C=0. "Cicloalquilo" significa un radical no-aromático, hidrocarbono cíclico monovalente parcialmente o completamente saturado conteniendo de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Cantidad efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro. "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado de N, 0 y S. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromático heterocíclico conteniendo más de dos anillos. Grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, piridina, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol, benzofurano y tetrazolilo. "Heterociclo" o "heterociclilo" significa un radical saturado o parcialmente insaturado, no-aromático cíclico de 3 a 8 átomos de anillos en los que de uno a 3 átomos de anillos son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, S(0)n (donde n es un número entero de 0 a 2), o una combinación de los mismos, los átomos de los anillos que quedan siendo C. Ejemplos de heterociclos preferidos son piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, indolina, tetrahidropiranilo, tiomorfolino, sulfuro de pentametileno, y pentametilensulfona. "Ki" se refiere a una medida de la termodinámica ligada al ligando/inhibidor (que es un compuesto de acuerdo con la invención) a la proteína diana. Ki puede ser medida, entre todo, como se describe en el Ejemplo 53, infra . "Alquilo inferior" solo o en conjunción con otro término, pej . heterociclo-alquilo inferior, denota un hidrocarbono alifático de cadena saturada simple o ramificada, teniendo de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono. Típicos grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. "Oxo" significa =0. "Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto de fórmula I convencionalmente esterificado que tiene un grupo carboxilo, cuyos esteres tienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I y cortados in vivo (en el organismo) dan el correspondiente ácido carboxílico activo. Ejemplos de grupo éster que son cortados (en este caso hidrolizados) in vivo dando los correspondientes ácidos carboxílicos (R40C(=O)OH) son esteres de alquilo inferior que pueden ser sustituidos con NR1R42 donde R41 y R42 son alquilo inferior, o donde NR41R42 juntos cogen la forma de un heterociclo monocíclico alifático, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc.; esteres de aciloxialquilo de la fórmula R0C(=O) OCHR3OC(=0)R44 donde R43 es hidrógeno o metilo, y R44 es alquilo inferior o cicloalquilo; esteres de carbonato de la fórmula R40C(=O)OCHR3OC(=O)OR45 donde R43 es hidrógeno o metilo, y R45 es alquilo inferior o cicloalquilo; o esteres de aminocarbonilmetilo de la fórmula R0C (=0) 0CH2C (=0) NR1R42 donde R41 y R42 son hidrógeno o alquilo inferior, o donde NR41R42 juntos cogen la forma de un heterociclo monocíclico alifático, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc. Tal como se usa aquí, R40 posee la misma definición que R1. Ejemplos de esteres de alquilo inferior son los esteres de metilo, etilo, y esteres n-propilo, y similares. Ejemplos de esteres de alquilo inferior sustituidos con NR1R42 son los esteres de dietilaminoetilo, 2- (4-morfolinil) etilo, esteres de 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilo, y similares. Ejemplos de esteres de aciloxialquilo son los esteres de pivaloximetilo, 1-acetoxietilo, y acetoximetilo . Ejemplos de esteres de carbonato son los esteres de 1- (etoxicarboniloxi) etilo y 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etilo. Ejemplos de esteres de aminocarbonilmetilo son esteres de N,N-dimetilcarbamoilmetilo y carbamoilmetilo. Más información que concierne los ejemplos y el uso de esteres para la distribución de los compuestos farmacéuticos está disponible en Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel et . al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) en pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) en pp . 152-191. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales acidas de adición o sales básicas de adición que tienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y son formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas . Sales acidas de adición de muestra incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-tolueno sulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Sales básicas de adición de muestra incluyen aquellos derivados de amoníaco, potasio, sodio y, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (i.e. fármaco) en una sal es una técnica bien conocida por químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de compuestos. Véase, e . g. , H. Ansel et . al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) a pp. 196 y 1456-1457. "Farmacéuticamente aceptable, " tal como vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, etc., significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto al que el compuesto particular es administrado. "Sustituido, " como en alquilo sustituido, significa que la sustitución puede tener lugar en una o más posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los sustituyentes a cada lugar de sustitución son independientemente seleccionados de opciones especificadas. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la diferenciación de una célula de tumor humano, incluyendo líneas celulares de tumor humano. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I o las sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente . En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R2 es fenilo, preferiblemente fenilo sustituido por halógeno, más preferiblemente F, OR12 en donde 1212 es alquilo inferior o alquilo inferior. En una modalidad más preferida, R2 es fenilo sustituido por uno o dos moléculas F y un grupo OR12 en donde R12 es alquilo inferior, preferiblemente metilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, es como se ha definido anteriormente y R1 es seleccionado del grupo (a) (b) (c) (d) en donde R3 es seleccionado del grupo (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por oxo, OR 12,' C02R ,12 , NR5R6, S02R15, arilo o (d) C(0)nR5R6, (e) C02R7, ( f ) COR 12 (g) C(0)NR5R6, (h) S02R15; es seleccionado del grupo (a) H, (b) R11, (c) alquilo inferior, (d) NR5R6, (e) N02, ( f ) oxo (g) CN, y (h) halógeno; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por oxo, C02R12, OR12, NR13R14, C(0)NR13R14, S02R15, NS02R12, heteroarilo, heterociclo, o heterociclo sustituido por oxo, (a) cicloalquilo, (b) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR13R14, C(0)NR13R14 o S02R15, (c) arilo, (d) arilo sustituido por NR13R14' OR12, C02R12, CONR13R14' S0 R15, halógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12' oxo, C02R12, CONR13R14 o NR13R14; (e) S02R15, (f) C02R12, (g) COR12, y OR12 R"? \ P^' ° o alternativamente, el grupo -NR5R6 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos N o 0 adicionales en el anillo o el grupo S02, y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, N13R14, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R7 es seleccionado del grupo (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por OR12, C02R12, NR5R6, o (d) CONR5R6, (e) halógeno, ( f ) oxo, (g) arilo, (h) arilo sustituido por más de tres sustituyentes independientemente seleccionado de alquilo inferior, halógeno, o NR5R6, (i) cicloalquilo, (j) cicloalquilo sustituido por OH, oxo, o NH2, (k) S02R15, y (1) COR12; R10 es seleccionado del grupo alquilo inferior, (a) arilo, y (b) arilo sustituido por halógeno o NR5R6; R11 es seleccionado del grupo H, (a) alquilo inferior, y (b) alquilo inferior sustituido por oxo y halógeno; R12 es seleccionado del grupo H (a) alquilo inferior, y (b) alquilo inferior sustituido por halógeno, oxo, NR5R6 o OR11; R13 y R14 son independientemente seleccionados de (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, C(0)nR5R6, S02R15, NS02R12, heteroarilo, heterociclo, o heterociclo (d) sustituido por oxo, (e) cicloalquilo, (f) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, C(0)nR5R6 o S02R15, (g) arilo, (h) arilo sustituido por NR5R6, OR12, C02R12, C(0)NR5R6, S02R15, halógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)nR5R6 y NR5R6; (i) S02R15, (j) C02R12, (k) COR12 , y OR12 R,\^° o alternativamente, el grupo -NR13R14 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R13 y R14 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo siendo opcionalmente reemplazados por uno o más átomos de N o 0 adicionales del anillo, y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, NR5R6, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R15 es seleccionado del grupo (a) arilo, (b) arilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12 , alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)nR5R6 o NR5R6, (e) NR5R6, (f) alquilo inferior, (g) alquilo inferior sustituido por el grupo halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6 , (h) heterociclo, y (i) heterociclo sustituido por el grupo C02R12, COR12, S02R12, alquilo inferior, C(0)nR5R6 o NR5R6; X es seleccionado del grupo (a) S, (b) SO, (c) S02, (d) 0; y n es 0, 1 o 2, o las sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad R1 es un heterociclo que es sustituido con H, alquilo inferior, S(0)n1215, C02R7, COR12, C(0)NR13R14 En otra modalidad R1 es un heterociclo que es sustituido por alquilo inferior que es sustituido por arilo. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula en donde R3 y R4 son como se han definido anteriormente y R18, Ri9, R20 y R21 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno y OR12. Los halógenos preferidos son F y Cl. Preferiblemente, R3 es seleccionado del grupo C02R7, COR12, S02R15, C(0)nR5R6, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por arilo, preferiblemente fenilo. Más preferiblemente, R3 es S02R15. Preferiblemente, R15 es alquilo inferior o NR5R6. Grupos R4 preferidos incluyen H, OR11 y alquilo inferior. Grupos R5 y R6 p preferidos son aquellos en donde cada uno es independientemente seleccionado de H y alquilo inferior, o el grupo -NR5R6 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomo de N o O adicionales del anillo y los átomos de carbono del anillo siendo opcionalmente sustituidos por OH, oxo y NH2, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por OR12. El R12 preferido es alquilo inferior. En otras modalidades preferidas se proporcionan de los compuestos de fórmula l(a), en donde R3 representa hidrógeno; bencilo; (C?-C6) alquilo; S (O) 2-(d-C6) alquilo; -C(O) - (C?-C5) alquilo ; C (O) 2- (C?-C6) alquilo; y C(0)NH- (C?-C6) alquilo; R4 representa hidrógeno; y R18, R19, R20 y R21 independientemente de cada uno representan (Ci-Ce) alquilo; -O- (C?-C6) alquilo; y halógeno. Ejemplos de compuestos de fórmula I (a) incluyen: [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 6) ; [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 10); 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] - piperidina-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 11) ; [2-Amino-6- (1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 12); 1- {4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona (Ejemplo 13); l-{4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil ) -piridin-2-ilamino] -piperidin-l-il}-propan-l-ona (Ejemplo 14); 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-etilcarboxamida (Ejemplo 15) ; 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-metilcarboxamida (Ejemplo 16) ; [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (3-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 18); 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 20); [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 23); [2-Amino-6- (l-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 24); {2-Amino-6- [1- (propano-1-sulfonil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il}- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 25); {2-Amino-6- [1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il}- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 26); 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 27); 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de propilo (Ejemplo 28); [2-Amino-6- (l-bencil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 29); l-{4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona (Ejemplo 30); l-{4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -propan-1-ona (Ejemplo 31); 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-metilcarboxamida (Ejemplo 32); 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-etilcarboxamida (Ejemplo 33); [2-Amino-6- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3- il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 34); [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 36); [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 38); [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 40); 4- [6-Amino-5- (2 , 3-difluoro-6-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 41); l-{4- [6-Amino-5- (2 , 3-difluoro-6-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona (Ejemplo 42); l-{4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-ill-etanona (Ejemplo 44); [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona (Ejemplo 45) ; 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 46); 1- {4- [6-Amino-5- (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona (Ejemplo 48); [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 49) ; 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-cloro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 50); y [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2, 6-difluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 52). Los compuestos revelados aquí y cubiertos por la fórmula I anterior pueden presentar tautomerismo o isomerismo estructural. Se intenta que la invención abarque cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de tales formas, y no se limita a cualquier forma tautomérica o isomérica estructural representada en la fórmula anterior . Los compuestos de la presente invención puede estar preparados por cualquier manera convencional, conocida por expertos. Procesos adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. Generalmente, compuestos de fórmula I pueden estar preparados de acuerdo con la vía sintética descrita en el esquema 1, en donde a menos que explícitamente se diga lo contrario, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. El material de partida comercialmente disponible, ácido 2 , 6-dicloronicotínico (de Aldrich. En los Ejemplos 1 y 2), puede ser convertido regio-selectivamente a 2-amino-6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (Ejemplo 3) mediante el ácido 2-amino-6-cloronicotínico o 2 , 6-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida como intermediarios (F. Mutterer y C. Weis, Helvética Chimica Acta, 59, 1976, 222-229) . El grupo R2 se introduce por reacción con reactivos de organolitio que son comercialmente disponibles o, inmediatamente preparados a partir de haluros o bencenos sustituidos comercialmente disponibles. Los compuestos finales de la invención entonces se obtienen por desplazamiento del grupo 6-cloro con una variedad de aminas comercialmente disponibles (R1NH2) . Cuando no son disponibles comercialmente, estos re-activos se preparan o se mencionan en los ejemplos individuales. paso e Esquema de reacción 1 Consecuentemente como una modalidad más de la presente invención, se proporciona el proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, por lo que a) un compuesto de la fórmula se convierte en un compuesto de fórmula b) el compuesto de fórmula (B) además reacciona en presencia de un compuesto organolitio de la fórmula R2-Li (C) para dar el compuesto de fórmula (D), y el compuesto de fórmula (D) además reacciona en presencia de una amina de fórmula RX-NH2 (E) para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, el cual puede d) ser separado a partir de la mezcla de reacción y, si se desea, ser convertido en una sal o éster farmacéuticamente aceptable; en donde R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente. Separar una mezcla de estereoisómeros en los estereoisómeros ópticamente puros (cuando el compuesto de fórmula I es quiral) La separación opcional de estructuras isoméricas de fórmula I pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con métodos conocidos tales como por ejemplo resolución o cromatografía quiral líquida de alta presión (también conocida HPLC quiral) . Métodos de resolución son bien conocidos, y están resumidos en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al . John Wiley y Sons, NY, 1981) . Métodos para HPLC quiral también son bien conocidos, y están resumidos en "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatografic Methods" (Pirkle, W. H. y Finn, J. in "Asymmetric Synthesis", Vol. 1, Morrison, J. D. , Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124). Convertir un compuesto de fórmula I que soporta un nitrógeno básico en una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que soporta un nitrógeno básico en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable puede ser efectuada de manera convencional. Por ejemplo, el compuesto puede ser tratado con un ácido inorgánico tal como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o con un ácido orgánico apropiado tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o similares. Convertir un compuesto de fórmula I que soporta un grupo ácido carboxílico en una sal metal-alcalina farmacéuticamente aceptable La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que soporta un grupo ácido carboxílico en una sal metal-alcalina farmacéuticamente aceptable puede ser efectuada de manera convencional. Por ejemplo, el compuesto puede ser tratado con una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, o similares. Convertir un compuesto de fórmula I que soporta un grupo ácido carboxílico en un éster farmacéuticamente aceptable La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que soporta un grupo ácido carboxílico en un éster farmacéuticamente aceptable puede ser efectuada de manera convencional. Las condiciones para la formación del éster dependerá de la estabilidad de los otros grupos funcionales en la molécula a las condiciones de reacción. Si las otras partes en la molécula son estables a condiciones acídicas, el éster puede ser convenientemente preparado por calentamiento en una solución de un ácido mineral (pej . , ácido sulfúrico) en un alcohol. Otros métodos de preparar el éster, el cual puede ser conveniente si la molécula no es estable a condiciones acídicas incluyen el tratamiento del compuesto con un alcohol en presencia de un agente acoplan-te y en presencia opcional de agentes adicionales que pueden acelerar la reacción. Muchos de estos agentes acoplan-tes son conocidos por un experto en la material de la química orgánica. Dos ejemplos son diciclohexilcarbodiimida y trifenilfosfina /dietil azodicarboxilato. En el caso donde diciclohexilcarbodiimida es usada como agente acoplante, la reacción se lleva a cabo convenientemente por tratamiento del ácido con el alcohol, diciclohexilcarbodiimida, y la presencia opcional de una cantidad catalítica (0-10 mol%) de N,N-dimetilaminopiridina, en un solvente inerte tal como un hidrocarbono halogenado (pej . , diclorometano) a una temperatura entre alrededor de O °C y alrededor de la temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente. En el caso donde trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato es usado como el agente acoplante, la reacción es convenientemente llevada a cabo por tratamiento del ácido con el alcohol, trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato, en un solvente inerte tal como un éter (pej . , tetrahidrofurano) o un hidrocarbono aromático (pe . , benceno) a una temperatura entre alrededor de 0°C y alrededor de la temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de 0°C. En una modalidad alternativa, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas comprendiendo al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptables . Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras o blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden ser administradas rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden compuestos de fórmula I, y/o sales o esteres de los mismos, pueden ser elaborados de una manera que se conoce en el campo, pej . de manera convencional mezclando, encapsulando, disolviendo, granulando, emulsificando, entrapando, haciendo grageas, o procesos de liofilizado. Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser formuladas con vehículos terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser como tales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Vehículos adecuados para cápsulas blandas de gelatina incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza del principio activo, generalmente no se requieren vehículos en caso de las cápsulas blandas de gelatina. Vehículos adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Vehículos adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o refinados, ceras, grasas y polioles semi-líquidos. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente disponibles, incluyendo otros principios activos adicionales que aquellos de fórmula I . Como se ha mencionado antes, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula I, son útiles en el tratamiento o control de alteraciones de la proliferación celular, incluyendo quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo por cualquier bloqueo del evento mutagénico de iniciación o por bloqueo de la progresión de células pre-malignas que acaban de sufrir un agravamiento de recaída de inhibición del tumor. Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y tumores de próstata. Además los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de cáncer, especialmente de tumores sólidos y más preferiblemente tumores de mama, pulmón, colon y próstata. Una cantidad efectiva terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del campo de la invención. La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar en amplios límites y puede ser determinada de una manera conocida en el campo. Tales dosis serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo el (los) compuesto(s) específico (s) que se administra (n) , la vía de administración, la condición que se trata, así como el paciente que se trata. En general, en el caso de administración oral o parenteral a adultos humanos que pesan aproximadamente 70 Kg, una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10.000 mg, preferiblemente desde alrededor de 200 mg a alrededor de 1.000 mg, debería ser apropiado, aunque el límite superior puede ser excedido cuando se indique. La dosis diaria puede ser administrada como una dosis simple o en dosis divididas, o para administración parenteral, puede ser dada como infusión constante. Los compuestos de esta invención pueden ser usados en combinación (administrados en combinación o secuencialmente) con tratamientos anticancerosos conocidos tales como terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos, tales como for ejemplo, pero no limitado a, agentes interactivos de ADN, tales como cisplatino o doxorubicina; inhibidores de la topoisomerasa II tales como etopósido: inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecán; agentes que interactúan con tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o epotilones; agentes hormonales tales como tamoxifen: inhibidores de timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo; y antimetabolitos tales como metotrexato. Compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en combinación como moduladores de la transactivación de p53. Si se formula como una dosis fija, los productos de combinación antes descritos incluyen los compuestos de esta invención con los límites de dosis antes descritos y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento con su rango de dosis aprobado. Por ejemplo, un inhibidor precoz de Cdkl olomucina ha sido encontrado para actuar sinérgicamente con agentes citotóxicos bien conocidos en la inducción de la apoptosis. (J. Cell Sci . , 1995, 108, 2897-2904). Compuestos de fórmula I también pueden ser administrados secuencialmente con agentes antinancerosos o citotóxicos conocidos cuando la administración concominante o una combinación sea inapropiada. Esta invención no se limita a la secuencia de administración: compuestos de fórmula I pueden ser administrados antes o después de la administración de agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cdk flavopiridol es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerosos. (Cáncer Research, 1997, 57, 3375). En otra modalidad, la presente invención también se refiere a intermediarios nuevos útiles en la preparación de compuestos de fórmula I. Estos intermediarios nuevos incluyen los siguientes compuestos: 2 , 6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 1); ácido 2-Amino-6-cloro-nicotínico (Ejemplo 2); 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 3); (2 , 6-Dicloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 4) ; (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 5) ; (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-fluoro-fenil) -metanona (E emplo 7) ; 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 8) ; [2-Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluorofenil) -metanona (Ejemplo 9); (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (3-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 17) ; (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 19); 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 21); Sal del ácido [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona trifluoroacético (Ejemplo 22) ; (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 35) ; (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 37) ; (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 39); (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona (Ejemplo 43); (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 47); y (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 6-difluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 51) . Los siguientes ejemplos ilustran métodos preferidos para sintetizar y usar los compuestos y formulaciones de la presente invención. Estos ejemplos y preparaciones son ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Se debería entender que pueden haber otras modalidades que estén dentro del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas a ésto. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos : Ejemplo 1 2 , 6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida PM 192.00 PM 235.07 CßH3CI2N02 C8HßCI2N202 A una solución de ácido 2 , 6-dicloronicotínico (500 mg, 2.63 mmol, Aldrich 90%) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 mL) se le añadió 0-benzotriazol-l-íl-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (1.28 g, 3.37 mmol, Aldrich), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (456 mg, 3.37 mmol, Aldrich) seguido por N, N-diisopropiletilamina (1.3 g, 10.0 mmol) y clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (306 mg, 3.15 mmol, Aldrich) a 0°C. La reacción se agitó durante 1-2 hrs, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida como un sólido blanco (304.5 mg, 50% rendimiento). HRMS, observado: 233.9968, Calculado para M+: 233.9963 Ejemplo 2 ácido 2-Amino-6-cloro-nicotínico PM 192.00 PM 172.57 C6H3CI2N02 C6H5CIN202 Una solución de ácido 2 , 6-dicloronicotínico (10 g, 46.9 mmol, Aldrich 90%) se disolvió en hidróxido de amonio concentrado (100 mL, 29.4%, Fisher) y se calentó a 130-160°C en una botella de presión 1-2 días antes de eliminar el solvente al vacío. El residuo se trató con agua y el pH se bajó a -8 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, y concentraron y el producto bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido 2-Amino-6-cloro-nicotínico como un cristal blanco (2.74 g, 34% rendimiento). HRMS, observado: 172.0042, Calculado para M+: 172.0040 Ejemplo 3 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida Método 1 PM 235.07 PM 215.64 C8H8CI2N202 C8H10CIN3O2 2, 6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (202.4 mg, 0.8610 mmol, Ejemplo 1) e hidróxido de amonio concentrado (1.8 mL , 29.4%, Fisher) en tetrahidrofurano (2.5 mL ) se calentaron a 155°C en el microondas durante 2 hr .

