COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS NOVEDOSAS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
MEMORIA DESCRIPTIVA
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas, de acción rápida que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, dichas composiciones se pueden administrar transmucosalmente y en particular sublingualmente. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad que afecta seriamente un movimiento y coordinación del paciente. Enfermedad, la cual es muy poco común, afectando aproximadamente a 0 15% de la población en cualquier momento) tiende a ser más prevalente en la gente anciana, pero también se puede presentar en adultos jóvenes Las partes del cerebro que son afectadas por el inicio del
Parkinson incluyen principalmente la sustancia nigra, la cual es parte del cerebro que controla la función motora, así como las rutas nigrostratiales y el locus coeruleus La presencia de la enfermedad produce un nivel reducido del neurotransmisor clave, dopamina en estas áreas. La actividad reducida de la dopamina produce numerosos síntomas, muchos de ellos extremadamente desagradables y embarazosos para el paciente Los síntomas principales son un temblor incontrolable,
particularmente en las extremidades, el cual usualmente empeora cuando la extremidad se encuentra en reposo; rigidez/engarrotamiento incrementado en las extremidades ("tipo rueda dentada continua"); y bradiquinesias (movimientos reducidos/más lentos, frecuentemente manifestados por problemas al caminar, lentitud en el habla y dificultades al tragar). Sin embargo pueden ser evidentes muchos otros síntomas, incluyendo dolor de articulación y dolor muscular, babeo, hipotensión postural y mareos, además de la demencia, que puede presentarse frecuentemente en las últimas etapas de la enfermedad. También se conocen síntomas similares que se generan de manera secundaria a otras causas incluyendo como un efecto lateral ocasionado por ciertos fármacos anti-psícóticos y antí-náusea y encefalitis anterior. Dichos síntomas secundarios usualmente se refieren juntos como "parkinsonismo". No existe cura para la enfermedad de Parkínson, pero afortunadamente, se puede realizar múltiples acciones para aliviar los síntomas. En particular, la introducción de levodopa, o "L-dopa", a finales de los años 60 revolucionó el tratamiento de la condición. L-dopa actúa al incrementar los niveles de dopamina en las áreas afectadas del cerebro con el objeto de controlar directamente los temblores y la rigidez y actualmente la mejor opción para disminuir los síntomas relacionados con la función motora alterada.
Sin embargo, de manera desafortunada, L-dopa no carece de problemas En particular, aunque el tratamiento inicial produce un alivio dramático de los síntomas, el uso a largo plazo da lugar a una notable variabilidad en la capacidad del fármaco para controlar estos síntomas (denominada "fluctuaciones motoras") Las fluctuaciones motoras se pueden manifestar por el termino de deterioro de la dosis (por ejemplo, un paciente para el que es evidente que el efecto de su dosis irregular se acaba antes del tiempo programado para la siguiente dosis), movimientos nerviosos involuntarios (disquinesias) y, de manera más turbadora, reaparición súbita e inesperada de los síntomas, en particular la rigidez, una sensación que los pacientes describen como un interruptor de luz siendo encendido y apagado (denominado "síndrome de encendido-apagado" de "fluctuaciones de encendido-apagado") Todas estas fluctuaciones motoras pueden dar lugar a episodios indeseables de rigidez en un paciente que recibe terapia de L-dopa y son estos episodios a los que se dirige esta invención Conforme progresa la enfermedad de Parkinson, las fluctuaciones motoras se vuelven menos cercanamente relacionadas con el tiempo de dosificación de L-dopa y más imprevisibles Dichos episodios son muy difíciles de controlar y los intentos para manejarlos usualmente comprenden el incremento y/o disminución de la frecuencia y/o cantidad de las dosis de L-dopa y el uso de formulaciones de liberación controlada que contienen L-dopa Sin embargo, esos tratamientos son altamente ineficientes, son inconvenientes, o resultan en una exposición del paciente a mayores
niveles de los fármacos que son estrictamente necesarios para controlar los síntomas subyacentes del Parkmson En vista de estas dificultades, claramente existe una necesidad clínica para un tratamiento efectivo de las fluctuaciones motoras en pacientes que reciben terapia de L-dopa Las solicitudes de Patente Internacional WO 00/16750 y WO
