MX2012000706A - Metodo de tratamiento. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un paciente, mediante la administración de pazopanib o de las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.

Description

MÉTODO DE TRATAMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos neovasculares oculares en un mamífero. Los métodos comprenden administrar derivados de pirimidina, derivados de benzo-diazepinilo, y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La neovascularización, también denominada como angiogénesis, es el proceso de formar nuevos vasos sanguíneos. La neovascularización se presenta durante el desarrollo normal, y también tiene una función importante en el sanado de heridas en seguida de la lesión a un tejido. Sin embargo, la neovascularización también se ha implicado como una causa importante de un número de estados patológicos, incluyendo, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, ateroesclerosis, soriasis, y enfermedades de los ojos.

Un trastorno de los ojos, en donde la neovascularización tiene una función es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la cual es la principal causa de la pérdida visual severa en los ancianos en el mundo desarrollado. La pérdida de la visión en la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) resulta de la neovascularización coroidal (CNV). La neovascularización se origina a partir de los vasos sanguíneos coroidales, y crece a través de la membrana de Bruch, usualmente en múltiples sitios, hacia dentro del espacio epitelial pigmentado sub-retinal y/o de la retina (véase, por ejemplo, Campochiaro y colaboradores (1999) Mol. Vis. 5: 34). Se presenta filtración y sangrado a partir de estos nuevos vasos sanguíneos con la subsiguiente escaración y atrofia, todos los cuales pueden dar como resultado la pérdida de la visión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la presente invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición y que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), incluye probar al paciente para determinar que el paciente tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH); y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otro aspecto de la presente invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición incluye seleccionar un paciente que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), que padezca de degeneración macular relacionada con la edad; y prescribir, para su administración al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En todavía otro aspecto de la presente invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición, en donde el paciente tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), y que nunca haya sido tratado para esa condición mediante inyección intravítrea, incluye probar al paciente para determinar que el paciente tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH); y administrar al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En todavía un aspecto adicional de la presente invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición, en donde el paciente nunca haya sido tratado para esa condición mediante inyección intravítrea, incluye seleccionar un paciente que tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), que padezca de degeneración macular relacionada con la edad; y prescribir, para su administración al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En todavía otros aspectos de la presente invención, se describe el uso de un compuesto de la fórmula (I): o de una sal o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH). Cualquiera de las reivindicaciones de los métodos contemplados en la presente abarca el uso correspondiente del compuesto para formar un medicamento apropiado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra el cambio desde la línea base en el grosor retinal central (CRT) en el día 29, y el genotipo del Factor de Complemento H (CFH), en seguida de la administración de monoclorhidrato de pazopanib en 5 y 2 miligramos/mililitro TID.

La Figura 2 ilustra el cambio desde la línea base en la agudeza visual mejor corregida (BCVA) mediante el tratamiento con monoclorhidrato de pazopanib.

La Figura 3 ilustra el cambio desde la línea base en la agudeza visual mejor corregida (BCVA) en el día 29, y el genotipo del Factor de Complemento H (CFH), en seguida de la administración de monoclorhidrato de pazopanib en 5 y 2 miligramos/mililitro TID.

La Figura 4 ilustra la distribución del cambio desde la línea base en la agudeza visual mejor corregida (BCVA) mediante el tratamiento con monoclorhidrato de pazopanib.

La Figura 5 ilustra el cambio desde la línea base en la agudeza visual mejor corregida (BCVA) en el grupo de 5 miligramos/mililitro mediante el genotipo Y402H del Factor de Complemento (CFH).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición y que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H (rs1061170) del Factor de Complemento (CFH), incluye probar al paciente para determinar que el paciente tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), y administrar al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En algunas modalidades, el paciente tiene el genotipo TT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). En otras modalidades, el paciente tiene el genotipo CT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH).

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición, en donde el paciente tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), y que nunca haya sido tratado para esa condición mediante inyección intravítrea, incluye probar al paciente para determinar que el paciente tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), y administrar al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En algunas modalidades de acuerdo con los aspectos de la invención descritos anteriormente, la administración incluye administrar una formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica, la cual incluye un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Las formulaciones farmacéuticas para su administración tópica se describen adicionalmente en la presente más adelante. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica es una formulación en gotas para los ojos. Las formulaciones en gotas para los ojos se describen adicionalmente en la presente más adelante. En algunas modalidades, la formulación en gotas para los ojos incluye desde un límite inferior de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 y un límite superior de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo por mililitro. En algunas modalidades, la formulación en gotas para los ojos incluye 2 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo por mililitro. En otras modalidades, la formulación en gotas para los ojos incluye 5 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo por mililitro.

