MX2012005703A - Biomarcadores para pronosticar una respuesta prolongada al tratamiento contra el vhc. - Google Patents
Biomarcadores para pronosticar una respuesta prolongada al tratamiento contra el vhc.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con biomarcadores que son útiles para pronosticar la respuesta a un tratamiento farmacológico en pacientes infectados con virus de hepatitis C.
Description
BIOMARCADORES PARA PRONOSTICAR UNA RESPUESTA PROLONGADA AL
TRATAMIENTO CONTRA EL VHC
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con biomarcadores que son útiles para pronosticar la respuesta al tratamiento farmacológico de pacientes infectados con virus de hepatitis C.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El Virus de hepatitis C (VHC) es un problema de salud principal y la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 2000 32:98-112) . Los pacientes infectados por VHC están en riesgo de desarrollar la cirrosis del hígado y carcinoma hepatocelular subsecuente y, por lo tanto, VHC es una indicación principal de trasplante hepático.
Según la Organización Mundial de la Salud, hay más de 200 millones de pacientes infectados por todo el mundo, con al menos 3 a 4 millones de personas infectados cada año. Una vez infectado, aproximadamente el 20 % de la gente depura el virus, pero el resto puede albergar VHC el resto de sus vidas. El diez a veinte por ciento de pacientes crónicamente infectados finalmente desarrolla la cirrosis que destruye el hígado o cáncer. La enfermedad viral se transmite parenteralmente por productos de sangre y sangre contaminada, agujas contaminadas, o sexualmente y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a su descendiente. Los tratamientos actuales para la infección por VHC, que son restringidos a la inmunoterapia con interferón-a recombinante por si solo o combinado con ribavirina de análogo nucleosidico, son de la ventaja clínica limitada ya que la resistencia desarrolla rápidamente. Hay una necesidad urgente de agentes terapéuticos mejorados que con eficacia combaten la infección -por VHC crónica
VHC ha sido clasificado como un miembro de la familia de virus Flaviviridae que incluye los géneros flaviviruses, pestiviruses, y hepaciviruses que incluye virus de hepatitis C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication, in: Fields Virology, Editors : Fields, B. N., Knipe, D. M., y Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, Pa., Capítulo 30, 931-959, 1996). VHC es un virus envuelto que contiene un ARN genómico monocatenario positivo y homosentido de aproximadamente 9.4 kbs . El genoma viral comprende una región 5 '-no traducida (UTR) , un largo marco de lectura abierto (ORF) codificación de un precursor poliprotéico de - aproximadamente 3011 aminoácidos, y 3' UTR cortos. 5' UTR es la parte el más muy conservada del genoma VHC y son importantes para la iniciación y control de la traducción poliprotéica .
El análisis genético de VHC ha identificado seis genotipos principales mostrando a> divergencia del 30 % en su secuencia de ADN. Cada genotipo contiene una serie de más subtipos estrechamente relacionados que muestran una divergencia del 20-25 % en secuencias nucleotidicas (Simmonds, P. 2004 J. General. Virol. 85:3173-88). Más de 30 subtipos se han distinguido. En los EE.UU aproximadamente el 70 % de pacientes infectados tiene el Tipo la y ib infección. El tipo Ib es el subtipo más frecuente en Asia. (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63). Las infecciones lamentablemente de Tipo 1 son más resistentes a la terapia que el de tipo 2 o que 3 genotipos (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. , 2000 13:223-235).
La organización genética y el procesamiento poliprotéico de la porción protéica no estructural del ORF de pestiviruses y hepaciviruses son muy similares. Estos positivo los virus de ARN varados poseen ORF individual espacioso que codifica para todas las proteínas virales necesarias para la replicación de virus. Estas proteínas se expresan como una poliproteína que es co-y postraductorialmente procesada tanto por proteinasas celulares como por codificadas para por el virus para producir las proteínas virales maduras. Las proteínas virales responsables de la replicación de ARN genómico viral se ubican dentro aproximadamente del carboxi terminal. Las dos terceras partes del ORF son proteínas (NS) no estructurales conocidas como. Tanto para el pestiviruses como para hepaciviruses, las proteínas (NS) no estructurales maduras, en el orden secuencial del extremo amínico . de la región codificadora protéica no estructural al terminal carboxi del ORF, comprenden p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B.
Las proteínas NS de pestiviruses y hepaciviruses comparten dominios de secuencia que son característicos de funciones protéicas específicas. Por ejemplo, las proteínas NS3 de virus en ambos grupos poseen la característica de motivos de secuencia aminoacídica de proteinasas de serina y de helicasas (Gorbalenya et al. Naturaleza 1988 333:22; Bazan y Fletterick Virology 1989 171:637-639; Gorbalenya et al. Ácido nucleico Res. 1989 17.3889-3897). De forma similar, las proteínas NS5B de pestiviruses y hepaciviruses tienen la característica de motivos de ARN polimerasas dirigidas a ARN (Koonin, E. V y Dolja, V. V. Crit. El Rev Biochem. Molec. Biol. 1993 28:375-430) .
Las funciones actuales y las funciones de las proteínas NS de pestiviruses y hepaciviruses en el ciclo vital de los virus son directamente análogas. En ambos casos, la proteinasa de serina NS3 es responsable de todo el procesamiento proteolítico de precursores poliprotéicos en dirección 3' de su posición en el ORF ( iskerchen y Collett Virology 1991 184:341-350; Bartenschlager et al. J. Virol. 1993 67:3835-3844; Eckart et al. Biochem. Biophys . Res. Comm. 1993 192:399-406; Grakoui et al. J. Virol. 1993 67:2832-2843; Grakoui et al. Proc. Nati. Acad. Sci . EE. UU 1993 90:10583-10587; Ilijikata et al. J. Virol. 1993 67:4665-4675; Tomás et al. J. Virol. 1993 67:4017-4026). La proteína NS4A, en ambos casos, actúa como un cofactor con la serina proteasa NS3 (Bartenschlager et al. J. Virol. 1994 68:5045-5055; Failla et al. J. Virol. 1994 68: 3753-3760; Xu et al. J Virol. 1997 71:53 12-5322). La proteína NS3 de ambos virus también funciona como una helicasa (Kim et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995 215: 160-166; Jin y Peterson Arch. Biochem. Biophys. 1995, 323:47-53; Warrener y Collett J. Virol. 1995 69:1720-1726). Finalmente, las proteínas NS5B de pestiviruses y hepaciviruses tienen la actividad de ARN polimerasas dirigida a ARN pronosticada (Behrens et al. EMBO. 1996 15:12-22; Lechmann et al. J. Virol. 1997 71:8416-8428; Yuan et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. J. Virol. 1998 72:9365-9369).
Actualmente hay un número limitado de terapias aprobadas están actualmente disponibles para el tratamiento de la infección por VHC. Los enfoques terapéuticos nuevos y existentes al tratamiento de VHC y la inhibición de la NS5B polimerasa de VHC han sido revisados: R. G. Gish, Sem. Hígado. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. . y Tocino, B. R. , americano Científico, octubre: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Terapia Actual y Futura para Enfermedad hepática de Virus de hepatitis C Crónica, Curr. Fármaco Targ. Infectar Dis. 2003 3
(3) : 247-253; P. Hoffmann et al., patentes Recientes en terapia experimental para infección de virus de hepatitis C
(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patentes 2003 13 (11):1707-1723; F. F. Poordad et al. Desarrollos en terapia de Hepatitis C durante 2000-2002, Exp. Opin. Fármacos emergentes 2003 8 (l):9-25; paseante de M. P.. et al., Candidatos Prometedores por el tratamiento contra hepatitis C crónica,
Exp. Opin. Investig. Fármacos 2003 12- (8 ): 1269-1280; S.-L. Bronceado et al. Terapéutica de Hepatitis C: Estado actual y Estrategias Emergentes, el Rev de Naturaleza Drug Discov. 2002 1:867-881; R. De Francesco et al. Acercarse a una nueva era para terapia de virus de hepatitis C: inhibidores de la serina proteasa NS3-4A y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B, Antiviral Res. 2003 58:1-16; Q. M . Wang et al. Virus de hepatitis C proteínas codificadas: objetivos para terapia de antiviral, Fármacos del Futuro 2000 25 (9) : 933-8-94 ; J. A. Wu y Z . Hong, Apuntando con especificidad de objetivo ARN polimerasa NS5B-dependiente para Perro callej ero de Quimioterapia Anti-VHC. Fármaco Targ.-Inf. Dis.2003 3:207-219. Las revisiones citan compuestos actualmente en diversas etapas del proceso de desarrollo se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
R = C(=0)NH2
R = C(=NH+)NH2
Ribavirina (la; 1-((2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-Dihidroxi-5-hidroxymethyl-tetrahidro-furan-2-yl) -1H- [1, 2, 4] amida ácida triazole-3-carboxilico; Virazole ®) es un sintético, "no inducción de interferón", análogo nucleosidico de antiviral de amplio espectro. Ribavirina tiene la actividad in vitro contra vario ADN y virus de ARN Flaviviridae que incluye (Gary L. Davis, Gastroenterology 2000 118 : S104-S114 ) . En la monoterapia ribavirina reduce niveles de transferasa de amino séricos al normal en el 40 % de pacientes, pero esto no disminuye niveles séricos de VHC-ARN. Ribavirina también muestra la toxicidad significativa y se conoce para inducir anemia. Ribavirina es un inhibidor de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina. Ribavirina no es aprobada en la monoterapia contra VHC pero el compuesto es aprobado terapia combinada con interferón oí-2a e interferón a-2b. Viramidina Ib es un profármaco convertido a la en hepatocitos.
El interferón (IFNs) ha estado disponible para el tratamiento de la hepatitis crónica durante casi una década. IFNs son glucoproteinas producidas por células inmunitarias en respuesta a la infección viral. Dos tipos distintos del interferón son reconocidos: De tipo 1 incluye varia alfa de interferón y un interferón ß, de tipo 2 incluye el interferón ß. El interferón de tipo 1 se produce principalmente por células infectadas y protege células vecinas de novo infección. IFNs inhiben la replicacion viral de muchos virus, incluyendo VHC, y cuando usado como el único tratamiento contra de infección por hepatitis C, IFN suprime VHC-ARN sérico a niveles no detectables. Además, IFN normaliza niveles de transferasa de amino séricos. Lamentablemente, los efectos de IFN son temporales. El cese de la terapia da como resultado una tasa de recaída del 70 % y sólo el 10-15 % muestra respuesta virológica prolongada con niveles de transferasa de alanina séricos normales. (L.-B. Davis, supra)
Una limitación de temprano la terapia de IFN era la rápida depuración de la proteína de la sangre. La derivatización química de IFN con el¦ polietilenglicol (PEG) ha dado como resultado proteínas con propiedades farmacocinéticas sustancialmente mejoradas. Pegasys ® es un interferón conjugado a-2a y 40 PEG de monometoxilo ramificado kD e intrón de la Clavija el ® es un conjugado del interferón a-2b y 12 PEG de monometoxilo kD. (B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24 (9) : 13631383; A. Kozlo ski y J. M. Harris, J. Control. Liberar, 2001 72:217-224).
El interferón o¡-2a y el interferón a-2b son aprobados actualmente como la monoterapia para el tratamiento de VHC.
El roferón A® (Roche) es la forma recombinante del interferón a-2a. Pegasys® (Roche) es el pegilado (es decir polietilenglicol modificado) la forma del interferón a-2a. El intrón A® (Schering Corporation) es la forma recombinante del Interferón a-2b, y el intrón de la Clavija® (Schering Corporation) es la forma pegilada del interferón a-2b.
Otras formas de interferón a, asi como interferón ß, ?, t y ? están actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de VHC. Por ejemplo, Infergen® (interferón afacon-1) por InterMune, Omniferon® (interferón natural) por Viragen, Albuferon® por Human Genome Sciences, Rebif® (interferón ß-la) por Ares-Serono, Interferón Omega por BioMedicine, Interferón alfa Oral por Amarillo Biosciences, interferón pegilado Xl/IL-29 por BMS/Zymogenetics e interferón ?, interferón t,. e interferón ?-lb por InterMune están en desarrollo.
La terapia combinada de VHC con ribavirina e interferón-a actualmente representa la terapia óptima. La combinación de ribavirina y Peg resultados (infra) en respuesta virológica prolongada (SVR) en el 54-56 % de pacientes. El SVR se acerca al 80 % para el de tipo 2 y 3 VHC. (Paseante, supra) Lamentablemente, la combinación también produce efectos secundarios que plantean provocaciones clínicas. La depresión, los síntomas parecidos a una gripe y las reacciones dérmicas se asocian con IFN-OÍ subcutáneo y la 1
anemia hemolitica se asocia con el tratamiento prolongado con ribavirina.
Varios objetivos moleculares potenciales para el desarrollo de medicamentos como anti-VHC terapéutica se han identificado ahora incluyendo, entre otros, la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa JSI3, la helicasa N3 y la NS5B polimerasa. La ARN polimerasa dependiente de ARN es absolutamente esencial para la replicación del sentido monocatenario, positivo, el ARN genómico y esta enzima han provocado como respuesta el interés significativo entre químicos medicinales .
Los inhibidores de nucleósido de la NS5B polimerasa pueden actuar como un sustrato artificial que da como resultado la terminación de cadena o como un inhibidor competitivo que compite con la unión nucleotídica con la polimerasa. Los ciertos inhibidores de nucleósido de NS5B polimerasa se han descrito en las publicaciones que siguen, de los cuales todos se incorporan por referencia en su totalidad aquí .
B= adenina, timidina, uracilo, citidina, guanina e
hipoxantina
En WO 01 90121 publicado el 29 de noviembre de 2001, J.-P. Sommadossi y P. Lacolla describen y ejemplifican la actividad de polimerasa anti-VHC de 1 '-alquilo - y 2 nucleósidos de '-alquilo de las fórmulas 2 y 3. En WO 01/92282, publicado el 6 de diciembre de 2001, J.-P. Sommadossi y P. Lacolla describen y ejemplifican el tratamiento Flaviviruses y Pestlviruses con 1 '-alquilo - y 2 nucleósidos de '-alquilo de las fórmulas 2 y 3. En WO 03/026675 publicado el 3 de abril de 2003, G. Gosselin describe 4 nucleósidos de '-alquilo 4 para tratar
Flaviviruses y Pestiviruses .
En WO2004003000 publicado el 8 de enero de 2004, J.-P. Sommadossi et al., describen profármacos 2 '- y 3' de ß-D y ß-L nucleósidos 1'-, 2'-, 3'- y 4 ' -sustituidos . En WO 2004/002422 publicado el 8 de enero de 2004, 2 ' -C-methyl-3 '-O-valine éster ribofuransyl cytidine para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae. Idenix ha incluido en un informe ensayos clínicos para NM283 compuesto relacionado que es creído ser éster de valina 5 del análogo cytidine 2 (B = citosina) . En WO 2004/002999 publicado el 8 de enero de 2004, J.-P. Sommadossi. describen una serie de 2' o 3' profármacos de 1', 2', 3', o 4' nucleósidos ramificados para el tratamiento de infecciones flavivirus que incluyen infecciones por VHC .
En WO2004/046331 publicado el 3 de junio de 2004, J.-P.
Sommadossi . describen 2 nucleósidos 1 -branched y mutación de Flaviviridae. En WO03/026589 publicado el 3 de abril de 2003 G. Gosselin describen el virus de hepatitis C de métodos para tratar usando 4 nucleósidos '-modified. En WO2005009418 publicado el 3 de febrero de 2005, R. Storer describe análogos de nucleósido de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por Flaviviridae que incluye VHC.
Otras solicitudes de patente describen el uso de ciertos análogos nucleosidicos para tratar la infección de virus de hepatitis C. En WO 01/32153 publicado el 10 de mayo de 2001, R. Storer describe derivados de nucleósidos para tratar enfermedades virales. En WO 01/60315 publicado el 23 de •agosto de 2001, H. Ismaili et al., describa métodos del tratamiento o prevención de infecciones de Flavivirus con compuestos de nucleósido. En WO 02/18404 publicado el 7 de marzo de 2002, R. Devos describe 4 nucleótidos ' -substituted para tratar el virus VHC. En WO 01/79246 publicado el 25 de octubre de 2001, K. A. Watanabe describe 2 ' -o 3 compuestos de nucleósido de 1 -hidroximetilo para el tratamiento de enfermedades virales. En WO 02/32920 publicado el 25 de abril de 2002 y en WO 02/48 165 publicado el 20 de junio de 2002 L. Stuyver describen compuestos de nucleósido para el tratamiento de enfermedades virales.
6 6a
En WO 03/105770 publicado el 24 de diciembre de 2003, B. Bhat describe una serie de derivados de nucleósido carbociclicos que son útiles para el tratamiento de infecciones por VHC . En WO 2004/007512 publicado el 22 de enero de 2003 B. Bhat describen compuestos de nucleósido aquella inhibición de la polimerasa ARN viral dependiente del ARN. Los nucleósidos descritos en esta publicación son principalmente 2 '-hidroxilo '-methyl-2 nucleósidos sustituidos. En WO 2002/057425 publicado el 25 de julio de 2002 S. S. Carroll et al. describir derivados de nucleósido que el inhibidor de polimerasa viral dependiente de ARN e infección por VHC de métodos para tratar. En WO02/057287 publicado el 25 de julio de 2002, S. S. Carroll et al. describir relacionado 2 y 2 derivados a-metilribosa donde la base es una 7ma-pyrrolo [2,3ra] pirimidina opcionalmente sustituida 6 radicales. La misma solicitud describe un ejemplo de un' 3-nucleósido . S.S. Carroll et al. {J. Biol. Che . 2003 278 (14) :1 11979-11984) describir la inhibición de la VHC polimerasa por 2 ' -O-methylcytidine (6a). En WO 2004/009020 publicado el 29 de enero de 2004, D. B. Olsen et al. describir una' serie de ' derivados thionucleoside como inhibidores de ARN de dependiente de ARN polimerasa viral.
La Publicación PCT Número WO 99/43691 a la universidad de Emory, titulada "2 1 -Fluoronucleosides" describe el uso de 2 ciertos '-fluoronucleosides para tratar VHC. La Patente de EE.UU. No. 6 348 587 a la universidad de Emory titulada "2'-fluoronucleosides" describe a una familia de 2'-fluoronucleósidos útil para el tratamiento contra hepatitis B, VHC, VIH y proliferación celular anormal. Ambas configuraciones de los 2' fluoro sustituto se describen.
Eldrup et al. (Sesión oral V, Virus de hepatitis C, Flaviviridae ; la 16ta Conferencia internacional en la Investigación de Antiviral (el 27 de abril de 2003, Sabana, Georgia) ) describió la relación de actividad de estructura de 2 nucleósidos 1 -modified para la inhibición de VHC.
Bhat et al. (Sesión oral V, Virus de hepatitis C, Flaviviridae; 16ta Conferencia internacional en Investigación de Antiviral (el 27 de abril de 2003, Sabana, Georgia) ; p A75) describen la síntesis y las propiedades farmacocinéticas de los análogos de nucleósido como posibles inhibidores de la replicación de ARN VHC. Los autores incluyen en un informe que 2 nucleósidos '-modified demuestran la potente actividad inhibitoria en ensayos de replicón basados en la célula.
Olsen et al. (Sesión oral V, Virus de hepatitis C, Flaviviridae; la 16ta Conferencia internacional en la Investigación de Antiviral (el 27 de abril de 2003, Sabana, Georgia) p A76) también describió los efectos de los 2 nucleósidos '-modified en la replicación de ARN VHC.
Varias clases de VHC no nucleosidico NS5B inhibidores se han descrito y se incorporan por referencia en su totalidad aquí, incluyendo: bencimidazoles, (H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al. EE.UU 6 448 281 Bl; P. L. Beaulieu et al. WO 03/007945 Al); índoles, (P. L. Beaulieu et al. WO 03/0010141 A2 ) ; benzotiadiazinas , p.ej, 7, (D. Dhanak et al. WO 01/85172 Al; D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2; K. J. Duffy et al. WO03/099801 Al, D.Chai et al. WO 2004052312, D.Chai et al. WO2004052313, D.Chai et al. WO02/098424, J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 Al; J. K. Pratt et al. WO 2004/087577 Al), tiofenos, p.ej,, 8, (C. K. Chan et al. WO 02/100851);
7 8
benzotiofenos (D. C. joven y T. R. Bailey WO 00/18231); ß-ketopyruvates (S. Attamura et al. EE.UU 6 492 423 Bl, A. Attamura et al. WO 00/06529); pirimidinas (C. Gardelli et al. WO 02/06246 Al); pirimidindionas (T. R. Bailey y D. C. WO joven 00/13708); triazinas (K.-H. Chung et al. WO 02/079187 Al) ; derivados de rhodanine (T. R. Bailey y D. C. WO joven 00/10573, J. C. Jean et al. WO 01/77091 A2); 2 , -dioxopyrans (amor de R. A. et al. EP 256628 A2); derivados de fenilananina (M de Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495) .
Los derivados de nucleósido a menudo son el potente antiviral {p.ej, VIH, VHC, Herpes simple, CMV) y agentes quimioterapéuticos anticancerígenos. Lamentablemente su utilidad práctica a menudo es limitada por dos factores. En primer lugar, las bajas propiedades farmacocinéticas con frecuencia limitan la absorción del nucleósido del intestino y la concentración intracelular de los derivados de nucleósido y, en segundo lugar, las propiedades físicas subóptimas restringen opciones de formulación que podrían emplearse para potenciar la administración del ingrediente activo .
Albert presentado el término el profármaco para describir un compuesto que carece de la actividad biológica intrínseca, pero que tiene capacidad de la transformación metabólica a la sustancia farmacéutica activa (A. Albert, Toxicidad Selectiva, Chapman y Pasillo, Londres, 1951) . Produgs han sido revisados recientemente (P. Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47 ( 10) : 2393-2404 ; K. Beaumont et al., Curr. Fármaco Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Diseño de Profármacos : derivados de Bioreversible para diversos grupos funcionales y entidades químicas en Diseño de Profármacos, H. Bundgaard (editor) Editores de Ciencia de Elsevier, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Fármaco Deliv. Rev 1997 27:235-256; ¦ R. J. Jones y N . Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 y C. R. Wagner et al., Med. Res. Rev 2000 20:417-45). Mientras la transformación metabólica puede catalizado por enzimas específicas, a menudo hidrolasas, el compuesto activo también puede ser regenerado por procesos químicos no específicos.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que es metabolizádo, por ejemplo hidrolizado u oxidado, en el hospedero para formar el compuesto de la presente invención. La bioconversión debería evitar fragmentos de formación con responsabilidades toxicológicas . Los ejemplos comunes de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles unidos a una porción funcional del compuesto activo. La alquilación, la acilación u otra modificación lipofílica del grupo (s) hidroxilo en la porción de azúcar se han utilizado en el diseño de pronucleótidos . Estos pronucleótidos pueden ser hidrolizados o dealquilados in vivo para generar el compuesto activo.
Los factores que limitan la biodisponibilidad oral con frecuencia son la absorción del tracto gastrointestinal y excreción de primer pase por la pared de intestino y el hígado. La optimización de la absorción transcelular a través de la extensión de soldado requiere un D (7.4) mayor que el cero. La optimización del coeficiente de distribución no asegura, sin embargo, el éxito. El profármaco debería evitar transportadores de eflujo activos en el enterocito. El metabolismo intracelular en el enterocito puede dar como resultado el transporte de transporte o activo pasivo del metabolito por bombas de eflujo nuevamente el lumen de intestino. El profármaco también debe resistir a biotransformaciones indeseadas en la sangre antes de alcanzar las células con especificidad de objetivo o receptores.
Mientras los profármacos putativos a veces pueden racionalmente diseñado basado en el presente de f ncionalidad químico en la molécula, la modificación química de un compuesto activo produce una . completamente nueva entidad molecular que puede mostrar propiedades físicas, químicas y biológicas indeseables ausentes en el compuesto parental. Los requerimientos reguladores para la identificación de metabolitos pueden plantear provocaciones si vías múltiples dan como resultado a una pluralidad de metabolitos. Así, la identificación de profármacos permanece un ejercicio incierto y que desafía. Más aún, la evaluación de propiedades farmacocinéticas de profármacos potenciales es un esfuerzo que desafía y costoso. Los resultados a partir de ' farmacocinéticos de modelos experimentales en animal pueden ser difíciles de extrapolar a humanos.
Recientemente, fue descubierto que en pacientes infectados por el Virus de hepatitis C de Genotipo 1 (VHC-1) o de Genotipo 4 (VHC-4), respuesta beneficiosa' a un tratamiento que incluye el interferón alfa, ribavirina y un inhibidor de VHC polimerasa (Terapia Triple) podría pronosticarse si el nivel de ARN VHC del paciente se hace no detectable en tan corto como dos semanas franquean el tratamiento. La correlación entre Rápida Respuesta Virológica del paciente que muestra 2 Semanas (RVR2) y alcanzamiento de la Respuesta Virológica Prolongada (SVR) al extremo del tratamiento de Terapia Triple se describen en la solicitud de patente de E.U. comúnmente poseída USSN 61/138,585, presentado el 18 de diciembre de 2008, que se incorpora aquí-por referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en el descubrimiento que en pacientes infectados por el de Genotipo 1 del Virus de hepatitis C (VHC-1) o VHC de Genotipo 4 (VHC-4) que experimentan al tratamiento de Terapia Triple del inhibidor de ARN polimerasa VHC combinado con IFN pegilado y ribavirina, los ciertos biomarcadores pueden ser predictivos de un paciente que logra RVR2, que, por su parte, es un pronosticador seguro de la Respuesta Virológica Prolongada de exposición del paciente en el final del tratamiento.
En una modalidad, la invención prevé un método pronosticar que un ser humano infectado por VHC-1 o VHC-4 logrará RVR2 al tratamiento con el interferón, ribavirina y un inhibidor de NS5B polimerasa de VHC que comprende:
(i) proporcionar una muestra del paciente antes del tratamiento (pretratamiento) ,
(ii) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteina seleccionada del grupo que comprende MDC, Eotaxina, IL10, TARC, y CP1, y
(iii) comparar el nivel de expresión de la al menos una proteina en la muestra mencionada a un representante de valor de referencia de un nivel de expresión de la al menos una proteina derivada de muestras de pretratamiento de una población de pacientes que no logró RVR2 al tratamiento;
donde un nivel de expresión más elevado estadísticamente significativo de la al menos una proteína en la muestra mencionada es indicativo que el paciente logrará RVR2 al tratamiento .
En otra modalidad, la invención prevé un método pronosticar que un ser humano infectado por VHC-1 o VHC-4 logrará RVR2 al tratamiento con el interferón, ribavirina y un inhibidor de NS5B polimerasa de VHC que comprende:
(i) proporcionar una muestra del paciente siguiente una semana del tratamiento (una semana franquean el tratamiento) ,
(ii) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteína seleccionada del grupo que comprende el TRAIL e IL12p70, y
(iii) comparar el nivel de expresión de la al menos una proteína en la muestra mencionada a un representante de valor de referencia de un nivel de expresión de la al menos una proteína derivada de muestras de post-tratamiento de una semana en una población de pacientes que no logró RVR2 al tratamiento;
donde un nivel de expresión más elevado estadísticamente significativo de la al menos una proteína en la muestra mencionada es indicativo que el paciente logrará RVR2 al tratamiento.
En aún otra ' modalidad, la invención prevé un método pronosticar que un ser humano infectado por VHC-1 o VHC-4 logrará RVR2 al tratamiento con el interferón, ribavirina y un inhibidor de NS5B polimerasa de VHC que comprende:
(i) proporcionar una muestra del paciente antes del tratamiento (pretratamiento) ,
(ii) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteína seleccionada del grupo que comprende TGFbetal, MlPlb, TRAIL, y MDC,
(iii) proporcionar una muestra del paciente siguiente una semana del tratamiento (una semana franquean el tratamiento) ,
(iv) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteina seleccionada del grupo que comprende TGFbetal, MlPlb, TRAIL, y DC,
(v) determinar un nivel de expresión diferencial de la al menos una proteina entre la muestra de pretratamiento del paciente y la muestra de post-tratamiento de una semana del paciente,
(vi) comparar el nivel de expresión diferencial de la al menos una proteina a un representante de valor de referencia de un nivel de expresión diferencial de la al menos una proteina derivada de muestras de pretratamiento y una semana franquean muestras de tratamiento en una población de pacientes que no logró RVR2 al tratamiento;
donde un cambio estadísticamente significativo del nivel de expresión diferencial de la al menos una proteína es indicativo que el paciente logrará RVR2 al tratamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS L Figura 1 muestra el Diseño de Estudio del Ensayo clínico de Fase II para R04588161.
La Figura 2 muestra el RVR2 y respuesta al tratamiento SVR del 31 Grupo C pacientes que recibieron el tratamiento de Terapia Triple de R04588161 de 1500 mg., Pegasys 180 g, y ribavirina.
La Figura 3A-F muestra los niveles de expresión de proteínas (en pg/ml) en la Semana 0 lo que muestra una diferencia significativa (p = 0.05) entre pacientes que lograron SVR (representado por "1") y pacientes que no lograron SVR (representado por "0") . el representa el valor medio y ? representa el valor mediano. Los valores atípicós mostrados como ¦ no fueron incluidos en la determinación de valores medios y medianos.
La Figura 4A-C muestra los niveles de expresión de proteínas (en pg/ml) en la Semana 1 lo que muestra una diferencia significativa (p = 0.05) entre pacientes que lograron SVR (representado por "1") y pacientes que no lograron SVR (representado por "0") . Los símbolos tienen los mismos significados que en la Figura 3.
La Figura 5?-? muestra los niveles de expresión diferenciales de proteínas (en Apg/ml) entre Semana 0 y Semana 1 lo que muestra una diferencia significativa (p = 0.05) entre pacientes que lograron SVR (representado por "1") y pacientes que no lograron SVR (representado por "0") . Los símbolos tienen los mismos significados que en la Figura 3.
La Figura 6 muestra el desempeño de cuatro métodos de análisis para identificar niveles de expresión de pretratamiento de proteínas que se asocian con SVR, incluyendo la frecuencia de seleccionarse como una variable importante (representado por el porcentaje) usando cada método con 1500 veces de simulaciones, sus índices de errores de entrenamiento, y analizando índices de errores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término "respuesta" al tratamiento es respuesta deseable a la administración de un agente o agentes.
Los términos "Respuesta Virologica Prolongada" ("SVR") y "Respuesta Completa" ("CR") al tratamiento son aquí usados de modo indistinto y se refieren a la ausencia de ARN VHC detectable (<15 IU/mL) en la muestra de un paciente infectado por el PCR DE TEMPERATURA AMBIENTE tanto en el final del tratamiento como veinticuatro semanas después del final del tratamiento.
Los términos "Ausencia de Respuesta Virologica" ("VNR") y "Ninguna Respuesta" ("número") al tratamiento son aquí usados de modo indistinto y se refieren a la presencia, de ARN VHC detectable (> =15 IU/mL) en la muestra de un paciente infectado por el PCR DE TEMPERATURA AMBIENTE durante todo tratamiento y en el final del tratamiento.
El término "Rápida Respuesta Virologica 2 Semanas
("RVR2") se refiere a la ausencia de ARN VHC detectable (<15 IU/mL) en la muestra de un paciente infectado por el PCR DE TEMPERATURA AMBIENTE después de dos semanas del tratamiento.
Los términos "muestra" o "muestra biológica" se refieren a una muestra de tejido o líquido aislado de un paciente, incluyendo, entre otros, por ejemplo, biopsia tisular, plasma, suero, sangre con todas sus fracciones, líquido medular, líquido de linfa, las secciones externas de la piel, extensiones respiratorias, intestinales y genitourinarias, lágrimas, saliva, leche, células de la sangre, tumores, órganos. También incluido son muestras de componentes de cultivo celular in vitro (incluyendo, entre otros, condicionó el medio que resulta a partir del crecimiento de células en el medio de cultivo, putativamente viralmente células infectadas, células recombinantes, y componentes celulares) .
El término "el representante de valor de referencia de un nivel de expresión" se refiere a una estimación del nivel de expresión medio de una proteína de marcador derivada de muestras en una población de pacientes VHC que muestra la Ausencia de Respuesta Virológica a un tratamiento de Terapia Triple.
El término "estadísticamente significativo" como se utiliza aquí significa que los resultados obtenidos probablemente no serán debido a fluctuaciones accidentales en el nivel especificado de la probabilidad y como se utiliza aquí significa un nivel de significancia menor que o igual a 0.05 (p = 0.05), o una probabilidad del error menor que o igual a 5 de 100.
Los términos "interferón" se refieren a la familia de proteínas específicas para las especies muy homologas que inhibe la replicación viral y la proliferación celular y module la respuesta inmunitaria. EL interferón adecuado común incluye, entre otras cosas, el interferón-alfa-2b recombinante, como el Intrón ® Un interferón disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N.J., interferón-alfa-2a recombinante, como Roferon ®-A interferón disponible de Hoffmann-La-Roche, Nutley, N.J., interferón-alfa-2C recombinante, como Berofor ® alfa 2 interferón disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn., interferón-alfa-nl , una mezcla purificada de interferón alfa natural, como Sumiferon ® disponible de Sumitomo, Japón o como Wellferon ® interferón-alfa-nl (INS) disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un interferón de alfa de consenso, como los descritos en Patentes de EE.UU. Números 4 897 471 y 4 695 623 (sobre todo Ejemplos 7, 8 o 9 de lo mismo) y el producto especifico disponible de Amgen, Inc., parque Newbury, California., o interferón-alfa-n3 una mezcla de interferón alfa natural elaborado por Ciencias de Interferón y disponible de Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn., bajo el Nombre comercial Alferon." El interferón" puede incluir otras formas del interferón alfa, asi como beta de interferón, gamma, tau, Omega y lambda que están actualmente en el desarrollo clínico para el tratamiento de VHC. Por ejemplo, Infergen ® (interferón alphacon-1) por InterMune, Omniferon ® (interferón natural) por -Viragen, Albuferon ® (Interferon alfa de albúmina 2b) por Ciencias de Genoma humano, Rebif ® (beta-la de interferon) por Ares- Serono, Interferon de Omega por BioMedicine, Interferon alfa Oral por Amarillo Biosciences, e interferon ß, interferon a, • e interferon ß-lb por InterMune, y Glycoferon ™ (interferon de consenso manipulado genéticamente por el glicol) . El interferon puede incluir interferones pegilados como definido a continuación.
Los términos "interferon pegilado", "la alfa de interferon pegilado" y "peginterferón" se usan aquí de modo indistinto y polietilenglicol de medios los conjugados modificados del interferon alfa, preferentemente interferón- alfa-2a y alfa-2b. La alfa de interferon pegilado adecuada común incluye, entre otras cosas, Pegasys ® e intrón de la Clavija ®. Otras formas de interferon pegilado pueden incluir lambda de Peginterferón por ZymoGenetics y Bristol-Myers Squibb.
El término "ribavirina" se refiere al compuesto, amida del ácido 1- ( (2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-Dihidroxi-5-hidroxymethyl- tetrahidro-furan-2-yl) -1H- [1,2, 4] -triazol-3-carboxilico que es un sintético, "no inducción de interferon", análogo nucleosidico de antiviral de amplio espectro y disponible bajo los nombres, Virazole ® y Copegus ®.
El término "R04588161" como se utiliza aquí se refiere al compuesto, ácido (2R, 3S, R, 5R) -5- (4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il ) -2-azido-3, -bis-isobutiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilester isobutirico, incluyendo sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, y se usa de modo indistinto con el término "R1626" como está descrito en P.J. Pockros et al., Hepatology, 2008, 48: 385-397, que se incorpora por referencia en su totalidad aquí.
El término "RO5024048" como se utiliza aquí se refiere al compuesto, ácido (2R, 3S, R, 5R) -5- (4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il ) -2-azido-3, 4-bis-isobutiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilester isobutirico, incluyendo sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, y se usa de modo indistinto con el término "R7128" como está descrito en S. Ali et al., los Agentes de Antimicrob Chemother., 2008 52 (12) : 4356-4369, que se incorpora por referencia en su totalidad aquí.
El término "alrededor de la Semana 2" se refiere a un periodo de tiempo de dos semanas o quincena, más o menos 1 a 2 días.
El término "CD30" se refiere al receptor de Citocina CD30, que también es. conocido como la superfamilia de receptor de Factor de necrosis tumoral, miembro 8 o TNFRSF8, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_001234.
El término "MIG" se refiere a monoganado bovino inducido por la gamma por el Interferón o Monoganado bovino inducido por el interferón gamma, que también es conocido como la quimocina (motivo de C-X-C) ligando 9 o CXCL9, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_002407.
El término "TARC" se refiere a Thymus y quimocina regulada por la activación, que también es conocida como la quimocina (motivo de C-C) ligando 17 o CCL17, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_002978.
El término "TFG£1" "TGFbetal" se refiere al Factor de crecimiento transformante betal (ß?), cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_000651.
Los términos "SDFlb" o "SDF-lb" se refieren al factor derivado de la célula Del estroma 1 beta, que también es conocida como la quimocina (motivo de C-X-C) ligando 12 o CXCL12, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_000600 .
El término "2 de Eotaxina" se refiere al Eosinófilo la proteina quimiotáctica 2, que también es conocido como la quimocina (motivo de C-C) ligando 24 o CCL24, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_002982 .
El término "TRAIL" se refiere a ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral que induce apoptosis, que también es conocido como el factor de necrosis tumoral (ligando) superfamilia, miembro 10 o TNFSF10, y Apo-2L, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_003801.
Los términos "HCC-4" o "HCC4 " se refieren al de humano (CC) CC de quimocina 4, que también es conocido como Monotactin-1 y quimocina (motivo de C-C) ligando 16 o CCL16, y cuya secuencia protéica de humano se describe en GenBank el Número de Accesión NP_004581.
Los términos "MlPlb" o MIP-lb" se refieren a la 1 beta de Proteina inflamatoria de macrófagos, que también es conocida como la quimocina (motivo de C-C) ligando 4 o CCL , y gen de activación del Linfocito 1, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP 002975.
Los términos "TNFRII" o "factor-de-necrosis-tumoral-RII" se refieren al receptor de Factor de necrosis tumoral 2, que también es conocido como p75 receptor de Factor de necrosis tumoral (p75TNFR) y superfamilia de receptor de Factor de necrosis tumoral, miembro IB o TNFRSF1B, y cuya secuencia protéica de humano se describe bajo el Número de acceso de GenBank NP_001057.
Los términos "ITAC" o "I-TAC" se refieren al quimioatrayente de alfa de linfocito T inducible por el Interferón, que también es conocido como la gamma de interferón proteina inducible 9 o IP9 y quimocina (motivo de C-X-C) ligando 11 o CXCL11, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_005400.
Los términos "IL2R" o "IL-2R" se refieren a la forma de elevada afinidad de la Interleucina 2 receptor que comprende un heterotrimero entre la Interleucina 2 alfa de receptor
(IL-2RA), cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_000408, Interleucina la 2 beta
(IL-2RB) de receptor, cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_000869, e Interleucina 2 gamma de receptor (IL-2R ß) , también conocido como la cadena gamma de receptor de citocina común, cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP 000197.
Los términos "IL-16" o "IL16" se refieren a la Interleucina 16, que también es conocido como el factor de quimioatrayente de Linfocito o LCF, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP_004504.
Los términos "IP10" o "IP-10" se refieren a 10 kDa la proteina inducida por el interferón por la gamma, que también es conocida como la quimocina (motivo de C-X-C) ligando 10 o CXCL10, y cuya secuencia protéica de humano se describe en el Número de acceso de GenBank NP 001556.
El tratamiento contra de primera linea recomendado actual de pacientes con la hepatitis C crónica es la alfa de interferón pegilado combinada con ribavirina durante 48 semanas en pacientes que transportan de genotipo 1 o 4 virus y durante 24 semanas en pacientes que transportan el genotipo 2 o 3 virus. El tratamiento combinado con ribavirina se encontró más efectivo que la monoterapiá de interferón alfa en pacientes que recayeron después de uno o más cursos de la terapia de interferón alfa, asi como en pacientes previamente no tratados. Sin embargo, ribavirina muestra efectos secundarios significativos que incluyen la teratogenicidad y la carcinogenicidad. Más aún, ribavirina causa la anemia hemolitica que requiere la reducción de dosis o la interrupción de la terapia de ribavirina en aproximadamente el 10 a 20 % de pacientes, que pueden relacionarse con la acumulación del trifosfato de ribavirina en eritrocitos. Por lo tanto, para reducir el coste de tratamiento y la incidencia de eventos adversos, se desea para adaptar el tratamiento a una duración más corta sin comprometer la eficacia .
Los diversos estudios han mostrado que rápida respuesta virológica (RVR) en 4 semanas ha sido un pronosticador bastante confiable de respuesta virológica prolongada (SVR) para el tratamiento usando peginterferón/ribavarina . Algunos estudios han mostrado que entre pacientes VHC-.l que logran RVR, las tasas SVR eran comparables entre peginterferón de 24 semanas y de 48 semanas / ribovarin tratamiento (D.M. Jensen et al., Hepatology, 2006 , 43:954-960; S. Zeuzen et al., J. Hepatol. 2006 , 44:97-103; A. Mangia et al., Hepatology, 2008 , 47: 43-50), mientras los otros demuestran que aun si RVR es alcanzado, 24 semanas de peginterferón/ribavirina son inferiores a 48 semanas del tratamiento en pacientes VHC-1 (M L. Yu et al., Hepatology, 2008 , 47:1884-1893.
EJEMPLOS
Ensayo clínico de fase II que implica R04588161
Esto era una fase 2A, multicéntrico, aleatorizado, cegado del modo doble (R04588161 y ribavirina fueron cegados del modo doble y Pegasys estuvo disponible marcado) , controlado del modo activo, con un estudio con grupos paralelos que es en curso. Un período de detección (período de tiempo de la primera evaluación de detección a la primera administración de fármaco de prueba) de 35 días precedidos la porción de tratamiento del ensayo (Figura 1) . El genotipo de VHC y la titulación de ARN VHC de cada paciente eran confirmados durante el período de detección y los pacientes sólo no tratados anteriomente con este fármaco con la titulación de ARN de genotipo 1 y VHC VHC = 50 000 IU/mL eran elegibles para el enrolamiento.
Ciento siete pacientes masculinos y femeninos entre 18 y 66 años de edad fueron enrolados en el estudio. Los pacientes fueron aleatorizados en cuatro grupos de tratamiento:
• ' Grupo A/Dual 1500 [R04588161 1500 mg. orales, dos veces al día + Pegasys 180 g subcutáneo, una vez SE ANAy] durante 4 semanas - 21 pacientes,
• Grupo B/Dual 3000 [R04588161 3000 mg. orales, dos veces al día + Pegasys 180]iq subcutáneo, una vez cada semana] durante 4 semanas - 34 pacientes,
• Grupo C/Triple 1500 [R04588161 1500 mg. orales, dos veces al día + Pegasys 180yg subcutáneo, una vez cada semana + ribavirina 1000 mg . (<75 kgs) o 1200 mg . (= 75 kgs) diario oral] durante 4 semanas - 31 pacientes o
• Grupo patrón de D/de cuidado (SOC) [Pegasys 180ug subcutáneo, una vez cada semana + ribavirina 1000 mg. (<75 kgs) o 1200 mg. (= 75 kgs) diario oral] durante 4 semanas -21 pacientes
De un total de 107 pacientes, los datos de 104 pacientes eran evaluables para el análisis ya que 3 pacientes aunque aleatorizado no recibieron una dosis única del medicamento en estudio. Entre los 104 pacientes había un total de 43, 4, y 5 pacientes que prematuramente se retiraron por motivos de seguridad de R04588161, Pegasys, y tratamiento de ribavirina, respectivamente.
Los pacientes que cumplen todos los criterios de elegibilidad fueron aleatorizados para recibir R04588161 combinado con Pegasys con o sin ribavirina durante 4 semanas o a SOC.
Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio continuarían recibiendo el marcador abierto Pegasys 180pg se qw y ribavirina 1000 mg. (<75 kgs) o 1200 mg. (= 75 kgs) po qd para completar un período de tratamiento total de 48 semanas.
La aleatorización era estratificada por la subcohorte de farmacocinética ( farmacocinética escasa contra la farmacocinética intensiva) en un 2:3:3:2 proporción en los grupos de tratamiento que siguen (Grupo A/Dual 1500 ~ 20, Grupo B/Dual 3000 ~ 30, Grupo C/Triple 1500 ~ 30, Grupo D/SOC ~ 20) .
Todos los pacientes debían tener una visita de seguimiento de seguridad en la semana 8, 4 semanas después de la última dosis de la combinación de medicamentos experimental. Los pacientes debían tener esta visita de seguimiento de seguridad de 4 semanas durante su tratamiento con el patrón de la terapia de cuidado. Los pacientes que han completado un curso de 48 semanas lleno de la terapia se examinaron con más detalle para 24 finalización de tratamiento de montante de semanas.
Análisis farmacodinámico incluido la evaluación de carga viral sérica, y respuesta viral _ en visitas clínicas individuales y una evaluación de desarrollo de resistencia de antiviral con R04588161 determinado combinado con Pegasys con o sin ribavirina en tratamiento pacientes ingenuos con infección viral de genotipo 1 VHC crónica. Respuesta viral se definió como el porcentaje de pacientes con ARN VHC no detectable como se cuantifica por el Roche COBAS TaqMan Prueba de VHC (<15 IU/mL) . Los datos farmacodinámicos se presentaron por listados, estadística sumaria (incluyendo medios, medianas, errores estándar, intervalos de confianza para medios, intervalos, coeficientes de la variación, proporciones de pacientes con respuesta e intervalos de confianza para proporciones) y gráfica de medios con el tiempo.
. Para identificar biomarcadores protéicos predictivos para respuesta a diverso programa de tratamiento, las muestras plasmáticas se recolectaron de cada paciente en el pretratamiento (Semana de punto de tiempo 0) y en el posttratamiento de una semana (Semana de punto de tiempo 1) y analizaron de los niveles de expresión de diversas citocinas y quimocinas usando SearchLight personalizado sistema de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas tipo sándwich de 55 multiplexiones disponible de Aushon Biosystems (Billerica, Massachusetts) por el protocolo descrito en el Malhumorado, Dr. en Medicina et al., "Ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas basados en la Matriz para Análisis de Alto rendimiento de Citocinas de Humano", Biotechniques, 2001, 31 (1) : 186-194, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Las citocinas de humano y las quimocinas analizadas en el ensayo de 55 multiplexores se enumeran en la Tabla 1.
TABLA 1
Las disminuciones dependientes por la dosis y dependientes del tiempo en la carga viral plasmática se observaron el tratamiento que sigue con R04588161, Pegasys y ribavirina. Las disminuciones en ARN VHC se observaron tan pronto como la primera evaluación (72 horas) siguiente la primera dosis. Todos R04588161 que contienen grupos tienen = 3.6 disminución de loglO en ARN de. VHC medio (IU/mL) del periodo inicial en la semana 4, todos mayores que 2.4 loglO con SOC.
Dual 1500 y Dual 3000 reveló disminuciones dependientes de la dosis con una diferencia en cambio de la media en concentraciones virales de menos 0.9 loglO IU/mL (-3.6 con respecto-4.5) . Al comparar 1500 Dual y 1500 Triple (misma dosis de R04588161 y Pegasys, pero con ribavirina) , la diferencia era incluso mayor en menos 1.6 loglO IU/mL (-5.2 con respecto-3.6) . Además, al comparar SOC y 1500 Triple (misma dosis de Pegasys y ribavirina, pero con R04588161), la diferencia era la más pronunciada en menos 2.8 loglO IU/mL (- 5.2 con respecto-2. ) . Además, los intervalos de confianza del 95 % entre 1500 Triple y 1500 Dual, y entre 1500 Triple y SOC eran todo el no traslapo, indicando un efecto de antiviral superior de 1500 Triple durante 1500 Dual y SOC.
Los resultados de tratamiento del 31 Grupo C pacientes que experimentaron a la Terapia Triple son gráficamente representados en la Figura 2. De los 13 pacientes que eran capaces de mostrar ARN VHC no detectable en dos semanas del tratamiento (es decir. RVR2) , .once eran capaces de lograr SVR en 24 finalización de tratamiento de montante de semanas. A diferencia, de los 18 pacientes que no mostraron RVR2, sólo siete, lograron SVR.
Los niveles de - expresión de cada una de las 55 quimocinas y citocinas en muestras de plasma de pretratamiento de pacientes que lograron SVR se compararon a los niveles de expresión de estas proteínas en muestras de plasma de pretratamiento de pacientes que no lograron SVR usando la prueba de suma de la fila de Wilcoxon (un método no pararnétrico) . Los niveles de expresión De forma similar, prótéicos en la Semana 1 muestras de posttratamientq de pacientes SVR se compararon a niveles de expresión prótéicos en muestras de posttratamiento SEMANA1 de pacientes non-SVR. Los niveles de expresión Más aún, diferenciales de la cada proteína entre la Semana 0 muestras y Semana 1 muestras (delta) fueron examinadas y se compararon entre los pacientes SVR y los pacientes non-SVR. Las diferencias significativas estadísticas se consideraron en el nivel crítico de 0.05. Los análisis se pusieron en práctica en el programa Spotfire (Spotfire la versión 9.1.1, 2008 de DecisionSite, TIBCO, Somerville, Massachusetts ) . Las proteínas que mostraron diferencias estadísticamente significativas en niveles de expresión entre SVR y non-SVR en Semana 0, Semana 1 y Semana 1 diferencial De 0 semanas (delta) se muestran en la Tabla 2. Los datos de nivel de expresión de cada una de estas proteínas para los tres puntos de prueba se muestran gráficamente en Figuras 3, 4 y 5.
TABLA 2
Además de los análisis monofactoriales como se describe anteriormente, el análisis de multivariante aleatoria se puso en práctica. La estrategia de validación reticulada se aplicó seleccionando aleatoriamente 2/3 de pacientes como el conjunto de datos de entrenamiento y 1/3 de pacientes como el conjunto de datos de las pruebas. 1500 veces de simulaciones fueron separados por electroforésis entonces con 4 métodos descritos a continuación:
Método 1. Seleccionar la variable mejor individual
Método 2. Seleccionar las hasta 2 mejores variables para la Multivariante aleatoria Modelo de Regresión Logistico
Método 3. Seleccionar las 2 mejores variables para el Aparato de Vector de Soporte (SVM)
Método 4. Seleccionar las 5 mejores variables para el Bosque Aleatorio.
El desempeño de estos cuatro métodos que incluyen la frecuencia de seleccionarse como una variable importante usando cada método con 1500 veces de simulaciones, sus índices de errores de entrenamiento, y analizando índices de errores se reportó en la Figura 6. IP10 y MIG ambos se seleccionaron como variables importantes con más del 40 % de 1500 veces de simulaciones usando la Multivariante aleatoria Regresión Logística, SVM y métodos Forestales Aleatorios. Método de Regresión Logístico múltiple pareció llevar a cabo mejor que los otros tres métodos por dando como resultado un índice de errores de entrenamiento del 19 % y un índice de errores de pruebas del 39 %. Todos los análisis de multivariante aleatoria se pusieron en práctica en el programa R, como se describe en el Gentleman, R. et al. eds, Bioinformatics and Computational Bíology Solutions Using R and Bioconductor, 2005, Springer, Nueva York.
Los análisis de multivariante aleatoria permitidos la construcción de una multivariante aleatoria ecuación de regresión logística que poderse usar para pronosticar la probabilidad que un VHC-1 o el paciente infectado VHC-4 lograrían SVR siguiente tratamiento de Terapia Triple por la medición del período inicial (es decir pretratamiento) niveles de expresión, en picograms por mililitro (pg/ml) , de las proteínas, IP10, CD30, TGFpi y MIG. La ecuación es: puntuación de SVR = -47.4 - 1.1 x log2 IP10 + 3.1 x log2 CD30 + 1.4 x log2 TGFfil + 0.5 x log 2 MIG, donde una puntuación de SVR que es mayor que o igual a 0.5 indicaría que el paciente logrará SVR para Tratamiento de Terapia Triple, y mientras que una puntuación de SVR que es menor que 0.5 indicaría que el paciente no logrará SVR a tal tratamiento.
Claims (10)
1. Un método para pronosticar que un ser humano infectado por Virus de hepatitis C de Genotipo 1 (VHC-1) o Virus de hepatitis C de Genotipo 4 (VHC-4), logrará la Respuesta Virológica Prolongada (SVR) , al tratamiento con interferón, ribavirina y un inhibidor de NS5B polimerasa de VHC que comprende : (i) proporcionar una muestra del paciente antes del tratamiento (pretratamiento) , (ii) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteína seleccionada del grupo que comprende CD30, MIG, TARC, TGF 1, SDFlb y Eotaxina 2, y (iii) comparar el nivel de expresión de la al menos una proteína en la muestra mencionada con respecto a un representante del valor de referencia de un nivel de expresión de la al menos una proteína derivada de muestras de pretratamiento de una población de pacientes que no logró SVR al tratamiento; donde un nivel de expresión más elevado estadísticamente significativo de la al menos una proteína en la muestra' mencionada es indicativo que el paciente logrará SVR al tratamiento.
2. El método según la reivindicación 1, donde se determina el nivel de expresión de al menos dos proteínas.
3. El método según la reivindicación 1 o 2, donde se determina el nivel de expresión de al menos tres proteínas.
4. Un método para pronosticar que un ser humano infectado por Virus de hepatitis C de Genotipo 1 (VHC-1) o Virus de hepatitis C de Genotipo 4 (VHC-4) logrará la Respuesta Virológica Prolongada (SVR) al tratamiento con interferón, ribavirina y un inhibidor de NS5B polimerasa de VHC que comprende: (i) proporcionar una muestra del paciente luego de una semana de tratamiento (una semana post-tratamiento) , (ii) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteína seleccionada del grupo que comprende CD30, TRAIL, y TARC, y (iii). comparar el nivel de expresión de la al menos una proteína en la muestra mencionada con respecto a un representante del valor de referencia de un nivel de expresión de la al menos una proteína derivada de muestras de post-tratamiento de una semana en una población de pacientes que no logró SVR al tratamiento; donde un nivel de expresión más elevado estadísticamente significativo de la al menos una proteína en la muestra mencionada es indicativo que el paciente logrará SVR al tratamiento .
5. El método según la reivindicación 4, donde se determina el nivel de expresión de al menos dos proteínas.
6. El método según la reivindicación 4 o 5, donde se determina el nivel de expresión de al menos tres proteínas.
7. Un método para pronosticar que un ser humano infectado por Virus de hepatitis C de Genotipo 1 (VHC-1) o Virus de hepatitis C de Genotipo 4 (VHC-4) logrará la Respuesta Virológica Prolongada (SVR) al tratamiento con interferón, ribavirina y un inhibidor de NS5B polimerasa de VHC que comprende: (i) proporcionar una muestra del paciente antes del tratamiento (pretratamiento) , (ii) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteína seleccionada del grupo que comprende HCC4 , MlPlb, SDFlb, TNFRII, ITAC, MIG, IL2R, e IL16, (iii) proporcionar una muestra del paciente luego de una semana del tratamiento (una semana posterior al tratamiento) , (iv) determinar el nivel de expresión en la muestra mencionada de al menos una proteína seleccionada del grupo que comprende HCC-4, MlPlb, SDFlb, TNFRII, ITAC, MIG, ' IL2R, e IL16, (v) determinar un nivel de expresión diferencial de la al menos una proteína entre la muestra de pretratamiento del paciente y la muestra . de post-tratamiento de una semana del paciente, y (vi) comparar el nivel de expresión diferencial de la al menos una proteína con respecto a un representante del valor de referencia de un nivel de expresión diferencial de la al menos una proteina derivada de muestras de pretratamiento y una semana franquean muestras de tratamiento en una población de pacientes que no logró SVR al tratamiento; donde un cambio estadísticamente significativo del nivel de expresión diferencial de la al menos una proteína es indicativo que el paciente logrará SVR al tratamiento.
8. El método según la reivindicación 7, donde se determina el nivel de expresión diferencial de al menos dos proteínas.
9. El método según la reivindicación 7 o 8, donde se determina el nivel de expresión diferencial de al menos tres proteínas .
10. Un método para pronosticar que un ser humano infectado por Virus de hepatitis C de Genotipo 1 (VHC-1) o Virus de hepatitis C de Genotipo 4 (VHC-4) logrará la Respuesta Virológica Prolongada (SVR) al tratamiento con interferón, ribavirina y un inhibidor de NS5B polimerasa de VHC que comprende: (i) proporcionar una muestra del paciente antes del tratamiento (pretratamiento) , (ii) determinar el nivel de expresión en picogramos por mililitro en la muestra mencionada de IP10, CD30, TGF31 y MIG, y utilizar la ecuación: puntuación de SVR = -47.4 - 1.1 x log2 IP10 + 3.1 x log2 CD30 + 1.4 x log2 TGF l + 0.5 x log 2 IG, donde una puntuación de SVR que es mayor que o igual a 0.5 es indicativa de que el paciente logrará un SVR al tratamiento, y donde una puntuación de SVR que es menor que 0.5 es indicativa de que el paciente no logrará un SVR al tratamiento.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |