MX2012000257A - Uso de uno o una combinacion de fito - cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al uso de uno o más cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia y más particularmente al uso de uno o una combinación de cannabinoides en el tratamiento de convulsiones generalizadas o parciales. En una modalidad la misma se refiere al uso del cannabinoide THCV, como un compuesto puro o aislado, o como un extracto de plantas en el cual cantidades significativas de cualquier THC naturalmente presente ha sido selectivamente removido. En otra modalidad el fitocannabinoide es CBD.

Description

USO DE UNO O UNA COMBINACIÓN DE FITO-CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de uno o una combinación de fito-cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia y más particularmente al uso de tetrahidrocannabivarina (THCV) en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o cannabidiol (CBD) en convulsiones generalizadas y/o convulsiones parciales (en contraste con convulsiones del lóbulo temporal).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que presenta un amplio espectro de padecimientos que afecta aproximadamente a 50 millones de personas en todo el mundo (Sander, 2003) . Los avances en el entendimiento del sistema 'endocannabinoide' interno del cuerpo ha llevado a la propuesta de que algunas medicinas a base de cannabis pueden tener el potencial de tratar este trastorno de híper-excitabilidad en el sistema nervioso central (Mackie, 2006, Wingerchuk, 2004, Alger, 2006) .

El cannabis ha sido adscrito a efectos tanto pro-convulsionantes (Brust et al., 1992) como anticonvulsionantes. Por lo tanto, queda por determinar si los cannabinoides representan un factor anti-convulsionante terapéutico aún por desenmascarar o, por el contrario, un factor de riesgo potencial para usuarios de cannabis por razones medicinales y recreativas (Ferdinand et al., 2005).

En 1975 Consroe et al., describieron el caso de un hombre joven cuyo tratamiento estándar (fenobarbital y fenitoina) , no controló sus convulsiones. Al comenzar a fumar cannabis socialmente él no tuvo convulsiones. Sin embargo cuando tomó solamente cannabis las convulsiones regresaron. Concluyeron que la 'marihuana puede poseer un efecto anti-convulsivo en la epilepsia humana' .

Un estudio de Ng (1990) involucró una población más grande de 308 pacientes epilépticos que admitieron ser hospitalizados después de su primera convulsión. Éstos se compararon con una población de control de 294 pacientes que no habían tenido convulsiones, y se encontró que utilizando cannabis parece reducirse la probabilidad de tener una convulsión. Sin embargo este estudio fue criticado en un reporte del Instituto de Medicina (1999) que preció al mismo de 'débil' , puesto que 'el estudio no incluye medidas del estado de salud previo a los ingresos hospitalarios y en que las diferencias en su estado de salud podrían haber influenciado su consumo de drogas en vez de evitarlo.

En O 02/064109 se hace referencia a los efectos antiepilépticos del cannabinoide cannabidiol (CBD) .

WO 2006/054057 hace referencia al uso potencial de THCV para tratar la epilepsia entre un rango de padecimientos.

WO 2009/007697 describe formulaciones que contienen THCV y CBD .

Tres ensayos controlados han investigado el potencial anti-epilepsia del cannabidiol. En cada uno, se dio cannabidiol en forma oral a enfermos de convulsiones de tipo de mayor intensidad generalizadas o convulsiones focales.

Cunha et al (1980) reportó un estudio en 16 pacientes con convulsiones del tipo de mayor intensidad que no tuvieron éxito con una medicación convencional. Ellos recibieron su medicación regular y ya sea 200-300 mg de cannabidiol o un placebo. De los pacientes que recibieron CBD, 3 mostraron una mejora completa, 2 una mejora parcial, 2 una mejora menor, mientras que ? siguió igual. El único efecto indeseado fue sedación moderada. De los pacientes que recibieron el placebo, 1 se mejoró y 7 siguieron igual.

Ames (1986) reportó un estudio menos exitoso en el cual a 12 pacientes epilépticos se les dio 200-300 mg de cannabidiol por día, además de fármacos anti-epilépticos estándar. Parece no haber mejora significativa en la frecuencia de las convulsiones.

Trembly et al (1990) reporta un ensayo abierto con un sólo paciente al que se le dio 900-1200 mg de cannabidiol al dia durante 10 meses. Este ensayo mostró una frecuencia de convulsiones marcadamente reducida en el paciente.

Quizás es significativo que desde hace algunos 20 años en estos ensayos no ha habido ningún desarrollo. Esto podría ser hasta un número de factores que incluyen un prejuicio general contra medicinas a base de cannabis. También es posible que los niveles de dosis utilizados en los ensayos no fueran óptimos y el solicitante ha determinado que los cannabinoides pueden producir curvas de dosis-respuesta campaniformes.

Además de las descripciones que sugieren que el CBD puede ser benéfico existe un reporte (Davis & Ramsey) de tetrahidrocanibinol (THC) que se administra a 5 niños internados que no respondieron a su tratamiento estándar (fenobarbital y fenitoina) . Uno se libró completamente de las convulsiones, uno casi se libró completamente de las convulsiones, y los otros tres no empeoraron más que antes.

Sin embargo, hay más de cuarenta tipos reconocibles de síndrome epiléptico parcialmente debido a que la susceptibilidad a convulsiones varía de paciente a paciente ( cCormick y Contreras, 2001, Lutz, 2004) y es un desafío encontrar fármacos efectivos contra estos diferentes tipos.

La actividad neuronal es un pre-requisito para una apropiada función cerebral. Sin embargo, la alteración del equilibrio excitativo-inhibidor de la actividad neuronal puede inducir convulsiones epilépticas. Estas convulsiones epilépticas se pueden agrupar en dos categorías básicas: convulsiones parciales y convulsiones generalizadas. Las convulsiones parciales se originan en regiones específicas del cerebro y permanecen localizadas - más comúnmente los lóbulos temporales (que contienen el hipocampo) , en tanto que las convulsiones generalizadas aparecen en todo el prosencéfalo como una generalización secundaria de una convulsión parcial (McCormick y Contreras, 2001, Lutz, 2004) . Este concepto de clasificación de convulsiones parciales y generalizadas no fue de la práctica común hasta que la Liga Internacional Contra la Epilepsia publicó un esquema de clasificación de convulsiones epilépticas en 1969 ( erlis, 1970, Gastaut, 1970, Dreifuss et al. , 1981) .

