MX2011003697A - Compuestos a base de piridina y pirimidina como inhibidores de la trayectoria de señalizacion wnt para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Compuestos a base de piridina y pirimidina como inhibidores de la trayectoria de señalizacion wnt para el tratamiento de cancer.

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MX2011003697A
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos a base de piridina y pirimidina, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso potencial como agentes terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de cáncer.

Description

COMPUESTOS A BASE DE PIRIDINA Y PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LA TRAYECTORIA DE SEÑALIZACIÓN WNT PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y a su uso en terapia, en particular en el tratamiento, prevención o retraso del progreso de cáncer.
Antecedentes de la Invención La desregulación oncogénica de la trayectoria de señalización Wnt, es un factor que causa el inicio de cáncer en un diverso rango de tejido incluyendo el colon, seno e hígado (ver, por ejemplo, la Publicación de Barker y asociados, "Explotación de la trayectoria Wnt para terapéuticos de cáncer" Nature Reviews Drug Discovery, Dec 2006 Vol. 5, 997). Permanece la necesidad de agentes anti-cáncer efectivos, en particular inhibidores de la trayectoria de señalización Wnt.
La Publicación Internacional WO 01/27107 describe inhibidores del intercambio de sodio/protón heterocíclicos, los cuales son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Se incluyen compuestos de pirimidina los cuales son sustituidos por un grupo de imidazolilpiperidinilo.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde W, X y Y cada uno son independientemente CH, C(R4) o N; Z es C(R6) o N; R1 y R2 cada uno son independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, pueden formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; R3 y R4 cada uno son independientemente halo o un grupo seleccionado de d-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, carbociclilo y heterociclilo, y cualquiera de ellos es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra; cuando Z es N, R5 es R7, -C(0)R7, -C(0)OR7-, -S(0),R7, -C(0)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, -S(0),N(R7)R8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; cuando Z es C(R6), R5 es H, CN, C(0)OH, -C(0)R7, -C(0)OR7-, -S(0),R7, -N(R6)R7, -C(0)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, -S(0),N(R7)R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0),R8 o un grupo C1-6 alquilo o heterociclilo, el cual es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra; R6 es hidrógeno, C1-6 alquilo, d-e alcoxi, -OH, R5, (CH2)mR5 o -N(R7)R8; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren pueden formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; R7 y R8 cada uno son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de Ci-6 alquilo que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; o R7 y R8 pueden ser enlazados de modo que, junto con los átomos a los cuales se adhieren, formen un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; cada Ra es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, oxo, nitro, -ORb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)R\ -S(0),R , -N(R )Rc, -N(Rb)C(0)Rc, -C(0)N(Rb)Rc, -S(0),N(Rb)Rc y Rd; Rb y R° cada uno son independientemente hidrógeno o Rd; Rd se selecciona de hidrocarbilo (por ejemplo Ci.6alquilo), carbociclilo, carbociclil-C1-6alquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, Ci-6 alquilo, C -6 alcoxi; I es 0, 1 ó 2; y m y n cada uno son independientemente 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido o profármaco del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporcionar un compuesto de la fórmula (I): en donde W, X y Y cada uno son independientemente =CH-, =C(R4)-o =N-; Z es C(R6) o N; R1 y R2 cada uno son independientemente hidrógeno o Ci-6 alquilo; o R1 y R2 tomado junto con el átomo de carbono al cual se adhieren pueden formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra; R3 y R4 cada uno es independientemente halo o un grupo seleccionado de C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, carbociclilo y heterociclilo, cualesquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; en donde Z es N, R5 es R7, -C(0)R7, -S(0),R7, -C(0)N(R7)R8, -S(0),N(R7)R8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; cuando Z es C(R6), R5 es H, -CN, C(0)OH, -C(0)R7, -S(0),R7, -N(R6)R7, -C(0)N(R7)R8, -S(0),N(R7)R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)|R8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; R6 es hidrógeno, C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, -OH, R5 o -(CH2)mR5; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren pueden formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; R7 y R8 cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de C -6 alquilo que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, carbociclilo y heterociclilo, cualesquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; cada Ra es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, oxo, nitro, -ORb, -C(0)Rb, -C(0)OR , -OC(0)Rb, -S(0),Rb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(0)Rc, -C(0)N(Rb)Rc, -S(0),N(Rb)Rc y Rd; Rb y Rc cada uno son independientemente hidrógeno o Rd; Rd se selecciona de hidrocarbilo y heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, Ci-6 alquilo y d-6 alcoxi; I es 0, 1 ó 2; y m y n son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido o profármaco del mismo; para utilizarse en el tratamiento, prevención o retraso del progreso de cáncer.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o retraso del progreso de cáncer. También se proporciona un método para tratar, prevenir o retardar el progreso de cáncer, el cual implica administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas, tal como ácidos libres, bases libres, ésteres, N-óxidos y otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la descripción incluye todas las formas variantes de los compuestos.
Las características, enteros, presentaciones, compuestos, porciones químicas o grupos descritos junto con un aspecto, modalidad o ejemplo en particular de la presente invención, se entenderán como aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente invención a menos que se incompatible con el mismo.
Descripción de Diversas Modalidades Definiciones Hidrocarbilo El término "hidrocarbilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a porciones que consisten exclusivamente en hidrógeno y átomos de carbono; dicha porción puede comprender una porción alifática y/o una aromática. Por ejemplo, la porción puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen C -6 alquilo (por ejemplo Ci, C2, C3 o C4 alquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo); C1-6 alquilo sustituido por arilo (por ejemplo bencilo) o por cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilmetilo); cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo); alquenilo (por ejemplo 2-butenilo); alquinilo (por ejemplo 2-butinilo); arilo (por ejemplo fenilo, naftilo o fluorenilo) y similares.
Alquilo Los términos "alquilo" y "C1-6 alquilo", tal como se utilizan en la presente invención, incluyen la referencia a una porción alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término incluye la referencia a grupos tales como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, sec-butilo o ter-butilo), pentilo, hexilo y similares. En particular, alquilo puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Alquenilo Los términos "alquenilo" y "C2-6 alquenilo", tal como se utiliza en la presente invención incluyen referencia a una porción alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que tiene, además, al menos un enlace doble, ya sea de estereoquímica E o Z, cuando se aplicable.
Este término incluye referencia a grupos tales como etenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y 3-hexenilo y similares.
Alquinilo Los términos "alquinilo" y "C2-6 alquinilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluyen referencia a una porción alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, y que tiene, además, al menos un enlace triple. Este término incluye referencia a grupos tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo y 3-hexinilo y similares.
Alcoxi Los términos "alcoxi" y "C1-6 alcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, incluyen referencia a -O-alquilo, en donde alquilo es una cadena recta o ramificada y comprende 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En una clase de modalidades, alcoxi tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Este término incluye referencia a grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, pentoxi, hexoxi y similares.
Cicloalquilo El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a una porción alicíclica que tiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono. El grupo puede ser un sistema de anillo puenteado o policíclico. Con mayor frecuencia, los grupos cicloalquilos son monocíclicos. Este término incluye referencia a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares.
Arilo El término "arilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a un sistema de anillo aromático que comprende 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono de anillo. El arilo es con frecuencia fenilo, pero puede ser un sistema de anillo policíclico, que tiene dos o más anillos, al menos uno de los cuales es aromático. Este término incluye referencia a grupos tales como fenilo, naftilo y similares.
Carbociclilo El término "carbociclilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a una porción de anillo saturada (por ejemplo cicloalquilo) o insaturada (por ejemplo arilo) que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono de anillo. En particular, carbociclilo incluye un anillo o sistema de anillos de 3 a 10 miembros, y en particular, un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual puede ser saturado o insaturado. Una porción carbocíclica es, por ejemplo, seleccionada de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo, fenilo, naftilo, y similares.
Heterociclilo El término "heterociclilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a una porción de anillo heterocíclico saturada (por ejemplo heterocicloalquilo) o insaturada (por ejemplo heteroarilo) que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicón y azufre. En particular, heterociclilo incluye un anillo o sistema de anillo de 3 a 10 miembros, y más particularmente un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual puede ser saturado o insaturado.
Una porción heterocíclica es, por ejemplo, seleccionada de oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo , piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolin'ilo, especialmente tiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahldroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo y similares. H eteroci el oal quilo El término "heterocicloalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a una porción heterocíclica saturada que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono de anillo y 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico aunque con más frecuencia es monocíclico. Este término incluye referencia a grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxiranilo, pirazolidinilo, imidazolilo, indolizidinilo, piperazinilo , tiazolidinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolizidinilo y similares.
Heteroarilo El término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a un sistema de anillo heterocíclico aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico, que tiene dos o más anillos, al menos uno de los cuales es aromático, pero con más frecuencia es monocíclico. Este término incluye referencia a grupos tales como pirimidinilo, furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, benzo[b]furanilo, pirazinilo, purinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, fenotiazinilo, triazinilo, ftalazinilo, 2H-cromenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo y similares.
Halógeno El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a F, Cl, Br o I. En una modalidad particular, el halógeno puede ser F o Cl, de los cuales F es el más común.
Sustituido El término "sustituido", tal como se utiliza en la presente invención con referencia a una porción, significa que uno o más, especialmente hasta 5, más especialmente 1, 2 ó 3 de los átomos de hidrógeno en la porción, son reemplazados independientemente uno del grupo por el número correspondiente de los sustituyentes descritos. El término "opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en la presente invención, significa sustituido o no sustituido.
Por supuesto, quedará entendido que los sustituyentes están únicamente en posiciones en donde son químicamente posibles, en donde los expertos en la técnica tendrán la capacidad de decidir (ya sea en forma experimental o teórica), sin un esfuerzo indebido, si es posible una sustitución en particular. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxi con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan a átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo olefínicos). Además, por supuesto quedará entendido que los sustituyentes aquí descritos pueden por sí mismos ser sustituidos a través de cualquier sustituyente, sujeto a las restricciones antes mencionadas para las sustituciones adecuadas, tal como lo reconoce un experto en la técnica.
Farmacéuticamente Aceptable El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, incluye referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otros problemas o complicaciones, con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Este término incluye aceptabilidad para propósitos tanto humanos como veterinarios.
Inde endientemente Cuando dos o más porciones se describen como siendo "cada una independientemente" seleccionada de una lista de átomos o grupos, esto significa que las porciones pueden ser las mismas o diferentes. La identidad de cada porción por consiguiente es independiente de las identidades de las una o más de otras porciones.
Compuestos La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y profármacos de los mismos: (l) en donde W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5, m y n son tal como se define en la presente invención.
A continuación se describen varias modalidades de la presente invención. Se podrá apreciar que las características especificadas en cada modalidad, pueden ser combinadas con otras características específicas, para proporcionar modalidades adicionales.
En una modalidad, m y n cada uno son seleccionados independientemente de 1 ó 2. En una modalidad, m y n son 1.
En una modalidad, uno de m y n es 1, y el otro es 2.
En una modalidad, m y n cada uno son 2.
En una modalidad, R y R2 cada uno son independientemente hidrógeno o metilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo de anillo seleccionado de O y N.
En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
En una modalidad, R1 y R2 cada uno son hidrógeno.
En una modalidad, X y Y cada uno son seleccionados independientemente de CH y C(R4), y W se selecciona de CH, C(R4) y N.
En una modalidad, X y Y cada uno son CH; y W es CH, C(R4) o N.
En una modalidad, W es CH, C(R4), o N.
En una modalidad particular, W es C(R4) o N. En una modalidad adicional, W es C(R4). De particular mención son los compuestos en los cuales R4 es halo, por ejemplo cloro o bromo.
En una modalidad, el anillo heteroarilo mostrado en la Fórmula (I), contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo en la forma de un N-óxido. En forma adecuada, dichas modalidades, es el átomo de nitrógeno colocado entre los átomos X y Y que están en la forma de un N-óxido.
En una modalidad, R3 es halo (por ejemplo cloro o bromo) o un grupo seleccionado de d-6 alquilo, arilo y heteroarilo, cualesquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra. A manera de ejemplo, cada Ra puede ser seleccionado independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi.
En una modalidad adicional, R3 es halo (por ejemplo cloro o bromo) o un grupo seleccionado de C1-6 alquilo, C3. 6cicloalquilo, fenilo, y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra. A manera de ejemplo, cada Ra puede ser seleccionado independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, Ci-4 alquilo, NH(C1_4alquilo), N(Ci -4alquil )2, -S(0)|Ci-4alquilo (en donde I es 0, 1 o 2) y C1-4 alcoxi.
En una modalidad, R3 es halo (por ejemplo cloro o bromo) o un grupo seleccionado de C1-6 alquilo (por ejemplo metilo o etilo), fenilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra.
A manera de ejemplo, cada Ra puede ser seleccionado independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C -6 alcoxi. En una modalidad, R3 es halo. En una modalidad, R3 es C1-6 alcoxi.
En una modalidad, R3 es halo (por ejemplo cloro o bromo) o un grupo seleccionado de C -6 alquilo (por ejemplo metilo o etilo), C3.6cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), fenilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra. A manera de ejemplo, cada Ra puede ser seleccionado independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, C1-4 alquilo, NH(C1-4alquilo), N(Ci-4alquil)2, -S(0)iC1.4alquilo (en donde 1 es 0, 1 ó 2) y Ci-4 alcoxi.
En una modalidad, R3 es halo. En una modalidad, R3 es C1.6 alcoxi. En una modalidad, R3 es cloro, bromo o fenilo. En una modalidad particular, R3 es cloro o bromo.
En una modalidad, R4 es halo (por ejemplo cloro o bromo) o un grupo seleccionado de C1-6 alquilo, C3-6cicloalquilo, fenilo, y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra. En una modalidad adicional, R4 es halo (por ejemplo cloro o bromo) o un grupo seleccionado de d-6 alquilo (por ejemplo metilo o etilo), C3. 6cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), fenilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y tiofenilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra. A manera de ejemplo, cada Ra puede ser independientemente seleccionado de halógeno, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, Ci-4 alquilo, NH(C1-4alquilo), N(Ci-4alquil)2, -S(0),C1-4alquilo (en donde I es O, 1 ó 2) y C1-4 alcoxi.
En una modalidad, Z es C(R6). De mención particular son los compuestos en los cuales R6 es hidrógeno, metilo, metoxi o metoximetilo. En una modalidad, R6 se selecciona de hidrógeno, metilo o -N(R7)R8. En una modalidad particular, R6 se selecciona de hidrógeno, metilo o -NH-fenilo. En una modalidad particular, R6 se selecciona de hidrógeno o metilo. En una modalidad adicional, R6 es hidrógeno.
En una modalidad, R5 es H, CN, -C(0)OH, -C(0)OR7-, -C(0)N(R7)R8 o heterociclilo. En otra modalidad, R5 es -C(0)OH o -CN. En otra modalidad, R5 es -CN. En una modalidad, R5 es -C(0)N(R6)R7. De particular mención son los compuestos en los cuales R5 es -C(0)NH2.
En una modalidad, R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren forman a heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra. En una modalidad particular, R5 y R6 tomados juntos con el átomo de carbono a los cuales se adhieren forman un heterociclo que comprende un grupo de amida de anillo, por ejemplo oxazolidona o 2-oxopirrolidina, en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra. A manera de ejemplo, cada Ra puede ser seleccionado independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C -6 alcoxi. En una modalidad, R5 no es un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, cuando Z es N, R5 es R7, - C(0)R7, -C(0)OR7-, -C(0)N(R7)R8 o un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra. En una modalidad adicional, cuando Z es N, R5 es d-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, -C(0)R7 o -C(0)N(R7)R8.
En una modalidad, cuando Z es C(R6), R5 es H, CN, C(0)OH, -C(0)R7, -C(0)OR7-, -S(0),R7, -N(R7)R8, -C(0)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8, -S(0),N(R7)R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0),R8 o un grupo C1-6 alquilo, fenilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra.
En una modalidad adicional, cuando Z es C(R6), R5 es H, CN, C(0)OH, -C(0)R7, -C(0)OR7-, -N(R7)R8, -C(0)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8, -S(0),N(R7)R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0),R8 o un grupo Ci-6 alquilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra.
En una modalidad adicional, cuando Z es C(R6), R5 es CN, C(0)OH, -C(0)R7, -C(0)OR7-, -N(R7)R8, -C(0)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, -N(R7)C(0)R8, o un grupo C1-4 alquilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra.
En una modalidad, R5 y R6 son enlazados de modo que, junto con el átomo de carbono al cual se adhieren forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra. En una modalidad, R5 y R6 juntos forman un grupo -C(0)-N(R7)-(CH2)q-, en donde q es 2 ó 3.
En una modalidad, R7 y R8 cada uno son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de C -6 alquilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra.
En una modalidad adicional, R7 y R8 cada uno son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de C -6 alquilo, fenilo y heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra. En una modalidad adicional, al menos uno de R7 y R8 es hidrógeno.
En una modalidad, R7 y R8 son conectan a un átomo de nitrógeno común, y se enlazan de modo que, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra. En una modalidad particular, R7 y R8 se enlazan de modo que, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Ra.
En una modalidad, cada grupo Ra es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, oxo, nitro, -ORb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -S(0),Rb, -N(R )Rc, -N(R )C(0)Rc, -C(0)N(Rb)Rc, -S(0),N(Rb)Rc y Rd. En una modalidad adicional, cada grupo Ra es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, oxo, -ORb, -C(0)R , -S(0),Rb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(0)Rc, -C(0)N(Rb)Rc y Rd.
En una modalidad, Rd se selecciona de d-6alquilo, C3. 6cicloalquilo, fenilo y heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, d-6 alquilo y Ci.6 alcoxi.
En una modalidad adicional, Rd se selecciona de C1. 6alquilo, C3-6cicloalquilo , fenilo y un heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2 63 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, Ci-4 alquilo y C-i-4 alcoxi.
En una modalidad, el compuesto es de la siguiente fórmula : en donde T es un enlace o -CH2-.
En una modalidad, el compuesto es de la siguiente ula: En una modalidad, el compuesto es de la siguiente fórmula: En una modalidad, el compuesto es de la siguiente fórmula: En una modalidad, el compuesto es de la siguiente fórmula: En una modalidad, el compuesto es de la siguiente fórmula : En una modalidad, el compuesto es de la siguiente fórmula : en donde W es =C(R4)- o =N-, Z es C(R6); R y R2 cada uno es hidrógeno; R3 y R4 cada uno son independientemente halo o un grupo seleccionado de alquilo, C1-6 alcoxi, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; R5 es H, CN, -C(0)OH, -C(0)N(R7)R8 , o heterociclilo; R6 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C-,.6 alcoxi, -OH, R5; o (CH2)mR5; 0 R5 y R6 tomados juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren forman a heterociclilo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; R7 y R8 cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de d-6 alquilo que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N y O, carbociclilo y heterociclilo; cada Ra es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, oxo, nitro, -ORb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -S(0),Rb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(0)Rc, -C(0)N(R )Rc, -S(O),N(R )R0 y Rd; Rb y R° cada uno son independientemente hidrógeno o Rd; Rd se selecciona de hidrocarbilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, Ci.6 alquilo y Ci-6 alcoxi; 1 es 0, 1 ó 2; y m y n cada uno son independientemente 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido o profármaco del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona cualesquiera de los compuestos descritos en los ejemplos adjuntos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente descripción pueden ser sintetizadas a partir del compuesto de origen, el cual contiene una porción básica o ácida a través de métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los; generalmente, un medio no acuoso tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son los preferidos. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas en la Publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia; ver también la Publicación de Stahl y asociados, Eds, "Manual de Selección de Propiedades y Uso de Sales farmacéuticas", Verlag Helvética Chimica Acta y Wiley-VCH, 2002.
La presente invención incluye por lo tanto sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, en donde el compuesto de origen es modificado elaborando sales de ácido o base de los mismos, por ejemplo las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario las cuales se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, , 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales base incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tal como sales de sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tal como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamin y sales con aminoácidos tales como arginina, Usina, etc. Asimismo, se pueden cuaternizar grupos que contienen nitrógeno básico con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tal como cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo tipo sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo; y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
La presente invención incluye profármacos de las especies farmacéuticas activas de la presente invención, por ejemplo en donde uno o más grupos funcionales son protegidos o derivados pero pueden convertirse in vivo al grupo funcional, como en el caso de ésteres de ácidos carboxílicos convertibles in vivo al ácido libre, o en el caso de aminas protegidas, al grupo amino libre. El término "profármaco", tal como se utiliza en la presente invención, representa en particular, compuestos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto de origen, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una descripción profunda en la Publicación de T. Higuchi y V. Stella, Profármacos y Sistemas de Suministro Novedosos, Vol. 14 de A. C. S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Transportadores Biorreversibles en el Diseño de Fármacos, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Diseño de Profármacos, Elsevier, 1985; y Judkins, y asociados. Comunicaciones Sintéticas, 26(23), 4351-4367 (1996), cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia.
Por consiguiente los profármacos incluyen fármacos que tienen un grupo funcional el cual ha sido transformado en un derivado reversible de los mismos. Normalmente, dichos profármacos son transformados al fármaco activo mediante hidrólisis. Los ejemplos de dichos grupos incluyen grupos carboxílicos (derivados irreversibles incluyendo ésteres, por ejemplo ésteres de aciloxialquilo y amidas), grupos de alcohol (derivados reversibles incluyendo sulfatos, fosfatos y ésteres de ácido carboxílico), grupos amina (derivados reversibles incluyendo amidas, carbamatos, ¡minas y enaminas) y grupos carbonilo, por ejemplo aldehido y grupos de cetona (derivados reversibles incluyendo ¡minas, oximas, acetales/cetales, ésteres de enol, oxazolidinas y tiazooxolidinas).
Los profármacos también incluyen compuestos que se pueden convertir al fármaco activo a través de una reacción oxidativa o reductiva. Como ejemplos de alquilación oxidativa se pueden mencionar N- o O-desalquilación, desaminación oxidativa, N-oxidación y epoxidación. Como ejemplos de activación reductiva se pueden mencionar azo reducción, reducción de sulfóxido, reducción de disulfuro, alquilación biorreductiva y reducción nitro.
También se mencionarán como activaciones metabólicas de profármacos la activación de nucleótidos, activación de fosforilación y activación de descarboxilación . Para información adicional, ver la Publicación de "Química Orgánica de Diseño de Fármaco y Acción de Fármaco", R B Silverman (particularmente el capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporada a la presente invención como referencia.
El uso de grupos de protección se describe completamente en la Publicación de Grupos Protectores en Química Orgánica, editada por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", 2° edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-lnterscience (1991).
Por lo tanto, los expertos en la técnica podrán apreciar, que aunque los derivados protegidos de los compuestos de la presente invención, pueden no poseer actividad farmacológica tal como, pueden administrarse, por ejemplo en forma parenteral u oral, y por consiguiente ser metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la presente invención, los cuales son farmacológicamente activos. Dichos derivados por consiguiente son ejemplos de "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos descritos están incluidos dentro del alcance de la presente descripción.
Algunos grupos aquí mencionados (especialmente los que contienen heteroátomos y enlaces conjugados) pueden existir en formas tautoméricas y todas estas formas están incluidas en el alcance de la presente descripción. Más generalmente, pueden existir muchas especies en equilibrio, como por ejemplo en el caso de ácidos orgánicos y sus aniones contrapartes; una referencia en la presente invención a una especie, incluye por consiguiente referencia a todas las formas de equilibrio de la misma.
Los compuestos de la descripción también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden exhibir características ópticas y/o diastereoisomerismo. Todos los diastereómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales por ejemplo cromatografía o cristalización fraccional. Los diversos estereoisómeros pueden ser aislados mediante separación de una mezcla racémica u otra de los compuestos utilizando técnicas convencionales por ejemplo cristalización fraccional o HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden ser elaborados mediante reacción de los materiales de partida ópticamente activos adecuados bajo condiciones que no originarán la racemización o epimerización , o mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquirálico seguido de separación de los derivados diastereoméricos a través de medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente descripción. Cuando un enantiómero o diastereómero simple es descrito, la descripción también cubre los otros enantiómeros o diastereómeros, y también racematos; a este respecto, se hace referencia particular a los compuestos específicos aquí descritos.
Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos de la presente descripción. La presente descripción contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la distribución de sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono y designa dichos isómeros como de la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa sustituyentes en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono y el término "E" representa sustituyentes en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono.
Por lo tanto la descripción incluye todas las formas variantes de los compuestos definidos, por ejemplo cualquier tautómero o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, ácido u otra variante de los compuestos definidos y sus tautómeros, así como sustancias las cuales al momento de la administración, tienen la capacidad de proporcionar directa o indirectamente un compuesto tal como se define anteriormente, o proporcionar una especie la cual tiene la capacidad de existir en equilibrio con dicho compuesto.
Síntesis Se puede preparar un compuesto de la presente invención de acuerdo con los procesos aquí descritos. Quedará entendido que estos procesos son únicamente para el propósito de ilustrar la presente invención, y no deben construirse como limitantes. Un proceso que utiliza reactivos similares o análogos y/o condiciones conocidas para los expertos en la técnica, también puede ser utilizado para obtener un compuesto de la presente invención.
Cualesquiera mezclas de los productos o intermediarios finales obtenidos pueden ser separados sobre las bases de las diferencias físico-químicas de los constituyentes, en una forma conocida, en los productos finales o intermediarios puros, por ejemplo mediante cromatografía, destilado, cristalización fraccional o a través de la formación de una sal si es adecuado o posible bajo las circunstancias.
Administración y Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de la presente invención normalmente serán administrados en forma oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, a través de cualquier otra ruta parenteral, como un rocío oral o nasal o a través de inhalación. Los compuestos pueden ser administrados en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden un profármaco o compuesto activo, ya sea como un compuesto libre o, por ejemplo, como una sal de adición de base o ácido orgánico o inorgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que será tratado y la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar en diversas dosis.
Por consiguiente, los compuestos farmacéuticos de la presente invención, normalmente pueden administrarse en forma oral o parenteral ("parenteral" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a los modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular e infusión) a un receptor. En el caso de animales más grandes, tal como humanos, los compuestos pueden ser administrados solos o como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes o transportadores farmacéuticamente aceptables.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden variar para obtener de esta forma una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modios de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que está siendo tratada y la condición e historial médico previo del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, está dentro de las habilidades en la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
En ciertas modalidades, un nivel de dosificación adecuado generalmente será de aproximadamente 0.01 hasta 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que se puede administrar en dosis simples o múltiples. En una modalidad particular, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferentemente de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5 o 5 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que será tratados. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, por ejemplo una o dos veces al día. El régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona por lo tanto una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la presente invención, en mezcla en adiciones con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral, comprenden en forma adecuada soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de utilizarse. Los ejemplos de transportadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones y a través del uso de tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como un conservador, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar a través de una inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol o ácido sórbico de fenol. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares o cloruro de sodio, por ejemplo. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a través de la inclusión de agentes (por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina) que retrasan la absorción.
En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer lenta la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua deficiente. El rango de absorción del fármaco, depende posteriormente de su rango de disolución, el cual a su vez puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Como alternativa, se logra la absorción retardada de una forma de fármaco administrada en forma parenteral, disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceitoso.
Las formas de depósito inyectables son elaboradas en forma adecuada formando matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables, por ejemplo polilactido-poliglicolido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar el rango de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otros medios inyectables estériles, justo antes de utilizarse.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla normalmente con al menos un excipiente o transportador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o uno o más de: a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tal como parafina; f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuarternarios; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio polietilen glicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de amortiguación. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilen glicol de alto peso molecular, por ejemplo.
Las formulaciones orales adecuadas contienen un auxiliar de disolución. El auxiliar de disolución no se limita a su identidad siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen agentes activos de superficie no iónicos, tales como ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de sorbitano (por ejemplo, trioleato de sorbitano), polietilen glicol, aceite de castor hidrogenado de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitano de polioxietileno, éteres de polioxietilen alquilo, éteres de metoxipolioxietilen alquilo, éteres de polioxietilen alquilfenilo, ésteres de ácido graso de polietilen glicol, alquilaminas de polioxietileno, tioéteres de polioxietilen alquilo, copolímeros de polioxietilen polioxipropileno, ésteres de ácido graso de glicerol de polioxietileno, ésteres de ácido graso de pentaeritritol , ésteres de ácido monograso de propilen glicol, ésteres de ácido monograso de propilen glicol de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitol de polioxietileno, alquilolamidas de ácido graso, y óxidos de alquilamina; ácidos biliares y sales de los mismos (por ejemplo, ácido kenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido dehidrocólico y sales de los mismos, y conjugado de glicina o taurina del mismo), agentes activos de superficie iónica tales como sulfato laurilo de sodio, jabones de ácido graso, alquilsulfonatos, alquilfosfatos, fosfatos de éter, sales de ácido graso de aminoácidos básicos, jabón de trietanolamina, y sales de amonio cuaternario de alquilo; y agentes activos de superficie anfotérica, tal como betaínas y sales de ácido aminocarboxílico.
Las formas de dosificación sólida de tabletas, grajeas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y corazas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en las artes de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes de precipitación y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente(s) activo, únicamente o preferencialmente, en cierta parte del tracto de intestino y/o en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes antes mencionados.
Los compuestos activos pueden estar en forma finamente dividida, por ejemplo pueden ser micronizados.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen g I i col , formamida de dimetilo, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, castor y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tal como alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o transportadores no irritantes adecuados tales como mantequilla de cocoa, polietilen glicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos en la temperatura del cuerpo y por consiguiente se derriten en el recto o cavidad vaginal, y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multi-lamilares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores o excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y las colinas de fosfatidilo (lecitinas), tanto naturales como sintéticas.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica, por ejemplo en la Publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p 33 et seq.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, amortiguadores o propulsores necesarios que se puedan requerir. También se contemplan como estando dentro del alcance de la presente invención combinaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones.
Uso Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en la terapia de una variedad de enfermedades y condiciones. El sujeto de dicha terapia puede ser un humano o un animal. Los compuestos de la presente invención pueden exhibir una potencia, selectividad y estabilidad microsomal deseables.
En particular, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de cáncer, tal como cáncer de colon, seno o hígado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Síntesis General Los compuestos de ejemplos se prepararon de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción.
Un procedimiento de 3 pasos que consiste en el acoplamiento de ácido A/-Boc-isonipecótico con una serie de aminas utilizando HATU en el reactivo de acoplamiento. La desprotección de la piperidina resultante bajo condiciones ácidas, seguido de acoplamiento SNAr transmitido por microondas, produjo análogos de amida A con un buen rendimiento.
A Reactivos y condiciones: a) RR'NH, HATU, DIPEA, DMF; b) 4 HCI-dioxano, MeOH 1:1; c) 3,4,5-tricloropiridina, N Et3, NMP, 220°C, 60 minutos.
Están comercialmente disponibles 4-cloropiridina y 3,4-dicloropiridina en la forma de sus sales de clorhidrato. La reacción se llevó a cabo en agua utilizando un exceso de isonipecotamida, que conduce a una excelente conversión en los productos deseados B & C. Se descubrió que los productos se cristalizan al momento de emplear una mezcla de reacción a una temperatura de 0°C.
X = H BX = H X = Cl C X = Cl Las amidas de la piperidina se sintetizaron primero, posteriormente se acoplaron al fragmento de piridina. Por lo tanto, se acopló 1 -Boc-4-aminopiperidina con ácidos carboxílicos para producir amidas. La N-desprotección generó piperidinas libres, las cuales pasaron por acoplamiento SNAr con 3,4,5-tricloropiridina para producir los análogos D.
Reactivos y Condiciones: RC02H, HATU, DIPEA, DMF; b) 4M HCI-dioxano, MeOH 1:1; c) 3,4,5-tricloropiridina, N Et3, NMP, 220°C, 60 minutos.
El intermediario 4-cloro-3,5-dimetilpiridina fue sintetizado mediante clorinado selectivo de 3,5-lutidina tal como se reporta en la Publicación de Wurster y asociados (J. Med. Chem. 2006, 49, 6351): El intermediario 4-cloro-3-metilpiridina fue comercialmente disponible en la forma de su sal de clorhidrato.
Las piridinas posteriormente se acoplaron a isonipectonamida bajo condiciones acuosas, lo cual produjo análogos E y F con un buen rendimiento.
X = H EX = H X = Me F X = Me La oxidación del anillo de piridina se puede lograr utilizando las condiciones desarrolladas por Carón y asociados (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2299) para la oxidación de piridinas con deficiencia de electrones. Se genera in situ el agente de oxidación altamente reactivo, ácido pertrifluoroacético, a partir del complejo de peróxido de hidrógeno-urea y anhídrido trifluoroacético.
A G Se acopló A/-Boc-piperazina a ácido benzoico para producir la amida que se desprotegió subsecuentemente y se acopló a 3,4,5-tricloropiridina para producir H. En forma similar se ha acoplado 3,4,5-tricloropiridina a piperazinas de A/-acetilo, /V-metilo y A/-etilo comercialmente disponibles para producir los compuestos I, J, K respectivamente. 21 O, R = Ph O, R = Me H2, R = H H2, R = Me Reacciones y Condiciones: a) PhC02H, HATU, DI PEA, DMF; b) 4M HCI-dioxano, MeOH 1:1; c) 3,4,5-tricloropiridina, NEt3, N P, 220°C, 60 minutos Este esquema se utilizó para sintetizar los análogos de amida derivados de etilenodiamina. El grupo de protección ter-butoxicarbonilo fue eliminado en forma atómica durante la reacción de acoplamiento, conduciendo al producto bis-acoplado.
El derivado de carboxibencilo M fue sintetizado de acuerdo con el esquema que se encuentra a continuación, sin embargo, los intentos en la desprotección mediante hidrogenación, condujeron a hidrogenación de los grupos de cloruro para producir N.
Para este fin, se utilizaron condiciones de disociación transmitida por ácido de Lewis tal como se reporta en la Publicación de Stammer y asociados (J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1979, 495), para disociar selectivamente el grupo de protección utilizando yoduro de tri meti Isi I i lo para producir O con un buen rendimiento.
M El compuesto O se sometió posteriormente a aminación reductiva utilizando un conjunto de aldehidos diverso para producir análogos adicionales P, en donde se emplearon cantidades estequiométricas de aldehido o Q cuando se utilizó un exceso de aldehido.
Se sintetizó una serie de análogos de la funcionalidad de amida primaria mediante métodos convencionales. Por lo tanto, el tratamiento de la amida primaria con reactivo de Lawesson's produjo la tioamida R, en tanto que el tratamiento con el carbonato de vinileno produjo oxazolona S. La tioamida R puede ser convertida en forma adicional en tiazol T al momento del tratamiento con cloroacetaldehído. s El acoplamiento de 3,4,5-tricloropiridina con 4-cianopiperidina produjo el análogo de nitrilo U el cual pasó por hidrólisis bajo condiciones ácidas para producir el ácido carboxílico V.
Se acoplaron 3,4,5-tricloropiridina y 3,5-dibromo-4-cloropiridina con 3-cianopirrolidina para producir los intermediarios de nitrilo que pueden ser hidrolizados para producir los análogos de amida W. Las dos formas enantioméricas de W pueden separarse mediante hplc quirálico.
X = Cl o Br W En forma similar los análogos de amida Y a base de etilendiamina pueden ser sintetizados mediante acoplamiento de la pirrolidina intermediaria con 3,4,5-trihalo-piridinas.
Se sintetizaron análogos Z de 5-halopirimidina mediante halogenación de 4-pirimidona seguido de acoplamiento con la amina cíclica requerida.
Z X = Cl, Br, Me n = 1 o 2 También se estableció una ruta más robusta en la cual se sintetizó primero el intermediario de 2-cloro pirimidina y posteriormente se sometió a hidrogenolisis. También el intermediario 5-bromopirimidina pasó por reacción de Suzuki para producir análogos de arilo AA.
AA En forma similar, la reacción de Suzuki con ácidos borónicos de arilo y heteroarilo y el análogo de 5-bromopiridina, produjo análogos de arilo BB con un excelente rendimiento.
H2 BB En la misma forma, se prepararon análogos de piridina 3-halo-5-arilo CC a partir de dicloro- y dibromo-piridinas, teniendo precaución de evitar un acoplamiento doble. Al utilizar un exceso de los ácidos borónicos la reacción de Suzuki doble para producir únicamente los análogos b/'s-arilo DD, también se puede llevar a cabo con éxito.
Intermediario ter-butil-(metilcarbamoil)piperidina-1 carboxilato 1 Procedimiento general A A una solución de ácido /V-Boc-isonipecótico (0.20 g, 0.86 mmol) y HATU (0.43 g, 1.1 mmol) en DMF (4 mL) se le agregó DIPEA (0.76 mL, 4.4 mmol). Después de agitar la solución durante 5 minutos, se agregó clorhidrato de metilamina (76 mg, 1.1 mmol). Después de dejar la solución en agitación durante 16 horas adicionales, se vertió en una solución 1 M de hidróxido de sodio (50 mL) y se extractó con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), ácido hidroclórico 1 M (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (69 mg, 33%), umax (CHCI3)/cm 1 3009, 2932, 1677, 1522, 1429, 1279, 1166; m/z (ESI) Ci2H22 2Na03 requiere 265.1523, encontrado [M + Na] + 265.1525.
Intermediario 2: fer-butil-4-(d¡metilcarbamo¡l)piperidina-1 -carboxilato 2 2 Se siguió el procedimiento general A utilizando ácido N-Boc-isonipecótico (0.20 g, 0.86 mmol), HATU (0.43 g, 1.1 mmol), DIPEA (0.76 mL, 4.4 mmol), clorhidrato de dimetilamina (92 mg, 1.1 mmol) y DMF (4 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color café pálido (156 mg, 70%), umax (CHCI3)/cm-1 3020, 2861, 1684, 1631, 1417, 1367, 1151, 1030; m/z (ESI) Ci3H24N2 a03 requiere 279.1679, encontrado [M + Na]+ 279.1677.
Intermediario 3_j fer-butil-4-(2-(ter-butox¡carbonilamino)etilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato 3 Se siguió el procedimiento general A utilizando ácido N- Boc-isonipecótico (0.20 g, 0.86 mmol), HATU (0.43 g, 1.1 mmol), DIPEA (0.76 mL 4.4 mmol), V-Boc-etilenodiamina (0.18 g, 1.1 mmol) y DMF (4 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color beige (311 mg, 96%), m.p. 172- 174°C; umax (CHCI3)/cm-1 3022, 2981, 1684, 1671, 1507, 1367, 1241, 1165; m/z (ESI) C^HssNsNaOs requiere 394.2312, encontrado [M + Na]+ 394.2310.
Intermediario 4: fer-butil-4-(2- (benciloxicarbonilamino)etilcarbamo¡npiperidina-1-carboxilato 4 Se siguió el procedimiento general A utilizando ácido N- Boc-isonipecótico (0.10 g, 0.44 mmol), HATU (0.22 g, 0.57 mmol), DIPEA (0.38 mL 2.2 mmol), /V-Cbz-etilenodiamina (0.11 g, 0.57 mmol) y DMF (2 mL) para producir el compuesto del título en la forma de una cera color amarilla (170 mg, 96%), umax (CHCI3)/crrr1 3361, 3024, 2943, 1713, 1683, 1519, 1428, 1236, 1166; m/z (ESI) C21H32 3O5 requiere 406.2337, encontrado [M + H]+ 406.2330.
Intermediario 5: A/-metilpiperidina-4-carboxamida 5 1 5 Procedimiento general B A una solución de rer-butil-4-(metilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato 1 (68 mg, 0.28 mmol) en MeOH (2 ml_), se enfriaron a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2 ml_). Después de agitar durante 15 minutos, la solución se dejo templar a temperatura ambiente y después de agitar durante un período de adicional de 3 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre un cartucho SCX-2 (MeOH seguido de 0.5 M NH3 en MeOH) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (41 mg, 99%), umax (CHCI3)/cm 3008, 2948, 1663, 1525, 1227, 1199; m/z (ESI) C7H15N20 requiere 143.1179, encontrado [M + H]+ 143.1178.
Intermediario 6: N, A/-dimetilpiperidina-4-carboxamida 6 2 6 Se siguió el procedimiento general B utilizando fer-butil-4-(dimetilcarbamoil)piperidina-l -carboxilato 2 (0.16 g, 0.60 mmol), MeOH (2.5 mL) y una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2.5 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (67 mg, 71%), umax (CHCI3)/cm 1 3003, 2947, 1625, 1497, 1401, 1320, 1240, 1137, 1105; m/z (ESI) C8H17N20 requiere 157.1335, encontrado [M + H]+ 157.1338.
Intermediario 7: N-(2-aminoetil)piperidina-4-carboxamida 7 3 7 Se siguió el procedimiento general B íer-butil-4-(2-(íer-butox¡carbonilamino)etilo carbamoil)pip er i dina-1 -carboxilato 3 (0.31 g, 0.83 mmol), MeOH (5 mL) y una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (109 mg, 76%), umax cm'1 3284, 3940, 1647, 1550, 1139, 1035; m/z (ESI) C8H18N30 requiere 172.1444, encontrado [M + H]+ 172.1445.
Intermediario 8: 2-(piperidina-4-carboxamido)etilcarbamato de bencilo 8 4 8 Se siguió el procedimiento general B íer-butil-4-(2(benciloxicarbonilamino) etilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato 4 (0.19 g, 0.46 mmol), MeOH (3 ml_) y una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3 ml_) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (108 mg, 76%), m.p. 165°C a 167°C; umax (CHCI3)/cm-1 3013, 2946, 1713, 1661, 1519, 1260, 1226, 1140, 1014; m/z (ESI) C16H24N303 requiere 306.1812, encontrado [MH]+ 306.1808.
Intermediario 9: 4-benzoilpiperazina- -carboxilato de fer-butilo Se siguió el procedimiento general A utilizando 1-Boc- piperazina (50 mg, 0.27 mmol), ácido benzoico (43 mg, 0.35 mmol), HATU (0.14 g, 0.35 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.4 mmol) y DMF (2 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color beige (75 mg, 98%), m.p. 105°C a 107°C; umax (CHCI3)/cm-1 3011, 2930, 2866, 1691, 1626, 1421, 1249, 1158; m/z (ESI) C16H22N2Na03 requiere 313.1523, encontrado [M + Na] + 313.1528.
Intermediario 10: 4-benzoilpiperazina-1 -carboxilato 10 9 10 Se siguió el procedimiento general B utilizando 4-benzoilpiperazina-1 -carboxilato de íer-butilo 9 (75 mg, 0.26 mmol), MeOH (2 mL) y una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (47 mg, 96%), umax (CHCI3)/cm-1 3015, 2954, 1622, 1435, 1290, 1136, 1018; m/z (ESI) C H15N20 requiere 191.1179, encontrado [M + H] + 191.1179.
Intermediario 11: carbamato de etilo de bencil-2-(1 -(3,5-dicloropiridin-4-inpiperidina-4-carboxamido) 11 Se siguió el procedimiento general C (Ver Ejemplo 1) utilizando bencil-2-(piperidina-4-carboxamido)etilcarbamato 14 (59 mg, 0.19 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (35 mg, 0.19 mmol), trietilamina (27 pl_, 0.58 mmol) y NMP (1.5 ml_). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (42 mg, 48%), m.p. 147°C a 149°C; umax (CHCI3)/cm-1 3453, 3009, 2853, 1713, 1668, 1516, 1260, 1147, 1013; m/z (ESI) C21H25C12N4O3 requiere 451.1298, encontrado [M + H] + 451.1301.
I ntermediario 1_2j 4-(piperidina-4-carbonil)piperaz¡na-1-carboxilato de bencilo 12 12 Se siguió el procedimiento general A utilizando ácido N-Boc-isonipecótico (0.25 g, 1.1 mmol), HATU (0.46 g, 1.2 mmol), DIPEA (0.57 mL 3.3 mmol), 1 -Cbz-piperazina (0.21 mL 1.1 mmol) y DMF (5 mL) para producir el compuesto intermediario bencil-4-( 1 -(fer-butoxicarbonil)piperidina-4-carbonil)piperazina-1 -carboxilato en la forma de un sólido color blanco (339 mg, 72%), umax (CHCI3)/cm-1 3014, 2863, 1688, 1644, 1427, 1367, 1205, 1168.
Se siguió subsecuentemente el procedimiento general B utilizando bencil-4-(1 - (fer-butoxi carbón i I ) p i pe ri d i n a-4-carbonil)piperazina-1 -carboxilato (330 mg), MeOH (10 mL) y una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mL) para producir el compuesto del título 12 en la forma de un sólido color blanco (120 mg, 46%), umax (CHCI3)/cm 1 3016, 2949, 1699, 1639, 1431, 1250, 1227, 1125, 1019; m/z (ESI) C18H26N303 requiere 332.1969, encontrado [M + H]+ 332.1968. Intermediario 13: bencil-4-(1-(3,5-diclorop¡ridin-4-il)p¡peridina-4-carbonil)piperazina-1 -carboxilato 13 Se siguió el procedimiento general C (Ver Ejemplo 1) utilizando bencil-4-(piperidina-4-carbonil)piperazina-1-carboxilato 12 (0.11 g, 0.33 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (61 mg, 0.33 mmol), NMP (2.5 mL) y trietilamina (93 pL, 0.66 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano, EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título 13 en la forma de un sólido color blanco (58 mg, 36%), umax (CHCI3)/cirT1 3023, 1699, 1635, 1559, 1432, 1285, 1232, 1015; m/z (ESI) C23H27C l2N403 requiere 477.1455, encontrado [M + H]+ 477.1457.
Intermediario 14: (R, S)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)pirrolidina-3- carbonitrilo 14 14 i) A una solución de (R,S)-/V-Boc-3-cianopirrolidina (0.25 g, 1.3 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó cloruro de hidrógeno (5 mL de una solución 4 M en dioxano) y la mezcla se agitó durante 3 horas, tiempo después del cual el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH seguido de 0.5 M NH3 en MeOH) para producir (R,S)-3-cianopirrolidina en la forma de un aceite incoloro (136 mg, 100%). ii) A una solución de ( ,S)-3-cianopirrolidina (0.12 g, 1.3 mmol) y 3,4,5-tricloropiridina (0.23 g, 1.3 mmol), en NMP (8 mL) se le agregó trietilamina (0.36 mL 2.6 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 220°C durante 60 minutos en un reactor de microondas, se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 ml_) y se extractó con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 99:1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (155 mg, 50%), umax (CHCI3)/cm"1 3053, 2245, 1558, 1468, 1402; m/z (ESI) CioH10CI2N3 requiere 242.0246 encontrado [M + H]+ 242.0249.
Intermediario 15: éster fer-butílico de ácido (f?.S)-3-(2-benciloxicarbonilamino-etilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico HCbz 5 A una solución de ácido (f?,S)-1 -Boc-pirrolidina-3-carboxílico (0.22 g, 2.2 mmol), clorhidrato de ?/-?-etilenodiamina (0.50 g, 2.2 mmol) y HATU (0.82 g, 2.2 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó DIPEA (1.9 mL 11 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 ml_) y se extractó con EtOAc (2 x 40 ml_). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml_), una solución saturada de ácido cítrico (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título 15 en la forma de un aceite incoloro (0.43 g, 100%). Este compuesto se utilizó directamente, sin purificación adicional. Intermediario 16: éster bencílico de ácido (2-f(pirrolidina-3-carbonil)-amino1-etil)-carbámico 16 HCbz 15 16 A una solución de éster-fer-butílico de ácido ( ,S)-3-(2-benciloxicarbonilamino-etilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico 15 (430 mg, 1.10 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH seguido de 0.5 M NH3 en MeOH) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (260 mg, 81%), m.p. 129-131°C; umax (CHCI3)/cm"1 3451, 3014, 1714, 1663, 1517, 1227; m/z (ESI) C15H22N3O3 requiere 292.1656, encontrado [M + H]+ 292.1654.
Intermediario 17: éster bencílico de ácido (f?,S)-(2-(M -3.5- dicloro-piridin-4-il)-pirrolid¡na-3-carbonill-amino)-et¡n-carbámico 17 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3,4,5- tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), éster bencílico de ácido ( ,S)-{2-[(pirrolidina-3-carbonil)-amino]-etil}-carbámico 16 (80 mg, 0.27 mmol), NMP (3 ml_) y trietilamina (0.1 1 ml_, 0.82 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 99:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (61 mg, 51 %), m.p. 148°C a 150°C; umax (CHCI3)/cm'1 3028, 1716, 1668, 1515, 1464, 1221; m/z (ESI) C20H23CI2N4O3 requiere 437.1141, encontrado [M + H]+ 437.1142. Intermediario 18: 3.5-dibromo-4-cloropiridina 18 una solución de 4-(1 H)-piridona (0.95 g, 10 mmo hidróxido de potasio (1.1 g, 20 mmol) en agua (20 mL) enfriada a una temperatura de 0°C se le agregó bromo (3.2 g, 20 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 75 minutos, la mezcla se filtró y la pasta se lavó con agua dría (3 x 50 mL) y hexano (3 x 20 mL) para producir 3,5-dibromo-4-(1 H)-piridona en la forma de un sólido color blanco (2.09 g, 83%).
A 3,5-dibromo-4-(1 /-/)-piridona (0.25 g, 1.0 mmol) se le agregó POCI3 (2 mL) y la mezcla se calentó a una temperatura de 100°C durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre hielo/agua (25 g) y se hizo base mediante la adición de una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio. La mezcla se extractó con CH2CI2 (2 x 20 mL), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (275 mg, 100%), m.p. 101°C a 103°C; m/z 272 (100%, [M + H] + ); Intermediario 19: éster bencílico de ácido (f?,S)-(2-(H -(3,5- dibromo-piridin-4-il)-pirrolidina-3-carbon¡H-amino)-et¡l)- carbámico 19 Se siguió el procedimiento general C (Ver Ejemplo 1) utilizando 3,5-dibromo-4-cloropiridina 18 (74 mg, 0.27 mmol), éster fer-butílico de ácido (R,S)-3-(2-benciloxicarbonilamino-etilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxílico 16 (80 mg, 0.27 mmol), NMP (3 mL) y trietilamina (0.11 mL 0.82 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 99:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (86 mg, 60%), m.p. 132-134°C; umax (CHCI3)/crTr1 3029, 3024, 1729, 1665, 1518, 1446, 1249, 1229, 1046, 1016; m/z (ESI) C2oH22Br2N4Na03 requiere 546.9951, encontrado [M + Na] + 546.9946.
Intermediario 20: clorhidrato de 4.5-dicloropirimidina 20 20 Se sometió a burbujeo cloro a través de una solución de 4-pirimidona (1.9 g, 20 mmol) en ácido acético glacial (20 mL) durante 1 hora y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se burbujeó cloro a través de la solución durante 15 minutos adicionales y la mezcla se agitó durante 90 minutos adicionales. La mezcla se filtró y la pasta se lavó con hexano (3 x 25 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (2.28 g).
Una suspensión de clorhidrato de 5-cloropirimidona (1.0 g, 6.0 mmol) en oxicloruro fosforoso (4 mL), se calentó a una temperatura de 90°C durante 90 minutos, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto crudo se purificó mediante sublimación bajo presión reducida para producir et compuesto del título 20 en la forma de un sólido blanco cristalino (273 mg). Este compuesto fue inestable al aire y se utilizó inmediatamente en el siguiente paso.
Intermediario 21: clorhidrato de 5-bromo-4-cloropirimidina 21 21 Una solución de bromo (1.0 mL, 20 mmol) en ácido acético glacial (10 mL) se agregó durante 15 minutos a través de una cánula, a una solución de 4-pirimidona (1.9 g, 20 mmol) en ácido acético glacial (20 mL). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se filtró y la pasta se lavó con hexano (2 x 20 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (1.52 g).
Una suspensión de bromhidrato de 5-bromopirimidona (1.0 g, 3.9 mmol) en oxicloruro fosforoso (4 mL) se calentó a una temperatura de 90°C durante 1 horas posteriormente se enfrió a una temperatura de 0°C. La mezcla se filtró, se lavó con POCI3 (2 x 2 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema (388 mg). Este compuesto fue inestable al aire y se utilizó inmediatamente en el siguiente paso.
Intermediario 22: clorhidrato de 4-cloro-5-metilpirimid¡na 22 22 A una suspensión de 4-hidroxi-2-mercapto-5-metilpirimidina (1.0 g, 7.0 mmol) en agua (50 mL) y amonia (3 mL) se le agregó una suspensión de níquel Raney en agua (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, posteriormente se filtró caliente a través de celita (10 g) y se lavó con agua (3 x 25 mL). El filtrado se evaporó y el sólido resultante se azeotropó con tolueno (2 x 50 mL) para producir para producir un sólido color blanco (0.75 g, 97%).
Se calentó a una temperatura de 90°C durante 2.5 horas una mezcla de 5-metil-3/-/-pirimidin-4-ona (0.60 g, 3.6 mmol) y oxícloruro fosforoso (2.0 mL). La mezcla se evaporó hasta secarse bajo presión reducida y el sólido resultante se purificó mediante sublimación bajo presión reducida para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. Este compuesto fue inestable al aire y se utilizó inmediatamente en el siguiente paso.
Intermediario 23j 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 23 Se siguió el procedimiento general C (Ver Ejemplo 1) utilizando isonipecotamida (380 mg, 3.0 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (600 mg, 3.3 mmol), trietilamina (0.84 mL, 6.0 mmol) y NMP (18 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOH, 95:5-91:9) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.676 g, 83%); LC-MS (ESI, 4 min) R(, 1.46 minutos, m/z 274 (100%, [M + H]+); m/z (ESI) C11H13N3OCI2 requiere 273.0436, encontrado [M + H] + 273.0446.
Intermediario 24 1-(3.5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carbotioamida 24 A una solución de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (40 mg, 0.15 mmol) en THF (2 mL) se le agregó reactivo de Lawesson (71 mg, 0.18 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (20 mL) y se extractó con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 99:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (21 mg, 40%), m/z (ESI) C11H14CI2N2S requiere 290.0280 encontrado [M + H]+ 290.0280.
Ejemplo 1j 1 -(3,5-d¡cloropiridin-4-il)-/V-metilpiperidina-4-carboxamida E1 Procedimiento General C A una solución de /V-metilpiperid¡na-4-carboxam¡da 5 (26 mg, 0.18 mmol) y 3,4,5-tricloropiridina (33 mg, 0.18 mmol) en NMP (1.5 mL) se le agregó trietilamina (76 pL, 0.54 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 220°C durante 60 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 mL). La solución se extractó con EtOAc (2 x 25 mL), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (46 mg, 88%), m.p. 175°C a 177°C; umax (CHCI3)/cm-1 3462, 3006, 2853, 1665, 1558, 1385, 1146, 1096; m/z (ESI) C12H16Cl2N30 requiere 288.0665, encontrado [ + H]+ 288.0664.
Ejemplo 2: 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-A/.A-dimetilpiperidina-4- carboxamida E2 E2 Se siguió el procedimiento general C utilizando N,N- dimetilpiperidina-4-carboxamida 6 (43 mg, 0.27 mmol), 3,4,5- tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), trietilamina (76 µ?_, 0.54 mmol) y NMP (1.5 ml_). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/ EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (66 mg, 80%), m.p. 120-122°C; umax (CHCI3)/cnr1 3026, 2850, 1631, 1559, 1140, 1092, 934; m/z (ESI) C13H18Cl2N30 requiere 302.0821, encontrado [M + H] + 302.0823.
Ejemplo 3j (1-(3.5 -dicloro piri din-4-il)piperi din-4- ilUmorfolino)metanona E3 siguió el procedimiento general C utilizando morfolino(piperidin-4-il)metanona (21 mg, 0.12 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (23 mg, 0.12 mmol), trietilamina (32 µ?_, 0.23 mmol) y NMP (1 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (15 mg, 35%), m.p. 172°C a 174°C; umax (CHCI3)/cm 1 3006, 2858, 1632, 1559, 1448, 1116, 1020; m/z (ESI) C^HzoChNaOz requiere 344.0927, encontrado [M + H]+ 344.0929.
Ejemplo 4: 1 (3-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E4 23 Procedimiento General D A una mezcla de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmol), ácido 3,4-diimetoxifenilborónico (19 mg, 0.11 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%) en acetonitrilo (1 mL) se le agregó una solución acuosa 0.5 M de carbonato de sodio (0.25 mL, 0.12 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 150°C en un reactor de microondas durante 45 minutos, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH seguido de 0.5 M NH3 en MeOH). El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título impuro (7 mg). La purificación adicional mediante HPLC de preparación (H20, MeCN , 90:10-10:90, 30 minutos) produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco, LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R(, 1.60 min, m/z 376 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C19H23CIN303 requiere 376.1428 encontrado [M + H]+ 376.1421.
Ejem lo 5: 1 -(3.5-d¡cloropiridin-4-il)-/V-(2-(3.5-dicloropiridin-4-ilamino)piperidina-4-carboxamida E5 E5 Se siguió el procedimiento general C utilizando bencil-N- (amino-etil)piperidina-4-carboxamida 7 (47 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), trietilamina (76 ML, 0.54 mmol) y NMP (1.5 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (81 mg, 64%), m.p. 157°C a 159°C; umax (CHCI3)/cm-1 3013, 1670, 1574, 1510, 1231, 1092; m/z (ESI) Ci8H2oCl4N50 requiere 462.0417, encontrado [ + H] + 462.0421.
Ejemplo 6: 4-(3-metilpiridin-4-il)ciclohexanocarboxamida E6 E6 Una solución de clorhidrato de 4-cloro-3-metilpiridina (50 mg, 30 mmol) y isonipecotamida (0.12 g, 0.91 mmol) en agua (1 mL) se calentó a una temperatura de 100°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y la mezcla se filtró y se lavó con Et20 (2 x 10 mL) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino incoloro (33 mg, 49%), m.p. 175°C a 177°C; m/z (ESI) Ci2H18CN30 requiere 220.1444, encontrado [ + H] + 220.1445.
Ejemplo 7: 1-óxido de 4-(4-carbamoilpiperidin-1 - i I >- 3.5 -dicloroDiridina E7 A una solución de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (100 mg, 0.36 mmol) y un complejo de peróxido de hidrógeno-urea (72 mg, 0.77 mmol) en CH2CI2 (2 ml_) enfriada a una temperatura de 0°C, se le agregó anhídrido trifluoroacético (0.10 ml_ 0.73 mmol). Después de 30 minutos, la solución se templó a temperatura ambiente, después de 16 horas adicionales se agregó una solución saturada de Na2S2Os (10 ml_). La mezcla se extractó con CH2CI2 (2 x 20 ml_), los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHC03 (20 ml_), salmuera (20 ml_), se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH , 98:2) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (20 mg, 19%), m.p. 130-133°C; umax (CHCI3)/cm-1 3026. 2855, 1724, 1452, 1273, 1107.
Ejemplo 8j (4-(3,5-dicloro iridin-4-il) iperazin-1 -il feniOmetanona E8 Se siguió el procedimiento general C utilizando 4-benzoilpiperazina 10 (47 mg, 0.25 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (72 mg, 0.39 mmol), trietilamina (0.11 ml_, 0.78 mmol) y NMP (1.5 ml_). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/ EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (19 mg, 23%), m.p. 132-134°C; umax (CHCI3)/cm'1 3005, 1627, 1435, 1286, 1153, 1010; m/z (ESI) C16H16CI2N30 requiere 336.0665, encontrado [M + H]+ 336.0661.
Ejemplo 9: 1 -(4-(3.5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1 -ihetanona E9 E9 Se siguió el procedimiento general C utilizando acetilpiperazina (35 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), trietilamina (0.76 µ?_, 0.54 mmol) y NMP (1.5 ml_). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (18 mg, 24%), m.p. 144-146°C; umax (CHCI3)/cm'1 3008, 2909, 2856, 1638, 1558, 1470, 1441, 1282, 1240, 1152, 1098; m/z (ESI) C^H^CIz aO requiere 274.0508, encontrado [M + H]+ 274.0513.
Ejemplo 10: 1 -(3.5-dicloropiridin-4-il)-4-metilpiperazina E10 Se siguió el procedimiento general C utilizando N-metilpiperazina (27 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), trietilamina (0.76 µ?_, 0.54 mmol) y NMP (1.5 ml_). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (44 mg, 65%), umax (CHCI3)/crrr1 2942, 2849, 2803, 1558, 1449, 1289, 1151; m/z (ESI) CioH14CI2N3 requiere 246.0559, encontrado [M + H]+ 246.0560.
Ejemplo 11: 1 -(3.5-dicloropiridin-4-il)-4-etilpiperazina E 11 E11 Se siguió el procedimiento general C utilizando N-etilpiperazina (31 mg, 0.27 mmol), 3,4,5-tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), trietilamina (0.76 pL, 0.54 mmol) y NMP (1.5 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (47 mg, 66%), umax (CHCI3)/cm 1 2975, 2820, 1559, 1448, 1245, 1151, 957; m/z (ESI) CiiHieCI2N3 requiere 260.0716, encontrado [M + H]+ 260.0719.
Ejemplo 12: 1 (3-cloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E12 E12 Se siguió el procedimiento general C utilizando isonipecotamida (43 mg, 0.34 mmol), 3,4,dicloropiridina (50 mg, 0.34 mmol), trietilamina (0.14 mL 1.0 mmol) y NMP (1.5 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano/ EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (18 mg, 22%), m.p. 210-212°C; umax (CHCI3)/cm-1 2360, 2342, 1653, 1581, 1382, 1223, 1135, 1041; m/z (ESI) CHH15CI 3O requiere 240.0898, encontrado [M + H]+ 240.0899. Ejemplo 13: A/-(2-aminoetil)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E13 A una solución de etilcarbamato de bencil-2-( 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)p¡peridina-4-carboxamido) 11 (0.45 g, 1.0 mmol) en acetonitrilo y diclorometano (mezcla 1:1, 40 mL), se enfriaron a una temperatura de 0°C se le agregó yoduro de tri m e ti I si I i I o (0.57 mL 4.0 mmol). Después de agitar durante 60 minutos, el solverte se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 98:2) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (193 mg, 61 %), umax (CHCI3)/cm-1 3002, 2853, 1663, 1559, 1512, 1457, 1264, 1146; m/z (ESI) C13H19CI2N40 requiere 317.0930, encontrado [M + H]+ 317.0928.
Ejemplo 14: N-(2-(bencilamino)etil)-1 -(3.5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E14 E13 E14 A una solución de A/-(2-aminoetil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E13 (50 mg, 0.16 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó benzaldehído (16 µ?_, 0.16 mmol). Después de agitar durante 2 horas, se agregó cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0.32 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (25 mL), salmuera (25 mL), se secó (MgS0 ) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 9:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (19 mg, 30%), umax (CHCI3)/cm'1 3015, 2850, 1659, 1558, 1512, 1236, 1146, 1036, 934; m/z (ESI) C2oH25CI2N40 requiere 407.1400, encontrado [M + H]+ 407.1401.
Ejemplo 15: 1-(3.5-dicloropiridin-4-in-A/-(2-(4-metoxibencilamino)etil)piperidina-4-carboxamida E15 E13 E15 A una solución de A/-(2-aminoetil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E13 (50 mg, 0.16 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó anisaldehído (19 µ?, 0.16 mmol). Después de agitar durante 2 horas, se agregó cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0.32 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (25 mL), salmuera (25 mL), se secó (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (13 mg, 19%), umax (CHCI3)/cm"1 3008, 2839, 1660, 1513, 1249, 1174, 1036; m/z (ESI) C2i H27CI2N4O2 requiere 437.1506, encontrado [M + H]+ 437.1508.
Ejemplo 16: ?/-( 2-( ciclo hexi I metí lamí no )eti 0-1 -(3.5-dicloropiridin-4-inpiperidina-4-carboxamida E16 E13 E16 A una solución de A/-(2-aminoetil )-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E13 (50 mg, 0.16 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó ciclohexanocarbaldehído (19 pL, 0.16 mmol). Después de agitar durante 2 horas, se agregó cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0.32 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (25 mL), salmuera (25 mL), se secó (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (15 mg, 23%), m.p. 174-177°C; umax (CHCI3)/cm'1 2932, 2856, 1665, 1558, 1457, 1236, 1146, 1037; m/z (ESI) C2oH31CI22N40 requiere 413.1869, encontrado [M + H]+ 413.1875.
Ejemplo 17: A/-(2-(dibencilamino)etil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-¡l)piperidina-4-carboxamida E17 A una solución de /\/-(2-aminoetil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il )piperidina-4-carboxamida E13 (20 mg, 0.060 mmol) en MeOH (2 mL) se le agregó benzaldehído (19 µ?_, 0.19 mmol). Después de agitar durante 45 minutos, se agregó cianoborohidruro de sodio (12 mg, 0.19 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (25 mL), salmuera (25 mL), se secó (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (14 mg, 54%), m.p. 147°C a 149°C; umax (CHCI3)/cm-1 3007, 2837, 1658, 1558, 1509, 1457, 1146; m/z (ESI) C27H31Cl2N40 requiere 497.1869, encontrado [M + H]+ 497.1872.
Ejemplo 1_8j /V-(2-(b/s(ciclohexilmetil)amino)etil)-1-(3.5- dicloropiridin-4-il)p¡peridina-4-carboxamida E18 A una solución de A/-(2-aminoetil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4- il)piperidina-4-carboxamida E13 (20 mg, 0.060 mmol) en eOH (2 mL) se le agregó ciclohexanocarbaldeh ido (23 µ?_, 0.19 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó cianoborohidruro de sodio (12 mg, 0.19 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (25 mL), salmuera (25 mL), se secó (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (28 mg, 87%), m.p. 236-238°C; umax (CHCI3)/cm-1 2926, 2852, 1656, 1510, 1384, 1099; m/z (ESI) C27H42Cl2N40 requiere 509.2808, encontrado [M + H]+ 509.2808.
Ejemplo 1_9j /V-(2-benzamidoetil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E19 E13 E19 A una solución de /V-(2-aminoetil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E13 (50 mg, 0.16 mmol), ácido benzoico (23 mg, 0.19 mmol) y HATU (72 mg, 0.19 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó DI PEA (82 µ?_, 0.47 mmol). Después de 16 horas, la mezcla se vertió en una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (50 mL) y se extractó con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), una solución saturada de ácido cítrico (50 mL) agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (24 mg, 36%), m.p. 209°C a 211°C; umax (CHCI3)/cm-1 3029, 3006, 1656, 1523, 1385, 1228, 1017; m/z (ESI) C2oH22CI2N4Na02 requiere 443.1012, encontrado [M + Na]+ 443.1013.
Ejemplo 20: (1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)(piperazin-1 - il) metanona E20 13 E20 A una solución de bencil-4-(1 -(3,5-dicloropiridin-4- il)piperidina-4-carbonil)piperazina-1 -carboxilato 13 (40 mg, 0.080 mmol) en DCM (1 ml_), se enfriaron a una temperatura de 0°C se le agregó trimetilsililyoduro (24 µ?_, 0.16 mmol) y la solución se agitó a esta temperatura durante 90 minutos, tiempo después del cual se agregó yoduro de tri metí I si I i lo (48 µ?_, 0.32 mmol) y la mezcla se templó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos adicionales, la solución se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se vertió sobre un cartucho SCX-2 (MeOH seguido de 0.5 M NH3 en MeOH) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (27 mg, 94%), m.p. 256°C a 258°C; m/z (ESI) Ci5H2oC12 4NaO requiere 365.0906, encontrado [M + Na]+ 365.0909.
Ejemplo 21 : 1 -(3.5-dicloropiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida E21 14 E21 Se agitó una solución de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitrilo 14 (83 mg, 0.34 mmol) en ácido sulfúrico (3 mL) durante 90 minutos y posteriormente se vertió sobre hielo/agua (100 g). La mezcla se hizo básica mediante la adición de una solución 2 M de hidróxido de sodio y se extractó con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida, para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (65 mg, 73%), m.p. 161°C a 163°C; umax (CHCI3)/crrr1 3053, 2985, 1689, 1558, 1465; m/z (ESI) C10H12CI2N3O requiere 260.0352 encontrado [M + H]+ 260.0355.
Ejemplo 22: 1-(3,5-d¡bromopiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida E22 v Ejemplo 23: 1-(3,5-dibromopiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitr¡lo E23 E22 E23 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3,5- dibromo-4-cloropiridina (71 mg, 0.26 mmol), 3-cianopirrolidina (25 mg, 0.26 mmol), NMP (3 mL) y trietilamina (72 µ?_, 0.52 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 99:1) para producir el compuesto del título E22 en la forma de un sólido color blanco (9 mg, 10%), m.p. 159-161°C; umax (CHCI3)/cm-1 3022, 3008, 1678, 1591, 1446, 1235; m/z (ESI) C10H12Br2N3O requiere 347.9342, encontrado [M + H]+ 347.9339.
También se aisló del procedimiento de purificación 1-(3,5- dibromopiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitrilo E23 en la forma de un aceite incoloro (13 mg, 15%), umax (CHCI3)/cm 1 3014, 2988, 2246, 1731, 1451, 1374, 1248, 1045, 1016; /z (ESI) CioHi0Br2N3 requiere 329.9236, encontrado [M + H]+ 329.9238. Ejemplo 24: (2-amino-etil)-amida de ácido (f?.S)-1 -(3.5-dicloro- píridin-4-¡l)-pirrolidina-5-carboxílico E24 A una solución de éster bencílico de ácido (R,S)-(2-{[1 - (3,5-dicloro-piridin-4-il)-pirrolidina-3-carbonil]-amino}-etil)- carbámico 17 (50 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (2 mL), se enfriaron a una temperatura de 0°C, se le agregó yodotrimetilsilano (66 µ?_, 0.46 mmol). Después de agitar esta temperatura durante 2 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH seguido de 0.5 M NH3 en MeOH) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (16 mg, 46%), umax (CHCI3)/crTr1 3014, 1731, 1664, 1559, 1519, 1465, 1248, 1046; m/z (ESI) C12H16Cl2N4NaO requiere 325.0593, encontrado [M + Na]+ 325.0595.
Ejemplo 25: (2-amino-etil)-amida de ácido 1 -(3,5-dibromo-piridin-4-il )-pirrolidina-3-carboxílico E25 19 E25 A una solución de etilcarbamato de bencil-2-( 1 -(3,5-dibromopiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamido) 19 (65 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (2 mL), enfriada a una temperatura de 0°C, se le agregó yodotrimetilsilano (70 µ?_, 0.49 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 2 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH seguido de 0.5 M NH3 en MeOH) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (40 mg, 83%), umax (CHCI3)/cm"1 3022, 2871, 1664, 1556, 1450, 1399; m/z (ESI) C12H16Br2N4NaO requiere 412.9583, encontrado [M + H]+ 412.9582.
Ejemplo 26: 4-(3,5-dimetilpiridin-4-il)ciclohexanocarboxamida E26 Una solución de clorhidrato de 4-cloro-3,5-dimetilpiridina (0.10 g, 0.56 mmol) e isonipecotamida (0.22 mg, 1.7 mmol) en agua (1 .5 ml_) se calentó a una temperatura de 175°C durante 60 minutos, en un reactor de microondas. La mezcla se vertió en una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (20 ml_), se extractó con EtOAc (2 x 20 ml_). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 95:5) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (5 mg, 4%), m/z 234 (100%, [M + H]*); m/z (ESI) C13H2oN30 requiere 234.1601 encontrado [M + H]+ 234.1600.
Ejemplo 27: 1 -(3,5-dibromopiridin-4-il)pipericlina-4-carboxamida E27 E27 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3,5-dibromo-4-cloropiridina 18 (50 mg, 0.18 mmol), isonipecotamida (24 mg, 0.18 mmol), NMP (2 ml_) y trietilamina (51 µ?_, 0.37 mmol). El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo pálido (29 mg, 43%), m.p. 158-160°C; umax (CHCI3)/cm"1 3053, 2985, 1687, 1591; m/z (ESI) d t H ? 4Br2N 30 requiere 361.9498 encontrado [M + H]+ 361.9500.
Ejemplo 28: 1 -(5-cloropirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida E28 A una solución de clorhidrato de 4,5-dicloropirimidina 20 (0.20 g, 1.1 mmol) en DMF (4 mL) se le agregó trietilamina (1.5 mL 10 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó una solución de isonipecotamida (0.42 mg, 3.3 mmol) en DMF (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 mL) y se extractó con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2. MeOH, gradiente 98:2 -96.4) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (51 mg, 20%), m.p. 201°C a 202°C; umax (CHCI3)/cm 1 3023, 3014, 1724, 1682, 1448, 1360, 1219, 1037; m/z (ESI) C10H14CN4O requiere 241.0851, encontrado [M + H] + 241.0851.
Ejemplo 29: 1 -(5-bromopirimidin-4-il)piperid¡na-4-carboxam¡da E29 A una solución de clorhidrato de 5-bromo-4-cloropirimidina 21 (0.10 g, 0.36 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó trietilamina (0.51 mL 3.6 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó una solución de isonipecotamida (0.14 g, 1.1 mmol) en DMF (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 mL) y se extractó con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 98:2) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (60 mg, 58%), m.p. 188-190°C; umax (CHCI3)/cm"1 3012, 2853, 1682, 1566, 1447, 1359, 1144, 1017, 950; m/z (ESI) C 0H14BrN4O requiere 285.0346, encontrado [M + H]+ 285.0344. Ejemplo 30: 1 -(5-metilpirimidin-4-il)piperidina-4-carboxam¡da E30 A una solución de clorhidrato de 5-metil-4-cloropirimidina 22 (75 mg, 0.45 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó trietilamina (0.63 mL 4.5 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó una solución de isonipecotamida (64 mg, 0.50 mmol) en DMF (2 ml_) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 ml_) y se extractó con EtOAc (2 x 25 ml_). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, gradiente 98:2 a 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (25 mg, 25%), m.p. 182°C a 184°C; umax (CHCI3)/cm-1 3024, 1678, 1581, 1439, 1359, 1147, 948; m/z (ESI) C1lH17N40 requiere 221.1397, encontrado [M + H] + 221.1394.
Ejemplo 31: 1 -(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)piper¡dina-4-carboxamida E31 E31 A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0.11 g, 0.50 mmol) e isonipecotamida (77 mg, 0.60 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó trietilamina (77 pL, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La mezcla se vertió en una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (10 mL) y se extractó con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 98:2) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (174 mg, 95%), m/z (ESI) C10Hi2BrCIN4NaO requiere 340.9775 encontrado [M + Na]+ 340.9776.
Ejemplo 32j 1-(2-cloro-5-fenilpirimidin-4-¡l)piperidina-4-carboxamida E32 E31 E32 A una solución de 1 -(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida E31 (0.10 g, 0.31 mmol), ácido borónico de benceno (46 mg, 0.38 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 5 mol%) en DME (8 mL) se le agregó una solución 0.5 M de carbonato de sodio. La mezcla se calentó a reflujo durante 22 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH, seguido de 0.5 M NH3 en MeOH). El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 98:2) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (58 mg, 59%), m/z 317 (100%, MH + ); m/z (ESI) C16H18BrCIN40 requiere 317.1165 encontrado [M + H]+ 317.1161.
Ejemplo 33: 1 -(5-fen¡lpirimidin-4-il)piperid¡na-4-carboxamida E33 E32 E33 A mezcla de 1-(2-cloro-5-fenilpirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida E32 (35 mg, 0.11 mmol), acetato de potasio (22 mg, 0.22 mmol) y paladio sobre carbono al 10% en peso (3.5 mg) en ácido acético (2 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con AcOH (2 x 10 mL) y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 10:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (9 mg, 29%) m/z 283 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C16H19N40 requiere 283.1553 encontrado [M + H]+ 283.1549.
Ejemplo 34: 2-(1 -(3.5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-ilUiazol E34 A una solución de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carbotioamida 24 (23 mg, 0.079 mmol) en etanol (2 mL) se le agregó cloroacetaldehído (50% en peso H20) (0.26 mL 0.16 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla se concentró y se agregó cloroformo (10 mL) al residuo. La solución se lavó con agua (10 mL) y se extractó con cloroformo (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida para producir un aceite color café (40 mg). El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1, posteriormente hexano, EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color café pálido (5 mg, 20%), LC-MS (ESI) R, 2.79 minutos, m/z 314 (100%, M + ).
Ejemplo 35: 2-(1 -(3.5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)oxazol E35 A una solución de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (0.10 g, 0.36 mmol) en ácido polifosfórico (5 mL) a una temperatura de 80°C se le agregó carbonato de vinileno (35 mg, 0.40 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 170°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 mL). La mezcla se extractó con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL), una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 mL), agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida para producir un aceite incoloro (12 mg). El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1 posteriormente hexano, EtOAc, 1:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (13 mg, 12%), LC-MS (ESI) R, 2.66 minutos, m/z 298 (100%, M + ); m/z (ESI) C13H14CI2N3O requiere 298.0508 encontrado [M + H]+ 298.0507.
Ejemplo 36: 1 -(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 E36 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3-bromo-4-cloro-piridina (0.10 g, 0.52 mmol) e isonipecotamida (67 mg, 0.52 mmol) NMP (2 mL) y trietilamina (0.14 mL 1.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, gradiente 99:1 a 95:5) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (49 mg, 33%), LC-MS (ESI) R, 0.80 minutos, m/z 284 (100%, [M+H] + ; m/z (ESI) requiere 284.0393 encontrado [M + H]+ 284.0392.
Ejemplo 37j 1-(3-(4-metoxifenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E37 E36 E37 Se siguió el procedimiento general D (Ver Ejemplo 4) utilizando 1 -(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (50 mg, 0.17 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (32 mg, 0.21 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1.2 ml_) y carbonato de sodio 0.5 M (0.49 mL 0.25 mmol) durante 50 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, gradiente 97:3 a 95:5) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (49 mg, 89%), LC-MS (ESI) R, 1.28 minutos, m/z 312 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C18H22N302 requiere 312.1706 encontrado [M + H]+ 312.1705.
Ejemplo 38j 1 -(3-(tiofen-2-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E38 E38 Se siguió el procedimiento general D (Ver Ejemplo 4) utilizando 1 -(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (25 mg, 0.088 mmol), ácido tiofeno-2-borónico (13 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación utilizando gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (23 mg, 91%), LC-MS (ESI) R, 1.17 minutos, m/z 288 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C15H18N3OS requiere 288.1165 encontrado [M + H]* 288.1163.
Ejemplos 39 v 40: 1 -(3-bromo-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4- carboxamida E39 v 1 -(3.5-difenilpiridin-4-il)piperidina-4- carboxamida E40 E27 E39 E40 A una solución de 1 -(3,5-dibromopiridin-4-il)piperidina-4- carboxamida E27 (50 mg, 0.14 mmol), ácido borónico de benceno (70 mg, 0.58 mmol) y fosfato de potasio (0.20 g, 0.96 mmol) en tolueno (1.5 mL) se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0.014 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 170°C en un reactor de microondas durante 45 minutos, posteriormente se vertió en una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (25 mL). La mezcla se extractó con EtOAc (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 98:2) para producir una mezcla 2:3 de productos mono- y b/s-acoplados. Las muestras analíticas se purificaron en forma adicional mediante HPLC de preparación (MeCN, H20 5:95): 1 -(3-bromo-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E39: (4.2 mg, 8%), m.p. 220°C a 222°C; umax (CHCI3)/cm-1 3029, 1684, 1441, 1383; m/z (ESI) C17H19BrN30 requiere 360.0706, encontrado [ + H]+ 360.0706. 1 -(3,5-difenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E40: (14 mg, 28%), umax (CHCI3)/cm'1 3039, 1731, 1375, 1249, 1045, 1016; m/z (ESI ) C23H24N3O requiere 358.1914, encontrado [M + H]+ 358.1911.
Ejemplo 41: 1 -(3-bromo-5-(4-(trifluorometil)fenil)pir¡din-4-¡I )piperidina-4-carboxamida E41 A una solución de 1 -(3,5-dibromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E27 (50 mg, 0.14 mmol), ácido borónico de 4-trifluorometilbenceno (0.11 g, 0.56 mmol) y fosfato de potasio (0.20 g, 0.96 mmol) en tolueno (4 ml_) se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (18 mg, 10 mol%). La mezcla se calentó a una temperatura de 170°C en un reactor de microondas durante 60 minutos, posteriormente se vertió en una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (25 mL). La mezcla se extractó con EtOAc (2 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 98:2) y se purificaron en forma adicional mediante HPLC de preparación (H20, MeCN, gradiente 90:10 a 10:90 sobre 30 minutos) (11 mg, 9%), m/z (ESI) C18H18BrF3N30 requiere 428.0580 encontrado [M + H]+ 428.0574.
Ejemplo 42j 1 - (3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)-piperidina-4-carboxamida E42 Se siguió el procedimiento general D (Ver Ejemplo 4) utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmol), ácido borónico de benceno (13 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (H20, MeCN, gradiente 90:10 a 10:90 durante 30 minutos) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (6 mg, 22%), LC-MS (ESI) R,, 1.63 minutos, m/z 316 (100%, [M + H] + ; m/z (ESI) C17H18CIN3NaO requiere 338.1031 encontrado [M + Na] + 338.1030.
Ejemplo 43: 1-(3-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-4-¡l)p¡peridina-4-carboxamida E43 23 E43 Se siguió el procedimiento general D (Ver Ejemplo 4) utilizando 1 -(3, 5-dicloropiri din -4-il)piperi dina -4 -carboxamida (24 mg, 0.088 mmol), ácido borónico de 4-metoxibenceno (16 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (CH3CN, H20, 23:77) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (9 mg, 30%), LC-MS (ESI) R, 1.67 minutos, m/z 346 (100%, [M + H] + ; m/z (ESI) C18H21CIN302 requiere 346.1317 encontrado [M + H]+ 346.1317.
Ejemplo 44: 1 -(3-cloro-5-( 1 H- i razo l-5-il)pir¡ din -4-il)piperidina-4-carboxamida E44 23 E44 Se siguió el procedimiento general D (Ver Ejemplo 4) utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida (24 mg, 0.088 mmol), éster de pinacol de ácido 1 H-pirazol-5-borónico (19 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmol) durante 30 min. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (18 mg, 67%), LC-MS (ESI) R( 1.06 minutos, m/z 306 (100%, [M + H]+; m/z (ESI) C14H17CIN50 requiere 306.11 16 encontrado [M + H]+ 306.1114.
Ejemplo 45: 1 -(3-cloro-5-( 1.5-dimetil-1 H-pirazol-4-in iridin-4-inpiperidina-4-carboxamida E45 Procedimiento General E A una suspensión de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (75 mg, 0.27 mmol), éster de pinacol de ácido borónico de 1 ,5-dimetil-4-pirazol (76 mg, 0.34 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16 mg, 5 mol%) en acetonitrilo (3 ml_) se le agregó una solución 0.5 M de carbonato de sodio (0.77 ml_ 0.38 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 150°C durante 45 minutos. Una vez enfriada, la reacción se concentró in vacuo y se cargó en seco sobre sílice. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 97:3-80:20, biotage 25+S) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro claro (24 mg, 26%), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 1.49 minutos, m/z 334 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C16H2oN5OCI requiere 333.1356, encontrado [M + H]+ 333.1354.
Ejemplo 46: 1 -(3-cloro-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E46 23 E46 Se siguió el procedimiento general E utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida (75 mg, 0.27 mmol), ácido 2-(metiltio)pirimidina-5-borónico (58 mg, 0.34 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16 mg, 5 mol%), acetonitrilo (3 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.77 ml_, 0.38 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 96:4-82:18, biotage 25 + S) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (11 mg, 11%), junto con la 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida recuperada en la forma de un sólido color blanco (41 mg, 55% RSM), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.14 minutos, m/z 364 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C16H18N5OSCI requiere 363.09206, encontrado [M + H] + 363.0922.
Ejemplo 47: 1 -(3-cloro-5-( 1.3-d i metí I - 1 H-pirazol-4-il) iridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E47 23 E47 Se siguió el procedimiento general E utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperid¡na-4-carboxamida (75 mg, 0.27 mmol), 1 ,3-dimetil-4-pinacolboranil-1 H-pirazol (76 mg, 0.34 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16 mg, 5 mol%), acetonitrilo (3 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.77 mL, 0.38 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 94:6-80:20, biotage 25 + S) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (16 mg, 18%), junto con la 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)p¡perid¡na-4-carboxamida recuperada (30 mg, 40% RSM ), LC-MS (ESI, 4 minutos) R,, 1.40 minutos, m/z 334 (100%, [M + H]+; m/z (ESI) C16H2oN5OCI requiere 333.1356, encontrado [ + H]+ 333.1356.
Ejemplo 48: 1-(3,5-d¡cloropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo E48 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3,4,5-tricloropiridina (0.50 g, 2.7 mmol), isonipecotamida (0.30 mg, 2.7 mmol), NMP (15 ml_) y trietilamina (0.76 ml_, 5.5 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 99:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (228 mg, 33%), m/z (ESI) ????12??2?3 requiere 256.0403 encontrado [M + H]+ 256.0409.
Ejemplo 49: 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metilpiperidina-4-carbonitrilo E49 E48 E49 A una solución de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo E48 (90 mg, 0.35 mmol) en THF (1.5 ml_), a una temperatura de -78°C, se le agregó una solución 1 M LDA en THF (0.38 mL, 0.38 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de -78°C antes de templarse a temperatura ambiente. Después de 60 minutos, se agregó yoduro de metilo (31 ?, 0.5 mmol). La mezcla se agitó durante 60 minutos adicionales a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la adición de agua (5 mL). La mezcla se extractó con CH2CI2 (3 x 5 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gS04 y concentraron bajo presión reducida hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano, EtOAc, 100:0-80:20, biotage 25 + M) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (34 mg, 36%), junto con el 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo recuperado (23 mg, 25%), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 3.09 minutos, m/z 270 (100%, M + ); m/z (ESI) C12H13CI2N3 requiere 269.0487 encontrado [M + H]+ 289.0488.
Ejemplo 50: 1 -(3-cloro-5-(4-fluorofenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E50 23 E50 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida (24 mg, 0.088 mmol), ácido borónico de 4-fluorobenceno (15 mg, 0.11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título impuro (19 mg), el cual se purificó en forma adicional mediante HPLC de preparación (CH3CN, H20, gradiente 1 :9 a 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco, LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R(> 1.71 minutos, m/z 334 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C17H18CIFN30 requiere 334.1117 encontrado [M + H]+ 334.1116.
Ejemplo 51j 1-(3-cloro-5-(4-trifluorometil)fenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E51 E51 23 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)p¡perid¡na-4-carboxamida (24 mg, 0.088 mmol), ácido borónico de (4-trifluorometil)benceno (20 mg, 0.11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 ml_, 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) seguido de HPLC de preparación (CH3CN, H20, gradiente 1:9 a 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (10 mg, 30%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 2.26 minutos, m/z 384 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C18H18CIF3N30 requiere 384.1085 encontrado [M + H]+ 384.1084.
Ejem lo 52: 1 -(3-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E52 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (25 mg, 0.088 mmol), ácido 4-flouro-3-metilfenilborónico (16 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL 0.12 mmol) y acetonitrilo (1 mL) durante 50 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (15 mg, 56%), LC-MS (ESI 3.5 minutos) 1.46 minutos, m/z 314 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C18H2iFN30 requiere 314.1663 encontrado [M + H]+ 314.1658.
Ejemplo 53: 1 -(3-(3,5-d¡metilisoxazol-4-ihpiridin-4-¡npiperidina-4-carboxamida E53 E36 E53 Se siguió el procedimiento general E utilizando 1-(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (100 mg, 0.35 mmol), ácido borónico de 3,5-dimetil-4-isoxazol (74 mg, 0.53 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 5 mol%), acetonitrilo (4 mL) y carbonato de sodio 0.5 (1.1 mL, 0.53 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 97:3-80:20, biotage 25 + S) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (18 mg, 17%), junto con 1-(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida (10 mg, 10% RSM), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 0.76 minutos, m/z 301 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI, R, 1.22 minutos) C 6H2oN402 requiere 300.1587, encontrado [M + H]+ 300.1591.
Ejemplos 54 y 55: 8-(3.5-dicloropiridin-4-il)-1 -fenil-1.3.8-triazaspiro[4.51decan-4-ona E54 v 1 -(3.5-dicloropiridin-4-¡l)-4-(fenilamino)piperidina-4-carboxamida E55 E54 I siguió el procedimiento general D utilizando tricloropiridina (120 mg, 0.66 mmol), 1 -fenil-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona (150 mg, 0.66 mmol), NMP (3.6 mi) y trietilamina (0.19 mi, 1.3 mmol) para proporcionar un sólido aceitoso crudo color naranja (105 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano, EtOAc, 80:20-10:90, biotage 25 + S) para producir el compuesto del título impuro E54 en la forma de un sólido color crema (39 mg) y el compuesto del título impuro E55 en la forma de un sólido color crema (97 mg). Ambos productos se purificaron en forma adicional mediante cristalización en EtOAc/Et20 para proporcionar el compuesto del título E54 en la forma de un sólido color crema (13 mg, 5%) y compuesto del título E55 en la forma de un sólido color crema (46 mg, 19%). 8-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-ona E54: LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 3.26 minutos, m/z 377 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) Ci8H18N4CI20 requiere 376.0858, encontrado [M + H]+ 364.0869. 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(fenilamino)piperidina-4- carboxamida E55: LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.99 minutos, m/z 365 (100%, [? + ??; m/z (ESI) C17H18N4Cl20 requiere 364.0858, encontrado [M + H]+ 364.0851.
Ejemplo 56: 1-(3-cloro-5-(pirimidin-5-il)piridin-4-il)piperidina-4carboxamida E56 23 E56 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmol), ácido brorónico de pirimidin-5-ilo (12 mg, 0.11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (26 mg, 95%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.19 minutos, m/z 318 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C15H17CIN50 requiere 318.1116 encontrado [M + H]+ 318.1114.
Ejemplo 57j 1 -(3-(tiofen-3-il)piridin-4-¡npi eridina-4-carboxamida E57 E36 E57 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (17 mg, 0.060 mmol), ácido tiofeno-3-borónico (9.2 mg, 0.072 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3.5 mg, 5 mol%), carbonato de sodio 0.5 M (0.17 ml_ 0.084 mmol) y acetonitrilo (1 ml_) durante 50 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación (CH2CI2, eOH, 10:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (13 mg, 76%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) Rf 1.12 minutos, m/z 288 (100%, [? + ??; m/z (ESI) C15H18N3OS requiere 288.1165 encontrado [M + H]+ 288.1163.
Ejemplo 58: 1 -(3-cloro-5-( 1.3 , 5-t ri me ti I - 1 H-pirazol-4-¡npiridin-4-il )piperidina-4-carboxamida E58 23 E58 Se siguió el procedimiento general E utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (75 mg, 0.27 mmol), éster de pinacol 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-borónico (65 mg, 0.27 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16 mg, 5 mol%), acetonitrilo (3 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.77 mL 0.38 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 94:6-80:20, biotage 25 + S) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo muy pálido (34 mg, 35%), junto con 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida recuperado (52 mg, 57% RSM), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 1.55 minutos, m/z 348 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C17H22N5OCI requiere 347.1513, encontrado [M + H] + 347.1508.
Ejemplo 59: 8-(3,5-dicloro iridin-4-¡n-2,8-diazaspiror4.51decan-1-ona E59 E59 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3,4,5-tricloropiridina (100 mg, 0.55 mmol), 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona. HCI (85 mg, 0.55 mmol, Commercial ASW MedChem Inc.). NMP (3.0 mi) y trietilamina (0.23 mi, 1.6 mmol) para proporcionar un sólido aceitoso crudo color naranja/blanco (458 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 97:3) para proporcionar el compuesto del título impuro en la forma de un sólido blanco aceitoso (110 mg). La purificación adicional mediante trituración en Et20 produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (57 mg, 35%), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.66 minutos, m/z 300 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) Ci3H15N3Cl20 requiere 299.0593, encontrado [M + H]+ 300.0665.
Ejemplo 60j 8-(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)-2,8-diazaspirof4.5ldecan-1 -ona E60 Se siguió el procedimiento general E utilizando 8-(3,5-dicloropirídin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1 -ona E59 (38 mg, 0.13 mmol), ácido borónico de fenilo (19 mg, 0.16 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7.3 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1.4 mi) y carbonato de sodio 0.5 M (0.35 mi, 0.18 mmol). El producto crudo se purificó medíante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 97:3) seguido de HPLC de preparación (CH3CN, H20, gradiente 1:9 a 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (12 mg, 28%), junto con el material de partida recuperado en la forma de un aceite incoloro claro (10 mg, 23% RSM), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.22 minutos, m/z 342 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C19H2o 3CIO requiere 341.1295, encontrado [M + H]+ 341.1301.
Ejemplo 61: (1 -(3.5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-ihmetanol E61 E61 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3,4,5-tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), piperidin-4-ilmetanol (35 mg, 0.30 mmol), trietilamina (76 µ?_, 0.54 mmol) y NMP (1.5 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano, EtOAc, 85:15) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (51 mg, 71%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 2.49 minutos, m/z 261 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C11H15CI2N20 requiere 261.0556 encontrado [M + H]+ 261.0558; HPLC R, 6.68 minutos, 100%.
Ejemplo 62: (f?.S)-1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitrilo E62 14 E62 Se siguió el procedimiento general D utilizando (R,S)-^-(3,5-dicloropiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitrilo 14 (25 mg, 0.10 mmol), ácido borónico de benceno (15 mg, 0.12 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg, 5 mol%), carbonato de sodio 0.5 M (0.29 mL, 0.14 mmol) y acetonitrilo (1 mL) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (CH3CN, H20, gradiente 1:9 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (8 mg, 27%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.64 minutos, m/z 284 (100%, [M+Na] + ).
Ejemplo 63: 1 -(3.5-dicloropiridin-4-ih-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo E63 E63 A una solución de /V-Boc-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (130 mg, 0.47 mmol) en CH2CI2 (8 ml_) se le agregó ácido trifluoroacético (0.86 ml_ 1 1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la evaporación y se azeotropó con tolueno (2 x 25 mi). El producto crudo se disolvió en NMP (4.3 mi) y se agregó 3,4,5-tricloropiridina (135 mg, 0.74 mmol) seguido de trietilamina (0.42 ml_ 3.0 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 220°C durante 60 minutos. La mezcla se vertió en una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (50 mL) y se extractó con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite crudo café pálido/naranja (175 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (ciclohexano, EtOAc, 99:1-88:12, biotage 25 + S) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro claro (85 mg, 56%), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 3.36 minutos, m/z 317 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C^H^NsOzClz requiere 316.0745, encontrado [M + H]+ 316.0745.
Ejemplo 64: (f?,S)-1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida E64 E21 E64 Se siguió el procedimiento general D utilizando (ft,S)-(3,5-dicloropiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida E21 (23 mg, 0.088 mmol), ácido borónico de benceno (13 mg, 0.11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 ml_) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, eOH, 10:1), para proporcionar un sólido color blanco(14 mg), seguido de HPLC de preparación (H20, MeCN, gradiente 90:10 a 10:90 durante 30 minutos) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco, LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.32 minutos, m/z 302 (100%, [M + H]+); m/z (ESI) C16H17CIN30 requiere 302.1055 encontrado [M + H]+ 302.1047.
Ejemplo 65j 1-(5-cloro-3,4'-bipiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E65 E65 23 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmol), ácido piridin-4-ilo borónico (12 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 5 M (0.25 mL, 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (5 mg, 18%), LC- S (ESI, 3.5 minutos) R, 1.10 minutos, m/z 317 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C16H18CIN40 requiere 317.1164 encontrado [M + H]+ 317.1160.
Ejemplo 66: 1-(3-ciclopropilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E66 E36 E66 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3-bromopirídin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (25 mg, 0.088 mmol), ácido borónico de ciclopropilo (9.4 mg, 0.44 mmol), tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), carbonato de sodio 5 M (0.25 mL, 0.12 mmol) y acetonitrilo (1 mL) durante 50 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre sílice (CH2CI2, MeOH 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (4 mg, 19%), LC-MS (ESI, 3.5 min) R, 0.97 minutos, m/z 246 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C14H19N30 requiere 246.1601 encontrado [M + H]+ 246.1596.
Ejemplo 67: 1 -(3-(1 H-pirazol-4-¡npiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E67 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (25 mg, 0.088 mmol), éster de pinacol de ácido 1 H-pirazol-4-borón¡co (21 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), carbonato de sodio 5 M (0.25 mL 0.12 mmol) y acetonitrilo (1 mL) durante 50 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (H20, MeCN, 95:5) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (11 mg, 46%), m/z (ESI) C14H18N50 requiere 272.1506 encontrado [M + H]+ 272.1509.
Ejemplo 68: 1 -(3-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E68 E36 E68 A una mezcla de 1 -(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (20 mg, 0.070 mmol), ácido fenilborónico (17 mg, 0.14 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (8 mg, 10 mol%) en tolueno (1.5 mL) se le agregó fosfato de potasio (45 mg, 0.21 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 170°C en un reactor de microondas durante 45 minutos, posteriormente se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (25 mL). La mezcla se extractó con EtOAc (2 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 95:5) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (5 mg, 25%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) Rf 1.28 minutos, m/z 282 (100%, [M + H] + ), m/z (ESI) C17H2oN30 requiere 282.1601 encontrado [M + H]+ 282.1597.
Ejemplo 69: (1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il metanamina E69 23 E69 A una solución de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (30 mg, 0.11 mmol) en THF (2 mL), a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de 1 M de complejo de THF borano en THF (11.1 mL 1.1 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora antes de templar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas adicionales. A la reacción se le agregó 2M HCI (2ml), la mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extractó con EtOAc (2 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL). Los extractos acuosos combinados se hicieron base con carbonato de hidrógeno de sodio saturado y posteriormente se extractaron con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro crudo (8 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 97:3 a CH2CI2, NH3 metanólico 1 M, 9:1) para proporcionar el compuesto del título, LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.45 minutos, m/z 260 (91 %, [M + H] + ).
Ejemplo 70: 1-(3-cloro-5-(4-dimetilamino)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E70 23 E70 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmol), ácido borónico de (4-dimetilamino)benceno (17 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 5 M (0.25 ml_ 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) seguido de HPLC de preparación (CH3CN, H20, gradiente 1 :9 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (4 mg, 13%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.54 minutos, m/z 359 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C19H24Cl3N40 requiere 359.1633 encontrado [M + H] + 359.1633.
Ejemplo 71: 1 -(3-cloro-5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E71 E71 23 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmol), éster de pinacol de ácido 1 -metil-1 --pirazol-4-borónico (20 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 mol%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 5 (0.25 mL 0.12 mmol) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (8 mg, 29%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.20 minutos, m/z 320 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C15H19CIN50 requiere 320.1273 encontrado [M + H]+ 320.1272.
Ejemplo 72j 1-(5-cloro-6'-(dimetilamino)-3,3'-bipiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E72 E72 23 Se siguió el procedimiento general E utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (50 mg, 0.18 mmol), sal 2HCI de ácido 2-(/V,A/-dimetilamino)piridina-5-borónico (55 mg, 0.23 mmol), tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (11 mg, 5 mol%), acetonitrilo (2 mL) y carbonato de sodio 5 M (1.3 mL 0.66 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 96:4-82:18, biotage 25 + S) seguido de TLC de preparación (CH2CI2, MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema (6 mg, 9%), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 1.28 minutos, m/z 360 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C17H22N5OCI requiere 359.1513, encontrado [ + H] + 359.151 1.
Ejemplo 73: A/-(1-(3.5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)acetamida E73 E73 Se siguió el procedimiento general C utilizando 3,4,5-tricloropiridina (50 mg, 0.27 mmol), 4-acetamidopiperidina (43 mg, 0.30 mmol), trietilamina (76 pL, 0.54 mmol) y NMP (1.5 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (hexano, EtOAc, MeOH, 1:1:0.05) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (7 mg, 9%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 2.25 min; m/z (ESI) C12H16Cl2N30 requiere 288.0665 encontrado [M + H]+ 288.0664; HPLC R, 5.98 minutos, 100%.
Ejemplo 74: 1 -(3-cloro-5-(4-metoxifeninpiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida E74 E21 E74 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida E21 (23 mg, 0.088 mmoles), ácido borónico de 4-metoxibenceno (13 mg, 0.11 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 moles%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmoles) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título impuro en la forma de un sólido color blanco (15 mg). La purificación adicional mediante hplc de preparación (H20, MeCN, gradiente 90:10 a 10:90 durante 30 minutos) produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco, LC-MS (ESI, 3.5 minutos) Rf, 1.40 minutos, m/z 332 (100%, [M + H] + )¡ m/z (ESI, 3.5 minutos) C17H18CIN3Na02 requiere 354.0980 encontrado [M + Na]+ 354.0980 Ejemplo 75: 1 -(5-cloro-3,3'-bipiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E75 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmoles), ácido borónico de piridin-3-ilo (12 mg, 0.11 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 moles%), acetonitrilo (1 ml_) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmoles) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (7 mg, 25%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.06 minutos, m/z 317 (100%, [ + H]+); m/z (ESI) C16H18CIN40 requiere 317.1 164 encontrado [M + H]+ 317.1161.
Ejemplo 76j 1-(3-cloro-5-(2-metox¡pirimidin-5-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E76 23 E76 Se siguió el procedimiento general E utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (75 mg, 0.27 mmoles), ácido 2-metoxipirimidina-5-borónico (53 mg, 0.34 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (16 mg, 5 moles%), acetonitrilo (3 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.77 mL, 0.38 mmoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 96:4-82:18, biotage 25 + S) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema (20 mg, 21%), junto con la 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida recuperada en la forma de un sólido color blanco (32 mg, 43% RSM), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 1.76 minutos, m/z 348 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C16Hi8N502CI requiere 347.1149, encontrado [M + H] + 347.1147.
Ejemplo 77: 1 -(3-cloro-5-(3,4-difluorofenil)piridin-4-M) iperidina-4-carboxamida E77 23 E77 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmoles), ácido borónico 3,4-difluorobenceno (17 mg, 0.11 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 moles%), acetonitrilo (1 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmoles) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1), para proporcionar el compuesto del título impuro en la forma de un sólido color blanco (16 mg) seguido de hplc de preparación (CH3CN, H20, gradiente 1:9 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.91 minutos, m/z 352 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C17H16CIF2N30 requiere 352.1023 encontrado [M + H]+ 352.1017.
Ejemplo 78: 1-(3-cloro-5-(1H-pirazol-4-il^piridin-4-il piperidina-4-carboxamida E78 23 E78 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmoles), éster de pinacol de ácido 1 -/-pirazol-4-borónico (12 mg, 0.11 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 moles%), acetonitrilo (1 ml_) y carbonato de sodio 0.5 M (0.25 ml_, 0.12 mmoles) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (18 mg, 67%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.06 minutos, m/z 306 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C14H17CIN50 requiere 306.1116 encontrado [M + H]+ 306.1 114. Ejemplo 79: 1-(3-cloro-5-(tiofen-2-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E79 23 E79 Se siguió el procedimiento general E utilizando el compuesto 1 - (3,5 -d icio ropiridin-4-¡l)piperidina-4-carboxam¡da 23 (75 mg, 0.27 mmoles), ácido borónico de 2-tiofeno (44 mg, 0.34 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (16 mg, 0.014 mmoles), acetonitrilo (3 mL) y M carbonato de sodio 0.5 (0.77 mL, 0.38 mmoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 96:4-80:20, biotage 25 + S) para proporcionar una mezcla de material de partida y producto (50 mg, 2:5), junto con material de partida de monocloro deshalogenado (7 mg, 11%). La mezcla del material de partida/producto se purificó en forma adicional mediante hplc de preparación (CH3CN, H20, gradiente 1:9 a 9:1, 15 minutos) para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 10%) en la forma de un aceite incoloro claro, junto con la 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida recuperada (30 mg, 40%) en la forma de un sólido color blanco, LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.31 minutos, m/z 322 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C15H16N3OSCI requiere 321.0703, encontrado [M + H]+ 321.0700.
Ejemplo 80j 1 -(3-bromo-5-cloropiridin-4-ihpiperidina-4-carboxamida E80 E36 E80 A una solución de 1 -(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (100 mg, 0.35 mmoles) en DMF (7.00 mL) se le agregó /V-clorosuccinimida (94 mg, 0.70 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó durante 8 horas antes de dividirse entre EtOAc y agua (100 mi cada uno), la capa orgánica separada se lavó con agua (2 x 75 mi), salmuera (20 mL), se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo pálido claro (82 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 98:2-84:16, biotage 25 + S) seguido de cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, EtOH, 96:4-82:18, biotage 14 + M) para proporcionar una mezcla del compuesto del título y el subproducto de 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida como un sólido color blanco (20 mg). La mezcla se purificó en forma adicional mediante hplc de preparación (MeOH, H20, 9:20, 25 minutos) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.46 minutos, m/z 320 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C11H13N3OCIBr requiere 316.9931, encontrado [M + H]+ 318.0003. Ejemplo 81 : 1 -(3-(4-trifluorometilfenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E81 E36 E81 Se siguió el procedimiento general D utilizando compuesto 1 -(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E36 (25 mg, 0.088 mmoles), ácido 4-trifluorometifenilborónico (20 mg, 0.11 mmoles), tetraquis (trifenilfosfina)paladio(O) (5 mg, 5 moles%), carbonato de sodio 0.5 M (0.25 mL, 0.12 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) durante 50 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (28 mg, 91%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) Rf 1.51 minutos, m/z 350 (100%, [M + H]+); m/z (ESI) C18H19F3N30 requiere 350.1475 encontrado [ + H]+ 350.1478. Ejemplos 82 v 83: -(3-bromo-5-o-tolilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E82 v 1 -(3.5-dio-tolilpiridin-4-il)piperid¡na-4-carboxamida E83 EB2 E83 E27 A una solución de 1 -(3,5-dibromopiridin-4-il)p¡peridina-4-carboxamida E27 (50 mg, 0.14 mmoles), ácido o-tolilborónico (77 mg, 0.56 mmoles) y fosfato de potasio (0.20 g, 0.96 mmoles) en tolueno (4 mL) se le agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 10 moles%). La mezcla se calentó a una temperatura de 170°C en un reactor de microondas durante 45 minutos, posteriormente se vertió en una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (25 mL). La mezcla se extractó con EtOAc (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 98:2) para proporcionar el compuesto del título impuro en la forma de un sólido color blanco (23 mg). La purificación adicional mediante hplc de preparación produjo ambos compuestos del título en la forma de sólidos color blanco. 1 -(3-bromo-5-o-tolilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E82: (13 mg, 24%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.85 minutos, m/z 376 (100%, [M + H]+); m/z (ESI) C25H28N30 requiere 374.0863 encontrado [M + H]+ 374.0860. 1 - (3,5-dio-tolilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E83: (3.3 mg, 6%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.66 minutos, m/z 386 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C18H21BrN30 requiere 386.2227 encontrado [ + H]+ 386.2225.
Ejemplo 84: 1 -(3-cloro-5-(3,4-trimetoxifenil)piridin-il-piperidina-4-carboxamida E84 Se siguió el procedimiento general D utilizando compuestos 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida 23 (24 mg, 0.088 mmoles), ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (22 mg, 0.11 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 5 moles%), carbonato de sodio 0.5 M (0.25 ml_, 0.12 mmoles) y acetonitrilo (1 ml_) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título impuro en la forma de un aceite incoloro (17 mg). La purificación adicional mediante hplc de preparación, produjo el compuesto del título, LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.71 minutos, m/z 406 (100%, [M + H] + ); m/z (ESI) C20H25CIN3O4 requiere 406.1528 encontrado [M + H]+ 406.1526.
Ejemplo 85: 1 -(5-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida E85 E29 E85 Se siguió el procedimiento general D utilizando 1-(5-bromopirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida E29 (11 mg, 0.039 mmoles), ácido 4-metoxifenilborónico (7 mg, 0.046 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2.5 mg, 5 moles%), carbonato de sodio 0.5 (0.11 mL, 0.054 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, eOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (5 mg, 41%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.33 minutos, m/z 312 (100%, [M + H]+) Ejemplo 86j 1-(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo E86 E48 E86 Se siguió el procedimiento general D utilizando dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo E48 (100 mg, 0.39 mmoles), ácido fenilborónico (57 mg, 0.47 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (22 mg, 5 moles%), carbonato de sodio 0.5 M (1.1 ml_, 0.55 mmoles) y acetonitrilo (3.5 ml_) durante 45 minutos. El producto crudo se purificó mediante hplc de preparación (H20, MeCN, 90:10-10:90, 30 minutos) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 22%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 2.24 minutos, m/z 298 (100%, [M + H]+).
Ejemplo 87: ácido 1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-carboxílico E87 E86 E87 Una solución de 1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo E86 (16 mg, 0.054 mmoles) se calentó en ácido hidroclórico 6M (1 ml_) durante 2 horas a una temperatura de 100°C. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó sobre un cartucho de SCX-2 (MeOH, seguido de 0.5 M NH3 en MeOH). El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 30%), LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.13 minutos, m/z 317 (100%, M + H] + ).
Ejemplo 88: ácido 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico E88 E48 E88 Una solución de -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo E48 (25 mg, 0.097 mmoles) fue calentada en ácido hidroclórico (2 ml_) durante 3 horas a una temperatura de 100°C. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH, seguido de 0.5 M NH3 en MeOH). El producto crudo (16 mg) se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título, LC-MS (ESI, 4 minutos) R, 2.83 minutos, m/z 275 (100%, M + H]+); m/z (ESI) d 1 ?t 2CI2N202 requiere 275.0349 encontrado [M + H]+ 275.0349.
Ejemplo 89j 2-(1-(3-cloro-5-fen¡lpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamido)etilcarbamato de bencilo E89 Se siguió el procedimiento general D utilizando carbamato de bencil-2-(1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamido)etilo 11 (105 mg, 0.23 mmoles), ácido fenilborónico (34 mg, 0.28 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (13 mg, 5 moles%), carbonato de sodio 0.5 M (0.65 mL, 0.33 mmoles) y acetonitrilo (2.5 mL) durante 45 minutos. El producto crudo se purificó mediante tic de preparación sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título impuro (32 mg). La purificación adicional mediante hplc de preparación, produjo el compuesto del título, LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 2.43 minutos, m/z 494 (100%, [M + H] + ).
Ejemplo 90j /V-(2-aminoetil)-1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E90 A una solución de etilcarbamato de bencil-2-(1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamido) E89 (39 mg, 0.079 mmoles) en CH2CI2 (2 mL), a una temperatura de 0°C, se le agregó TMSI (34 pL, 0.24 mmoles). La reacción se templó a temperatura ambiente durante 3 horas y posteriormente se concentró bajo presión reducida y se purificó sobre un cartucho SCX-2 (MeOH, seguido de NH3 0.5 M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 81%), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.33 minutos, m/z 359 (40%, [M + H] + ); m/z (ESI) C19H24CIN40 requiere 359.1623 encontrado [M + H]+ 359.1633. Ejemplo 91: 1 -(3.5-bis(4-metoxifenil)piridin-4-ihpiperidina-4-carboxamida E91 Siguió el procedimiento general D utilizando 1-(3,5-dibromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida E27 (50 mg, 0.14 mmoles), ácido 4-metoxifenilborónico (25 mg, 0.15 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 5 moles%), acetonitrilo (1.4 mL) y carbonato de sodio 0.5 M (0.27 ml_, 0.16 mmoles) durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, MeOH, 98:2) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (39 mg), LC-MS (ESI, 3.5 minutos) R, 1.68 minutos, m/z 418 (100%, [M + H]+).
Ejemplo 92: Ensayo de actividad Se evaluó la actividad inhibidora de la trayectoria Wnt utilizando un ensayo a base de célula reportera de luciferasa. La línea de célula reportera de luciferasa se desarrolló en células HEK293, que contenían una construcción de receptor de estrógeno-DSH (ER-DSH) y una construcción de TCF-luciferasa-IRES-GFP.
Se llevó a cabo un ensayo de alto rendimiento induciendo la transcripción dependiente de TCF en la línea de célula ER-DSH HEK293 mediante la adición de estrógeno (2 µ?), dando como resultado un incremento de al menos 14 veces en la actividad de reportero medida en 24 horas.
Se utilizaron ensayos de desconvolución primarios y secundarios subsecuentes, para evaluar los compuestos. Primero, los compuestos fueron probados para la actividad inhibidora en células HEK293 transfectadas temporalmente con plásmido reportero de luciferasa-TCF solo en combinación con un plásmido DSH inducible-ER. La inducción de la trayectoria se llevó ya sea con estradiol o BIO. Se utilizó un plásmido de luciferasa TK-Renilla como un control co-transfectado para identificar compuestos con especificidad para señalización Wnt en comparación con transcripción general.
Los compuestos particulares de la presente invención, poseen un IC50 en el ensayo de luciferasa antes mencionado, menor a 10 µ?. Los compuestos preferidos tienen un IC50 menor a 1 µ y los compuestos más preferidos tienen un IC50 menor a 0.5 µ?.
Los valores de actividad ilustrativa para compuestos particulares de la presente invención en el ensayo de reportero Luciferasa descrito anteriormente se muestran en la tabla A que se encuentra a continuación: Tabla A Los compuestos se probaron en forma adicional en ensayos similares en donde se indujo la trayectoria mediante expresión constitutiva de DN-LRP (un componente de receptor Wnt), Ax-2 (una forma negativa dominante de axin), DN-ß-catenin (una forma estabilizada de ß-catenin) y VP16-TCF (un factor de transcripción TCF activo en la ausencia de ß-catenin).
La actividad inhibidora de crecimiento de compuestos también se determinó contra un pequeño panel de línea de célula colorrectal humana (HCT116, HT29 y SW480).
Se descubrió que ciertos compuestos tienen un Gl50 contra la línea de célula HT29 menor a 100 µ?, y un IC50 contra el vector de reportero de Luciferasa menor a 100 µ?.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde W, X y Y cada uno son independientemente CH, C(R4) o N; Z es C(R6) o N; R1 y R2 cada uno son independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo; o R y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, pueden formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; R3 y R4 cada uno son independientemente halo o un grupo seleccionado de d.6 alquilo, C1-6 alcoxi, carbociclilo y heterociclilo, y cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; cuando Z es N, R5 es R7, -C(0)R7, -C(0)OR7-, -S(0),R7, -C(0)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, -S(0),N(R7)R8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra; cuando Z es C(R6), R5 es H, CN, C(0)OH, -C(0)R7, -C(0)OR7-, -S(0),R7, -N(R6)R7, -C(0)N(R7)R8, -C(S)N(R7)R8-, - S(0),N(R7)R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0),R8 o un grupo C1-6 alquilo o heterociclilo, el cual es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra; R6 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, -OH, R5, (CH2)mR5 o -N(R7)R8; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren pueden formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra; R7 y R8 cada uno son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de C1-6 alquilo que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra; o R7 y R8 pueden ser enlazados de modo que, junto con los átomos a los cuales se adhieren, formen un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra; cada Ra es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, oxo, nitro, -ORb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -S(0),Rb, -N(Rb)Rc, -N(Rb)C(0)Rc, -C(0)N(Rb)Rc, -S(0),N(Rb)Rc y Rd; Rb y Rc cada uno es independientemente hidrógeno o Rd; Rd se selecciona de hidrocarbilo (por ejemplo Ci -6alquilo), carbociclilo, carbociclil-C! -6a I q u i lo y heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo, C -6 alcoxi; I es 0, 1 ó 2; y m y n cada uno son independientemente 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula (II): (II) en donde T es un enlace o -CH2-.
3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque X y Y cada uno son CH.
4. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque W es C(R4) o N.
5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es halo.
6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 es halo o un grupo seleccionado de C1-6 alquilo, arilo o heteroarilo, cualesquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 Ra.
7. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es halo o un grupo seleccionado de Ci.6 alquilo, fenilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y tiofenilo, cualesquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra.
8. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores en donde Z es C(R6).
9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R6 es hidrógeno, metilo o anilina.
10. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 es C(0)NH2, COzH, CN o heterociclilo.
11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren forman un heterociclo que contiene un grupo amida de anillo, en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Ra.
12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 , caracterizado porque R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual se adhieren forman oxazolidona o 2-oxopirrolidina, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 Ra.
13. Un compuesto el cual es seleccionado de cualesquiera de los siguientes: 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-/V-metilpipiperidina-4-carboxamida; 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-/V,/V-dimetilpiperidina-4-carboxamida; (1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)(morfolino)metanona; 1-(3-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3,5-dicloropirid¡n-4-il)-A-(2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)etil)piperidina-4-carboxamida; 4-(3-metilpiridin-4-il)ciclohexanocarboxamida; 1-óxido de 4-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)-3,5-dicloropiridina; (4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona; 1-(4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il)etanona; 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metilpiperazina; 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-etilpiperazina; 1-(3-cloropiri din -4-il)piperidina-4-carbox amida; /V-(2-aminoetil)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; A/-(2-(bencilamino)etil)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-A/-(2-(4-metoxibencilamino)etil)piperidina-4-carboxam¡da; A -(2-(ciclohexilmetilamino)etil)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; A/-(2-(dibencilamino)etil)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il) piperidina-4-carboxamida; /V-(2-(bis(ciclohexilmetil)amino)etM)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; /V-(2-benzamidoetil)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; (1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)(piperazin-1-il)metanona; 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida; 1-(3,5-dibromopiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida; 1-(3,5-dibromopiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitrilo; (2-am¡no-etil)-amida de ácido (R, S)-1 -(3,5-dicloro-piridin-4-il)-pirrolidina-3-carboxilico; (2-amino-et¡l)-amida de ácido 1 -(3,5-dibromo-piridin-4-il)-pirrolidina-3-carboxílico; 4-(3,5-dimetilpiridin-4-il)ciclohexanocarboxamida; 1-(3,5-dibromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(5-cloropirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(5-bromopirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(5-metilpirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(2-cloro-5-fenilpirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 - (5-fenilpirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 2-(1 -(3,5-diclorop¡r¡d¡n-4-¡l)piperid¡n-4-il)t¡azol; 2-(1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)oxazol; 1 -(3-bromopiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-(4-metoxifenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-(tiofen-2-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-bromo-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3,5-difenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-bromo-5-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida ; 1-(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 - (3-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-cloro-5-(1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-cloro-5-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-cloro-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-cloro-5-(1 ,3-dimetil-1 A -pirazol-4-il)piridin-4-M)piperidina-4-carboxamida; 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo; 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metilpiperidina-4-carbonitrilo; 1 - (3-cloro-5-(4-fluorofenil)piridin-4-M)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-cloro-5-(4-trifluorometil)fenil)piridin-4-il)piperidina-4- carboxamida ; 1-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)pirid¡n-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 8-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -fenilo-1 ,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-ona; 1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(fenilamino)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-cloro-5-(pirimidin-5-il)piridin-4-il)piperidina-4carboxamida; 1 -(3-(tiofen-3-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-cloro-5-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 8-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona; 8-(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1 -ona; (1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)metanol; (f?,S)-1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitrilo; 1 - (3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo; (R,S)-1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida; 1 -(5-cloro-3,4'-bipiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-ciclopropilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; (1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)metanamina; 1-(3-cloro-5-(4-dimetilamino)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(5-cloro-6'-(dimetilamino)-3,3'-bipiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; A/-(1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il)acetamida; 1 -(3-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-4-il)pirrolidina-3-carboxamida; 1-(5-cloro-3,3'-bipiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-cloro-5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida ; 1-(3-cloro-5-(3,4-difluorofenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-cloro-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida ; 1 - (3-cloro-5-(tiofen-2-il )piridin-4-il )piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-bromo-5-cloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3-(4-trifluorometilfenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 - (3-bromo-5-o-tolilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3,5-dio-tolilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-cloro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1- (5-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1 -(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo; ácido 1-(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico; 2- (1-(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamido)etilcarbamato de bencilo; A/-(2-aminoetil)-1-(3-cloro-5-fenilpiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; 1-(3,5-bis(4-metoxifenil)piridin-4-il)piperidina-4-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
14. Un compuesto tal como se describe en cualquiera reivindicaciones anteriores, para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de cáncer.
15. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el cáncer es un cáncer del colon, seno o hígado;
16. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en cualesquiera reivindicaciones anteriores, con la provisión de que R4 no es un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido.
17. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 16, para uso terapéutico.
18. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en la reivindicación 15 y un transportador farmacéuticamente aceptable o excipiente.
19. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 13 ó 16, para utilizarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición a través de la inhibición de la trayectoria de señalización Wnt.
20. Un método para el tratamiento, prevención o retraso del progreso de cáncer en un sujeto, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en cualesq uiera reivindicaciones 1 a 13 ó 16.
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