MX2007010318A

MX2007010318A - Compuestos y composiciones que contienen espiro como moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas.

Info

Publication number: MX2007010318A
Application number: MX2007010318A
Authority: MX
Inventors: Pierre-Yves Michellys; Wei Pei; Chi Ching Mak
Original assignee: Irm Llc
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2007-10-17
Also published as: BRPI0607768A2; WO2006104594A2; CN101287717A; EP1850844A4; AU2006229672B2; KR20070107066A; US20090124597A1; AU2006229672A1; RU2007135273A; KR100898840B1; EP1850844A2; AU2006229672B8; JP2008531564A; US7807841B2; CA2598878A1; WO2006104594A3

Abstract

En la presente se describen compuestos que tienen una caracteristicas estructural de espiro. Tambien se describen en la presente metodos para elaborar estos compuestos, metodos para utilizar estos compuestos con el fin de modular la actividad de los receptores nucleares de hormonas esteroideas, y composiciones farmaceuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos. Tambien se describen en la presente metodos para utilizar los compuestos, composiciones farmaceuticas y medicamentos para tratar y/o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la actividad de los receptores nucleares de hormonas esteroideas.

Description

COM PUESTOS Y COMPOSICIONES QUE CONTIENEN ESPIRO COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES NUCLEARES DE HORMONAS ESTEROIDEAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos, métodos para la elaboración de estos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y métodos para utilizar los compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la activación de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores nucleares de hormonas esteroideas representan un subconjunto de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Denominados de esta manera de acuerdo con el ligando cognado que forma complejo con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de hormonas esteroideas incluyen al receptor glucocorticoide (GR) , al receptor de andrógeno (AR), al receptor mineralocorticoide (M R) , al receptor de estrógeno (ER), y al receptor de progesterona (TR) . El receptor mineralocorticoide se expresa en los tejidos epiteliales, corazón , riñones, cerebro, tejidos vasculares, y hueso. La aldosterona es un ligando endógeno del receptor mineralocorticoide, y se sintetiza primordialmente en las glándulas adrenales, corazón, cerebro, y vasos sanguíneos. Se pueden atribuir varios efectos perjudiciales a la aldosterona, por ejemplo: retención de sodio/agua, fibrosis renal, inflamación vascular, fibrosis vascular, disfunción endotelial, inflamación coronaria, disminución en el flujo sanguíneo coronario, arritmias ventriculares, fibrosis de miocardio, hipertrofia ventricular, y daño directo a los sistemas cardiovasculares, primordialmente al corazón, a la vasculatura, y a los riñones. La acción de la aldosterona sobre todos los órganos objetivo es a través de la activación del receptor mineralocorticoide. El receptor glucocorticoide se expresa en casi todos los tejidos y sistemas de órganos, y es crucial para la integridad de la función del sistema nervioso central y el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, metabólica, e inmune. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, están los compuestos que tienen una estructura espiro. En otro aspecto, está el uso de estos compuestos qge tienen una estructura espiro, para la modulación de un receptor nuclear. En otro aspecto, está el uso de tales compuestos que tienen una estructura espiro, en el tratamiento de una enfermedad o condición, o para producir un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición, en donde la modulación de cuando menos una actividad de un receptor nuclear pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o los síntomas de la enfermedad o condición. En otro aspecto, están composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto que tiene una estructura espiro. En otro aspecto, están métodos para elaborar tales compuestos que tienen una estructura espiro.

En un aspecto, están los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (A): en donde las estructuras de anillo de Pi y P2 se seleccionan independientemente a partir de cicloalquilo opcionalmente sustituido, hetero-cicloalquilo, arilo, y hetero-arilo, en donde cada sustituyente opcional R5 se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, ó -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NH-, y en donde cada m se selecciona independientemente a partir de 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6; la estructura de anillo P3 es una estructura espiro comprendida de 5, 6, 7, u 8 átomos, en donde cuando menos uno de los átomos de P3 es un heteroátomo, X, seleccionado a partir de O, NR7, C(R8)2, y S, y Z es CR6 = CR6 ó C(R6)2-C(R6)2. En un aspecto, están los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I): en donde: (a) A es NR.,-CR2R3 ó N = CR2; X es O, NR7, C(R8)2, ó S; Z es CR6=CR6 ó C(R6)2-C(R6)2; (b) R< es H, o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L^alquilo, -L^ cicloalquilo, -Li-hetero-alquilo, -Li-halo-alquilo, -L^arilo, -Li-hetero-cicloalquilo, y -Li-hetero-arilo, en donde * se selecciona a partir de un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-; en donde estos sustituyentes opcionales de una fracción R se seleccionan a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-; en donde estos sustituyentes opcionales de una fracción R2 ó R3 se seleccionan a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó Ri y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; ó R2 y R3 forman juntos un anillo de cicloalquilo, carbocíclico o heterocíclico, de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido; (c) cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-, en el entendido de que cuando menos uno de R4 no es H; (d) cada R5 se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-, y en donde cada m se selecciona independientemente a partir de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; (e) cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-, o cualesquiera dos grupos R6 pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros; y (f) cada R7 y Rß se selecciona independientemente a partir de H y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad del aspecto anteriormente mencionado, X es O. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, X es O, y Z es CR6=CR6. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, X es O, y Z es C(R6)2-C(R6)2. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NRT-CR?RS, y X es O. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR<-CR2R3, X es O, y Z es CR6=CR6. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, X es O, y en donde Z es C(R6)2-C(R6)2. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, X es O, y RT y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, X es O, Z es CR6=CR6, y Ri y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NRr CR2R3, X es O, Z es C(R6)2-C(R6)2, y R. y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, y R2 y R3 forman juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, X es O. En una modalidad adicional o alternativa, Z es CR6=CR6. En una modalidad adicional o alternativa, Z es C(R6)2-C(R6)2. En una modalidad adicional o alternativa, R* no es H. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es N = CR2. En una modalidad adicional o alternativa, X es O. En una modalidad adicional o alternativa, Z es CR6=CR6. En una modalidad adicional o alternativa, Z es C(R6)2-C(R6)2. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, y Ri no es H. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, y R, y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R , y X es O. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, X es O, y Z es CR6=CR6. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NRi-CRzRs, X es O, y Z es C(R6)2-C(R6)2. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, A es NR1-CR2R3, y R2 y R3 forman juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, X es O. En una modalidad adicional o alternativa, Z es CR6=CR6. En una modalidad adicional o alternativa, Z es C(R6)2-C(R6)2. En una modalidad adicional o alternativa, R< no es H. En otro aspecto, están los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (2): en donde n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5. En una modalidad del aspecto anteriormente mencionado, X es O. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, X es O, y Z es CR6=CR6. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, X es O, y Z es C(R6)2-C(R6)2. En otro aspecto, están los métodos para modular la actividad de cuando menos un receptor nuclear de hormona esteroidea, los cuales comprenden poner en contacto cuando menos un receptor nuclear de hormona esteroidea con un compuesto que tenga la estructura de la Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional o alternativa de este aspecto, el compuesto hace contacto directamente con cuando menos un receptor nuclear de hormona esteroidea. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vitro. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vivo. En otro aspecto, están las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. En una modalidad adicional o alternativa, el uno o más excipientes son adecuados para la administración parenteral. En una modalidad adicional o alternativa, el uno o más excipientes son adecuados para la administración oral. En una modalidad adicional o alternativa, el uno o más excipientes son adecuados para la administración oftálmica. En otro aspecto, están los métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición en un animal en donde la modulación de la actividad del receptor nuclear de hormona esteroidea pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o los síntomas de la enfermedad o condición, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional o alternativa, el receptor nuclear de hormona esteroidea se selecciona a partir del grupo que consiste en un receptor glucocorticoide, un receptor mineralocorticoide, un receptor de andrógeno, un receptor de estrógeno, y un receptor de progesterona. En una modalidad adicional o alternativa, el método comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una segunda sustancia, en donde la segunda sustancia se utiliza en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, condición posterior a infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, mayor formación de colágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial. En una modalidad adicional o alternativa, la sustancia se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente contra la obesidad, un agente contra la hipertensión, un agente inotrópico, un agente hipolipidémico, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un inhibidor de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, un inhibidor de neutralendopeptidasa (NEP), un inhibidor de ACE/NEP, un antagonista de angiotensina II, un bloqueador del receptor ß-adrenérgico, un agente inotrópico, un bloqueador del canal de calcio, y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA). En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto de la Fórmula (1) se administra antes de la segunda sustancia. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto de la Fórmula (1) se administra con la segunda sustancia. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto de la Fórmula (1) se administra después de la segunda sustancia. En otro aspecto, está el uso de un compuesto de la Fórmula (1) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición en un animal en donde la actividad del receptor nuclear de hormona esteroidea contribuya a la patología y/o los síntomas de la enfermedad o condición. En una modalidad adicional o alternativa, el receptor nuclear de hormona esteroidea se selecciona a partir del grupo que consiste en un receptor glucocorticoide, un receptor mineralocorticoide, un receptor de andrógeno, un receptor de estrógeno, y un receptor de progesterona. En otro aspecto, están los métodos para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (2): los cuales comprenden mezclar un compuesto de ceto-ácido con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (3): bajo condiciones de reacción adecuadas. En una modalidad adicional o alternativa, X es O. En otro aspecto, están los métodos para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (4): los cuales comprenden mezclar una cetona con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (3): bajo condiciones de reacción adecuadas. En una modalidad adicional o alternativa, X es O.

En otro aspecto, están los métodos para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (5): los cuales comprenden mezclar un reactivo electrofílico con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (4): bajo condiciones de reacción adecuadas. En una modalidad adicional, el reactivo electrofílico se selecciona a partir de un cloruro de ácido, un anhídrido, un isocianato, un isotiocianato, o un cloruro de sulfonilo. En una modalidad adicional o alternativa, X es O. En otro aspecto, están los métodos para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (6): los cuales comprenden mezclar un compuesto de imidato con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (3): bajo condiciones de reacción adecuadas. En una modalidad adicional, X es O.