La Liga Internacional Contra la Epilepsia además clasifica las convulsiones parciales, separándolas en simples y complejas, dependiendo de la presencia o el deterioro de un estado de conciencia (Dreifuss et al., 1981).

La liga también categorizó las convulsiones generalizadas en numerosos tipos de convulsiones clínicas, algunos ejemplos de los cuales se describen a continuación: La ausencia de convulsiones ocurre frecuentemente, teniendo una aparición repentina e interrupción de las actividades en curso. Adicionalmente , el habla se hace lenta o es impedida con convulsiones que duran solamente unos cuantos segundos (Dreifuss et al., 1981).

Las convulsiones tónicas-clónicas, frecuentemente conocidas como "del tipo de mayor intensidad" (grand mal) , son las más frecuentemente encontradas de las convulsiones generalizadas (Dreifuss et al.., 1981). Este tipo de convulsiones generalizadas tiene dos etapas: contracciones musculares tónicas las cuales luego dan paso a una etapa clónica de movimientos convulsivos. El paciente permanece inconsciente durante toda la convulsión y durante un período de tiempo variable después.

Las convulsiones atónicas, conocidas como "ataques de caída", son el resultado de la pérdida repentina del tono muscular en ya sea un músculo específico, grupo de músculos o todos los músculos en el cuerpo (Dreifuss et al., 1981).

La aparición de convulsiones epilépticas puede ser potencialmente mortal en enfermos que también experimentan implicaciones en su salud a largo plazo (Lutz, 2004) . Estas implicaciones pueden tomar muchas formas: • problemas de salud mental (por ejemplo prevención del desarrollo de sinapsis glutamatérgica normal en la infancia) ; • déficits cognitivos (por ejemplo disminución de la capacidad de los circuitos neuronales en el hipocampo para aprender y almacenar recuerdos) ; • cambios morfológicos (por ejemplo pérdida selectiva de neuronas en las regiones CAI y CA3 del hipocampo en pacientes que presentan epilepsia del lóbulo temporal medial como resultado de una excitotoxicidad) (Swann, 2004, Avoli et al. , 2005) .

Vale la pena mencionar que la epilepsia también afecta en gran medida el estilo de vida del enfermo - que potencialmente vive con miedo del daño consecuencial (por ejemplo lesiones en la cabeza) resultantes de una convulsión granel mal o la incapacidad de realizar labores diarias o la incapacidad de manejar un automóvil a menos que haya tenido un largo periodo libre de convulsiones (Fisher et al., 2000).

Tres modelos in vivo bien establecidos y extensamente utilizados de convulsión aguda, que imitan la actividad neuronal y consecuentes síntomas físicos que se manifiestan en una convulsión padecida por alguien con epilepsia, son: • modelo inducido con pentilentetrazol de convulsiones generalizadas (Obay et al., 2007, Rauca et al., 2004); • modelo inducido con pilocarpina de convulsiones del lóbulo temporal (es decir el hipocampo) (Pereira et al., 2007); y • modelo inducido con penicilina de convulsiones parciales (Bostanci y Bagirici, 2006) .

Estos proporcionaron un rango de modelos de convulsiones y epilepsia, esenciales para la investigación terapéutica en humanos .

Es un objetivo de la presente invención identificar fito-cannabinoides o combinaciones de fito-cannabinoides que tengan uso en el tratamiento de formas especificas de convulsiones asociadas con la epilepsia.

Es otro objetivo de la presente invención determinar rangos de dosis los cuales probablemente demuestren ser efectivos e identificar combinaciones de cannabinoides (que podrían presentarse en diferentes quimiotipos o variedades de cannabis) las cuales probablemente demuestren ser más benéficas debido a probables diferencias en sus mecanismos de acción .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona uno o una pluralidad de fitocannabinoides seleccionados del grupo que consiste de tetrahidrocannabivarina (THCV) y cannabidiol (CBD) para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o convulsión parcial .

Preferiblemente el medicamento es para tratar convulsiones clónicas y/o tónicas.

La dosis diaria preferida de THCV es al menos 1.5 mg, más preferiblemente al menos 5 mg de 10 mg a 15 mg o más.

Preferiblemente la THCV se utiliza en combinación con al menos un segundo cannabinoide terapéuticamente efectivo, de manera preferible CBD.

El CBD preferiblemente está presente en una cantidad que proporcionará una dosis diaria de al menos 400 mg, más preferiblemente al menos 600 mg y tanto como 800 mg o más, aunque preferiblemente menos de 1200 mg .

Los cannabinoides pueden presentarse como cannabinoides puros o aislados o en la forma de extractos de plantas. Donde se utiliza un extracto de plantas es preferible que el contenido de THC sea menor al 5% en peso del total de cannabinoides, más preferiblemente menos de 4% hasta 3%, 2% y 1%. El THC se puede remover selectivamente de extractos utilizando técnicas tales como la cromatografía.

La invención también se extiende a utilizar un fito-cannabinoide en la fabricación de un medicamento para tratar una forma específica de epilepsia.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona una composición para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o convulsión parcial que comprende THCV y/o CBD.

La composición preferiblemente toma la forma de un extracto de plantas, que contiene uno o más fitocannabinoides y uno o más excipientes .

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención se proporciona una THCV y/o CBD para usarse en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o convulsión parcial.

De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar convulsiones generalizadas y/o convulsión parcial que comprende administrar a un paciente un medicamento que comprende una cantidad efectiva de THCV y/o CBD.