En algunas modalidades de, acuerdo con los aspectos de la invención descritos anteriormente, la administración incluye administrar un compuesto de la fórmula (G): En otras modalidades de acuerdo con los aspectos de la invención descritos anteriormente, la administración incluye administrar un compuesto de la fórmula (!"): HCI ·?20 (I").

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición incluye seleccionar un paciente que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), que padezca de degeneración macular relacionada con la edad, y prescribir, para su administración al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En algunas modalidades, el paciente tiene el genotipo TT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). En otras modalidades, el paciente tiene el genotipo CT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH).

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición, en donde el paciente nunca haya sido tratado para esa condición mediante inyección intravítrea, incluye seleccionar un paciente que tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), que padezca de degeneración macular relacionada con la edad, y prescribir, para su administración al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En algunas modalidades de acuerdo con los aspectos de la invención descritos anteriormente, la prescripción incluye prescribir, para su administración, una formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica, la cual incluye un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Las formulaciones farmacéuticas para su administración tópica se describen adicionalmente en la presente más adelante. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica es una formulación en gotas para los ojos. Las formulaciones en gotas para los ojos se describen adicionalmente en la presente más adelante. En algunas modalidades, la formulación en gotas para los ojos incluye desde un límite inferior de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 y un límite superior de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo por mililitro. En algunas modalidades, la formulación en gotas para los ojos incluye 2 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo por mililitro. En otras modalidades, la formulación en gotas para los ojos incluye 5 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo por mililitro.

En algunas modalidades de acuerdo con los aspectos de la invención descritos anteriormente, la prescripción incluye prescribir, para su administración, un compuesto de la fórmula (G): En otras modalidades de acuerdo con los aspectos de la invención descritos anteriormente, la prescripción incluye prescribir, para su administración, un compuesto de la fórmula (!"): HCI ·?20 (I").

La invención proporciona métodos para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad. Como se utiliza en la presente, "tratamiento" significa cualquier forma en la que se altere benéficamente uno o más síntomas asociados con el trastorno. De conformidad con lo anterior, el término incluye sanar o mitigar un síntoma o un efecto secundario del trastorno, o una disminución en la velocidad de avance del trastorno.

De acuerdo con los métodos de la invención, el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad (AMD) se puede obtener mediante la administración de una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos al sujeto que se vaya a tratar. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un agente terapéutico que es suficiente para tratar, prevenir y/o mitigar uno o más síntomas del trastorno.

En algunas modalidades de los métodos de acuerdo con la invención, la degeneración macular relacionada con la edad es la degeneración macular relacionada con la edad húmeda. En otras modalidades, la degeneración macular relacionada con la edad es la degeneración macular relacionada con la edad seca. En todavía otras modalidades, la degeneración macular relacionada con la edad es la degeneración macular relacionada con la edad en etapa tardía.

Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), o una sal de los mismos), y un solvente. Los solventes para el propósito de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol y ácido acético. De preferencia, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. En las modalidades particulares, el solvente utilizado es agua.

El compuesto de la fórmula (I): tiene el nombre químico de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil-amino]-2-p¡rimidinil]-amino]-2-metil-bencen-sulfonamida.

En ciertas modalidades, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal de clorhidrato. En una modalidad particular, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal de monoclorhidrato, como se ilustra mediante la fórmula (G). La sal de monoclorhidrato del compuesto de la fórmula (G) tiene el nombre químico de monoclorhidrato de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil-amino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metil-bencen-sulfonamida: (G) En otras modalidades, la sal del compuesto de la fórmula (I) es un solvato de monohidrato de monoclorhidrato del compuesto de la fórmula (I). El solvato de monohidrato de monoclorhidrato del compuesto de la fórmula (I) tiene el nombre químico de monohidrato de monoclorhidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil- amino]-2-pirimidinil}-amino)-2-met¡l-bencen-sulfonamida, como se ilustra en la fórmula (!"): La base libre, las sales, y los solvatos del compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de la Solicitud Internacional de Patente Número PCT/US01/49367 presentada el 19 de diciembre de 2001, y publicada como la Publicación Internacional Número WO 02/059110 el 1 de agosto de 2002, y la Solicitud Internacional de Patente Número PCT/US03/19211 presentada el 17 de junio de 2003, y publicada como la Publicación Internacional Número WO 03/106416 el 24 de diciembre de 2003, o de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente.

Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" puede comprender las sales de adición de ácido derivadas a partir de un átomo de nitrógeno sobre un sustituyeme en el compuesto de la fórmula (I). Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencen-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina, b rom hidrato, clorhidrato, hidroxi-naftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil-bromuro, metil-nitrato, metil-sulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metil-glucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietil-yoduro, trimetil-amonio y valerato.

Los compuestos utilizados en los métodos de la invención se pueden administrar solos, o se pueden administrar en una composición farmacéutica. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona además el uso de composiciones farmacéuticas en los métodos de tratamiento de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos, diluyentes, o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo por dosis unitaria. Esta unidad puede contener, por ejemplo, de 1 microgramo a 1 gramo, tal como de 5 microgramos a 500 microgramos, de 10 microgramos a 250 microgramos, de 0.5 miligramos a 700 miligramos, de 2 miligramos a 350 miligramos, ó de 5 miligramos a 100 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de las sales o solvatos del mismo, dependiendo de la condición que se esté tratando, de la vía de administración, y de la edad, peso y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo por dosis unitaria. En ciertas modalidades, las formulaciones de dosificación unitaria son aquéllas que contengan una dosis o sub-dosis diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Adicionalmente, estas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.

El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se puede administrar por cualquier vía apropiada. Las vías adecuadas incluyen la extraocular y la intraocular (incluyendo, por ejemplo, intravítrea, sub-retinal, sub-escleral, intracoroidal, y sub-conjuntival). Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor.

Los métodos de la presente invención también se pueden emplear en combinación con otros métodos para el tratamiento de trastornos neovasculares oculares. En algunas modalidades, los métodos de la invención abarcan una terapia de combinación en donde un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administra en conjunto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de los trastornos neovasculares. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos adicionales que se pueden utilizar en una terapia de combinación incluyen pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab, VEGF-TRAP, PKC412, nepafenaco, y antagonistas del receptor de integrina (incluyendo los agonistas de los receptores de vitronectina). Véase, por ejemplo, Takahashi y colaboradores (2003), Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 44: 409-15, Campochiaro y colaboradores (2004), Invest.

Ophtalmol. Vis. Sci. 45: 922-31, van Wijngaarden y colaboradores (2005), JAMA 293: 1509-13, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,825,188 a Callarían y colaboradores, y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,881,736 a Manley y colaboradores; cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia por sus enseñanzas con respecto a estos compuestos.

Cuando se emplea una terapia de combinación, los agentes terapéuticos se pueden administrar juntos o por separado. Se pueden utilizar los mismos medios para la administración de más de un agente terapéutico de la terapia de combinación; de una manera alternativa, se pueden administrar diferentes agentes terapéuticos de la terapia de combinación por diferentes medios. Cuando los agentes terapéuticos se administran por separado, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, tanto cercanos como remotos en el tiempo. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y/o el otro agente o agentes farmacéuticamente activos, y los tiempos relativos de administración, se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos de los ojos, las formulaciones se pueden aplicar como un ungüento o crema tópica. Cuando se formulan en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base de ungüento parafínica o bien miscible con agua. De una manera alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o con una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso. Las formulaciones para administrarse a los ojos tendrán un pH y una osmolaridad oftálmicamente compatibles. Se pueden incluir uno o más agentes de ajuste y/o agentes reguladores del pH oftálmicamente aceptables en una composición de la invención, incluyendo ácidos, tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases, tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, y lactato de sodio; y reguladores, tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, y cloruro de amonio. Los ácidos, bases, y reguladores se pueden incluir en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo oftálmicamente aceptable. Se pueden incluir una o más sales oftálmicamente aceptables en la composición, en una cantidad suficiente para levar la osmolaridad de la composición hasta un intervalo oftálmicamente aceptable. Estas sales incluyen aquéllas que tengan cationes de sodio, potasio o amonio, y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito. Las modalidades de una formulación farmacéutica de la presente invención y útiles en los métodos de la presente invención son como sigue: Estas formulaciones se presentan como formulaciones de gotas para los ojos de un solo uso sin conservadores. El relleno actual por recipiente es de 0.45 mililitros con un peso de la gota de aproximadamente 40 microlitros. La densidad de la solución es de 1.03 miligramos/mililitro. La osmolaridad es de aproximadamente 290 mOsm/kg. El pH de las formulaciones es de 5. Estas formulaciones se utilizaron para obtener los resultados detallados en la Sección Biológica de la presente. Estas formulaciones se pueden modificar para tener un pH bajando hasta un valor de 4. Estas formulaciones también se pueden modificar para tener una concentración de Captisol de hasta el 10 por ciento en peso/volumen.