La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (14.3 mg, 8% rendimiento) . HRMS, observado: 215.0463, Calculado para M+ : 215.0462 Método 2 : PM 172.5720 PM 215.6408 C6H5CIN2O2 CR8HH11ft0CCIINN,3OO2 A una solución de ácido 2-Amino-6-cloro-nicotínico (4.99g, 28.965 mmol, Ejemplo 2) en N, N-dimetilformamida anhidra (50mL) se le añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6.21 g, 40.57 mmol, Advanced ChemTech) y O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluroniohexafluoro-fosfato (15.38 g, 40.5648 mmol, Aldrich) a 0°C. Una solución de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (306 mg, 3.15 mmol, Aldrich) en N,N-dimetilformamida anhidra (15mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (8.28 g, 64.1 mmol) e inmediatamente se añadió a la reacción que se agitó a 0°C durante -10 minutos luego a temperatura ambiente durante 4-5 hrs. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150mL) y agua (100 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y cloruro de sodio saturado, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con 90/10-.70/30 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (4.72 g, 21.92 mmol, 75.7 % rendimiento). HRMS, observado: 215.0463, Calculado para M+: 215.0462. Ejemplo 4 (2 , 6-Dicloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona PM 235.07 PM 234.0376 PM 282.1282 CßH8CI2N202 C7H7I0 C13H9CI2N02 A una solución de 2-yodoanisol (4.97g, 21.24 mmol, Aldrich 98%) en tetrahidrofurano anhidro (33 mL) a -78 °C, se añadió una solución de n-butil litio en hexano (2.5 M, 8.5 mL, 21.25 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó a -78 °C durante 0.5-1 hr para proporcionar una solución de 2-metoxifenil litio para la siguiente reacción. A una solución de 2 , 6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (503.3 mg, 2.141 mmol, Ejemplo 1) en tetrahidrofurano anhidro (8 mL) se le añadió una solución de 2-metoxifenil litio recién preparado (3-5 equiv, de antes) y la reacción se agitó a -78 °C durante 30-60 mins hasta consumir completamente el material de partida. La mezcla resultante se paró con solución de cloruro de amonio acuosa, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar (2, 6-Dicloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona como un sólido ceroso amarronado (314.3 mg, 52% rendimiento). HRMS, observado: 281.0023, Calculado para M+: 281.0010. Ejemplo 5 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona PM 282.1282 PM 262.6978 C13H9CI2N02 CnH^CINA Una solución de (2 , 6-Dicloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona (50.3 mg, 0.178 mmol, Ejemplo 4) en 1,4-dioxano (2 mL) se trató con hidróxido de amonio concentrado (0.24 mL, 2., 4%) y se calentó a 150 °C en el microondas durante 3 hrs . La mezcla resultante se trató con agua y ace- tato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona como un sólido blanco apagado (23.7 mg, 50.7% rendimiento). HRMS, observado: 262.0502, Calculado para M+: 262.0509. Ejemplo 6 [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona A) Preparación de metanosulfonil-piperidin-4-ilamina con ácido trifluoro-acético Una solución de piperidin-4-il-carbamato de terc-butilo (1.0 g, 5.0 mmol, Astratech, Inc.) y diisopropiletilamina (4 mL) en tetrahidrofurano (40 mL) se agitó a +5 °C. A este se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1.0 g, 8.8 mmol) en un bolus . La reacción se llevó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo en cloruro de metileno (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso al 5%. La solución orgánica se lavó (Na2S04) y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido crudo. La purificación fue por trituración con éter/hexano para proporcionar (l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. Espectro de masas (ES) H+: 278 Una suspensión de (l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -carbamato de terc-butilo (1.14 g, 4.1 mmol, de antes) en cloruro de metileno (15 mL) se trató a temperatura ambiente con ácido trifluoroacético (5.3 mL) . Tras agitar durante 2 horas, todos los solventes se eliminaron y el residuo se trituró con éter. Este se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina; compuesto con ácido trifluoro-acético (1.20 g, 100% rendimiento). HRMS, observado: 177.0692; Calculado para M+: 177.0698. B) Preparación de [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona PM 262.69 PM 178.25 + 114.02 PM 404.49 CßH14N202S C2HF302 C,ßH24N 04S Una mezcla de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-metoxi-fenil) -metanona (24.9 mg, 0.0948 mmol, Ejemplo 5), 1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (50.6 mg, 0.284 mmol, del Paso A anterior ), N, N-diisopropiletilamina (38 mg, 0.294 mmol) y etanol (2.7 mL) se calentaron a 160-180 ° C en un tubo sellado bajo condiciones de microondas durante 0.5-4 hrs. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol para proporcionar [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona como un sólido blanco (22.5 mg, 58% rendimiento). HRMS, observado: 405.1594, calculado para (M+H)+: 405.1591. Ejemplo 7 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-fluoro-fenil) -metanona PM 215.6408 PM 222.0016 PM 250.66 CBH10CIN3O2 C6H4FI C12H8CIFN2O 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (500 mg, 2.32 mmol, Ejemplo 3) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (14 mL) y se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución de 2-fluorofenil litio (4-6 equiv, recién preparado siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4) . La reacción se agitó a -78 °C durante 1-3 hrs y se paró con solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El producto se purificó entonces sobre gel de sílice para proporcionar (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-fluoro-fenil) -metanona como un sólido blanco (445.5 mg, 77 % rendimiento). HRMS, observado: 250.0306, Calculado para M+:250.0309. Ejemplo 8 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo PM 250.66 PM 200.28 PM 414.48 C12H8CIFN20 C10H20N2O2 CaH^FN.O, El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 7) y 4-amino-l-N-Boc-piperidina (Astatech, >96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 415.2143, Calculado para (M+H) A 415.2140. Ejemplo 9 [2-Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (269,6 mg, 0,6504 mmol, Ejemplo 8) se disolvió en diclorometano (5 mL) , se enfrió a O °C y se trató con ácido trifluoroacético (2.5mL). Tras agitar -30 minutos, la mezcla de reacción se coN-centró al vacío. La sal se neutralizó entonces con carbonato de sodio saturado (-3 mL) , se extrajo con acetato de etilo/cloruro de metileno (-50mL) , se lavó con cloruro de sodio saturado (-3 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para proporcionar [2-Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona como un sólido blanco apagado (200 mg, 0.636 mmol, 98 %rendimiento) . Ejemplo 10 [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona PM 250.66 PM 178.25 PM 392.46 C12H8CIFN20 C6H14N202S C18H21FN403S El compuesto del título se preparó a partir de ( 2 -Amino- 6-cloro-piridin-3-il) - (2-f luoro-fenil) -metanona (Ejemplo 7) y 1 -me tanosul foni 1 -piper idin-4-ilamina (Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6.