El uso combinado se predice en diferentes mecanismos de acción dados los diferentes resultados observados en diferentes modelos animales y a diferentes dosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las modalidades de la invención se describen además a partir de aquí con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales La Figura 1 muestra estados latentes hasta severidades de convulsiones iniciales y posteriores. Los estados latentes medios hasta los primeros espasmos mioclónicos (FMJ) y se muestran puntuaciones de 3.5 ± S.E.M. para el vehículo o para dosis bajas, medias o altas de BDS (sustancia farmacéutica botánica de THCV y 70 mg/kg de PTZ. n = 8 - 10; La Figura 2 muestra la duración de la convulsión y tiempo hasta la muerte. Las duraciones medias de convulsiones en animales que sobrevivieron, y el momento desde el primer signo de convulsión hasta la muerte en aquéllos que murieron, se muestran ± S.E.M. del vehículo o de dosis bajas, medias o altas de BDS de THCV y 70 mg/kg de PTZ. n = 3 - 10 dependiendo de las proporciones de animales que murieron dentro de grupos experimentales, f = grupo de vehículo que no tuvo muertes y que por consiguiente no muestra ningún valor aquí; La Figura 3 muestra puntuaciones de severidad media. Las puntuaciones de severidad media para grupos de animales tratados con vehículo o con dosis bajas, medias o altas de BDS de THCV previo a 70 mg/kg de PTZ. n = 10 para todos los grupos; La Figura 4 muestra tasas de mortalidad. Las tasas de mortalidad expresadas como porcentajes para animales tratados con vehículo o con dosis bajas, medias o altas de BDS de THCV y 70 mg/kg de PTZ. n = 10 para todos los grupos. / = grupo de vehículo que no tuvo muertes, por lo tanto no se muestra ningún valor; La Figura 5 muestra estados latentes a severidades de convulsiones iniciales y tardías. Los estados latentes medios al primer espasmo mioclónico (FMJ) y se muestran puntuaciones de 3.5 ± S.E.M. del vehículo o de dosis bajas, medias o altas de BDS de THCV y 80 mg/kg de PTZ. n = 7 - 10; La Figura 6 muestra la duración de convulsión y tiempo hasta la muerte. Las duraciones medias de convulsiones en animales que sobrevivieron, y el tiempo desde el primer signo de convulsión hasta la muerte en aquéllos que murieron, se muestran ± S.E.M. del vehículo o de dosis bajas, medias o altas de BDS de THCV y 80 mg/kg de PTZ. n = 3 - 7 dependiendo de las proporciones de animales que murieron dentro de grupos experimentales; La Figura 7 muestra puntuaciones de severidad media. Las puntuaciones de severidad media para grupos de animales tratados con el vehículo o con dosis bajas, medias o altas de BDS de THCV previo a 80 mg/kg de PTZ. n = 10 para todos los grupos; La Figura 8 muestra tasas de mortalidad. Las tasas de mortalidad expresadas como porcentajes de animales tratados con el vehículo o con dosis bajas, medias o altas de BDS de THCV y 80 mg/kg de PTZ. n = 10 para todos los grupos; Las Figuras 9 A-D muestran el desarrollo y duración de convulsiones inducidas por PTZ con THCV puro. A, B y C muestran el (los) estado (s) latente (s) medio (s) de la inyección de 80 mg/kg de PTZ al: primer signo de convulsión (A); desarrollo de convulsiones mioclónicas (B) y convulsiones tónicas-clónicas completas (C) del vehículo y grupos dosificados con THCV. n = 5-16 dependiendo de la incidencia de cada marcador dentro de un grupo específico) . (D) muestra la duración media de convulsión (es ) en animales que sobrevivieron post-convulsiones . Todos los valores ± S.E.M., *indica una diferencia significativa del grupo de vehículo (P<0.05; prueba U de Mann-Whitney) ; La Figura 10 A-B muestran el efecto del CBD en convulsiones inducidas con PTZ A: % de mortalidad experimentada como resultado de la inyección IP de 80 mg/kg de PTZ en animales dosificados con vehículo y CBD (1, 10, 100 mg/kg de CBD) (n=15 para todos los grupos) . B: % de animales dosificados con vehículo y CBD (1, 10, 100 mg/kg de CBD) que experimentaron convulsiones tónicas-clónicas como resultado de la inyección IP de 80 mg/kg de PTZ. *indica un resultado significativo (p<0.01); La Figura 11 muestra la falta del efecto del THCV en el porcentaje de mortalidad. La significancia se evaluó utilizando un análisis binómico en comparación con el control y significancia aceptados a P<0.05. No se encontró diferencia significativa vs control a ninguna dosis; La Figura 12 muestra la falta del efecto del THCV en la severidad de convulsión máxima media. La significancia se evaluó por medio de ANOVA de 1 factor con análisis post-hoc de Tukey; P>0.5 para todas las comparaciones vs control; La Figura 13 A-D muestra el porcentaje de animales en cada grupo que alcanzó estados de convulsiones específicos al tratarse con THCV. Las diferencias significativas vs control se evaluaron utilizando un análisis binómico. P = 0.05.

La Figura 14 muestra el efecto de CBD en el porcentaje de mortalidad. La significancia se evaluó por medio de un análisis binómico; ^muestra un incremento significativo en la mortalidad (P<0.05). Se debe observar que este efecto solamente aparece a 10 mg/kg y se perdió a 100 mg/kg, que es sugestivo de un efecto bifásico; La Figura 15 muestra la severidad de convulsión máxima media. La significancia se evaluó por medio de ANOVA de 1 factor con análisis post-hoc de Tukey; P>0.5 para todas las comparaciones vs control; La Figura 16 A-D describe el porcentaje de animales en cada grupo que alcanzó estados de convulsiones específicos. Las diferencias significativas vs control se evaluaron utilizando un análisis binómico. P < 0.05 (*); P < 0.001 (* *); La Figura 17 muestra los efectos de CBD en la frecuencia tónica-clónica media. La importancia se evaluó utilizando un ANOVA de un factor con análisis post-hoc de Tukey. P = 0.05 ( * ) ; P < 0.01 ( * * ) ; La Figura 18 describe el porcentaje de la duración del tiempo transcurrido en un estado tónico-clónico en comparación con la duración total del periodo de la convulsión. La significancia se evaluó utilizando un ANOVA de un factor con análisis post-hoc de Tukey. P = 0.05 (*); La Figura 19 A-B describe los efectos del CBD en convulsiones tónicas-clónicas sin control postural. A: % de animales que experimentaron convulsiones tónicas-clónicas sin control postural. B: frecuencia con la cual los animales mostraron convulsiones tónicas-clónicas sin control postural en el periodo de registro de dos horas (o hasta la muerte) . A: análisis estadístico binómico; B: ANOVA de un factor seguido por análisis de Tukey. **, *** y # indicaron p = 0.01, 0.001 y 0.1 respectivamente; y La Figura 20 A-C describe el efecto del CBD en la severidad de convulsión inducida con penicilina y mortalidad. A: Severidad media de convulsiones (línea gris), también se muestra el 25o y 75o percentiles (líneas horizontales negras) y los valores máximos y mínimos (barras de error hacia arriba y hacia abajo respectivamente) . B: Porcentaje de animales que permanecieron libres de convulsiones en todo el proceso. C: Porcentaje de mortalidad. A: ANOVA de un factor seguido por análisis de Tukey. B&C: análisis estadístico binómico; *, *** y # indican p<0.05, 0.001 y 0.1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Modelo de PTZ - Ejemplos 1-3 Metodología general para el modelo de PTZ Animales Se utilizaron ratas macho Wistar (P24-29; 75-110 g) para evaluar los efectos de los cannabinoides; THCV (BDS y puro) y CBD en el modelo de PTZ de convulsiones generalizadas. Los animales se habituaron al ambiente de prueba, jaulas, protocolo de inyección y manejo previo a la experimentación. Los animales se alojaron en un área a 21°C en un ciclo de luz : oscuridad de 12 horas (luces encendidas 0900) en 50% de humedad, con libre acceso a alimento y agua.