En algunas modalidades de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas se adaptan para su administración infraocular por medio de inyección intraocular o con otro dispositivo para suministro ocular. Los ejemplos de los dispositivos oculares que se pueden utilizar en los métodos de la invención incluyen los dispositivos perioculares o intravítreos, los lentes de contacto, y los liposomas. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,416,530; 3,828,777; 4,014,335; 4,300,557; 4,327,725; 4,853,224; 4,946,450; 4,997,652; 5,147,647; 5,164,188; 5,178,635; 5,300,114; 5,322,691 ; 5,403,901 ; 5,443,505; 5,466,466; 5,476,511 ; 5,516,522; 5,632,984; 5,679,666; 5,710,165; 5,725,493; 5,743,274; 5,766,242; 5,766,619; 5,770,592; 5,773,019; 5,824,072; 5,824,073; 5,830,173; 5,836,935; 5,869,079, 5,902,598; 5,904,144; 5,916,584; 6,001 ,386; 6,074,661 ; 6,110,485; 6,126,687; 6,146,366; 6,251 ,090; 6,299,895; 6,331 ,313; 6,416,777; 6,649,184; 6,719,750; 6,660,960; y las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números 2003/0064088, 2004/0247645, y 2005/0113806; cada una de los cuales se incorpora a la presente como referencia para los propósitos de sus enseñanzas sobre los dispositivos ópticos.

El dispositivo de suministro ocular se puede diseñar para la liberación controlada de uno o más agentes terapéuticos con múltiples velocidades de liberación y cinéticas de dosis sostenida y permeabilidad definidas. La liberación controlada se puede obtener a través del diseño de matrices poliméricas que incorporen diferentes elecciones y propiedades de los polímeros biodegradables/ bioerosionables (por ejemplo, poli-(etileno/acetato de vinilo) (EVA), PVA súper-hidrolizado, hidroxi-alquil-celulosa (HPC), metil-celulosa (MC), hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC), poli-caprolactona, poli-(ácido glicólico), poli-(ácido láctico), poli-anhídrido), de pesos moleculares del polímero, cristalinidad del polímero, proporciones del copolímero, condiciones de procesamiento, acabado superficial, geometría, adición de excipientes, y recubrimientos poliméricos que mejoren la difusión, erosión, disolución y osmosis del fármaco.

Las formulaciones para suministro de fármacos mediante el uso de dispositivos oculares pueden combinar uno o más agentes activos y adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Por ejemplo, los agentes activos se pueden mezclar con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de los ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y azufreico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina, y/o poli-alcohol vinílico, y se forman en tabletas o se encapsulan para su administración convencional. De una manera alternativa, los compuestos se pueden disolver en po lieti I eng I icol , propi lengl icol , soluciones coloidales de carboxi-metil-celulosa, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto, y/o diferentes reguladores. Los compuestos también se pueden mezclar con composiciones de polímeros tanto biodegradables como no biodegradables, y un vehículo o diluyente que tenga propiedades de retardo del tiempo. Los ejemplos representativos de las composiciones biodegradables pueden incluir albúmina, gelatina, almidón, celulosa, dextranos, polisacáridos, poli-(D,L-láctido), poli-(D,L-láctido-co-glicólido), poli - ( glicólido), poli-(hidroxi-butirato), poli- (alquil-carbonato), y poli-(orto-ésteres), y mezclas de los mismos. Los ejemplos representativos de los polímeros no biodegradables pueden incluir copolímeros de EVA, hule de silicona, y poli-(metil-acrilato), y mezclas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas para suministro ocular también incluyen una composición acuosa gelificable in situ. Esta composición comprende un agente gelificante en una concentración efectiva para promover la gelificación al contacto con el ojo o con el fluido lagrimal. Los agentes de gelificación adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros termofraguables. El término "gelificable in situ", como se utiliza en la presente, incluye no solamente líquidos de baja viscosidad que formen geles al contacto con el ojo o con el fluido lagrimal, sino que también incluye líquidos más viscosos, tales como geles semi-fluidos y tixotrópicos que exhiban una viscosidad sustancialmente aumentada o rigidez del gel después de su administración al ojo. Véase, por ejemplo, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57: 1595-639, incorporado a la presente como referencia para los propósitos de sus enseñanzas de los Ejemplos de los polímeros para utilizarse en el suministro de fármacos oculares.

