MX2007009779A - Combinaciones terapeuticas de manidipina y una estatina. - Google Patents

Abstract

Un medicamento que comprende el ester 2-[4-(difenilmetil)-1- piperazinil]etilmetilico del acido (??)-1,4-dihidro-2,6-dimetil- 4-(3-nitrofenil)-3,5piridincarboxilico (manidipina) o una sal fisiologicamente aceptable y una estatina o una sal fisiologicamente aceptable.

Description

COMBINACIONES TERAPÉUTICAS DE MANIDIPINA Y UNA ESTATINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso del éster 2-[4- (difenilmetil) -1-piperazinil] etilmetílico del ácido (+) -l,4-dihidro-2, 6-dimetil -4- (3 -nitrofenil) -3,5-piridincarboxílico (manidipina) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad cardiovascular, dicha enfermedad incluye aterosclerosis, hipertensión combinada e hiperlipidemia, cardiopatía coronaria o arteriopatía coronaria (CAD) , angina de pecho, infarto al miocardio (ataque cardíaco) y apoplejía. En una modalidad particular, la invención se relaciona con un medicamento que comprende una combinación fija de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo con una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la invención también se relaciona con una composición farmacéutica para administración oral que comprende una combinación fija y con un kit que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una Ref. :183830 primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades, trastornos o eventos cardiovasculares que afectan al corazón y/o a los vasos sanguíneos asociados son la causa principal de morbilidad y una de las causas más comunes de muerte. Son causadas principalmente por aterosclerosis la cual es una serie de modificaciones constituidas por engrosamiento y pérdida de elasticidad de la pared de un vaso arterial . La hipertensión e hiperlipidemia, en particular hipercolesterolemia se han considerado como los factores de riesgo principales para el desarrollo de aterosclerosis. En los últimos años se han identificado factores de riesgo nuevos para el desarrollo de aterosclerosis e incluyen inflamación y sus marcadores tales como proteína C reactiva (CRP, por sus siglas en inglés) , tensión oxidativa y disfunción endotelial. Más recientemente, las observaciones clínicas, patológicas y experimentales fundamentan fuertemente el papel de la inflamación sistémica y la patogénesis de una enfermedad cardiovascular (Jain M et al Nat Rev Drug Discov 2005, 4 (12) , 977-987) . En la disfunción endotelial, la homeostasis de la sustancia vasoactiva se interrumpe. Se incrementa la concentración del factor vasoconstrictor angiotensina II, lo que promueve la proliferación y entrada de la molécula- 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1, por sus siglas en inglés), la molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1) y las citocinas y el nivel de la hormona endotelina- 1 vasoconstrictora (ET-1, por sus siglas en inglés). En hipertensión también se ha demostrado una relación estrecha entre trastornos del metabolismo de lípidos y la fibrinólisis dañada, expresada principalmente como concentraciones aumentadas de inhibidor tipo 1 de activador de plasminógeno (PAI-1, por sus siglas en inglés) y actividad disminuida del activador de plasminógeno tisular (t-PA, por sus siglas en inglés) . Las líneas de guía de tratamiento de hipertensión actuales resaltan el papel de la administración del factor de riesgo total e indican no solo disminuir la presión sanguínea sino también disminuir las concentraciones de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) para mejorar el perfil de riesgo cardiovascular global.

El tratamiento con medicamento para hipertensión actualmente se basa en el uso de diferentes clases de medicamento que incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) , bloqueadores del receptor de angiotensina (los ARB) , diuréticos, bloqueadores ß y bloqueadores de canal de calcio (CCB) , (también denominados como antagonistas de calcio) que se pueden separar en dos grupos principales, es decir, dihidropiridinas y los derivados que no son de dihidropiridina. Algunos bloqueadores de canal de calcio de dihidropiridina parecen poseer propiedades antiateroscleróticas . La manidipina éster 2- [4- (difenilmetil) -1-piperazinil] etilmetílico del ácido (+) -1 , 4-dihidro-2 , 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -3 , 5-piridincarboxílico es un bloqueador de canal de calcio de acción prolongada que pertenece a la clase de dihidropiridina. Fue descrita por primera vez en la patente Europea EP 94195. A su vez, la hipercolesterolemia actualmente es controlada con inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, denominadas comúnmente como estatinas . Las estatinas actualmente disponibles en el mercado son lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina. Es bien sabido que las estatinas disminuyen las concentraciones de LDL-colesterol . Además, entre los diversos efectos auxiliares de las estatinas, se ha informado en la literatura que también poseen propiedades antiinflamatorias y se ha sugerido que sus efectos ateroprotectores se pueden deber no solo a un efecto de disminución de lípidos sino también a sus propiedades antiinflamatorias. En particular, algunas estatinas mejoran la función endotelial como se refleja por una reducción en las concentraciones de ICAM-1 e IL-6 (Nawawi H et al Atherosclerosis 2003, 169, 283-291) . Recientemente se ha informado (Ridker P M et al New England J Med 2005, 352, 20-28) que las estatinas disminuyen las concentraciones de CRP de una manera principalmente independiente de las concentraciones de LDL colesterol y que la concentración de CRP que se obtiene como resultado del tratamiento con estatina puede tener relevancia clínica análoga a las de las concentraciones de LDL colesterol que se obtienen con el mismo tratamiento. Por el contrarío, se han presentado datos contrastantes acerca de los efectos de las dihidropiridina de CCB y las concentraciones de CRP. Yasunari K et al (J Am Coll Cardiol 2004, 43, 2116-2123) encontraron que la amlodipina no modifica de manera significativa las concentraciones de CRP en pacientes hipertensos, mientras que Takase H et al (Am J Cardiol, mayo del 2005, 95, 1235-1237 expedida en línea el 9.07.2004) encontraron que la nifedipina disminuye las concentraciones de CRP en el seno coronario de pacientes con angina de pecho, después de tratamiento a largo plazo. Un aspecto benéfico adicional del uso de estatinas o de ciertos bloqueadores de canal de calcio de dihidropiridina se basa en su capacidad de proteger al miocardio de daños relacionados con eventos cardiovasculares tales como infarto al miocardio o apoplejía. Por ejemplo, se ha encontrado que la simvastatina conserva al miocardio isquémico-irrigado nuevamente en corazones de rata normocolesterolémicas (Alian M et al Circulation 1999, 100, 178-184) , mientras que Sakaguchi et al (Circulation 2004, 68, 241-246) han demostrado que las CCB manidipina y benidipina presentan una cardioprotección relevante en un modelo in vitro de isquemia-reperfusión (corazones de rata aislados) . En vista de lo presentado antes, sería altamente ventajoso proporcionar una combinación eficaz de un agente antihipertensivo y una estatina capaz de actuar de una manera aditiva o sinergística ante los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, que se proporcionan adicionalmente con un efecto cardioprotector.

En Imai Y et al (Clin Expert Hyper 1999, 21(8), 1345-1355) se investigó el efecto de la pravastatina sobre la concentración de colesterol total en pacientes con hipertensión además de disfunción renal moderada e hiperlipidemia. Entre otros parámetros se midieron presión sanguínea, colesterol total sérico, HDL colesterol y triglicéridos . Se trató a los sujetos con dihidropiridina CCB durante el estudio y, de acuerdo con la tabla 2, seis de ellos recibieron 16.0 + 5.5 mg de manidipina. Los grupos de pacientes quienes recibieron diversas dihidropiridinas no se identificaron y los resultados obtenidos se han presentado en otra parte, independientemente del tipo de tratamiento. El objetivo del estudio es investigar si pravastatina es capaz de disminuir las concentraciones séricas de colesterol total y LDL en pacientes con disfunción renal moderada. Los resultados demostraron que el tratamiento con pravastatina reduce la concentración sérica de colesterol total de 251.4 mg/dl a 218.2 mg/dl y por lo tanto en un menor grado (aproximadamente 13%) del presentado en la técnica anterior únicamente para pravastatina (más de 20%) . La presión sanguínea no cambió durante el estudio. El documento de Jukema et al., es medido en Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16(3), 425-30 se relaciona con un análisis retrospectivo de una investigación clínica denominada el Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) con el fin de evaluar los efectos de pravastatina en el progreso de aterosclerosis en pacientes tratados con CCB. No obstante, el ensayo REGRESS no está diseñado para estudiar el efecto de la administración de CBB, y los autores mismos reconocen que no se pueden extraer conclusiones definitivas respecto al efecto benéfico de agregar un CCB a un tratamiento para disminuir lípidos (página 429, col. 2, líneas 11-14). Además, los autores también remarcaron que no se sabía si la totalidad de los CCB o únicamente parte de estos medicamentos son capaces de extender el efecto antiaterosclerótico de pravastatina. No se menciona a la manidipina entre los CCB. En vista de los posibles efectos benéficos sobre la aterosclerosis también se han descrito en la literatura de patente combinaciones de un bloqueador de canal de calcio de dihidropiridina con un agente que disminuye lípidos en particular una estatina. El documento WO 99/11259 ('259) a nombre de Pfizer describe combinaciones farmacéuticas de amlodipina y atorvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, kits que contienen dichas combinaciones y métodos de uso de dichas combinaciones para tratar a sujetos que padecen de angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión combinada e hiperlipidemia y para tratar a sujetos que presentan síntomas de riesgo cardíaco. En el texto se informa que los efectos antiaterosclerótico, contra angina, antihipertensivo e hipolipidémico de la combinación son mayores que los efectos contra la angina obtenidos al administrar los dos ingredientes activos por separado. También se informó que el efecto de la combinación es para el manejo de riesgo cardíaco en un mamífero con riesgo de sufrir un efecto cardíaco adverso, efecto el cual es mayor que la suma de los efectos de la suma de los efectos de manejo de riesgo cardíaco que se obtienen al administrar los dos ingredientes activos por separado. En los ejemplos se demuestra la utilidad de la combinación de la invención por la actividad en protocolos clínicos a los que se hace referencia como el tratamiento de aterosclerosis, angina, hipertensión y a la administración de riesgo cardíaco. En particular, la combinación se encuentra que es eficaz para disminuir o suprimir el progreso o para causar regresión de la enfermedad de arteria coronaria existente. El documento WO 99/11260 ('260) y WO 99/11263 ('263) son aplicaciones similares en relación a combinaciones farmacéuticas de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y agentes antihipertensivos los cuales no son amlodipina y sales de los mismos y con combinaciones farmacéuticas de amlodipina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y estatinas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, el documento WO 00/64443 a nombre de Masón, se refiere a una combinación de amlodipina ya sea con atorvastatina o un metabolito de atorvastatina. La combinación muestra un efecto antioxidante sinergístico sobre la peroxidación de lípidos en lipoproteínas humanas de baja densidad (LDL) y vesículas de membrana enriquecidas con ácidos grasos poliinsaturados. Más recientemente, Fogari et al (J Hypertens 22 (Suppl 2) 2004, S365) han evaluado el efecto de la combinación de amlodipina-atorvastatina en el activador de plasminógeno tisular (t-PA) y la actividad inhibidora (PAI-1) en pacientes hipertensos, hipercolesterolémicos con resistencia a insulina los cuales se caracterizan por fibrinólisis dañada. Los resultados sugieren que en pacientes hipercolesterolémicos e hipertensos con una sensibilidad dañada a insulina, la combinación de amlodipina-atorvastatina mejora el equilibrio fibrinolítico y disminuye la presión sanguínea más que una monoterapia única.

El documento WO 01/21158 a nombre de Bayer se relaciona con una combinación de por lo menos un compuesto de dihidropiridina tal como nifedipina o lacidipina, preferiblemente nifedipina y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, preferiblemente cerivastatina, para el uso de esta combinación para tratar trastornos cardiovasculares, para medicamentos que contienen esta combinación y con la producción de los mismos. Los inventores genéricamente establecieron que la combinación de la invención muestra un efecto antioxidante sinergístico de manera que se pueden reducir la dosis de los dos ingredientes activos. También establecen que la combinación de nifedipina y cerivastatina resultan ser efectivas para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares. Únicamente se presentan ejemplos de las formulaciones . Las combinaciones adicionales propuestas en la literatura entre un bloqueador de canal de calcio y una estatina comprenden a amlodipina y simvastatina, lacidipina y simvastatina, amolodipina y lovastatina, nifedipina y lovastatina y felodipina y simvastatina. El documento WO 01/15744 se relaciona con un método para tratar un sujeto para reducir el riesgo de un trastorno cardiovascular que comprende seleccionar y administrar a un sujeto quien se sabe tiene una concentración superior a la normal de marcadores de inflamación sistémica, un agente que se selecciona de un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador de receptor adrenérgico ß, un inhibidor de ciclooxigenasa-2 o un inhibidor de sistema de angiotensina. En la prueba se establece genéricamente que el método puede comprender además la administración conjunta de otros agentes que incluyen un agente reductor de lípidos. Entre los marcadores de inflamación sistémica, se mencionan a CRP y la molécula de adhesión celular soluble ICAM-1. Aunque diversas composiciones comprenden un agente antihipertensivo, y en particular dihidropiridina, en combinación con un agente que reduce lípidos y en particular con una estatina, se ha propuesto en la técnica anterior que aún existe la necesidad de un medicamento más eficaz para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un medicamento que comprende éster 2- [4- (difenilmetil) -1-piperazinil] etilmetílico del ácido (+) -1, 4-dihidro-2 , 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -3 , 5-piridincarboxílico (manidipina) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Ventajosamente, la estatina se selecciona de lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastina y rosuvastatina. Una estatina preferida es simvastatina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 muestra el curso en el tiempo de la presión diastólica final ventricular izquierda (LVEDP, por sus siglas en inglés) , preparaciones de corazón de rata sometidas a perfusión y sometidas a isquemia-reperfusión. Los corazones se extirpan de ratas tratadas oralmente durante 5 días consecutivos con manidipina y simvastatina solas o combinadas. La gráfica de barras muestra la cuantificación de área bajo la curva (.ABC) relacionada con las curvas LVEDP (panel derecho) . Los datos son medias + SEM de 8 corazones por grupo. * P < 0. 05 , * *P<0. 01 , * * *P<0. 001 versus control; *P<0. 01 versus simvastatina solo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso del éster 2- [4- (difenilmetil) -1-piperazinil] etilmetílico del ácido (+) -1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (3 -nitrofenil) -3,5-piridincarboxílico (manidipina) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad cardiovascular, dicha enfermedad incluye aterosclerosis, hipertensión combinada e hiperlipidemia, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria (CAD) , angina de pecho, infarto al miocardio (ataque cardíaco) y apoplejía. En una modalidad particular, la invención se relaciona con un medicamento que comprende una combinación fija de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo con una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la invención también se relaciona con un kit que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación. Se ha encontrado en realidad, en un ensayo clínico preliminar, que la manidipina en las combinaciones de la presente invención actúa de una manera aditiva y/o sinergística con la estatina sobre los factores de riesgo múltiples de aterosclerosis e inflamación. La administración combinada de manidipina con una estatina reduce de manera significativa la presión sanguínea tanto sistólica como diastólica (SBP y DBP, por sus siglas en inglés) en comparación con la manidipina sola y disminuye las concentraciones de colesterol total . La combinación también mejora el equilibrio fibrinolítico y esto representa una ventaja adicional dado que la fibrinólisis dañada también se ha descrito como un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Además, el tratamiento combinado produce un efecto sinergístico en la reducción de la concentración de ICAM-1 en comparación con cada medicamento solo. También se produce un efecto aditivo en la reducción de las concentraciones CRP, un marcador adicional relacionado con la inflamación y con el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. La reducción de los marcadores de inflamación es particularmente sorprendente y nunca se había descrito antes para una combinación entre un bloqueador de canal de calcio de dihidropiridina con una estatina. También se investigaron los efectos cardioprotectores de la combinación de la invención de manidipina con una estatina. En un estudio llevado a cabo utilizando corazón de rata aislado e irrigado, se ha encontrado que la administración combinada de manidipina con simvastatina proporcionada oralmente durante 5 días consecutivos, provoca una inhibición notable de la disfunción ventricular post-isquémica. La reducción de la rigidez ventricular y la recuperación de la capacidad de contracción del miocardio inducida por dicha combinación parece concordar con la interacción farmacodinámica de tipo sinergístico. En virtud de los hallazgos descritos en la presente solicitud, la manidipina en combinación con una estatina pueden resaltar para ser útiles para tratar o evitar eficazmente enfermedades cardiovasculares y para proteger a pacientes de daños al miocardio relacionados con eventos cardiovasculares tales como infarto al miocardio y apoplejía. La manidipina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y la estatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma se pueden administrar por separado o juntas, preferiblemente juntas en una cantidad y relación cuantitativa fija como una combinación fija. La manidipina preferiblemente se utiliza en forma de sal clorhidrato. La cantidad de dosificación de manidipina en la combinación fija está comprendida entre 5 y 30 mg. Preferiblemente, la cantidad de dosificación de manidipina como sal clorhidrato está entre 10 y 20 mg.

Ventajosamente, la estatina se selecciona de lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma tal como la sal de sodio. Una de las estatinas preferida es simvastatina. Otras estatinas las cuales se pueden utilizar son rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, dalvastatina, dihidrocompactina y compactina. Las relaciones en las cuales se pueden utilizar manidipina y una estatina en la combinación fija de la invención, son variables. En base en la selección de la estatina, la cantidad de dosificación la cual se puede utilizar dentro del alcance de la presente invención varía en base en los intervalos de dosificación terapéuticos respectivos . Ventajosamente, cuando se utiliza una estatina que se selecciona de simvastatina, pravastatina, fluvastatina y lovastatina, se administra en las siguientes cantidades de dosificación: simvastatina, de manera general 2.5 mg a 160 mg y preferiblemente 10 mg a 80 mg; pravastatina, de manera general 2.5 mg a 160 mg y preferiblemente 10 mg a 40 mg; fluvastatina, de manera general 2.5 mg a 160 mg y preferiblemente 20 mg a 80 mg; y lovastatina, de manera general 2.5 mg a 160 mg y preferiblemente 10 mg a 80 mg. En una de las combinaciones fijas preferidas de la invención, el clorhidrato de manidipina en una cantidad de dosificación de 10 a 20 mg se combina con simvastatina en una cantidad de dosificación de 10 a 80 mg, preferiblemente 40 a 80 mg. Las combinaciones de la presente invención se administran ventajosamente en forma de una composición farmacéutica para administración oral que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas para administración oral ventajosamente pueden estar en forma de comprimidos o cápsulas, preferiblemente comprimidos. De otra manera, cuando la manidipina y la estatina se administran por separado, los componentes individuales se pueden formular por separado. En este caso, los dos componentes individuales no necesitan ser tomados incondicionalmente al mismo tiempo, pero en algunos casos tomarlos en tiempos diferentes puede ser ventajoso para obtener efectos óptimos. En particular, la manidipina es ingerida en la mañana y la estatina en la tarde. En el caso de dicha administración separada, la formulación de los dos componentes individuales, por ejemplo comprimidos o cápsulas, se pueden empacar al mismo tiempo en un medio de recipiente adecuado. Dicho empacado separado de los componentes en un medio de recipiente adecuado también se describe como un kit . Por lo tanto, esta invención también se relaciona con un kit que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación. La combinación de la invención tiene un espectro amplio y variado de acción. Se utiliza principalmente para el tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular tal como angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas, cardiopatía coronaria o arteriopatía coronaria, infarto al miocardio y apoplejía. No obstante, también puede ser útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares que incluyen restenosis, arteriopatía de transplante, ataques isquémicos transitorios, trombosis vascular, insuficiencia cardíaca y supresión cardíaca . Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.

Ejemplo 1 - Efecto de manidipina y simvastatina, solos y combinados en pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos El objetivo de este estudio es evaluar el efecto de la combinación de manidipina-simvastatina en el activador de plasminógeno tisular plasmático (t-PA) y la actividad inhibidora (PAI-1) , en una molécula tipo-1 de adhesión intercelular plasmática (ICAM-l) y la proteína C reactiva (CRP) sérica en pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos . Después de un período de inclusión con placebo de 4 semanas, a 30 pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos se aleatorizan con 20 mg de manidipina o 40 mg de simvastatina o un tratamiento de combinación fija de manidipina y simvastatina, de acuerdo con un diseño cruzado 3 x 3; cada tratamiento tiene una duración de 12 semanas. El último día del período de inclusión placebo y cada período de tratamiento se mide a la presión sanguínea y se toman diversas muestras de sangre (a la misma hora en la mañana) para evaluar la actividad en plasma de t-PA y PAI-1, TC plasmático, ICAM-l y CRP. Los resultados principales se muestran en la siguiente tabla 1.

Tabla 1 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 versus placebo Como se puede apreciar de los resultados que se presentan, la monoterapia con manidipina es significativamente eficaz en reducir los valores medios de presión sanguínea sistólica y diastólica (SBP y DBP) . El tratamiento con simvastatina reduce SBP, pero en un menor grado en comparación con manidipina. El tratamiento combinado con manidipina más simvastatina produce una reducción significativamente mayor tanto en SBP (-22.7 mmHg, p < 0.0001 versus placebo) como en los valores medios de DBP (-18.8 mmHg, p < 0.001 versus placebo) en comparación con cualquiera de los medicamentos solos . La simvastatina reduce de manera significativa el valor medio de colesterol total (-52.7 mg/dl, p < 0.05 versus placebo) . La adición de manidipina no modifica de manera significativa un efecto de disminución de lípidos de la simvastatina. El tratamiento con manidipina sola no afecta la actividad de PAI-1 en plasma mientras que incrementa de manera significativa la actividad de t-PA (+0.22 U/ml, p < 0.05 versus placebo). La monoterapia con simvastatina disminuye de manera significativa la actividad de PAI- (-8.5 U/ml, p < 0.05 versus placebo) y no afecta de manera significativa la actividad de t-PA. La combinación produce una reducción significativamente mayor en la actividad de PAI-1 (-8.7 U/ml, p < 0.05 versus placebo) e incrementa la actividad de t-PA (+0.24 U/ml, p < 0.05 versus placebo) lo que indica que mejora de manera significativa el equilibrio fibrinolítico. Tanto la manidipina (-17.6 ng/ml, p < 0.05 versus placebo) como la simvastatina (-30.4 ng/ml, p < 0.05 versus placebo) son eficaces para reducir las concentraciones de ICAM-l. De manera interesante, se encontró que el tratamiento combinado reduce adicionalmente el valor medio de ICAM-1 (-47.7 ng/ml, p < 0.05 versus placebo). También parece producirse un efecto aditivo por el tratamiento combinado en la reducción de las concentraciones de CRP, el otro marcador que está asociado con el riesgo relativo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Los resultados que se obtienen, en particular en vista de los efectos en ICAM-l y CRP sugieren que la combinación de la presente invención puede representar un tratamiento útil para disminuir los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Ejemplo 2 - Efecto de manidipina y simvastatina solo y combinado para evitar daños al miocardio inducidos por isquemia-reperfusión El objetivo de este estudio es evaluar los efectos protectores de la combinación de manidipina-simvastatina contra el daño por isquemia-reperfusión al miocardio en rata. El estudio se realiza de acuerdo con el método descrito previamente (Rossoni G et al Pharmacol Exp Ther. 2003 307 (2) , 633-9) . Se dividen aleatoriamente ratas macho Wistar en seis grupos (n = 6-8 ratas por grupo) . Se administran manidipina (1 mg/kg y 3 mg/kg) , y simvastatina (1 mg/kg) solo o combinado por sonda oral una vez al día durante cinco días consecutivos . Se determinan los siguientes parámetros: i) la presión diastólica final ventricular izquierda (LVEDP, por sus siglas en inglés) y la presión desarrollada ventricular izquierda (LVDevP, por sus siglas en inglés; presión sistólica ventricular izquierda pico menos LVEDP) ; ii) las actividades de creatina cinasa (CK) y lactato deshidrogenasa (LDH) en el irrigado cardíaco. Los datos se expresan como la media + error estándar de la media (S.E.M., por sus siglas en inglés). En preparaciones de corazón a partir de animales control, la isquemia inducida después de un período en reposo con un incremento progresivo en LVEDP, que alcanza un máximo en aproximadamente 20 min (de 5 + l a 37 + 4 mmHg; P < 0.001), el cual permanece sustancialmente sin cambio incluso durante la reperfusión. En preparaciones de corazón de ratas tratadas oralmente con manidipina, el incremento en LVEDP durante los períodos de isquemia y reperfusión se reduce de manera significativa de acuerdo con la dosis utilizada. Por el contrario, en preparaciones de corazón que se obtienen de ratas tratadas con simvastatina (1 mg/kg) , el incremento de los valores de LVEDP es casi similar al de ratas tratadas con vehículo. Cuando se someten a isquemia-reperfusión corazones obtenidos de ratas tratadas con tratamientos combinados (manidipina 1 ó 3 mg/kg + simvastatina 1 mg/kg) , los valores de LVEDP son significativamente menores que los de los tratamientos solos (P < 0.01), lo que lleva al final de la reperfusión a una reducción relevante en la rigidez ventricular izquierda (figura 1) . Los resultados muestran claramente que la estatina administrada a una dosis por si misma casi ineficaz (1 mg/kg) , cuando se combina con manidipina (1 ó 3 mg/kg) proporciona un efecto antihisquémico notable, significativamente mayor que el observado con manidipina sola. Los efectos benéficos obtenidos con la combinación de manidipina/simvastatina se confirman por una recuperación mayor de la capacidad de contracción y reducción de las actividades de CK y LDH en irrigados de corazón durante el período de reperfusión. Tomados juntos, estos resultados parecen indicar una interacción sinergística entre manidipina y simvastatina para reducir la capacidad de contracción ventricular durante la isquemia y la disfunción ventricular en la reperfusión. La combinación de manidipina con una estatina por lo tanto puede representar un tratamiento eficaz para proteger al miocardio de daños asociados con disfunción ventricular post-isquémica. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. El uso del éster 2- [4- (difenilmetil) -1-piperazinil] etilmetílico del ácido (+) -1, 4-dihidro-2 , 6-dimetil-4- (3 -nitrofenil) -3 , 5-piridincarboxílico (manidipina) o una sal fisiológicamente aceptable como un medicamento en combinación con una estatina o una sal fisiológicamente aceptable para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares, en donde el uso disminuye los factores de dicha enfermedad cardiovascular.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la combinación es una combinación fija que contiene manidipina con una estatina juntas en una cantidad y una relación cuantitativa fijas.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la combinación es un kit que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de una estatina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación. . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el factor de riesgo es la condición combinada de hipertensión e hiperlipidemia. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la condición de hiperlipidemia es hipercolesterolemia . 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los factores de riesgo son inflamación y sus marcadores. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde los marcadores de inflamación son la molécula tipo-1 de adhesión intercelular (ICAM-1) o la proteína C reactiva (CRP) . 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la manidipina se administra en una cantidad comprendida entre 5 mg y 30 mg . 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la cantidad de manidipina está comprendida entre 10 mg y 20 mg . 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la estatina se selecciona de lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la estatina es simvastatina. 12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona de aterosclerosis, enfermedad de arteria coronaria (CAD) , infarto al miocardio (ataque cardíaco), apoplejía y angina de pecho. 13. El uso de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable y una estatina o una sal fisiológicamente aceptable en una relación cuantitativa fija como combinación fija para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular. 1

4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : (a) manidipina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y una estatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma en una cantidad y relación cuantitativa fijas, como combinación fija, y (b) un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la manidipina es una cantidad comprendida entre 5 y 30 mg y la estatina es una cantidad comprendida entre 10 y 80 mg . 1

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la manidipina está en forma de sal clorhidrato. 1

6. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizada porque la estatina es simvastatina en una cantidad comprendida entre 40 y 80 mg. 1

7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizada porque la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración oral. 1

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la composición farmacéutica está en forma de un comprimido o una cápsula. 1

9. Un kit, caracterizado porque comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de una estatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda forma de dosificación. 20. El kit de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la cantidad de manidipina está comprendida entre 5 mg y 30 mg. 21. El kit de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la cantidad de estatina está comprendida entre 2.5 mg y 160 mg