Conformación experimental Cinco tanques Perspex de 6L con tapas se colocaron en un solo banco con paneles divisores entre los mismos. Se montaron cámaras de televisión de circuito cerrado (CCTV) en los paneles divisores para observar el comportamiento de las ratas. Se conectaron cámaras CCD Sony Tópica (Bluecherry, EUA) mediante cables BNC a una PC de bajo nivel de ruido a través de tarjetas de captura digital Brooktree (Bluecherry, EUA) . Se utilizó el programa informático Zoneminder (http://www.zoneminder.com) para monitorear las ratas, comenzar y finalizar grabaciones y manejar archivos de video. Se utilizaron programaciones Linux internas para codificar los archivos de video en un formato adecuado para análisis fuera de linea adicionales utilizando The Observer (Noldus Technologies) .

Dosis Un rango de dosis de PTZ (peso corporal de 50-100 mg/kg) se utilizaron para determinar la mejor dosis para la inducción de convulsiones (ver más adelante) . Como resultado, se utilizaron dosis de 70 y 80 mg/kg inyectadas intra-peritonealmente (IP; solución stock 50 mg/ml en solución salina al 0.9%) para seleccionar los cannabinoides .

Protocolos Experimentales El día del análisis, los animales recibieron una inyección IP con cualquiera de los cannabinoides (dosis baja, media o alta) o un volumen igualado del vehículo de cannabinoides (1:1:18 etanol : Cremophor : 0.9% p/v de solución de NaCl), que sirve como el grupo de control negativo. Los animales se observaron entonces durante 30 mins, tiempo después del cual los mismos recibieron una inyección IP de 70 u 80 mg/kg de PTZ. Se realizaron controles de vehículo negativo en paralelo con sujetos dosificados con cannabinoides. Después de recibir una dosis de PTZ, los animales se observaron y video-grabaron para determinar la severidad de las convulsiones y el estado latente a varios tipos de comportamiento de las convulsiones (ver análisis in vivo, más adelante) . Los animales se filmaron durante media hora después del último signo de convulsión, y los mismos se regresaron a su jaula.

Análisis in vivo Los animales se observaron durante los procedimientos experimentales, aunque todo el análisis se realizó fuera de linea en archivos de video grabados utilizando el programa informático de análisis de comportamiento The Observer (Noldus, Países Bajos). Se utilizó un sistema de puntuación de severidad de convulsiones para determinar los niveles de convulsiones experimentadas por los sujetos (Pohl & Mares, 1987) . Se detallaron todos los signos de todos los animales. Tabla 1 Escala de puntuación de severidad de convulsiones, adaptada de Pohl & Mares, 1987.

Puntuación de convulsión Expresión de comportamiento Reflejo de enderezamiento 0 Sin cambios en el comportamiento Conservado 0.5 Comportamiento anormal (olfateo, Conservado aseo excesivo, orientación) 1 Espasmos mioclónicos aislados Conservado 2 Convulsión clónica atípica Conservado 3 Clono bilateral en las patas delanteras Conservado completamente desarrollado 3.5 Clono en las patas delanteras con Conservado componente tónico y contorsión corporal 4 Convulsión tónica-clónica con fase Perdido tónica suprimida 5 Convulsión tónica-clónica Perdido completamente desarrollada 6 Muerte Estado latente desde la inyección de PTZ hasta los indicadores específicos de desarrollo de convulsiones: El estado latente (en s) desde la inyección de PTZ hasta el primer espasmo mioclónico (F J; puntuación de 1), y hasta que el animal alcanzó un "clono en las patas delanteras con componente tónico y contorsión corporal" (puntuación de 3.5) se registraron. El FMJ es un indicador de la aparición de la actividad de convulsión, mientras que el >90% de los animales desarrollaron puntuaciones de 3.5, y por consiguiente es un buen marcador del desarrollo de convulsiones más severas. Los datos se presentan como la media ± S.E.M. dentro de un grupo experimental .

Severidad de convulsión máxima: Esto se da como el valor medio de cada grupo experimental en base a la escala de puntuación a continuación. % de mortalidad: El porcentaje de animales dentro de un grupo experimental que murió como resultado de las convulsiones inducidas con PTZ. Se debe observar que la mayoría de los animales que desarrollaron convulsiones tónicas-clónicas (puntuaciones de 4 y 5) en el estudio con THCV (BDS) murieron por lo tanto, y que una puntuación de 6 (muerte) automáticamente denota que el animal también experimentó convulsiones tónicas-clónicas.

Duración de la convulsión: El tiempo (en segundos) desde el primer signo de convulsión (típicamente FMJ) hasta ya sea el último signo de convulsión o, en el caso de sujetos que murieron, el tiempo de muerte - separado en animales que sobrevivieron y aquéllos que no. Esto se da como la media ± S.E.M. de cada grupo experimental .

Estadísticas : Las diferencias en estados latentes y duraciones se evaluaron mediante un análisis de varianza de un factor (ANOVA) con análisis de Tukey post-hoc. P=0.05 se consideró significativo .

Ejemplo 1 - THCV (BDS) El BDS de THCV comprende un extracto completo de un quimiotipo en el cual la THCV fue el cannabinoide predominante (es decir el mismo fue el principal cannabinoide presente en el extracto, 80% en peso del contenido total de cannabinoides) . El THC fue el segundo cannabinoide más prevalente, y estuvo presente en cantidades significativas (es decir el mismo comprende más de 10% en eso del contenido total de cannabinoides, que está presente aproximadamente a 16%), y hubo un número de cannabinoides menores identificado, cada uno comprende menos de 2% en peso del contenido total de cannabinoides que se midió mediante un análisis HPLC. La relación de THCV respecto al THC en este extracto es de aproximadamente 5:1.