HRMS, observado: 392.1329, calculado para M+ : 392.1318. Ejemplo 11 4- [6-Amino-5- (2-f luoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo PM 250.66 PM17223 PM 386.43 C12HßCIFN20 C20H23FN4O3 El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 7) y carboxilato de etil-4-amino-l-piperidina (Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 386.1762, calculado para M+: 386.1754. Ejemplo 12 [2-Amino-6- (l-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona PM 314.37 PM 406.48 C17H,„FN40 C18H23FN 03S A una solución de [2-Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona (19.2 mg, 0.0611 mmol, Ejemplo 9) en cloruro de metileno (1.5 mL) se le añadió trietilamina (12.6 mg, 0.124 mmol, Aldrich) en cloruro de metileno (0.2 mL) y una solución de cloruro de etanosulfonilo (8.66 mg, 0.066 mmol, Aldrich 99+%) en cloruro de metileno (0.2 mL) a temperatura ambiente. Tras -30 min la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante HPLC de fase reversa como se describe en el Ejemplo 11 para proporcionar [2-Amino-6- (1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-f luorofenil) -metanona como un sólido blanco (15.1 mg, 60 % rendimiento). HRMS, observado: 407.1533, calculado para (M+H)+: 407.1548. Ejemplo 13 l-{4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil ) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona PM 314.37 PM 356.40 C17H19FN40 C19H21FN402 El compuesto del título se preparó a partir de [2- Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il ] - (2-f luoro-f enil ) -metanona (Ejemplo 9) y cloruro de acetilo (Aldrich 98.5%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 356.1655, Calculado para M+: 356.1649. Ejemplo 14 1- {4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin- 1- il} -propan-1-ona PM 314.37 PM 370.43 C17H18FN40 C20H23FN4O2 El compuesto del título se preparó a partir de [2- Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 9) y cloruro de propionilo (Aldrich 98 %) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 370.1807, Calculado para M+: 370.1805. Ejemplo 15 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1- etilcarboxamida PM 314.37 PM 385.44 C,7H1ßFN40 C20H2 FN5O- El compuesto del título se preparó a partir de [2-Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 9) e isocianato de etilo (Aldrich 98%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 385.1917, calculado para M+: 385.1914. Ejemplo 16 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-metilcarboxamida PM 314.37 PM 371.42 C17H1ßFN40 C10H„FN!iO- El compuesto del título se preparó a partir de [2-Amino-6- (piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 9) e isocianato de metilo (Aldrich 98 %) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 371.1756, calculado para M+: 371.1758. Ejemplo 17 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (3-metoxi-fenil) -metanona PM 215.6408 PM 234.0376 PM 262.70 CRHlnCIN,0, C7H7IO C^H^CIN.O, El compuesto del título se preparó a partir de 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejepplo 3) y 3-yodoanisol (Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Ejepplo 7. HRMS, observado: 262.0514, Calculado para M+: 262.0509. Ejemplo 18 [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (3-metoxi-fenil) -metanona PM 262.70 PM 178.25 PM 404.49 Cw^CINjO. CßH„N202S C,ßH24N4?4S El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (3-metoxi-fenil) -metanona (Ejepplo 17) y 1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (Paso A, Ejepplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso i B, Ejepplo 6. HRMS, 405.1595 observado: Calculado para (M+H) + : 405.1591. Ej emplo 19 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il ) - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona PM 215.6408 PM 205.0277 PM 280.6882 CßH10CIN3O2 C7HßBrFO C1?H,nCIFN,0, El compuesto del título se preparó a partir de 2-Amino-6 - clor o-N-me toxi -N-me t i 1 -nicotinamida (Ejemplo 3) y 2 -bromo- 4 - f luoroani sol (Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS, observado: 280.0417, Calculado para M+ : 280.0415. E j emplo 20 4 - [ 6 -Amino -5- (5-f luoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo PM 280.6882 PM 172.23 PM 416.4562 C13Hl0CIFN2?2 C21H26FN4?4 El compuesto del título se preparó a partir de (2 -Amino- 6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-me toxi - f eni 1 ) -me t anona (Ejemplo 19) y carboxilato de e t i 1 - 4 - amino - 1 -piper i dina (Aldrich 96) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 417.1938, Calculado para (M+H) A 417.1933.

Ejemplo 21 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo PM 280.6882 PM 200.2831 PM 444.5104 C,,H10CIFN,O, C10H20N2°2 C23H29FN 04 El compuesto del título se preparó a partir de (2-amino-6-cloropiridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxifenil) metanona (Ejemplo 19) y 4-amino-l-N-Bocpiperidina (Astatech, >96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 445.2252, Calculado para (M+H) A 445.2246. Ejemplo 22 Sal de ácido [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona trifluoroacético.

PM 444.5104 PM 344.3921 + C23H29FN404 C18H2,FN402 . xC2HF302 Una solución de 4- [6-amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (256.1 mg, 0.5761 mmol, Ejemplo 21) en diclorometano (5 mL) se enfrió a O °C y se trató con ácido trifluoroacético (2.5 mL) .

Tras agitar 30 mins, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona como la sal de ácido trifluoroacético (519.8 mg) . MS (M+H) +: 345. Ejemplo 23 [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona PM 280.6882 PM 178.25 PM 422.4820 C,3H10CIFN2?2 C1ßH23FN4?4S El compuesto del título se preparó a partir de (2-amino-6-cloropiridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxifenil ) metanona Ejemplo 19) y l-metanosulfonilpiperidin-4-ilamina (Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 423.1502, Calculado para (M+H)+: 423.1497. Ki para cdk4 = 0.040 pM, cdk2 = 0.098 pM, y IC50 para la línea celular HCT116 = 9 pM.

Ejemplo 24 [2-Amino-6- (1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona PM 344.3921 + PM 436.5091 C1ßH21FN4?2.xC2HF3?2 C20H25FN4?4S A una solución de sal de ácido [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-f luoro-2-metoxi-fenil) -metanona trifluoroacético (0.0589 mmol, Ejemplo 22) en cloruro de metileno (1.25 mL) se le añadió trietilamina (0.065 mL, 0.466 mmol, Aldrich) y una solución de cloruro de etanosulfonilo (8.1 mg, 0.062 mmol, Aldrich 99+%) en cloruro de metileno (0.33 mL) a O °C. Tras 5 minutos la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hr antes de concentrar al vacío. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se purificó con 99.5/0.5495/5 de cloruro de me t i 1 eno /me tanol para proporcionar [2 -amino- 6- (1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-f luoro-2-metoxi-f enil) -metanona como un sólido blanco (16,0 mg, 63% rendimiento) . HRMS, observado: 437.1660, Calculado para (M+H)+: 437.1654.

E j emplo 25 { 2 -Amino- 6- [1- (propano-1-sulfonil) -piperidin-4 ilamino] -piridin-3-il}- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona PM 344.3921 + PM 450.54 C1ßH21FN4O2.xC2HF302 C21H27FN 04S El compuesto del título se preparó a partir de sal de ácido [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona trifluoroacético (Ejepplo 22) y cloruro de 1-propanosulfonilo (Aldrich 97%) usando el procedimiento descrito en el Ejepplo 24. HRMS, observado 451.817, Calculado para (M+H)+: 451.810. Ejemplo 26 {2-Amino-6- [1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il}- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona PM 344.3921 + PM 450.54 C„,H21FN402.xC2HF302 C21H27FN404S El compuesto del título se preparó a partir de sal de ácido [4- amino-2- (piperió\n-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-f luoro- 2 -metoxi -f enil) -metanona trifluoroacético (Ejepplo 22) y cloruro de isopropil sulfonilo (Aldrich 97%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado: 451.1814, Calculado para (M+H)+: 451.1810. Ejemplo 27 4- [6-Amino-5- (5-f luoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de metilo PM 344.3921 + PM 402.4291 C1ßH21FN40-.xC2HF302 C2oHM N404 El compuesto del título se preparó a partir de sal de ácido [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona trifluoroacético (Ejemplo 22) y metilcloroformato (Aldrich 99%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado: 403.781, Calculado para (M+H) +: 403.776.

Ejemplo 28 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de propilo PM 344.3921 + PM 430.4833 C1flH21FN 02.xC2HF302 C22H27FN404 El compuesto del título se preparó a partir de [4-amino-2 - (piperidin-4- ilamino ) -pirimidin-5-il] - ( 5-fluoro-2-metoxi- f enil ) -metanona sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloroformato de 1-propilo (Aldrich 98%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado: 431.2095, Calculado para (M+H)+: 431.2089. Ejemplo 29 [2-Amino-6- (l-bencil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] -( 5-fluoro-2-metoxi-feni1 ) -metanona PM 2806882 PM 1902907 PM 434 5179 C„H„,N, C25H27FN402 El compuesto del título se preparó a partir de (2-amino-6-cloropiridin-3 -il) - (5-fluoro-2-metoxif enil ) metanona (Ejemplo 19) y 4-amino-l-bencilpiperidina (Ardrich) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 435.2196, Calculado para (M+H)+: 435.2191.

Ejemplo 30 l-{4- [6-Amino-5- (5-f luoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona PM 344.3921 + PM 386.43 ClßH21FN402.xC2HF3?2 C20H23FN4O3 El compuesto del título se preparó a partir de [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloruro de acetilo (Aldrich 98,5 %) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado: 387.1833, Calculado para (M+H)+: 387.1827.

Ejemplo 31 1- {4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -propan-1-ona PM 344.3921 + PM 400.46 C1ßH21FN402.xC2HF302 C21H25FN4Q3 El compuesto del título se preparó a partir de [4- amino- 2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-f luoro-2-metoxi-fenil) -metanona sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloruro de propionilo (Aldrich 98%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado: 401.1988, Calculado para (M+H) A 401.1984 . Ejemplo 32 4- [6-Amino-5- (5-f luoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-i lamino] -piperidina- 1 -met i lcarboxamida PM 344.3921 + PM 401.44 C„H21FN4?2.xC2HF3Oj C20H24FN5O3 El compuesto del título se preparó a partir de [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y metil isocianato (Aldrich, 98%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado: 402.1940, Calculado para (M+H)+: 402.1936. Ejemplo 33 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-eti1carboxamida PM 344.3921 + PM 415.47 C,ßH2,FN4?2.xC2HF3?2 El compuesto del título se preparó a partir de [4- amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y etil isocianato (Aldrich 98 %) usando el procedimiento descrito en el Ejepplo 24. HRMS, observado: 416.2097, Calculado para (M+H) A 416.2093. Ejemplo 34 [2-Amino-6- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona A una solución de [4-amino-2- (piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona sal del ácido trifluoroacético (0.0575 mmol, Ejemplo 22) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL) se le añadió carbonato potásico (55.6 mg, 0.4024 mmol, Aldrich) y yodometano (14.8 mg, 0.104 mmol, Aldrich 99.5%) en N, N-dimetilformamida (0,35 mL) . La reacción se agitó a 0°C durante 4 hrs. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se purificó en HPLC de fase reversa para proporcionar [2-Amino-6- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -piridin- 3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona como un sólido blanco (4.8 mg, 24 % rendimiento). HRMS, observado: 358.1810, Calculado para M+: 358.1805. Ejemplo 35 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-metoxi-fenil) -metanona PM 215.64 PM 234.04 PM 262.70 CaH10CIN,O- C7H7IO C^H^CINA El compuesto del título se preparó a partir de 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 3) y 4-metoxifenil litio recién preparado para 4-yodoanisol (Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS, observado: 262.0512, Calculado para M+: 262.0509 Ejemplo 36 [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-metoxi-fenil) -metanona PM 262.70 PM 178.25 PM 404.49 C13H„CIN202 CßH,4N2?2S C19H24N 04S El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 35) y l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 405.1595, calculado para (M+H) A 405.1591. Ejemplo 37 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona PM 215.64 PM 222.00 PM 250.66 El compuesto del título se preparó a partir de 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 3) y l-fluoro-4-yodobenceno (Aldrich 99%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS, observado: 250.0314, Calculado para M+: 250.0309. Ejemplo 38 [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona El compuesto del título se preparó a partir de (2-amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-fluorofenil)metanona (Ejepplo 37) y 1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (Paso A, Ejeaplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 393.1391, Calculado para (M+H)+: 393.1391. Ejemplo 39 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona PM 215.64 PM 223.02 PM 298.68 C8H10CIN3O2 C7H5BrF20 C13HBCIF2N202 El compuesto del título se preparó a partir de 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejepplo 3) y 2-bromo-4, 5-difluoroanisol (Apollo) usando el procedimiento descrito en el Ejepplo 7. HRMS, observado: 298.0318, Calculado para M": 298.0321. Ejemplo 40 [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona PM 298.6B PM 178.25 PM 440.47 C,3H8CIF2N202 C,H14N20,S C,8H22F2N404S El compuesto del título se preparó a partir de ( 2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 39) y 1-metanosulfoni1-piperidin-4-ilamina (Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 441.1407, Calculado para (M+H)+: 441.1403. Ki para cdk4 = 0.017 µM, Cdkl = 0.060 µM, cdk2 = 0.054 y IC50 para la línea celular HCT116 = 2.6 µM. Ejemplo 41 4- [6-Amino-5- (2 , 3-difluoro-6-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo PM 298.68 PM 172.23 PM 434.45 C,3HßCIF2N202 C„H,ßN202 C2,H24F2N404 El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 39) y carboxilato de etil-4-amino-l-piperidina (Aldrich 96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 435.1841, Calculado para (M+H)+: 435.1839. Ejemplo 42 l-{4- [6-Amino-5- (2 , 3-difluoro-6-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona PM 298.68 PM 142.20 PM 404.42 C13H„CIF2N2?2 C7H14N2? C20H22 2N4?3 El compuesto del título se preparó a partir de (2- Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 39) y 1- (4-amino-piperidin-l-il) -etanona (preparado como se describe en Manetti et al, Biorg. Med. Chem . Lett., 13 (2003), 2303-2306) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 405.1734, Calculado para (M+H)A 405.1733.

Ejemplo 43 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona PM 215.64 pM 1 0.16 PM 294.72 CßH10CIN3O2 CßHßFO C14H12CIFN202 A una solución de 4-fluoro-3-metilanisol (0.75 mL, 802 mg, 5.55 mmol, Aldrich 97%) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) a -78°C, se añadió lentamente una solución de n-butil litio en hexanos (2.5 M, 2.22 mL, 5.55 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a -78 C durante 10 mins antes de dejarlo calentar a -25 -0°C y se agitó durante 1.5 horas. El reactivo aril litio resultante se reenfrió a -78°C y reaccionó con 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida tal como se describe en el Ejemplo 7 para proporcionar (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona como un sólido blanco apagado. HRMS, observado: 295.0645, Calculado para (M+H)+: 295.0644.

Ejemplo 44 l-{4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona PM 294.72 PM 142.20 PM 400.46 C14H,2CIFN202 C7H14N20 C21H25FN403 El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona (Ejemplo 43) y 1- (4-amino-piperidin-l-il) -etanona (preparado como se describe en D. Manetti et al, Biorg. Med. Chem. Lett., 13 (2003), 2303-2306) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6.. HRMS, observado: 401.1084, Calculado para (M+H)+: 401.1084. Ejemplo 45 [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona PM 294.72 PM 178.25 PM 436.51 C14H12CIFN202 CßH14N202S C20H25FN4O4S El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona (Ejemplo 43) y 1-metanosulfoni1-piperidiN-4-ilamina (Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado 437.1653, Calculado para (M+H)+: 437.1654.

Ejemplo 46 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo PM 294.72 PM 172.23 PM 430.48 C,4H12CIFN2?j CßH16N2?2 C22H27FN4?4 El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona (Ejemplo 43) y carboxilato de etil-4-amino-l-piperidina (Aldrich 96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 431.2090, Calculado para (M+H)+: 431.2089. Ejemplo 47 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona A) Preparación de 5-Cloro-4-fluoro-2-yodoanisol C7H5CIFIO C7H5CIFIO A una solución de 3-cloro-4-fluoroanisol (4.69 g, Lancaster) en cloroformo (250 mL) se le añadió trifluoroacetato de plata (23.2 g, Aldrich) seguido por yodo (15.8 g, Aldrich) en varias partes. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cristalización a partir de éter/ éter de petróleo para proporcionar 5-cloro-4-fluoro-2-yodoanisol (5.0 g) . MS (M+H) A 285.

B) Preparación de ( 2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-cloro-5-f luoro-2-metoxi-fenil) -metanona PM 215.64 PM 286.47 PM 315.13 CßH10CIN3O2 C7H5CIFIO C13H9CI2FN202 El compuesto del título se preparó a partir de 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 3) y 5-cloro-4-fluoro-2-yodoanisol (preparado como se describe en el Paso A anterior) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS, observado: 312.9943, Calculado para (M+H)+: 312.9947. Ejemplo 48 1- {4- [6-Amino-5- (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona PM 315.13 PM 142.20 PM 420.87 C13HßCI2FN2?2 C7H,4N2? El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino-6 -cloro-piridin-3-il) - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi- fenil ) -metanona (Ejemplo 47) y 1- (4-amino-piperidin- 1- il ) -etanona (preparado como se describe en D. Manetti et al, Bi org . Med . Ch em . Le t t . , 13 (2003), 2303-2306) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 421.1439, Calculado para (M+H)+: 421.1437.

Ejemplo 49 [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona PM 315.13 PM 178.25 PM 456.93 C13HBCI2FN202 CßH14N202S C?ßH22CIFN404S El compuesto del título se preparó a partir de (2- Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 47) y l-metanosulfonil-piperidi-N-4-ilamina (Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 457.1106, Calculado para (M+H)+: 457.1107. Ki para cdk4 = 0.008 µM, Cdkl = 0.154 µM, cdk2 = 0.039 µM, y IC50 para la línea celular HCT116 = 3.0 µM. Ejemplo 50 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-cloro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo C13HßCI2FN2?2 CßH1ßN202 El compuesto del título se preparó a partir de (2- Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona (Ejemplo 47) y carboxilato de etil-4-amino-l-piperidina (Aldrich 96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 451.1545, Calculado para (M+H)+: 451.1543. Ejemplo 51 (2-Amino-6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 6-difluoro-fenil) -metanona PM 215.64 PM 192.99 PM 268.65 C8H10CIN3O2 CßH3BrF2 C12H7CIF2N20 El compuesto del título se preparó a partir de 2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Ejepplo 3) y 2-bromo-l,3-difluorobenceno (Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Ejepplo 7. HRMS, observado: 268.0217, Calculado para MA 268.0215. Ejemplo 52 [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2 , 6-difluoro-fenil ) -metanona PM 268.65 PM 178.25 PM 410.45 C,2H7CIF2N20 CßH14N2d2S C^HJOFJN.OJS El compuesto del título se preparó a partir de (2-Amino- 6-cloro-piridin-3-il) - (2 , 6-difluoro-fenil) -metanona (Ejemplo 51) y l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado: 411.1298, Calculado para (M+H)+: 411.1297. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por varios ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados a continuación se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la invención mostraron actividad cdk4/ciclina D con valores Ki inferiores a 3.0 µM; actividades Cdkl y cdk2 con valores Ki inferiores a 8.0 µM. Además, la potencia antiproliferativa de algunos compuestos de la invención se probó en la línea celular de tumor de colon HCT116 con valores de IC50 descritos de un ensayo MTT inferior a 35 µM, preferiblemente inferior a 5 µM. Ejemplo 53 Ensayos Quinasa Ki: Medición Usando ciclina B-CDKl recombinante humana, ciclina ECDK2 humana o complejos ciclina D1-CDK4 humana. Los clones de cADN de GST-ciclinaE (GST-cycE) , CDK2 , GST-ciclinaB (GST-cycB), CDKl , GST-CDK4 y ciclina Di (cycDl) en vectores de baculovirus se proporcionaron por el Dr . W. Harper en el Baylor College of Medicine, Houston, TX. Las proteínas se co-expresaron en células de insecto High Five™ y el complejo se purificó sobre resina de glutation Sefarosa (Pharmacia, Piscataway, NJ) tal como se ha descrito anteriormente (Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75, 805-816). Una forma truncada marcada con 6x-Histidina de la proteína retinoblastoma (Rb) (aminoácidos 386-928) se utilizó como sustrato para los ensayos cycDl-CDK4, cycB-CDKl y cycE-CDK2 (el plásmido de expresión fue proporcionado por la Dra. Veroni-ca Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, Reino Unido) . La proteína Rb es un substrato natural para la fosforilación por CDK4, CDK2 y CDKl (ver Herwig y Strauss Eur. J. Biochem . Vol. 246 (1997) pp, 581-601 y las referencias citadas allí) . La expresión de la proteína de 62 Kd estaba bajo el control de un promotor IPTG inducible en una cepa M15 de E. coli . Las células lisaron mediante sonicación y la purificación se llevó a cabo mediante lisados de unión a pH 8.0 en una columna pretratada de agarosa niquelada con imidazol 1 mM. La resina se lavó entonces varias veces con tampones de pH incrementalmente decrecientes a pH 6.0, y eluído con imidazol 500 mM. La proteína eluída se dializó en HEPES 20 mM pH 7.5, 30% glicerol, 200 mM NaCl, y 1 M DTT. Las existencias de proteína Rb de fusión purificada se cuantificaron para ver la concentración de proteína, se hicieron alícuotas, y se almacenaron a -70°C. Usando las construcciones de proteína descritas antes, los ensayos CDKl, CDK2 , y CDK4 HTRF se pusieron a punto. Éstas se realizaron en formato de 96 pocilios y se leyeron en formato de placas de 384 pocilios. Los ensayos se reali-zaron a 3x de sus respectivas Kms para ATP. En el ensayo CDK4, los compuestos prueba se diluyeron a 3x de sus concentraciones finales en Hepes 25 mM, pH 7.0, 6.25 mM MgCl2, 1.5 mM DTT, 135 gM ATP. Las concentraciones de DMSO no fue mayor de 4.76%. Se añadieron 20 microlitros a los pocilios de una placa de 96 pocilios. La reacción quinasa se inició por la adición de 40 µl /pocilio de una solución que contiene 0.185 gM de Rb y 2,25 µg/ml de CDK4 en Hepes 25 mM, pH 7.0, 6.25 mM MgCl2, 0.003% Tween-20, 0.3 mg/ml BSA, 1.5 mM DTT. Se incluyeron pozos en blanco sin CDK4. Las placas se incubaron a 37°C durante 30 minutos con agitación. La reacción quinasa se terminó por la adición de 15 µl/ pocilio de 1.6 gM de anticuerpo anti-fosfo-Rb (Ser 780) (Cell Signaling Inc.) en Hepes 25 mM, pH 7.0, 24 mM EDTA, 0.2 mg/ml BSA. Tras 30 minutos a 37°C, se añadieron 15 µl/pocillo de IgG anti-conejo 3 nM Lance-Eu-Wl024 marcado y 60 nM Aloficocianina conjugada anti-His6 (PerkinElmer Life Sciences) en Hepes 25 mM, pH 7.0, 0.5 mg/ml BSA. Tras una hora de incubación a 37°C, 35 µl de cada pocilio, en duplicado, se transfirieron a placas negras de 384 pocilios. Las placas se leyeron usando tanto lectores ViewLux o Víctor V (PerkinElmer Life Sciences) usando una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitudes de onda dual de emisión de 615 nm y 665 nm. Los valores de IC50 (la concentración de compuestos de prueba reduce la fluorescencia de lectura del control del ensayo en un 50%) se calcularon primero a partir de lecturas de red a 665nm, normalizado para lecturas de europio a 615nm. Para inhibidores competitivos de ATP, los valores Ki se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación: Ki = IC50/(1 + S/Km) donde S se refiere a la concentración de sustrato (ATP) y Km se refiere a la constante de Michaelis-Menten para el ATP.