Aunque la orientación de los compuestos espiro descritos en la presente aparece con ciertos grupos funcionales en una orientación, esta ilustración estructural debe considerarse idéntica, a menos que se informe explícitamente de otra manera, a la orientación de la imagen en espejo. A manera de ejemplo solamente, en seguida: Por consiguiente, a menos que se informe de otra manera, ambas orientaciones de los grupos espiro se deben considerar como representaciones idénticas para todos los propósitos descritos en la presente. Para mayor conveniencia, todos los aspectos y modalidades descritos en esta sección y en otras partes de la presente, utilizan una sola fórmula, tal como la "Fórmula (1)", a manera de ejemplo. Sin embargo, todos los aspectos y modalidades descritos en la presente se aplican igualmente bien a todas las fórmulas presentadas en la presente que caigan dentro del alcance de la Fórmula (A). Por ejemplo, todos los aspectos y modalidades descritos en la presente se pueden aplicar a compuestos que tengan la estructura de la Fórmula (B), de la Fórmula (C), de la Fórmula (E), de la Fórmula (F), de la Fórmula (G), de la Fórmula (H), de la Fórmula (I), de la Fórmula (J), de la Fórmula (K), de la Fórmula (A), de la Fórmula (2), de la Fórmula (4), de la Fórmula (5), de la Fórmula (6), así como a todos los compuestos específicos que caigan dentro del alcance de estas fórmulas genéricas. Otros objetos, características, y ventajas de los métodos y composiciones descritos en la presente, llegarán a quedar aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades específicas, se dan a manera de ilustración solamente, debido a que llegarán a ser aparentes diferentes cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención para los expertos en la técnica, a partir de esta descripción detallada. Estos y otros aspectos de la presente invención llegarán a ser evidentes después de una referencia a la siguiente descripción detallada. En adición, todas las patentes y otras referencias citadas en la presente, que describen con mayor detalle ciertos procedimientos o composiciones, se incorporan como referencia en su totalidad. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cierta Terminología Química A menos que se informe de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se dan más adelante. Se debe observar que, como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno", y "el", incluyen a los referentes plurales, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. La definición de los términos químicos convencionales se puede encontrar en los trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg, "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Edición" Volúmenes A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique de otra manera, se emplean los métodos convencionales de espectrometría de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante, y farmacología, dentro de la experiencia de la técnica. El término "grupo alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. El doble enlace de un grupo alquenilo puede ser no conjugado o puede estar conjugado a otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etil-hexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. La fracción de alquenilo puede ser de cadena ramificada, recta, o cíclica (en cuyo caso, también sería conocida como un grupo "cicloalquenilo"), y puede estar insustituida o sustituida. El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, incluye -O-(alquilo), en donde alquilo es como se define en la presente. A manera de ejemplo solamente, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, y similares. Un grupo alcoxilo puede estar insustituido o sustituido. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y puede incluir características de cadena recta, ramificada, cíclica, saturada y/o ¡nsaturada. Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico, tal como "de 1 a 10", se refiere a cada entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" o "C . 10" o "(CT-CIO)", significa que el grupo alquilo puede consistir en un átomo de carbono, en dos átomos de carbono, en tres átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo diez átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la presentación del término "alquilo" en donde no se designe ningún intervalo numérico. La fracción de alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo cual significa que no contiene ninguna fracción de alqueno o alquino. Los grupos alquilo saturado representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, y hexilo normal, y los grupos alquilo más largos, tales como heptilo y octilo. La fracción de alquilo también puede ser una fracción de "alquilo insaturado", lo cual significa que contiene cuando menos una fracción de alqueno o alquino. Una fracción de "alqueno" se refiere a un grupo que consiste en cuando menos dos átomos de carbono y cuando menos un doble enlace de carbono-carbono, y una fracción de "alquino" se refiere a un grupo que consiste en cuando menos dos átomos de carbono, y cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. Los grupos alquilo insaturado representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, y similares. Un grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido. Los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituido por halógeno, tales como, a manera de ejemplo solamente, trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, y similares. El término "alquil-amina", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, en donde x e y se seleccionan a partir del grupo x=1, y=1, y x=2, y=0. Cuando x=2, los grupos alquilo, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico, y además, cuando x=2, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Un grupo alquil-amina puede estar insustituido o sustituido. El término grupo "alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene uno o más triples enlaces en la misma. El triple enlace de un grupo alquinilo puede estar conjugado o no conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metil-propinilo, 4-metil-1 -butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. La fracción de alquinilo puede ser de cadena ramificada o recta, y puede estar insustituida o sustituida. El término "amida", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción química con la fórmula -C(O)NHR ó -NHC(O)R, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclico (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo). Las amidas se pueden formar a partir de cualquier cadena lateral de amina o carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente. Los procedimientos y los grupos específicos para hacer estas amidas son conocidos por los expertos en este campo, y se pueden encontrar fácilmente en las fuentes de referencia, tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Un grupo amida puede estar insustituido o sustituido. El término "aromático" o "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura de anillo cerrado que tiene cuando menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados, e incluye tanto los grupos arilo carbocíclicos como los grupos arilo heterocíclicos (o "heteroarilo" o "heteroaromáticos"). El grupo aromático carbocíclico o heterocíclico puede contener de 5 a 20 átomos del anillo. El término incluye los grupos monocíclicos o policíclicos de anillos fusionados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes). Un grupo aromático puede estar insustituido o sustituido. El término "ariloxilo", como se utiliza en la presente, incluye un grupo -O-arilo, en donde arilo es como se define en la presente. Un grupo ariloxilo puede estar insustituido o sustituido. El término "enlace" o "enlace individual", como se utiliza en la presente, se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, cualquiera de los cuales puede ser parte de una fracción más grande. Los términos "carbocíclico" o "cicloalquilo", como se utilizan en la presente, se refieren a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillo covalente cerradas, y que los átomos que forman la estructura base del anillo son todos átomos de carbono. Este grupo puede tener de 3 a 20 átomos de carbono del anillo, y puede ser un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, bicíclico fusionado, espirocíclico, policíclico puenteado, o policíclico que comprenda átomos de carbono e hidrógeno. Los grupos alquilo carbocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclo-octilo. Un grupo aromático carbocíclico incluye, pero no se limita a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como las fracciones carbocíclicas benzo-fusionadas, tales como, a manera de ejemplo solamente, dibenzo-suberenona, y dibenzo-suberona. Un grupo carbocíclico puede estar insustituido o sustituido. El término "éster", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción química con la fórmula -COOR, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclico (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo). Cualquier cadena lateral de hidroxilo o carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente, puede estar esterificada. Los procedimientos y los grupos específicos para hacer estos esteres son conocidos por los expertos en la materia, y se pueden encontrar fácilmente en las fuentes de referencia, tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Un grupo éster puede estar insustituido o sustituido. Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo", y "heteroalquinilo", como se utilizan en la presente, incluyen las fracciones de alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituidas, y que tienen uno o más átomos en la cadena esquelética seleccionados a partir de un átomo diferente de carbono, por ejemplo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, o combinaciones de los mismos. Un grupo "heteroalquilo", "heteroalquenilo", y "heteroalquinilo", puede estar insustituido o sustituido. Los términos "heteroarilo", o, de una manera alternativa, "heteroaromático", como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, azufre. A manera de ejemplo, una fracción "heteroaromática" o de "heteroarilo" que contiene N, se refiere a un grupo aromático en donde cuando menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. Un grupo heteroarilo policíclico puede estar fusionado o no fusionado. Un grupo heteroarilo puede estar insustituido o sustituido. El término "heterocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a las estructuras de anillo en donde la estructura base del anillo contiene cuando menos un átomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de los grupos aromáticos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, acrídinilo, benzo[l,3]dioxol, bencimidazolilo, bencindazolilo, benzoiso-oxazolilo, benzocisazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolidinilo, indolizinilo, isobenzófuranilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftilidinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, puteridinilo, pirazilo, pirazolilo, piridílo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, (1,2,3,)- y (1 ,2 ,4)-triazoli lo , y similares. En adición, un grupo heterocíclico puede estar insustituido o sustituido. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, azepan-2-onilo, azetidinilo, diazepinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, dioxolanilo, l,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, ditianilo, ditiolanilo, homopiperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolilo, morfolinilo, oxazepinilo, oxepanilo, oxetanilo, oxilanilo, piperidino, piperidilo, piperidinonilo, piperazinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, quinolizinilo, tietanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-tíenilo, tetrahidro-tiopiranilo, tetra hid ro-pi rid inilo, tet rah id ro-pi ran ilo, tiazepinilo, tiepanilo, tiomorfolinilo, tioranilo, tioxanilo, y similares. El grupo heterocíclico puede estar fusionado o no fusionado. Los términos que se refieren a los grupos también abarcan a todos los posibles tautómeros. El término "halógeno", como se utiliza en la presente, significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Los grupos halógeno preferidos son flúor, cloro, y bromo. Los términos "halo-alquilo", "halo-alquenilo", "halo-alquinilo", y "halo-alcoxilo", incluyen las estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxilo que están sustituidas con uno o más grupos halógeno, o con combinaciones de los mismos. El término "anillo de miembros", como se utiliza en la presente, puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "de miembros" pretende denotar el número de átomos esqueléticos que constituyen el anillo. Por consiguiente, por ejemplo, ciciohexilo, piridina, pirano, y tiopirano son anillos de seis miembros, y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de cinco miembros. El término "fracción", como se utiliza en la presente, se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Las fracciones químicas con frecuencia son entidades químicas reconocidas empotradas en, o agregadas a, una molécula. El término "grupo protector", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción química que bloquea algunas o todas las fracciones reactivas, e impiden que estos grupos participen en las reacciones químicas hasta que se remueva el grupo protector. El término "reactivo", como se utiliza en la presente, se refiere a un nucleófilo o electrófilo utilizado para crear enlaces covalentes.

El término "sulfonilo" se refiere a la presencia de un átomo de azufre, que opcionalmente está enlazado a otra fracción, tal como un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico. Las fracciones de aril- ó alquil-sulfonilo tienen la fórmula -SO2R', en donde R' es alquilo o arilo como se definen en la presente, e incluyen, pero no se limitan a, los grupos metil-sulfonilo, etiisulfonilo, y fenil-sulfonilo. Un grupo sulfonilo puede estar insustituido o sustituido. Un fenil-sulfonilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo. A menos que se indique de otra manera, cuando un sustituyente se considera como "opcionalmente sustituido", esto significa que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos individual e independientemente seleccionados a partir de, por ejemplo, alquenilo, alquilo, alcoxilo, alquil-amina, tioalquilo, alquinilo, amida, amino, incluyendo los grupos amino mono- y di-sustituidos, arilo, ariloxilo, tioarilo, carbonilo, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, sulfonilo, tiocarbonilo, tiocianato, trihalo-metan-sulfonilo, y los compuestos protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los compuestos protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la materia, y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y en Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Cierta Terminología Farmacéutica El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición, o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene ningún efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se esté tratando. El término "agonista", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula, tal como un compuesto, un fármaco, un activador de enzimas, o un modulador de hormonas, que mejora la actividad de otra molécula o la actividad de un sitio receptor. El término "antagonista", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula, tal como un compuesto, un fármaco, un inhibidor de enzimas, o un modulador de hormonas, que disminuye o previene la acción de otra molécula o la actividad de un sitio receptor.

El término "vehículo", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en las células o en los tejidos. Los términos "co-administración" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración, o al mismo tiempo o en diferentes tiempos. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o de un compuesto que se esté administrando, que aliviará hasta algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se esté tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos, es la cantidad de la composición que comprenda un compuesto como se da a conocer en la presente, requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual, se puede determinar empleando técnicas tales como un estudio de escala de dosis. Los términos "mejorar" o "mejoramiento", como se utilizan en la presente, pretenden aumentar o prolongar ya sea la potencia o bien la duración de un efecto deseado. Por consiguiente, con respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "mejorar" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad mejoradora efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. Los términos "kit" y "artículo de manufactura" se utilizan como sinónimos. El término "metabolito", como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolito activo", como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolizado", como se utiliza en la presente, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero no limitándose a, las reacciones de hidrólisis y las reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales una sustancia particular es cambiada por un organismo. Por consiguiente, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones de oxidación y reducción, mientras que las glucuronil-transferasas de difosfato de uridina catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada hasta los alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas, y grupos sulfhidrilo libres. Se puede obtener información adicional sobre el metabolismo en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edición, McGraw-Hill (1996). El término "modular", como se utiliza en la presente, significa interactuar con un objetivo, ya sea directa o indirectamente, para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, a manera de ejemplo solamente, para mejorar la actividad del objetivo, para inhibir la actividad del objetivo, para limitar la actividad del objetivo, o para extender la actividad del objetivo. El término "modulador", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo, ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista y un antagonista. "Farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y que es relativamente no tóxico, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin provocar efectos biológicos indeseables, o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que esté contenido. El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, como se utiliza en la presente, se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable.

El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (1) y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (1) y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo que intervengan específicos, en donde esta administración proporcione niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos. El término "composición farmacéutica", como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto activo con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. Un "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a un fármaco o compuesto en donde los procesos metabólicos dentro del cuerpo convierten al fármaco o compuesto en una forma farmacológica activa.

El término "sujeto" o "paciente" abarca a mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otros monos y especies de monos; animales de granja, tales como reses, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio, incluyen roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de indias, y similares. Los ejemplos de los no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces, y similares. En una modalidad de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, el mamífero es un ser humano. Los términos "tratar", "tratando", o "tratamiento", como se utilizan en la presente, incluyen aliviar, abatir, o disminuir los síntomas de una enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, disminuir o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo detener el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviar la enfermedad o condición, provocar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición. Actividad Biológica Ilustrativa Receptor Mineralocorticoide (MR) Los mineralocorticoides se denominan de esta manera por su papel en el metabolismo de los minerales, sodio, y potasio. El papel tradicional para estos esteroides ha estado en la regulación del equilibrio de fluidos y electrolitos en los tejidos epiteliales en respuesta a sus efectos, tales como el riñon y el colon distal. Se han identificado enzimas generadoras de mineralocorticoides y receptores en los tejidos no epiteliales, tales como el corazón y la vasculatura, así como los efectos favorables del bloqueo de esta senda en diversas condiciones, tales como insuficiencia cardíaca e hipertensión. En los tejidos viscerales, tales como el riñon y el intestino, el receptor mineralocorticoide regula la retención de sodio, la excreción de potasio, y el equilibrio de agua en respuesta a la aldosterona. Las elevaciones en los niveles de aldosterona, o el exceso de estímulo de los receptores mineralocorticoides, están ligados a varias condiciones patológicas o estados de enfermedad patológicos, incluyendo síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, mayor retención de sodio, mayor excreción de magnesio y potasio (diuresis), mayor retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinadas), arritmias, fibrosis de miocardio, infarto de miocardio, síndrome de Barter, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), y condiciones asociadas con niveles excesivos de catecolamina. En adición, la expresión del receptor mineralocorticoide en el cerebro parece tener un papel en el control de la excitabilidad neuronal, en la regulación de retroalimentación negativa del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, y en el desempeño de los aspectos cognoscitivos del comportamiento. En particular, los receptores mineralocorticoides, y la modulación de la actividad de los receptores mineralocorticoides, están involucrados en la ansiedad y en la depresión mayor. Finalmente, la expresión del receptor mineralocorticoide puede estar relacionada con la diferenciación de los carcinomas de mama. Los compuestos que modulen selectivamente los receptores mineralocorticoides serían de importancia clínica en el tratamiento o en la prevención de una variedad de enfermedades y condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cáncer, cáncer de mama, síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, mayor retención de sodio, mayor excreción de magnesio y potasio (diuresis), mayor retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinadas), arritmias, fibrosis de miocardio, infarto de miocardio, síndrome de Barter, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), condiciones asociadas con niveles excesivos de catecolamina, disfunciones cognoscitivas, psicosis, condiciones cognoscitivas, alteraciones de la memoria, condiciones de humor, depresión, condición bipolar, condiciones de ansiedad, y condiciones de personalidad. Receptor Glucocorticoide (GR) Los glucocorticoides, una clase de corticosteroides, son hormonas endógenas con profundos efectos sobre el sistema inmune y múltiples sistemas de órganos. Suprimen una variedad de funciones inmunes e inflamatorias mediante la inhibición de las citoquinas inflamatorias, tales como IL-1, I L-2, I L-6, y TNF, la inhibición de los metabolitos del ácido araquidónico, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos, consumo de línfocitos-T, y reducción de la expresión de las moléculas de adhesión endoteliales. En adición a estos efectos, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de las proteínas, tienen un papel en el equilibrio de electrolitos y agua, reducen la absorción de calcio, e inhiben la función de los osteoblastos. El receptor glucocorticoíde se expresa en casi todos los tejidos y sistemas de órganos, y crucial para la integridad de la función del sistema nervioso central y el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, metabólica, e inmune. Los glucocorticoides (por ejemplo, cortisol, corticosterona, y cortisona), y el receptor glucocorticoide, se han implicado en la etiología de una variedad de condiciones patológicas o estados de enfermedad patológicos. Por ejemplo, la hipo-secreción de cortisol está implicada en la patogénesis de las enfermedades que dan como resultado debilidad muscular, mayor pigmentación de melanina de la piel, pérdida de peso, hipotensión, e hipoglicemia. Por otra parte, la secreción excesiva o prolongada de los glucocorticoides se ha correlacionado con el síndrome de Cushing, y también puede dar como resultado obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poliuria, y polidipsia. Los compuestos que modulen selectivamente al receptor glucocorticoide serían de importancia clínica en el tratamiento o en I prevención de una variedad de enfermedades y condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, inflamación, rechazo de tejido, auto-inmunidad, malignidades tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, insuficiencia adrenal aguda, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de las líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmune, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citoquina Th1/Th2, enfermedad crónica del riñon, embolia y lesión de la médula espinal, hipocalcemia, hiperglicemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundario, hiperplasia adrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre de heno, rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendonitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, hepatitis activa crónica autoinmune, trasplante de órganos, hepatitis, y cirrosis; sanado de heridas y reparación del tejido, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, soriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, penfigo vulgaris, penfigoide buloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiocitis, fasciitis eosinofílica, policondritis recurrente, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, liquen planus, dermatitis exfoliativa, eritema nodosum, acné, hirsutismo, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, linfoma de células-T cutáneo, enfisema, condiciones neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, y enfermedad de Alzheimer. Receptor de Andróqeno (AR) Los andrógenos se enlazan con un receptor específico, el receptor de andrógeno (AR), dentro de las células de los tejidos objetivo. El receptor de andrógeno se expresa en numerosos tejidos del cuerpo, y es el receptor a través del cual se expresan los efectos fisiológicos así como patofisiológicos de los ligandos de andrógenos endógenos, tales como testosterona (R) y dihidro-testosterona (DHT). Estructuralmente, el receptor de andrógeno se compone de tres dominios funcionales principales: el dominio de enlace de ligando (LBD), el dominio de enlace de ADN, y el dominio amino-terminal. Un compuesto que se enlace con el receptor de andrógeno e imite los efectos de un ligando de receptor de andrógeno endógeno, es referido como un agonista del receptor de andrógeno, mientras que un compuesto que inhiba los efectos de un ligando de receptor de andrógeno endógeno es denominado como un antagonista del receptor de andrógeno. El enlace de andrógeno con el receptor lo activa y hace que se enlace con los sitios de enlace de ADN adyacentes a los genes objetivo. Desde allí, interactúa con las proteínas coactivadoras y los factores de transcripción básicos para regular la expresión del gen. Por consiguiente, por medio de su receptor, los andrógenos provocan cambios en la expresión genética de las células. Estos cambios tienen finalmente consecuencias sobre la producción metabólica, la diferenciación, o la proliferación de las células que son visibles en la fisiología del tejido objetivo. Los compuestos que modulen selectivamente al receptor de andrógeno serían de importancia clínica en el tratamiento o en la prevención de una variedad de enfermedades y condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo en las mujeres, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, condiciones musculoesqueléticas, tales como enfermedad ósea, condiciones hematopoiéticas, enfermedad neuromuscuiar, enfermedad reumatológica, enfermedad de desecho, cáncer, SIDA, caquexia, para la terapia de reemplazo de hormonas (HRT), empleados en la anticoncepción masculina, para mejorar el desempeño masculino, para las condiciones reproductoras masculinas, e hipogonadismo masculino primario o secundario. Receptor de Estrógeno (ER) Los estrógenos tienen papeles importantes en el desarrollo y en la homeostasis de los sistemas reproductor, nervioso central, esquelético, y cardiovascular, tanto de hombres como de mujeres. El receptor de estrógeno (ER) se expresa en un número de tejidos, incluyendo próstata, vejiga, ovario, testículos, pulmón, intestino delgado, endotelio vascular, y diferentes partes del cerebro. Los compuestos que modulen selectivamente al receptor de estrógeno serían de importancia clínica en el tratamiento o en la prevención de una variedad de enfermedades y condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de ovario, cáncer pulmonar, enfermedades cardiovasculares, condiciones neurodegenerativas, incontinencia urinaria, condiciones del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, condiciones del tracto gastrointestinal, osteoporosis, pérdida ósea, fracturas de huesos, osteoporosis, enfermedad de Paget, cambio óseo normalmente incrementado, enfermedad periodontal, pérdida de dientes, artritis reumatoide, osteoartritis, osteólisis periprosética, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia de malignidad, y mieloma múltiple, degeneración de cartílagos, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, cáncer de mama, cáncer uterino, bochornos, deterioro de la función cognoscitiva, condiciones degenerativas cerebrales, restenosis, ginecomastia, proliferación de células de músculo liso vascular, obesidad, e incontinencia. Receptor de Progesterona (PR) La progesterona es una hormona esteroidea conocida primordialmente por su papel en el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor. La progesterona es el ligando natural para el receptor de progesterona, y cuando se enlazan, se forma un complejo de receptor/ligando. Este complejo se enlaza con los promotores genéticos específicos presentes en el ADN de las células, y modula la producción del ARNm y de la proteína codificada por ese gen. Los ligandos sintéticos para el receptor de progesterona pueden ser agonistas, los cuales imitan la acción de la hormona natural, o pueden ser antagonistas, los cuales inhiben el efecto de la hormona. La progesterona se ha implicado en un gran número de procesos biológicos fuera del tracto reproductor. En el sistema nervioso periférico, la progesterona promueve la mielínación de los nervios en regeneración. La progesterona es sintetizada por las células de Schwann (el tipo de célula que produce mielina), y se ha detectado el receptor de progesterona en cultivos celulares de Schwann primarios de ratas, sugiriendo la presencia de un ciclo autocrino. La progesterona parece promover la formación de mielina mediante su enlace con el receptor de progesterona, y estimula la transcripción del factor de transcripción Krox-20, el cual a su vez estimula la transcripción de varios genes de proteína mielina. Por consiguiente, tanto la producción local como sistémica de progesterona pueden contribuir al crecimiento de neurofibroma. Por lo tanto, los compuestos que modulen selectivamente al receptor de progesterona serían de importancia clínica en el tratamiento o en la prevención de una variedad de enfermedades y condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cánceres de mama dependientes de hormonas, cánceres uterinos y de ovarios, enfermedades y condiciones crónicas no malignas, tales como fibroides, cáncer de próstata dependiente de hormonas, y en la terapia de reemplazo de hormonas.

Compuestos Los compuestos de la Fórmula (A), las sales farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos farmacéuticamente aceptables, los metabolitos farmacéuticamente activos, los pro-fármacos farmacéuticamente aceptables, y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, modulan la actividad de los receptores nucleares de hormonas esteroideas, y como tales, son útiles para el tratamiento de las enfermedades o condiciones en donde una actividad aberrante del receptor nuclear de hormona esteroidea contribuya a la patología y/o a los síntomas de una enfermedad o condición.

En los compuestos de la Fórmula (A), las estructuras de anillo de PT y P2 se seleccionan independientemente a partir de cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, arilo, y hetero-arilo opcionalmente sustituidos. En adición, las estructuras de anillo de Pi y P2 están independientemente comprendidas de 5 a 8 átomos. Cuando las estructuras de anillo de Pi y P2 están sustituidas, entonces cada R5 se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NH-, y en cada m se selecciona independientemente a partir de 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6. El grupo designado como Z CR6=CR6 ó C(R6)2-C(R6)2, seleccionándose cada R6 independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NH-, o cualesquiera dos grupos R6 pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ó hetero-arilo de 3 a 8 miembros. En adición, la estructura de anillo P3 de los compuestos de la Fórmula (A) es una estructura espiro comprendida de 5, 6, 7, u 8 átomos, y la estructura X, en donde X se selecciona a partir de O, NR7, C(R8)2, y S. De una manera alternativa, la estructura de anillo P3 es una estructura espiro comprendida de 5, 6, 7, u 8 átomos, y las estructuras X y A, en donde X se selecciona a partir de O, NR7, C(R8)2, y S, mientras que A es NRi-CR2R3 ó N=CR2; en donde Ri es H, o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -Li-alquilo, -Li-cicloalquilo, -Li-hetero-alquilo, -Li-halo-alquilo, -L-,-arilo, -Li-hetero-cicloalquilo, y -Li-hetero-arilo, en donde Li se selecciona a partir de un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-. Los sustituyentes R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2- alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NH-; o los sustituyentes Ri y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; o los sustituyentes R2 y R3 forman juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido. Cada R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). La estructura de anillo P3 puede estar adicionalmente sustituida con dos grupos R , en donde cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NH-, siempre que cuando menos un R no sea H.

En seguida se muestran modalidades adicionales de la Fórmula (A), como la Fórmula (B), la Fórmula (C), la Fórmula (E), la Fórmula (F), la Fórmula (G), la Fórmula (H), la Fórmula (I), la Fórmula (J), la Fórmula (K), la Fórmula (1), la Fórmula (2), la Fórmula (4), la Fórmula (5), la Fórmula (6).

En adición, los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (D) o de la Fórmula (3), aunque no caen dentro del alcance de la Fórmula (A), son composiciones descritas en la presente, y encuentran uso en los métodos descritos en la presente: Síntesis de los Compuestos Los compuestos de la Fórmula (1), y los compuestos que tienen la estructuras descritas en la sección anterior, se pueden sintetizar empleando técnicas sintéticas convencionales conocidas por los expertos en este campo, o empleando los métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente. En adición, los solventes, las temperaturas, y otras condiciones de reacción presentadas en la presente, pueden variar de acuerdo con los expertos en la materia. El material de partida utilizado para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (1), y los compuestos que tienen la estructuras descritas en la sección anterior, como se describen en la presente, se puede obtener de las fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), o los materiales de partida se pueden sintetizar. Los compuestos descritos en la presente, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes, se pueden sintetizar utilizando técnicas y materiales conocidos por los expertos en este campo, tales como se describen, por ejemplo, en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4° Edición, (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Edición, Volúmenes A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3a Edición, (Wiley 1999) (todos los cuales se incorporan como referencia en su totalidad). Los métodos generales para la preparación del compuesto como se da a conocer en la presente, se pueden derivar a partir de las reacciones conocidas en el campo, y las reacciones se pueden modificar mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, como sería reconocido por la persona experta, para la introducción de las diferentes fracciones encontradas en las fórmulas proporcionadas en la presente. Como una guía, se pueden utilizar los siguientes métodos sintéticos. Formación de Enlaces Covalentes Mediante la Reacción de un Electrófilo con un Nucleófilo Los compuestos descritos en la presente se pueden modificar utilizando varios electrófilos y neutrófilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes. La Tabla 1, titulada como "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos", enlista los ejemplos seleccionados de los enlaces covalentes y de los grupos funcionales precursores que producen y que se pueden utilizar como guía hacia la variedad de combinaciones de electrófilos y neutrófilos disponibles. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofílicos y grupos nucleofílicos.

Tabla 1: Ejemplos de Enlaces Covalentes v Precursores de los Mismos Uso de Grupos Protectores En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunas o todas las fracciones reactivas, y para evitar que estos grupos participen en las reacciones químicas hasta que se remueva el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector se pueda remover por un medio diferente. Los grupos protectores que se disocian bajo condiciones de reacción totalmente separadas satisfacen el requerimiento de remoción diferencial: Los grupos protectores se pueden remover con ácido, base, e hidrogenólisis. Los grupos tales como tritilo, dimetoxi-tritilo, acetal, y terbutil-dimetil-sililo, son lábiles al ácido, y se pueden utilizar para proteger a las fracciones reactivas de carboxilo e hidroxilo en la presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, los cuales se pueden remover mediante hidrogenólisis, y los grupos Fmoc, los cuales son lábiles a las bases. Las fracciones reactivas de ácido carboxílico e hidroxilo se pueden bloquear con grupos lábiles a las bases, tales como, pero no limitándose a, metilo, etilo, y acetilo, en la presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles al ácido, tales como carbamato de terbutilo, o con carbamatos que sean tanto estables al ácido como a las bases, pero hidrolíticamente removibles. Las fracciones de ácido carboxílico e hidroxilo también se pueden bloquear con grupos protectores hidrolíticamente removibles, tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de tener enlace de hidrógeno con ácidos, se pueden bloquear con grupos lábiles a las bases, tales como Fmoc. Las fracciones reactivas de ácido carboxílico se pueden proteger mediante la conversión hasta compuestos de éster simples, como se ejemplifica en la presente, o se pueden bloquear con grupos protectores oxidativamente removibles, tales como 2,4-dimetoxi-bencilo, mientras que los grupos amino co-existentes se pueden bloquear con los carbamatos de sililo lábiles al fluoruro. Los grupos bloqueadores de alilo son útiles en la presencia de los grupos protectores de ácido y base, debido a que los primeros son estables y se pueden remover subsecuentemente mediante catalizadores de metal o de ácido-pi. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo se puede desproteger con una reacción catalizada por Pd0 en la presencia de grupos protectores de carbamato de terbutilo lábil al ácido o de amina de acetato lábil a las bases. Todavía otra forma de proteger al grupo es una resina a la que se puede unir un compuesto o un intermediario. Siempre que el residuo quede unido a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar. Típicamente, los grupos bloqueadores/protectores se pueden seleccionar a partir de: alilo Bn Cbz alloc Me H,C (HJQJC (CHjjjt " Boc pMBa tritilo acetilo Fmoc Otros grupos protectores, más una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción, se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos de la Fórmula (A) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema de Reacción 1, en donde el material de partida tri-cíclico inicial comprende un centro reactivo (G) utilizado para formar los compuestos di-nucleofílicos, los cuales se hacen reaccionar adicionalmente con diferentes reactivos electrofílicos para crear compuestos que contienen espiro.

Esquema 1 depvado di- reacción del derivado nucleofílico di-nucleofílico con un reactivo di-electrofílico Un ejemplo no limitante del paso 1 para la ruta sintética hacia un compuesto di-nucleofílico se da en el Esquema de Reacción 2, en donde un compuesto tricíclico con una fracción de cetona se trata con cianuro de tri metil-sililo (TMSCN), para proporcionar el compuesto sustituido por trimetil-siloxilo y ciano, el cual entonces se reduce utilizando hidruro de litio o aluminio, o cualquier otro agente de reducción adecuado, para proporcionar el compuesto de hidroxi-amina di-nucleofílico (D), cuando X = O. en donde X=0 En particular, la síntesis de los compuestos de suberenona di-nucleofílicos (3a) se muestra, a manera de ejemplo solamente, en el Esquema de Reacción 3. En este ejemplo, el material de partida tricíclico es un compuesto de dibenzo-suberenona opcionalmente sustituido. Esquema 3 en donde: XesO;ZesCH=CH;y Pi y 2 son anillos de benceno opcionalmente sustituidos De una manera alternativa, la síntesis de los compuestos de suberona di-nucleofílicos (3b) se muestra, a manera de ejemplo solamente, en el Esquema de Reacción 4. En este ejemplo, el material de partida tricíclico es un compuesto de dibenzo-suberona opcionalmente sustituido.

Esquema 4 en donde: XesO;ZesCH=CH;y Pi y P2 son anillos de benceno opcionalmente sustituidos En adición, los compuestos de la Fórmula (D), en donde X es S, se pueden sintetizar, a manera de ejemplo solamente, de acuerdo con el Esquema de Reacción 5. El material de partida, tal como, a manera de ejemplo solamente, dibenzo-suberenona opcionalmente sustituida, o dibenzo-suberona opcionalmente sustituida, reacciona con un reactivo adecuado, tal como, a manera de ejemplo solamente, un reactivo de Lawesson, para formar el compuesto de tiocetona, el cual se trata con un reactivo nucleofílico de ciano adecuado, tal como, a manera de ejemplo solamente, HCN, para formar el compuesto de ciano/tiol. La reducción del compuesto de ciano/tiol con un reactivo reductor adecuado, tal como, a manera de ejemplo solamente, hidruro de litio y aluminio, proporciona el compuesto tio-amino-di-nucleof ílico. Esquema 5 en donde: o opcionalmente sustituidos En adición, los compuestos de la Fórmula (D), en donde X es N, se pueden sintetizar, de acuerdo con el Esquema de Reacción de Ejemplo 6. El material de partida, tal como, a manera de ejemplo solamente, dibenzo-suberenona opcionalmente sustituida, o dibenzo-suberona opcionalmente sustituida, reacciona con un reactivo adecuado, tal como, a manera de ejemplo solamente, hidroxilamina, para formar el compuesto de oxima. El compuesto de oxima reacciona con un reactivo nucleofílico de ciano adecuado, tal como, a manera de ejemplo solamente, HCN, y luego se trata con un reactivo reductor adecuado, tal como, a manera de ejemplo solamente, hidruro de litio y aluminio, para proporcionar el compuesto de di-amino. Esquema 6 XesN; Z es CH2-CH2; ó Z es CH=C; y P1 y P2 son anillos de benceno opcionalmente sustituidos Los compuestos intermediarios de la Fórmula (D), incluyendo, pero no limitándose a, el compuesto (3a), y el compuesto (3b), se pueden utilizar para sintetizar los compuestos de la Fórmula (A), y compuestos estructuralmente similares dados a conocer en la presente. Por ejemplo, en el Esquema de Reacción 7 se muestra un esquema sintético no limitante para la formación de compuestos espiro de anillos fusionados de la Fórmula (C), en donde el compuesto di-nucleofílico (D) reacciona con un ceto-ácido para generar el compuesto espiro de anillos fusionados (2) por medio de una reacción de ciclocondensación. Esquema 7 en donde: X es O en donde: X es O La síntesis de los compuestos espiro de anillos fusionados de la Fórmula (A) se ejemplifica adicionalmente en el Esquema de Reacción 8, en donde la suberenona opcionalmente sustituida (3a) o la suberona opcionalmente sustituida (3b) se hacen reaccionar con un ceto-ácido para proporcionar el compuesto espiro de anillos fusionados (2). Esquema 8 en donde: en donde: X es O; X es O; Z es CHi-CH?; ó Z es CH = C; y Z es CH1-CH2; ó Z es CH = C; y P1 y 2 son anillos de P1 y P2 son anillos de benceno opcionalmente benceno opcionalmente sustituidos sustituidos La síntesis de ejemplo de los compuestos espiro de oxazolina de la Fórmula (A), se muestra en el Esquema 9, en donde el compuesto di-nucleofílico (D) reacciona con un compuesto de imidato, para proporcionar el compuesto espiro de oxazolina (G). Observe que R' no se incorpora en el producto final.

Esquema 9 en donde: X es O en donde: X es O La síntesis de los compuestos espiro de oxazolina de la Fórmula (A) se ejemplifica adicionalmente en el Esquema de Reacción 10, en donde la suberenona opcionalmente sustituida (3a) o la suberona opcionalmente sustituida (3b) se hacen reaccionar con un imidato, para proporcionar los compuestos espiro de oxazolina (6). Esquema 10 en donde: en donde: X es O; X es O; Z es CH1-CH2; ó Z es CH = C; y Z es CH1-CH2; ó Z es CH = C; y P1 y P2 son anillos de P1 y P2 son anillos de benceno opcionalmente benceno opcionalmente sustituidos sustituidos La síntesis de ejemplo de los compuestos espiro de oxazolidina de la Fórmula (A) se muestra en el Esquema 11, en donde el compuesto di-nucleofílico (D) reacciona con un compuesto de cetona para proporcionar el compuesto espiro de oxazolidina (E). Los compuestos espiro de oxazolidina sustituidos de la Fórmula (A) se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos espiro de oxazolidina (E) con cloruros de ácido, anhídridos, isocianatos, isotiocianatos, o cloruros de sulfonilo, o similares, para dar los compuestos espiro de oxazolidina sustituidos (F), también mostrados en el Esquema de Reacción 11 como un ejemplo no limitante Esquema 11 en donde: X es O en donde: X es O en donde: X es O La síntesis de los compuestos espiro de oxazolidina de la Fórmula (A) se ejemplifica adicionalmente en el Esquema de Reacción 12, en donde la suberenona opcionalmente sustituida (3a) o la suberona opcionalmente sustituida (3b) se hacen reaccionar con una cetona para proporcionar los compuestos espiro de oxazolidina (4), los cuales se pueden hacer reaccionar adicionalmente con cloruros de ácido, anhídridos, isocianatos, isotiocianatos, o cloruros de sulfonilo, o similares, para dar los compuestos espiro de oxazolidina sustituidos (5). Esquema 12 usar cualquiera de un cloruro de ácido, o unanhidndo,o un --ocianao, o un?sotioc?ana-0,0 en donde: en donde: en donde: X es O; X es O; X es O; Z es CH¡-CH.; ó Z es CH2-CH2; ó Z es CH2-CH2; ó Z es CH = C; y Z es CH = C; y Z es CH = C; y Pi y P2 son anillos de P1 y P2 son anillos de P1 y P2 son anillos de benceno opcionalmente benceno opcionalmente benceno opcionalmente sustituidos sustituidos sustituidos Formas Adicionales de los Compuestos Para mayor conveniencia, la forma y otras características de los compuestos descritos en esta sección y en otras partes de la presente, utilizan una sola fórmula, tal como "Fórmula (1)", a manera de ejemplo. Sin embargo, la forma y otras características de los compuestos descritos en la presente, se aplican igualmente bien a todas las fórmulas presentadas en la presente que caigan dentro del alcance de la Fórmula (A). Por ejemplo, la forma y otras características de los compuestos descritos en la presente se pueden aplicar a los compuestos que tengan la estructura de la Fórmula (B), de la fórmula (C), de la fórmula (E), de la fórmula (F), de la fórmula (G), de la fórmula (H), de la fórmula (I), de la fórmula (J), de la fórmula (K), de la fórmula (1), de la fórmula (2), de la fórmula (4), de la fórmula (5), de la fórmula (6), así como a todos los compuestos específicos que caigan dentro del alcance de estas fórmulas genéricas. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar como sales farmacéuticamente aceptables formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor es reemplazado por un ion de metal, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica. En adición, las formas de sales de los compuestos dados a conocer se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o de los intermediarios. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable (que sea un tipo de una sal farmacéuticamente aceptable), mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitándose a, los ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; y los ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentan-propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido Q-toluen-sulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido aril-sulfónico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-.naftalen-sulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4'-metilen-bis-(3-hidroxi-2-en-1 -carboxílico), ácido 3-fenil-propiónico, ácido trimetil-acético, ácido butilo terciario-acético, ácido la uril-sulfú rico , ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxi-naftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, y ácido mucónico. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar como sales de adición de base farmacéuticamente aceptables (que sean un tipo de una sal farmacéuticamente aceptable), mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitándose a, las bases orgánicas, tales como etanol-amina, dietanol-amina, trietanolamina, trometamina, N-metil-glucamina, y similares, y las bases inorgánicas, tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares. Se debe entender que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye a las formas de adición de solvente o a las formas de cristal de la misma, en particular a los solvatos o a los polimorfos. Los solvatos contienen cantidades ya sea estequiométricas o bien no estequiométricas de un solvente, y se pueden formar durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar o formar convenientemente durante los procesos descritos en la presente. A manera de ejemplo solamente, los hidratos de los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar convenientemente mediante recristalizacíón a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, incluyendo, pero no limitándose a, dioxano, tetrahidrofurano, o metanol. En adición, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en la presente. Los compuestos de la Fórmula (1) incluyen las formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes configuraciones de empaque de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos usualmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos-X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidades, durezas, formas de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad, y solubilidad. Diferentes factores, tales como el solvente de recristalización, la velocidad de cristalización, y la temperatura de almacenamiento, pueden provocar que domine un solo cristal. Los compuestos de la Fórmula (1) en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la Fórmula (1), mediante el tratamiento con un agente reductor, tal como, pero no limitándose a, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares, en un solvente orgánico inerte adecuado, tal como, pero no limitándose a, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar, de 0°C a 80°C. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar como pro-fármacos. Los pro-fármacos son en general precursores de fármacos que, en seguida de su administración a un sujeto y de la subsiguiente absorción, se convierten hasta una especie activa o más activa mediante algún proceso, tal como la conversión mediante una senda metabólica. Algunos pro-fármacos tienen un grupo químico presente sobre el pro-fármaco que lo hace menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que se ha disociado y/o modificado el grupo químico del pro-fármaco, se genera el fármaco activo. Los pro-fármacos son con frecuencia útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco progenitor. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles mediante administración oral, mientras que el progenitor no. El pro-fármaco también puede tener mejor solubilidad en las composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. Un ejemplo, sin limitación, de un pro-fármaco, sería un compuesto de la Fórmula (1) que se administre como un éster (el "pro-fármaco"), para facilitar la transmisión a través de una membrana celular, en donde la solubilidad en agua sea perjudicial para la movilidad, pero que, entonces se hidrolice metabólicamente hasta el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez adentro de la célula, en donde sea benéfica la solubilidad en agua. Un ejemplo adicional de un pro-fármaco podría ser un péptido corto (poli-aminoácido) enlazado a un grupo ácido, en donde se metabolice el péptido para revelar la fracción activa. Los pro-fármacos se pueden diseñar como derivados de fármaco reversibles, para utilizarse como modificadores para mejorar el transporte del fármaco hacia tejidos específicos del sitio. El diseño de los pro-fármacos hasta la fecha ha sido para aumentar la solubilidad efectiva en agua del compuesto terapéutico para dirigirse hacia las regiones en donde el solvente principal sea agua. Véase, por ejemplo, Fedorak y colaboradores, Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed y colaboradores, Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus y colaboradores, Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen y colaboradores, Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula y colaboradores, J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de la A. C. S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carrier's in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, todos incorporados a la presente en su totalidad. Adicionalmente, los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la Fórmula (1), se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos ordinarios en este campo (por ejemplo, para los detalles adicionales, véase Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). A manera de ejemplo solamente, los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la Fórmula (1) con un agente carbamilante adecuado, tal como, pero no limitándose a, carbano-clorhidato de 1 ,1-aciloxi-alquilo, carbonato de para-nitrofenilo, o similares. Las formas de pro-fármaco de los compuestos descritos en la presente, en donde el pro-fármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado estipulado en la presente, se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En realidad, algunos de los compuestos descritos en la presente pueden ser un pro-fármaco para otro derivado o compuesto activo. Los sitios sobre la porción del anillo aromático de los compuestos de la Fórmula (1) pueden ser susceptibles a diferentes reacciones metabólicas, y por consiguiente, la incorporación de sustituyentes apropiados sobre las estructuras de anillo aromáticas, tales como, a manera de ejemplo solamente, halógenos, puede reducir, minimizar, o eliminar esta senda metabólica. Los compuestos descritos en la presente se pueden marcar isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo), o por cualquier otro medio, incluyendo, pero no limitándose a, el uso de cromóforos o fracciones fluorescentes, marcas bioluminiscentes o marcas quimiluminiscentes. Los compuestos de la Fórmula (1) pueden poseer uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R ó S. Los compuestos presentados en la presente incluyen todas las formas diaestereoméricas, enantioméricas, y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales, mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos descritos en la presente, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente sacando ventaja de estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía quiral, o de preferencia mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981, incorporado a la presente como referencia en su totalidad. Adicionalmente, los compuestos y métodos proporcionados en la presente, pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos y métodos proporcionados en la presente incluyen todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro de las fórmulas descritas en la presente, y son proporcionados por los compuestos y métodos de la presente. En las modalidades adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en la presente, las mezclas de enantiómeros y/o diaestereoisómeros, resultantes de un solo paso de preparación, combinación, o interconversión, también pueden ser útiles para las aplicaciones descritas en la presente. Composición Farmacéutica/Formulación/Administración Para mayor conveniencia, las composiciones farmacéuticas y las formulaciones descritas en esta sección y en otras partes de la presente, utilizan una sola fórmula, tal como la "Fórmula (1)", a manera de ejemplo. Sin embargo, las composiciones y formulaciones farmacéuticas descritas en la presente, se aplican igualmente bien a todas las fórmulas presentadas en la presente que caigan dentro del alcance de la Fórmula (A). Por ejemplo, las composiciones y formulaciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden aplicar a los compuestos que tengan la estructura de la Fórmula (B), de la fórmula (C), de la fórmula (E), de la fórmula (F), de la fórmula (G), de la fórmula (H), de la fórmula (I), de la fórmula (J), de la fórmula (K), de la fórmula (1), de la fórmula (2), de la fórmula (4), de la fórmula (5), de la fórmula (6), así como a todos los compuestos específicos que caigan dentro del alcance de estas fórmulas genéricas. Una composición farmacéutica, como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto (1) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. La composición farmacéutica que contiene a los compuestos de la Fórmula (1), se puede administrar en cantidades terapéuticamente efectivas como composiciones farmacéuticas mediante cualquier forma y vía convencional conocida en la técnica, incluyendo, pero no limitándose a: administración intravenosa, oral, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal, ótica, nasal, y tópica. Se puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente a un órgano, con frecuencia en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Adicionalmente, se puede administrar la composición farmacéutica que contenga a los compuestos de la Fórmula (1) en un sistema de suministro de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico del órgano. Los liposomas se dirigirán hacia, y serán absorbidos selectivamente por, el órgano. En adición, la composición farmacéutica que contenga a los compuestos de la Fórmula (1), se puede proporcionar en la forma de una formulación de liberación rápida, en la forma de una formulación de liberación prolongada, o en la forma de una formulación de liberación intermedia. Para la administración oral, los compuestos de la Fórmula (1) se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en este campo. Estos vehículos hacen posible que los compuestos descritos en la presente se formulen como tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, pastas acuosas, suspensiones, y similares, para ser ingeridas oralmente por un paciente que se vaya a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente se muele la mezcla resultante, y se procesa la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son en particular rellenos, tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil-celulosa, celulosa microcristalina, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi- etil-celulosa de sodio; u otros, tales como: polivinil-pirrolidona (PVP o povidona), o fosfato de calcio. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinil-pirrolidona, ágar, o ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas, las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Se pueden agregar materiales de tinte o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glícerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener a los ingredientes activos mezclados con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. En adición, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para esta administración. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, grageas, o geles formulados de una manera convencional. Las inyecciones parenterales pueden involucrar para inyección de bolo o para infusión continua. La composición farmacéutica de la Fórmula (1) puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como una suspensión, solución, o emulsión estéril en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo, o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil-celulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. De una manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógeno, antes de usarse. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden administrar tópicamente, y se pueden formular en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas, o ungüentos. Estos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.

Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica de los compuestos que tengan la estructura de la Fórmula (1), pueden emplear dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico, y pueden ser emulsiones lipofílicas, o soluciones acuosas con el pH regulado, disueltas y/o dispersadas en un polímero o en un adhesivo. Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil, o sobre demanda de los agentes farmacéuticos. Todavía además, el suministro transdérmico de los compuestos de la Fórmula (1) se puede llevar a cabo por medio de parches iontoforéticos y similares. Adicionalmente, los parches transdérmicos pueden proporcionar el suministro controlado de los compuestos de la Fórmula (1). La velocidad de absorción se puede hacer más lenta mediante la utilización de membranas de control de velocidad, o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. Inversamente, se pueden utilizar mejoradores de absorción para aumentar la absorción. Un mejorador o vehículo de absorción puede incluir solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.

Para la administración mediante inhalación, los compuestos de la Fórmula (1) pueden estar en una forma como un aerosol, una niebla, o un polvo. Las composiciones farmacéuticas de la Fórmula (1) se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo dicloro -dif I uoro -met a no, trido ro-flu oro-metano, d icio ro -tetra-f luoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, tales como, a manera de ejemplo solamente, de gelatina, para utilizarse en un inhalador o insuflador, se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Los compuestos de la Fórmula (1) también se pueden formular en composiciones rectales, tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de jalea, o enemas de retención, conteniendo bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinil-pirrolidona, PEG, y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como, pero no limitándose a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente, se administran cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula (1) proporcionados en la presente, en una composición farmacéutica a un mamífero que tenga una enfermedad o condición que se vaya a tratar. De preferencia, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. Los compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, como componentes de mezclas. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional, utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables comprendiendo excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se puedan utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Se puede emplear cualquiera de las técnicas bien conocidas, vehículos, y excipientes como sea adecuado y como es entendido en la materia. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (1) se pueden fabricar de una manera convencional, tal como, a manera de ejemplo solamente, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, empotramiento, o compresión.

Las composiciones farmacéuticas incluirán cuando menos un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula (1) descrito en la presente como un ingrediente activo en forma de ácido libre o de base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. En adición, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como metabolitos activos de estos compuestos que tengan el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran como dadas a conocer en la presente. En adición, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, las composiciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los métodos para la preparación de las composiciones que comprendan a los compuestos descritos en la presente, incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semisólido, o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, pastillas, y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en donde se disuelva el compuesto, emulsiones comprendiendo a un compuesto, o una solución conteniendo liposomas, micelios, o nanopartículas comprendiendo a un compuesto, como se da a conocer en la presente. Las composiciones semi-sólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones, y cremas. Las composiciones pueden estar en soluciones o suspensiones líquidas, en formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de usarse, o como emulsiones. Estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH, etc. Se puede encontrar un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Editores, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N. Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 17a Edición (Lippincott Williams & Wilkins 1999), incorporados a la presente como referencia en su totalidad. Métodos de Administración y Métodos de Tratamiento Para mayor conveniencia, las composiciones, usos, y métodos descritos en esta sección, y otros datos de la presente, utilizan una sola fórmula, tal como la "Fórmula (1)", a manera de ejemplo. Sin embargo, las composiciones, usos, y métodos descritos en la presente, se aplican igualmente bien a todas las fórmulas presentadas en la presente, que caigan dentro del alcance de la Fórmula (A), incluyendo los compuestos que tengan la estructura de la Fórmula (B), de la Fórmula (C), de la fórmula (E), de la fórmula (F), de la fórmula (G), de la fórmula (H), de la fórmula (I), de la fórmula (J), de la fórmula (K), de la fórmula (1), de la fórmula (2), de la fórmula (4), de la fórmula (5), de la fórmula (6), así como a todos los compuestos específicos que caigan dentro del alcance de estas fórmulas genéricas. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden utilizar en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde la actividad del receptor nuclear de hormona esteroidea contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En adición, un método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente en un sujeto que necesite dicho tratamiento, involucra la administración de composiciones farmacéuticas que contengan cuando menos un compuesto de la Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas, al sujeto mencionado. Las composiciones que contengan a los compuestos descritos en la presente, se pueden administrar para los tratamientos profiláctico y/o terapéutico. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya esté sufriendo de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o cuando menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o condición. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y del curso de la enfermedad o condición, de la terapia previa, del estado de salud del paciente, del peso, y de la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico que esté tratando. Se considera bien dentro de la experiencia de la técnica determinar estas cantidades terapéuticamente efectivas mediante experimentación de rutina (incluyendo, pero no limitándose a, un ensayo clínico de escala de dosis). Las composiciones que contienen a los compuestos descritos en la presente, se pueden utilizar para tratar un estado de enfermedad o condición seleccionada a partir de: arterioesclerosis, enfermedades neurológicas, cáncer, síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, mayor retención de sodio, mayor excreción de magnesio y potasio (diuresis), mayor retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis de miocardio, infarto de miocardio, síndrome de Barter, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), condiciones asociadas con niveles excesivos de catecolamina, disfunciones cognoscitivas, psicosis, condiciones cognoscitivas, alteraciones de la memoria, condiciones de humor, depresión, condición bipolar, condiciones de ansiedad, condiciones de personalidad, inflamación, rechazo de tejido, auto-inmunidad, malignidades tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, insuficiencia adrenal aguda, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de las líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmune, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citoquina Th1/Th2, enfermedad crónica del riñon, embolia, lesión de la médula espinal, hipocalcemia, hiperglicemia, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundario, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre de heno, rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendonitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, hepatitis activa crónica auto-inmune, trasplante de órganos, hepatitis, cirrosis; sanado de heridas y reparación de tejido, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, soriasis, lupus discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenosum, penfigo vulgaris, penfigoide buloso, dermatomiocitis, fasciitis eosinofílica, policondritis recurrente, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis por contacto, liquen planus, dermatitis exfoliativa, eritema nodosum, acné, hirsutismo, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, enfisema, condiciones neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, condiciones musculoesqueléticas, tales como enfermedad ósea, condiciones hematopoiéticas, enfermedad neuromuscuiar, enfermedad reumatológica, enfermedad de desecho, SIDA, caquexia, para terapia de reemplazo de hormonas (HRT), empleados en anticoncepción masculina, para mejorar el desempeño masculino, para condiciones reproductoras masculinas, hipogonadismo masculino primario o secundario, cáncer testicular, cáncer de ovario, cáncer pulmonar, enfermedades cardiovasculares, condiciones neurodegenerativas, condiciones del sistema nervioso central, condiciones del tracto gastrointestinal, osteoporosis, pérdida ósea, fracturas de huesos, enfermedad de Paget, cambio óseo anormalmente incrementado, enfermedad periodontal, pérdida de dientes, osteólisis periprostésica, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia de malignidad, y mieloma múltiple, degeneración de cartílagos, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, cáncer uterino, bochornos, condiciones degenerativas cerebrales, restenosis, ginecomastia, proliferación de células de músculo liso vascular, obesidad, incontinencia, y condiciones crónicas no malignas, tales como fibroídes, en un paciente que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o un tautómero, pro-fármaco, solvato, o sal del mismo. En el caso en donde la condición del paciente no mejore, a discreción del doctor, la administración de los compuestos se puede administrar crónicamente, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluyendo a través de la duración de la vida del paciente, con el objeto de disminuir o controlar o limitar de otra manera los síntomas de la enfermedad o condición del paciente. En el caso en donde sí mejore el estado del paciente, a discreción del doctor, la administración de los compuestos se puede dar continuamente, o se puede suspender temporalmente durante cierta cantidad de tiempo (es decir, unas "vacaciones del fármaco"). Una vez que se ha presentado la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesaria. Subsiguientemente, se puede reducir la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, como una función de los síntomas, hasta un nivel en donde se retenga la condición o enfermedad mejorada. Sin embargo, los pacientes pueden requerir del tratamiento intermitente sobre una base de largo plazo sobre cualquier recurrencia de los síntomas.

En ciertos casos, puede ser apropiado administrar cantidades terapéuticamente efectivas de cuando menos uno de los compuestos descritos en la presente (o sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, pro-fármacos farmacéuticamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. A manera de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos de la presente es inflamación, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-inflamatorio en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a manera de ejemplo solamente, se puede mejorar la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo, el adyuvante puede tener solamente un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico global para el paciente). O, a manera de ejemplo solamente, se puede aumentar el beneficio experimentado por un paciente mediante la administración de uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (que también incluya un régimen terapéutico), que también tenga beneficio terapéutico. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad o condición que se esté tratando, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos, o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico. Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con los compuestos de la Fórmula (1) y otras sustancias utilizadas en el tratamiento de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, condición posterior a infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, mayor formación de colágeno, fibrosis, y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial. Los ejemplos de estos compuestos incluyen agentes contra la obesidad, tales como orlistato, agentes contra la hipertensión, agentes inotrópicos, y agentes hipolipidémicos, incluyendo, pero no limitándose a, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolepril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, y verapamil; e inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA), tales como lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina. Cuando los compuestos descritos en la presente se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o condición que se esté tratando, etc. En adición, cuando se co-administran con uno o más agentes biológicamente activos, los compuestos proporcionados en la presente se pueden administrar ya sea de una manera simultánea con los agentes biológicamente activos, o bien en secuencia. Si se administran el secuencia, el médico que atienda decidirá sobre la secuencia de administración apropiada de la proteína en combinación con los agentes biológicamente activos. En cualquier caso, se pueden administrar múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente) en cualquier orden o inclusive de una manera simultánea. Si es de una manera simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una sola forma unificada, o en múltiples formas (a manera de ejemplo solamente, ya sea como una sola pildora o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede dar en múltiples dosis, o ambos se pueden dar en múltiples dosis. Si no es de una manera simultánea, el tiempo entre las múltiples dosis puede variar desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas. En adición, los métodos de combinación, las composiciones, y formulaciones no deben limitarse al uso de solamente dos agentes; prevemos el uso de múltiples combinaciones terapéuticas. En adición, los compuestos de la Fórmula (1) también se pueden utilizar en combinación con procedimientos que puedan proporcionar un beneficio adicional o sinérgico al paciente. A manera de ejemplo solamente, se espera que los pacientes encuentren un beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en la presente, en donde la composición farmacéutica de la Fórmula (1) y/o combinaciones con otros productos terapéuticos, se combinen con pruebas genéticas para determinar si ese individuo es un portador de un gen mutante que se sepa que está correlacionado con ciertas enfermedades o condiciones. Los compuestos de la Fórmula (1) y las terapias de combinación se pueden administrar antes, durante, o después de la presentación de una enfermedad o condición, y puede variar el tiempo de administración de la composición que contenga un compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar como una terapia profiláctica, y se pueden administrar continuamente a los sujetos con propensión a las condiciones o enfermedades, con el objeto de prevenir la presentación de la enfermedad o condición. Los compuestos y composiciones se pueden administrar a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del establecimiento de los síntomas. La administración de los compuestos se puede iniciar dentro de las primeras 48 horas del establecimiento de los síntomas, de preferencia dentro de las primeras 48 horas del establecimiento de los síntomas, más preferiblemente dentro de las primeras 6 horas del establecimiento de los síntomas, y de una manera muy preferible dentro de 3 horas del establecimiento de los síntomas. La administración inicial puede ser por medio de cualquier vía práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección de bolo, infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pildora, una cápsula, un parche transdérmico, suministro bucal, y similares, o una combinación de los mismos. Un compuesto de preferencia se administra tan pronto como sea practicable después de que se detecte o se sospeche el establecimiento de una enfermedad o condición, y durante un tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto, y la duración se puede determinar empleando los criterios conocidos. Por ejemplo, un compuesto o una formulación que contenga al compuesto se puede administrar durante cuando menos dos semanas, de preferencia durante aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años, y más preferiblemente de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años. La composición farmacéutica descrita en la presente puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para una sola administración de dosificaciones precisas. En la forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contengan las cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en la forma de un paquete que contenga cantidades separadas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas empacadas, y polvos en frascos o ampolletas. Las composiciones para suspensión acuosa se pueden empacar en recipientes de una sola dosis no re-cerrables. De una manera alternativa, se pueden utilizar recipientes re-cerrables de múltiples dosis, en cuyo caso, es típico incluir un conservador en la composición. A manera de ejemplo solamente, las formulaciones para inyección parenteral se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, incluyendo, pero no limitándose a, ampolletas, o en recipientes de múltiples dosis, con un conservador agregado. Las dosificaciones diarias apropiadas para los compuestos de la Fórmula (1) descritos en la presente, son de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, incluyendo, pero no limitándose a, los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados en dosis divididas, incluyendo, pero no limitándose a, hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los intervalos anteriores son meramente una sugerencia, debido a que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y no son extrañas las excursiones considerables de estos valores recomendados. Estas dosificaciones se pueden alterar dependiendo de un número de variables, sin limitarse a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o condición que se vaya a tratar, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o condición que se esté tratando, y el juicio del médico. La toxicidad y la eficacia terapéutica de estos regímenes terapéuticos se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimentales, incluyendo, pero no limitándose a, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50 por ciento de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 por ciento de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la proporción entre la LD50 y la ED50. Se prefieren los compuestos que exhiban altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivo celular y de los estudios con animales, se pueden utilizar en la formulación de un intervalo de dosificación para utilizarse en un ser humano. La dosificación de estos compuestos está de preferencia dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluya a la ED50 con una toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada. Kit/Artículos de Manufactura Para utilizarse en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, también se describen kits y artículos de manufactura en la presente. Estos kits pueden comprender un portador, paquete, o recipiente que esté compartimentalizado para recibir a uno o más envases, tales como frascos, tubos, y similares, comprendiendo cada uno de los envases a uno de los elementos separados que se vayan a utilizar en un método descrito en la presente. Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, y tubos de ensayo. Los envases se pueden formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. Por ejemplo, los envases pueden comprender uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente, como se da a conocer en la presente. Los envases opcionalmente tienen una compuerta de acceso estéril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco que tenga un tapón que se pueda perforar mediante una aguja para inyección hipodérmica). Estos kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación, o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en la presente. Un kit típicamente puede comprender uno o más envases adicionales, cada uno con uno o más de diferentes materiales (tales como reactivos, opcionalmente en una forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, para utilizar un compuesto descrito en la presente. Los ejemplos no limitantes de estos materiales incluyen, pero no se limitan a, reguladores del pH, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; portador, paquete, recipiente, frasco, y/o etiquetas de tubos que enlisten el contenido y/o con instrucciones para el uso, e insertos de paquetes con instrucciones para usarse. Típicamente también se incluirá un conjunto de instrucciones. Una etiqueta puede estar sobre o asociada con el recipiente. Una etiqueta puede estar sobre un recipiente cuando se unan, moldeen, o graben letras, números, u otros caracteres que formen la etiqueta, en el recipiente mismo; una etiqueta se puede asociar con un recipiente cuando esté presente dentro de un receptáculo o portador que también contenga al recipiente, por ejemplo un inserto de paquete. Una etiqueta se puede utilizar para indicar que el contenido se debe utilizar para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar instrucciones para utilizar el contenido, tal como en los métodos descritos en la presente. EJEMPLOS ILUSTRATIVOS Los siguientes Ejemplos proporcionan métodos ilustrativos para elaborar y probar la efectividad y seguridad de los compuestos de la Fórmula (A). Estos ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos solamente, y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente. Todos los métodos dados a conocer y reivindicados en la presente, se pueden hacer y ejecutar sin una experimentación indebida, a la luz de la presente divulgación. Será aparente para los expertos en la materia, que se pueden aplicar variaciones a los métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método descrito en la presente, sin apartarse del concepto, espíritu, y alcance de las reivindicaciones. Se considera que todos los sustitutos y modificaciones similares aparentes para los expertos en este campo quedan dentro del espíritu, alcance, y concepto de las reivindicaciones adjuntas. Eiemplo 1 : Síntesis de compuestos de dibenzo-suberenona Eiemplo 1 a: Síntesis del compuesto de trimetil-ciano-dibenzo-s u bereno n a El compuesto de dibenzo-suberenona se puede sintetizar mediante el siguiente procedimiento. A una solución agitada de 5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-ona (10 gramos, 48 milimoles) y yodo (5 por ciento molar) en dicloro-metano (DCM) (60 mililitros), se le agrega lentamente TMSCN (8.0 mililitros, 60 milimoles) a 0°C, y la mezcla se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga con una solución saturada de tiosulfato de sodio (Na2S2O3), y se remueve la mayor parte del dicloro-metano. El residuo se extrae con acetato de etilo (EtOAc), y se separa la capa acuosa. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio (MgSO4), y se filtra. El filtrado se concentra al vacío, y se utiliza el compuesto de dibenzo-suberenona crudo 2a en el siguiente paso sin purificación. Eiemplo 1 b: Síntesis del compuesto de amino-alcohol-dibenzo-suberenona (3a) (3a) Bajo N2, se agrega lentamente LiAIH4 (1M en tetrahidrofurano; 60 mililitros, 60 milimoles) a una solución del compuesto de trimetil-silil-ciano-dibenzo-suberenona (48 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y luego a 40°C durante 4 horas adicionales. La mezcla se enfría y se apaga cuidadosamente con EtOAc (aproximadamente 10 mililitros), y luego con una solución de NaOH 2M, hasta que se precipita un sólido blanco. El sólido blanco se filtra y se lava completamente con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío para remover la mayor parte del dicloro-metano, y el residuo se extrae con EtOAc. La capa acuosa se separa, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO , y se filtra. El filtrado se concentra al vacío, y el compuesto del título crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. Datos espectrales para 3-HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.95 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.89 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (ESI) m/z 220 [M-OH] + .

Eiemplo 2: Síntesis de compuestos de dibenzo-suberona Eiemplo 2a: Síntesis del compuesto de trimetil-silil-ciano-dibenzo-suberona El compuesto de dibenzo-suberona se puede sintetizar mediante el siguiente procedimiento. A una solución agitada de 10,10-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-ona (4.1 gramos, 19.7 milimoles) y yodo (5 por ciento molar) en dicloro-metano (60 mililitros), se le agrega lentamente TMSCN (2.7 mililitros, 20 milimoles) a 0°C, y la mezcla se agita a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfría, se apaga con una solución saturada de Na2S2O3, y se remueve la mayor parte del dicloro-metano. El residuo se extrae con EtOAc, y se separa la capa acuosa. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO , y se filtra. El filtrado se concentra al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 15/1), para proporcionar el compuesto del título como un jarabe incoloro. Eiemplo 2b: Síntesis del compuesto de amino-alcohol-dibenzo-suberenona (3b) (3b) Bajo N2, se agrega lentamente LiAIH4 (1M en tetrahidrofurano; 60 mililitros, 60 milimoles) a una solución del compuesto de trimetil-silil-ciano-dibenzo-suberona (48 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y luego a 40°C durante 4 horas adicionales. La mezcla se enfría y se apaga cuidadosamente con EtOAc (aproximadamente 10 mililitros), y luego con una solución de NaOH 2M, hasta que se precipita un sólido blanco. El sólido blanco se filtra y se lava completamente con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío para remover la mayor parte del dicloro-metano, y el residuo se extrae con EtOAc. La capa acuosa se separa, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO , y se filtra. El filtrado se concentra al vacío, y se utiliza el compuesto del título crudo en el siguiente paso sin purificación. Datos espectrales para 3-HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.95 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.89 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (ESI) m/z 220 [M-OH] + . Eiemplo 3: Síntesis de compuestos espiro de anillos fusionados Los compuestos espiro de anillos fusionados se pueden obtener mediante la ciclocondensación de un ceto-ácido con intermediarios de amino-alcohol, tales como los compuestos 3a ó 3b, en un solvente a reflujo adecuado, utilizando una trampa Dean-Stark (ver el Esquema 7 y el Esquema 8). En general, una solución del intermediario de partida, tal como los compuestos 3a ó 3b (sal de HCl, 1.0 equivalente molar), y un ceto-ácido (de 1.0 a 1.5 equivalentes molares) en tolueno (25 mililitros), se pone a reflujo utilizando el aparato Dean-Stark, monitoreándose el progreso de la reacción mediante TLC analítica hasta terminar dentro de aproximadamente 8 a 12 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se remueve el tolueno, y se purifica el producto crudo. Los compuestos de espiro-dibenzo-suberenona de anillos fusionados FRS-1 a FRS-14 se sintetizan de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8, como se describe en seguida. Ejemplo 3a: Síntesis del compuesto FRS-1 FRS-1 El compuesto FRS-1 se prepara a partir del compuesto 3a (1.1 gramos, 4.8 milimoles) y ácido 4-oxo-pentanoico (0.5 mililitros, 4.9 milimoles) de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en hexano-dietil-éter (Et2O) (4:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.54 (s, 3H), 2.28-2.46 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H, J= 12.0, 0.8 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 7.10 (d, 1H, J= 11.6 Hz), 7.16-7.40 (m, 6H), 7.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 8.0 Hz); MS (ESI) m/z 318 [M + H]+. El FRS-1 quiralmente puro se obtiene mediante síntesis utilizando HPLC quiral, empleando las siguientes condiciones: columna y dimensiones: Whelk-01 10/100, 25 centímetros x 4.6 milímetros de diámetro interno; velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto; concentración de muestra: 1 miligramo/mililitro disuelto en MeOH; tiempo de ejecución de la muestra: 45 minutos; condiciones de solvente: 30 por ciento de isopropanol y 70 por ciento de hexanos; longitud de onda monitoreada: 220 nanómetros. Eiemplo 3b: Síntesis del compuesto FRS-2 FRS-2 El compuesto FRS-2 se prepara a partir del compuesto 3a (0.5 gramos, 2.1 milimoles) y ácido 4-fenil-butírico (0.38 gramos, 2.1 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en Et2O, y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 380 [M + H] + . Eiemplo 3c: Síntesis del compuesto FRS-3 FRS-3 El compuesto FRS-3 se prepara a partir del compuesto 6a (0.5 gramos, 2.1 milimoles) y ácido 4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico (0.4 gramos, 2.1 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en Et2O, y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 398 [M + H]+. Eiemplo 3d: Síntesis del compuesto FRS-4 FRS-4 El compuesto FRS-4 se prepara a partir del compuesto 3a (0.66 gramos, 2.8 milimoles) y ácido 5-oxo-hexanoico (0.35 mililitros, 2.9 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 3/2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 332 [MH-H]+. Eiemplo 3e: Síntesis del compuesto FRS-5 FRS-5 El compuesto FRS-5 se prepara a partir del compuesto 3a (0.2 gramos, 0.73 milimoles) y ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0.16 gramos, 0.77 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en Et2O, y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 410 [M + H]+. Eiemplo 3f: Síntesis del compuesto FRS-6 FRS-6 El compuesto FRS-6 se prepara a partir del compuesto 3a (0.1 gramos, 0.37 milimoles) y ácido 6-oxo-heptanoico (55 miligramos, 0.38 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se purifica mediante HPLC (CH3CN al 10 por ciento/agua hasta CH3CN al 90 por ciento/agua en 7 minutos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 346 [M + H] + . Eiemplo 3q: Síntesis del compuesto FRS-7 FRS-7 El compuesto FRS-7 se prepara a partir del compuesto 3a (0.1 gramos, 0.37 milimoles) y ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-oxo-butírico (95 miligramos, 0.37 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en hexano-Et2O (4:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 459 [M + H]\ Eiemplo 3h: Síntesis del compuesto FRS-8 El compuesto FRS-8 se prepara a partir del compuesto 3a (0.3 gramos, 1.1 milimoles) y ácido 4-oxo-4-tiofen-2-il-butírico (0.21 gramos, 1.1 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El residuo se tritura en Et2O, y el sólido se filtra. El filtrado se concentra, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 8/2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 386 [M + H]+. Eiemplo 3i: Síntesis del compuesto FRS-9 FRS-9 El compuesto FRS-9 se prepara a partir del compuesto 3a (0.1 gramos, 0.37 milimoles) y ácido 4-oxo-heptanoico (53 miligramos, 0.37 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en hexano/Et2O (5:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo: MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Eiemplo 3j: Síntesis del compuesto FRS-10 FRS-10 El compuesto FRS-10 se prepara a partir del compuesto 3a (1.1 gramos, 4.8 milimoles) y ácido 4-oxo-4-ciclopropil-2-il-butírico (0.5 mililitros, 4.9 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se purifica mediante HPLC (CH3CN al 10 por ciento/agua hasta CH3CN al 90 por ciento/agua en 7 minutos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 344 [M + H] + . Eiemplo 3k: Síntesis del compuesto FRS-11 FRS-11 El compuesto FRS-11 se prepara a partir del compuesto 3a (250 miligramos, 0.91 milimoles) y ácido 4-oxo-4-trifluoro-metil-2-il-butírico (0.1 mililitros, 0.92 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se purifica mediante HPLC (CH3CN al 10 por ciento/agua hasta CH3CN al 90 por ciento/agua en 7 minutos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 386 [M + H]+. Eiemplo 31: Síntesis del compuesto FRS-12 FRS-12 El compuesto FRS-12 se prepara a partir del compuesto 3a (237 miligramos, 0.8 milimoles) y ácido 4-oxo-4-[3-(N-fenil-sulfonil)-pirrol]-2-il-butírico (0.1 mililitros, 1 milimol), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se purifica mediante HPLC (CH3CN al 10 por ciento/agua hasta CH3CN al 90 por ciento/agua en 7 minutos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 509 [M + H] + . Eiemplo 3m: Síntesis del compuesto FRS-13 FRS-13 El compuesto FRS-13 se prepara a partir del compuesto 3b (0.7 gramos, 2.9 milimoles) y ácido 4-oxo-pentanoico (0.3 mililitros, 2.9 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en hexano-Et2O (4:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 320 [M + H]+. El FRS-13 quiralmente puro se obtiene mediante síntesis utilizando HPLC quiral, empleando las siguientes condiciones: columna y dimensiones: Whelk-01 10/100 25 centímetros x 4.6 milímetros de diámetro interno; velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto; concentración de muestra: 1 miligramo/mililitro disuelto en MeOH; tiempo de ejecución de muestra: 45 minutos; condiciones de solvente: 30 por ciento de isopropanol y 70 por ciento de hexano; longitud de onda monitoreada: 220 nanómetros. Eiemplo 3n: Síntesis del compuesto FRS-14 FRS-14 El compuesto FRS-14 se prepara a partir del compuesto 3b (0.7 gramos, 2.9 milimoles) y ácido 5-oxo-hexanoico (0.35 mililitros, 2.9 milimoles), de acuerdo con el Esquema 7 y el Esquema 8. El producto crudo se tritura en hexano-Et2O (4:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo: MS (ESI) m/z 334 [M + H]+. Eiemplo 4: Síntesis de los compuestos espiro de oxazolina Los compuestos espiro de oxazolina de la Fórmula (G) se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos de aminoalcohol de la Fórmula (D) con compuestos de imidato de acuerdo con el Esquema 9. En adición, los compuestos de espiro-dibenzo-suberenona de oxazolina o espiro-dibenzo-suberona de oxazolina de la Fórmula (6), se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos de amino-alcohol (3a) ó (3b), respectivamente, con compuestos de imidato de acuerdo con el Esquema 10. A manera de ejemplo, en seguida se describe la síntesis de los compuestos de espiro-dibenzo-suberenona de oxazolina OXS-1 a OXS-3.

Eiemplo 4a: Síntesis del compuesto OXS-1 OXS-1 Una solución del compuesto 3a (0.1 gramos, 0.37 milimoles) y clorhidrato de etil-éster del ácido 4-hidroxi-bencimídico (75 miligramos, 0.37 milimoles) en una mezcla de tolueno/dimetil-formamida (4:1, volumen/volumen, 5 mililitros), se agita a 80°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra. El producto crudo se tritura en hexano-Et2O (4:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: H RMN (400 MHz, DMSO-dß) 3.98 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.18 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 10.2 (s, 1H); MS (ESI) m/z 340 [M + H]+. Eiemplo 4b: Síntesis del compuesto OXS-2 OXS-2 Una solución del compuesto 3a (0.1 gramos, 0.37 milimoles) y clorhidrato de etil-éster del ácido bencimídico (0.37 milimoles) en una mezcla de tolueno/dimetil-formamida (4:1, volumen/volumen, 5 mililitros), se agita a 80°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra. El producto crudo se tritura en hexano-Et2O (4:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 324 [M + H]+. Eiemplo 4c: Síntesis del compuesto OXS-3 OXS-3 Una solución del compuesto 3a (0.1 gramos, 0.37 milimoles) y clorhidrato de etil-éster del ácido 4-metoxi-bencimídico (0.37 milimoles) en una mezcla de tolueno/dimetil-formamida (4:1, volumen/volumen, 5 mililitros), se agita a 80°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra. El producto crudo se tritura en hexano-Et2O (4:1, volumen/volumen), y el sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 354 [M + H]+. Eiemplo 5: Síntesis de los compuestos espiro de oxazolidina Los compuestos espiro de oxazolidina de la Fórmula (E) se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos de aminoalcohol de la Fórmula (D) con compuestos de cetona de acuerdo con el Esquema 11. En adición, los compuestos de espiro-dibenzo-suberenona de oxazolidina o espiro-dibenzo-suberona de oxazolidina de la Fórmula (4), se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos de amino-alcohol (3a) ó (3b), respectivamente, con compuestos de cetona de acuerdo con el Esquema 12. A manera de ejemplo, en seguida se describe la síntesis de los compuestos de espiro-dibenzo-suberenona de oxazolidina BOXS-1 y BOXS-2. Eiemplo 5a: Síntesis del compuesto BOXS-1 El compuesto BOXS-1 se prepara a partir del compuesto 3a; en donde una solución del compuesto 3a (1.0 gramos, 3.7 milimoles) en acetona (20 mililitros) se calienta a reflujo durante 12 horas. La solución resultante se enfría, y se remueve el solvente. El residuo se tritura en hexano, y el sólido se filtra. El filtrado se concentra, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 7/3), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 1.55 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.32 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.93 (d, 2H, J = 5.3 Hz); MS (ESI) m/z 278 [M + H]+. Eiemplo 5b: Síntesis del compuesto BOXS-2 BOXS-2 El compuesto BOXS-2 se prepara a partir del compuesto 3a; en donde, a una solución del compuesto 3a (0.55 gramos, 2.3 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (10 mililitros), se le agregan ciciohexano (4.0 mililitros, 39 milimoles) y TsOH (5 por ciento molar). La mezcla se calienta a 80°C durante 12 horas. La mezcla resultante se enfría y se remueve el solvente. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano hasta hexano/EtOAc = 8/2), para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo pálido: H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.40-1.95 (m, 10H), 3.37 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 7.97 (d, 2H, J= 8.0 Hz); MS (ESI) m/z 318 [M + H]+. Eiemplo 5c: Síntesis del compuesto BOXS-3 BOXS-3 El compuesto BOXS-3 se prepara como se describe para el BOXS-2. MS (ES + ) 460, m/z (M + 23) 483. Eiemplo 6: Síntesis de los compuestos espiro de oxazolidina sustituidos Los compuestos espiro de oxazolidina sustituidos de la Fórmula (F) se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos espiro de oxazolidina de la Fórmula (E) con un reactivo electrofílico de acuerdo con el Esquema 11. En adición, los compuestos de espiro-dibenzo-suberenona de oxazolidina sustituida o de espiro-dibenzo-suberona de oxazolidina sustituida de la Fórmula (5) se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos espiro de oxazolidina de la Fórmula (4) con un reactivo electrofílico de acuerdo con el Esquema 12. A manera de ejemplo, en seguida se describe la síntesis de los compuestos de espiro-dibenzo-suberenona de oxazolidina sustituida SOXS-1 a SOXS-6. Eiemplo 6a: Síntesis del compuesto SOXS-1 SOXS-1 El compuesto SOXS-1 se prepara a partir de una solución de un compuesto BOXS-1 (50 miligramos, 0.18 milimoles) e isocianato de 2,4-difluoro-fenilo (0.02 mililitros, 0.18 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), el cual se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentra, y el residuo se tritura en hexano. El sólido se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: 1.84 (s, 6H), 3.94 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.98 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 433 [M + H] + . Eiemplo 6b: Síntesis del compuesto SOXS-2 SOXS-2 El compuesto SOXS-2 se sintetiza a partir de una solución de un compuesto BOXS-1 (30 miligramos, 0.16 milimoles) e isocianato de 3,5-dimetil-isoxazol (0.02 mililitros, 0.18 milimoles) en diclorometano (4 mililitros), que se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de remover los solventes bajo presión reducida, el producto crudo se purifica mediante HPLC (CH3CN al 10 por ciento/agua hasta CH3CN al 90 por ciento/agua en 7 minutos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 456 [M + H] + . Eiemplo 6c: Síntesis del compuesto SOXS-3 SOXS-3 El compuesto SOXS-3 se sintetiza a partir de una solución de un compuesto BOXS-1, en donde, a una solución de un compuesto BOXS-1 (50.0 miligramos, 0.18 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y N,N-di-isopropil-amina (0.2 mililitros), se le agrega cloruro de acetilo (0.015 mililitros, 0.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con EtOAc, y se lava con Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y luego se seca sobre MgSO4. Después de remover los solventes bajo presión reducida, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano hasta hexano/EtOAc = 8/2), para proporcionar el compuesto del título (50.0 miligramos, 0.156 milimoles, rendimiento: 87 por ciento) como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 320 [M + H] +. Eiemplo 6d: Síntesis del compuesto SOXS-4 SOXS-4 El compuesto SOXS-4 se sintetiza a partir de una solución de un compuesto BOXS-1, en donde, a una solución de un compuesto BOXS-1 (50.0 miligramos, 0.18 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y N,N-di-isopropil-amina (0.2 mililitros), se le agrega cloruro de metan-sulfonilo (0.015 mililitros, 0.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con EtOAc, y se lava con Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y luego se seca sobre MgSO4. Después de remover los solventes bajo presión reducida, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano hasta hexano/EtOAc = 8/2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 356 [M + H] + .