De acuerdo con los métodos de la invención, un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administra o se prescribe a un paciente. La cantidad de compuesto administrado o prescrito dependerá de un número de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del paciente, la condición precisa que requiera de tratamiento, la gravedad de la condición, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración. Por último, la cantidad estará a discreción del médico que atienda.

En algunas modalidades de los métodos de la invención, la cantidad total del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, administrada o prescrita para administrarse al día, puede ser de 1 microgramo a 10 miligramos. En otras modalidades, esta cantidad puede ser de 5 microgramos a 500 microgramos. En todavía otras modalidades, esta cantidad puede ser de 10 microgramos a 250 microgramos. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administra o se prescribe para administrarse una, dos, tres, cuatro, o más veces al día. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administra o se prescribe para administrarse mediante una, dos, tres, cuatro o más gotas de una formulación farmacéutica adecuada, una, dos, tres, cuatro, o más veces al día. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica adecuada comprende entre un límite inferior de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 y un límite superior de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo por mililitro.

Los siguientes ejemplos se pretenden como ilustración solamente, y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.

EJEMPLOS Experiencia clínica en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (AMD) Diseño y Demografía Se administraron tres regímenes de dosificación de gotas para los ojos de monoclorhidrato de pazopanib (5 miligramos/mililitro TID, 2 miligramos/mililitro TID, 5 miligramos/mililitro QD) durante 28 días, a 70 sujetos con los subtipos ocultos o mínimamente clásicos de la neovascularización coroidal debida a la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). Este estudio se diseñó para medir la actividad farmacológica del pazopanib tópicamente administrado en los tejidos objetivo (coroides y retina) de los pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (AMD), mediante la evaluación semanal del grosor de la lesión retinal central, medida mediante tomografía de coherencia óptica (OCT). En adición, se evaluó la seguridad ocular y sistémica y la farmacocinética sistémica del tratamiento con pazopanib durante 28 días. La evaluación de la eficacia se llevó a cabo sobre una base exploratoria mediante la medición semanal de la agudeza visual, llevando a cabo las evaluaciones de agudeza visual mejor corregida en la selección y en el día 29.

Del total de 70 sujetos que se seleccionaron aleatoriamente, 28 habían sido tratados previamente con agentes anti-angiogénicos para el tratamiento de la degeneración macular, y 42 no habían recibido tratamiento alguno. El protocolo excluyó a los sujetos que habían recibido cualquier tratamiento para la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) dentro de 60 días de la primera dosis del medicamento del estudio en este estudio. Un total de 68 sujetos completaron todas las evaluaciones del estudio, de los cuales, 63 completaron las evaluaciones de la cita del Día 29 sin recibir ningún medicamento de rescate. 6 sujetos recibieron el medicamento de rescate anti-VEGF antes de la evaluación del Día 29 (1 de 27 en el grupo de 5 miligramos/mililitro TID, 2 de 27 en el grupo de 2 miligramos/mililitro TID, 3 de 16 sujetos en el grupo de 5 miligramos QD, que se descontinuó de acuerdo con una enmienda del protocolo debido a la factibilidad). Las características de la línea base en el estudio fueron similares entre los grupos de tratamiento, con la excepción de la edad y el tamaño de la lesión, que aumentaron en el grupo de 2 miligramos/ mililitro TID.

Tabla 1 Características de la Línea Base Tomografía de coherencia óptica Los sitios fueron certificados por un centro de lectura central para recolectar las imágenes para evaluar el grosor retinal central (CRT, fluido sub-retinal), y la el grosor de la lesión retinal central (CRLT, fluido sub-retinal y lesión neovascular) en un instrumento Stratus OCT 3 semanalmente. Entonces se determinaron los valores mediante la medición manual en el centro de lectura. Como se utiliza en la presente, "OCT CRLT" significa el grosor retinal central de la tomografía de coherencia óptica determinado mediante la medición manual de la distancia entre la retina interna y externa, incluyendo cualquier fluido sub-retinal, como se mide en el área de 1 milímetro central de la exploración del polo posterior de 7 milímetros. Como se utiliza en la presente, "OCT CRT" significa el grosor retinal central de la tomografía de coherencia óptica, como se determina mediante la medición manual de la distancia entre la retina interna y externa, incluyendo cualquier fluido sub-retinal, como se mide en el área de 1 milímetro central de la exploración del polo posterior de 7 milímetros. En la población global, no se observaron cambios estadísticamente significativos de la línea base en estos pacientes. Sin embargo, se observaron disminuciones estadísticamente significativas en la CRT (disminución promedio de 89 mieras en el día 29) en los sujetos con el genotipo TT de CFH que habían recibido 5 miligramos/mililitro TID. Se vio una tendencia similar en los sujetos que recibieron 2 miligramos/mililitro TID (no estadísticamente significativo).

Tabla 2 Cambio desde la línea base en el grosor retinal central en el día 29 y genotipo del Factor de Complemento H en seguida de la administración de monoclorhidrato de pazopanib en 2 y 5 miligramos/mililitro TIO Agudeza visual Los sitios fueron capacitados y certificados para la evaluación de la agudeza visual con el procedimiento estándar desarrollado para el Estudio de Retinopatía Diabética con Tratamiento Temprano (ETDRS), y adaptado para el Estudio de Enfermedad de los Ojos Relacionada con la Edad (AREDS). Las mediciones de la agudeza visual mejor corregida (BCVA) se llevaron a cabo en las citas de la selección y del Día 29 y, en otras citas, se permitió el uso de la refracción previa para la evaluación de la agudeza visual (VA). Se observaron aumentos estadísticamente significativos en la agudeza visual en el grupo de 5 miligramos/mililitro TID solamente, y ésta mejoró en el grupo previamente tratado y en aquéllos con un alelo T.

Tabla 3 Análisis estadístico del cambio desde la línea base en la BCVA en el Día 29 Tabla 4 Análisis estadístico del cambio desde la línea base en la BCVA en el día 29 por Sub-Poblaciones (Previamente Tratadas, Sin Tratamiento) Tabla 5 Cambio desde la línea base de la BCVA en el día 29 mediante los genotipos Y402H del Factor de Complemento (CFH) Estos resultados sugieren que el efecto del tratamiento con gotas para los ojos de monoclorhidrato de pazopanib sobre el grosor retinal, está limitado principalmente a la población de pacientes que llevan el genotipo TT de CFH, y el efecto en la agudeza visual está limitado a aquéllos que tienen un alelo T de CFH (CT o TT) en las dosis administradas. Como una comparación, se ha demostrado que los pacientes con el genotipo CC también responden menos bien al bevacizumab y al ranibizumab, pero el impacto sobre el OCT de estos fármacos al nivel de la población en general, es fácilmente detectable y, por consiguiente, es más pronunciado que en este estudio.

Los resultados observados inicialmente parecen atípicos, alcanzando los resultados de la agudeza visual un significado estadístico en la población global de pacientes (un efecto tan pronunciado como el del ranibizumab), cuando la lectura de PD (grosor retinal mediante OCT) no lo hizo. La explicación para esta disociación de VA-OCT no está clara, pero podría deberse a un mecanismo adicional novedoso, posiblemente vinculado a la inhibición de las RTKs más allá del VEGFR, y independientemente del grosor retinal. Una explicación alternativa, sin embargo, es que las respuestas robustas de VA y OCT a partir de los sujetos con el genotipo TT de CFH se diluyen cuando se evalúan en la población global; la concordancia de VA-OCT esperada surge en el análisis farmacogenético.

Aunque las modalidades específicas de la presente invención se ilustran y se describen con detalle en la presente, la invención no está limitada a las mismas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como ejemplos de la presente invención, y no deben interpretarse para constituir ninguna limitación de la invención. Las modificaciones serán obvias para los expertos en este campo, y se pretende que se incluyan todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición y que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), comprendiendo este método: probar al paciente para determinar que este paciente tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH); y administrar al paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente mencionado tiene el genotipo TT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente mencionado tiene el genotipo CT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). 4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la administración mencionada comprende administrar una formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica es una formulación en gotas para los ojos. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la administración mencionada comprende administrar de una a tres gotas de la formulación en gotas para los ojos, de una a cuatro veces al día. 7. El método de acuerdo con las reivindicaciones 5 ó 6, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende de 1 a 8 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 2 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 5 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la administración comprende administrar un compuesto de la fórmula (G): 11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la administración comprende administrar un compuesto de la fórmula (!"): 12. Un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición, comprendiendo este método: seleccionar un paciente que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), que padezca de degeneración macular relacionada con la edad; y prescribir, para su administración a dicho paciente, compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el paciente mencionado tiene el genotipo TT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). 14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el paciente mencionado tiene el genotipo CT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). 15. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir, para su administración, una formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica es una formulación en gotas para los ojos. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir, para su administración, de una a tres gotas de la formulación en gotas para los ojos, de una a tres veces al día. 18. El método de acuerdo con las reivindicaciones 16 ó 17, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende de 1 a 10 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 2 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 5 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir un compuesto de la fórmula (G): 22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir un compuesto de la fórmula (!"): 23. Un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición, teniendo este paciente un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), y no habiendo sido nunca tratado para esa condición mediante inyección intravítrea, comprendiendo este método: probar al paciente para determinar que el paciente mencionado tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH); y administrar a este paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la administración mencionada comprende administrar una formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica es una formulación en gotas para los ojos. 26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la administración mencionada comprende administrar de una a tres gotas de la formulación en gotas para los ojos, de una a tres veces al día. 27. El método de acuerdo con las reivindicaciones 25 ó 26, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende de 1 a 10 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 2 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 5 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en donde la administración comprende administrar un compuesto de la fórmula (I'): 31. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en donde la administración comprende administrar un compuesto de la fórmula (I"): 32. Un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que padezca de esta condición, en donde este paciente nunca ha sido tratado para esa condición mediante inyección intravítrea, comprendiendo este método: seleccionar un paciente que tenga un genotipo TT de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH), que padezca de degeneración macular relacionada con la edad; y prescribir, para su administración a dicho paciente, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir, para su administración, una formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la formulación farmacéutica adaptada para su administración tópica es una formulación en gotas para los ojos. 35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir, para su administración, de una a tres gotas de la formulación en gotas para los ojos, de una a tres veces al día. 36. El método de acuerdo con las reivindicaciones 34 ó 35, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende de 1 a 10 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 2 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 5 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 39. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 38, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir, para su administración, un compuesto de la fórmula (G): método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 38, en donde la prescripción mencionada comprende prescribir, para su administración, un compuesto de la fórmula (I"): El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que tenga cuando menos un alelo T de polimorfismo Y402H del Factor de Complemento H (CFH). 42. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el paciente mencionado tiene el genotipo TT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). 43. El uso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el paciente nunca haya sido tratado para la degeneración macular relacionada con la edad mediante inyección intravítrea. 44. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el paciente mencionado tiene el genotipo CT en el polimorfismo Y402H del Factor de Complemento (CFH). 45. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el medicamento mencionado está en una forma adaptada para su administración tópica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 46. El uso de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la forma adaptada para su administración tópica es una formulación en gotas para los ojos. 47. El uso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el medicamento mencionado se administra como una a tres gotas de la formulación en gotas para los ojos, de una a tres veces al día. 48. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 46 ó 47, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende de 1 a 10 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 49. El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 2 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 50. El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la formulación en gotas para los ojos comprende 5 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato del mismo por mililitro. 51. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 50, en donde el medicamento comprende administrar un compuesto de la fórmula (G): 52. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 50, en donde el medicamento comprende administrar un compuesto de la fórmula (!"):