2004/067004 describen sistemas para administración de fármaco para el tratamiento de trastornos agudos mediante por ejemplo, administración sublingual, en la cual el ingrediente activo se encuentra en forma de micropartícula y se adhiere a las superficies de las partículas vehículo más grandes en la presencia de un agente que promueve la bioadhesion y/o mucoadhesion El tratamiento de la enfermedad de Parkmson, en particular con L-dopa, no se menciona ni se sugiere en estos documentos De conformidad con un ppmer aspecto de la invención, se proveen composiciones farmacéuticas que son adecuadas para ínter alia el tratamiento de las fluctuaciones motoras en un paciente que recibe L-dopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende un material débilmente ácido y una cantidad farmacológicamente efectiva de L-dopa como ingrediente activo, dicho ingrediente activo está presente en forma de partícula sobre la superficie de partículas vehículo más grandes, y dichas composiciones se refieren en la presente invención como "las composiciones de la invención" Se prefiere que las partículas vehículo de las composiciones de la invención
(a) comprendan un material débilmente acido, y/o (b) tengan partículas (por ejemplo, mas pequeñas) de un material débilmente ácido presente sobre las superficies de las mismas, y/o (c) tengan partículas (por ejemplo, mas pequeñas) de un material débilmente acido presente entre estas Las composiciones de la invención son mezclas interactivas El termino mezcla "interactiva" se entenderá por aquellos expertos en la técnica para denotar una mezcla en la cual las partículas no aparecen como unidades particulares, como en las mezclas al azar, sino mas bien en donde las partículas mas pequeñas (de, por ejemplo, un ingrediente activo y/o un matepal débilmente acido) están unidas a (por ejemplo adheridas a o asociadas con) las superficies de partículas vehículo más grandes Dichas mezclas se caracterizan por fuerzas interactivas (por ejemplo fuerzas de van der Waals, fuerzas electrostáticas o Coulombicas, y/o enlaces de hidrogeno) entre el vehículo y las partículas asociadas a la superficie (véase, por ejemplo, Staniforth, Powder Technol, 45, 73 (1985)) En la mezcla final, las fuerzas interactivas tienen que ser lo suficientemente fuertes para mantener a las partículas adherentes en la superficie del vehículo, con el objeto de crear una mezcla homogénea Las composiciones de la invención encontraran utilidad en ínter alia el control de las fluctuaciones motoras que se manifiestan por episodios indeseables de rigidez en los pacientes con Parkmson que reciben terapia de L-dopa, particularmente aquellos en etapas mas avanzadas de la enfermedad
Se sabe bien que dichos episodios pueden ser repentinos e inesperados y casi siempre son inconvenientes, particularmente debido a que un paciente frecuentemente tiene un deseo de moverse cuando éste inicia Como se describe en la presente invención, las composiciones de la invención pueden comprender una dosis preferiblemente pequeña del ingrediente activo, el cual se libera de manera pronosticable y rápidamente después de la administración para absorción por ejemplo vía una superficie mucosa para el alivio rápido, de dichos síntomas según la demanda A este respecto, el termino "cantidad farmacológicamente efectiva" se refiere a una cantidad del ingrediente activo (por ejemplo L-dopa), que es capaz de conferir el efecto terapéutico deseado a un paciente tratado (tal como el alivio de las fluctuaciones motoras, en particular episodios indeseables de rigidez/engarrotamiento), ya sea cuando se administra sólo o en combinación con otro ingrediente activo Dicho efecto puede ser objetivo (por ejemplo que se mide por cierto ensayo o marcador) o subjetivo (por ejemplo el sujeto da una indicación de, o siente, un efecto) El ingrediente activo preferiblemente se presenta en composiciones de la invención en la forma de micropartículas, preferiblemente con un diámetro medio basado en el peso de entre aproximadamente 0 5 µm y aproximadamente 15 µm, tal como aproximadamente 1 µm y aproximadamente 10 µm El termino " diámetro medio basado en el peso" se entenderá por la persona experta en la técnica para que incluya el tamaño promedio de la partícula caracterizado y definido a partir de una distribución
en peso del tamaño de la partícula, por ejemplo una distribución en donde la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en peso, como se obtiene por ejemplo mediante tamizaje Las micropartículas del ingrediente activo se pueden preparar mediante técnicas de micronizacion estándar, tales como molienda, molido en seco, molido en húmedo, precipitación, etcétera La cantidad de ingrediente activo que puede ser empleado en las composiciones de la invención se puede determinar por el médico, o la persona experta en la técnica, en relación con lo que sea más adecuado para un paciente individual Probablemente esto varía con la severidad de la condición que va a ser tratada, asi como con la edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a ser tratado Las cantidades adecuadas del ingrediente activo que se pueden emplear en una composición de la invención pueden estar en el intervalo de 2 a 20% en peso basándose en peso total de la composición Más preferiblemente, las composiciones de la invención pueden contener entre 4 y 1 7% en peso de un ingrediente activo, y especialmente de entre 5 a aproximadamente 15% La cantidad de ingrediente activo también se puede expresar como la cantidad absoluta en una forma de dosis unitaria (por ejemplo una tableta) En dicho caso, la cantidad total del ingrediente activo que puede estar presente puede ser adecuada para proveer una dosis de fármaco por forma de dosis unitaria que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1 aproximadamente 20 mg, tal como de aproximadamente
2 a aproximadamente 15 mg, incluyendo de aproximadamente 3 a aproximadamente 13 mg y en particular entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 mg Las dosis anteriormente mencionadas son ejemplares de los casos promedio, estas pueden, por supuesto, ser casos individuales en donde se necesiten intervalos de dosis más elevados o menores, y como tal se encuentran dentro del alcance de esta invención Es posible que los tamaños relativos y cantidades de las partículas del ingrediente activo y las partículas vehículo que se emplean sean adecuadas para asegurar que las partículas vehículo puedan estar al menos aproximadamente 90% recubiertas por el ingrediente activo, por ejemplo al menos aproximadamente 100% y hasta aproximadamente 200% (por ejemplo entre aproximadamente 130% y aproximadamente 180%) recubiertas La persona experta en la técnica apreciará en este contexto que un "recubrimiento del 100%" de las partículas vehículo por el ingrediente activo significa que los tamaños relativos de la partícula y cantidades de las partículas relevantes que se emplean son adecuados para asegurar que toda el área de la superficie de cada partícula vehículo pueda estar recubierta por las partículas del ingrediente activo sin importar que otros ingredientes (por ejemplo un agente promotor de la mucoadhesión) también puedan estar presentes en una composición Obviamente, si se emplean otros ingredientes, entonces el grado real de recubrimiento de las partículas vehículo por el ingrediente activo puede ser menor que las cantidades anteriormente
especificadas El recubrimiento del 200% significa que existe un numero adecuado de partículas del ingrediente activo para recubrir la superficie de las partículas vehículo dos veces, sin importar la presencia de otros ingredientes Es sorprendente que las composiciones con mas del 90% de recubrimiento teórico son efectivas Basándose en el conocimiento previo, la persona experta la técnica podría entender que, con el objeto de asegurar la disolución rápida, podría ser importante asegurar que los tamaños relativos/cantidades del ingrediente activo/partículas vehículo son adecuados para asegurar que 70% o menos de las superficies de esta última pueden estar recubiertas por la primera Preferiblemente las composiciones de la invención también comprenden uno o mas agentes promotores de la bioadhesión y/o mucoadhesión el cual también está presente en las superficies de las partículas vehículo y, por consiguiente, puede facilitar así la adhesión parcial o completa del ingrediente activo a una superficie biológica, tal como una membrana mucosal Los términos "mucoadhesivo" y "mucoadhesión" se refieren a la adhesión o la adherencia de una sustancia a una membrana mucosa en el cuerpo, en donde el moco esta presente en la superficie de esa membrana (por ejemplo, la membrana esta parcialmente cubierta por moco (por ejemplo >95%) Los términos "bioadhesivo" y "bioadhesión" se refieren a la adhesión o adherencia de una sustancia a una superficie biológica en un sentido más general Las superficies biológicas como tales pueden incluir membranas
mucosas en donde el moco no esta presente en esa superficie, y/o superficies que no están sustancialmente recubiertas por moco (por ejemplo <95%) La persona experta en la técnica apreciará que, por ejemplo, las expresiones "mucoadhesión" y "bioadhesión" se pueden utilizar frecuentemente de manera intercambiable En el contexto de la presente invención, se pretende que los términos relevantes se refieran al transporte de un material que es capaz de adherirse a una superficie biológica cuando se coloca en contacto con esa superficie (en la presencia de moco o de otro material) con el objeto de permitir que las composiciones de la invención se adhieran a esa superficie Dichos materiales se refieren en la presente invención de manera conjunta como "bio/mucoadhesivos" o "agentes promotores de la bio/mucoadhesión", y dichas propiedades juntas se refieren como "bio/mucoadhesion" o "bio/mucoadhesion" Se puede utilizar una variedad polímeros conocidos en la técnica como agentes promotores de la bio/mucoadhesión, por ejemplo sustancias polimépcas, preferiblemente con un peso molecular promedio (peso promedio) superior a 5,000 Se prefiere que dichos materiales sean capaces de hincharse rápidamente cuando se colocan en contacto con agua y/o, más preferiblemente, moco, y/o sean sustancialmente insolubles en agua a temperatura ambiente y presión atmosférica Las propiedades de bio/mucoadhesión se puede determinar rutinariamente en un sentido general in vitro, por ejemplo como se describe por G Sala et al en Proceed Int Symp Contr Reléase Bioact Mat , 16, 420,
1989 Los ejemplos de agentes adecuados promotores de la bio/mucoadhesión incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, etil hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma de celulosa modificada y carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), derivados de almidón tales como almidón moderadamente entrecruzado, almidón modificado y almidón g colato sódico, polímeros acrílicos tales como carbómero y sus derivados (Pohcarbofil, Carbopol®, etc ), pohvinilpirrohdona, oxido de polietileno (PEO), quitosán (pol?-(D-glucosam?na)), polímeros naturales tales como gelatina, algmato de sodio, pectina, escleroglucano, goma xantán, goma guar, poli co-(met?lvín?l éter/anhídrido maléico), y croscarmelosa (por ejemplo croscarmelosa sódica) Dichos polímeros pueden estar entrecruzados También se pueden utilizar las combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadhesivos Las fuentes adecuadas comerciales para polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen Carbopol® copolímero acrílico (BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, EUA), HPMC (Dow Chemical Co , Midland, Ml, EUA), NEC (Natrosol, Hercules Inc , Wilmington, DE EUA), HPC (Klucel®, Dow Chemical Co , Midland, Ml, EUA), NaCMC (Hercules Inc Wilmington, DE EUA), PEO (Aldrich Chemicals, EUA); alginato de sodio (Edward Mandell Co , Inc , Carmel, NY, EUA), pectina (BF Goodrich Chemical Co , Cleveland, OH, EUA), polivinilpirrohdona entrecruzada (Kollidon CL®, BASF, Alemania, Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10® y Polyplasdone
INF-10®, ISP Corp , EUA), Ac-Di-Sol® (goma celulosa modificada con una alta capacidad de hincharse, FMC Corp , EUA), Actigum (Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francia), Satiaxana (Sanofi Biolndustpes, París, Francia), Gantrez® (ISP, Milán, Italia), quitosan (Sigma, St Louis, MS, EUA), y almidón glicolato sódico (Ppmojel®, DMV International BV, Pases bajos, Vivastar®, J Rettenmaier & Sohne GmbH & Co , Alemania, Explotab®, Roquette America, EUA) Los agentes preferidos promotores de la bio/mucoadhesion que se pueden emplear en las composiciones de la invención incluyen carboximetilcelulosa sódica internamente entrecruzada, tal como croscarmelosa sódica NF (por ejemplo Ac-Di-Sol® (FMC Corp , EUA)) y, particularmente, polivinilpirrolidona entrecruzada (por ejemplo Kollidon CL®, BASF, Alemania) Dependiendo del tipo de agente promotor de la bio/mucoadhesion utilizado, puede variar la relación e intensidad de la bio/mucoadhesion De manera adecuada, la cantidad del agente promotor de la bio/mucoadhesion que puede estar presente en una composición de la invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0 1 a aproximadamente 25% en peso basándose en el peso total de la composición Un intervalo preferido es de aproximadamente 0 5 a aproximadamente 15% en peso, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% (por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8%) en peso
Cuando esta presente, el agente promotor de bio/adhesion esta presente al menos en parte en y/o adherido a la superficie de una partícula vehículo en una composición de la invención Las partículas vehículo pueden comprender, al menos en parte, un material débilmente acido Cuando las partículas vehículo no comprenden un acido débil, otros materiales que pueden ser empleados incluyen carbohidratos, por ejemplo azúcar, mannitol y lactosa, sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicalcico hidratado, fosfato dicalcico deshidratado, fosfato tpcálcico, carbonato de calcio, y sulfato de bario, polímeros, tales como celulosa microcpstalina, celulosa y po vinilpirro dona entrecruzada, o mezclas de las mismas En la situación cuando las partículas vehículo no comprenden un acido débil, las partículas de la ultima pueden estar presentes, al menos en parte, sobre las superficies de, y/o entre, la primera Los tamaños de partículas adecuados de los materiales débilmente ácidos en dichas situaciones son como se presentan en la presente invención para un ingrediente activo, materiales bio/mucoadhesivos y desintegrantes En la situación cuando las partículas vehículo comprenden un acido débil, dichas partículas pueden consistir esencialmente de un ácido débil o pueden comprender adicionalmente otro material de partícula vehículo como se menciono anteriormente en la presente invención En cualquier caso, las partículas de acido débil también pueden estar presentes, al menos en
parte, sobre las superficies de, y/o entre, dichas partículas vehículo, como se describió anteriormente en la presente invención Por "que consistir esencialmente" de acido débil, los inventores se refieren a que, excluyendo la posible presencia del agua (vide infra), las partículas vehículo comprenden al menos aproximadamente 95%, tal como al menos aproximadamente 98%, más preferiblemente mas de aproximadamente 99%, y particularmente al menos aproximadamente 99 5% en peso (basándose en el peso total de la particular vehículo) de dicho acido Estos porcentajes excluyen la presencia de cantidades traza del agua y/o cualesquiera impurezas que pueden estar presentes en dichos materiales, dichas impurezas se pueden generar dependiendo de la producción de dichos materiales, ya sea por un abastecedor comercial o no comercial como tercera opción, o por una persona experta en la técnica que elabora una composición de la invención Los materiales débilmente ácidos que se pueden mencionar incluyen aquellos que permiten la provisión en el sitio de la absorción después de la administración de un pH de entre aproximadamente 5 5 y aproximadamente 6 5 Para el propósito de esta invención, el término incluye sustancias que son seguras para uso en mamíferos, e incluye ácidos débiles, derivados de acido débil y otros químicos que se convierten hacia ácidos débiles m vivo (por ejemplo precursores que se convierten hacia ácidos in vivo, por ejemplo al ser secuencialmente activados de conformidad con las propiedades del ambiente local) Mas preferiblemente, el material débilmente acido comprende un acido débil que el seguro para consumo humano, por
ejemplo un acido de alimento, tal como acido cítrico, acido tartárico, acido amalico, acido fumapco, acido adipico, acido succinico o una combinación de los mismos Preferiblemente, las partículas vehículo para uso en composiciones de la invención son de un tamaño que se encuentra entre aproximadamente 50 y aproximadamente 750 µm, y preferiblemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 600 µm Las composiciones de la invención, una vez preparadas, preferiblemente se dirigen comprimidas/compactadas hacia formas de dosis unitarias (por ejemplo tabletas) para administración al paciente mamífero (por ejemplo humano), por ejemplo como se describe en la presente invención a continuación Un agente desintegrante, o "desintegrante" también se puede incluir en la composición de la invención, particularmente aquellos que se encuentran en la forma de tabletas para por ejemplo administración sublingual Dicho agente puede definirse como cualquier material que es capaz de acelerar hasta un grado mensurable la desintegración/dispersión de una composición de la invención, y en particular de las partículas vehículo, como se define en la presente invención Eso se puede lograr, por ejemplo, por el material que es capaz de hincharse y/o extenderse cuando se pone en contacto con agua y/o moco (por ejemplo saliva), ocasionando asi que las formulaciones de tableta/partículas vehículo se desintegren cuando son humectadas de esa manera
Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetil almidón y almidón natural y mezclas de los mismos Si esta presente, el agente desintegrante preferiblemente se emplea en una cantidad de entre 0 5 y 10% en peso basándose en el peso total de la composición Un intervalo preferido es de 1 a 8%, tal como de aproximadamente 2 a aproximadamente 7% (por ejemplo aproximadamente
5%) en peso Sera evidente a partir de la lista de posibles desintegrantes anteriormente provista que ciertos materiales pueden funcionar en composiciones de la invención en la forma de tabletas tanto como agentes promotores de la bio/mucoadhesion y como agentes desintegrantes Por lo tanto, estas funciones se pueden proveer por diferentes sustancias o se pueden proveer por la misma sustancia Cuando el "mismo" material se emplea como un bio/mucoadhesivo y como un desintegrante, se puede decir que el material está en dos fracciones separadas (una fracción bio/mucoadhesiva y una fracción desintegrante) En dichos casos, se prefiere que las partículas dentro de la fracción desintegrantes sean mas grandes (por ejemplo que sean, relativamente hablando, de un tamaño de partícula más grande) que aquéllas en la fracción bioadhesiva (vide mfra) En cualquier caso, la persona experta en la técnica apreciara que, en las composiciones de la invención en la forma de tabletas, cualquier
desintegrante (o fracción desintegrante) no estará presente sobre (por ejemplo unido a, adherido a y/o asociado con) las superficies de las partículas vehículo, sino que mas bien estará presente (por ejemplo al menos aproximadamente 60%, tal como aproximadamente 70%, por ejemplo aproximadamente 80% y, mas preferiblemente, aproximadamente 90% en peso presentado) entre dichas partículas Contrariamente, el bio/mucoadhesivo (o la fracción bio/mucoadhesiva) siempre está asociado en gran parte (por ejemplo, esta al menos aproximadamente 60%, tal como aproximadamente 70%, por ejemplo aproximadamente 80% y, más particularmente, aproximadamente 90% en peso asociado) con las partículas vehículo, es decir se presente sobre (por ejemplo se une a, adhiere a y/o asocia con) las superficies de las partículas vehículo, o está presente dentro de dichas partículas (vide infra), o ambas Las composiciones de la invención en la forma de tabletas para, por ejemplo, administración sublingual, también pueden comprender un aglutinante Un aglutinante se puede definir como un material que es capaz de actuar como un potenciador de la formación de enlaces, facilitando la compresión de la masa en polvo hacia compactos coherentes Los aglutinantes adecuados incluyen goma celulosa y celulosa microcpstalina Si está presente, el aglutinante preferiblemente se emplea en una cantidad de entre 0 5 y 20% en peso basándose en el peso total de la formulación en tableta Un intervalo preferido es de 1 a 15%, tal como de aproximadamente 2 0 a aproximadamente 12% (por ejemplo aproximadamente 10%) en peso
Las composiciones de la invención pueden comprender un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable o agente humectante, el cual puede mejorar la hidratación del ingrediente activo y partículas vehículo, resultando en un inicio mas rápido de la bío/mucoadhesión y disolución Si está presente, el agente tensioactivo debe ser provisto en una forma finamente dispersa y se debe mezclar íntimamente con el ingrediente activo Los ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen laupl sulfato de sodio, lecitina, polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de los mismos Si esta presente, el agente tensioactivo puede comprender entre aproximadamente 0 3 y aproximadamente 5% en peso basándose en el peso total de la composición, y preferiblemente entre aproximadamente 0 5 y aproximadamente 3% en peso Los aditivos y/o excipientes adicionales adecuados que se pueden emplear en las composiciones de la invención, en particular aquellos en la forma de tabletas para por ejemplo, administración sublingual pueden comprender (a) lubricantes (tales como esteapl fumarato de sodio o, preferiblemente, estearato de magnesio) Cuando se emplea un lubricante éste se debe utilizar en cantidades muy pequeñas (por ejemplo hasta aproximadamente 3%, y preferiblemente hasta 2%, en peso basándose en el peso total de la formulación en tableta), (b) sabopzantes (por ejemplo limón, mentol o, preferiblemente, menta en polvo), edulcorantes (por ejemplo neohespepdina) y colorantes,
(c) antioxidantes, los cuales se pueden presentar de manera natural o de otra manera (por ejemplo vitamina C, vitamina E, ß-caroteno, acido úrico, uniquion, SOD, glutationa peroxidasa o peroxidasa catalasa), (d) otros ingredientes, tales como agentes vehículo, conservadores y agentes deslizantes, y/o (e) un inhibidor de la dopamina descarboxilasa (por ejemplo carbidopa o benserzída), el cual se puede proporcionar en combinación con L-dopa para incrementar la cantidad de medicamento activo disponible para acción farmacológica, y/o para prevenir que la dopmina se concentre en el cuerpo (en particular en el estómago), reduciendo asó los efectos laterales no deseados tales como la náusea y el vómito Las composiciones de la invención se pueden preparar mediante técnicas estándares, y utilizando equipo estándar, conocidos por la persona experta en la técnica Por ejemplo, si está presente, el agente promotor de la bio/mucoadhesion y/o partículas de material débilmente ácido se pueden mezclar con partículas vehículo de varias maneras En una modalidad, el agente promotor de la bio/mucoadhesión, y/o material débilmente ácido, en forma de partícula fina es/son mezclado(s) junto(s) con el vehículo más grande por un tiempo suficiente con el objeto de producir una mezcla ordenada o interactiva Esto resulta en partículas discretas del agente promotor de la bio/mucadhesión, y/o material débilmente ácido, que está presente sobre y/o adherido a las superficies de las partículas vehículo La
persona experta en la técnica apreciará que, con el objeto de obtener una formulación en polvo seco en la forma de una mezcla interactiva, las partículas vehículo más grandes deben ser capaces de ejercer una fuerza lo suficientemente fuerte para romper los aglomerados de las partículas más pequeñas. Esta capacidad se determina principalmente por la densidad de partícula, rugosidad de la superficie, forma, capacidad de flujo y, particularmente, tamaños relativos de partícula. Si esta presente, el agente promotor de bio/mucoahdesión tiene de manera adecuada un tamaño de partícula con un diámetro medio basado en el peso de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 µm (por ejemplo de aproximadamente 1 y aproximadamente 50 µm). El ingrediente activo puede ser mezclado seco con partículas vehículo durante un período de tiempo que es lo suficientemente largo para permitir que las cantidades adecuadas del ingrediente activo se adhieran a la superficie de las partículas vehículo (con o sin la presencia del agente promotor de bio/mucoadhesión). El equipo para mezclado estándar se puede utilizar a este respecto. El período del tiempo de mezclado probablemente varía de conformidad con el equipo utilizado, la persona experta no tendrá dificultad para determinar mediante experimentación de rutina un tiempo de mezclado adecuado para una combinación dada de ingrediente activo y material en partícula del vehículo.
Otros ingredientes (por ejemplo desintegrantes y agente tensioactivos) se pueden incorporar mediante mezclado estándar como se describió anteriormente para la inclusión del ingrediente activo Las composiciones de la invención se pueden administrar transmucosalmente, tales como bucalmente, rectalmente, nasalmente o preferiblemente de manera sublingual por medio de los medios de dosificación apropiados conocidos por el experto en la técnica Una tableta sublingual se puede colocar bajo la lengua, y el ingrediente activo se adsorbe a través de las membranas mucosas vecinas. A este respecto, las composiciones de la invención se pueden incorporar dentro de diversos tipos de preparaciones farmacéuticas que se pretenden para administración transmucosal (por ejemplo sublingual) utilizando las técnicas restantes (véase, por ejemplo, Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3a edición ( 1986) y "Remmgton The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed ), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19a edición (1995)) Las preparaciones farmacéuticas de administración sublingual se pueden obtener mediante la combinación de las composiciones de la invención con aditivos y/o excipientes farmacéuticos convencionales utilizados en la técnica para dichas preparaciones, y o posteriormente, de manera preferible se comprimen/compactan de manera directa hacia formas de dosis unitarias (por ejemplo tabletas) (Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Volumen 1 , 2a Edición, Lieberman et al (eds ), Marcel Dekker,
New York and Basel (1989) p 354-356 y los documentos citados en la presente invención ) El equipo adecuado para compactación incluye máquinas estándares formadoras de tableta, tal como el EKO de Kihan SP300 o el Korsch Los pesos adecuados de las tabletas sublinguales finales se encuentran en el intervalo de 30 a 400 mg, tal como de 50 a 200 mg, por ejemplo 60 a 180 mg, mas preferiblemente entre aproximadamente 70 y aproximadamente 160 mg Los diámetros adecuados de la tableta final se encuentran en el intervalo de 4 a 10 mm, por ejemplo 5 a 9 mm, y más preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 mm Con respecto a lo precedente, si una composición de la invención comprende un agente promotor de la bio/mucoadhesión, éste debe estar esencialmente libre (por ejemplo menos de aproximadamente 20% en peso basándose en el peso total de la formulación) de agua Será evidente a la persona experta en la técnica que la hidratacion "prematura" disminuirá de manera dramática las propiedades promotoras de la mucoadhesión de dicha formulación en tableta y pueden resultar en la disolución prematura del ingrediente activo Siempre que se emplee la palabra "aproximadamente" ésta se emplea en la presente invención en el contexto de las dimensiones (por ejemplo tamaños de tableta y pesos, tamaños de la partícula, valores de pH etc ), recubrimiento de la superficie (por ejemplo de partículas vehículo por el ingrediente activo), cantidades (por ejemplo cantidades relativas a los
constituyentes individuales en una composición o un componente de una composición y dosis absolutas del ingrediente activo), se apreciara que dichas reuniones son aproximadas y que pueden variar en ± 10%, por ejemplo ± 5% y preferiblemente ± 2% (por ejemplo ± 1 %) a partir de los números especificados en la presente invención Las composiciones de la invención también se pueden administrar por medio de medios para dosificación adecuados conocidos por la persona experta en la técnica Por ejemplo, una tableta sublingual se puede colocar por debajo de la lengua, y el ingrediente activo se absorbe a través de la membrana mucosa vecina Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkmson y en particular el tratamiento sintomático de las fluctuaciones motoras, tales como los episodios de rigidez indeseable anteriormente mencionados en la presente invención, en patients que reciben L- dopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson El termino "enfermedad de Parkinson" también incluye, para los propósitos de esta invención, el denominado parkinsonismo y enfermedades que se traten o que se pueden tratar por L-dopa De conformidad con un aspecto adicional de invención se provee un método para el tratamiento de las fluctuaciones motoras en un paciente que recibe L-dopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, dicho método comprende la administración de una composición de la invención a una persona que padece de, o que es susceptible a, dichas fluctuaciones
Para evitar la duda, por "tratamiento" incluimos el tratamiento terapéutico, así como de tratamiento sintomático, la profilaxis, o el diagnóstico, de una condición También se describen en la presente invención las composiciones en las cuales la inclusión del agente promotor de la bio/mucoadhesion es una característica esencial En dichos casos, no es esencial el uso de materiales débilmente ácidos como, unidos a, y/o entre, las partículas vehículo Además de estas diferencias, todas las otras características de las composiciones de invención descritas en la presente invención son igualmente aplicables a dichas composiciones Las composiciones en la invención permiten la producción de formas de dosis unitaria que son fácilmente elaboradas y a bajo costo, y las cuales permiten la liberación rápida y/o una toma rápida del ingrediente activo a través de la mucosa, tal como la mucosa oral, permitiendo así el rápido alivio de los síntomas descritos en la presente invención Las composiciones en la invención también pueden tener la ventaja de que éstas reducen de manera sustancial el caso de absorción del ingrediente activo vía la saliva tragada, a la vez que permiten la administración de cantidades "reducidas" del ingrediente activo que se emplea, reduciendo así sustancialmente el nesgo de efectos laterales, así como la variabilidad intra- e interpaciente de la respuesta terapéutica Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que se preparan utilizando métodos de procesamiento
farmacéutico establecidos y emplean materiales que están aprobados para uso en alimentos o en farmacéuticos o de un estado regulador similares Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que son más eficientes que, menos tóxicos que, actúan a mas largo plazo que, son más potentes que, producen menos efectos laterales que, son más fácilmente absorbidos que, y/o tienen un mejor perfil farmcocinetico que, y/o tienen otras propiedades farmacológicas, físicas, o químicas útiles en comparación con, las composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica previa, ya sea para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o de otra manera La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos
EJEMPLO 1
L-dopa (Fluka, Suiza) se micronizó inicialmente y luego se pesó de manera precisa, junto con los otros excipientes (véase a continuación), en proporciones apropiadas para permitir la producción de las tabletas con las cantidades absolutas de diversos ingredientes mencionadas a continuación Las cantidades pre-pesadas de L-dopa y ácido cítrico se mezclan entonces en un mezclador Turbula por 96 horas Luego, se añadieron las cantidades pre-pesadas de celulosa microcpstalina sihcificada (ProSolv, JRS Pharma, Alemania) y carboximetilcelulosa sódica (Croscarmelosa sódica NF, Ac-Di-Sol®, FMC Corp , EUA) y el mezclado se
continuó por 30 minutos Finalmente, se añadió una cantidad pre-pesada de estearato de magnesio (Peter Greven, Países bajos) y el mezclado se continuó por otros 2 minutos La mezcla en polvo se compactó entonces utilizando una prensa de troquel particular (Korsch EKO) con 6 mm de troqueles planos bicelados, para producir tabletas de un peso total de 100 mg Las cantidades absolutas de los ingredientes individuales se presentan en el cuadro a continuación Se emplearon los controles internos del proceso (peso de la tableta, fuerza a la fragmentación, friabilidad y tiempo de desintegración), con las muestras prueba siendo retiradas a lo largo del proceso de formación de tabletas Las tabletas se empaquetaron y se marcaron
EJEMPLO 2
Se preparo una composición de tableta de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 anteriormente mencionado, con mannitol (Roquette, FR) siendo añadido en la primera mezcla Las cantidades
absolutas de los ingredientes individuales se presentan en el cuadro a continuación
EJEMPLO 3
L-dopa (Fluka, Suiza) y carbidopa (Sigma-Aldrich, EUA) se micromzaron imcialmente y luego se pesaron de manera precisa como se describe en el ejemplo 1 Las cantidades pre-pesadas de L-dopa, carbidopa y mannitol (Mannitol 400 DC, Roquette, Francia) se mezclaron entonces en un mezclador por 96 horas Luego, las cantidades pre-pesadas de ácido cítrico (Roche, Bélgica), celulosa microcpstalma silicificada (ProSolv, Penwest Pharmaceutical Co , EUA) y carboximetilcelulosa sódica (Croscarmelosa sódica NF, Ac-Di-Sol®, FMC Corp , EUA) se añadieron y el mezclado se continuo por 30 minutos Finalmente, se añadió una cantidad pre-pesada de estearato de magnesio (Peter Greven, Países bajos) y el mezclado se continuo por otros 2 minutos
La mezcla en polvo se compacto entonces utilizando una prensa con un troquel particular (Korsch EKO) con troqueles planos bicelados de 6 mm, para producir tabletas de un peso total de 95 1 mg Las cantidades absolutas en los ingredientes individuales son como se presentan en el cuadro a continuación Se emplearon los controles del proceso interno, y las tabletas se empaquetaron y se marcaron como se describe en el ejemplo 1
EJEMPLO 4
L-dopa y carbidopa se micronizaron y se pesaron como se describe en el ejemplo 3 Las cantidades pre-pesadas de L-dopa, carbidopa, ácido cítrico y mannitol se mezclaron como se describe en el ejemplo 3 por 96 horas Luego, se añadieron las cantidades pre-pesadas de celulosa microcpstahna silicificada y carboximetilcelulosa sódica y el mezclado se continuó como se describe en el ejemplo 3 por 30 minutos Finalmente, se añadió estearato de magnesio pre-pesado y el mezclado se continuó por otros 2 minutos
Las tabletas se produjeron como se describe en el ejemplo 3 con las cantidades absolutas de los ingredientes individuales como se presentan en el cuadro a continuación.