MX2011002016A - Composición farmacéutica de dosis oral en una sola unidad, que comprende levodopa, carbidopa y entacapona, o sales. - Google Patents

Composición farmacéutica de dosis oral en una sola unidad, que comprende levodopa, carbidopa y entacapona, o sales.

Info

Publication number
MX2011002016A
MX2011002016A MX2011002016A MX2011002016A MX2011002016A MX 2011002016 A MX2011002016 A MX 2011002016A MX 2011002016 A MX2011002016 A MX 2011002016A MX 2011002016 A MX2011002016 A MX 2011002016A MX 2011002016 A MX2011002016 A MX 2011002016A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
entacapone
levodopa
carbidopa
salts
cellulose
Prior art date
Application number
MX2011002016A
Other languages
English (en)
Inventor
Girish Kumar Jain
Munish Talwar
Manoj Mashalkar
Yatendra Kumar Gupta
Original Assignee
Wockhardt Research Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41259399&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011002016(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wockhardt Research Center filed Critical Wockhardt Research Center
Publication of MX2011002016A publication Critical patent/MX2011002016A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Se provee una composición farmacéutica de una sola dosis unilateral oral, que comprende a) levodopa o sales en alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg en forma de liberación prolongada, b) carbidopa o sales, en alrededor de 10 mg a alrededor 100 mg en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales en alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico. La invención se refiere también al proceso para la preparación de dichas composiciones.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE DOSIS OPAL EN UNA SOLA UNIDAD, QUE COMPRENDE LEVODOPA, CARBIDOPA Y ENTACAPONA, O SUS SALES Campo de la Invención Se provee una composición farmacéutica de dosis oral, en una sola unidad, que comprende: a) levodopa o sus sales, de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1, 000 mg, en forma de liberación inmediata; opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico. La invención se refiere también a procesos para la preparación de dichas composiciones.
Antecedentes de la Invención La entacapona, un inhibidor de la catecol-O- metiltransferasa (COMT) es usado en el tratamiento del mal de Parkinson, como adjunto a la terapia con levodopa y carbidopa. El nombre químico de la entacapona es (E)-2- ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -N, N-dietil-2- propenamida. Su fórmula empírica es C14H15 3O5 y su fórmula estructural es: El carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácido aromático es un compuesto cristalino blanco, ligeramente soluble en agua. Está designado químicamente como ácido (-) -L- (ct-metil-ß- (3, 4-dihidroxibencen) propanoico. Su fórmula empírica es C10H14N2O4, y su fórmula estructural es: La levodopa, un aminoácido aromático, es un compuesto cristalino, blanco, ligeramente soluble en agua. Está designado químicamente como ácido (-) -L-oc-amino-ß- (3, 4-dihidroxibencen) propanoico. Su fórmula empírica es C9H11NO4, y su fórmula estructural es: Las patentes estadounidenses No. 6,500,867 6,797,732 describen composiciones orales en tableta sólida que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o sus hidratos aceptables para uso farmacéutico, y un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Las patentes US 7,094,427 y US 20040166159 describen una composición que comprende componentes de liberación inmediata y de liberación prolongada.
La patente US 20080051459 describe un método para tratar el mal de Parkinson, que comprende administrar una cantidad efectiva desde el punto de vista farmacéutico, de una composición que comprende levodopa.
La patente US 20070275060 describe una tableta de liberación prolongada que comprende una composición de liberación prolongada que comprende levodopa, y una composición de liberación inmediata o rápida que comprende carbidopa .
El documento WO 07/073702 describe una tableta de varias capas que provee tres diferentes perfiles de liberación.
La patente US 2060173074 describe un método para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas en un mamífero.
La entacapona está disponible como una composición de liberación inmediata, bajo el nombre comercial Comtan®. La concentración comercializada es 200 mg.
La combinación triple de levodopa, carbidopa y entacapona está disponible como una composición de liberación inmediata, a diferentes concentraciones. Por ejemplo, Stalevo® 50 (que contiene 12.5 mg de carbidopa, 50 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 75 (que contiene 18.74 mg de carbidopa, 75 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 100 (que contiene 25 mg de carbidopa, 100 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) ; Stalevo® 125 (31.2575 mg de carbidopa, 125 mg de levodopa y 200 mg de entacapona), Stalevo® 150 (que contiene 37.5 mg de carbidopa, 150 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) y Stalevo® 200 (que contiene 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) .
