MX2009000102A - Sales de derivados de pirrolopirimidinona y proceso para prepararlas. - Google Patents
Sales de derivados de pirrolopirimidinona y proceso para prepararlas.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a sales de un derivado de pirrolopirimidinona que tiene actividad superior de inhibición de PDE5, y a un proceso para prepararlo. Más en particular, la presente invención se refiere a una sal de adición de ácido, cristalina, preparada haciendo reaccionar un derivado de pirrolopirimidinona con un ácido seleccionado de ácido gentísico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico y ácido tartárico. Al carecer de propiedades higroscópicas y por tener superior estabilidad en almacenamiento a largo plazo, fotoestabilidad y estabilidad térmica, las sales del derivado de pirrolopirimidinona son apropiadas para ser preparadas como medicamentos y, con una superior actividad de inhibición de PDE-5, son útiles para el tratamiento y la prevención de la disfunción eréctil la hipertensión arterial pulmonar y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, la hipertrofia prostática benigna las enfermedades del tracto urinario inferior.
Description
SALES DE DERIVADOS DE Pl RROLOPIRI M IDI NON A Y PROCESO PARA PREPARARLAS
Campo técn ico La presente invención se refiere a sales de un derivado de pirrolopirimidinona, que son efectivas como inhibidores de PD E-5, y a un proceso para prepararlas. La técn ica de antecedentes La patente coreana No . 358083 describe derivados de pirrolopirimidinona que tienen buena actividad de inhi bición contra PD E-5, un método para su preparación , un compuesto intermediario, usado para prepararlo, y su uso para la prevención y el tratamiento de la disfunción eréctil , la hipertensión arterial pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , la hipertrofia prostética benigna y las enfermedades del tracto urinario inferior. De los derivados de pirrolopi rimidinona descritos en la patente coreana No. 358083, la 5-etil-2-{5-[4-(2-hid roxietil )piperazin-1 -ilsulfonil]-2-n-propoxifenil]-7-n-propil-1 ,3,5-dihidro-4H-pirrolo[3 ,2-d]-pirimidin-4-ona (en lo sucesivo denominado "SK-3530"), representado por la fórmula (1 ) que viene después, es un inhibidor selectivo excelente de PDE-5 con respecto a otros PD E , y está bajo ensayo cl ínico para el tratamiento de la disfunción eréctil , después de haber pasado a través de la etapa precl ínica .
La sal diclorhidrato (2HCI ) de SK-3530 ha estado siendo investigada a través de las etapas preclínica y cl ínica. La sal diclorhidrato de SK-3530 tiene buen sol ubilidad y puede ser estabilizada fácilmente para preparación farmacéutica . Sin embargo, tiene los siguientes inconvenientes . En primer lugar, debido a que la sal diclorhidrato de SK-3530 es hig roscópica, absorbe fácilmente la humedad de la atmósfera y se decolora cuando el contenido de humedad es elevado. Y, debido a la propiedad higroscópica , se tiene que proveer una condición de solvente anhidro y una condición de aire seco para obtener un producto estable. En segundo lugar, la sal Diclorhid rato de SK-3530 debe ser mantenida a una temperatu ra inferior a la temperatura ambiente, debido a que no muestra suficiente estabilidad a la temperatu ra ambiente . En particular, la sal diclorhidrato de SK-3530 es lábil al calor o a la luz y, por tanto, cualquier exposición prolongada al calor o a la luz da por resultado varias impurezas . En tercer lugar, la sal diclorhidrato de SK-3530 pod ría corroer el troquel durante la formación de tableta , debido a sus propiedades
un tanto corrosivas. Esto se debe a que la sal diclorhidrato de SK-3530 es una sal amorfa simple, en lugar de ser una sal de adición de ácido o una forma de hidrato cristalina estable. Por esa razón , u no de los dos g rupos ácido clorh ídrico , con naturaleza de u nión iónica relativamente débil puede salir de la molécula bajo condiciones severas. Tal como se mencionó con anterioridad , la sal diclorhidrato de SK-3530 puede ser provista con suficiente estabilidad para la preparación farmacéutica . Sin embargo, son necesarios varias técnicas adicionales y costos adicionales debido a la deficiencia en la propiedad fisicoqu ímica intrínseca y la estabilidad del compuesto .
Los inventores de la presente han hecho varios esfuerzos de investigación para solucionar los problemas mencionados arriba de la sal diclorhidrato de SK-3530. Al hacerlo, han descubierto que se obtiene una sal de adición de ácido cristalina de SK-3530 , adecuada para preparación farmacéutica cuando se prepara la SK-3530 a una sal de adición de ácido gentisato , maleato, citrato, fumarato o semitartrato, en lugar del clorhidrato. Al hacer reaccionar una base libre de SK-3530 con un ácido aceptable para uso farmacéutico, seleccionado de ácido gentísico, ácido maleico , ácido cítrico, ácido fumárico y ácido tartárico, los inventores de la presente pudieron preparar nuevas sales de ácido con suficiente estabilidad contra la temperatura , la hu medad y la luz. Por lo tanto, completaron la presente invención preparando una sal de adición de ácido novedosa y cristalina de SK-3530, que muestra
suficiente estabilidad y que es fácilmente aplicable a la preparación de productos farmacéuticos. Descri pción de la invención Es un objetivo de la presente invención proveer una sal de SK-3530 que satisfaga los requisitos físicos y qu ímicos necesarios para una sal aceptable para uso farmacéutico. Es otro objetivo de la presente invención proveer un proceso para la preparación de una sal de SK-3530 que satisfaga los req uisitos físicos y qu ímicos, haciendo reaccionar una base libre de SK-3530 con un ácido específico. Otro objetivo más de la presente invención es proveer una composición farmacéutica para el tratamiento y la prevención de la disfunción eréctil , la hipertensión arterial pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , la hipertrofia prostática benigna y enfermedades del tracto urinario inferior, q ue comprende como ingrediente activo la sal de SK-3530 mencionada arriba . En lo que sigue se dará una descri pción más detallada de la presente invención . La presente i nvención provee cinco sales no higroscópicas, aceptables para uso farmacéutico, tales como gentisato, maleato, citrato, fumarato y semitartrato de SK-3530 , representadas por la siguiente fórmula ( 1 ), que tienen estabilidad superior y efectos medicinales. También muestran una concentración máxima en la sangre, en un tiempo fisiológicamente apropiado y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento y la prevención de la disfunción eréctil , la
hipertensión arterial pulmonar, la enfermedad pul monar obstructiva crónica , la hipertrofia prostática benigna y las enfermedades del tracto urinario inferior:
La presente invención provee también u n proceso de preparación para la sal de SK-3530, que comprende los pasos de : hacer reaccionar una base libre de SK-3530 , representada por la fórmula ( 1 ), con un ácido aceptable para uso farmacéutico, seleccionado de: ácido gentísico, ácido maleico, ácido cítrico , ácido fumárico y ácido tartárico. El proceso para preparar la sal de adición de ácido cristalina de SK-3530 de acuerdo con la presente invención comprende: disolver o suspender un ácido, seleccionado de: ácido gentísico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico y ácido tartárico para preparar una solución de ácido; mezclar la solución de ácido con una base libre de SK-3530; y filtrar, lavar secar el sólido obtenido agitando la mezcla anterior, para obtener una sal de adición de ácido cristalina . Cuando se prepara la mezcla de una base libre de SK-3530 y un ácido , en la preparación de la sal de adición de ácido cristalina de
SK-3530 , de acuerdo con la presente invención , se puede añadi r un ácido aceptable para uso farmacéutico, seleccionado de ácido gentísico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico y ácido tartárico, a la base libre de SK-3530 o se puede añadir la base libre de SK-3530 al ácido. En lo que sigue se da una descripción detallada de cada paso del proceso de preparación de acuerdo con la invención . En el primer paso para la preparación de la solución de ácido, es importante el control de la concentración del ácido. De preferencia se controla la concentración del ácido dentro del 1 por ciento y el 30 por ciento en peso , a fin de promover de manera efectiva la cristalización . En el segundo paso para la preparación de la mezcla de una base libre de SK-3530 y el ácido, de preferencia se usa el ácido en la cantidad de 0.5 a 3.0 eq uivalentes, en proporción con respecto a la SK-3530. Cuando se prepara la mezcla se puede añadir el ácido a la base libre de SK-3530 o se puede añadi r la base libre de SK-3530 al ácido. Se puede añadir la base libre de SK-3530 en estado sólido o como se disuelve en un solvente de reacción apropiado. Para describi r con mayor detalle, se puede añadir una base libre de SK-3530 en estado sólido o disuelta en un solvente apropiado, a la solución de ácido, para preparar la mezcla . Alternativamente, se puede añadir la solución de ácido a una base libre de SK-3530 en forma sólida o a una solución de la base libre de SK-3530, disolviéndola en un solvente apropiado .
En los pasos segundo y tercero se usa como solvente de reacción agua o un solvente orgánico de uso común . En particular se prefiere usar agua o un solvente orgánico, seleccionado de: acetona , metanol , etanol , isopropanol y acetonitrilo, y una combinación de ellos. En el tercer paso se forma una sal de adición de ácido cristalina , a temperaturas desde -30 hasta 50 °C , de preferencia de 0 a 30 °C, prefiriéndose en particular las temperaturas de alrededor de la temperatu ra ambiente de 1 5 a 25 °C . Las sales gentisato, maleato , citrato, fumarato y semitartrato de SK-3530, representadas por la fórmula ( 1 ), provistas por la presente invención , satisfacen la totalidad de los siguientes cinco req uisitos fisicoqu ímicos requeridos para una sal aceptable para uso farmacéutico: (1 ) baja higroscopicidad ; (2) adecuada solubilidad ; (3) menor ad hesividad de la tableta ; (4) estabilidad superior; y (5) facilidad para la producción en masa . Como consecuencia, la presente invención comprende una composición farmacéutica para tratar la disfunción eréctil , que comprende u na sal gentisato , maleato, citrato, fumarato o semitartrato de la SK-3530 anteriormente citada, representadas por la fórmula (1 ), como ingrediente activo. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser administrada oral mente o no oralmente, y puede ser formada a las formas de preparación medicinal comunes. Es decir, se puede preparar a varias formas de medicamento para
administración oral y no oral. Se usa para la preparación un diluyente o excipiente usado comúnmente, incluyendo una carga, un extendedor, un aglutinante, un agente humectante, un desintegrador, un agente tensioactivo, etc. Las formas de medicamento sólidas para administración oral incluyen: tabletas, pildoras, polvo, gránulos y cápsulas. Se preparan estas formas de medicamento sólidas mezclando por lo menos un excipiente, por ejemplo, almidón, sacarosa o lactosa, gelatina, etcétera, con el ingrediente activo. Adicionalmente, además de los excipientes simples, se usa un lubricante,, tal como estearato de magnesio y talco. Las formas de medicación líquidas para administración oral incluyen: suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes. Además del diluyente usado comúnmente, tal como agua y parafina líquida, se pueden usar diversos excipientes, por ejemplo; un agente humectante, un edulcorante, un saborizante, un conservador, etc. Las formas de medicamento para administración no oral incluyen una solución acuosa, una solución no acuosa, una suspensión, una emulsión, un medicamento liofilizado y un supositorio, todos esterilizados. Para una solución una suspensión no acuosas, se puede usar propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, como aceite de oliva, éster inyectable, como oleato de etilo, etc. Para la base de supositorio se puede usar Witepsol, Macrogol, Tween 61, grasa de cacao, grasa de laurina, glicerogelatina, etc. La dosis de administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede variar, dependiendo de la
edad del paciente, del peso del cuerpo , del sexo, de la ruta de administración , de las condiciones físicas y de la severidad de la enfermedad . La dosis de administración efectiva de la sal de SK-3530 es de 1 0.0 a 200.0 mg , de preferencia de 20 a 1 50 mg , con base en el peso de la base libre de SK-3530. Mejor manera de poner en práctica la invención En los siguientes ejemplos se ilustran modalidades prácticas y actualmente preferidas de la presente invención . Sin embargo , quienes tengan experiencia en la materia apreciarán , en consideración de esta descripción , hacer modificaciones y mejoras dentro del espíritu y el alcance de la presente invención . Ejemplo 1 Preparación de la sal qentisato de SK-3530
Se disolvieron 2.44 g de ácido gentísico en 1 00 mL de acetona y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente. Se disolvió 8.0 g de una base li bre de SK-3530 en 1 00 mL de acetona y se añadió lentamente a la solución de ácido gentísico. Se agitó la mezcla du rante una hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener 7.96 g (rendimiento: 77.1 por ciento) de un compuesto cristalino buscado.
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.70 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.80 (d.d., 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.87 (d.d., 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.59-2.48 (m, 4H), 1.77-1.59 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H) Ejemplo 2 Preparación de la sal gentisato de SK-3530 Se disolvieron 2.44 g de ácido gentísico en 100 mL de acetona y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente. Se añadió lentamente 8.0 g de una base libre de SK-3530 a la solución de ácido gentísico. Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejemplo 3 Preparación de la sal gentisato de SK-3530 Se suspendieron 200 mg de una base libre de SK-3530 en 1 mL de acetona y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente. Se disolvieron 61 mg de ácido gentísico en un solvente mixto de 1 mL de acetona y 2 mL de agua, y se añadió lentamente a la solución de la base libre de SK-3530. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 30 minutos después de añadir 12 mL de agua. Se filtró el sólido resultante, se lavó con 10 mL de agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener 249 mg (rendimiento de 96.5 por ciento) de un
compuesto cristalino blanco, buscado. Ejemplo 4 Preparación de tabletas q ue contienen la sal gentisato de SK-3530 Se mezclan 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro con 525 g de celulosa microcristalina de 90 µ ?t? , y se transfirió a un tambor. A continuación se mezclaron 70 g de la sal gentisato de SK-3530 con 1 87.5 g de celulosa microcristalina de 50 µ ?t? , y se tamizó a través de un tamiz hacia el tambor que conten ía la mezcla de polvo anteriormente mencionada . Se limpió el tamiz con 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm. Se añadió a la mezcla 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro y se mezcló durante 1 0 minutos. A continuación se añadió a la mezcla 40 g de glicolato de almidón sódico y se mezcló durante seis min utos. Finalmente se añadió 20 g de estearato de magnesio y se mezcló durante 3 minutos. Se compactó la mezcla de polvo resultante para formar una tableta , mediante el método común . Ejem plo 5 Preparación de cápsulas q ue contienen la sal gentisato de SK-3530 Se mezclaron 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm con almidón de maíz seco. Se mezclaron 70 g de la sal gentisato de SK-3530 con parte de la premezcla y se tamizó a través de un tamiz. Se añadió el almidón de ma íz restante y, después de mezclar durante diez minutos, se llevó a cabo el tamizado, seguido por mezclado
adicional durante cinco minutos. Se llenaron cápsulas de un tamaño apropiado con el producto. Ejem plo 6 Preparación de i nvección que contiene la sal gentisato de S K- 3530 Se disolvió cloruro de sodio en agua estéril para inyección y se mezcló con propilenglicol . Se añadió la sal gentisato de SK-3530 y, después de disolver, se añadió más agua estéril para inyección , para obtener una solución de la concentración deseada . Se filtró la solución resultante a través de un filtro esterilizador y se llenaron ampolletas esterilizadas usadas como recipiente para la inyección . Ejemplo 7 Preparación de la sal maleato de SK-3530
Se disolvieron 1 .44 g de ácido maleico en 1 00 ml_ de acetona y se agitó la solución resultante a la temperatu ra ambiente. Se añadió lentamente a la sol ución de ácido maleico 6.0 g de una base libre de SK-3530. Se agitó la mezcla du rante una hora a la temperatura ambiente y se elimi naron por condensación a presión reducida 50 mide acetona . Se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 ml_ de éter y se secó al vacío a 50 °C para obtener 7.02 g (rendi miento de 96.0 por ciento) de un compuesto cristalino blanco buscado.
1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.73 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.84 (d.d., 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.08 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52-2.70 (m, 10H), 2.57 (t, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.36 (t, 3H), 0.97 (t, 3H), 0.92 (t, 3H) Ejemplo 8 Preparación de la sal maleato de SK-3530 Se disolvieron 1.44 g de ácido maleico en 100 mL de acetona, y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente. Se disolvieron 6.0 g de una base libre de SK-3530 en 100 mL de acetona, y se añadió lentamente a la solución de ácido maleico. Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente y se eliminaron 50 mL de acetona por condensación a presión reducida. Se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de éter y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejemplo 9 Preparación de la sal maleato de SK-3530 Se suspendieron 60 mg de una base libre de SK-3530 en 1 mL de acetona, y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente. Se disolvieron 14.4 mg de ácido maleico en un solvente mixto de 1 mL de acetona y 2 mL de agua, y se añadió lentamente a la solución de la base libre de SK-3530. Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejemplo 10
Preparación de tabletas q ue contienen la sal maleato de SK-3530
Se mezclaron 31 5 g de fosfato de calcio dibásico an hid ro con 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm, y se transfirió a u n tambor. A continuación se mezclaron 70 g de la sal maleato de SK-3530 con 1 87.5 g de celulosa microcristalina de 50 µ?? y se tamizó a través de un tamiz hacia el tambor que conten ía la mezcla de polvo mencionada más arri ba. Se li mpió el tamiz con 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm. Se añadió a la mezcla 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro y se mezcló durante 1 0 minutos. A continuación se añadió a la mezcla 40 g de glicolato de almidón sódico y se mezcló du rante seis minutos. Finalmente se añadieron 20 g de estearato de magnesio y se mezcló durante tres minutos. Se compactó la mezcla de polvo resultante para formar una tableta mediante el método común . Ejem plo 1 1 Preparación de cápsulas q ue contienen la sal maleato de SK-3530 Se mezcló 25 g de celulosa microcristalina de 90 p m con almidón de maíz seco. Se mezclaron 70 g de la sal maleato de SK-3530 con parte de la premezcla y se tamizó a través de un tamiz. Se añadió el almidón de maíz restante y, después de mezclar durante 1 0 minutos, se llevó a cabo el tamizado , seguido por mezclado adicional durante cinco minutos. Se llenaron cápsulas de tamaño apropiado con el producto . Ejemplo 12
Preparación de invección que contiene la sal maleato de SK-3530
Se disolvió cloruro de sodio en agua estéril para inyección y se mezcló con propilenglicol. Se añadió la sal maleato de SK-3530 y, después de disolver, se añadió más agua estéril para inyección a fin de obtener una solución de la concentración deseada. Se filtró la solución resultante a través de un filtro esterilizador y se llenaron ampolletas esterilizadas, usadas como recipiente para la inyección. Ejemplo 13 Preparación de la sal citrato de SK-3530
Se disolvieron 3.04 g de ácido cítrico en 100 mL de acetona y se agitó a la temperatura ambiente la solución resultante. Se disolvieron 8.0 g de una base libre de SK-3530 en 100 mL de acetona y se añadió lentamente a la solución de ácido cítrico. Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener 10.5 g (rendimiento de 96.4 por ciento) de un compuesto cristalino blanco buscado. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.70 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.80 (d.d., 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.00-2.83 (m, 4H), 2.75-2.54 (m, 8H), 2.51-2.47 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
Ejem plo 14 Preparación de la sal citrato de SK-3530 Se disolvieron 3.04 g de ácido cítrico en 1 00 mL de acetona y se agitó a la temperatura ambiente la solución resultante. Se disolvieron 8.0 g de una base libre de SK-3530 en 1 00 mL de acetona y se añadió lentamente a la solución de ácido cítrico. Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejem plo 1 5 Preparación de la sal citrato de SK-3530 Se suspendieron 80 mg de una base libre de SK-3530 en 1 mL de acetona y se agitó a la temperatu ra ambiente la solución resultante. Se disolvieron 30.4 mg de ácido cítrico en un solvente mixto de 1 mL de acetona y 2 m L de agua y se añadió lentamente a la solución de la base libre de SK-3530. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 30 minutos después de añadir 1 2 mL de agua . Se filtró el sólido resultante, se lavó con 1 0 mL de agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejem plo 16 Preparación de tabletas que contienen la sal citrato de S K-3530 Se mezclaron 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro con 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm , y se transfirió a un tambor. Posteriormente se mezclaron 70 g de la sal citrato de SK-
3530 con 1 87.5 g de celulosa microcristalina de 50 pm y se tamizó a través de un tamiz hacia el tambor que conten ía la mezcla de polvo anteriormente mencionada . Se limpió el tamiz con 525 g de celulosa microcristalina de 90 µ?t? . Se añadió a la mezcla 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro y se mezcló durante 1 0 minutos. A continuación se añadió a la mezcla 40 g de glicolato de almidón sódico y se mezcló durante seis minutos. Final mente se añadió 20 g de estearato de magnesio y se mezcló durante tres mi nutos. Se compactó la mezcla de polvo resultante para formar una tableta , mediante el método común . Ejemplo 17 Preparación de cápsu las que contienen la sal citrato de SK-3530 Se mezclaron 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm con almidón de maíz seco. Se mezclaron 70 g de la sal citrato de SK-3530 con parte de la premezcla y se tamizó a través de un tamiz. Se añadió el almidón de maíz restante y, después de mezclar durante diez minutos, se llevó a cabo un tamizado, seguido por mezclado adicional durante cinco minutos. Se llenaron cápsulas del tamaño apropiado con el producto. Ejemplo 18 Preparación de invección que contiene la sal citrato de S K-3530 Se disolvió cloruro de sodio en agua estéril para inyección y se mezcló con propilenglicol . Se añadió sal citrato de SK-3530 y, después de disolver, se añadió más ag ua estéril para inyección , a fin de obtener una solución de la concentración deseada. Se filtró la
solución resultante a través de un filtro esterilizador y se llenaron ampollas esterilizadas usadas como recipientes para la inyección. Ejemplo 19 Preparación de la sal fumarato de SK-3530
Se disolvieron 1.44 g de ácido fumárico en 100 mL de acetona y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente. Se añadieron lentamente a la solución de ácido fumárico 6.0 g de una base libre de SK-3530. Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente y, después de eliminar 50 mL de acetona por condensación a presión reducida, se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de éter y se secó al vacío a 50 °C para obtener 6.92 g (rendimiento de 94.7 por ciento) de un compuesto cristalino blanco buscado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.69 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.79 (d.d., 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.62 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.59-2.48 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H). Ejemplo 20 Preparación de la sal fumarato de SK-3530 Se disolvieron 1.44 g de ácido fumárico en 100 mL de acetona y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente. Se
disolvieron 8.0 g de una base libre de SK-3530 en 1 00 mL de acetona y se añadió lentamente a la solución de ácido fumárico. Se agitó la mezcla du rante u na hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejemplo 21 Preparación de la sal fumarato de SK-3530 Se suspendieron 80 mg de una base libre de SK-3530 en 1 mL de acetona y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente . Se disolvieron 14.4 mg de ácido fumárico en un solvente mixto de 1 mL de acetona y 2 mL de agua , y se añadió lentamente a la solución de la base libre de SK-3530. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 30 minutos después de añadir 1 2 mL de agua . Se filtró el sólido resultante, se lavó con 1 0 mL de agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejemplo 22 Preparación de tabletas q ue contienen la sal fu marato de SK-3530 Se mezclaron 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro con
525 g de celulosa microcristalina de 90 µ?t? y se transfirió a un tambor. Posteriormente se mezclaron 70 g de la sal fumarato de SK-3530 con 1 87.5 g de celulosa microcristalina de 50 pm y se tamizó a través de un tamiz hacia el tambor q ue conten ía la mezcla de polvo anteriormente mencionada. Se limpió el tamiz con 525 g de celulosa
micro-cristalina de 90 µ?t? . Se añadió a la mezcla 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhid ro y se mezcló durante 1 0 minutos . A contin uación se añadió a la mezcla 40 g de glicolato de almidón sódico y se mezcló durante seis min utos. Final mente se añadió 20 g de estearato de magnesio y se mezcló durante tres minutos. Se compactó la mezcla de polvo resultante para formar u na tableta, mediante el método común . Ejem plo 23 Preparación de cápsulas que contienen la sal fumarato de SK-3530 Se mezclaron 525 g de celulosa microcristalina de 90 µ?t? con almidón de maíz seco. Se mezclaron 70 g de la sal fumarato de SK-3530 con parte de la premezcla y se tamizó a través de un tamiz. Se añadió el almidón de maíz restante y, después de mezclar durante diez minutos, se llevó a cabo un tamizado, seguido por mezclado adicional durante cinco minutos. Se llenaron cápsulas del tamaño apropiado con el producto. Ejemplo 24 Preparación de i nvección q ue contiene la sal fumarato de SK-3530 Se disolvió cloruro de sodio en agua estéril para inyección y se mezcló con propilenglicol . Se añadió sal fumarato de SK-3530 y, después de disolver, se añadió más agua estéril para inyección , a fin de obtener una solución de la concentración deseada . Se filtró la solución resultante a través de un filtro esterilizador y se llenaron
ampollas esterilizadas usadas como recipientes para la inyección. Ejemplo 25 Preparación de la sal semitartrato de SK-3530
Se disolvieron 1.19 g de ácido tartárico en 100 mL de acetona y se agitó a la temperatura ambiente la solución resultante. Se disolvieron 8.0 g de una base libre de SK-3530 en 100 mL de acetona y se añadió lentamente a la solución de ácido tartárico. Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener 7.6 g (rendimiento de 83.2 por ciento) de un compuesto cristalino blanco buscado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.70 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.79 (d.d., 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.36 (q, 2H), 4.26 (s, 1 H), 4.12 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.59-2.47 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 1.80-1.56 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H) Ejemplo 26 Preparación de la sal semitartrato de SK-3530 Se disolvieron 1.19 g de ácido tartárico en 100 mL de acetona y se agitó a la temperatura ambiente la solución resultante. Se añadieron lentamente 8.0 g de una base libre de SK-3530 a la
solución de ácido tartárico. Se agitó la mezcla d urante u na hora a la temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mL de acetona y se secó al vacío a 50 °C para obtener un compuesto cristalino blanco buscado. Ejem plo 27 Preparación de tabletas q ue contienen la sal sem itartrato de SK-3530 Se mezclaron 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro con 525 g de celulosa microcristalina de 90 µ?? y se transfirió a un tambor. Posteriormente se mezclaron 70 g de la sal semitartrato de SK-3530 con 1 87.5 g de celulosa microcristalina de 50 µ?? y se tamizó a través de un tamiz hacia el tambor que conten ía la mezcla de polvo anteriormente mencionada. Se limpió el tamiz con 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm. Se añadió a la mezcla 31 5 g de fosfato de calcio dibásico anhidro y se mezcló d urante 1 0 minutos. A continuación se añadió a la mezcla 40 g de glicolato de almidón sódico y se mezcló durante seis minutos. Finalmente se añadió 20 g de estearato de magnesio y se mezcló durante tres minutos . Se compactó la mezcla de polvo resultante para formar u na tableta , mediante el método común . Ejem plo 28 Preparación de cápsulas que contienen la sal semitartrato de SK-3530 Se mezclaron 525 g de celulosa microcristalina de 90 pm con almidón de maíz seco. Se mezclaron 70 g de la sal semitartrato de
SK-3530 con parte de la premezcla y se tamizó a través de un tamiz. Se añadió el almidón de maíz restante y, después de mezclar durante diez minutos, se llevó a cabo un tamizado, seguido por mezclado adicional durante cinco minutos. Se llenaron cápsulas del tamaño apropiado con el producto. Ejem plo 29 Preparación de i nvección q ue contiene la sal semitartrato de SK-3530 Se disolvió cloruro de sodio en agua estéril para inyección y se mezcló con propilenglicol . Se añadió sal semitartrato de SK-3530 y, después de disolver, se añadió más ag ua estéril para inyección , a fin de obtener u na sol ución de la concentración deseada . Se filtró la solución resultante a través de un filtro esterilizador y se llenaron ampollas esterilizadas usadas como recipientes para la inyección . Ejemplo de prueba 1 Prueba de estabi lidad Esta prueba es para confirmar la estabilidad de la sal de SK-3530 durante el almacenamiento. 1 ) Estabilidad al agua y atmosférica Se req uiere de suficiente estabilidad para procesar un fármaco a una forma particu lar de medicamento . Por ejemplo, la preparación a tabletas o a cápsulas requiere de estabilidad atmosférica y la preparación a inyección puede requerir de estabilidad al agua . Las siguientes tabla 1 (25 °C, 75 por ciento de humedad ), tabla 2 (40 °C , 60 por ciento de humedad ) y tabla 3 (50 °C , 75 por ciento
de humedad ) muestran el contenido total de impurezas medido mediante cromatografía en líquido, después de almacenar las sales diclorhidrato (2 HCI), gentisato, maleato, citrato, fu marato y semitartrato de SK-3530 durante una semana y tres semanas. Tabla 1
Tabla 2
Tabla 3
Contenido de impurezas (%) a 50 °C, 75% de
Sales de SK-3530 humedad Inicial 1 semana 3 semanas
Sal diclorhidrato de SK- 0.20 0.27 0.42 3530 Sal gentisato de SK- 0.09 0.09 0.10 3530 Sal maleato de SK-3530 0.12 0.15 0.19
Sal citrato de SK-3530 0.12 0.15 0.19
Sal fumarato de SK- 0.02 0.02 0.05 3530 Sal semitartrato de SK- 0.07 0.1 1 0.13 3530 2) Prueba de fotoestabi lidad Las siguientes tabla 4 y tabla 5 muestran el resultado de la prueba de fotoestabilidad para la sal diclorhidrato (2HCI ), las sales gentisato, maleato, citrato, fumarato y semitartrato de S K-3530. La radiación ultravioleta (UV) total fue de 200 W. h/m2 y la radiación total con luz visible fue de 1 080 klux/m2h . Cada sal fue mantenida en u n plato Petri bajo la condición de 25 °C y 60 por ciento de humedad . Tabla 4
Contenido de impurezas (%) Sales de SK-3530 Inicial UV Visible
Sal d iclorhidrato de SK- 0.20 5.92 1 .37 3530 Sal gentisato de SK- 0.09 0.36 0.17 3530 Sal maleato de SK-3530 0.12 0.35 0.14
Sal citrato de SK-3530 0.12 0.37 0.14
Sal fumarato de SK- 0.02 0.08 0.07 3530 Sal semitartrato de SK- 0.07 0.52 0.21 3530
Tabla 5
3) Prueba de estabil idad térm ica Las siguientes tabla 6 y tabla 7 muestran el resultado de la prueba de estabilidad térmica para la sal diclorhid rato (2HCI ), las sales gentisato, maleato, citrato, fu marato y semitartrato de SK-3530. Se colocó cada sal en u n plato Petri y se mantuvo en un secador a 1 05 °C. Después de observación macroscópica a las tres horas y 48 horas después, se midió el contenido de impurezas con cromatografía en líquido . Tabla 6 Contenido de impurezas (%) Sales de SK-3530 Inicial 3 horas 48 horas
Sal diclorhidrato de SK- 0.20 3.06 14.37 3530 Sal gentisato de SK- 0.09 0.09 0.13 3530 Sal maleato de SK-3530 0.12 0.15 0.74
Sal citrato de SK-3530 0.12 0.30 1 .81
Sal fumarato de SK- 0.02 0.1 1 0.61 3530 Sal semitartrato de SK- 0.07 0.14 0.70 3530
Tabla 7
Tal como se muestra en las tablas 1 a 7, las sales gentisato, maleato, citrato, fumarato o semitartrato de SK-3530 de acuerdo con la presente invención , mostraron estabilidad en almacenamiento muy superior, así como superiores fotoestabilidad contra UV y luz visible y estabilidad térmica, cuando se comparan con la sal diclorhidrato de SK-3530. Aplicabilidad i ndustrial Tal como se describe en lo que antecede, la sal gentisato, maleato, citrato, fumarato o semitartrato de SK-3530 de acuerdo con la presente invención es una sal de adición de ácido cristalina , adecuada para la preparación farmacéutica y con actividad inhibidora de PD E-5 superior; puede ser usada para el tratamiento y la prevención de la disfunción eréctil , la hipertensión arterial pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , la hipertrofia prostética benigna y las enfermedades del tracto urinario inferior. Se han descrito e ilustrado modalidades preferidas de la
presente invención . Sin embargo , la presente invención no está limitada a ellas. Más bien se debe entender q ue se pueden hacerle varias modificaciones y variaciones de la presente invención , por quienes tengan experiencia en la materia, sin salirse del espíritu ni del alcance técnico de la presente invención , tal como se definen en las reivindicaciones que vienen a continuación .
Claims (12)
1 . Una sal de adición de ácido de un derivado de pirrolopirimidinona , representada por la siguiente fórmula ( 1 ): que está seleccionada de las sales gentisato , maleato, citrato , fumarato y semitartrato.
2. Un método para preparar una sal de adición de ácido de un derivado de pirrolopirimidinona , haciendo reaccionar un derivado de pirrolopirimidinona , representado por la siguiente fórmula (1 ): con un ácido aceptable para uso farmacéutico, seleccionado de: ácido gentísico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico y ácido tartárico.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, que comprende: disolver o suspender un ácido aceptable para uso farmacéutico, seleccionado de: ácido gentísico , ácido maleico, ácido cítrico , ácido fumárico y ácido tartárico, para preparar una solución de ácido; mezclar un derivado de pi rrolopirimidinona representado por la fórmula ( 1 ) anterior, con la solución de ácido; y filtrar, lavar secar el sólido obtenido, agitando la mezcla anterior para obtener una sal de adición de ácido cristalina .
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, en el que la concentración de ácido de la solución de ácido es de 1 a 30 por ciento en peso .
5. El método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que el solvente usado para disolver o suspender el ácido es un solvente individual , seleccionado del grupo que consiste de: agua , acetona, metanol , etanol , isopropanol y acetonitrilo; o u n solvente que es una mezcla de ellos.
6. El método de conformidad con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que se usa el ácido en la cantidad de 0.5 a 3.0 equivalentes , en relación con el derivado de pi rrolopi rimidinona representado por la fórmula (1 ).
7. El método de conformidad con la reivindicación 2 o la reivindicación 3 , en el que se lleva a cabo la reacción a temperaturas de -30 a 50 °C .
8. El método de conformidad con la reivi ndicación 2 o 3, en el que se usa el derivado de pirrolopirimidinona, representado por la fórmula (1) en estado sólido, o disuelto en un solvente.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en el que el solvente usado para disolver el derivado de pirrolopirimidinona, representado por la fórmula (1), es un solvente individual, seleccionado del grupo que consiste de: agua, acetona, metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo, o un solvente que es una mezcla de ellos.
10. Una composición farmacéutica para el tratamiento y la prevención de la disfunción eréctil, que comprende una sal de adición de ácido de un derivado de pirrolopirimidinona, representado por la siguiente fórmula (1), que está seleccionado de las sales gentisato, maleato, citrato, fumarato y semitartrato, como ingrediente activo:
11. Una composición farmacéutica para el tratamiento y la prevención de hipertensión arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertrofia prostética benigna y enfermedades del tracto urinario inferior, que comprende como ingrediente activo una sal de adición de ácido de un derivado de pirrolopirimidinona, representada por la siguiente fórmula (1): que está seleccionada de las sales gentisato, maleato, citrato, fumarato y semitartrato.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, que está preparada en la forma de una tableta, una cápsula o una inyección. SALES DE DERIVADOS DE Pl RROLOPI RIM I DI NON A Y PROCESO PARA PREPARARLAS RESU M EN La presente invención se refiere a sales de un derivado de pirrolopirimidinona que tiene actividad superior de inhibición de PD E-5, y a un proceso para prepararlo. Más en particular, la presente invención se refiere a una sal de adición de ácido , cristalina , preparada haciendo reaccionar un derivado de pirrolopirimidinona con u n ácido seleccionado de ácido gentísico, ácido maleico, ácido cítrico , ácido fumárico y ácido tartárico. Al carecer de propiedades higroscópicas y por tener superior estabilidad en almacenamiento a largo plazo, fotoestabilidad y estabilidad térmica , las sales del derivado de pirrolopirimidinona son apropiadas para ser preparadas como medicamentos y, con una superior actividad de in hibición de PDE-5, son útiles para el tratamiento y la prevención de la disfu nción eréctil la hipertensión arterial pulmonar y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, la hipertrofia prostática benigna las enfermedades del tracto urinario inferior.
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