Eiemplo 6e: Síntesis del compuesto SOXS-5 SOXS-5 El compuesto SOXS-5 se sintetiza a partir de una solución de un compuesto BOXS-1; en donde, a una solución de un compuesto BOXS-1 (50.0 miligramos, 0.18 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y N,N-di-isopropil-amina (0.2 mililitros), se le agrega cloruro de benzoílo (0.02 mililitros, 0.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con EtOAc, y se lava con Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y luego se seca sobre MgSO4. Después de remover los solventes bajo presión reducida, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano hasta hexano/EtOAc = 8/2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 382 [M + H] + . Eiemplo 6f: Síntesis del compuesto SOXS-6 SOXS-6 El compuesto SOXS-6 se sintetiza a partir de una solución de un compuesto BOXS-2; en donde, a una solución de un compuesto BOXS-2 (50.0 miligramos, 0.18 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y N,N-di-isopropil-amina (0.2 mililitros), se le agrega cloruro de acetilo (0.01 mililitros, 0.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con EtOAc, y se lava con Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y luego se seca sobre MgSO4. Después de remover los solventes bajo presión reducida, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano hasta hexano/EtOAc = 8/2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 360 [M + H] + . Eiemplo 6g: Síntesis del compuesto SOXS-7 SOXS-7 El compuesto SOXS-7 se sintetiza a partir de una solución de un compuesto BOXS-3 como se describe para la síntesis del SOXS-6. Eiemplo 7: Composiciones farmacéuticas Eiemplo 7a: Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para su administración mediante inyección, se disuelven 100 miligramos de una sal soluble en agua de un compuesto de la Fórmula (1) en sulfóxido de dimetilo, y luego se mezclan con 10 mililitros de suero estéril al 0.9 por ciento. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para su administración mediante inyección. Eiemplo 7b: Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, 100 miligramos de un compuesto de la Fórmula (1) se mezclan con 750 miligramos de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que sea adecuada para la administración oral. Eiemplo 8: Ensayo funcional del antagonismo del receptor mineralocorticoide Se determina la actividad antagonista del receptor mineralocorticoide de los compuestos en un sistema reportero de dos híbridos de mamífero. El término N del receptor mineralocortícoide (MR-NT, aminoácidos codificantes de secuencia 1-597) se fusiona con el dominio de activación de gen VP16. El dominio de enlace de ligando del receptor mineralocorticoide (MR-LBD, aminoácidos codificantes de secuencia 672-984) se fusiona con el dominio de enlace de ADN del gen de levadura Gal4. El gen del receptor mineralocorticoide se clona a partir de una biblioteca de ADNc de riñon humano con reacción en cadena de la polimerasa. El ensayo se lleva a cabo en placas de 384 pozos. Dicho de una manera breve, las células 293T (ATCC) se transfectan con vectores de expresión para Gal4-MR-LBD y VP16-MR NT, y un vector reportero de luciferasa que contiene la secuencia de enlace de Gal4 (pG5-Luc). Las células se aplican a placas de 384 pozos inmediatamente después de la transfección (aproximadamente 3 x 10" células/pozo en 50 microlitros del medio). El medio se complementa con suero bovino fetal tratado con carbón-dextrano al 3 por ciento (Hyclone). 24 horas después de la transfección, se preparan los compuestos en sulfóxido de dimetilo, y se transfieren a las células. Las células entonces se estimulan con una concentración final de 0.4 nM de aldosterona (Acros), y se incuban a 37°C durante otras 24 horas, antes de ensayar la actividad de luciferasa con 20 microlitros de Bright-Glo (Promega), utilizando un luminómetro (CLIPR). La expresión de luciferasa se utiliza como un indicador de la trans-activación del receptor mineralocorticoide inducida por aldosterona. Cada compuesto se prueba por duplicado con una titulación de doce concentraciones. Los valores IC50 (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para antagonizar al 50 por ciento de la actividad del receptor mineralocorticoide inducida por aldosterona) se determinan a partir de la curva de respuesta a la dosis. Eiemplo 9: Ensayo funcional del antagonismo del receptor glucocorticoide Se determina la actividad antagonista del receptor glucocorticoide de los compuestos en un sistema reportero de dos híbridos de mamífero. El dominio de enlace de ligando del receptor glucocorticoide (GR-LBD, aminoácidos codificantes de secuencia 541-778) se fusiona con el dominio de enlace de ADN del gen de levadura Gal4. El gen del receptor glucocorticoide se clona a partir de una biblioteca de ADNc de pulmón humano con reacción en cadena de la polimerasa. El ensayo se lleva a cabo en placas de 384 pozos: las células COS-7 (ATCC) se transfectan con vectores de expresión para Gal4-GR-LBD, y un vector reportero de luciferasa que contiene la secuencia de enlace de Gal4 (pG5-Luc). Las células se aplican a placas de 384 pozos inmediatamente después de la transfección (aproximadamente 8,000 células/pozo en 50 microlitros del medio). El medio se complementa con suero bovino fetal tratado con carbón-dextrano al 3 por ciento (Hyclone). 24 horas después de la transfección, los compuestos preparados en sulfóxido de dimetilo se transfieren a las células. Luego las células se estimulan con una concentración final de 10 nM de dexametasona (Sigma), y se incuban a 37°C durante otras 24 horas, antes de ensayar la actividad de luciferasa con 20 microlitros de Bright-Glo (Promega), utilizando un luminómetro (CLIPR). La expresión de luciferasa se utiliza como un indicador de la trans-activación del receptor glucocorticoide inducida por dexametasona. Cada compuesto se prueba por duplicado con una titulación de doce concentraciones. Los valores IC50 (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para antagonizar al 50 por ciento de la actividad del receptor glucocorticoide inducida por dexametasona) se determinan a partir de la curva de respuesta a la dosis. Eiemplo 10: Ensayo funcional del antagonismo del receptor de progesterona Se determina la actividad antagónica del receptor de progesterona de los compuestos mediante la actividad de fosfatasa alcalina inducida por progesterona en la línea celular T-47D (ATCC). En las células de cáncer de mama T-47D, la progesterona induce específicamente la síntesis de novo de una enzima de fosfatasa alcalina asociada con membrana, de una manera dependiente del tiempo y de la dosis (Di Lorenzo y colaboradores, Cáncer Research, 51:4470-4475 (1991)). La actividad enzimática de la fosfatasa alcalina se puede medir con un sustrato quimiluminescente, tal como CSPD® (Applied Biosystems). El ensayo se lleva a cabo en placas de 384 pozos. Dicho de una manera breve, las células T-47D se aplican a placas de 384 pozos en una densidad de aproximadamente 2.5 x 104 células/pozo, en 50 microlitros del medio complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento. 24 horas después, se aspira el medio. Se agrega medio nuevo que esté libre de rojo de fenol y suero a las células. Los compuestos preparados en sulfóxido de dimetilo se transfieren a las células. Luego se estimulan las células con una concentración final de 3 nM de progesterona (Sigma), y se incuban a 37°C durante otras 24 horas, antes de ensayar la fosfatasa alcalina con 25 microlitros de CSPD® (Applied Biosystems), utilizando un luminómetro (CLIPR). La expresión de la fosfatasa alcalina se utiliza como un indicador de la trans-activación del receptor de progesterona inducida por progesterona. Cada compuesto se prueba por duplicado con una titulación de doce concentraciones. Los valores IC50 (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para antagonizar al 50 por ciento de la actividad del receptor de progesterona inducida por progesterona) se determinan a partir de la curva de respuesta a la dosis. Eiemplo 11: Ensayo funcional del antagonismo del receptor de andrógeno Se determina la actividad antagonista del receptor de andrógeno de los compuestos con la línea celular MDA-Kb2 (ATCC), que expresa establemente el reportero de luciferasa MMTV. El promotor MMTV es un promotor de virus de tumor mamario de ratón que contiene los elementos de respuesta del receptor de andrógeno. Las células MDA-Kb2 se derivan a partir de las células MDA-MB-453, que se ha demostrado que expresan altos niveles del receptor de andrógeno endógeno funcional (Wilson y colaboradores, Toxicological Sciences, 66:69-81 (2002)). Después del estímulo con los ligandos del receptor de andrógeno, tales como dihidrotestosterona, se puede activar el reportero de luciferasa MMTV. El ensayo se lleva a cabo en placas de 384 pozos. Dicho de una manera breve, las células MDA-Kb2 se aplican a placas de 384 pozos en una densidad de aproximadamente 2.4 x 104 células/pozo en 50 microlitros del medio. El medio se complementa con suero bovino fetal tratado con carbón-dextrano al 5 por ciento (Hyclone). 24 horas más tarde, los compuestos preparados en sulfóxido de dimetilo se transfieren a las células. Luego las células se estimulan con una concentración final de 0.3 nM de dihidro-testosterona (Sigma), y se incuban a 37°C durante otras 24 horas, antes de ensayar la actividad de luciferasa con 20 microlitros de Bright-Glo (Promega) utilizando un luminómetro (CLIPR). La expresión de luciferasa se utiliza como un indicador de la trans-activación del receptor de andrógeno inducida por dihidro-testosterona. Cada compuesto se prueba por duplicado con una titulación de doce concentraciones. Los valores IC50 (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para antagonizar al 50 por ciento de la actividad del receptor de andrógeno inducida por dihidrotestosterona) se determinan a partir de la curva de respuesta a la dosis. Los compuestos de prueba de ejemplo se evalúan utilizando los ensayos funcionales descritos anteriormente para los diferentes receptores nucleares de hormonas esteroideas. La capacidad de los compuestos de prueba de ejemplo para antagonizar el 50 por ciento del receptor nuclear de hormona esteroidea especificado, se muestra en la Tabla 2 como un intervalo de valores IC 0.

Tabla 2: Intervalos de valores ICsn para los compuestos de prueba, requeridos para antagonizar al 50 por ciento del receptor nuclear de hormona esteroidea especificado A = >10 B = 1-10 C = 0.1-1 D = <0.1 Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritos en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos para las personas expertas en la técnica, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (1): en donde: (a) A es NRT-CRZRS Ó N = CR2; X es O, NR7, C(R8)2, ó S; Z es CR6=CR6 ó C(R6)2-C(R6)2; (b) R< es H, o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -Li-alquilo, -LT-cicloalquilo, -LT-hetero-alquilo, -Li-halo-alquilo, -Li-arilo, -L-i-hetero-cicloalquilo, y -Li-hetero-arilo, en donde L< se selecciona a partir de un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-; en donde estos sustituyentes opcionales de una fracción R< se seleccionan a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-; en donde estos sustituyentes opcionales de una fracción R2 ó R3 se seleccionan a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó RT y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; ó R2 y R3 forman juntos un anillo de cicloalquilo, carbocíclico o heterocíclico, de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido; (c) cada R se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-, en el entendido de que cuando menos uno de R4 no es H; (d) cada R5 se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-arilo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-, y en donde cada m se selecciona independientemente a partir de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; (e) cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, NH2, SH, NO2, CN, y una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2- hetero-alquilo, -L2-halo-alquilo, -L2-arilo, -L2-hetero-cicloalquilo, y -L2-hetero-ar¡lo, en donde L2 se selecciona a partir de un enlace, O, NH, S, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, y -S(O)NH-, o cualesquiera dos grupos R6 pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros; y (f) cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es O.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es NRr CR2R3.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde X es O.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Z es

8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Z es

9. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R< y R2 forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros.

10. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la estructura de la Fórmula (2): en donde n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde X es O.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde Z es

13. El compuesto de la reivindicación 10, en donde Z es

14. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R* no es H.

15. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R2 y R3 forman juntos un anillo de cicloalquilo, carbocíclico, o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde X es O.

17. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Z es

18. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Z es C(R6)2-C(R6)2.

19. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Ri no es H.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es N = CR2.

21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde X es O.

22. El compuesto de la reivindicación 20, en donde Z es

23. El compuesto de la reivindicación 20, en donde Z es

24. Un método para modular la actividad de cuando menos un receptor nuclear de hormona esteroidea, el cual comprende poner en contacto cuando menos un receptor nuclear de hormona esteroidea con un compuesto que tenga la estructura de la Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El método de la reivindicación 24, en donde el compuesto de la Fórmula (1), hace contacto directamente con cuando menos un receptor nuclear de hormona esteroidea.

26. El método de la reivindicación 25, en donde el contacto ocurre in vitro.

27. El método de la reivindicación 25, en donde el contacto ocurre in vivo.

28. Una composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéutica-mente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde el uno o más excipientes son adecuados para administración parenteral.

30. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde el uno o más excipientes son adecuados para administración oral.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde el uno o más excipientes son adecuados para administración oftálmica.

32. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la modulación de la actividad del receptor nuclear de hormona esteroidea pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéutica-mente aceptable del mismo.

33. El método de la reivindicación 32, en donde el receptor nuclear de hormona esteroidea se selecciona a partir del grupo que consiste en un receptor glucocorticoide, un receptor mineralocorticoide, un receptor de andrógeno, un receptor de estrógeno, y un receptor de progesterona.

34. El método de la reivindicación 33, el cual comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una segunda sustancia, en donde la segunda sustancia se utiliza en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, condición posterior a infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, mayor formación de colágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial.

35. El método de la reivindicación 34, en donde la segunda sustancia se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente contra la obesidad, un agente contra la hipertensión, un agente inotrópico, un agente hipolipidémico, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un inhibidor de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, un inhibidor de neutralendopeptidasa (NEP), un inhibidor de ACE/NEP, un antagonista de angiotensina II, un bloqueador del receptor ß-adrenérgico, un agente inotrópico, un bloqueador del canal de calcio, y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA).

36. El método de la reivindicación 34, en donde el compuesto de la Fórmula (1) se administra antes de la segunda sustancia.

37. El método de la reivindicación 34, en donde el compuesto de la Fórmula (1) se administra con la segunda sustancia.

38. El método de la reivindicación 34, en donde el compuesto de la Fórmula (1) se administra después de la segunda sustancia.

39. Un uso de un compuesto de la Fórmula (1) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad del receptor nuclear de hormona esteroidea contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

40. El uso de la reivindicación 39, en donde el receptor nuclear de hormona esteroidea se selecciona a partir del grupo que consiste en un receptor glucocorticoide, un receptor mineralocorticoide, un receptor de andrógeno, un receptor de estrógeno, y un receptor de progesterona.

41. Un método para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (2): el cual comprende mezclar un compuesto de ceto-ácido con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (3): bajo condiciones de reacción adecuadas.

42. El método de la reivindicación 41, en donde X es O.

43. Un método para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (4): el cual comprende mezclar una cetona con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (3): bajo condiciones de reacción adecuadas.

44. El método de la reivindicación 43, en donde X es O.

45. Un método para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (5): el cual comprende mezclar un reactivo electrofílico con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (4): bajo condiciones de reacción adecuadas.

46. El método de la reivindicación 45, en donde el reactivo electrofílico se selecciona a partir de un cloruro de ácido, un anhídrido, un isocianato, un isotiocianato, o un cloruro de sulfonilo.

47. El método de la reivindicación 45, en donde X es O.

48. Un método para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (6): el cual comprende mezclar un compuesto de imidato con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (3): bajo condiciones de reacción adecuadas.

49. El método de la reivindicación 48, en donde X es O-