Los ensayos CDKl y CDK2 se realizaron de forma similar excepto por pequeñas diferencias en las concentraciones de reactivo y proteína: Los tampones del compuesto y de la enzima para ambos ensayos contenían MgCl2 lOmM. Para CDKl y CDK2 , las concentraciones respectivas del reactivo ATP fueron de 162UM y 90UM. Se usaron CDKl a una concentración de reactivo de 0.15 ng/ul y CDK2 a una coN-centración de reactivo de 0.06 ng/ul. Las concentraciones de reactivo de los reactivos de detección se ajustaron entre 3-12nM Eu-Ab y 60-90nM APC-antiHis 6 para proporcionar señal en unas relaciones de ruido de fondo de la menos 10 a 1.

Ejemplo 54 Ensayos basados en células (ensayo de proliferación tinción de Tetrazolio) ("Ensayo MTT") La proliferación se evaluó mediante el ensayo de tinción con tetrazolio de acuerdo con el procedimiento de Denizot y Lang (Denizot, F. y Lang, R. J Immunol Methods 1986, 89, 271-277). La línea celular usada fue HCT116, una línea celular de carcinoma colorectal obtenida de la American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) . Las células se hicieron crecer en medio McCoy 5A suplementado con FCS 10% y L-glutamina. Las células se sembraron en la densidad de siembra apropiada para proporcionar crecimiento logarítmico durante el curso del ensayo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocilios. Las placas se incubaron toda la noche a 37°C en un incubador humidificado con 5% de C02. El día siguiente, los compuestos prueba se diluyeron en serie a 4 veces la concentración final en el medio apropiado conteniendo 1.2% de DMSO. Un cuarto del volumen final de cada dilución se añadió por duplicado a las placas con células. El mismo volumen de DMSO 1.2% en el medio se añadió a una línea de "pozos control" como la concentración final de DMSO en cada pozo fue de 0.3%. Los pozos a los que no se añadieron células sirvieron como "blanco." Los pozos a los que no se añadieron inhibidor sirvieron como "control sin inhibidor" .

Las placas volvieron al incubador, y en los puntos de tiempo (determinados por sus curvas de crecimiento) las placas se analizaron como se ha descrito antes. Bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2 , 5-difenil-2H-tetrazolio (azul de tiazolilo; MTT; Sigma) se añadió a cada pocilio para proporcionar una concentración final de 1 mg/ml. Las placas se devolvieron al incubador durante 2.5-3 horas a 37°C. El medio con MTT se eliminó y el metabolito de formazan resultante se solubilizó en 100% etanol con agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las lecturas de absorbancia se tomaron en un lector de placas microtituladas (dispositivos de lectura de placas Dynatech y Molecular Devices se usaron de forma indistinta) en una longitud de onda de 570 nm con una referencia a 650 nm. El porcentaje de inhibición (% INH) se calculó sustrayendo de 1.00 la absorbancia del blanco de todos los pozos, luego se sustrae la relación de la absorbancia media de cada duplicado (SAVE) mediante la media de los controles (CAVE) . El número final se multiplica por 100 (% INH = (1.00 - SAVE/CAVE) x 100). La concentración a la que el 90% de inhibición de proliferación celular se obtiene (el ICg0) se determina a partir de la regresión lineal de una representación del logaritmo de la concentración versus porcentaje de inhibición.

Ejemplo 55 Formulación de comprimidos Proceso de elaboración: 1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos . 2. Granular la mezcla de polvo del Paso 1 con Solución de Povidona K3020% (Elemento 4) . 3. Secar la granulación del Paso 2 a 50°C. 4. Pasar la granulación del Paso 3 a través de un equipo de molienda adecuado. 5. Añadir el Elemento 5 a la granulación molida del Paso 4 y mezclar durante 3 minutos. 6. Comprimir la granulación del Paso 5 en una prensa adecuada.