El mal de Parkinson es una enfermedad lentamente progresiva, en la que los síntomas van empeorando con el tiempo. Por lo tanto, los síntomas cambiarán y evolucionarán. El patrón de síntomas puede variar para cada persona. Sin embargo, durante muchos años, algunas personas pueden ver cambios en la forma en que su medicación controla sus síntomas. Esos cambios son comúnmente conocidos como fluctuaciones motoras. Con el tiempo los síntomas comienzan a regresar antes de que sea tiempo de tomar la siguiente dosis de medicación con levodopa. Este cambio en los síntomas se denomina "desgaste". Conforme el "desgaste" se hace más notorio el periodo de tiempo para una buena respuesta al levodopa (conocido como el tiempo "dentro") se acorta y el tiempo para una mala respuesta al levodopa (conocido como tiempo "fuera") puede alargarse.
En las etapas tempranas de la enfermedad el cerebro es capaz de almacenar suficiente dopamina. Esto permite la liberación más uniforme de la dopamina en el cerebro. También provee un control más constante de los síntomas. Sin embargo, a medida que empeora el mal de Parkinson, el cerebro tiene menos células que puedan absorber el levodopa y almacenarlo como dopamina para la liberación cuando los niveles están bajos. Debido a esta capacidad reducida para almacenar dopamina en el cerebro, los síntomas pueden regresar después de periodos de tiempo más cortos (por ejemplo, el "desgaste") .
Si alguien con una capacidad reducida para almacenar dopamina recibe demasiado levodopa, esto puede conducir a efectos colaterales (por ejemplo, disquinesia) .
Puede ser posible controlar mejor esos síntomas cambiando o ajustando el tratamiento. Cuando surgen esas fluctuaciones motoras, pueden ocurrir otros efectos colaterales indeseables. Incluyen movimientos involuntarios, conocidos como disquinesia (por ejemplo, movimientos de torsión / giro) o distonia (por ejemplo, calambres musculares prolongados) . Los pacientes tratados para el mal de Parkinson frecuentemente pueden desarrollar fluctuaciones motoras caracterizadas por falla del final de la dosis, disquinesia en la dosis pico y aquinesia, con la terapia con levodopa ("desgaste") en la que el paciente sufre de oscilaciones impredecibles de movilidad a inmovilidad. Más del 50 por ciento de los pacientes con mal de Parkinson desarrollan fluctuaciones de respuesta motora (el fenómeno de "desgaste") después del tratamiento con la terapia con levodopa. Los síntomas de desgaste incluyen: bradiquinesia, distonia, temblores, destreza manual disminuida, parestesia, dolor muscular, suavizado de voz.
Se cree que el efecto de "desgaste" puede ser reducido al mínimo en pacientes con un régimen de tratamiento que provee propiedades de disolución menos rápidas y que provea un perfil de levodopa con un nivel más constante en el plasma. Cuando se administra conjuntamente con levodopa, la entacapona aumenta la biodisponibilidad del levodopa, facilitando su paso a través de la barrera sangre - cerebro. Por consiguiente, la entacapona está aprobado como adjunto a la terapia con levodopa en el mal de Parkinson. Sin embargo, la dosis de la formulación actualmente disponible de carbidopa, levodopa y entacapona, es decir, Stalevo® se administra ocho veces al día. La dosificación frecuente de estas formulaciones está asociada con concentraciones más fluctuantes de entacapona en el plasma. Adicionalmente, este régimen no es grato para el paciente.
Adicionalmente se ha observado que es muy inconveniente que el paciente tome una tableta de Sinemet CR y Comtan simultáneamente varias veces al dia, lo que lleva a que el paciente no cumpla, especialmente con pacientes de Parkinson. Adicionalmente, la literatura sugiere también que cuando están presentes conjuntamente los tres ingredientes, frente a frente, entacapona, carbidopa y levodopa, hay tendencia a disminuir la biodisponibilidad de entacapona y levodopa. Por lo tanto, la formulación Stalevo comercializada contiene una porción sustancial de carbidopa separada de levodopa y carbidopa. Adicionalmente, la literatura informa también la desestabilización de la formulación de triple combinación, en presencia de celulosa microcristalina.
Por consiguiente, hay necesidad de una composición de entacapona con la que pueda cumplir el paciente y/o una triple combinación que comprende levodopa, carbidopa y entacapona que se disuelva lentamente y provea un perfil más uniforme del nivel en el plasma de pacientes con un régimen de tratamiento con entacapona o levodopa / entacapona / carbidopa .
Sumario de la Invención En un aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica de una sola unidad de dosis oral, que comprende: a) levodopa o sus sales, de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.
En otro aspecto de la invención se provee un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica en una sola dosis unitaria oral, que comprende: a) levodopa o sus sales, de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.
En otro aspecto de la invención, se provee un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en los pacientes con Parkinson, que comprende administrar al paciente que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica en una sola dosis unitaria oral que comprende: a) levodopa de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.
En otro aspecto, se provee un proceso para preparar una composición farmacéutica de una sola dosis unitaria oral que comprende: a) levodopa o sus sales de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg en forma de liberación inmediata, donde el proceso consiste en: a) aplicar como revestimiento o mezclar levodopa, carbidopa con polímeros controladores de la velocidad, aceptables para uso farmacéutico; b) entacapona con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico; c) mezclar la mezcla de los pasos a) y b) y convertirla a una forma de dosis adecuada.
Las modalidades de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de los siguientes aspectos. Por ejemplo, los excipientes aceptables para uso farmacéutico pueden incluir uno o más de: cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes y agentes saborizantes; deslizantes, desintegradores y otros similares.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se señalan en la descripción que sigue. Otros aspectos, objetos y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción y de las reivindicaciones.
Descripción Detallada de las Modalidades Representativas de la Invención Los inventores, mientras trabajaban en las composiciones de levodopa, entacapona y carbidopa habían notado que, cuando se formulaba levodopa o carbidopa en forma de liberación prolongada, permitía la liberación continua de levodopa o carbidopa durante un periodo prolongado. La composición de liberación prolongada mantiene la liberación prolongada de levodopa y carbidopa, conduciendo de esa manera a niveles de levodopa y carbidopa en el plasma constantes, sin fluctuación. Esto conduce adicionalmente a la reducción del fenómeno de "desgaste", que se observa en los pacientes de Parkinson, debido a los niveles fluctuantes en el plasma.
Los inventores han descubierto inesperadamente que se pueden combinar entre sí Sinemet CR y Comtan, en una dosis oral de una sola unidad, como una combinación fija, sin afectar la biodisponibilidad de ninguno de los ingredientes activos en presencia del otro. Incluso se puede usar también celulosa microcristalina en la combinación de dosis fija, sin tener ningún efecto desestabilizador sobre la composición de dosis fija. Esta combinación de dosis fija conduce adicionalmente a incrementar el cumplimiento del paciente.
El término "liberación prolongada", cuando se usa en la presente, se refiere a la liberación especifica del fármaco durante un periodo de tiempo especificado que se puede prolongar de 4 horas a 24 horas o más.
La liberación prolongada en la composición farmacéutica se puede obtener mediante uno o más de revestir o empapar en la matriz que se usa con polímeros hidrófilos o hidrófobos, o mediante unión a resinas de cambio de iones. Adicionalmente se puede obtener también la liberación prolongada mediante tecnología de liberación oral osmótica.
Una tableta de dicha composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de entacapona en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, vendidas comercialmente como Comtan® y levodopa y carbidopa, en comparación con una tableta de Sinemet® CR, administradas a intervalo de 3 a 4 horas .
Se establece la "bioequivalencia" mediante un intervalo de seguridad (CI) al 90 por ciento, de entre 0.80 y 125 tanto para Cmax como para AUC, bajo los lineamientos reguladores de la USFDA, o un CI al 90 por ciento para AUC de entre 0.80 y 1.25 y un CI al 90 por ciento de Cmax de entre 0.70 y 1.43, bajo los lineamientos reguladores de la EMEA europea.
El término "intervalo de seguridad", cuando se usa en la presente, se refiere al significado llano conocido por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia. El intervalo de seguridad se refiere a un rango estadístico con una probabilidad especificada de que un parámetro dado queda dentro del rango o escala.
El término "covariación", cuando se usa en la presente, se refiere al significado llano conocido por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia. Es una medida estadística de la variación de dos variables aleatorias, que se observan o se miden en el mismo periodo medio de tiempo. Esta medida es igual al producto de las desviaciones de valores correspondientes de las dos variables de sus respectivas medias.
La composición farmacéutica de liberación prolongada puede incluir una o más de: tabletas, tabletas de doble capa, tabletas de triple capa, tableta en tableta, cápsula, polvo, disco, capsuleta, gránulos, pellas, gránulos en cápsula, minitabletas, minitabletas en cápsula, pellas en cápsula, saquitos y similares.
Pueden estar presentes levodopa, carbidopa o entacapona en la forma de polvo, gránulos, pellas, perlas, microtabletas, minitabletas y cristales.
La cantidad de entacapona en estas composiciones farmacéuticas varía de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg. La cantidad de levodopa en estas composiciones farmacéuticas varía de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg. La cantidad de carbidopa en estas composiciones farmacéuticas varía de alrededor de 10 a alrededor de 100 mg.
Los polímeros hidrófilos o hidrófobos que controlan la velocidad, adecuados, comprenden uno o más de: acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, etil celulosa, un ácido graso, un éster de ácido graso, un alcohol alquilico, una cera, shellac, colofonia, zeina (prolamina de maíz), povidone, Kollidon SR, un poli (met ) acrilato, celulosa microcristalina o poli (óxido de etileno), sales de ácido poliurónico, éteres de celulosa, goma de xantano, goma de tragacanto, goma de karaya, goma de guar, acacia, goma de gelán, goma de algarrobo, sales de metal alcalino de ácido alginico o de ácido péctico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, hidroxipropil celulosa, hidroxi etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polímeros de carboxivinilo, gelatina polimerizada, Shellac, copolímero de ácido metacrílico tipo C NF, ftalato de butirato de celulosa, ftalato ácido de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de acetato de celulosa (CAP) , trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de dioxipropil metilcelulosa, carboximetil etil celulosa (C EC) , succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) y polímeros de ácido acrílico y copolímeros, como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, con polímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) y otros similares. Se puede usar el polímero de 0.1 a 50 por ciento en peso de la composición.
La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico . Los excipientes aceptables farmacéuticamente pueden incluir diluyentes, aglutinantes, desintegradores, agentes tensioactivos, lubricantes, deslizantes y otros similares .
El aglutinador adecuado puede ser uno o más de los siguientes: Povidone, almidón, ácido esteárico, gomas, hidroximetil celulosa y otros similares. Se puede usar el aglutinante de 0.1 por ciento a 40 por ciento en peso de la composición .
El diluyente adecuado puede ser uno o más de los siguientes: celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolín, almidón seco, azúcar pulverizada y otros similares. Se puede usar el diluyente de 1 a 50 por ciento en peso de la composición.
El desintegrador adecuado puede ser uno o más de los siguientes: almidón, croscaramelosa sódica, crospovidone, glicolato de almidón sódico y otros similares. Se pueden usar los desintegradores de 2 a 20 por ciento en peso de la composición .
El lubricante adecuado puede ser uno o más de los siguientes: estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, behenato de glicerilo y otros similares. Se puede usar el lubricante de 0.1 a 5 por ciento en peso de la composición.
El deslizante adecuado puede ser uno o más de los siguientes: dióxido de silicio coloidal, talco o almidón de maíz, y otros similares. Se puede usar el deslizante de 0.1 a 5 por ciento en peso de la composición.
Se puede preparar la composición farmacéutica mezclando entacapona con los excipientes aceptables para uso farmacéutico para formar una mezcla de entacapona. Se pueden mezclar el levodopa y el carbidopa con uno o más polímeros o excipientes aceptables para uso farmacéutico, para formar la mezcla de levodopa y carbidopa. Se pueden mezclar la mezcla de entacapona y la mezcla de levodopa y carbidopa con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico, y se las puede convertir a la forma de dosis adecuada.
La invención está ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que están dados meramente para ser ejemplos de la invención, y no para limitar el alcance de la invención. Serán aparentes para quienes tengan experiencia en la materia ciertas modificaciones y equivalentes, y se tiene la intención de que estén incluidos dentro del alcance de la invención.
EJEMPLO I Tabla 1 : Composición armacéutica de la invención Procedimiento : Capa / porción de entacapona Se molieron conjuntamente entacapona y manitol y se tamizaron. Se tamizaron conjuntamente, en operación aparate, almidón de maíz, croscaramelosa sódica y glicolato de almidón sódico. Se colocaron los materiales en el granulador y se mezclaron. Se disolvió el povidone en agua purificada y se granuló con el material mezclado. Se secaron los contenidos granulados. Se tamizó estearato de magnesio y se mezcló con los gránulos secos.
Capa / porción de levodopa y carbidopa Se tamizaron y mezclaron conjuntamente levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina . Se disolvió povidone en agua purificada y se granuló con los contenidos mezclados anteriores. Se secaron los contenidos granulados. Se tamizó estearato de magnesio con polivinil pirrolidona y se mezclaron con los gránulos secos.
Compresión Se comprimieron tanto la capa / porción de entacapona como la capa / porción de levodopa y carbidopa, a tabletas de dos capas, o a la forma de tableta en tableta, con la entacapona rodeando la tableta interna de levodopa carbidopa .
TABLA 2. - Datos de disolución de la composición preparada en ejemplo 1 Tiempo (horas) % de fármaco liberado Levodopa Carbidopa 0.5 45 45 1 58 58 2.5 94 92 4 96 95 Tiempo (minutos) % de fármaco liberado (Entacapone) 10 51 20 70 30 79 45 85 La tabla 2 provee los datos de disolución de la composición preparada de acuerdo con la fórmula dada en la tabla 1. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco entacapona, se usó un aparato USP tipo 2 (50 rpm) en el que se usó 900 mL de regulador fosfato a pH 5.5 a 37 °C ± 0.5 °C, como medio. Adicionalmente, para la determinación de la velocidad de liberación de los fármacos levodopa y carbidopa, se usó un aparato USP tipo 2 (50 rpm), en el que se usó como medio 900 mL de HC1 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C.
EJEMPLO II Tabla 3 — Composición farmacéutica de la invención Procedimiento : Capa / porción de entacapona Se molieron conjuntamente y se tamizaron entacapona y manitol. Se tamizaron en operación separada croscaramelosa sódica y glicolato de almidón sódico, conjuntamente. Se colocaron los materiales en el granulador y se mezclaron. Se disolvió povidone en agua purificada y se granuló con el material mezclado. Se secaron los contenidos granulados. Se tamizaron estearato de magnesio y se mezclaron con los gránulos secos.
Capa / porción de levodopa y carbidopa Se tamizaron conjuntamente y se mezclaron levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina . Se disolvió povidone en agua purificada y se granuló con los contenidos mezclados anteriores. Se secaron los contenidos granulados. Se tamizó estearato de magnesio con poli vinil pirrolidona y se mezcló con los gránulos secos.
Compresión Se comprimieron tanto la capa / porción de entacapona como la capa / porción de levodopa y carbidopa, a tabletas de dos capas o a la forma de tableta en tableta con entacapona rodeando la tableta interior de levodopa - carbidopa.
TABLA 4. Datos de disolución de la composición preparada de acuerdo con el ejemplo II Tiempo (horas) % de fármaco liberado Levodopa Carbidopa 0.5 43 43 1 58 58 2.5 88 89 4 98 98 Tiempo (minutos) % de fármaco liberado (Entacapone) 10 59 20 76 30 82 45 87 La tabla 4 provee los datos de disolución de la composición preparada de acuerdo con la fórmula dada en la tabla 3. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó un aparato USP tipo 2 (50 rpm) , en el que se usó 900 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C, como medio. Además, para la determinación de la velocidad de fármaco de levodopa y carbidopa se usó un aparato USP tipo 2 (50 rpm) , en el que se usó como medio 900 mL de HC1 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C.
EJEMPLO III TABLA. 5 : Composición farmacéutica de la invención Procedimiento : Capa / porción de entacapona Se molieron conjuntamente y se tamizaron entacapona y manitol. En operación separada, se tamizaron conjuntamente crospovidone y manitol. Se mezclaron los materiales para formar un todo. Se tamizó estearato de magnesio y se mezcló con el todo. Esto se compactó y se trituró. Se tamizaron separadamente estearato de magnesio y talco y se mezclaron con el material triturado.
Capa / porción de levodopa y carbidopa Se tamizaron conjuntamente y se mezclaron levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina . Se disolvió Povidone en agua purificada y se granuló con los contenidos mezclados de antes. Se secaron los contenidos granulados. Se tamizó estearato de magnesio con poli vinil pirrolidona y se mezcló con los gránulos secos.
Compresión Se comprimió tanto la capa / porción de entacapona como la capa /porción de levodopa y carbidopa, a tabletas de doble capa o a la forma de tableta en tableta, con la entacapona rodeando la tableta interna de levodopa - carbidopa.
EJEMPLO IV TABLA 6 : Composición farmacéutica de la invención Procedimiento: Capa / porción de entacapona Se molieron conjuntamente y se tamizaron entacapona y manitol. En operación separada se tamizaron conjuntamente crospovidone y manitol. Se mezclaron los materiales para formar un todo. Se tamizó estearato de magnesio y se mezcló con el todo anterior. Esto se compactó y se trituró. Se tamizaron separadamente estearato de magnesio y talco y se mezclaron con el material triturado.
Capa / porción de levodopa y carbidopa Se tamizaron conjuntamente y se mezclaron levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina . Se disolvió povidone en agua purificada y se granuló con los contenidos mezclados antes. Se secaron los contenidos granulados. Se tamizó el estearato de magnesio con poli vinil pirrolidona y se mezcló con los gránulos secos.
Compresión Se comprimió tanto la capa / porción de entacapona como la capa /porción de levodopa y carbidopa, a tabletas de doble capa o a la forma de tableta en tableta, con la entacapona rodeando la tableta interna de levodopa y carbidopa.
EJEMPLO V TABLA 7 : Composición farmacéutica de la invención Ingredientes % peso/peso Tableta central interna de LC-ER Levodopa 30.77 Carbidopa 8.31 Hidroxi propil celulosa 4.62 Mannitol 1.54 Povidone K90 0.46 Alcohol isopropílico 0.00 Diclorometano 0.00 Estearato de magnesio 0.46 Peso de tableta central interna de ER Gránulos de IR externa de entacapone Entacapone 30.77 Mannitol 25 5.38 Glicolato de almidón sódico 3.08 Croscaramelosa sódica 3.69 Almidón de maíz 7.54 Povidone K30 1.23 Agua 0.00 Glicolato de almidón sódico 1.54 Estearato de magnesio 0.62 Peso de gránulos de IR externa de entacapone Peso total de la tableta Procedimiento - Tableta central interna de LC-ER Se tamizaron conjuntamente y se mezclaron levodopa, carbidopa, hidroxi propil celulosa y manitol. Se disolvió Povidone K90 en alcohol isopropilico y diclorometano . Se granuló el total del paso 1 usando la solución del paso 2 y se secaron los gránulos. Se añadió estearato de magnesio a los gránulos preparados y se comprimieron los gránulos lubricados para obtener tabletas centrales.
Gránulos de IR externa de entacapona Se molieron conjuntamente entacapona y manitol. Se tamizaron conjuntamente glicolato de almidón sódico, croscaramelosa sódica y almidón de maíz. Se disolvió Povidone K30 en agua purificada y se usó para granular el todo del paso 1. Se secaron los gránulos. Se tamizó glicolato de almidón sódico a través de una malla apropiada y se añadió a los gránulos anteriores. Se añadió estearato de magnesio a la mezcla anterior.
Compresión Se comprimieron las tabletas centrales internas de LC y ER de la forma de tableta en tableta y los gránulos de IR externa de entacapona, usando una máquina de compresión apropiada .
TABLA 8 La tabla 8 provee los datos de disolución de la composición preparada de acuerdo con la fórmula dada en la tabla 7. Para la determinación de la velocidad de liberación de entacapona se usó un aparato USP tipo 2 (50 rpm) , en el que se usó como medio 900 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C. Además, para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de levodopa y carbidopa se usó un aparato USP tipo 2 (50 rpm) , en el que se usó como medio 900 mL de HC1 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C.
TABLA 9: Datos biológicos (en ayunas) Para entacapona: La tabla 9 provee el perfil biológico de las tabletas de combinación de LC ER y Entacapona IR, preparadas de acuerdo con el ejemplo V, bajo condición en ayunas, contra el producto de referencia Comtan® 200 mg más una tableta de Sinemet CR (fabricante: Merck) tableta ER de levodopa 200 más 50 mg de carbidopa. El diseño de estudio incluye el estudio de bioequivalencia cruzada en dos sentidos, en ayunas, en 15 sujetos humanos adultos, normales, bajo condiciones después de tomar alimento.
EJEMPLO VI TABLA 10 : Composición farmacéutica de la invención Ingredientes % peso/peso Tableta central interna de LC-ER Levodopa 30.30 Carbidopa 8.18 Hidroxi propil celulosa 4.55 Mannitol 1.97 Copolímero de ácido metacrílico 1.52 Alcohol isopropílico — Diclorometano — Estearato de magnesio 0.45 Gránulos de IR externa de entacapone Entacapone 30.30 Mannitol 25 5.30 Glicolato de almidón sódico 3.03 Croscaramelosa sódica 3.64 Almidón de maíz 7.42 Povidone K30 1.21 Agua — Glicolato de almidón sódico 1.52 Estearato de magnesio 0.61 Peso total de la tableta Procedimiento : Tableta central interna de LC-ER Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa, hidroxi propil celulosa y manitol y se mezclaron. Se disolvió el copolimero ácido metacrilico en alcohol isopropilico y diclorometano . Se granuló el total del paso 1 usando la solución del paso 2, y se secaron los gránulos. Se añadió estearato de magnesio al total del paso 3 y se mezcló. Se granuló el total del paso 4, usando troqueles adecuados para obtener tabletas centrales.
Gránulos de IR externa de entacapona Se mezclaron y molieron entacapona y manitol. Se tamizaron conjuntamente y se mezclaron glicolato de almidón sódico, croscaramelosa sódica y almidón de maiz. Se disolvió povidone K30 en agua purificada. Se granuló el total del paso 7 usando la solución del paso 8 y se secaron los gránulos. Se añadió glicolato de almidón sódico al total del paso 9 y se mezcló. Se añadió estearato de magnesio al total del paso 10 y se mezcló.
Compresión Se preparó la forma de dosis de tableta en tableta usando las tabletas centrales internas de LC ER y los gránulos de IR externa de entacapona, usando una máquina de compresión apropiada.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. - Una composición farmacéutica de una sola dosis unitaria oral, que comprende: a) levodopa o sus sales, en alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, en alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg, en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, en alrededor de 100 mg a alrededor de 1,000 mg, en la forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.
2. - Un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de una sola dosis unitaria oral que comprende: a) levodopa o sus sales, en alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, en alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg, en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, en alrededor de 100 mg a alrededor de 1,000 mg, en la forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.
3. - Un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en los pacientes de mal de Parkinson, que comprende administrar a un paciente que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica en una sola dosis unitaria oral, que comprende: a) levodopa o sus sales, en alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, en alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg, en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, en alrededor de 100 mg a alrededor de 1, 000 mg, en la forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.
4. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica de una sola dosis unitaria oral que comprende a) levodopa o sus sales, en alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, en forma de liberación prolongada; b) carbidopa o sus sales, en alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg, en forma de liberación prolongada; y c) entacapona o sus sales, en alrededor de 100 mg a alrededor de 1, 000 mg, en la forma de liberación inmediata, donde el proceso comprende: a) revestir o mezclar levodopa, carbidopa con polímeros controladores de velocidad, aceptables para uso farmacéutico; b) entacapona con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico; c) mezclar la mezcla del paso a) y la del paso b) y convertirla a una forma de dosis adecuada.
5. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende una o más de las siguientes: tableta, tableta de doble capa, tableta de triple capa, cápsula, polvo, disco, capsuleta, gránulos, pellas, gránulos en cápsula, minitabletas, minitabletas en cápsula, pellas en cápsula y saquito.
6. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se obtiene la liberación prolongada revistiendo o mezclando levodopa y carbidopa con uno o más polímeros controladores de velocidad, aceptables para uso farmacéutico.
7. - La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que los polímeros controladores de velocidad, aceptables para uso farmacéutico comprenden uno o más de los siguientes: acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, etil celulosa, un ácido graso, un éster de ácido graso, un alcohol alquilico, una cera, shellac, colofonia, zeina (prolamina de maíz) , povidone, kollidon SR, un poli (met) acrilato, celulosa microcristalina o poli (óxido de etileno) , sales de ácido poliurónico, éteres de celulosa, goma de xantano, goma de tragacanto, goma de karaya, goma de guar, acacia, goma de gellan, goma de algarrobo, sales de metal alcalino de ácido alginico o de ácido péctico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, hidroxipropil celulosa, hidroxi etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polímeros de carboxivinilo, gelatina polimerizada, shellac, copolímero de ácido metacrílico tipo C NF, ftalato de butirato de celulosa, ftalato ácido de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de acetato de celulosa (CAP) , trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de dioxipropil metilcelulosa, carboximetil etil celulosa (CMEC) , succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HP CAS) y polímeros y copolímeros de ácido acrílico, como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo con copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) .
8.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que una tableta de la composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializado comercialmente como Comtan y sin diferencia significativa en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa, en comparación con una tableta de Sinemet® CR administrada a intervalos de 3 a 4 horas.
9.- El método de tratamiento de la reivindicación 2, en el que una tableta de la composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona, en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializadas como Comtan®, y ninguna diferencia significativa en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa, en comparación con una tableta de Sinemet® CR administrada a intervalos de 3 a 4 horas.
10.- El método para reducir el fenómeno de "desgaste" de la reivindicación 3, en el que una tableta de la composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona, en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializadas como Comtan®, y ninguna diferencia significativa en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa, en comparación con una tableta de Sinemet® CR administrada a intervalos de 3 a 4 horas.
MX2011002016A 2008-08-22 2009-08-22 Composición farmacéutica de dosis oral en una sola unidad, que comprende levodopa, carbidopa y entacapona, o sales. MX2011002016A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1779MU2008 2008-08-22
PCT/IB2009/053699 WO2010020970A1 (en) 2008-08-22 2009-08-22 Single unit oral dose pharmaceutical composition comprising levodopa, carbidopa and entacapone or salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011002016A true MX2011002016A (es) 2011-05-19

Family

ID=41259399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011002016A MX2011002016A (es) 2008-08-22 2009-08-22 Composición farmacéutica de dosis oral en una sola unidad, que comprende levodopa, carbidopa y entacapona, o sales.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20110229566A1 (es)
EP (1) EP2326311B1 (es)
KR (1) KR20110046555A (es)
CN (1) CN102170869A (es)
AU (1) AU2009283814B2 (es)
BR (1) BRPI0918408A2 (es)
CA (1) CA2735050C (es)
ES (1) ES2476792T3 (es)
IL (1) IL211343A0 (es)
MX (1) MX2011002016A (es)
NZ (1) NZ591328A (es)
RU (1) RU2519159C2 (es)
UA (1) UA102111C2 (es)
WO (1) WO2010020970A1 (es)
ZA (1) ZA201101440B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5718937B2 (ja) * 2009-12-25 2015-05-13 イノファーマックス インコーポレイテッド パーキンソン病を治療するための医薬組成物及びその調製方法
JP5774610B2 (ja) 2010-03-04 2015-09-09 オリオン コーポレーション パーキンソン病の治療方法
DE102010023828A1 (de) * 2010-06-15 2011-12-15 IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält
CN102578564A (zh) * 2011-11-01 2012-07-18 江苏江山制药有限公司 速崩直压型颗粒甘露醇制剂的制备方法
ES2879892T3 (es) * 2012-05-21 2021-11-23 Capsugel Belgium Nv Uso de una solución banda resistente a los ácidos para sellar cápsulas duras de dos piezas
CN103845317B (zh) * 2012-11-28 2018-05-08 北京生命科学研究所 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080118556A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-22 Elan Corporation, Plc Modified Release of Compositions Containing a Combination of Carbidopa, Levodopa and Entacapone
FI109453B (fi) * 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
CZ20002567A3 (cs) * 2000-07-11 2001-12-12 Léčiva, A.S. Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
US20040166159A1 (en) * 2002-05-29 2004-08-26 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa
EP1970055B1 (en) * 2005-12-29 2010-11-24 Osmotica Kereskedelmi És Szolgáltató Kft Multi-layered tablet with triple release combination
EP2104424A4 (en) * 2006-10-30 2011-06-15 Wockhardt Research Center PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA
KR101444979B1 (ko) * 2008-02-06 2014-10-07 욱크하르트 리미티드 생체 이용율이 개선된 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
UA102111C2 (uk) 2013-06-10
NZ591328A (en) 2012-11-30
CA2735050A1 (en) 2010-02-25
WO2010020970A1 (en) 2010-02-25
EP2326311B1 (en) 2014-06-04
AU2009283814B2 (en) 2014-05-01
RU2519159C2 (ru) 2014-06-10
RU2011110756A (ru) 2012-09-27
AU2009283814A1 (en) 2010-02-25
BRPI0918408A2 (pt) 2015-11-24
IL211343A0 (en) 2011-05-31
ES2476792T3 (es) 2014-07-15
CN102170869A (zh) 2011-08-31
US8895065B2 (en) 2014-11-25
ZA201101440B (en) 2012-05-30
US20120231051A1 (en) 2012-09-13
EP2326311A1 (en) 2011-06-01
CA2735050C (en) 2016-07-26
US20110229566A1 (en) 2011-09-22
KR20110046555A (ko) 2011-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2328565B1 (en) An extended release pharmaceutical composition of entacapone or salts thereof
JP5816091B2 (ja) ナトリウムオキシベートの即時放出投薬形態
US20130078290A1 (en) Gastroretentive Dosage Forms Of GABA Analogs
US8895065B2 (en) Single unit oral dose pharmaceutical composition comprising levodopa, carbidopa and entacapone or salts thereof
MX2015004296A (es) Farmaco combinado que comprende gemigliptina y metformina, y metodo para su preparacion.
EP1737455A1 (en) Controlled release pharmaceutical composition of tolperisone for oral administration
US20060159751A1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa
JP5718937B2 (ja) パーキンソン病を治療するための医薬組成物及びその調製方法
WO2021262116A1 (en) A film coated tablet comprising vildagliptin and metformin hci
WO2007056570A2 (en) Levodopa compositions
EP2480212B1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising diclofenac

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration