MX2007010227A - Derivados de tetrahidroindolona y tetrahidroindazolona. - Google Patents

Derivados de tetrahidroindolona y tetrahidroindazolona.

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MX2007010227A
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tetrahydro
benzamide
trimethyl
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MX2007010227A
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Thomas E Barta
Kenneth He Huang
Jeron Eaves
James Veal
Lifeng Geng
Lindsay Hinkley
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Serenex Inc
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Abstract

Se describen compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de formula (I): en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n Q1, Q2, Q3, Y y X1-X4 son como se definen en la presente. Los compuestos de formula (I) son utiles en el tratamiento de enfermedades y/o condiciones relacionadas con la proliferacion celular tales como cancer, inflamacion, artritis, angiogenesis o similares. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion y metodos para tratar las condiciones mencionadas antes utilizando dichos compuestos.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROI DOLONA Y TETRAHIDROINDAZOLONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados de benceno, piridina y piridazina y de manera más especifica con compuestos tales que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y/o condiciones relacionadas con la proliferación celular tales como cáncer, inflamación y trastornos asociados con inflamación y condiciones asociadas con angiogénesis. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades infecciosas, en particular infecciones micót icas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer se caracteriza por proliferación celular anormal. Las células cancerosas presentan muchas propiedades que las vuelven peligrosas para el hospedador, típicamente incluyen la capacidad de invadir otros tejidos e inducir crecimiento interno capilar que asegura que las células cancerosas proliferantes tengan un suministro de sangre adecuado. Una marca distintiva de las células cancerosas es su respuesta anormal a mecanismos de control que regulan la división celular en células normales y que continúan REF. : 185431 dividiéndose hasta que finalmente matan al hospedador. La angiogénesis es un proceso altamente regulado bajo condiciones normales, no obstante muchas enfermedades son activadas por angiogénesis persistente no regulada. La angiogénesis no regulada puede ser causa de una enfermedad particular directamente o puede exacerbar una condición patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular no sólo se ha implicado en la causa más común de ceguera, sino también se considera que es la causa dominante de muchas enfermedades de los ojos. Además, en algunas condiciones existentes, por ejemplo, artritis, los vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago o en el caso de diabetes se forman capilares nuevos y la retina invade el humor vitreo, produciendo hemorragias y provocando ceguera. El crecimiento y metástasis de tumores sólidos también dependen de la angiogénesis (Folkman, J. , Cáncer Research, 46, 467-473 (1986), Folkman, J. , Journal of the National Cáncer Institute, 82, 4-6 (1989). Por ejemplo, se ha demostrado que los tumores los cuales crecen más de 2 mm deben obtener su propio suministro de sangre y para hacer esto inducen el crecimiento de vasos sanguíneos capilares nuevos. Una vez que estos vasos sanguíneos nuevos se incrustan en el tumor, proporcionan un medio para que las células tumorales entren a la circulación y produzcan metástasis a sitios distintos tales como el higado, pulmón o hueso ( eidner, N . , et al., The New England Journal of Medicine, 324(19, 1-8 (1991). Bajo condiciones de angiogénesis no regulada, los métodos terapéuticos diseñados para controlar, suprimir y/o inhibir la angiogénesis pueden llevar a la abrogación o mitigación de estas condiciones y enfermedades . La inflamación se relaciona con una diversidad de trastornos tales como dolor, cefaleas, fiebre, artritis, asma, bronquitis, cólicos menstruales, tendonitis, bursitis, psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, síndrome de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedades vasculares, enfermedad de Hodgking, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis, hinchazón de posterior a daño, isquemia al miocardio y similares . La proteina 90 de choque térmico (HSP-90, por sus siglas en inglés) es una proteina chaperona celular requerida para la activación de varias proteínas cinasas eucarióticas que incluyen la cinasa CDK4 dependiente de ciclina. La geldanamicina, un inhibidor de la actividad renaturalizadora de proteina de HSP-90 se ha demostrado que tiene actividades antiproliferativas y antitumorales . HSP-90 es una chaperona molecular que guia el plegamiento (naturalización) normal, la disposición intracelular y el recambio proteolitico de muchos reguladores claves del crecimiento y supervivencia celulares. Su función es subvertida durante la oncogénesis para generar transformación maligna posible y facilitar evolución somática rápida y para permitir que las proteínas mutantes retengan o incluso adquieran función. La inhibición de HSP-90 disminuirá estos procedimientos y por lo tanto tiene uso terapéutico potencial (Whitesell L, Lindquist, SL, Nature Rev. Cáncer, 2005, 10,761-72) . Los antibióticos de ansamicina, por ejemplo, herbimicina A (HA) , geldanamicina (GM) , y 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) se considera que ejercen sus efectos anticancerigenos por unión estrecha del receptáculo N terminal de HSP-90 y de esta manera desestabilizan sustratos que normalmente interactúan con HSP-90 (Stebbins, C. et al. Cell 1997, 89, 239-250) . Este receptáculo está altamente conservado y tiene una homología débil con el sitio de unión a ATP de la ADN girasa (Stebbins, C. et al., supra; Grenert, J. P. et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 23843-50). Los estudios in vi tro e in vivo han demostrado que la ocupación de este receptáculo N terminal por ansamicinas y otros inhibidores de HSP-90 altera la función de HSP-90 e inhibe la naturalización de proteínas. A concentraciones elevadas, las ansamicinas y otros inhibidores de HSP-90 se ha demostrado que evitan la unión de sustratos proteinicos a HSP-90 (Scheibel, T. H. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T. . et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell, L., et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328) . También se ha demostrado que las ansamicinas inhiben la liberación dependiente de ATP de sustratos proteinicos asociados a chaperonas (Schneider, C. L. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzinoet al. J. Biol Chem. 1995, 270, 16580-16587). En cualquier caso, los sustratos se degradan por un proceso dependiente de ubiquitina en el proteasoma (Schneider, C. L., supra; Sepp-Lorenzino, L., et al. J. Biol. Claim. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell, L. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328) . La desestabilización del sustrato de HSP-90 se produce en células tumorales y no transformadas de manera similar y se ha demostrado que es especialmente eficaz en un subconjunto de reguladores de señalización, por ejemplo, Raf (Schulte, T. W. et al., Biochem. Biophys . Res. Commun. 1997, 239, 655-9 Schulte, T. W., et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8), receptores esteroides nucleares (Segnitz, B . ; U. Gehring J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith, D. F. et al. Mol. Cell Biol. 1995, 15, 6804-12), v-Src (Whitesell, L., et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328) y ciertas tirosinas cinasas transmembrananales (Sepp-Lorenzino, L. et al., J. Biol. Chez. 1995, 270, 16580-16587) tal como el receptor EGF (EGFR, por sus siglas en inglés) y HER2/Neu (Hartmann, F. , et al. Int. J. Cáncer 1997, 70, 221-9; Miller, P. et al. Cáncer Res. 1994, 54, 2724-2730; Mimnaugh, E. G., et al. J Biol. Clzem. 1996, 271, 22796-801; Schnur, R. et al. J. Med. Chenu . 1995, 38, 3806-3812), CDK4, y p53 mutante (Erlichman et al. Proc. AACR 2001, 42, extracto 4474) . La pérdida inducida por ansamicina de estas proteínas genera la ruptura selectiva de ciertas vias reguladoras y resulta en su presión del crecimiento en fases especificas del ciclo celular (Muise-Heimericks, R. C et al. J. Biol. Chez. 1998, 273, 29864-72) y apoptosis y/o diferenciación de células tratadas de esta manera (Vasilevskaya, A. et al. Cáncer Res., 1999, 59, 3935-40) . De este modo, los inhibidores de HSP-90 presentan ser una gran promesa para el tratamiento y/o prevención de muchos tipos de cánceres y trastornos proliferativos y también constituyen una promesa como antibióticos tradicionales. La inhibición de HSP-90 también ha demostrado que resulta en una regulación por aumento de la expresión de la HSP-70 chaperona. La regulación por aumento de HSP-70 se considera que es un beneficio terapéutico para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas que incluyen pero que no se limitan a: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; demencia con cuerpos de Lewy; esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) ; enfermedad de poliglutamina; corea de Huntington; atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA, por sus siglas en inglés); y ataxias espinocerebelares (SCAl-3,7). Por lo tanto, los compuestos descritos en la invención son de uso terapéutico potencial para el tratamiento de dichas enfermedades neurodegenerativas (Muchowski, P.J. Wacker J.L., Nat. Rev. Neurosci. 2005, 6, 11-22.; Shen H.Y., et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 39962-9). La inhibición de HSP-90 también tiene actividad antimicótica, tanto como un tramiento por si mismo como una politerapia con sustancias antimicóticas estándar tal como la clase de medicamentos azol. Por lo tanto, los compuestos descritos en la invención son de uso terapéutico potencial para el tratamiento de infecciones micóticas que incluyen pero que no se limitan a infecciones micóticas sistémicas que ponen en peligro la vida (Cowen, L.E., Lindquist, S., Science 2005, 309, 2185-9) . La inhibición de HSP-90 también tiene actividad antipalúdica; de esta manera, los inhibidores de esta proteina son útiles como medicamentos antipalúdicos. Por lo tanto, existe una necesidad continua en la técnica por métodos nuevos para tratar cáncer, inflamación y trastornos asociados con inflamación y condiciones o enfermedades relacionadas con angiogénesis no controlada SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto amplio, la invención abarca los compuestos de fórmula I que se muestran en lo siguiente, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos que utilizan dichos compuestos o composiciones en el tratamiento de enfermedades y/o condiciones relacionadas con la proliferación celular tal como cáncer, inflamación, artritis, angiogénesis o similares. La invención proporciona compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 son independientemente: (a) H, (b) halo, o (c) un grupo alquilo de 1 a 15 átomos de carbono en donde hasta seis átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R2 , carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde R22 es: (i) heteroarilo, (ii) arilo, (iii) cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, o (iv) heterocicloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o insaturado, o heterocicloalquilo saturado o insaturado, independientemente, está opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo el cual es independientemente hidroxi, halo, amino, ciano, carboxi, carboxamido, nitro, oxo, -S- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO-arilo, -S02-NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; y cada R22 está opcionalmente fusionado a un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo cíclico saturado de 5 a 8 átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cada c está opcionalmente sustituida en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z, o R23, en donde: Z es ORo o -N(R30)2, en donde cada R30 es independientemente -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o N(R30)2 representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, 1,3- o 1, 4-diazepanilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; R0 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o -acilo de 1 a 6 átomos de carbono; R23 es (1) heteroarilo, (2) arilo, (3) cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, o (4) heterocicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, y los grupos R23 están opcionalmente sustituidos por lo menos un grupo de los cuales es independientemente hidroxi, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO-arilo, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o mono o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo mono-, bi o triciclico de 5-12 miembros fusionado al anillo que contiene Qi y Q2, en donde el anillo de 5-12 miembros está parcialmente insaturado o es aromático y opcionalmente contiene uno o dos de oxigeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno o NR33 en donde R33 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es O, S, NH, N-OH, N-NH2, N-NHR22, N-NH- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N-O-alquilo (de 0 a 6 átomos de carbono) -R22, o N- (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxi); Y es N o CRC, en donde cada Rc es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rc., alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloaiquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: cada grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxamida, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; Rc. es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0RC.', o -N(RCN)2Í en donde RC" es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, en donde : cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; Xi es N o CRC; Qi r Q2 y Q3 son independientemente N o CRQ en donde uno y solamente uno de Qi, Q2 y Q3 es C-R2? y en donde cada RQ es independientemente hidrógeno, halógeno, -NRCN2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o R2i, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; R2i es ciano, -C(0)0H, -C (O) O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula: en donde Ri y R2 son independientemente H, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo, en donde: cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; o Ri y R2 junto con el nitrógeno al cual están ambos unidos forman un heterocicloalquilo el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales los cuales son independientemente 0, N, S o N(RCN); y X4 es 0, S, NH, NOH, N-NH2, N-NH-arilo, N-NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o N-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; X2 y X3 son independientemente C, 0, N o S(0)p en donde p es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1, 2, 3 6 4; con la condición de que cuando (i) X2 es C, entonces R5 y R6 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida, o en donde cualquiera de dos posiciones arilo sustituidas adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo insaturado; o R5 y Re junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; (ii) X2 es N, entonces R6 está ausente y R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (iii) X3 es C, entonces está sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o mono- o di-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y (iv) X2 es 0 o S(0)p entonces Re y R5 están ausentes. La invención también incluye intermediarios que son útiles para la elaboración de los compuestos de la invención. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I y por lo menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable . La invención proporciona adicionalmente, métodos para tratar enfermedades tales como cáncer, inflamación, artritis, angiogénesis e infección en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de fórmula I. La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, inflamación, artritis, angiogénesis o infección. La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios utilizados en dichos métodos. La invención también proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición relacionada con proliferación celular que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de fórmula I a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. La invención también proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición relacionada con proliferación celular que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de fórmula I a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, en donde la enfermedad o condición es cáncer, inflamación o artritis. La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar a un sujeto que padece de una enfermedad o trastorno de proteínas que son proteínas clientes para HSP-90 o que afectan de manera indirecta sus proteínas clientes que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I. La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar a un sujeto que padece de una enfermedad o trastorno de proteínas que son proteínas clientes para HSP-90 o que afectan indirectamente a sus proteínas cliente, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I, en donde, el trastorno mediado por HSP-90 se selecciona del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, apoplejía, isquemia, trastornos cardiacos, trastornos neurológicos, trastornos fibrogenéticos, trastornos proliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedades malignas. La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar a un sujeto que padece de un trastorno fibrogenético de proteínas que son proteínas cliente para HSP-90 o que afectan indirectamente sus proteínas cliente, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I, en donde el trastorno fibrogenético se selecciona del grupo de escleroderma, poliomisitis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis hepática, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar. La invención proporciona métodos para proteger a un sujeto de una infección causada por un organismo que se selecciona de la especie Plasmodi um, preferiblemente Plasmodi um fal ciparum . Estos métodos comprende administrar un compuesto o sal de fórmula I, preferiblemente una cantidad eficaz a un sujeto en riesgo de infección debido a exposición a dicho organismo. La invención proporciona adicionalmente métodos para reducir el nivel de infección en un sujeto en donde la infección es causada por un organismo que se selecciona de la especie Plasmodi um, de manera nuevamente preferible, Plasmodium falciparum . Estos métodos comprenden administrar a un sujeto infectado una cantidad eficaz de un compuesto o sal de fórmula I . La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar a un paciente infectado con un parásito metazoario. Estos métodos involucran administrar una cantidad de un compuesto de la invención eficaz para destruir al parásito. La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar a un paciente infectado con un parásito metazoario en donde el parásito es Plasmodium falciparum .
Estos métodos involucran administrar una cantidad de un compuesto o sal de la invención eficaz de la invención para destruir al parásito. La invención proporciona adicionalmente un compuesto o composición farmacéutica del mismo en un equipo con instrucciones para utilizar el compuesto o composición. La invención proporciona adicionalmente compuestos que se pueden administrar solos o combinados con otros medicamentos o tratamientos conocidos como eficaces para tratar la enfermedad o para mejorar la eficacia general del tratamiento . La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar una infección micótica en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal de fórmula I y un agente o medicamento antimicótico opcional.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la fórmula I, R3 y R4 son, como se indica en lo anterior, independientemente: (a) hidrógeno, (b) halo, o (c) un grupo alquilo que tiene de 1-15 átomos de carbono. Todos, pero no más de aproximadamente seis de los átomos de carbono en el grupo alquilo pueden estar sustituidos independientemente por los diversos grupos indicados en lo anterior en relación con la fórmula I.
Asi, cuando el grupo alquilo es metilo, es decir, un átomo de carbono del grupo alquilo, la sustitución de dicho átomo de carbono, con, por ejemplo, nitrógeno o azufre, el grupo resultante no será un grupo alquilo, en vez de esto será un grupo amino o tio, respectivamente. De manera similar, cuando el átomo de carbono que es sustituido finaliza el grupo alquilo, el grupo terminal se volverá otra porción tal como pirimidinilo, amino, fenilo o hidroxi. La sustitución de un átomo de carbono con un grupo tal como, por ejemplo oxigeno, nitrógeno o azufre, requerirá el ajuste apropiado del número de hidrógenos u otros átomos requeridos para satisfacer la valencia de sustitución de átomos. Asi, cuando la sustitución es N u 0, el número de grupos unidos al átomo que es sustituido se reducirá en uno o dos para satisfacer la valencia del nitrógeno u oxigeno, respectivamente. Las consideraciones similares serán evidentes con facilidad para aquellos expertos en la técnica con respecto a la sustitución por etenilo y etinilo. De esta manera, la sustitución, como se permite en la presente, resulta en que el término "alquilo de 1 a 15 átomos de carbono", como se define en relación con la fórmula I abarque grupos tales como, pero sin limitarse a: amino, hidroxi, fenilo, bencilo, propilaminoetoxi, butoxietilamino, pirid-2-ilpropilo, dietilaminometilo, pentilsulfonilo, metilsulfonamidoetilo, 3- [4- (butilpirimidin- 2-il) etil] fenilo, butoxi, dimetilamino, 4- (2- (bencilamino) etil) piridilo, but-2-enilamino, 4-(l- (metilamino) pent-3-en-2-iltio) fenilo, 2- (N-metilhexanamido) etoxi) metilo y 4- ( ( (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-2-il) but-1-enil ) (metil) amino) -metil) fenilo . Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde R3 y R son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rz?, en donde Zi es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzi es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos incluso más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzi, en donde Zi es -O-, -NH-, y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos preferidos adicionales de fórmula I incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)Rzi, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)Rz?, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos preferidos adicionales de fórmula I incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -ORZ?, en donde Zi es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S0 , o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rzi está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -ORZ?, en donde Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde Xi es carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más preferible alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e Y es CRC, en donde Rc es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De manera más preferible, en compuestos de fórmula I, Xi es carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono e Y es CRC, en donde Rc es -H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo o ciclopropilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Los compuestos aún más preferidos de fórmula I son aquellos en donde 1 es CH . Otros compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH e Y es CRC en donde Rc es -H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o cicloalquil (de 3 a 5 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Los compuestos incluso más preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH e Y es CRC en donde Rc es -H, metilo, etilo, trifluorometilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH e Y es CRC en donde Rc es metilo, etilo o ciclopropilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH e Y es CRC, en donde Rc es trifluorometilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH e Y es CRC, en donde Rc es metilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH e Y es CRC, en donde Rc es etilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH e Y es CRC, en donde Rc es ciclopropilo. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I son aquellos en donde Xi es CH. Y es CRC en donde Rc es -H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y R3 es amino o alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono sustituido en el amino o el alquilo con un arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos en estos grupos cíclicos son hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, oxo, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y nitro. De manera más preferible, los sustituyentes opcionales en estos grupos cíclicos son hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y oxo. Estos grupos cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1-4, preferiblemente 1-3 de estos sustituyentes. Los compuestos aún más preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xx es N. Otros compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es N e Y es CRC en donde Rc es -H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o cicloalquil (de 3 a 5 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Los compuestos incluso más preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es N e Y es CRC en donde Rc es -H, metilo, etilo, trifluorometilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es N e Y es CRC en donde Rc es metilo, etilo o ciclopropilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es N e Y es CRC, en donde Rc es trifluorometilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es N e Y es CRC, en donde Rc es metilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xx es N e Y es CRC, en donde Rc es etilo. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde Xi es N e Y es CRC, en donde Rc es ciclopropilo . Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I son aquellos en donde Xi es N. Y es CRC en donde Rc es -H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y R3 es amino o alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono sustituido en el amino o el alquilo con un arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos en estos grupos cíclicos son hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, oxo, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y nitro. De manera más preferible, los sustituyentes opcionales en estos grupos cíclicos son hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y oxo. Estos grupos cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1-4, preferiblemente 1-3 de estos sustituyentes. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Q3 es CR2X, en donde R2? es un grupo de la fórmula, R7 es 0; e Y es CRC, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, trifluorometilo o cicloalquil (de 3 a 5 átomos de carbono)- alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Dichos compuestos son compuestos de fórmula II en la presente. Otros compuestos preferidos de fórmula II son aquellos en los que R3 y R4 son, como se indica en lo anterior, independientemente: (a) hidrógeno, (b) halo, o (c) un grupo alquilo que tiene 1-15 átomos de carbono. Todos, pero no más de aproximadamente seis de los átomos de carbono en el grupo alquilo pueden estar sustituidos independientemente por los diversos grupos incluidos en relación con la fórmula I. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que Q3 es R2?, en donde: R2? es un grupo de la fórmula, X Rx ; y X3 es C sustituido con R9a y R9b, en donde Rga y Rgb son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Dichos compuestos son los siguientes compuestos de fórmula III. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Q3 es CR21, en donde R21 es un grupo de la fórmula, Qi y Q2 son independientemente C sustituido con R?oa y Riobí respectivamente , en donde R?0a y R10 son independientemente H , o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
Dichos compuestos en lo siguiente son compuestos de fórmula IV . Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Q3 es CR2?, en donde R21 es un grupo de la fórmula, NR2 ; y Xi es C sustituido con Rn, en donde Rn es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rc-, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORC", o -N(RCN)2, en donde Re es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo. Dichos compuestos son en lo siguiente compuestos de fórmula V. Los compuestos preferidos de fórmula V son aquellos en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo. Los compuestos más preferidos de fórmula V son aquellos en donde Rn es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Q3 es CR?, en donde R21 es un grupo de la fórmula, Xx es N. Dichos compuestos son en lo siguiente compuestos de fórmula Va. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde Q3 es CR21, en donde R21 es un grupo de la fórmula, X2 es C sustituido con R5 y Re, en donde R5 y Re son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Dichos compuestos en lo siguiente son compuestos de fórmula VI. Los compuestos preferidos de cualquiera de las fórmulas I-VI incluyen compuestos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Z es -0- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de las fórmulas I-VI en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)Rz?, en donde Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de las fórmulas I-VI en donde R4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno. Los compuestos más preferidos de fórmulas II-VI incluyen aquellos en donde Xx es carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (preferiblemente metilo) e Y es CRC, en donde Rc es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, trifluorometilo, ciclopropilo o ciclopropilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono. De manera más preferible en los compuestos de las fórmulas II-VI, Xx es CH e Y CRC, en donde Rc es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (preferiblemente metilo) . Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de fórmula I en donde Q3 es CR21, en donde: R2x es un grupo de la fórmula X2 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Qi y Q2 son independientemente C sustituidos con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es 0; Y es CRC, en donde: Rc es -H, metilo, etilo, trifluorometilo o ciclopropilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Z es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y n es 1 ó 2. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de fórmula I, en donde Rx y R2 son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Qi y Q2 son ambos CH; X2 es C sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que se seleccionan independientemente; y n es 1. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos que tienen la fórmula VII: VII en donde Xx y Rc son como se definen en la fórmula I; R5 y R6 son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rxx es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rxoa y Riob son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9a y R9b son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y n es 1 ó 2. Los compuestos preferidos de fórmula VII incluyen aquellos en donde Rx y R2 son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10a y Riob son ambos H; y R5 y R6 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de fórmula VII incluyen aquellos en donde Xx es N. Otros compuestos preferidos de fórmula VII incluyen aquellos en donde X es CRC, en donde Rc es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En una modalidad preferida de este aspecto, el grupo Rc derivado de Xx es hidrógeno, metilo o trifluorometilo y el grupo Rc derivado de Y presenta la definición proporcionada en relación con la fórmula I. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos de fórmula VIII, VIII en donde Rc es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo o ciclopropilo; y R?-Rß, Xx y X4 presentan las mismas definiciones que para la fórmula I . Los compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en donde Xx es N. Los compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en donde Xx es CRC, en donde Rc es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En una modalidad preferida de este aspecto, el grupo Rc derivado de Xx es hidrógeno, metilo o trifluorometilo y el grupo Rc derivado de Y presenta la definición proporcionada en relación con la fórmula I. Los compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en los que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Z? es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en donde R3 y R son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es 0. Los compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Z es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; Y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2 -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Z es -O- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es O. Otros compuestos preferidos de fórmula VIII incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R3; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula VIII son aquellos en los que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula VIII son aquellos en los que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula VIII son aquellos en los que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R2 ; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula VIII son aquellos en donde R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros . Otros compuestos preferidos de fórmula VIII son aquellos en donde R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros; y X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula VIII son aquellos en donde R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos de fórmula IX: IX en donde Rxx es hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; Rc es H, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, trifluorometilo o ciclopropilo; y R3, R4 y X4 presentan las mismas definiciones que para la fórmula I. Los compuestos preferidos de fórmula IX incluyen aquellos en donde Rc es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, trifluorometilo o ciclopropilo. Los compuestos preferidos de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos preferidos de fórmula IX incluyen aquellos en donde Rc es metilo, etilo, trifluorometilo o ciclopropilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es O. Los compuestos preferidos de fórmula IX incluyen aquellos en donde Rc es metilo, etilo, trifluorometilo o ciclopropilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Z es -O- o -NH-; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?RZ?, en donde Zx es -O- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3 y R son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S0NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R3; y X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros; y X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula IX incluyen aquellos en donde R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros; y X4 es N-OH. Los compuestos preferidos de fórmulas I-IX incluyen compuestos en donde X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmulas I-IX son aquellos en los que X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R21 es ciano, R7 es 0 e Y es CRC, en donde Rc es H, metilo, etilo, trifluorometilo o ciclopropilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R21 es ciano; R7 es 0 e Y es CRC, en donde Rc es H, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I son aquellos en donde R2? es ciano y X es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en donde R21 es ciano y Qi y Q2 son independientemente C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I son aquellos en donde R2? es ciano y Xx es C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I son aquellos en donde R2? es ciano y X2 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otros compuestos preferidos de fórmula I, R21 es ciano y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I, R21 es ciano y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -O- o -NH-; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I, R2? es ciano y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1 en donde Zx es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en donde R21 es ciano y R4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que: R2? es ciano, y X2 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xx es C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Qi y Q2 son independientemente C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X3 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es 0; Y es CRC en donde Rc es H o CH3; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y n es 1 ó 2. Tales compuestos se refieren en la presente como compuestos de fórmula X. Los compuestos preferidos de fórmula X incluyen aquellos en donde Rx y R2 son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Qi y Q2 son ambos CH; X2 es C sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono seleccionados independientemente; y n es 1. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde R21 es ciano. Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de fórmula XI. Los compuestos preferidos de fórmula XI son aquellos en donde R3 y R4 son independientemente halógeno o hidrógeno . Los compuestos preferidos de fórmula XI son aquellos en donde R3 es halógeno. Los compuestos preferidos de fórmula XI son aquellos en donde R3 es hidrógeno y R4 es halógeno. Los compuestos preferidos de fórmula XI son aquellos en donde R4 es halógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos de fórmula XII: en donde R3 y R4 son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que por lo menos uno de R3 y R4 sea halógeno y Xx, Rc, R5 y Re son como se definen para la fórmula I. Los compuestos preferidos de fórmula XII incluyen aquellos en donde Xx es N. Los compuestos preferidos de fórmula XII incluyen aquellos en donde Xx es CRC, en donde Rc es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de fórmula XII incluyen aquellos en donde R3 es halógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula XII son aquellos en donde R4 es halógeno. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XII son aquellos en donde R3 es fluoro y R4 es hidrógeno o fluoro. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula XII son aquellos en donde R4 es fluoro y R3 es hidrógeno, bromo o fluoro. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula XII son aquellos en donde R4 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XII son aquellos en donde R3 es hidrógeno. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula XII incluyen aquellos en donde R3 y R4 son fluoro. Los compuestos preferidos de fórmula XII son aquellos en donde R3 y R4 son bromo y fluoro, respectivamente. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula I incluyen aquellos de fórmula XIII, XIII en donde R?-Re, X4, Xx y Rc son como se definen en la fórmula I . Los compuestos preferidos de fórmula XIII incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos de fórmula XIII son aquellos en donde R y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z Rzl, en donde Zx es -0- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos de fórmula XIII son aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XIII, R3, R4 y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros. En aspectos más preferidos, las modalidades preferidas descritas previamente de fórmula XIII incluyen compuestos en donde Xx es N o CRC, en donde Rc es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En aspectos más preferidos, las modalidades preferidas descritas previamente de fórmula XIII incluyen compuestos en donde Xx es N. En aspectos más preferidos, las modalidades preferidas descritas previamente de fórmula XIII incluyen compuestos en donde Xx es CRC, en donde Rc es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos de fórmula XIV, XIV en donde Rc es -H, -CH3, -CF3 o ciclopropilo; y R3 y R4 son independientemente halógeno o hidrógeno con la condición de que por lo menos uno de R3 y R4 sea halógeno, y R5 y R6 son como se definen para la fórmula I. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula II a XIV son aquellos en donde R2? es ciano, R es 0 e Y es CH 0 C(CH3) . Otros compuestos preferidos de fórmula II a XIV son aquellos en donde R2? es ciano; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rz?, en donde Zx es -0- o -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula II a XIV son aquellos en donde R2? es ciano; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R2, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R2 . Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula II a XIV son aquellos en donde R2? es ciano; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)Rzl, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En otro aspecto, la invención abarca compuestos de fórmula I en donde Y es CRC, en donde Rc es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono 0 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. En otro aspecto, la invención abarca compuestos de fórmula I en donde Y es CH. En otro aspecto, la invención abarca compuestos de fórmula I en donde Y es CRC, en donde Rc es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. En otro aspecto, la invención abarca compuestos de fórmula I en donde Y es CRC, en donde Rc es metilo, etilo, trifluorometilo o ciclopropilo. En otro aspecto, la invención abarca compuestos de fórmula I en donde Y es CRC, en donde Rc es metilo. En otro aspecto, la invención abarca compuestos de fórmula I en donde Y es CRC, en donde Rc es ciclopropilo. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula 1 incluyen aquellos de fórmula XV, XV en donde X?-X4, Qx, Q2, Rc y R?~R son como se definen en la fórmula I. Los compuestos preferidos de fórmula XV son aquellos en donde Qx y Q2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de fórmula XV son aquellos en donde Rc es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterocicloalquilo. Los compuestos más preferidos de fórmula XV incluyen aquellos en donde Rc es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo o cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula XV incluyen aquellos en donde Rc es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 5 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Los compuestos preferidos adicionales de fórmula XV incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH en donde p es 0, 1 ó 2; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos de fórmula XV incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; y RZ1 es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XV son aquellos en donde R3 y R son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1, en donde RZ? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos más preferidos de fórmula XV son aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -N (H) R22-Rz2, en donde Rz2 es un grupo alquilo de 1 a 13 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de fórmula XVa . Los compuestos preferidos de fórmula XVa son aquellos en donde Xx es N. Los compuestos preferidos de fórmula XVa son aquellos en donde R22 es heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono saturado o heterocicloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono saturado. Los compuestos más preferidos de fórmula XVa son aquellos en donde R22 es heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono saturado o heterocicloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono saturado; y Xx es N. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula XVa son aquellos en donde R22 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono saturado o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono saturado. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula XVa son aquellos en donde R22 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono saturado o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono saturado y Xx es N. Los compuestos preferidos de fórmula XVa son aquellos en donde Xx es N. Tales compuestos se denominan en la presente como compuestos de fórmula XVI. Los compuestos preferidos de fórmula XVI son aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH, en donde p es 0, 1 ó 2 y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Los compuestos preferidos de fórmula XVI incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH, en donde p es 0, 1 ó 2 y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es O. Los compuestos preferidos de fórmula XVI incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH, en donde p es 0, 1 ó 2 y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -0-alquil(de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos de fórmula XVI incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -O- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di- alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos de fórmula XVI incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rz? en donde Zx es -O- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es O.
Otros compuestos preferidos de fórmula XVI incluyen aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl en donde Zx es -0- o -NH-; y Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVI son aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)Rz? en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVI son aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)Rz? en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVI son aquellos en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ1 en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVI son aquellos en donde R3, R4 y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVI son aquellos en donde R3, R4 y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros; y X4 es O. Otros compuestos preferidos de fórmula XVI son aquellos en donde R3, R4 y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros; y X4 es N-OH. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVI son aquellos en donde R3, R4 son ambos -H. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVI son aquellos en donde R3, R4 son ambos -H; y X4 es O. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula XVIII son aquellos en donde R3, R4 son ambos -H; y X4 es N-OH. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula XXII Los compuestos preferidos de fórmula XXII incluyen aquellos en donde Rc es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterocicloalquilo. Los compuestos más preferidos de fórmula XXII incluyen aquellos en donde Rc es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo o cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y X2 es carbono y R5 y R6 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula XXII incluyen aquellos en donde Rc es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 5 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula XXII incluyen aquellos en donde Rc es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, perfluoropropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluorometilo, difluorometilo, perfluoroetilo o trifluorometilo. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde Q3 es C-R2?. En un aspecto más preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde Q3 es C-R2? en donde R21 es ciano. En un aspecto más preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXIV, En otro aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde Xx es N. En un aspecto más preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde Q3 es C-R2? en donde R21 es -C(0)OH, -C (O) -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo de la fórmula: En otro aspecto más preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula I, en donde Q3 es C-R21, en donde R21 es un grupo de la fórmula En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, XXV En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es N. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es N; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0- o -NH-; Rzx es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es N; y R4 es H; y R3 es hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es N; y R4 es H; y R3 es -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es N; R4 es H; R3 es -N(H)RZ1, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y Rc es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo . En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es N; y R3 es H; y R4 es hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; Rzx es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es N; R3 es H; R4 es hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y Rc es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde: Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rc, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0RC" o -N(RCN)2, en donde RC" es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo. En un aspecto más preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)RC', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORC" o -N(RCN)2Í en donde Re es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -0- o -NH-; Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)RC', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORC" o -N(RCN)2, en donde Rc-- es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo; R es H; y R3 es hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; Rzx es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Re, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORe • o -N(RCN)2Í en donde RC" es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo; R4 es H; y R3 es -N(H)RZ1, en donde: Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rc, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORe • o -N(RCN)2A en donde Rc.. es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo; y R4 es H; R3 es -N(H)Rzl, en donde Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo . En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXV, en donde Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Re, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0R " o -N(RCN)2, en donde RC" es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo; R3 es H; y R4 es hidrógeno, halo o -Z?Rzl, en donde Zx es -O- o -NH-; Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. En un aspecto preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula XXIII, en donde Xx es CRxx, en donde Rxx es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Re, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORe • o -N(RCN)2/ en donde Re' es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -heterocicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo; R3 es H; R4 es hidrógeno, halo o -Z?Rz?, en donde Zx es -O- o -NH-; Rzl es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di- alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En otro aspecto, la invención abarca un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto o una sal de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de fórmula I. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, inflamación o artritis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención abarca un empaque que comprende un compuesto o sal de fórmula I en un recipiente con instrucciones de cómo utilizar el compuesto. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con la proliferación celular en un paciente en necesidad de dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con la proliferación celular en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, en donde la enfermedad o condición es cáncer, inflamación o artritis. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad de la proteina 90 de choque térmico en un sujeto en necesidad del mismo. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I, solo o en combinación con otro agente terapéutico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad de la proteina 90 de choque térmico y/o sus proteínas cliente en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el trastorno mediado por HSP-90 se selecciona del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, apoplejía, isquemia, trastornos cardiacos, trastornos neurológicos, trastornos fibrogenéticos, trastornos proliferativos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedades malignas.
En un aspecto preferido, la invención abarca métodos para tratamiento de cáncer en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I en combinación con por lo menos otro agente terapéutico. En un aspecto más preferido, la invención abarca métodos para tratar cáncer en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I, en combinación con por lo menos un agente anticáncerigeno. En otro aspecto preferido, la invención abarca métodos para tratar cáncer, los métodos comprenden la administración a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I, en combinación con radioterapia. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fibrogenético relacionado con la actividad de la proteina 90 de choque térmico en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el trastorno fibrogenético se selecciona del grupo de escleroderma, poliomiositis, lupus sistémico artritis reumatoide, cirrosis hepática, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una actividad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para proteger un sujeto de una infección causada por un organismo que se selecciona de la especie Plasmodi um . En un aspecto preferido, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para proteger a un sujeto de una infección causada por Plasmodium falciparum . En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para reducir el nivel de infección causado por un organismo que se selecciona de la especie Plasmodi um en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En un aspecto preferido, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para reducir el nivel de infección causado por Plasmodium falciparum en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente infectado con un parásito metazoario. En un aspecto preferido, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente infectado por un parásito metazoario el cual es Plasmodi um fal ciparum . En otro aspecto, la invención abarca el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de fórmula I en combinación con uno o más medicamentos antimicóticos conocidos para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente infectado con una infección micótica .
Definiciones El término "alcoxi" representa un grupo alquilo de número de átomos de carbono indicado unido a la porción de la molécula de origen a través de un puente oxigeno. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye aquellos grupos alquilo con un número designado de átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo y similares.
El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono formado por la extracción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo y 3-decenilo. El término "alquenoxi" se refiere a un grupo alquenilo unido al grupo de origen a través de un átomo de oxigeno . El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático que contiene por lo menos un anillo aromático. El anillo aromático opcionalmente se puede fusionar o unir de alguna otra manera a otros anillos de hidrocarburo aromáticos o anillos de hidrocarburos no aromáticos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno y bifenilo. Los ejemplos preferidos de grupo arilo incluyen fenilo, naftilo y antracenilo. Los grupos arilo más preferidos son fenilo y naftilo. El más preferido es fenilo. Los grupos arilo de la invención pueden estar sustituidos con diversos grupos como se indica en la presente. Asi, cualquier átomo de carbono presente dentro del sistema de anillo arilo y disponible para sustitución puede estar unido adicionalmente a una diversidad de sustituyentes de anillo tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alcoxi, heterocicloalquilo de 2 a 9 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, acilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 8 átomos de carbono, sulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, tio de 1 a 8 átomos de carbono, sulfonamido de 1 a 8 átomos de carbono y aminosulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono. El término "carboxi", como se utiliza en la presente, significa un grupo -C02H. El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. Los más preferidos son grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo de la invención pueden estar sustituidos con diversos grupos como se indica en la presente. Asi, cualquier átomo de carbono presente dentro de un sistema de anillo cicloalquilo y disponible para sustitución se puede unir adicionalmente a una diversidad de sustituyentes de anillo tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alcoxi, heterocicloalquilo de 2 a 9 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los términos "halógeno" o "halo" indican flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno en donde cada halógeno es independientemente F, Cl, Br o I. Los halógenos preferidos son F y Cl. Los grupos haloalcoxi preferidos contienen 1-6 carbonos, de manera más preferible 1-4 carbonos y de manera aún más preferible 1-2 carbonos. "Haloalcoxi" incluye grupos perhaloalcoxi tales como 0CF3 u OCF2CF3. Un grupo haloalcoxi preferido es trifluorometoxi . El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, en donde cada halógeno es independientemente F, Cl, Br o I. Los halógenos preferidos son F y Cl. Los grupos haloalquilo preferidos contienen 1-6 carbonos, de manera más preferible 1-4 carbonos y de manera aún más preferible 1-2 carbonos. El término "haloalquilo" incluye grupos perhaloalquilo tales como CF3 o CF2CF3. Un grupo haloalquilo preferido es trifluorometilo . El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el heteroátomo está en un anillo no aromático. El anillo heterocicloalquilo opcionalmente está fusionado o unido de alguna otra manera a otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburos no aromáticos y/o anillos fenilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo más preferidos tienen 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piridinonilo, y pirazolidinilo . Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piridinonilo, dihidropirrolidinilo y pirrolidinonilo. Los grupos heterocicloalquilo de la invención pueden estar sustituidos con diversos grupos como se indica en la presente. Asi, cualquier átomo presente dentro de un anillo heterocicloalquilo y disponible para sustitución puede estar unido adicionalmente a una diversidad de sustituyentes del anillo tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alcoxi, heterocicloalquilo de 2 a 9 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo heteroarilo puede estar fusionado o unido de alguna otra manera a uno o más anillos heteroarilo, anillos de hidrocarburos aromáticos o no aromáticos o anillos heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridina, furano, tienilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina y pirimidinas. Los grupos heteroarilo de la invención pueden estar sustituidos con diversos grupos como se proporciona en la presente. Asi, cualquier átomo de carbono presente dentro del sistema de un anillo heteroarilo y disponible para sustitución puede estar unido adicionalmente a una diversidad de sustituyentes del anillo tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) -alcoxi, heterocicloalquilo de 2 a 9 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, mono- y di-alquil (de 1 a 8 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazolilo, pirimidilo, dibenzofuranilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, triazolilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo y benzopirazolilo . Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos de manera que los compuestos pueden existir en formas estereoisoméricas diferentes. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos, sustancias quirales no racémicas o diastereoisómeros. En estas situaciones, los enantiómeros solos, es decir, las formas ópticamente activas se pueden obtener por síntesis asimétrica o por resolución (separación) de los racematos. La resolución de los racematos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución; la cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna de CLAP quiral, o la formación de derivados de la mezcla racémica con un reactivo de resolución para generar diastereoisómeros, separar los diastereoisómeros por cromatografía y separar el agente de resolución para generar el compuesto original en una forma enantioméricamente enriquecida. Cualquiera de los procedimientos anteriores se puede repetir para incrementar la pureza enantiomérica de un compuesto. Cuando los compuestos descritos de la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimétrica geométrica y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyen las configuraciones cis, trans, Z y E. De igual manera, todas las formas tautoméricas también se entiende que están incluidas.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o aspersión o bien rectalmente en formulaciones de dosificación unitaria que contengan portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos convencionales. El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye las vías percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo intravenosa), intramuscular o intratecal como técnicas de inyección o infusión y similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como comprimidos, trocizcos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves o jarabes o elíxires. Las composiciones diseñadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido alginico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o goma acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos por técnicas conocidas. En algunos casos dichos recubrimientos se pueden separar por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como grageas. Las suspensiones acuosas que contienen a los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes que mejoran la suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos como se encuentran de manera natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un exitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de exitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo o uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina liquida o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes y agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa, mediante la adición de agua proporcionan al ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente que mejora la suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados o los agentes que mejoran la suspensión, se ejemplifican por los ya mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, edulcorantes, saborizantes y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezcla de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas como se encuentran de manera natural, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos como se encuentran de manera natural, por ejemplo, de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y exitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes que mejoren la suspensión que se hayan mencionado en lo anterior. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están agua, solución Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede utilizar incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de fórmula general I también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo para administración rectal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura habitual pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, el medicamento se puede suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores. Para trastornos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo en la boca y la piel, las formulaciones preferiblemente se aplican como un gel tópico, aspersión, ungüento o crema o como un supositorio que contiene los ingredientes activos en una cantidad total, por ejemplo, de 0.075 a 30% p/p, preferiblemente de 0.2 a 20% p/p y de manera mucho más preferible de 0.4 a 15% p/p. Cuando se forman en un ungüento, los ingredientes activos se pueden utilizar ya sea como una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica de manera deseable puede incluir un compuesto el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico. La administración tópica preferiblemente se llevará a cabo utilizando un parche ya sea del depósito o como tipo de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente desde el depósito o microcápsula a través de una membrana dentro del adhesivo permeable al agente activo, el cual está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar como la membrana. El parche transdérmico puede incluir al compuesto en un sistema de solvente adecuado con un sistema adhesivo tal como una emulsión acrílica y un parche de poliéster. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se pueden constituir a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsificante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsificante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsificante hidrofílico con un emulsificante lipofílico el cual actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, uno o varios del emulsificante con o sin uno o varios estabilizantes constituyen lo que se denomina cera emulsificante y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen lo que se denomina base de ungüento emulsificante el cual forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsificantes y los estabilizantes de emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio entre otros. La selección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayor parte de los aceites probablemente se utilice en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Así, la crema preferiblemente debe ser no grasosa, que no manche y un producto que se pueda lavar con consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Los esteres de alquilo monobásicos o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de esteres de cadena ramificada son los que se pueden utilizar. Estos pueden usarse solos o combinados, en base en las propiedades que se necesiten. De manera alternativa, los lipidos con un punto de fusión alto tales como parafina suave blanca y/o parafina liquida u otros aceites minerales también se pueden utilizar. Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios preferiblemente están presentes en dichas formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, de manera ventajosa 0.5 a 10% y de manera particular a aproximadamente 1.5% p/p. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta combinación de invención habitualmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados para la via de administración indicada. Si se administran por vía bucal, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres de alquilo de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y después se pueden comprimir o encapsular para su administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada y se pueden proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estéril isotónica acuosa o no acuosa. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos estériles o granulos que tengan uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administraciones son bien conocidos y de manera amplia en la técnica farmacéutica. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal al dia pueden ser útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas en lo anterior (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 mg por paciente al día) . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para elaborar una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo de administración particular. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día. En el caso de condiciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al dia. No obstante, se comprenderá que el nivel de dosis especifico para un paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, vía de administración y velocidad excreción, la combinación del medicamento y la gravedad de la enfermedad particular bajo tratamiento . Para administración a animales no humanos, la composición también se puede agregar al pienso del animal o al agua para beber. Puede ser conveniente formular las composiciones de pienso o de agua para beber de los animales de manera que el animal la ingiere en una cantidad terapéuticamente apropiada en la composición junto con su dieta. También es conveniente presentar la composición como una premezcla para adición al pienso o al agua para beber. Los animales no humanos preferidos incluyen animales domésticos . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con por lo menos un agente terapéutico adicional o tratamiento, por ejemplo radioterapia, a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. El agente terapéutico adicional o el tratamiento se pueden administrar al mismo tiempo, por separado o secuencialmente con respecto a la administración de un compuesto de la invención. Dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a agentes anticancerígenos, agentes antiinflamatorios y similares. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante el uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos. Los métodos representativos para sintetizar compuestos de la invención se presentan a continuación. Se entiende que la naturaleza de los sustituyentes necesarios para el compuesto objetivo utilizado con frecuencia determina el método de síntesis preferido. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describen en la descripción genérica si no se definen de manera específica en lo siguiente.
Métodos de preparación Procedimiento general Los procedimientos de síntesis representativos para la preparación de compuestos de la invención se indican en lo siguiente en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique de otra manera, Xx, X2, X3, n, R5, R6, R7, Rc, Rn e Y presentan las definiciones indicadas en relación con la fórmula I. La definición de R es como se establece en lo anterior en relación con la fórmula XVII.
Esquema de reacción 1 2 . EtOH NaOH H202 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 NaOH H202 Esquema de reacción 4 EtOH NaOH H202 Esquema de reacción 5 NC\ .0. Et3N O CH3OH 2 . NaOH Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 Zn(R34)2 2. EtOH Pd(DPPF) 2 NaOH Uno de R3, R4 es H o H202 (R34)B(OH)2 A = O, S, NH, Nalquilo y PdCl2 (PPh3) 2 RA = R3 o R4 Na2C03 R34 = alquilo, arilo heteroarilo Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales iniciales y las condiciones de reacción pueden variar, se puede alterar la secuencia de las reacciones y se pueden utilizar etapas adicionales para la elaboración de los compuestos incluidos por la presente invención, como se demuestra en los siguientes ejemplos. En algunos casos puede ser necesaria la protección de algunas funcionalidades reactivas para obtener parte de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de dichos grupos protectores asi como las condiciones necesarias para unir y separar dichos grupos serán evidentes para los expertos en la técnica de sintesis orgánica. Las descripciones de todos los artículos y referencias mencionados en esta solicitud, incluyendo patentes, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
EJEMPLOS La preparación de los compuestos de la invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos los cuales no deben considerarse como limitantes de la invención en cuanto alcance o espíritu para los procedimientos y compuestos específicos descritos en los mismos. En todos los casos, a menos que se especifique de otra manera, la cromatografía en columna se realiza utilizando fase sólida de gel de sílice.
Ejemplo 1 3, 6, 6-trimetil-l, 5, 6, 7-tetrahidroindol-4-ona (Compuesto 1) A una solución de aldehido-1-oxima anti-pirúvico (10 g, 1 equivalente) y 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexanodiona (16.1 g, 1 equivalente) en HOAc-H20 (7:3, 200 ml) se agregan lentamente polvo de zinc (14.95 g, 2 equivalentes) con enfriamiento con un baño maría a temperatura ambiente. La mezcla después se somete a reflujo durante la noche y se concentra a sequedad, se divide entre 300 ml de salmuera y 300 ml de diclorometano. Se ajusta el pH a aproximadamente 6 con NaHC03 acuoso saturado, después la mezcla se extrae con diclorometano (200 ml, tres veces) . Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo 5% en diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se concentran, se trituran en éter-hexano (2:1) durante 1 hora, después se filtran, se lavan con hexano para proporcionar el compuesto del título puro (9 g, 45% de rendimiento) como un sólido. CLEM m/z: ;M+H) = 178.1.
Ejemplo 2 2-bromo-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidroindol-1-il) -benzonitrilo (compuesto 2) El compuesto del título del ejemplo 1 (9.8 g, 55.3 mmoles) y 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (13.27 g, 66.4 mmoles) se disuelve en dimetilformamida anhidra (DMF, 300 ml) . A esto se agrega hidruro de sodio (95%, 2.79 g, 111 mmoles) y la reacción se agita a 55°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega agua. Precipita un sólido canela el cual se filtra, se lava con agua y éter y después se seca al vacio (16.5 g, 84%). CLEM m/z: (M+H) = 358.1.
Ejemplo 3 2- ( trans-4-hidroxi-ciclohexilamino) -4- (3,6,6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida (Compuesto 3) Se carga un frasco de microondas "Personal Chemistry" con el compuesto del título del ejemplo 2 [2-bromo-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzonitrilo (1.072 g, 3.0 mmoles)], trans-4-aminociclohexanol (1.382 g, 12.0 mmoles), acetato de paladio (II) (33.7 mg, 5 moles %), 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) (166.3 mg, 10 moles %) y terbutóxido de sodio (576.7 mg, 6.0 mmoles) . A esto se agregan 20 ml de tolueno y la reacción se calienta con irradiación de microondas a 115°C durante 15 min. Después de permitir que el recipiente de reacción se enfríe, se forma una suspensión y se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea. El producto intermedio se hidroliza por disolución en sulfóxido de dimetilo 25%/etanol, agregando 0.5 ml de hidróxido de sodio 1N y 0.5 ml de peróxido de hidrógeno acuoso 30% seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de considerar que la reacción ha finalizado mediante una determinación por CCD, se diluye la mezcla de DMSO/etanol con agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces, se secan sobre Na2S04 y se evaporan. El compuesto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc-MeOH para proporcionar 575 mg (47% de rendimiento) del compuesto del titulo como un polvo blanco. CLEM m/z: (M+H) = 410.3 Ejemplo 4 2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida (Compuesto 4) Se carga un frasco de microondas "Personal Chemistry" con el compuesto del título del ejemplo 2 (2.858 g, 8.0 mmoles), 4-aminotetrahidropirano (3.236 g, 32.0 mmoles), acetato de paladio (II) (89.8 mg, 5 moles %), 1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno (443.6 mg, 10 moles %) y terbutóxido de sodio (1.538 g, 16.0 mmoles). Los reactivos se suspenden en 40 ml de tolueno y se calientan con radiación de microondas a una temperatura de 115°C durante 15 minutos. Después de permitir que el recipiente de reacción se enfrie, la suspensión se filtra y el filtrado se concentra. Después de purificar el nitrilo intermediario crudo por cromatografía instantánea, se disuelve el nitrilo en sulfóxido de dimetilo 25%/etanol y se agregan 2 ml de hidróxido de sodio 1N y 2 ml de peróxido de hidrógeno acuoso 30% seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de DMSO/etanol se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces, se secan sobre Na2S04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna con EtOAc-MeOH para proporcionar 1-132 g (36%) del compuesto del titulo como un polvo blancuzco. CLEM m/z: (M+H) = 396.7.
Ejemplo 5 2- (2-metoxietilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida (Compuesto 5) Se carga un frasco de microondas "Personal Chemistry" con el compuesto del titulo del ejemplo 2 (107.1 mg, 0.3 mmoles), 2-metoxietilamina (91.3 mg, 1.2 mmoles), acetato de paladio (II) (3.4 mg, 5 moles %), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (16.6 mg, 10 moles %) y terbutóxido de sodio (57.7 mg, 0.6 mmoles). Los reactivos se suspenden en 2 ml de tolueno y se calientan con radiación de microondas a una temperatura de 115°C durante 15 minutos. Después de permitir que el recipiente de reacción se enfríe, la suspensión se filtra y el filtrado se evapora. Después de purificar el nitrilo intermediario crudo por cromatografía instantánea, se realiza hidrólisis al disolver el residuo en sulfóxido de dimetilo 25%/etanol agregando 5 gotas de hidróxido de sodio 1N y 5 gotas de peróxido de hidrógeno acuoso 30% seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de DMSO/etanol después se diluye con agua y se extrae con CH2C12 tres veces. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El compuesto se purifica por cromatografía en columna (hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (94.4 mg, 85% de rendimiento) de un polvo blancuzco. CLEM m/z: (M+H) = 370.2.
Ejemplo 6 2- (2, 3, , 5-trimetoxifenilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil- 4-OXO-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida (Compuesto 6) Se carga un frasco de microondas "Personal Chemistry" con el compuesto del titulo del ejemplo 2 (107.1 mg, 0.3 mmoles), 3, 4 , 5-trimetoxilanilina (219.9 mg, 1.2 mmoles), acetato de paladio (II) (3.4 mg, 5 moles %), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (16.6 mg, 10 moles %) y terbutóxido de sodio (57.7 mg, 0.6 mmoles) . Los reactivos se suspenden en 2 ml de tolueno y se calientan con radiación de microondas a una temperatura de 115°C durante 15 minutos. Después de permitir que el recipiente de reacción se enfríe, la suspensión se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea y se realiza hidrólisis al disolver el producto en sulfóxido de dimetilo 25%/etanol, agregando 5 gotas de hidróxido de sodio 1N y 5 gotas de peróxido de hidrógeno acuoso 30% seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de DMSO/etanol después se diluye con agua y se extrae con EtOAc tres veces. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El compuesto se purifica por cromatografía en columna (hexano/EtOAc) para proporcionar 28.4 mg (20%) del compuesto del título como un polvo amarillo. CLEM m/z: (M+H) = 478.3 Ejemplo 7 2- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida (Compuesto 7) Se carga un frasco de microondas "Personal Chemistry" con el compuesto del titulo del ejemplo 2 (107.1 mg, 0.3 mmoles), 3- (aminometil) piridina (129.8 mg, 1.2 mmoles), acetato de paladio (II) (3.4 mg, 5 moles %), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (16.6 mg, 10 moles %) y terbutóxido de sodio (57.7 mg, 0.6 mmoles). Los reactivos se suspenden en 2 ml de tolueno y se calientan con radiación de microondas a una temperatura de 125°C durante 15 minutos. El nitrilo intermediario crudo se purifica por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc) . La hidrólisis se realiza al resolver el residuo en sulfóxido de dimetilo 25%/etanol agregando 4 gotas de hidróxido de sodio 1N y 4 gotas de peróxido de hidrógeno acuoso 30% y al agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de DMSO/etanol después se diluye con agua y se extrae con EtOAc tres veces. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El compuesto se purifica por cromatografía en columna (hexano/EtOAc) para proporcionar 50 mg (41%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo. CLEM m/z: (M+H) = 403.
Ejemplo 2- (4-oxo-ciclohexilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida (Compuesto 8) Se disuelven en CH2C12 anhidro el compuesto del título del ejemplo 3 [2- ( 4-hidroxi-ciclohexilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indol-l-il) -benzamida] (150 mg, 0.366 mmoles) y peryodinano de Dess-Martin (0.366 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y el compuesto del titulo se aisla como un sólido blanco (36.2 mg, 24% de rendimiento) después de purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc-MeOH. CLEM m/z: (M+H) = 408.3.
Ejemplo 9 2- [trans-4- (2-morfolin-4-iletoxi) ciclohexilamino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-indol-l-il) -benzamida (Compuesto 9) Se carga un frasco de reacción de microondas con el compuesto del título del ejemplo 3 [2- (trans-4-hidroxi-ciclohexilamino) -4- [3,6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -benzamida] (100 mg, 0.244 mmoles), clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina (45.4 mg, 0.244 mmoles), hidruro de sodio (17.3 mg, 0.732 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio. Después de suspender en DMF la mezcla de reacción se calienta a 180°C en el microondas "Personal Chemistry" durante 8 minutos. La solución después se diluye con agua y se extrae en EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se extraen con HCl 2N dos veces. Los extractos acuosos se vuelven básicos con hidróxido de sodio acuoso y se extrae con EtOAc tres veces. Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se concentran y purifican por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH) para proporcionar los compuestos del titulo como un sólido blanco. CLEM m/z: (M+H) = 523.9.
Ejemplo 10 3-bromo-4-cianofenilhidrazina (Compuesto 10) En un matraz de fondo redondo de 250 ml seco y limpio se disuelven 25.34 g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo en 50 ml de tetrahidrofurano bajo N2. A esto se agrega lentamente 50 ml de hidrazina anhidra. El color de la solución cambia de amarillo a rojo-naranja. Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 16 horas. De la solución precipita un sólido cristalino de color amarillo-blanco. La mezcla después se diluye en 50 ml de THF para disolver los sólidos. La capa orgánica después de lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que el pH de la capa orgánica es de aproximadamente 8.5. La capa orgánica se aisla y el solvente se separa bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco. Este se coloca en un embudo de vidrio fritado y se lava con 1.5 ml de agua, seguido por aproximadamente 200 ml de dietiléter. El lavado con éter después se combina con el sólido blanco y se seca bajo presión reducida. Se aisla el compuesto del titulo como un sólido esponjoso blanco o blancuzco (23.43 g, 87.2% de rendimiento). CLEM m/z: calculado = 212.05; observado = 252.98 (M+H+ acetonitrilo).
Ejemplo 11 2-bromo-4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -benzonitrilo (Compuesto 11) En un frasco de reacción de microondas de 20 ml seco y limpio se combinan 2.49 g el compuesto del titulo del ejemplo 10 con 2.14 g de 2-acetil-5, 5-dimetil-l , 3-ciclohexandiona . Los contenidos del frasco se disuelven en etanol-ácido acético (12 ml, 3:1). El frasco se sella y agita con un remolino. El frasco después se coloca en un reactor de microondas y se calienta a 150°C durante 15 min. El frasco después se enfría y se coloca en el refrigerador durante 1 hora. La solución enfriada después se diluye con 8 ml de agua y se vierte en un embudo de vidrio fritado. El sólido naranja se lava con 100 ml de H20, seguido por 25 ml de etanol. El sólido después se seca bajo presión reducida. El compuesto del título se obtiene como un sólido cristalino de color naranja claro (3.7463 g, 88.85% de rendimiento). CLEM m/z M+H = 358.1.
Ejemplo 12 2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -4-3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) -benzamida (Compuesto 12) Se agregan a un frasco de microondas de 2 ml el compuesto del título del ejemplo 11 (100 mg, 0.28 mmoles), Pd(0Ac)2 (3.2 mg, 5 moles%), DPPF (15.5 mg, 10 moles%) y NaOfcBu (54 mg, 0.56 mmoles) . Se agregan 0.5 ml de tolueno y 4-aminotetrahidropirano (56 µl, 0.56 mmoles) y el frasco se evacúa y se retrollena con N2. La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 15 min (microondas) . La mezcla de reacción se filtra y los sólidos se lavan con cloruro de metileno. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y acetato de etilo. El producto se recupera como un sólido blancuzco (88 mg, 83%) . CLEM m/z: (M+H) = 379.3. Se agregan 0.8 ml de etanol, 0.2 ml de DMSO, NaOH (5 N, 93 µl, 2 moles equivalentes) y H202 (0.1 ml, solución 30% en H20) se agregan al pirazol (88 mg, 0.23 mmoles) en un frasco de microondas de 2 ml . La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 10 minutos. El producto se recupera por lavado con H20 y acetato de etilo. El solvente se separa al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (88 mg, 100%), CLEM m/z: (M+H) = 397.3.
Ejemplo 13 2- ( tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) benzamida (Compuesto 13) Se disuelve tetrahidro-tiopiran-4-ona (10.0 g, 86.0 mmoles) y NH40Ac (60 g, 10 moles equivalentes) en 200 ml de MeOH/H20 (1:1). A esto se agrega NaCNBH3 (10.8 g, 172.0 mmoles) y se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. Se separa metanol bajo vacio y el producto se extrae de la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml, 3 veces) y se lava con salmuera. La capa orgánica se lava con 150 ml de HCl acuoso 10% que después se vuelve básica con una solución de NaOH 10% hasta pH 11. La solución básica después se lava con acetato de etilo y se seca sobre MgS04 para proporcionar 4-aminotetrahidrotiopirano el cual se utiliza sin purificación adicional, CLEM m/z: (M+H)+ = 118.2. Se agregan a un frasco de 20 ml de microondas el compuesto 11 (1.4 g, 3.9 mmoles), Pd(OAc)2 (44.7 mg, 5 moles%), DPPF (229 mg, 10 moles%) y NaOtBu (790 mg, 7.8 mmoles). Se agregan 12 ml de tolueno y 4- aminotetrahidrotiopirano (550 mg, 1.2 moles equivalentes) y el frasco se evacúa y se retrollena con N2. La mezcla de reacción se calienta a 130°C durante 20 min (microondas). La mezcla de reacción se filtra y los sólidos se lavan con CH2C12. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y acetato de etilo. Se recupera el producto, 2- (tetrahidro-tiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) -benzonitrilo como 350 mg de un sólido blancuzco, CLEM m/z (M+H)+ = 395.3. El producto precedente (830 mg, 2.1 mmoles) se disuelve en 12 ml de etanol y 3 ml de DMSO al cual se ha agregado NaOH (5 N, 841 µl, 2 moles equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se lava con H20 y EtOAc. El producto se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y acetato de etilo. Se obtiene el compuesto del titulo como 490 mg de un sólido blancuzco, CLEM m/z (M+)+ = 413.2.
Ejemplo 14 2- ( l-oxo-hexahidro-l-tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il)benzamida (Compuesto 14) Se disuelve 2- (tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4-(3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) benzamida en etanol a la cual se le ha agregado H202 (algunas gotas de una solución 30% en H20) . Se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 30 min. Se aisla el producto vía extracción con EtOAc y H20. Se obtiene el compuesto del título como 20 mg de un sólido blancuzco, CLEM m/z (M+H)+ = 429.2.
Ejemplo 15 2- (1, l-dioxo-hexahidro-l-tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6, -trimetil-4 -oxo4 , 5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) benzamida (Compuesto 15) Se disuelve 2- (tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l- il) benzamida (25 mg, 0.063 mmoles) en una mezcla de 1 ml de etanol y 0.25 ml de DMSO a la cual se le ha agregado NaOH (5 N, 25 µl, 2 moles equivalentes) y H202 (exceso, solución 30% en H20) . La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se lava con H20 y EtOAc. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano y metanol. Se obtiene el compuesto del titulo como 20 mg de un sólido blancuzco, CLEM m/z (M+H)+ = 445.2.
Ejemplo 16 6, 6-dimetil-3-trifluorometil-1, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-4-ona (compuesto 16) Una mezcla de 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexanodiona (7.0 g, 49.9 mmoles, 1.0 equivalente), p-toluensulfonilhidrazida (9.3 g, 49.9 mmoles, 1.0 equivalentes) y ácido p-toluensulfónico (100 mg, 0.53 mmoles, 0.01 equivalentes) en 300 ml de tolueno se calienta a reflujo. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se enfría y se agregan a la mezcla de reacción 50 ml de tolueno. La reacción se regresa para calentamiento a reflujo. Después de 1 hora la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectan por filtración, se lavan 3 veces con éter y se secan bajo vacío para proporcionar 3, 3-dimetil-5- (p-tolilsulfonilhidrazono) -ciclohexanona (14.26 g, 93%) como un sólido amarillo claro: CL/EM (m/z) [M+H]+ = 309.1. A una solución/suspensión de 3, 3-dimetil-5- (p-tolilsulfonilhidrazono) -ciclohexanona (4.0 g, 12.97 mmoles, 1.0 equivalentes) en 72 ml de tetrahidrofurano y 24 ml de trietilamina se agrega anhídrido trifluoroacético (1.8 ml, 12.97 mmoles, 1.0 equivalente). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se calienta a 55°C. Después de 15 min la mezcla de reacción es homogénea. Después de 2 h la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se agregan 16 ml de metanol y una solución 1:1 de 16 ml de una solución de agua-hidróxido de sodio acuoso 1M. Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (50 ml, 3 veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se filtra a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se trata con éter. Los sólidos se recolectan por filtración y se lavan con éter. El filtrado se concentra al vacio y el residuo resultante se trata con éter. Los sólidos se recolectan por filtración, se lavan con éter y se combinan con los sólidos iniciales para proporcionar 6, 6-dimetil-3-trifluorometil-1, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-4-ona (1.24 g, 41%) como un sólido naranja rojizo: CL/EM (m/z): [M+H]+ 233.1.
Ejemplo 17 2-bromo-4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) -benzonitrilo (Compuesto 17) Se agrega hidruro de sodio (168 mg, 7.02 mmoles, 1.0 equivalente) a una solución de 6, 6-dimetil-3-trifluorometil-1, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-4-ona (1.63 g, 7.02 mmoles, 1.0 equivalente) en 35 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro. Después de 15 min se agrega como un sólido 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (2.25 g, 11.23 mmoles, 1.6 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a 45°C. Después de 23 h la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se suspende con 10 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo 4 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacio. El residuo se purifica en un equipo Biotage (Si02, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar 2-bromo-4- ( 6, 6-dimeti1-4-oxo-3-trifluorometil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il ) -benzonitrilo (1.83 g, 63%) como un polvo blancuzco, CL/EM: (M+H) = 412.0 Ejemplo li 2- (ciclopent-3-enilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) benzamida (Compuesto 18) Se agregan a un frasco de microondas de 20 ml l-(2-bromo-4-cianofen-4-il) -3, 6, 6-trimetiltetrahidroindazal-4-ona (2.0 g, 5.6 mmoles), Pd(0Ac)2 (64 mg, 5 moles%), DPPF (328 mg, 10moles%) y NaOtBu (1.13 mg, 11.2 mmoles). Se agregan 15 ml de tolueno y 11.2 mmoles de l-amino-3-ciclopenteno y el frasco se evacúa y se retrollena con N2. La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtra y los sólidos se lavan con CH2C12. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y acetato de etilo. El producto se obtiene como 1.35 g de un sólido blancuzco, CLEM m/z (M+H)+ = 361.2. Se disuelve el producto precedente (2.71 g, 7.5 mmoles) en 20 ml de etanol y 5 ml de DMSO y se agregan NaOH (5 N, 2.51 ml, 2 moles equivalentes) y H202 (3.0 ml, solución 30% en H20) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava con H20 y se extrae con EtOAc. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y acetato de etilo. Se obtiene el compuesto del título como 490 mg de un sólido blancuzco, CLEM m/z: (M+H)+ = 379.2.
Ejemplo 19 4- (6, 6-dimetil-4 -oxo-3-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- (3,4, 5-trimetoxianilino) -benzamida (Compuesto 19) Se agrega terbutóxido de sodio (269 mg, 2.80 mmoles, 2.0 equivalentes) a una solución/suspensión agitada de 2. bromo-4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -benzonitrilo (500 mg, 1.40 mmoles, 1.0 equivalentes), 3, 4 , 5-trimetoxianilina (513 mg, 2.80 mmoles, 2.0 equivalentes), acetato de paladio (II) (16 mg, 0.07 mmoles, 0.05 equivalentes) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (78 mg, 0.14 mmoles, 0.10 equivalentes) en 3.75 ml de tolueno. El frasco de reacción se cierra y la mezcla de reacción se calienta 20 minutos a 120°C bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción individuales se diluyen con acetato de etilo, se combinan y se dividen con agua. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacio. El residuo se purifica en un sistema Biotage (Si02, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxianilino) -benzonitrilo (1.59 g, 82%) como un sólido canela: CL/EM (m/z): [M+H]+ 461.9. A una mezcla de 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-metil- 4,5,6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxianilino) -benzonitrilo (1.56 g, 3.39 mmoles, 1.0 equivalente) en 17 ml de una mezcla de 4:1 de etanol-sulfóxido de dimetilo se agregan 2 ml de hidróxido de sodio acuoso 1M y 2 ml de peróxido de hidrógeno 30%. Después de 3 horas la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacío para proporcionar el compuesto del titulo, 4- (6, 6-dimetil- -oxo-3-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- (3, , 5-trimetoxianilino) -benzamida (1.61 g, 99%) como un sólido canela: CL/EM (m/z): [M+H]+ 479.3.
Ejemplo 20 Sal del ácido metansulfónico del éster trans-4-[2-carbamoil-5- (3,6, 6-trimetil- -oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-indol-l-il) -fenilamino] -ciclohexilico del ácido aminoacético (Compuesto 20) Se disuelven 2- (trans-4-hidroxi-ciclohexilamino) -4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indol-l-il) -benzamida (750.0 mg, 1.832 mmoles), N-(terbutoxicarbonil) glicina (641.8 mg, 3.664 mmoles, 2.0 equivalentes), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (702.4 mg, 3.664 mmoles, 2.0 equivalentes) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en 20 ml de CH2C12 y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separa el solvente al vacio y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc) lo que proporciona 780.5 mg (75.2% de rendimiento) de una espuma de color amarillo claro protegida con Boc. El producto precedente se disuelve en 15 ml de CH2C12 y se enfría a 0°C en un baño con hielo. Después se agregan 15 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 5 minutos y a 30 minutos a temperatura ambiente. El ácido trifluoroacético y el CH2C12 se extraen al vacío y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se vuelve básica por adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La suspensión acuosa se extrae con EtOAc 3 veces y las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre Na2S04. La separación del solvente al vacio proporciona 569.7 mg (66.6% de rendimiento a través de acoplamiento y desprotección) de una espuma blancuzca, la cual por CL/EM muestra el producto puro (m/z: (M+H) = 467.3). Esta base libre después se convierte a la sal mesilato por disolución en CH2C12 y se agrega un equivalente a gotas de ácido metansulfónico, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La separación del solvente al vacio proporciona 680.7 mg del compuesto del título como un polvo blancuzco.
Ejemplo 21 Sal del ácido metansulfónico del éster trans-4- [2-carbamoil-5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -fenilamino] -ciclohexílico del ácido dimetilaminoacético (Compuesto 21) Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 20, al sustituir la N- (terbutoxicarbonil) glicina con ácido dimetilaminoacético para proporcionar el compuesto del titulo. CLEM m/z: (M+H) = 495.2.
Ejemplo 22 2- [3- (2-dimetilaminoetoxi) -4 -metoxi fenilamino] -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida (Compuesto 22) A una solución de 10 g de 2-metoxi-5-nitrofenol, 9.37 g de clorhidrato de (2-cloroetil) dimetilamina en 150 ml de dimetilformamida se agregan 2.98 g de NaH lentamente bajo N2 y a temperatura ambiente. La mezcla después se agita a 140°C, calentando con un baño de aceite durante 5 horas. La reacción se concentra a sequedad, se disuelve en 200 ml de HCl 2 M y se lava con acetato de etilo (100 ml, dos veces) . La capa acuosa se vuelve básica con K2C03, se extrae con diclorometano (200 ml, tres veces) y acetato de etilo (100 ml, dos veces), se seca sobre Na2S04, se filtra, se concentra para proporcionar [2- (2-metoxi-5-nitrofenoxi) -etil] -dimetilamina (9.17 g, 65% de rendimiento) . CLEM (m/z) M+H: 241.1. Se mezclan con 200 ml de EtOH 10.53 g del producto precedente y 1 mg de Pd/C 10% y se hidrogena a 138 KpA (50 psi) durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de Celite y la torta de filtro se lava con MeOH. El filtrado se concentra a sequedad para proporcionar 3- ( 2 -dime t i laminoet oxi ) -4 -metoxif enilamina (9.05 g, 98% de rendimiento) . CLEM (m/z) M+H: 211.2. Se mezclan 2 -bromo- 4 - ( 6 , 6-dimet i 1 -4 -oxo-3 -trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo (500 mg, 1 equivalente), 3-(2-dime t ilaminoet oxi )- 4 -met oxi fenilamina (306 mg, 1.2 equivalentes), 14 mg de Pd(OAc)2, 66 mg de DPPF y NaOtBu (214 mg, 2 equi alentes) en 5 ml de tolueno y se someten a microondas a 140°C durante 25 minutos. Después se agregan 10 ml de EtOH(4)/H20 (1) seguido por NaOH (700 mg, 2 equivalentes) y 1 ml de H202. La mezcla se somete a microondas a 100°C durante 15 min, después se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con EtOH 20% en diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo (480 mg, 71%, rendimiento en dos etapas) . CLEM (m/z) : M+H = 560.3.
Ejemplo 23 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il) -2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida (Compuesto 23) Se agregan 4-aminotetrahidropirano (245 mg, 2.42 mmoles, 2.0 equivalentes) y terbutóxido de sodio (233 mg, 2.42 mmoles, 2.0 equivalentes) a una solución/suspensión agitada de 2-bromo-4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo (500 mg, 1.21 mmoles, 1.0 equivalentes), acetato de paladio (II) (14 mg, 0.06 mmoles, 0.05 equivalentes) y DPPF (67 mg, 0.12 mmoles, 0.10 equivalentes) en 3.75 ml de tolueno. El frasco de reacción se tapa y la mezcla de reacción se calienta durante 20 minutos a 120°C bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo y se combina. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacío. El residuo se purifica en un sistema Biotage (Si02, hexano-acetato de etilo) para proporcionar 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -2-(tetrahidropiran-4-ilamino) -benzonitrilo (772 mg, 49%) como un sólido canela: CL/EM (m/z): [M+H]+ 433.7. La elusión adicional con acetato de etilo proporciona 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -2-(tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida (713 mg, 44%) como un sólido amarillo: CL/EM (m/z): [M+H]+ 451.2. A una solución/suspensión de 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -2-(tetrahidropiran-4-ilamino) -benzonitrilo (772 mg, 1.79 mmoles, 1.0 equivalente) en 10 ml de 4:1 de etanol-sulfóxido de dimetilo se agrega 1 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 M y 1 ml de peróxido de hidrógeno 30%. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacio para proporcionar el compuesto del titulo 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida (788 mg, 98%) como un sólido canela: CL/EM (m/z) : [M+H]+ 451.2.
Ejemplo 24 3-difluorometil-6, 6-dimetil-l, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-4-ona (Compuesto 24) Una mezcla de 10 g de 5, 5-dimetilciclohexan-l, 3-diona, 13.3 g de p-toluensulfonilhidrazida, 140 mg del ácido p-toluensulfónico en 450 ml de tolueno se somete a reflujo durante 0.5 h. Después se agregan 100 ml de tolueno y la mezcla se somete a reflujo durante otro 1 h. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, se filtra, los sólidos se lavan con éter (200 ml, tres veces) y se secan completamente para proporcionar la hidrazona como un sólido (20.4 g, 92.7%). CLEM M+H: 309.1 ( P : 308). Se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelven 8.86 g del producto precedente en una mezcla de 100 ml de tetrahidrofurano 30 ml de trietilamina, colocada bajo N2 y se agregan lentamente mientras se agita 5 g de anhídrido difluoroacético, después la mezcla se calienta a 55°C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agregan 35.5 ml de MeOH, seguido por 35.5 ml de una mezcla 1:1 de H20 y NaOH 1 N. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con 120 ml de NH4C1 acuoso saturado, se extrae con acetato de etilo (150 ml, cuatro veces), se seca sobre Na S04, se filtra, se concentra, se purifica por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos para proporcionar 3-difluorometil-6, 6-dimetil-l, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-4-ona (3.12 g, 50.6%). CLEM (M+H): 215.1 ( PM : 214).
Ejemplo 25 2-bromo-4- (3-difluorometil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-1-il) -benzonitrilo (Compuesto 25) Se agregan 350 mg de NaH a una solución de 3.12 g de 3-difluorometil-6, 6-dimetil-l, 5, 6, 7-tetrahidroindazol en 75 ml de DMSO a temperatura ambiente. Después de 20 minutos de agitación se agregan 4.67 g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo y se agita a 45°C durante la noche. La reacción se diluye con 100 ml de NH4C1 acuoso saturado, 100 ml de H20. La mezcla se extrae con acetato de etilo (150 ml, cuatro veces) , se seca sobre Na S0 , se filtra, se concentra, se purifica por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla 1:2 de acetato de etilo/hexanos. El concentrado de las fracciones deseadas se realiza en una suspensión en éter, se agita durante 2 h, se filtra, se lava con hexano para proporcionar un sólido puro de 2-bromo-4-( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-difluorometi1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -benzonitrilo (2.82 g, 49.2%). CLEM m/z: (M+H) = 395.65 (PM: 394) .
Ejemplo 26 4- ( 6, 6-dimeti1- -oxo-3-difluorometil- ,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il) -2- ( tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida (Compuesto 26) La siguiente reacción se lleva a cabo a una escala de 300 mg y por duplicado a una escala de 500 mg : se agregan 4-aminotetrahidropirano (154 mg, 1.52 mmoles, 2.0 equivalentes) y terbutóxido de sodio (146 mg, 1.52 mmoles, 2.0 equivalentes) a una solución/suspensión agitada de 2-bromo-4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-difluorometil-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo (300 mg, 0.76 mmoles, 1.0 equivalentes), acetato de paladio (II) (8.5 mg, 0.04 mmoles, 0.05 equivalentes) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (42 mg, 0.08 mmoles, 0.1 equivalentes) en 2.25 ml de tolueno. El frasco de reacción se tapa y la mezcla de reacción se calienta durante 20 min a 120°C bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo y se combina. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacío. El residuo se purifica en un sistema Biotage (Si02, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar 4- (6, 6-dimeti1-4-oxo-3-difluorometi1-4, 5,6, 7-tetrahidroindazol-1-il) -2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -benzonitrilo (897 mg, 65% de rendimiento) como un sólido canela: CL/EM (m/z): [M+H]+ 415.2. Una elusión adicional con acetato de etilo proporciona el compuesto del título, 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-difluorometil-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida, (131 mg, 9%) como un sólido amarillo: CL/EM (m/z): [M+H]+ 433.3. A una solución/suspensión de 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-difluorometil-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -benzonitrilo (897 mg, 2.16 mmoles, 1.0 equivalentes) en 10.8 ml de una mezcla 4:1 de etanol-sulfóxido de dimetilo se agrega 1 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 M y 1 ml de peróxido de hidrógeno 30%. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacio para proporcionar el compuesto del título, 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-difluorometil-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -2-tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida, (869 mg, 93%) como un sólido canela: CL/EM (m/z): [M+H]+ 433.3.
Ejemplo 27 2- [3- (2-dimetilaminoetoxi) -4-metoxifenilamino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida (Compuesto 27) Se agregan a un frasco de microondas 2-bromo-4-( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-metil-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il ) -benzonitrilo (100 mg, 0.28 mmoles), Pd(OAc)2 (3.1 mg, 5 moles%), DPPF (15.5 mg, 10 moles%) y NaOtBu (52 mg, 0.56 mmoles). Se agregan 0.5 ml de tolueno y 3-(2-dimetilaminoetoxi) -4-metoxifenilamina (118 mg, 2 moles equivalentes) y el frasco se evacúa y se retrollena con N2. La mezcla de reacción se calienta a 130°C durante 30 min (microondas) . La mezcla de reacción se filtra y los sólidos se lavan con CH2C12. El nitrilo producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con CH2C12 y metanol. Este nitrilo (32 mg, 0.66 mmoles) se disuelve en 0.8 ml de etanol y 0.2 ml de DMSO al cual se ha agregado NaOH (5 N, 26 µl, 2 equivalentes) y H202 (exceso, solución 30% en H20) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con H20 y se extrae con EtOAc. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con CH2C12 y metanol. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (10 mg, 30%); CL/EM (m/z): M+H = 506.5.
Ejemplo 28 4- (3-ciclopropilmetil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il) -benzamida (Compuesto 28) Se disuelven 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexanodiona (1.051 g, 7.5 mmoles, 1.5 equivalentes), ácido ciclopropilacético (500.6 mg, 5.0 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (916.3 mg, 7.5 mmoles, 1.5 equivalentes) en 10 ml de CH2C12, se enfría a 0°C en un baño con hielo. Se agrega a gotas durante 2 minutos a la solución de ciclohexanodiona una solución de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (1.238 g, 16.0 mmoles, 1.2 equivalentes) en 5 ml de CH2C12. La mezcla de reacción después se agita a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción después se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía en columna (hexano a EtOA 30%/hexano) para proporcionar 1.022 g (92% de rendimiento) de 2- (2-ciclopropilacetil) -5, 5-dimetilciclohexan-1, 3-diona como un aceite amarillo claro.
Se suspende 2- (2-ciclopropilacetil) -5, 5-dimetilciclohexan-1, 3-diona (111.1 mg, 0.5 mmoles) y clorhidrato de 4-cianofenilhidrazina (84.8 mg, 0.5 mmoles, 1.0 equivalentes en 4 ml de EtOH: AcOH 3:1 y se somete a microondas a 100°C durante 10 minutos. El solvente se separa al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna para proporcionar 81.8 mg (51% de rendimiento) de 4- (3-ciclopropilmetil-6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo como un polvo blancuzco. Después de disolver el nitrilo en 10 ml de 4:1 de EtOH-DMSO, se agregan aproximadamente 0.1 ml de NaOH 1 N (acuoso) y 0.1 ml de H202 30% (acuoso) y la solución se agita durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en salmuera, se extrae con EtOAc tres veces y las reacciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacio para proporcionar 73.2 mg (43% de rendimiento) de 4- (3-ciclopropilmetil-6, 6-dimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-1-il) -benzamida en un sólido blancuzco. CLEM (m/z): M+H = 339.4.
Ejemplo 29 Sal del ácido metansulfónico de 2- [2- (2-dimetilaminoetoxi) -piridin-4-ilamino] -4- (3, 6, 6-1rimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il) -benzamida (Compuesto 29) Se sellan en un tubo a presión 2-cloro-4-nitropiridina (5.3 g, 33.43 mmoles) y 8 ml de N,N-dimetiletanolamina y se agita a 110°C durante 24 horas. La mezcla de reacción después se concentra y se seca bajo presión reducida para eliminar el exceso de N,N-dimetiletanolamina. El residuo amarillo resultante se diluye con HCl 1 N y se recolecta por filtración un sólido amarillo el cual se identifica como 2-cloro-4-nitropiridina . La solución acuosa acida se lava con EtOAc dos veces, se vuelve básica por la adición de NaOH 3 N y se extrae con EtOAc cuatro veces. Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y el solvente se separa al vacío lo que proporciona 3.55 g (50.3% de rendimiento) de N, N-dimetil-N ' - (4-nitropiridin-2-il) -etan-1, 2-diamina como un sólido naranja.
Este producto (3.55 g, 16.807 mmoles) se disuelve en 60 ml de etanol. Se agregan aproximadamente cinco gotas de HCl concentrado, seguido por la adición de la punta de una espátula de Pd/C (10% en peso). El recipiente de reacción se purga con N2, se llena con H2 y se evacúa tres veces y se llena con H2 a una presión de 414 kPa (60 psi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas se verifica por CL/EM la reducción completa del grupo nitro. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el solvente se separa al vacío. El residuo después se disuelve en EtOAc, se lava con NaHC03, acuoso saturado, agua y salmuera y se seca sobre Na2S04. Después de separar el solvente al vacio se obtienen 2.95 g (48.7% de rendimiento en dos etapas) de 2- (2-dimetilaminoetoxi) -piridin-4-ilamina como un sólido rojo ceroso. Se suspenden en 4 ml de tolueno 2-bromo-4- (3, 6, 6-trimetil- -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo (358.2 mg, 1.0 mmoles), 2- (2-dimetilaminoetoxi) -piridin-4-ilamina (362.5 mg, 2.0 mmoles, 2.0 equivalentes), acetato de paladio (II) (11.2 mg, 5 moles*), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (55.4 mg, 10 moles%) y terbutóxido de sodio (192.2 mg, 2.0 mmoles, 2.0 equivalentes) . La mezcla de reacción se somete a microondas a 120°C durante 20 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción, el solvente se separa al vacio y el residuo se diluye con agua. La suspensión acuosa se extrae con EtOAc tres veces y las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El nitrilo intermediario y la amida deseada se recolectan y combinan después de purificación por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH) y se disuelven en 20 ml de 4:1 de EtOH/DMSO. Se agregan cinco gotas de NaOH 1 N y cinco gotas de H202 30% y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluye con agua, se extrae en EtOAc tres veces y las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH) lo que proporciona 347.3 mg (72.9% de rendimiento) de una espuma rosa. Esto se disuelve en CH2C12 y se trata con un equivalente de ácido metansulfónico, se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. CLEM m/z (M+H) = 477.3.
Ejemplo 30 2- (2, 3-dihidroxipropilamino) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida (Compuesto 30) Una mezcla de 2 , 4-difluorobenzonitrilo (1.39 g, 10 mmoles), 3-aminopropano-l, 2-diol (0.911 g, 10 mmoles) y 1.74 ml de etildiisopropilamina en 10 ml de DMSO se somete a microondas a 200°C durante 7 min. Después la mezcla de reacción se vierte en 100 ml de una solución acuosa saturada de NH4C1, se extrae con EtOAc (100 ml, tres veces), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. La mezcla cruda se purifica por cromatografía en gel de sílice instantánea (EtOAc-hexano, 1:1) para proporcionar 2- (2, 3-dihidroxipropilamino) -4-fluorobenzonitrilo (0.87 g, 41.4% de rendimiento). CLEM (m/z): M+H = 211. A una mezcla de 6, 6-dimetil-3-trifluorometil-1, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-4-ona (0.961 g, 4.14 mmoles, 1 equivalente) y NaH (99 mg, 4.14 mmoles, 1 equivalente) en 20 ml de dimetilacetamida se agregan lentamente 2- (2, 3- dihidroxipropilamino) -4-fluorobenzonitrilo (0.87 g, 4.14 mmoles, 1 equivalente). Después la mezcla de reacción se agita a 15°C durante la noche, se enfría, se vierte en 100 ml de una solución acuosa saturada de NH4C1, se extrae con EtOAc (150 ml, tres veces), se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice instantánea eluyendo con EtOAc para proporcionar 2- (2, 3-dihidroxipropilamino) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo (1.7 g, 97% de rendimiento). CLEM (m/z): M+H = 423. Se disuelven 2- (2, 3-dihidroxipropilamino) -4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo (1.7 g, 4 mmoles, 1 equivalente), NaOH (806 mg, 20 mmoles, 5 equivalentes) y 3 ml de H202 en 40 ml de EtOH-agua (4:1) . La mezcla se somete a microondas a 120°C durante 15 minutos, después se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con MeOH 10% en EtOAc para proporcionar 2- (2 , 3-dihidroxipropilamino) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il) -benzamida pura (0.52 g, 29% de rendimiento). CLEM (m/z): M+H = 441.
Ejemplo 31 4- ( 6, 6-dimetil-4 -oxo-3-trifluorometil-4, 5, 6,7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- (tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -benzamida (Compuesto 31) Se agregan a un frasco de microondas 1- (2-bromo-4-cianofen-4-il) -3-trifluorometil-6, 6-dimetiltetrahidroindazal-4-ona (313 mg, 0.76 mmoles), Pd(0Ac)2 (8.7 mg, 5 mmoles %), DPPF (44.5 mg, 10 moles %) y NaOtBu (153 mg, 1.52 mmoles). Se agregan 1 ml de tolueno y 4-aminotetrahidrotiopirano (116 mg, 1.3 moles equivalentes) y el frasco se evacúa y se retrollena con N2. La mezcla de reacción se calienta a 130°C durante 20 min (microondas) . La mezcla de reacción se filtra y los sólidos se lavan con CH2C12. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y EtOAc. El producto se recupera como un sólido blancuzco (23 mg, 7%), CLEM (M+H)+ = 449.4. Este pirazol (23 mg, 0.05 mmoles) se disuelve en 0.8 ml de etanol y 0.2 ml de DMSO al cual se le agrega NaOH (5 N, 21 µl. 2 moles equivalentes) y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y EtOAc. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y EtOAc. Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (16 mg, 67%); LC/EM (m/z): M+H = 467.2.
Ejemplo 32 4- ( 3-difluorometil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-1-il) -2- ( tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -benzamida (Compuesto 32) Se agregan a un frasco de microondas 2-bromo-4- (3-difluorometil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida (300 mg, 0.76 mmoles), Pd(OAc)2 (8.7 mg, 5 moles %), DPPF (44.5 mg, 10 moles %) y NaOfcBu (153 mg, 1.52 mmoles) . Se agregan 1 ml de tolueno y 4-aminotetrahidrotiopirano (116 mg, 1.3 moles equivalentes) y el frasco se evacúa y se retrollena con N2. La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 15 min (microondas) . La mezcla de reacción se filtra y los sólidos se lavan con CH2C12. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y EtOAc. El producto se recupera como un sólido blancuzco (70 mg, 21%) . El pirazol producto precedente (70 mg, 0.16 mmoles se disuelve en 0.8 ml de etanol y 0.2 ml de DMSO al cual se agrega NaOH (5 N, 65 ml, 2 equivalentes) y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se lava con H20 y EtOAc. El producto se purifica utilizando cromatografía instantánea eluyendo con hexanos y EtOAc. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blancuzco (40 mg, 56% de rendimiento); LC/EM (m/z): M+H = 449.2.
Ejemplo 33 2- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -4- (3, 6, 6- trimeti1- -oxo- ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il ) -benzamida (Compuesto 33) Se combinan en un tubo de microondas 2-bromo-4-(3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzonitrilo (1.0 mmoles, 358 mg) , acetato de paladio (0.13 mmoles, 30 mg) y 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.1 mmoles, 56 mg) , terbutóxido de sodio (2 mmoles, 192 mg) , 2 ml de tolueno y 2- (aminometil ) tetrahidrofurano (3 mmoles, 0.31 ml) se agita brevemente y se calienta en un equipo de microondas Personal Chemistry a alta absorbancia, a 110°C durante 900 segundos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se capta en 200 ml de acetato de etilo y se lava con 50 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía, lo que proporciona el intermediario nitrilo deseado como un sólido canela (305 mg, 81% de rendimiento) . Se agregan 6 gotas de DMSO y 4 ml de etanol al nitrilo anterior (0.79 mmoles, 300 mg) . El matraz hace descender su temperatura hasta 50°C en un baño de aceite y se agrega KOH (5.8 mmoles, 325 mg) , seguido por peróxido de hidrógeno 30% (aproximadamente 10 mmoles, 1 ml) . Después de 45 minutos la reacción se capta en 100 ml de acetato de etilo y se lava con 50 ml de agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La cromatografía del residuo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (313 mg, 100% de rendimiento) . CLEM (m/z) : M+H = 397.3.
Ejemplo 34 2- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) -propilamino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida (Compuesto 34) Se combinan en un tubo de microondas de 2-5 ml 2-bromo-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazo1-1-il) -benzonitrilo (1.0 mmoles, 358 mg) , acetato de paladio (0.13 mmoles, 30 mg) y 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.1 mmoles, 56 mg) , terbutóxido de sodio (2 mmoles, 192 mg) , 2 ml de tolueno y N- (3-aminopropil) -2-pirrolidinona (2 mmoles, 0.28 ml), se agita brevemente y se calienta en un equipo de microondas Personal Chemistry a alta absorbancia, a 110°C durante 900 segundos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se capta en 200 ml de acetato de etilo y se lava con 25 ml de agua. La capa acuosa se extrae con 200 ml adicionales de acetato de etilo y la fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía, lo que proporciona el nitrilo deseado como un sólido canela (258 mg, 61%). Se agregan 0.1 ml de DMSO y 4 ml de etanol al nitrilo anterior (0.60 mmoles, 250 mg) . Se hace descender la temperatura del matraz a 50°C en un baño de aceite y se agrega KOH (4.5 mmoles, 255 mg) , seguido por peróxido de hidrógeno a 30% (aproximadamente 10 mmoles, 1 ml) . Después de 30 minutos, la reacción se capta en 100 ml de acetato de etilo y se lava con 50 ml de agua. La capa acuosa se extrae con 100 ml adicionales de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La cromatografía del residuo proporciona la benzamida del título como un sólido blanco (187 mg, 71%) CLEM (m/z) : M+H = 438.2.
Ejemplo 35 2- (2, 2, 2-trifluoroetilamino) -4- (3, 6, 6-1rimeti1-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida (Compuesto 35; Se combinan 2-bromo-4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroinadazol-l-il) -benzonitrilo (2.0 mmoles, 714 mg) , acetato de paladio (0.13 mmoles, 60 mg) , 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (0.2 mmoles, 112 mg) , terbutóxido de sodio (4 mmoles, 384 mg) , 4 ml de tolueno y 2, 2, 2-trifluoroetilamina (8 mmoles, 0.63 ml) en un tubo de microondas de 2-5 ml, se agita brevemente y se calienta en un equipo de microondas Personal Chemistry a alta absorbancia a 110°C durante 900 segundos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se capta en 200 ml de acetato de etilo y se lava con 25 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía lo que proporciona una mezcla del 2- (2,2,2-trifluoroetilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-1-il) -benzonitrilo anticipado (346 mg, 50%) como un sólido canela y el producto final deseado, 2- (2,2, 2-trifluorometilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il) -benzamida como un sólido canela (77 mg, 10%). CLEM (m/z): M+H = 395.1.
Ejemplo 36 Se preparan los siguientes compuestos esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos en los Esquemas de Reacción 1-4 anteriores y descritos en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 37 , 5-dimetil-2- (2-oxopropil) ciclohexan-1, 3-diona (Compuesto 56) Se carga un matraz seco al horno con hidruro de sodio (3.61 g, 142.7 mmoles) al cual se le han agregado 200 ml de DMF anhidra. El matraz se enfría en un baño con hielo antes de agregar 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexanodiona (20.0 g, 142.7 mmoles) y cloroacetona (11.36 ml, 142.7 mmoles) en 100 ml de DMF, de una manera controlada. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se agregan NH4C1 saturado y la mezcla se lava varias veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre MgS04, se filtra y el solvente se separa al vacio (a una temperatura inferior a 40°C). CLEM m/z M+H = 197.1 Ejemplo 3¡ 2,6, 6-trimetil-6, 7-dihidro-lH-indol-4 (5H) -ona (Compuesto 57) La tricetona cruda del ejemplo 37 se disuelve en 300 ml de ácido acético al cual se le agrega acetato de amonio (55 g, 0.714 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 65°C hasta que la totalidad del material ha desaparecido (2-3 h) , se enfría a temperatura ambiente, se agrega a H0 y se lava con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturado tres veces, salmuera una vez y se seca sobre MgS04. El solvente se separa al vacío y el residuo oleoso se hace pasar a través de un tapón de sílice. Las fracciones apropiadas se recolectan y se separa el solvente. El sólido resultante se lava con EtOAc y hexanos (si se agregan demasiados hexanos y el material se fractura separándose de la solución después de la adición de EtOAc y se volverá gomoso. Para corregir esto simplemente agregue un poco de EtOAc) . El sólido se filtra y se lava con hexanos. Se pueden recuperar más sólido por separación del solvente y repetición de este procedimiento. CLEM m/z M+H = 178.1. Se recolectan aproximadamente 5 g de un sólido canela y se identifican como 2, 6, 6-trimetiltetrahidroindol-4-ona .
Ejemplo 39 2-bromo-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzonitrilo (Compuesto 58) Se disuelven pirrol (2, 6, 6-trimetiltetrahidroindol- 4-ona) (1.5 g, 8.5 mmoles) y 2 bromo-4-fluorobenzonitrilo (1.69 g, 8.5 mmoles) en 50 ml de DMF anhidro. A esto se le agrega NaH (95%, 408 mg, 17.0 mmoles) y se agita a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega H20. el producto se separa de la solución y se filtra y se seca bajo vacío (2.4 g, 79%) (100% limpio, determinado por CLEM, producto M+H = 357) .
Ejemplo 40 3-fluoro-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzonitrilo (Compuesto 59) Se disuelven pirrol (2 , 6, 6-trimetiltetrahidroindol- -ona) (1.0 g, 5.6 mmoles) y 3, -dif luorobenzonitrilo (785 mg, 5.6 mmoles) en 20 ml de DMF anhidro. A esto se agrega NaH (95%, 270 mg, 11.2 mmoles) y se agita a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se lava con H20 y EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc-hexanos (1:1) proporciona el producto como un sólido amarillo (100% limpio por CLEM, producto M+H = 397.1).
Ejemplo 41 3-butoxi-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida (Compuesto 60) Se disuelven 3-fluoro-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-indol-l-il) benzonitrilo (148 mg, 0.5 mmoles) y 1-butanol (185.3 mg, 2.5 mmoles) en 1.5 ml de DMF anhidra. A esta solución se agrega NaH (24.0 mg, 1 mmoles) . Después de purgar el recipiente de reacción (frasco de microondas Personal Chemistry) con nitrógeno, el recipiente de reacción se sella y calienta a 100°C durante 300 segundos en microondas Emyrs Optimizer. Después se enfriar, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc dos veces. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera dos veces, se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El residuo amarillo (3-butoxi-4- (2 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzonitrilo) y se disuelve en 3 ml de EtOH y se trata con 1 ml de NaOH 1 N acuoso y una cantidad catalítica de H202. La conversión cuantitativa del nitrilo a la amida se produce después del calentamiento de esta solución a 65°C durante 3 horas. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc proporciona el producto como un sólido blanco (119.9 mg, 65%). (100% puro por CL/EM, producto M'H = 369.2).
Ejemplo 42 2- (fenilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida (Compuesto 61) Se colocan en un frasco de microondas Personal Chemistry 2-bromo-4- (2,6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 , 5,6, 7-tetrahido-indol-1-il) -benzonitrilo (107.2 mg, 0.3 mmoles), anilina (111.8 mg, 1.2 mmoles), Pd(OAc)2 (10.1 mmoles, 5 moles %), DPPF (16.6 mg, 10 moles %) y NaOtBu (57.7 mg, 0,6 mmoles). Los reactivos se suspenden en 2.5 ml de tolueno anhidro y el recipiente se purga con nitrógeno. El recipiente de reacción se sella y calienta a 110°C durante 480 segundos. Al dejar enfriar, la mezcla de reacción se filtra a través de Si02 (eluido con 2:1 EtOAc/hexanos) y el eluyente se concentra al vacío. El residuo después se disuelve en 2 ml de EtOH y se trata con 0.6 ml de NaOH 1 N y una cantidad catalítica de H20 . Después de agitar esta solución a 50°C durante 2 horas la mezcla del nitrilo y la amida se purifica por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos) . El producto, 2- (fenilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidroindol-1-il) benzamida, se aisla como un polvo amarillo (55.6 mg, 47%). (100% limpio por CL/EM, producto M+H = 388.1). El nitrilo correspondiente también se aisla (46.9 mg, 42%) (100% limpio, por CL/EM) .
Ejemplo 43 (Z) -3-butoxi-N' -hidroxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida (Compuesto 62) El tratamiento de 3-butoxi-4- (2 , 6, 6-trimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-indol-l-il) -benzonitrilo con clorhidrato de hidroxilamina proporciona el compuesto del título CLEM m/z M+H = 384.2.
Ejemplo 44 Se preparan los siguientes compuestos esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos en los esquemas de reacción 7-9 y como se describen en los ejemplos precedentes .
Ejemplo 45 Se preparan los siguientes compuestos esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos en los esquemas de reacción 1-9 y descritos en los ejemplos precedentes .
Ejemplo 46 Se preparan los siguientes compuestos esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos en los esquemas de reacción 1-9 y descritos en los ejemplos precedentes .
- - Ejemplo 47 Se presentan compuestos adicionales de la invención por la fórmula XXIII y tienen sustituyentes R3, R4, R5, R6, R7, Qi, Q2, Q3, Y, Xi y X2 como se incluyen en las tablas siguientes. Estos compuestos se preparan y se seleccionan de acuerdo con los procedimientos que se establecen en los Esquemas de Reacción 1-9 anteriores y como se describen en los ejemplos anteriores.
XXIII Tabla Al. Subestructuras y códigos para R3, R4 070 Tí 071 ,, 072 073 074 075 X¿ 076 Tabla A2. Subestructuras y códigos para R3, R4 Tabla A3. Subestructuras y códigos para R3, R4 /— N(CH3)2 ~NH2 HN- HN-7 , 180 - , 191 Tabla A4. Subestructuras y códigos para R3, R4 Tabla A5. Subestructuras y códigos para R 3, , R 4 Tabla A6. Subestructuras y códigos para R , R 4N-Qr-°CHi HNHQKOCH3 HNH -¡-NH2 !{- 310 V_/ OuH 3 o1n1 0,__/? PnHH 312 ° . 313 OCH3 PCH3 C! 0CH3 H3CO 340 OCH3 341 OCH3 342 OCH3 343 OCH3 Tabla A7. Subestructuras y códigos para R3 , R r 42X0x° *x421 8H> ¡P42X2 ) ¡sr423O í424 ß425 3 Tabla A8. Subestructuras y códigos para R3, R4 Q p--^ , Py-\ j -^ -\ HC PH rs rOH rx ) x -|-N 0H 470' -l-NH 471C "j-N pH 472-i "{-N OH 473 . _N p'H 474-j-N pH 47™5 Tabla A9. Subestructuras y códigos para R3, R -}-N PH 540 -f 8NH 541N<CH? Jfr 0fa 542 " s?-NPH 543¿ CH3 -s-NPH 644? ° o CHj v K> w Vy. p p 571-N -|"N p H, -l-NH 570 -NH H 672 - t"NpH 573 --Nú O H 374 Tabla B. Subestructuras y códigos para Q2, Qi, Q3 N C-H C-C=N C-CH3 C-NH2 C-CH2CH3 C-CF3 C-Br C-CI C-F 800 B01 B02 803 B04 B05 B06 B07 B08 B09 NH2 -OH N H2 NH2 NHCH3 N(CH3)2 N-7 N-/ B10 B11 H B12 B13 B14 B15 B16 H B17 H Tabla C. Subestructuras y códigos para Xí f Y N C-H C-CF3 C-CHFj C-CH2F C-C=N C-N?2 C-CI C-Br C-^ C-C=CH C00 C01 C02 C03 C04 C05 C06 C07 C08 C09 C,=3 C10 020 ^ C21 C22 C23 tl3 C24 3 C25 C26 C27 C28 C29 3 Tabla D. Subestructuras y códigos para R Tabla E. Subestructuras y códigos para X2(R5R6) Evaluación Biológica Ej emplo 48 Análisis de Proliferación Celular Se obtiene un conjunto de lineas de células cancerosas de DCTP Tumor Respository, National Cáncer Institute (Frederick, MD) o de ATCC (Rockville, MD) . Los cultivos celulares se mantienen en medio Hyclone RPMl 1640 (Logan, UT) suplementado con suero bovino fetal 10% y amortiguador HEPES 20 mM, pH final 7.2 a 37 °C con una atmósfera de C02 5%. Los cultivos se mantienen a densidades subconfluentes . Células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) se adquieren de Clonetics, una división de Cambrex ( alkersville, MD) . Se establecen los cultivos a partir de concentrados crioconservados utilizando medio Clonetics EGM-2 suplementado con HEPES 20 mM, pH final 7.2, a 37°C con una atmósfera de C02 5%. Para los análisis de proliferación se siembran las células con el medio apropiado en placas de 96 pozos a 1,000-2,500 células por pozo, dependiendo de la linea celular y se incuban durante la noche. Al dia siguiente se agrega el compuesto de prueba, solución DMSO (control negativo) o Actinomicina D (control positivo) a los pozos apropiados como concentrados acumulados lOx preparados en solución salina amortiguada con fosfato. Las placas de células después se incuban durante 2-5 dias adicionales, dependiendo de la linea celular para permitir que se produzca la proliferación. Para medir la densidad celular, se agregan a cada pozo 50 µl de solución WST-1 (Roche Applied Science, IN) diluido 1:5 en solución salina amortiguada con fosfato y las células se incuban durante 1-5 h, nuevamente dependiendo de la linea celular. Se termina la densidad óptica para cada pozo a 450 nM utilizando un lector de placas Tecan GeiosPro (RTP, NC) . Se determina el porcentaje de crecimiento celular al comparar el crecimiento de células en presencia de los compuestos de prueba respecto a las células tratadas con vehículo DMSO (control, 100% de crecimiento) y las células tratadas con Actinomicina D (10 µM, 0% de crecimiento) . Inmediatamente después de la determinación por ST-1, se separa el medio de las lineas de células PC-3, NCI-H460 y HUVEC y las placas se almacenan a -80°C. Utilizando estas placas de análisis se determinan las cantidades relativas de ADN en cada pozo utilizando el equipo de análisis de ADN Cyquant de R&D Systems (Eugene, OR) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los resultados de cada tratamiento de compuestos se comparan con el control de vehículo DMSO (100%) y las células tratadas con Actinomicina D 10 µM (0%) . Se incluyen a continuación varios compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención. El intervalo de su actividad inhibidora contra la proliferación de células PC-3 se demuestra en donde +++ indica un valor CI50 que es menor de 0.5 uM, ++ entre 0.5 y 5 µm, y + entre 5 y 50 µM.
Ejemplo 49 Determinación de Afinidad para HSP-90 (Proteina 90 de Choque Térmico) Se determina la afinidad de los compuestos de prueba por HSP-90 como sigue: las muestras de proteina obtenidas de una diversidad de tejidos de órgano (por ejemplo: bazo, higado y pulmón) se unen reversiblemente a una columna de afinidad de purina para retener proteínas que unen purina, especialmente HSP-90. La columna de afinidad de purina se lava varias veces y después se diluye con 20 µM, 100 µM y 500 µM del compuesto de prueba. Los compuestos de fórmula I eluyen con HP-90 de una manera dependiente de la dosis versus una elusión control que utiliza sulfóxido de dimetilo. El perfil de elusión de los compuestos de fórmula I se determinan por electroforesis en gel de poliacrilamida y SDS unidimensional. Los geles se tiñen con una tinción fluorescente tal como sypro ruby (un colorante proteinico fluorescente altamente sensible que puede detectar con facilidad menos de 1 fmol de proteina total, es decir, menos de 0.04 ng de una proteina de 40 kDa) o nitrato de plata. Se forman imágenes de los geles utilizando un generador de imágenes en gel de lecho plano estándar y la cantidad de proteina calculada por densitometria . El porcentaje de proteina HSP-90 eluida de la columna en cada concentración se determina y se calculan los valores CI50 a partir de estoa cálculos. Se determina la identidad de HSP-90 que contiene la banda por secuenciado de la proteina utilizando espectroscopia de masas. Los compuestos de la invención son inhibidores de HSP-90 (proteina 90 del choque térmico) . Se incluyen a continuación varios compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención. El intervalo de su afinidad de unión relativa a HSP-90 se muestra en donde +++ indica muy alto, ++ para alto y + para moderado.
La invención y la manera y el procedimiento de elaboración y uso de la misma se describe ahora en su totalidad de manera clara, precisa y con términos exactos y para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece hacer uso de la misma. Debe entenderse que lo anterior describe modalidades preferidas de la invención y que se pueden realizar modificaciones en la misma sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones. Para resaltar particularmente y reclamar de manera distintiva la materia objeto considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (121)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 y R son independientemente: (a) H, (b) halo, o (c) un grupo alquilo de 1 a 15 átomos de carbono en donde hasta seis átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde R22 es: (i) heteroarilo, (ii) arilo, (iii) cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, o (iv) heterocicloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o insaturado, o heterocicloalquilo saturado o insaturado, independientemente, está opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo el cual es independientemente hidroxi, halo, amino, ciano, carboxi, carboxamido, nitro, oxo, -S- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO-arilo, -S02-NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; y cada R22 está opcionalmente fusionado a un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo cíclico saturado de 5 a 8 átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cada c está opcionalmente sustituida en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z, o R3, en donde: Z es OR0 o -N(R30)2, en donde cada R30 es independientemente -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o N(R30)2 representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, 1,3- o 1, 4-diazepanilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; R0 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o -acilo de 1 a 6 átomos de carbono; R23 es (1) heteroarilo, (2) arilo, (3) cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, o (4) heterocicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono saturado o insaturado, y los grupos R23 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo de los cuales es independientemente hidroxi, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO-arilo, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o mono o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo mono-, bi o triciclico de 5-12 miembros fusionado al anillo que contiene Qi y Q2, en donde el anillo de 5-12 miembros está parcialmente insaturado o es aromático y opcionalmente contiene uno o dos de oxigeno, S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2, nitrógeno o NR33 en donde R33 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es O, S, NH, N-OH, N-NH2, N-NHR22, N-NH- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N-O-alquilo (de 0 a 6 átomos de carbono) -R22, N- (alqueniloxi de 1 a 6 átomos de carbono); o N- (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxi) ; Y es N o CRC, en donde cada Rc es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rc-, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: cada grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxamida, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; RC' es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0RC", o -N(RCN)2? en donde RC" es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, en donde: cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; Xi es N o CRC; Qi, Q2 y Q3 son independientemente N o CRQ en donde uno y solamente uno de Qi, Q2 y Q3 es C-R2? y en donde cada RQ es independientemente hidrógeno, halógeno, -N(RCN)2Í alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o R2i, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; R2? es ciano, -C(0)OH, -C (0) O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula: en donde Ri y R2 son independientemente H, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo, en donde: cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; o R y R2 junto con el nitrógeno al cual están ambos unidos forman un heterocicloalquilo el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales los cuales son independientemente 0, N, S o N(RCN); y X4 es O, S, NH, NOH, N-NH2, N-NH-arilo, N-NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o N-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; X2 y X3 son independientemente C, 0, N o S(0)p en donde p es 0, 1 ó 2; y n es O, 1, 2, 3 ó 4 ; con la condición de que cuando (i) X2 es C, entonces Rs y son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida, o en donde cualquiera de dos posiciones arilo sustituidas adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo insaturado; o R5 y R junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; (ii) X2 es N, entonces R6 está ausente y R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (iii) X3 es C, entonces está sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o mono- o di-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y (iv) X2 es 0 o S(0)p entonces R5 y R5 están ausentes .
  2. 2. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 y R son independientemente hidrógeno, halo o _Z?Rz?, en donde Zi es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH-, en donde p es 0, 1 ó 2; y RZ? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S0NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  3. 3. Un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: Q3 es CR2i, en donde R2? es un grupo de la fórmula, R7 es O; e Y es CRC, en donde Rc es -H, -CH3, etilo, ciclopropilo o -CF3.
  4. 4. Un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Q3 es CR2?, en donde R2? es un grupo de la fórmula, y X2 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  5. 5. Un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Q3 es CR2i, en donde R2? es un grupo de la fórmula, y Qi y Q2 son C sustituido independientemente con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi es N.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi es CRC.
  8. 8. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q3 es CR21, en donde R2? es un grupo de la fórmula, x4 Ri ^ X ; y Xi es C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  9. 9. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q3 es CR2i, en donde R2? es un grupo de la fórmula, y X2 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  10. 10. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q3 es CR2?, en donde R2? es un grupo de la fórmula, x4 Ri X ; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno halo o Z?Rz?, en donde Zi es -0-, -NH-, -S(0)p o -S(0)2NH, en donde p es 0, 1 ó 2; y RZ? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R2 , carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  11. 11. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado Q3 es CR2i, en donde R2? es un grupo de la fórmula, y R y R4 son independientemente hidrógeno halo o Zi zí f en donde Zi es -0- o -NH- ; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  12. 12. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado Q3 es CR2?, en donde R2? es un grupo de la fórmula, y R4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque Xi es N.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque Xi es CRC.
  15. 15. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q3 es CR2i, en donde R2? es un grupo de la fórmula, X2 es C sustituido con dos grupos que se seleccionan independientemente de H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xi es C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Qi y Q2 son independientemente C sustituidos con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es O; Y es CRC, en donde Rc es -H, -CH3 o -CF3; R3 y R son independientemente hidrógeno halo o Z?RZ?, en donde Zi es -0-, -NH-, -S(0)p o -S(0)2NH, en donde p es O, 1 Ó 2; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y n es 1 ó 2.
  16. 16. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ri y R2 son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Qi y Q2 son ambos CH; X2 es C sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono seleccionados independientemente; y n es 1.
  17. 17. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula,
  18. 18. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R3 y R son independientemente hidrógeno, halo o -ZiRzi, en donde Zi es -O-, -NH-, -S(0)p o -S(0)2NH, en donde p es O, 1 ó 2 ; y Rzi es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  19. 19. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -ZiRzi, en donde Zi es -O- o -NH-; y RZ? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  20. 20. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros.
  21. 21. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula,
  22. 22. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -ZiRzi, en donde Zi es -0-, -NH-, -S(0)P- o -S(0)2NH- en donde p es O, 1 Ó 2; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  23. 23. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o - iRzi, en donde Zi es -0- o -NH-; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  24. 24. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros.
  25. 25. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, caracterizado porque X4 es O.
  26. 26. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, caracterizado porque X4 es N-OH.
  27. 27. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2? es ciano; R7 es O; e Y es CRC, en donde Rc es H o CH3.
  28. 28. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2? es ciano y X3 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  29. 29. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2? es ciano; y Qi y Q2 son independientemente C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  30. 30. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, 17, 51 o 55, caracterizado porque R2? es ciano y Xi es C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  31. 31. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2? es ciano y X2 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  32. 32. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, 17, 51 o 55, caracterizado porque R2? es ciano y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -ZiRzi, en donde Zi es -O- o -NH-; y RZ? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  33. 33. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, 17, 51 o 55, caracterizado porque R2? es ciano y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ?, en donde Rzi es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  34. 34. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2? es ciano; y R4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno .
  35. 35. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2? es ciano, y X2 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xi es C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Qi y Q2 son independientemente C sustituido con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X3 es C sustituido con dos grupos que son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es 0; Y es CRC en donde Rc es H o CH3; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?Rz? en donde Zi es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH en donde p es 0, 1 ó 2; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzi está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23; y n es 1 ó 2.
  36. 36. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Ri y R2 son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Qi y Q2 son ambos CH; X2 es C sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono seleccionados independientemente; y n es 1.
  37. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2? es ciano.
  38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente halógeno o hidrógeno.
  39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R3 es halógeno.
  40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R3 es hidrógeno y R4 es halógeno.
  41. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R4 es halógeno.
  42. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula: caracterizado porque R y R4 son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que por lo menos uno de R3 y R4 es halógeno .
  43. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 es halógeno.
  44. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R4 es halógeno.
  45. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 es fluoro.
  46. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R4 es fluoro.
  47. 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  48. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
  49. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 y R4 son fluoro.
  50. 50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 y R4 son bromo y fluoro respectivamente.
  51. 51. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula
  52. 52. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque: R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -
  53. ZiRzíf en donde Zi es -O-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH en donde p es 0, 1 ó 2; y R? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. 53. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque: R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o
  54. -Z?RZ?, en donde Zi es -O- o -NH-; y R? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzl está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. 54. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque: R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros.
  55. 55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula: en donde: R3 y R4 son independientemente halógeno o hidrógeno con la condición de que por lo menos uno de R y R4 es halógeno .
  56. 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula,
  57. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque Xi es N. 58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque:
  58. R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -Z?RZ?, en donde Zi es -0-, -NH-, -S(0)p- o -S(0)2NH en donde p es 0, 1 ó 2 ; y RZ? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rzi está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23. 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque:
  59. R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -ZiRzi, en donde Zi es -0- o -NH-; y Rz? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  60. 60. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque: R3, R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros.
  61. 61. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque: R3, R4 son ambos H.
  62. 62. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH.
  63. 63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es N.
  64. 64. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CRC, en donde Rc es metilo, etilo, ciclopropilo o trifluorometilo .
  65. 65. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es C(CH3).
  66. 66. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es C(CF3).
  67. 67. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula,
  68. 68. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque Q3 es CR2?.
  69. 69. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R3 es -NH(R), en donde R es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde R está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -OR0, o R23.
  70. 70. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque Q3 es CR2?; y R3 es -NH(R), en donde R es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde R está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -0R0 o R23.
  71. 71. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque R2? es ciano o en donde X es O.
  72. 72. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque R2i es ciano.
  73. 73. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque R2? es en donde X es O .
  74. 74. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque Xi es N.
  75. 75. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque Xi es CRC.
  76. 76. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R7 es 0.
  77. 77. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula,
  78. 78. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque,
  79. R es -R22-R', en donde R' es un grupo alquilo de 1 a 13 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, 0, S, S02 o SO, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde R1 está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -0R0, o R23. 79. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque Xi es CRC.
  80. 80. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque Ri y R2 son hidrógeno.
  81. 81. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque Xi es N.
  82. 82. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque Ri y R2 son hidrógeno.
  83. 83. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, 27 a 34, 38 a 55 o 64 a 73, caracterizado porque Xi es N.
  84. 84. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, 27 a 34, 38 a 55 o 64 a 73, caracterizado porque Xi es CRC.
  85. 85. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque Xi es N y X es O.
  86. 86. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque Xi es N y X es NOH.
  87. 87. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 86, caracterizado porque R3 y R son independientemente hidrógeno, halo o -ZR?RZ?, en donde Zi es -O- o -NH-; y Rzi es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S0 o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén inmediatamente adyacentes entre si, en donde Rz? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, ciano, nitro, -SH, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02-arilo, -SO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 10 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  88. 88. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 86, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo o -N(H)RZ?, en donde RZ? es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono en donde hasta cinco de los átomos de carbono en el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente por R22, carbonilo, etenilo, etinilo o una porción que se selecciona de N, O, S, S02, o SO, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén adyacentes inmediatamente entre si, en donde RZ? está opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, carboxi, carboxamido, oxo, halo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -Z o R23.
  89. 89. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 86 u 87, caracterizado porque Y es CRC y Rc es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo o ciclopropil (de 1 a 2 átomos de carbono) alquilo.
  90. 90. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: 2-bromo-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidroindol-1-il) -benzonitrilo; 2- (4-hidroxiciclohexilamino) -4- (3 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida; 2- ( tetrahidropiran-4-ilamino) -4- (3 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida; 2- (2-metoxietilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida; 2- (3 , 4, 5-trimetoxifenilamin) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida; 2- [ (piridin-3-ilmetil) -amino) -4- (3 , 6 , 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida; 2- (4-oxociclohexilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida; 2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -ciclohexilamino] -4-(3,6, 6-trimetil- -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) -benzamida; 2-bromo-4- (3,6, 6-1rimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidroindazol-1-il) -benzonitrilo; 2- ( tetrahidropiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida; 2- (tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-1-il) benzamida; 2- ( l-oxohexahidro-l-tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) benzamida; 2- (1, l-dioxohexahidro-l-tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-1-il) enzamida; 2-bromo-4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4,5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il ) -benzonitrilo; 2- (ciclopent-3-enilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-1-il) -2- (3, , 5-trimetoxianilin) -benzamida; Sal del ácido metansulfónico del éster 4-[2-carbamoil-5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-1-il) -fenilamino] -ciclohexilico del ácido aminoacético; Sal del ácido metansulfónico del éster 4-[2-carbamoil-5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-1-il) -fenilamino] -ciclohexilico del ácido dimetilaminoacético; 2- [3- (2-dimetilamino-etoxi) -4-metoxifenilamino] -4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4, 5, 6,7-tetrahidroindazol-1-il) -benzamida; 4- ( 6, 6-dimeti1-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- (tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida; 2-bromo-4- ( 3-difluorometi1-6, -6-dimetil-4 -oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -benzonitrilo; 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-3-difluorometi1-4 ,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il ) -2- ( tetrahidropiran-4-ilamino) -benzamida; 2- [3- (2-dimetilaminoetoxi) -4-metoxifenilamino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida; 4- (3-ciclo?ropilmetil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -benzamida; Sal del ácido metansulfónico 2-[2-(2-dimetilaminoetoxi) -piridin-4-ilamino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida; 2- (2, 3-dihidroxipropilamino) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4, 5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- ( tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -benzamida; 4- (3-difluorometil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- (tetrahidrotiopiran-4-ilamino) -benzamida; 2- [ ( tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida; 2- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propilamino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida; 2- (2,2,2-trifluoroetilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-l-il) -benzamida; 2- (alilamino) -4- ( 3-meti1-4 -oxo-4 , 5,6,7-tetrahidroindol-1-il) benzamida; 2- (ciclopropilamino) -4- (3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-1-il) benzamida; 2- (2-metoxietilamino) -4- ( 3-metil- -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindol-1-il) benzamida; 4- (3-metil-4-oxo- , 5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 4- (3, 6, 6- rimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 4- (3-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -2- (fenilamino) benzamida; 2- (4-hidroxiciclohexilamino) -4- (3-metil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 4- (3-metil-4 -oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -2-(3,4, 5-trimetoxifenilamino) benzamida; 2- (2- (dimetilamino) etilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 2- (2- (dimetilamino) etilamino) -4- (3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 2- (piridin-4-ilmetilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 4- (3-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-l-il) -2- (piridin-3-ilmetilamino) benzamida; 4- (2-carbamoil-5- (3,6, 6-trimetil- -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindol-1-il) fenilamino) piperidin-1-carboxilato de terbutilo; 2-amino-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindol-1-il) benzamida; 2- (alilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindol-1-il ) benzamida; 2- ( l-metilpiperidin-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 2- (piperidin-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 3-butoxi-4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-1-il) benzamida; 2- (2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) -4- (3, 6, 6- trimeti1-4 -oxo- ,5,6, 7-tetrahidroindol-l-il) benzamida; 1- (2-carbamoil-5- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidroindol-1-il) fenil) urea; 2-bromo-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzonitrilo; 3-fluoro-4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) enzonitrilo; 3-butoxi-4- (2,6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (fenilamin) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3-butoxi-N ' -hidroxi-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il ) bencimidamida; 2-bencilamino-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-1-il) -benzamida; 3-prop-2-iniloxi-4- (2,6, 6-trimeti1-4-oxo- , 5, 6,7-tetrahidroindol-1-il) -benzamida; 2-etinil-4-(2,6, 6-trimeti1-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidroindol-1-il) -benzamida; 2- ( 4-metoxifenilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidroindol-1-il) -benzamida; 2-ciclohexilamino-4- (2,6, 6-trimeti1-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidroindol-1-il) -benzamida; 2- (butilamino) -4- (2, -6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidroindol-1-il) benzamida; o 4-metil-3-(2, 6, 6-trimetil- -oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidroindol-1-il) -benzamida .
  91. 91. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: 3- (3-tienil) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-metil-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (3-etinilfenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (4-clorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-anilin-4- (2-metil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indo-1-il) benzamida; 3-anilino-5-(2,6, 6-1rimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) piridin-2-carboxamida; 2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-piridin-4-il-4-(2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; N- [2- (aminocarbonil) -5- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) fenil] -L-valina; 2-morfolin-4-il-4- (2,6, 6-trimeti1-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (lH-imidazol-1-il) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (3-cloro-2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) -2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] benzamida; 2- [ (4-hidroxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-[ (l-etil-lH-pirazol-5-il)amino]-4- (2,6,6-trimeti1- -oxo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (5-metilisoxazol-3-il) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil- -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-{ [4- (aminocarbonil) fenil] amino } -4- (2-metil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) -2-[ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] benzamida; 2- [ ( 6-metoxipiridin-3-il) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (alilamino) -4- ( -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- (2,3-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3-bromo-4- (2, 3-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (alilamino) -4- (2, 3-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- (2, 3-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] benzamida; 2- ( { 3- [3- (dimetilamino) propoxi] -4-metoxifenil } amino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (morfolin-4-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- [ (2-metoxietil) amino] -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (piridin-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (acetilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (4-metilpiperazin-l-il) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (ciclopropilmetil) amino] -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (metoxiacetil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-etil-4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- (butiltio) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- ( ( 3- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-metoxifenil } amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l- il) benzamida; 2- (piridin-4-iltio) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- { [1-feniletil] amino } -4- (3, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4,5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol- 1-il) benzamida; 4- [6, 6-dimeti1-4 -oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [(3,4,5-trimetoxi fenil) amino] benzamida; 2- ( { 2- [2- (dimetilamino) etoxi ]piridin-4-il lamino) -4-(3,6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-{ [1- (N, -dimetilglicil) piperidin-4-il] amino} -4-(3,6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; Acetato de 2- [ (2- { [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-1H-indo1-1-il) fenil] amino } etil) amino] -2-oxoetilo; 2- { [2- (glicoloilamino) etil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-{ [2- (metilsulfonil) etil] amino} -4- (3, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (4-metoxifenil) amino] -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 2- (ciclopent-3-en-l-ilamino) -4- (3- (difluorometil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 2- (ciclobutilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- (4- (2-hidroxietoxi) -ciclohexilamino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -benzamida; 2- (4-hidroxiciclohexilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) -benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3-meti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] -2- { [2-metoxi-l-(metoximetil) etil] amino } benzamida; 2-{ [3-hidroxi-l- (2-hidroxietil) propil] amino}-4- (3,6, 6-trimeti1- -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [ 6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-{ (2-metoxi-l- (metoximetil) etil] amino}benzamida; 2-{ [3-(metilsulfinil) fenil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-{ (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] amino}benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -2- [4- (2-hidroxi-etoxi) -ciclohexilamino] -benzamida; 2-{ [1- (3-morfolin-4-ilpropanoil) piperidin-4-il] amino } -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- [4- (2-amino-etoxi) -ciclohexilamino) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) -benzamida; 2- [ (l-glicilpiperidin-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [4- (2-amino-etoxi) -ciclohexilamino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-l-il) -benzamida; 2-{ [1- (metilsulfonil) azetidin-3-il] amino} -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [3- (metilsulfonil) propil] amino} -4- (3, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il]-2-({2- [ (metilsulfonil) amino] etil } amino) benzamida; 4- (3-but-3-en-l-il-6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; - 3 2-{ [1- (metilsulfonil) pirrolidin-3-il] amino} -4-(3,6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- ( { 2- ( (dimetilamino) sulfonil] etil } amino) -4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzamida; o 4- [3- (2-amino-etil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-indazo1-1-il] -benzamida .
  92. 92. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: Acido 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzoico; 4- ( 6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 4- [4- (metoxiimino) -6, 6-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 4- [4- (hidroxiimino) -6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 4-meti1-3- (2,6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; Acido 2-cloro-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro-1H-indol-1-il) benzoico; 4- [4- (etoxiimino) -6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4- (fenoxiimino) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] benzamida; 4- [4- (isobutoxiimino) -6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzamida; 4-{4-[ (aliloxi) imino] -6, 6-dimeti1-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il } benzamida; 4-{ 6, 6-dimetil-4- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) imino] -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il } benzamida; 4-{ 4- [ (benziloxi) imino] -6, 6-dimeti1-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il } benzamida; 4- [4- (hidroxiimino) -2, 6, 6-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il] benzamida; 4- [ (4- (metoxiimino) -2,6, 6-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il] benzamida; 4-{4- [ (aliloxi) imino] -2,6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- [4- (isobutoxiimino) -2,6, 6-trimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il] benzamida; 4-{ 4- [ (benziloxi) imino] -2,6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il } benzamida ; 3- [4- (metoxiimino) -2,6, 6-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il] -4-metilbenzamida; 3- [4- (hidroxiimino) -2,6, 6-trimetil- ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il] -4-metilbenzamida; Acido 4- [6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -4-oxo- , 5, 6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzoico; 4- [6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] benzamida; 4- [6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -4- (hidroxiimino) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 2- (trifluorometil) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-metoxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-butoxi-4- (2,6, 6-1rimeti1- -oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-(butilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (2-etoxietoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (2-metoxietoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-etoxi-4-(2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (2-hidroxietoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (2-metoxietil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (2-etoxietoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 4- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- [2- (dimetilamino) etoxi] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3- (tetrahidrofuran-3-ilmetoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (4-fluorofenoxi) -4- (2, 6, 6-1rimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -4- (2,6, 6-trimeti1-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-anilino-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3-fluoro-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- (6, 6-dimeti1-4-oxo-2-feni1-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-cloro-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro- 1H-indol-1-il ) benzamida; 2- (bencilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-bromo-4- (2,6, 6-t imetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (2-hidroxietoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-amino-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (terbutiltio) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (feniItio) -4- (2, 6, 6-1rimeti1-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3- (butiltio) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il ) benzamida; 2- (dimetilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3-metoxi-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3-etoxi-4-(2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3-propoxi-4- (2, 6, 6-1rimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (benciloxi) -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo- , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3- (2-morfolin-4-iletoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (piridin-2-ilmetoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (piridin-4-ilmetoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (2-isopropoxietoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (2-pirrolidin-2-iletoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3- (tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (butilamino) -4- (2 , 6, 6-trimetil- -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3-cloro-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (lH-imidazol-4-ilmetoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (4-metoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; ácido 3-butoxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzoico; 3-anilino-4-(2,6, 6-trimeti1-4 -oxo- ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (bencilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (3-hidroxipropoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (3-hidroxibutoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (2, 3-dihidroxipropoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; N-butil-4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 3- (2-metilbutoxi) -4- (2 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (pentiloxi) -4- (2, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (3-metilbutoxi) -4- (2, 6, 6-1rimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3-hidroxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol- 1-il) -N-fenilbenzamida; 2- (ciclohexilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- (ciclohexiloxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (pent-4-en-l-iloxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (1, 3-benzodioxol-5-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (hexilamino) -4- (2 , 6, 6-trimeti1-4-oxo- ,5,6,7- tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3-butoxi-4- (2-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (4-hidroxibutoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- [ (3-metiloxetan-3-il) metoxi] -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (4-aminobutoxi) -4- (2 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (tetrahidrofuran-2-ilmetoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3- [ (l-etilprop-2-en-l-il) oxi] -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-bromo-4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 3- (2-tienilmetoxi) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (metilsulfonil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (acetilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4- (2 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (benzoilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (butirilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 3-etoxi-5- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) piridin-2-carboxamida; 2- (piridin-3-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; ácido 2- (piridin-2-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzoico; 2- [ (3-etoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (3-metoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3-butoxi-4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 3-butoxi-4- ( 6, 6-dimeti1- -oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) -N ' -hidroxibencencarboximidamida; N' -hidroxi-3-metil-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) bencencarboximidamida; 3-metil-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-IH-indol-l-il) benzamida; 2-cloro-N-hidroxi-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7- tetrahidro-lH-indo1-1-1) bencencarboximidamida; 2, 3-difluoro-N-hidroxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) bencencarboximidamida; 8- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxina-5-carboxamida; 2-pentil-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3-pentil-4- (2,6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (4-butoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-anilino-N'-hidroxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) bencencarboximidamida; 2-{ [4- (trifluorometoxi) fenil] amino} -4- (2, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-1) benzamida; 2- [ ( 2-cloro-4-fluorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (2-cloro-4-metilfenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil- -oxo- ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (2-cloro-4-metoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil- 4 -oxo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (3, 4-dimetoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ ( 3-fluoro-4 -metoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo- ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (3, 5-dimetoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (2, 5-dimetoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ ( 4 -etoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4 -oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (4-fluorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-fenoxi-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) enzamida; 2- (feniltio)-4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) enzamida; 2- (ciclopropilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (prop-2-in-l-ilamino) -4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- (propiltio) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; N-hidroxi-3- (propiltio) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) bencencarboximidamida; N- [2- (aminocarbonil) -5- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) fenil] -l-fenilalanina; 3-butoxi-4- [4- (hidroxiimino) -6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzamida; 2- (dietilamino) etil 3-butoxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4- oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzoato; 2- [ (2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -4- (3-cloro-2,6, 6-trimeti1-4 -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il ) 2- [ (3, 4 , 5-trimetoxifenil) amino] benzamida; 4- (2-meti1-4 -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) -2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] benzamida; 2- ( (3, 4, 5-trifluorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (4-hidroxiciclohexil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (4-oxociclohexil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (4-me ilfenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (2-propilfenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (2-isopropilfenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (3-hidroxiprop-l-in-l-il) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-[(2-cloro-3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4- (2, 6, 6- trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 4- (4-oxo-2-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (2,4, 5-trifluorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-1rimeti1-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (3,4, 5-trimetoxibencil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (2-fluorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- [ (3-fluorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (4-fluoro-3-metilfenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il } benzamida; 2- [ (3-hidroxi-4-metoxifenil) amino] -4- (2 , 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- [ (2-fluoro-4-metoxifenil}amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il } benzamida; 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilamino } -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo- ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il }benzamida; 2- [ (2, 4-difluorofenil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il } benzamida ; 2- [ (3, -difluorofenil}amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-anilino-4-{ 5- [ (dimetilamino}metil] -2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il } benzamida; 4- [4- (hidroxiimino}-2-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il] benzamida; 2-{ [4- (benciloxi } fenil] amino} -4- (2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil } amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il } benzamida; 2- [ ( 1 , 3-dioxolan-2-ilmetil } amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (2-metoxi-l-metiletil } amino] -4- (2 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-{ [2- (2-hidroxietoxi) etil] amino} -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (4-hidroxibutil) amino] -4- (2-metil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 4- (2-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) - 2- [ ( 3-morfolin-4-ilpropil ) amino] benzamida; 2- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- { [2- (dietilamino) -4-etoxifenil] amino} -4- (2, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- { [4- (difluorometoxi) fenil] amino} -4- (2 , 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (3, 4-dimetoxibencil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (3-hidroxipropil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (alilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 4- [4- (hidroxiimino) -2, 6, 6-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il] -2- [ (3,4,5-trimetoxifenil ) amino] benzamida; 2- [ (3-metoxipropil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (piridin-4-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-{ [3- (1H-imidazol-1-il) propil] amino} -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-1) benzamida; 2-{ [2- (lH-imidazol-1-il) etil] amino} -4- (2, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (isoxazol-3-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) ftalamida; 3-bromo-N ' -hidroxi-4- (4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) bencencarboximidamida; ácido 4-(2,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) ftálico; 2- [ (10-aminodecil) amino] -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (alilamino) -4- (2-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) -4- (4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (ciclopropilamino) -4- (2, 3-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (2-metoxietil) amino] -4- (2-metil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 3- [ (ciclopropilmetil) amino] -4- (4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- { [3- (3-hidroxipropoxi) -4-metoxifenil] amino} -4-(2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (alilamino) -4- ( 3-metil- -oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (ciclopropilamino) -4- (3-metil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- ( (2-metoxietil) amino] -4- ( 3-meti1-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 4- (2-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (3-etil-2-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (3-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l- il) benzamida; 2- [ (2- { 2- [2- (2-aminoetoxi) etoxi] etoxi }etil) -amino] -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ ( 4-hidroxiciclohexil) amino] -4- (2-metil-4-oxo- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- ( 3, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-anilino-4- (3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] -4- (3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (2, 3-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) -2- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] benzamida; 2-anilino-4-(2, 3-dimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro- 1H-indol-1-il) benzamida; 4- (3-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) -2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] benzamida; 2-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -4- (3,6, 6-1rimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -4- ( 3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (piperidin-4-ilamino) -4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- indazol-1-il) benzamida; 2-bromo-5- (4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ ( l-metilpiperidin-4-il) amino] -4- (2, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il ) benzamida; ácido (4-{ [2- (aminocarbonil) -5- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) fenil] amino }piperidin-l-il) acético; 2- [ (2-metoxietil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- (3-isobutil-6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2-amino-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (alilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il ) benzamida; 2- [ (l-metilpiperidin-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil- 4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- (piperidin-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 3-butoxi-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- (2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ ( 4-oxociclohexil) amino] -4- (3, 6, 6-1rimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (3,6,6-trimeti1-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-bromo-4- (3,6, 6-trimeti1-4-oxo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino] -4- (3,6,6-trimeti1- -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [4- (2-morfolin-4-iletoxi) ciclohexil] amino}-4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ ( 8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il) amino] -4-(3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 4- (3-etil-6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- (ciclohexilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (l-metilpiperidin-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimeti1- 4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- (ciclopropilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- (ciclopropilamino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- [ (ciclopropilmetil) amino] -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- [ (3, 4-dimetoxifenil) amino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- [ (3, 4-dimetoxifenil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- ( { 3- [3- (dimetilamino) propoxi] -4-metoxifenil} amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2- [ (4-oxociclohexil) amino] -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; acetato de 2- { [2- (aminocarbonil) -S- (3, 6, 6-trimetil-4-OXO-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) fenil] amino} -2- oxoetilo; 2- [ (3-metoxipropil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 2- { [3- (lH-imidazol-1-il) propil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; glicinato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) fenil] amino } ciciohexilo; 2- [ (2-aminoetil } amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il }benzamida; acetato de 4-{ [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) fenil] amino} ciciohexilo; 4- (3-etil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) -2- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino] benzamida; 2- [ (1, 4-dioxan-2-ilmetil) amino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (2-furilmetil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (2-furilmetil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ (2-piperazin-l-iletil) amino] -4- (3, 6, 6-1rimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (2-piperazin-l-iletil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2- ( { 3- [2- (dimetilamino) etoxi] -4 -metoxifenil } amino) -4- (3, 6, 6-trimeti1- -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] benzamida; 2- (alilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; glicinato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino } ciciohexilo; 2- [ ( 4-hidroxiciclohexil) amino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [4-OXO-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzamida; 4- (3-etil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)-N'-hidroxi-2-[ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino] -bencencarboximidamida; 2- { [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-4-(3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-IH-indol-1-il) benzamida; 2-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -4- (3,6, 6-trimeti1-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; N, N-dimetilglicinato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l- il) fenil] amino } ciciohe ilo; 3-cloro-4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; ácido 4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzoico; 2- (piridin-3-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- (piridin-4-iltio) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; ( l-glicilpiperidin-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; N-hidroxi-4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; N- (2-metoxietil) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2-{ [l-feniletil] amino} -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-1-il) benzamida; 2-[ (l-etil?iperidin-3-il) amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-{ [1-feniletil] amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-{ [l-feniletil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (4-metoxiciclohexil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino} -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-lil) benzamida; 2- ( { 3- [3- (dimetilamino) propoxi] -4-metoxifenil } amino) - [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (3-clorofenil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (3-metoxifenil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- ( { 2- (2- (dimetilamino) etoxi] piridin-4-i1 } amino) -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [6, 6-dimeti1-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- ( (4-hidroxiciclohexil) amino] -benzamida; 4- ( 6, 6-dimeti1-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; 2- { [2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-lil) benzamida; ácido 3-{ [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino} benzoico; 4-{ [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino} -ciclohexil-N-N glicinato de dimetilo; 2- ( (l-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi] -4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- ( (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi] -4-(3,6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4-(3-metil-4-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidrociclohepta [b] pirrol- (4H)-il)-2- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; 2-{ [2-(metiltio)etil]amino}-4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 2- ( ( 3- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-metoxifenil }amino) - 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] benzamida; 2- ( { 2- [2- (dimetilamino) etoxi] piridin-4-il } amino} -4- [6, 6-dimetil-4 -oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzamida; (acetiloxi) acetato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5- (3,6, 6-trimeti1- -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) fenil] amino } ciciohexilo; 2- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (l-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino] -4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- { [3- (aminocarbonil) fenil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- (ciclopent-3-en-l-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2-{ [3, 4-dihidroxiciclopentil] amino} -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ ( 6-metoxipiridin-3-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil- 4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il } amino] -4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4-{ [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino } ciclohexilmetoxiacetato; 2- ( { 1- [3- (dimetilamino) propil] -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il } amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 2-{ [2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil] amino} -4- (3,6,6-trimeti1-4 -oxo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [3- (trifluorometoxi) fenil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [3- (difluorometil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -Z- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; 4- [3- (difluorometil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-[ (4hidroxiciclohexil) amino] benzamida; 4- [ 6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamino) benzamida; 4- [3- (difluorometil) -6, 6-dimeti1-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamino) benzamida; 2- [ (2-metoxi-l-metiletil) amino] -4- (3,6, 6-trimetil-4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; N- (2-aminofenil) -3-butoxi-4- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2-{ [6-oxopiperidin-3-il] amino} -4- (3,6, 6-trimetil-4-oxo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; L-alaninato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino} ciciohexilo; D-alaninato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino} ciciohexilo; L-alaninato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) fenil] amino} ciciohexilo; D-alaninato de 4- { [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) fenil] amino} ciciohexilo; ácido 1- [4- (aminocarbonil) -3- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino) fenil] -6, 6-dimeti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilico; 5-bromo-2- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino] -4-(3,6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (3-hidroxiciclohexil) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; ácido 4-{ [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino } ciclohexancarboxilico; 4- ( { 2- (aminocarbonil) -5- [6, 6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] fenil }amino) glicinato de ciciohexilo; L-alaninato de 4-{ [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l- il) fenil] amino } ciciohexilo; 2- [ (2, 6-dihidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) amino] -4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- (ciclopent-3-en-l-ilamino) -4- [6, 6-dimetil-4-oxo- 3 (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 4- [3- (difluorometil } -6, 6-dimeti1-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] -2- [ (4-oxociclohexil } -amino] benzamida; 4- [ 6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil } -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ (4-oxociclohexil) -amino] benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil } -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ ( l-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il} amino] enzamida; 4- [3- (difluorometil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ ( l-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il } amino] benzamida; 2- (ciclohex-3-en-1-ilamino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il } benzamida; 2-{ [3, 4-dihidroxiciclohexil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [4- (trifluorometoxi) fenil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 4- ( { 2- (aminocarbonil) -5- [3- (difluorometil } -6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] fenil }-amino) glicinato de ciciohexilo; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ ( 3-etinilfenil } amino] -benzamida; 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) -2- ( tetrahidro-2H-pirán-4-ilamino) benzamida; 4- [ 6, 6-dimeti1-4 -oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino } benzamida ; 4- (trifluorometil) -3- (2, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-1-il) benzamida; 2-{ [3- (metiltio) fenil] amino} -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il } benzamida; 4- (trifluorometil) -3- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 3- ( 3-metil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) -4- (trifluorometil) benzamida; 2- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -4- [ { 4-hidroxiciclohexil) amino] -benzamida; 4- [ 6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- (piperidin-4-ilamino) benzamida; 2- [ (l-acetilpiperidin-4-il) amino] -4- [6, 6-dimeti1-4- oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 2- [ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 4-{ {2- (aminocarbonil) -5- [6, 6-dimetil-4-oxo-3 (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] fenil } amino) -N, N-dimetilpiperidin-1-carboxamida ; 2-bromo-4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil) 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] -N ' -hidroxibencencarboximidamida ; 2- [ (1-bencilpirrolidin-3-il) amino] -4- [6, 6-dimeti1-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] enzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ ( l-fenilpiperidin-4-il) amino] benzamida; ácido ({ [1- [4-{ aminocarbonil) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) fenil] -6, 6-dimetil-3- (trifluorometil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H-indazol-4-iliden] amino} oxi) acético; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-{ [2-hidroxi-l, 1-bis (hidroximetil) etil] amino } benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [tetrahidrofuran-3- ilamino] benzamida; metansulfonato de L-alaninato de 4-({2-(aminocarbonil) -5- [6, 6-dimetil-4-oxo-3 (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-lil] fenil } amino) ciciohexilo; methanesulfonato de L-valinato de 4-({2- (aminocarbonil) -5- [6, 6-dimetil-4-oxo-3 (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-lil] fenil } amino) ciciohexilo; 2- [alil (4-hidroxiciclohexil) amino] -4- [ 6, 6-dimeti1-4 -oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazoilil] benzamida; ácido 2-aminopropiónico del éster 4- [2-carbamoil-5-( 6, 6-dimeti1-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -fenilamino] -ciclohexilico; 4- [ 6, 6-dimeti1-4 -oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) benzamida; 2- [ (2, 3-dihidroxipropil) (4-hidroxiciclohexil) -amino] -4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ (4-hidroxiciclohexil) (2-oxoetil) amino] benzamida; 2- [ (2, 3-dihidroxipropil) amino) -4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; ácido 2- [ (2, 3-dihidroxipropil) amino) -4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3 (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzoico; diacetato de 2- (acetoximetil) -2- (2-carbamoil-5-(6, 6-dimetil-4-oxo-3 (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) fenilamino) propan-1, 3-diilo; diacetato de 2- ({ 2- (aminocarbonil) -5- [ 6, 6-dimetil- -oxo-3 (trifluorometil ) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] fenil } amino) -2- (hidroximetil) propan-1, 3-diilo; acetato de 2- ({ 2- (aminocarbonil) -5- [ 6, 6-dimetil-4-oxo-3 (trifluorometil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] fenil } amino) -3-hidroxi-2- (hidroximetil) propilo; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ ( 4-hidroxiciclohexil) - (2-hidroxietil ) amino] benzamida; 2- ({4- [2,2, 2-trifluoro-l-hidroxi-l-(trifluorometil) -etil] fenil} amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- ( { 1- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) propanoil] -piperidin-4-il } amino) -4- { 3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (l-isonicotinoilpiperidin-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [1- (piridin-3-ilcarbonil) piperidin-4-il] amino }-4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l- il) benzamida; 2- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- { [1- (metilsulfonil) pirrolidin-3-il] amino} -4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [ (l-ß-alanilpiperidin-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimeti1-4 -oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- [ (l-prolilpiperidin-4-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [l-acetilpirrolidin-3-il] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 3-{ [2- (aminocarbonil) -5- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) fenil] amino} -N, N-dimetilpirrolidine-1-carboxamida ; ácido [ [2-Carbamoil-5- (6, 6-dimetil-4-oxo-3-trifluorometil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-indazol-1-il) -fenil] - (4-hidroxi-ciclohexil ) -amino] -acético; 2- { [4- (hidroximetil) fenil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-{ [3-hidroxiciclopentil] -amino } benzamida; 2-{ [tetrahidrofuran-2-ilmetil] amino} -4- (3,6,6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- ([4- (aliloxi) ciclohexil] amino} -4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] benzamida; 2- [ (l-isonicotinoilazetidin-3-il) amino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- ( [1- (piridin-3-ilcarbonil) azetidin-3-il] amino} -4-(3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2-{ [1- (3-morfolin-4-ilpropanoil) azetidin-3-il] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il ) benzamida; 2- ( { 1- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propanoil] azetidin-3-il } amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2-{ [3- (metiltio) propil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -4- [tetrahidrofuran-3-ilamino] benzamida; 2-{ [2-metoxi-l-metiletil] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil- 4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) benzamida; 2- (tetrahidro-2H-piran-2-ilamino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 2- [ [4- (aliloxi) ciclohexil] (3, 5-dimetoxibencil) -amino] -4- [ 6, 6-dimeti1-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzamida; 2- [ [4- (2, 3-dihidroxipropoxi) ciclohexil] (3, 5-dimetoxibencil) amino] -4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 4- { 3- [ (benciloxi) metil] -6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il } benzamida; 2- ( { 2- [ (dimetilamino) sulfonil] etil } amino) -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) -benzamida; clorhidrato de 2- [pirrolidin-3-ilamino] -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- { [l-acetilpirrolidin-3-il] amino} -4- (3, 6, 6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [ 6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-{ [4- (2-oxoetoxi) ciclohexil] -amino } benzamida; 2- { [4- (2 , 3-dihidroxipropoxi) ciclohexil] amino} -4-[6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] -2- ( { 2- [ (isopropilsulfonil) -amino] etil } amino) benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2-{ [4- (2-hidroxietoxi) -ciclohexil] amino}benzamida; ácido { [4- ( { 2- (aminocarbonil) -5- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] fenil } amino) ciclohexil ] oxi} acético; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- ( { 2- [ ( feni1sulfonil) -amino] etil } amino) benzamida; 2-( [2- (morfolin-4 -ilsulfonil) etil] amino} -4- (3,6,6-trimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [3- (2-aminoetil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] benzamida; 2- [ 6, 6-dimeti1-4 -oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -4-{metil [tetrahidrofuran-3-il] amino } benzamida ; 2- [6, 6-dimetil-4 -oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -4- [ (2-metoxi-l-metiletil) -amino] benzamida; 4-bromo-2- [ 6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] benzamida; 4- (3-etil-6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il ) -2- [ ( -hidroxiciclohexil) amino] benzamida; 4- [6, 6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ (4-{ [2- (hidroxiimino) -etil] oxi }ciclohexil) amino] benzamida; 2- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] -4- (3-isobutil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- (3-ciclopropil-6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) -2- [ (4-hidroxiciclohexil) -amino] benzamida; (sal) metansulfonato de 4- [3- (aminometil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il] -2- [ (4-hidroxiciclohexil) -amino] benzamida; 2- [ ( l-metil-2-oxo-2-piperidin-l-iletil) amino] -4-(3,6, 6-trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 4- [3- (2-aminoetil) -6, 6-dimetil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) -2- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] -benzamida; 2- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] -4- (3-isopropil-6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) benzamida; 2- [6, 6-dimetil- -oxo-3- (trifluorometil) -4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -4- ( tetrahidrofuran-3-ilamino) benzamida; 4- [3- (ciclopropilmetil) -6, 6-dimeti1-4-oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il] -2- [ (4-hidroxiciclohexil) -amino] benzamida; 2- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] -4-(2,3,6,6-tetrametil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) benzamida; 4- [3- (ciclopropilmetil) -6, 6-dimeti1-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il] benzamida; 2-{ [2- (dimetilamino) -2-oxoetil] amino}-4- (3, 6, 6- trimeti1-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) benzamida .
  93. 93. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 y un solvente, portador, excipiente, adyuvante farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.
  94. 94. Un método para tratar cáncer, inflamación o artritis caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
  95. 95. Un empaque caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en un recipiente con instrucciones de como utilizar el compuesto.
  96. 96. Un método para tratar una enfermedad o condición relacionada con proliferación celular, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
  97. 97. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la enfermedad o condición es cáncer, inflamación o artritis.
  98. 98. El método para tratar a un sujeto que padece de una enfermedad o trastorno de proteínas que son proteínas clientes o HSP-90 o que afectan indirectamente a sus proteínas clientes, caracterizado porque comprende administrar al sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
  99. 99. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, apoplejía, isquemia, trastornos cardiacos, trastornos neurológicos, trastornos fibrogenéticos, trastornos proliferativos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedades malignas .
  100. 100. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el trastorno fibrogenético se selecciona adicionalmente del grupo de escleroderma, poliomiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis hepática, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.
  101. 101. Un método proteger un sujeto de una infección causada por un organismo caracterizado porque se selecciona de la especie Plasmodi um, el método comprende administrar a un sujeto en riesgo de infección debido a exposición a dicho organismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
  102. 102. Un método para reducir el nivel de infección en un sujeto en donde la infección es causada por un organismo que se selecciona de la especie Plasmodium, el método caracterizado porque comprende administrar a un sujeto infectado una cantidad eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
  103. 103. Un método para tratar a un paciente infectado con un parásito metazoario, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
  104. 104. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 101-102, caracterizado porque la especie es Plasmodium falciparum .
  105. 105. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el parásito metazoario es Plasmodium falciparum.
  106. 106. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 y un solvente, portador, excipiente, adyuvante farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.
  107. 107. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, ya sea solo o combinado con otro agente terapéutico dirigido hacia la misma enfermedad, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, inflamación o artritis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
  108. 108. Un empaque caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en un recipiente con instrucciones de como utilizar el compuesto.
  109. 109. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con proliferación celular, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
  110. 110. El uso de conformidad con la reivindicación 109, en donde la enfermedad o condición es cáncer, inflamación o artritis.
  111. 111. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno de proteínas que son proteínas clientes para HSP-90 o que afectan indirectamente a sus proteínas clientes, en un sujeto en necesidad de la misma.
  112. 112. El uso de conformidad con la reivindicación 111, en donde el trastorno se selecciona del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, apoplejía, isquemia, trastornos cardiacos, trastornos neurológicos, trastornos fibrogenéticos, trastornos proliferativos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedades malignas .
  113. 113. El uso de conformidad con la reivindicación 112, en donde el trastorno fibrogenético se selecciona adicionalmente del grupo de escleroderma, poliomiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis hepática, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar .
  114. 114. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para proteger a un sujeto de infección causada por un organismo que se selecciona de la especie Plasmodi um .
  115. 115. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para reducir el nivel de infección causado por un organismo que se selecciona de la especie Plasmodi um en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento .
  116. 116. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente infectado con un parásito metazoario.
  117. 117. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 114-115, en donde la especie es Plasmodium fal ciparum .
  118. 118. El uso de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el parásito metazoario es Plasmodi um falciparum .
  119. 119. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, ya sea solo o en combinación con agentes antimicóticos conocidos, para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente con infección micótica.
  120. 120. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque: Rc es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rc, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde: cada grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxamida, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; Re es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORc o -N(RCN)27 en donde Re es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada RCN es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -hetero-cicloalquilo, -acilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo o -heteroarilo, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida; R5 y R6 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o carboxamida, en donde cualquiera de las dos posiciones arilo sustituidas adyacentes junto con los átomos de carbono a las cuales están unidas forman un cicloalquilo insaturado o heterocicloalquilo; o R5 y Re junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; y n es O, 1, 2, 3 ó 4.
  121. 121. El método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque es para el tratamiento de cáncer y que comprende además la administración de: (a) por lo menos un agente anticancerigeno adicional o una composición, o (b) radioterapia .
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