Ejemplo 56 Formulación de cápsulas Proceso de elaboración: 1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutes . 2. Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos . 3. Rellenar en una cápsula adecuada. Ej emplo 57 Preparación de Solución de Inyección /Emulsión Proceso de elaboración: 1. Disolver el elemento 1 en el elemento 2. 2. Añadir los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y mezclar hasta dispersar, luego homogeneizar . 3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. 4. Filtrar de forma estéril a través de un filtro de 0.2 pm y rellenar en viales. Ejemplo 58 Preparación de solución de inyección/ Emulsión Proceso de elaboración: 1. Disolver el elemento 1 en el elemento 2. 2. Añadir los elementos 3 , 4 y 5 al elemento 6 y mezclar hasta dispersar, luego homogeneizar. 3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. 4. Filtrar de forma estéril a través de un filtro de 0.2 µm y rellenar en viales. Aunque la invención ha sido ilustrada por referencia a modalidades específicas y preferidas, aquellos expertos en la materia entenderán que se pueden hacer variaciones y modificaciones a través de experimentación de rutina y práctica de la invención. Así, la invención no intenta limitarse a la descripción anterior, sino para definirse mediante las reivindicaciones anexadas y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula i, caracterizado porque R1 es seleccionada del grupo consistente en heterociclo y heterociclo-alquilo inferior, en donde la mitad del heterociclo en ambas instancias opcionalmente puede ser sustituida por más de cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en: (a) H, (b) alquilo inferior, (C) alquilo inferior sustituido por oxo,OR12,C02R12,NR5R6,S(0)nR15, arilo o C(0)NR5R6, (d) C02R7, (e) COR12, (f) C(0)NR13R14' (g) S(0)nR 15 (h) oxo, (i) OR12; o (j) NR5R6, R2 es seleccionado del grupo consistente en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, en donde cada uno puede ser sustituido por más de cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en: (a) alquilo inferior, (b) alquilo inferior sustituido por halógeno o OR10, (c) halógeno, (d) OR12, (e) N02, (f) CN, (g) NR5R6, (h) S(0)n-R9, y R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por oxo, C02R12, OR12, NR13R14, C(ONR13R14, S02R15, NS02R12, heteroarilo, heterociclo, o heterociclo sustituido por oxo, (d) cicloalquilo, (e) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR13R14, C(0)NR13R14 o S02R15, (f) arilo, (g) arilo sustituido por NR13R14, OR12, C02R12, C(0)nR13R14, S02R15, halógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR13R14 o NR13R14, (h) S02R15, (i) C02R12, (j) COR12 , y (k) OR12 R"°\A° o alternativamente, el grupo -NR5R6 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillos, los átomos del anillos comprendiendo además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillos opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos de N o O adicionales en el anillo o el grupo S02, y los átomos de anillos opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, NR13R14, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R7 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por OR12, C02R12, NR5R6, o C(0)nR5R6, (d) halógeno, ( e) oxo , (f) arilo, (g) arilo sustituido por más de tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno y NR5R6, (h) cicloalquilo, (i) cicloalquilo sustituido por OH, oxo, o NH2, (J) S02R15 , y (k) COR12; R9 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, y (b) alquilo inferior; R10 es seleccionado del grupo consistente en (a) alquilo inferior, (b) arilo, y (c) arilo sustituido por halógeno o NR5R6; R11 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, y (c) alquilo inferior sustituido por oxo y halógeno; R12 es seleccionado del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, y (c) alquilo inferior sustituido por NR5R6 o OR11; R13 y R14 son cada una independientemente seleccionados del grupo consistente en (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, C(0)nR5R6, S02R15, NS02R12, heteroarilo, heterociclo, o heterociclo sustituido por oxo, (d) cicloalquilo, (e) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, CONR5R6 o S02R15, (f) arilo, (g) arilo sustituido por NR5R6, OR12, C02R12, CONR5R6 , S02R15, halógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)nR5R5 o NR5R6; (h) S02R15, (i) C02R12, (j) COR12, y (k) OR'* I R,\ ° o alternativamente, el grupo -NR13R14 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillos comprendiendo además del nitrógeno al que R13 y R14 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos de N o O adicionales en el anillo y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, NR5R6, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R15 es seleccionado del grupo consistente en (a) arilo, (b) arilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12,oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6 , (e) NR5R6, (f) alquilo inferior, (g) alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 O NR5R6, (h) heterociclo, y (i) heterociclo sustituido por el grupo C02R12, COR12, S02R12, alquilo inferior, C(0)nR5R6 o NR5R6; R16 y R17 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en (a) H, y (b) alquilo inferior, o, alternativamente, el grupo -NR16R17 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R16 y R17 átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos de N o 0 adicionales en el anillo y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo y NH2; y n es 0 , 1 o 2 ; o las sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido por halógeno o OR12, y R12 es alquilo inferior.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el halógeno es F y el R12 es metilo.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo consistente en donde R3 es seleccionado del grupo (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por oxo, OR12' C02R12, NR5R6, S02R15, arilo o (d) C(0)nR5R6, (e) C02R7, (f) COR12 , (g) C(0)NR5R6, y (h) S02R15; R4 es seleccionado del grupo (a) H, (b) R11, (c) alquilo inferior, (d) NR5R6, (e) N02, ( f ) oxo (g) CN, y (h) halógeno; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por oxo, C02R12, OR12, NR13R14, C(0)NR13R14, S02R15, NS02R12, heteroarilo, heterociclo, o heterociclo sustituido por oxo, (a) cicloalquilo, (b) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR13R14, C(0)NR13R14 o S02R15, (c) arilo, (d) arilo sustituido por NR13R14' OR12, C02R12, CONR13R14' S02R15, halógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12' oxo, C02R12, CONR13R14 o NR13R14 (e) S02R15, (f) C02R12, (g) COR12, y OR12 o alternativamente, el grupo -NR5R6 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos N o O adicionales en el anillo o el grupo S02, y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, N13R14, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R7 es seleccionado del grupo (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por OR12, C02R12, NR5R6, o (d) CONR5R6, (e) halógeno, ( f ) oxo , (g) arilo, (h) arilo sustituido por más de tres sustituyentes independientemente seleccionado de alquilo inferior, halógeno, o NR5R6, (i) cicloalquilo, (j) cicloalquilo sustituido por OH, oxo, o NH2, (k) S02R15, y ( 1 ) COR12 ; R10 es seleccionado del grupo alquilo inferior, (a) arilo, y (b) arilo sustituido por halógeno o NR5R6; R11 es seleccionado del grupo H, (a) alquilo inferior, y (b) alquilo inferior sustituido por oxo y halógeno; R12 es seleccionado del grupo H (a) alquilo inferior, y (b) alquilo inferior sustituido por halógeno, oxo, NR5R6 o OR11; R13 y R14 son independientemente seleccionados de (a) H, (b) alquilo inferior, (c) alquilo inferior sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, C(0)nR5R6, S02R15, NS02R12, heteroarilo, heterociclo, o heterociclo (d) sustituido por oxo, (e) cicloalquilo, (f) cicloalquilo sustituido por C02R12, OR12, NR5R6, C(0)nR5R6 o S02R15, (g) arilo, (h) arilo sustituido por NR5R6, OR12, C02R12, C(0)NR5R6, S02R15, halógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)nR5R6 y NR5R6; (i) SOsR^, (j) C02R12, (k) COR 12 OR12 R,\ A° o alternativamente, el grupo -NR13R14 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R13 y R14 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo siendo opcionalmente reemplazados por uno o más átomos de N o O adicionales del anillo, y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo, NR5R6, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OR12; R15 es seleccionado del grupo (a) arilo, (b) arilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12 , alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo sustituido por el grupo halógeno, C02R12, S02R10, COR12, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)nR5R6 o NR5R6, (e) NR5R6, (f) alquilo inferior, (g) alquilo inferior sustituido por el grupo halógeno, OR12, oxo, C02R12, C(0)NR5R6 o NR5R6, (h) heterociclo, y (i) heterociclo sustituido por el grupo C02R12, COR12, S02R12, alquilo inferior, C(0)nR5R6 o NR5R6; X es seleccionado del grupo (a) S, (b) SO, (c) S02, (d) O; y n es 0, 1 o 2, o las sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es un heterociclo que es sustituido con más de cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo inferior, S(0)R15, COj-R7, COR12, C(0)NR13R14 .

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un heterociclo que es sustituido por H, alquilo inferior, S(0)R15, CO2R7, COR12, C(0)NR13R14.

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un heterociclo que es sustituido por alquilo inferior que es sustituido por arilo.

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque tiene la fórmula caracterizado porque R18, R19, R20 y R21 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno y OR12.

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el halógeno es F o Cl.

11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste en C02R7, COR12, S02R15, C(0)NR5R6, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por arilo.

12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el arilo es fenilo.

13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es S02R15.

14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R15 es alquilo inferior o NR5R6.

15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es seleccionado de H, OR11 y alquilo inferior.

16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo inferior, o alternativamente el grupo -NR5R6 puede formar un anillo que tenga un total de desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, los átomos del anillo comprendiendo además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, átomos de carbono en el anillo, los átomos de carbono del anillo opcionalmente siendo reemplazados por uno o más átomos de N o O adicionales en el anillo y los átomos del anillo opcionalmente siendo sustituidos por OH, oxo y NH2, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por OR12.

17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R12 es alquilo inferior.

18. Compuesto de fórmula I (a) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; bencilo; (C?-C6) alquilo; S(0)2- (C?-C6) alquilo; C (O) - (C?-C6) alquilo; C (O) 2-(C?-C6) alquilo; y C(0)NH- (C?-C6) alquilo; R4 representa hidrógeno; y R18, R19, R20 y R21 independientemente de cada uno representan (C?-C6) alquilo; -O- (C?-C6) alquilo; y halógeno

19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona; [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona; 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo; [2-Amino-6- (l-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona; l-{4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona; l-{4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -propan-1-ona; 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-eti1carboxamida; 4- [6-Amino-5- (2-fluoro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-metilcarboxamida; [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (3-metoxi-fenil) -metanona; y 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo.

20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona; [2-Amino-6- (l-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-11] - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona; {2-Amino-6- [1- (propano-1-sulfonil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il) - (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona; {2-Amino-6- [1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il}- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -metanona; 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de metilo; 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de propilo; [2-Amino-6- (l-bencil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] -(5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona; 1- {4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona; y l-{4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-l-il}-propan-l-ona.

21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-metilcarboxamida . 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-eti1carboxamida; [2-Amino-6- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] -( 5-fluoro-2-metoxi-feni1 ) -metanona; [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-metoxi-fenil) -metanona; [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenil) -metanona; 4- [6-Amino-5- (2 , 3-difluoro-6-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo; l-{4- [6-Amino-5- (2 , 3-difluoro-6-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona; y l-{4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil ) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona.

22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: [2-Amino-6- (l-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -metanona; 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo; l-{4- [6-Amino-5- (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidin-1-il} -etanona; [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanona; 4- [6-Amino-5- (5-fluoro-2-metoxi-4-cloro-benzoil) -piridin-2-ilamino] -piperidina-1-carboxilato de etilo; y [2-Amino-6- (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) -piridin-3-il] - (2 , 6-difluoro-fenil) -metanona .

23. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

24. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque es adecuada para administración parenteral .

25. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizada porque es para el tratamiento de cáncer .

26. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizada porque es para el tratamiento de tumores sólidos .

27. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizada porque es para el tratamiento de cáncer de mama, pulmón, colon o próstata.

28. Método para tratar un tumor sólido de mama o colon, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

29. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer.

30. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de tumores sólidos .

31. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer de mama, pulmón, colon o próstata.

32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como agente terapéutico.

33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como agente anticanceroso.

34. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores sólidos.

35. Uso de un compuesto de conformidad con la reividicación 1 para el tratamiento de cáncer de mama, pulmón, colon o próstata.

36. Proceso para la producción de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a) un compuesto de la fórmula (A), se convierte en un compuesto de fórmula (B), y b) el compuesto de fórmula (B) además reacciona en presencia de un compuesto organolitio de la fórmula R -Li (c) para dar el compuesto de fórmula c) el compuesto de fórmula (D) además reacciona en presencia de una amina de fórmula R1-NH2 (e) para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, el cual puede d) ser separado de la mezcla de reacción y, si se desea, ser convertido en una sal o éster farmacéuticamente aceptable; en donde R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1.