De hecho el contenido de THCV fue de 67.5% en peso del extracto y el contenido de THC fue de 13.6% en peso del extracto, con los otros cannabinoides identificados en total que comprenden aproximadamente 3% en peso del extracto, el 16% restante comprende no-cannabinoides .

Estudio piloto de PTZ Se investigaron las convulsiones inducidas por un rango de concentraciones de PTZ (50-100 mg/kg; el rango presente en la literatura) en ratas para determinar una dosis óptima previo a la investigación del efecto de los cannabinoides. Dosis de PTZ de: • 50 mg/kg y 60 mc/kg indujeron muy poca actividad similar a convulsiones (n-4); • 70 mg/kg típicamente indujeron convulsiones clónicas (puntuación de 3.5; 8 de 13 sujetos); • 80 mg/kg regularmente indujeron convulsiones tónicas- clónicas (puntuaciones de 4 y 5; 6 de 10 sujetos).

Adicionalmente, se encontró que una dosificación repetida con PTZ dio como resultado una susceptibilidad incrementada con el transcurso del tiempo; por lo tanto no se realizaron experimentos en animales que ya habían recibido una dosis de PTZ.

El efecto de BDS de THCV en convulsiones inducidas con PTZ fue primero evaluado contra una dosis de PTZ de 70 mg/kg. Como se describe más adelante, esto generó un grupo de control de vehículo que típicamente no experimentó puntuaciones de convulsiones severas. Por lo tanto el BDS de THCV también se seleccionó contra una dosis de 80 mg/kg de PTZ. Se consideró que la severidad incrementada de la convulsión experimentada por los animales del control de vehículo expuestos a 80 mg/kg de PTZ, fue un análisis más apropiado de actividad anticonvulsiva potencial.

Efecto de BDS de THCV en convulsiones inducidas con PTZ moderadamente severas (70 mg/kg) Tres dosis de BDS de THCV se evaluaron contra una concentración de PTZ conocida por inducir convulsiones moderadas en ratas (70 mg/kg; ver el piloto, citado anteriormente) . Las dosis bajas, medias y altas de BDS de THCV utilizadas fueron de 0.37, 3.70 y 37.04 mg/kg, y generó dosis prevalentes de THCV de 0.25, 2.5 y 25 mg/kg respectivamente. Estas dosis se igualaron mediante un contenido de THCV con aquéllas que se utilizaron para seleccionar convulsiones inducidas con THCV puro contra convulsiones inducidas con PTZ.

El BDS de THCV no tiene ningún efecto significativo en estado latente al primer espasmo mioclónico o en el estado latente para alcanzar una puntuación de severidad de 3.5 en la escala de severidad de convulsiones (Fig. 1). Se deberá observar que aunque los valores tanto para ambas de estas variables fueron más altas para animales tratados con dosis medias y altas de BDS de THCV en comparación con el control, este falló en alcanzar significancia (P>0.05). De manera similar, no se observó un impacto significativo en la duración de la convulsión (Fig. 2) .

Los efectos de BDS de THCV en la severidad de las convulsiones (Fig. 3) y mortalidad (Fig. 4) en animales que recibieron dosis de 70 mg/kg de PTZ no se ajustan a un patrón simple. Ningún animal inyectado con vehículo solo excedió la puntuación de severidad media de 3.5 para ese grupo, y ningún animal murió (n = 10) .

En contraste, 70 mg/kg de PTZ indujo convulsiones tónicas-clónicas severas y la muerte en el 50% de los animales inyectados con una dosis baja de BDS de THCV, demostrando una puntuación de severidad media de 4.75. Este incremento en la severidad no fue significativo. Sin embargo, los animales inyectados con dosis medias y altas de BDS de THCV exhibieron una puntuación de severidad media más baja y tasas de mortalidad más bajas que los expuestas a dosis bajas (Figs. 3 & 4). Las tasas de mortalidad por dosis medias y altas fueron más altas que las del grupo de vehículo, aunque no fueron tan significativas (P>0.05 Fig. 4). Sin embargo, las puntuaciones de severidad media fueron iguales entre dosis medias & altas (Fig. 3) . Este patrón de resultados sugirió que un conjunto de experimentos adicional, en el cual el BDS de THCV se seleccionó contra una dosis de PTZ el cual podría inducir convulsiones severas en los animales de control (tratados con el vehículo), se requirió.

Efecto de BDS de THCV en convulsiones inducidas con PTZ severas (80 mg/kg) Se evaluaron los efectos de las mismas tres dosis de BDS de THCV en convulsiones inducidas por 80 mg/kg de PTZ. Vale la pena señalar que 80 mg/kg indujeron convulsiones significativamente más severas que 70 mg/kg en los grupos de control con vehículo (P = 0.009), con puntuaciones de severidad media de convulsiones de 6 y 3.5, respectivamente. El BDS de THCV no tuvo un efecto significativo en estados latentes al FMJ o una puntuación de severidad de 3.5 (Fig. 5). De manera similar, no se observó ningún efecto en las duraciones de las convulsiones (Fig. 6) .

La dosis baja de BDS de THCV disminuyó tanto la severidad de las convulsiones (Fig. 7) como la mortalidad (Fig. 8) en animales que recibieron dosis de 80 mg/kg de PTZ. Los animales que recibieron BDS de THCV baja tuvieron una puntuación de severidad media más baja (3.5 en comparación con 6) que los controles de vehículo. Sin embargo, esta diferencia no fue significativa (P>0.5). El grupo de dosis baja de BDS de THCV también tuvo una tasa de mortalidad de la mitad del grupo de control con vehículo (30% vs 60%).

Los grupos tratados con dosis medias y altas de BDS de THCV tuvieron una puntuación de severidad más baja de convulsiones de 4.75 (P>0.5 vs control), y una tasa de mortalidad más baja del 50%, en comparación con 6 y 60% respectivamente .

Resumen in vivo y conclusiones La selección de BDS de THCV en el modelo de PTZ no pareció tener ningún efecto anti- o pro-convulsionante significativo en convulsiones inducidas con PTZ ya sea moderadas o severas. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una severidad y mortalidad más bajas en anímales que recibieron una dosis baja de BDS de THCV previo a la inducción de convulsiones severas (80 mg/kg de PTZ), en comparación con los controles con vehículo.

Es posible que este efecto se enmascare a dosis más altas de BDS de THCV por niveles más altos de otros constituyentes cannabinoides (tales como THC) presentes en el contenido de no THCV del BDS de THCV. Las dosis más altas de BDS de THCV contendrán dosis cada vez mayores de contenido de no THCV, tales como THC, que pueden ser opuestas a cualquier efecto positivo potencial de THCV.

Ejemplo 2 - THCV (puro) Efecto de THCV pura contra convulsiones inducidas con PTZ Se evaluaron los efectos de las dosis bajas (0.025 mg/kg) , medias (0.25 mg/kg) y altas (2.5 mg/kg) de THCV pura en convulsiones inducidas con PTZ. Vale la pena mencionar en este punto, para comparaciones con el Ejemplo 1 (BDS de THCV), que se utilizaron diferentes dosis de THCV pura en comparación con BDS de THCV. Ver la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2. Comparación de dosis de BDS de THCV y THCV pura utilizadas en el modelo de PTZ CB del Análisis dosis "baja" (mg/kg) dosis "media" (mg/kg) dosis "alta" (mg/kg) BDS de THCV 0.25 2.5 25 THCV pura 0.025 0.25 2.5 Los valores dados para el contenido de THCV efectiva de dosis (por lo tanto las dosis prevalentes de BDS de THCV son aprox. 1.5 veces más grandes). 80 mg/kg de PTZ indujo exitosamente convulsiones de severidades variables en los animales de todos los 4 grupos experimentales (n=16 por grupo) . Las convulsiones inducidas con PTZ llevaron a la muerte del 44% de los animales que recibieron vehículo solo. Los grupos que recibieron THCV baja, media y alta todos exhibieron tasas de mortalidad más bajas del 41%, 33% y 38% respectivamente; sin embargo estos valores no fueron significativamente diferentes a los del grupo del vehículo (p>0.05, análisis binómico) .

Los valores medios del estado latente al primer signo de convulsión, y a puntuaciones de [3] y [5] en la escala de puntuación de convulsiones utilizada, asi como la duración de las convulsiones de los animales sobrevivientes, se describen en las Figs . 9A-D.

Se puede ver que las convulsiones comenzaron posteriormente, como se muestra por el estado latente incrementado a la primera manifestación de comportamiento similar a convulsiones (Fig. 9A) en animales que recibieron THCV en comparación con los controles de vehículo.

El retraso de la aparición fue significativo a la dosis más alta de THCV (p=0.02). En los estados latentes se observó un patrón similar de puntuaciones de [3] y [5] (Figs. 9B y 9C) con todas las dosis de THCV que exhibieron estados latentes incrementados, alcanzando un nivel significativo a la dosis más alta de THCV (p=0.017 y 0.013 de [3] y [5] respectivamente) .

También se observó que la duración de las convulsiones inducidas con PTZ en animales que sobrevivieron al período experimental fue significativamente más corto después de la administración de la dosis media de THCV en comparación con los controles con vehículo (Figura 9D; p=0.03).

La Tabla 3 a continuación muestra los valores de severidad media de convulsión en cada grupo experimental.

Tabla 3 . Severidad de convulsión e incidencia Vehículo 0.025 mg/kg de 0.25 mg/kg de 2.5 mg/kg de THCV THCV THCV Severidad 4.25 3.5 3.5 3.5 media % sin 12.5 5.9 33.3* 18.8 convulsiones Se dan las severidades máximas medias y % de animales que no experimentaron ningún signo de convulsión para cada grupo experimental (n=16 para cada valor) . *indica la diferencia significativa del grupo del vehículo (análisis de significancia binómico, P<0.05).

Los animales de control con vehículo exhibieron una severidad de convulsión media de 4.25, en tanto que todos los grupos que recibieron THCV tuvieron una puntuación de severidad media de 3.5. Esta disminución no fue significativamente diferente. 12.5% de los animales de control con vehículo no exhibieron indicadores de convulsiones, sugiriendo que estos animales no desarrollaron convulsiones después de la administración de PTZ. Un número significativamente mayor de animales (33.3%) no exhibió signos de convulsiones en el grupo que recibió 0.25 mg/kg (Tabla 3; p = 0.031). Estos datos sugieren que la dosis media de 0.25 mg/kg de THCV protegió contra el desarrollo de convulsiones.

Resumen in vivo y conclusiones Los efectos de la dosis alta de THCV en valores del estado latente sugieren que la THCV puede retardar tanto la aparición como el desarrollo de las convulsiones, mientras que los efectos significativos de la dosis media en la incidencia de convulsiones a dosis medias (0.25 mg/kg) de THCV sugieren una acción anti-convulsiva significativa en convulsiones inducidas con PTZ .

Ejemplo 3 - CBD (puro) Además de la THCV, el CBD también se seleccionó en el modelo de PTZ. Los resultados indican fuertemente que el CBD (a niveles de 100 mg/kg) en este modelo es anti-convulsivo puesto que el mismo disminuyó significativamente la tasa mortalidad y la incidencia de las convulsiones más severas en comparación con los animales de control con vehículo.

Efecto del CBD puro contra convulsiones inducidas con PTZ Se inyectó intra-peritonealmente (IP) CBD puro en el vehículo estándar (1:1:18 etanol : Cremophor : 0.9% p/v de NaCl) a dosis de 1, 10 y 100 mg/kg en el costado de los animales que recibieron vehículo solo a un volumen igualado (n=15 para cada grupo) . 60 minutos después se administró PTZ (80 mg/kg, IP) . 46.7% de animales de control que recibieron vehículo solo murieron dentro de los 30 minutos de la administración de PTZ (Fig. 10). En contraste solamente 6.7% (solamente 1 de 15) de los animales que recibieron 100 mg/kg de CBD murieron, una reducción marcada que probó ser significativa (p<0.001).

Adicionalmente sólo el 6.7% de los animales que recibieron 100 mg/kg de CBD experimentaron las convulsiones más severas (puntuación de 5) en comparación con el 53.3% de los animales de control con vehículo, una disminución que también fue significativa (p<0.001; Fig. 10 in vivo).

En contraste con la THCV pura, no se observaron incrementos significativos en estado latente de desarrollo de convulsiones. Sin embargo, las reducciones marcadas y significativas indican un notable efecto anti-convulsivo en las convulsiones inducidas con PTZ.

La selección y análisis de CBD puro en el modelo de PTZ a dosis alta (100 mg/kg) de CBD en niveles de mortalidad e incidencia de las convulsiones más severas, sugiere que el CBD puede atenuar la severidad de convulsiones inducidas con PTZ. Modelo de pilocarpina - Ejemplos 4 y 5 Ejemplo 4 - THCV pura Efecto de THCV pura contra convulsiones inducidas con pilocarpina Se inyectó intra-peritonealmente (IP) THCV pura en el vehículo estándar (1:1:18 etanol : Cremophor : 0.9% p/v de NaCl) a dosis de 0.025, 0.25 y 2.5 mg/kg en el costado de los animales que recibieron vehículo solo a un volumen igualado (n=14 para cada grupo) . 15 minutos después se administró metilescopolamina (1 mg/kg para reducir los efectos muscarínicos periféricos de la pilocarpina) , seguido 45 minutos después por la administración de pilocarpina (380 mg/kg, IP) .

Resultados No se observó ningún efecto significativo de THCV a ninguna dosis en el estado latente a la aparición de convulsiones (P>0.5 para todas las dosis vs control; ANOVA de 1 factor con análisis post-hoc de Tukey) . No se observó ningún cambio significativo en el porcentaje de mortalidad vs control en ninguna dosis de THCV (Figura 11) .

Además la THCV no tuvo efecto en la severidad máxima media de la convulsión alcanzada por grupo de animales (Figura 12).

El porcentaje de animales en cada grupo que alcanzó un estado convulsionante particular (clono unilateral en las patas delanteras, clono bilateral en las patas delanteras, clono bilateral en las patas delanteras con levantamiento en patas traseras y caída y tónico-clónico) también se evaluó (Figura 13A-D) .

La THCV no causó cambios significativos en el porcentaje de animales que mostraron clono unilateral en las patas delanteras, clono bilateral en las patas delanteras o convulsiones tónicas-clónicas a ninguna dosis. De modo interesante, 0.25 mg/kg de THCV causó un incremento significativo en el porcentaje de animales que mostró clono bilateral en las patas delanteras con levantamiento sobre las patas traseras y calda aunque este efecto no se observó a ninguna otra dosis.

Ejemplo 5 - CBD Puro Efecto del CBD puro contra convulsiones inducidas con pilocarpina Se inyectó intra-peritonealmente (IP) CBD puro en el vehículo estándar (1:1:18 etanol : Cremophor : 0.9% p/v de NaCl) a dosis de 1, 10 y 100 mg/kg en el costado de los animales que recibieron el vehículo solo a un volumen igualado (n=14 para cada grupo) . Se administró 15 minutos después metilescopolamina (1 mg/kg; para reducir los efectos muscarínicos periféricos de la pilocarpina) seguido, 45 minutos después por la administración de pilocarpina (380 mg/kg, IP) .

Resultados No se observó ningún efecto significativo de CBD a ninguna dosis en el estado latente a la aparición de convulsiones (P>0.5 para todas las dosis vs control; ANOVA de 1 factor con análisis post-hoc de Tukey) . Se observó un incremento significativo en el porcentaje de mortalidad vs control de la dosis de 10 mg/kg de CBD como se muestra en la Figura 1 .

La Figura 15 detalla que el CBD no tuvo efecto en la severidad máxima media de convulsiones alcanzado por grupo de animales .

Las Figuras 16 A-D detallan el porcentaje de animales en cada grupo que alcanzó estados convulsivos particulares (clono unilateral en patas delanteras, clono bilateral en patas delanteras, clono bilateral en patas delanteras con levantamiento en patas traseras y caída y tónico-clónico) .

El CBD no causó disminuciones significativas en el porcentaje de animales que muestran clono unilateral en patas delanteras a dosis de CBD > 1 mg/kg. De modo interesante, aunque no se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de animales que exhibieron clono bilateral en patas delanteras, el porcentaje de animales que manifiestan clono bilateral en patas delanteras con levantamiento en patas traseras y caída se redujeron significativamente a todas las dosis de CBD > 1 mg/kg. El porcentaje de animales que exhiben convulsiones tónicas-clónicas se redujo significativamente a dosis de CBD de 1 mg/kg y 100 mg/kg pero no a 100 mg/kg (c.f. Figura 1 ) .

Los efectos del CBD en eventos convulsivos tónicos-clónicos al examinar la frecuencia media de eventos tónicos-clónicos son como se muestra en la Figura 17. El CBD causó una reducción significativa en la frecuencia tónica-clónica media a todas las dosis probadas. También se evaluaron de la misma manera todos los efectos del CBD en la frecuencia media de todas las otras puntuaciones de convulsiones aunque no se encontraron diferencias significativas vs control (P>0.5 en todos) .

El porcentaje de duración del tiempo transcurrido en un estado tónico-clónico en comparación con la duración total del periodo de convulsiones se examinó (Figura 18). El CBD redujo significativamente el porcentaje de duración a dosis de 1 mg/kg y 100 mg/kg sino 10 mg/kg.

Ejemplo 6 Modelo de penicilina - Ejemplo 6 (solamente) Ejemplo 6 - CBD puro Efectos del CBD puro en convulsiones inducidas con penicilina El CBD (1, 10 y 100 mg/kg) o vehículo de CBD (1:1:18 etanol : Cremophor : 0.9% p/v de NaCl) se administró i.p. a ratas adultas macho Wistar (>250 g) . Una semana antes de esto, se había implantado quirúrgicamente a los animales una cánula en el ventrículo lateral derecho bajo anestesia. Una hora después de la administración de CBD, se infundió 150 UI de penicilina en el ventrículo lateral derecho en 1.5 µ? de solución salina durante un minuto y se grabó en vídeo el comportamiento convulsivo durante dos horas.

Después de un examen detallado de las respuestas de los animales a la penicilina sola (utilizando datos obtenidos de los grupos de control con vehículo, se había derivado una escala de puntuación de convulsiones finalizada de convulsiones parciales inducidas con penicilina. El siguiente sistema de puntuación el cual se derivó de varios sistemas de puntuación existentes y publicados para este modelo, por lo tanto se utilizarán para el análisis de los efectos del fármaco en tales convulsiones.

Escala de puntuación de convulsiones para convulsiones parciales inducidas con penicilina. 0 Período latente 1 Carrera desenfrenada/saltos 2 Fase mioclónica 3 Clono unilateral en las patas delanteras 4 Clono bilateral en las patas delanteras 5 Convulsión tónica-clónica con control postural conservado 6 Convulsión tónica-clónica sin control postural Siete de los doce animales tratados con el vehículo desarrollaron las convulsiones más severas (convulsiones tónicas-clónicas sin control postural; Figura 19 A), en tanto que, la administración de 100 mg/kg de CBD previno completamente el desarrollo de estas convulsiones de una manera significativa (p=0.001). Se observaron disminuciones casi significativas en el desarrollo de estas convulsiones en los animales tratados con 1 y 10 mg/kg de CBD (Figura 16A, p=0.076 para ambos) . La frecuencia con la que los animales experimentaron las convulsiones más severas también se afectó significativamente (ANOVA, p=0.009; Figura 19 B) , con una disminución significativa en comparación con el grupo del vehículo a 100 mg/kg de CBD (p=0.006) y un efecto casi significativo a 10 mg/kg (p=0.071).

El efecto del tratamiento con CBD en la severidad de las convulsiones y mortalidad de los animales se describe en la Figura 20 A-C. Una dosis de 100 mg/kg de CBD redujo significativamente la severidad media de convulsiones inducidas con penicilina en comparación con los animales tratados con el vehículo (ANOVA p=0.024; diferencia entre el vehículo y 100 mg/kg de CBD p=0.012; Figura 20 A). De modo interesante, todas las dosis de CBD (1, 10 y 100 mg/kg) incrementaron significativamente la proporción de animales que permanecieron libres de convulsiones (p<0.001 para todas las dosis; Figura 20 B) . Finalmente, 100 mg/kg tuvieron un efecto casi significativo en la mortalidad en comparación con el vehículo (p=0.057).

Conclusión en general A partir de estos estudios podría parecer que tanto la THCV (pura) como el CBD (puro) muestran ser promisorios como un anti-epiléptico para convulsiones generalizadas, particularmente convulsiones clónicas/tónicas. Los datos generados para un extracto rico en THCV, que contiene otros cannabinoides que incluyen cantidades significativas de THC, sugieren que el THC puede contratacar el efecto de la THCV y que un extracto de cannabinoides que contiene THCV como un cannabinoide principal o predominante, aunque también contiene un mínimo de, o sustancialmente nada de, THC podría ser deseable para tratar la epilepsia.

Además los resultados con CBD puro sugieren que un extracto que contiene cantidades significativos tanto de THCV como de CBD, aunque de nuevo, un mínimo de o sustancialmente nada de THC puede proveer una combinación óptima. De acuerdo con esto el mismo puede demostrar ser deseable para preparar un extracto predominante de THCV en el cual el THC es selectiva, y sustancialmente, removido (a niveles menores a algún porcentaje). Esto podría mezclarse con un extracto rico en CBD (el cual contiene niveles mucho más bajos de THC) en el cuales el CBD es el cannabinoide principal y predominante (también con niveles bajos de THC) para producir un extracto con niveles claramente definidos, y significativos tanto de THCV como de CBD, aunque con niveles insignificantes de THC. Tal extracto puede contener otros cannabinoides y los componente no cannabinoides que resultan de la extracción, por ejemplo, mediante dióxido de carbono como se describe en WO 04/016277, los cuales componentes pueden apoyar un efecto de "séquito" en el sistema endocannabinoide .

En la dosificación, un factor (x6) de conversión rata/humano sugiere una dosis diaria de CBD de al menos 600 mg (y opcionalmente entre 400 mg y 800 mg) y para THCV al menos 1.5 mg (medio) preferiblemente para al menos 15 mg (alta).

Cuando se va a utilizar un extracto fitocannabinoide, se desea un extracto con niveles bajos e insignificantes de THC y niveles terapéuticamente efectivos de THCV y/o CBD.

Los datos descritos en los Ejemplos anteriores claramente muestran que aunque el CBD muestra algunas propiedades anti-convulsionantes en todos los tres modelos probados, que podrían parecer mejores en el tratamiento de convulsiones generalizadas o parciales. En contraste la THCV fue únicamente efectiva en el modelo de PTZ. Este hallazgo sugiere que los dos cannabinoides pueden tener diferentes mecanismos de acción y que la combinación puede proveer tratamientos más generales. En este sentido la THCV parece selectiva para convulsiones generalizas, más particularmente convulsiones tónicas-clónicas y el CBD parece ser más efectivo en convulsiones generalizadas y parciales.

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Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. - Uno de una pluralidad de fitocannabinoides seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrocannabivarina (THCV) y cannabidiol (CBD) para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial.

2. - La THCV y/o CBD para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial, como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque las convulsiones generalizadas son convulsiones tónicas y/o convulsiones clónicas.

3. - La THCV sola o en combinación con CBD para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial, como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la THCV está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de al menos 1.5 mg.

4. - La THCV sola o en combinación con CBD para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el THCV está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de al menos 15 mg.

5. - El C3D solo o en combinación con THCV para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial, como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el CBD está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de al menos 400 mg.

6. - El CBD solo o en combinación con THCV para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial, como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el CBD está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria desde 400 hasta 800 mg.

7. - La THCV y/o CBD para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial, como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la THCV y/o CBD está/están presente (s) como un extracto de planta y dicho extracto de planta comprende menos de 5% por peso de tetrahidrocanabinol (THC) como un porcentaje de cualquier cannabinoide presente en el extracto.

8. - Una composición para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial, caracterizada porque comprende THCV y/o CBD.

9. - La THCV y/o CBD para usarse en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial.

10. - Un método para tratar convulsiones generalizadas y/o una convulsión parcial, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un medicamento que comprende una cantidad efectiva de THCV y/o CBD. RESUMEN DE LA INVENCION Esta invención se refiere al uso de uno o más cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia y más particularmente al uso de uno o una combinación de cannabinoides en el tratamiento de convulsiones generalizadas o parciales. En una modalidad la misma se refiere al uso del cannabinoide THCV, como un compuesto puro o aislado, o como un extracto de plantas en el cual cantidades significativas de cualquier THC naturalmente presente ha sido selectivamente removido. En otra modalidad el fitocannabinoide es CBD.