MX2012010607A - Proceso de manufacturacion de una forma de dosificacion multifasica de rapida disolucion liofilizada. - Google Patents

Proceso de manufacturacion de una forma de dosificacion multifasica de rapida disolucion liofilizada.

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Abstract

La presente invención se refiere a la preparación de una forma de dosificación de rápida disolución, liofilizada, multifásica (FDDF) para el suministro de un ingrediente farmacéuticamente activo por dosificación secuencial de una formulación que contiene un agente que forma matriz no gelificante y una formulación que contiene una gelatina gelificante.

Description

PROCESO DE MANUFACTURACION DE UNA FORMA DE DOSIFICACION MULTIFASICA, DE RAPIDA DISOLUCION LIOFILIZADA Campo de la Invención La presente descripción se refiere a un proceso de manufacturación de una forma de dosificación de rápida disolución liofilizada (por sus siglas en inglés, FDDF) para el suministro de un ingrediente farmacéuticamente activo a través de la dosificación secuencial de formulaciones que contienen agentes que forman matriz para crear una tableta multifásica. Más específicamente, la invención se refiere a la manufacturación de una FDDF liofilizada utilizando al menos dos formulaciones de agentes que forman matriz, al menos uno siendo una formulación que contiene un agente que forma matriz no gelificante y otro siendo una formulación que contiene un agente que forma matriz gelificante, para producir una forma de dosificación multifásica comercialmente viable .
Antecedentes de la Invención Se conocen una gran variedad de formas de dosificación para ingestión oral y fácilmente disponibles en el campo médico. La más común de estas es la tableta. Las limitaciones principales de tabletas farmacéuticas incluyen pobre cumplimiento del paciente debido a la dificultad en tragarlas y carencia de biodisponibilidad del activo a través REF.: 235502 de la disolución inefectiva de la tableta.
Las formas de dosificación de rápida disolución (por sus siglas en inglés, FDDF) son convenientes de usar y son a menudo usadas para atender problemas de cumplimiento del paciente. Existen muchas formas de FDDF, por ejemplo, tabletas comprimidas "blandas" que comprenden una gran cantidad de agentes desintegrantes/permeantes , tabletas que comprenden una gran cantidad de agentes efervescentes, y tabletas liofilizadas . Más comúnmente, las formas de dosificación de disolución rápida, liofilizadas , las cuales son diseñadas para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral, son formuladas usando matrices a base de gelatina rápidamente solubles. Estas formas de dosificación son bien conocidas y pueden ser usadas para suministrar un amplio intervalo de fármacos. La mayoría de las formas de dosificación de rápida disolución utilizan gelatina y manitol como portadores o agentes que forman matriz. (Seagar, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form, " J. Pharm. Pharwacol, vol. 50, p. 375-382 (1998)). Típicamente, se usa gelatina para dar suficiente resistencia a la forma de dosificación para prevenir el rompimiento durante la remoción del envasado, pero una vez colocado en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación. Durante el procesamiento, la suspensión/solución dosificada es preferiblemente congelada pasando a través de un medio gaseoso. Esto sirve para inmovilizar la solución/suspensión rápidamente, de este modo mejorando la eficiencia de manufactura.
Las formas de dosificación liofilizadas pueden ser alteradas manipulando la cantidad y tipo de la estructura que forma el agente en la formulación, más comúnmente gelatina. Sin embargo, se ha encontrado que tales manipulaciones tienden a manipular el balance delicado de viscosidad, temperaturas de dosificación aceptables, susceptibilidad a crecimiento microbiano durante la dosificación, y tiempos de desintegración de la unidad. Estos son todos críticos para obtener una FDDF comercialmente viable.
Las FDDF manufacturadas por los procesos de secado por congelamiento tales como la forma de dosificación Zydis® son a menudo preferidas. Tienen las ventajas distintas de un tiempo de desintegración más rápido (es decir, menos de 5 segundos, contrario a 1 minuto para las tabletas holgadamente comprimidas) , sensación en la boca suave (es decir, libre de la arenosidad asociada con los agentes permeantes altos en las tabletas comprimidas) , absorción pregástrica mejorada (de este modo efectos secundarios reducidos para ciertas medicaciones), y opciones de almacenaje incrementadas.
La gelatina de mamífero hidrolizada es a menudo el agente que forma matriz de elección en las FDDF debido a que gelifica rápidamente después del enfriamiento. Sin embargo, existen problemas con el uso de agentes que forman matriz gelificantes con la manufactura de productos biológicos u otros productos donde una temperatura de dosificación reducida es deseable para mantener la estabilidad biológica, física y química durante el procesamiento. Con productos que tienen estas características, se selecciona un agente que forma matriz que no es propenso a gelificación cuando se enfría, tal como gelatina de pescado no gelificante y pululano, como se describe en los documentos O 00/61117 y WO 00/50013. Sin embargo, existen otros problemas asociados con el uso de un agente que forma matriz no gelificante. Las formulaciones que contienen estos agentes no gelificantes típicamente no son robustas y conducen a deformaciones de superficie cuando se pasan a través del medio de enfriamiento gaseoso durante el congelamiento. Estas deformaciones de superficie aparecen como fisuras, aglomerados o nodulos, y a menudo afectan el acatamiento del paciente. Por lo tanto, existe una necesidad para idear un proceso que podría combinar las ventajas de tanto agentes que forman matriz gelificante como no gelificante.
Actualmente, existe también una necesidad para manufacturar productos farmacéuticos de combinación en FDDF. En años recientes, los productos farmacéuticos de combinación han llegado a ser incrementadamente populares para tratar estados de enfermedad múltiples o la misma enfermedad con efectos secundarios reducidos . Recientemente productos de combinación lanzados incluyen: Symbyax® para depresión bipolar de Eli Lilly; Lotrel® para hipertensión de Novartis; y Caudet® para cardiovascular de Pfizer. Sin embargo, productos de combinación como FDDF han sido difíciles para manufacturar efectivamente, principalmente debido a las etapas de manufacturación típicas de las FDDF, es decir, donde una solución/suspensión acuosa debe ser preparada y después dosificada en paquetes en ampolla preformados antes del secado por congelamiento. Esta solución/suspensión acuosa debe ser químicamente y morfológicamente estable a través de los procesos de dosificación, los cuales pueden ser problemáticos para el desarrollo de productos de combinación. Por lo tanto, existe una necesidad para manufacturar una FDDF liofilizada la cual controla y elimina efectivamente la incompatibilidad inherente de ciertos ingredientes activos usados en la forma de dosificación.
Lo que es más, una FDDF la cual controla y elimina efectivamente la incompatibilidad entre ingredientes y excipientes activos y entre excipientes múltiples durante la formulación de FDDF liofilizadas podría ser deseable. Por ejemplo, sistemas saborizantes , endulzantes, colorantes y amortiguadores preferidos pueden ser incompatibles con soluciones activas. Con respecto a excipientes, un acoplamiento efervescente que consiste de ácido cítrico y bicarbonato de sodio puede no ser formulado como una solución/suspensión unitaria acuosa, pero puede ser preferido en la formulación de un sistema de FDDF con absorción de fármaco mejorada.
Existe también una necesidad para una FDDF que pueda incorporar ingredientes farmacéuticos activos multiparticulares con o sin recubrimiento de liberación modificada. En particular, una combinación de diferentes perfiles de liberación, es decir, liberación inmediata y liberación extendida, en una o más FDDF podría ser deseable.
La Patente Estadounidense No. 5,039,540 muestra un método de manufacturación de un material portador que tiene suficiente rigidez para portar y administrar un material activo seleccionado del grupo que consiste de fármacos, nutrientes, vitaminas, compuestos biológicamente activos, productos alimenticios, y combinaciones de los mismos. Esta invención tiene aplicaciones limitadas, ya que muy pocos materiales farmacéuticamente activos son inmiscibles en el solvente orgánico que se usa en el procesamiento farmacéutico. Si el material activo es aún ligeramente soluble en el solvente orgánico, el material activo podría ser extraído durante el proceso de deshidratación, de este modo comprometiendo la uniformidad de la dosis de los productos terminados. Además esta referencia indica específicamente que la invención descrita tiene poca similitud en los procesos de liofilización.
El documento WO 2004/066924 describe una forma de dosificación farmacéutica que comprende al menos dos capas con ello un inhibidor de bomba de protones está en una capa distinta y una sal antiácida de aluminio, magnesio o calcio está en una segunda capa distinta. La forma de dosificación puede ser masticable o rápidamente desintegrante. No existe mención del proceso de manufacturación de una FDDF liofilizada que pueda desintegrarse en la cavidad oral. Además, no existe descripción de manufactura de una FDDF a través de la dosificación secuencial de soluciones/suspensiones separadas .
El documento WO 2006/063189 describe un sistema de suministro de fármaco multi-estratificado que contiene al menos una capa de goma y al menos una capa de tableta que rápidamente se disuelve. La capa de tableta contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento el cual es susceptible a ruptura después de masticar, con ello causando liberación del fármaco. No existe descripción de una FDDF que incorpora capas múltiples y secuencialmente dosificadas .
La presente descripción usa una combinación de al menos dos formulaciones, una que contiene un agente que forma matriz gelificante y la otra que contiene un agente que forma matriz no gelificante, las cuales son secuencialmente dosificadas en capas para optimizar y expandir los usos de la FDDF a nuevos y potencialmente agentes previamente incompatibles y a envasado más efectivo. Existe un avance significante en el estado de la técnica.
Breve Descripción de la Invención Una modalidad de la descripción se dirige a un proceso de manufacturación de una forma de dosificación de rápida disolución, multifásica para el suministro de un ingrediente farmacéuticamente activo que comprende las etapas secuenciales de: (a) dosificar una formulación que comprende un agente que forma matriz no gelificante en un molde preformado; (b) dosificar una formulación que comprende un agente que forma matriz gelificante en el molde preformado; y (c) secar por congelamiento las formulaciones dosificadas en las etapas (a) y (b) para formar la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica.
En ciertas modalidades de la descripción, cada una de las formulaciones también puede contener manitol y agua. En ciertas modalidades, el agente que forma matriz no gelificante está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) , el manitol está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 10% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) , y/o agua que está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) . En ciertas modalidades, el agente que forma matriz gelificante está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 15% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) , el manitol está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) , y/o agua que está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) .
En ciertas modalidades de la descripción, la etapa (a) se conduce a una temperatura que varía desde aproximadamente 1°C hasta aproximadamente 30°C y/o la etapa (b) se conduce a una temperatura que varía desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 30°C.
El método de la presente descripción incluye varias etapas y sub-etapas opcionales tales como congelamiento de las formulaciones de las etapas (a) y (b) previo a la etapa (c) y repetir una o ambas de las etapas (a) y (b) al menos una vez .
La presente descripción también se dirige a una forma de dosificación de rápida disolución, multifásica elaborada de conformidad con del proceso de la presente invención.
La presente descripción también se dirige a una forma de dosificación de rápida disolución, liofilizada, multifásica para el suministro de un ingrediente farmacéuticamente activo que comprende: (a) al menos una capa de matriz gelificada; y (b) al menos una capa de matriz no gelificada. En ciertas modalidades preferidas, la relación en peso de la capa de matriz gelificada a capa de matriz no gelificada es desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 5:1.
La presente descripción intenta resolver los problemas anteriores en la técnica, es decir desarrollar una FDDF que es manufacturada exitosamente y eficientemente, y que, a través de su forma multifásica, permite: la manufactura de productos de combinación, que incluyen combinaciones de excipientes previamente incompatibles y/o ingredientes activos a ser suministrados en la misma forma de dosificación y combinaciones de formulaciones con diferentes perfiles de liberación.
Descripción Detallada de la Invención La primera modalidad se dirige a un proceso de manufacturación de una forma de dosificación de rápida disolución, multifásica para el suministro de ún ingrediente farmacéuticamente activo que comprende las etapas secuenciales de: (a) dosificar una formulación que comprende un agente que forma matriz no gelificante en un molde preformado; (b) dosificar una formulación que comprende un agente que forma matriz gelificante en el molde preformado; y (c) secar por congelamiento las formulaciones dosificadas en las etapas (a) y (b) para formar la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica. En otras palabras, se proporcionan dos o más formulaciones unitarias y dosificadas secuencialmente previo al secado por congelamiento. "Secuencialmente dosificado" o "dosificado secuencialmente" como se usa en la presente se refiere a un proceso de dosificación de una formulación que comprende al menos un agente que forma matriz seguido por dosificación de otra formulación que comprende al menos un agente que forma matriz, de manera que las dos formulaciones no son dosificadas al mismo tiempo, y pueden ser dosificadas bajo condiciones diferentes, tal como a diferentes temperaturas.
En la primera etapa del presente método, una formulación que comprende un agente que forma matriz no gelificante es dosificada en un molde preformado. Como se usa en la presente, "agente que forma matriz no gelificante" se refiere a un polímero que tiene una relación de viscosidad a 5°C sobre la viscosidad a 25°C de 4 o menos. La viscosidad puede ser determinada por un viscómetro Haake™ u otro viscómetro convencional usando cilindros concéntricos u otras configuraciones. Si un polímero es un gelificante o agente que forma matriz no gelificante depende no solamente de la naturaleza química, sino también de la concentración y otros componentes de la formulación. En efecto, dependiendo de la modificación molecular (por ejemplo, despolimerización a través de hidrólisis, o derivatización de los grupos de cadena lateral) , concentración, así como también la ausencia de otras moléculas que pueden inducir gelificación (por ejemplo, ión potasio por carragenano, ion de calcio por alginato) , la mayoría de todos los polímeros gelificantes pueden ser transformados en polímeros no gelificantes donde la gelificación no ocurre y los polímeros funcionan como espesantes en la formulación.
Como se usa en la presente, "dosificado" se refiere a la deposición de una alícuota pre-determinada de solución o suspensión. Como se usa en la presente, "molde preformado" se refiere a cualquier contenedor o compartimiento adecuado en el cual una solución o suspensión acuosa puede ser depositado y dentro del cual subsecuentemente se seca por congelamiento; en ciertas modalidades preferidas de la presente descripción, el molde preformado es un paquete en ampolla con uno o más paquetes en ampolla. La formulación de la etapa (a) , después del procesamiento adicional, es decir, secado por congelamiento, forma la primera capa de la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica de la presente invención.
Cualquier agente convencional que forma matriz no gelificante puede ser usado para propósitos de la presente invención. Agentes adecuados que forman matriz no gelificantes incluyen, sin limitación, gelatinas no gelificantes, almidones modificados, pululano, gelatina de pescado no gelificante, maltodextrinas, dextranos de bajo peso molecular, éteres de almidón, gomas de celulosa de bajo a intermedio peso molecular, y combinaciones de los mismos. La cantidad de agente que forma matriz no gelificante presente en la formulación de la etapa (a) preferiblemente varía desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20%, más preferiblemente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 15%, y muy preferiblemente desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 10% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) .
La formulación de la etapa (a) es típicamente en la forma de una solución o suspensión. Por consiguiente, un solvente también está presente en la formulación. Un solvente adecuado puede ser fácilmente elegido por uno de habilidad ordinaria en la técnica una vez que la composición final de la formulación se conoce, es decir, excipiente, ingrediente farmacéuticamente aceptable, etc. está presente. Solventes preferidos incluyen etanol, isopropanol, otros alcanoles inferiores y agua, y, más preferiblemente, agua. La cantidad de solvente, preferiblemente agua, presente en la formulación de la etapa (a) preferiblemente varía desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98%, más preferiblemente desde aproximadamente 65% hasta aproximadamente 98%, y muy preferiblemente desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 95% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) .
La formulación de la etapa (a) también puede contener un agente o excipiente farmacéuticamente aceptable adicional . Tales agentes o excipientes f rmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, sin limitación, azúcares, tales como manitol, dextrosa, y lactosa, sales inorgánicas, tales como cloruro de sodio y silicatos de aluminio, gelatinas de origen mamífero, gelatina de pescado, almidones modificados, preservativos, antioxidantes, tensioactivos, intensificadores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes saborizantes, modificadores de pH, endulzantes, agentes enmascaradores del sabor, y combinaciones de los mismos. Agentes colorantes adecuados incluyen óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y tintes FD & C tales como FD & C Azul No. 2 y FD & C Rojo No. 40, y combinaciones de los mismos. Agentes saborizantes adecuados incluyen sabores de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, toronja, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinaciones de estos. Modificadores de pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido maleico e hidróxido de sodio, y combinaciones de los mismos. Endulzantes adecuados incluyen aspartame, acesulfame K y taumatina, y combinaciones de los mismos. Agentes enmascaradores del sabor adecuados incluyen bicarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos o activos microencapsulados, y combinaciones de los mismos. Uno de habilidad ordinaria en la técnica puede fácilmente determinar cantidades adecuadas de estos varios excipientes adicionales si desea. El manitol, el cual es un compuesto orgánico con la fórmula (C6H8(OH)6) y se conoce en general por aquellos expertos en la técnica, es un agente f rmacéuticamente aceptable adicional preferido. Cuando se presenta, un agente farmacéuticamente aceptable adicional, preferiblemente manitol, está presente en la formulación de la etapa (a) en una cantidad que varía preferiblemente desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 10%, más preferiblemente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8%, y muy preferiblemente desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 6% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) .
La formulación de la etapa (a) también puede contener un ingrediente farmacéuticamente activo. Como se usa en la presente, "ingrediente farmacéuticamente activo" se refiere a un producto de fármaco que puede ser usado en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad. Cualquier ingrediente farmacéuticamente activo puede ser usado para propósitos de la presente invención. Por supuesto, uno de habilidad ordinaria en la técnica fácilmente entenderá que ciertos ingredientes farmacéuticamente activos son más adecuados para uso con el agente que forma matriz no gelificante de la formulación de la etapa (a) que con, por ejemplo, el agente que forma matriz gelificante de la etapa (b) . Ingredientes · farmacéuticamente activos adecuados incluyen, sin limitación: analgésicos y agentes antiinflamatorios, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiarrítnicos , agentes antibacterianos, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antiepilépticos, agentes antifúngicos , agentes antigota, agentes antihipertensivos , antimalariales , agentes antimigraña, agentes antimuscarínicos , agentes antineoplásicos e inmunosupresores , agentes antiprotozoarios, antirreumáticos, agentes antitiroides, antivirales, ansiolíticos , sedativos, hipnóticos y neurolépticos , beta-bloqueadores , agentes inotrópicos cardiaco, corticosteroides , supresores de tos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, enzimas, agentes antiparkinsonianos , agentes gastro- intestinales, antagonistas del receptor de histamina, agentes que regulan los lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginales , agentes nutricionales , analgésicos opioides, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes , hormonas del sexo y anticonceptivos, espermicidas y estimulantes; y combinaciones de los mismos. Una lista de ejemplos específicos de estos ingredientes activos se puede encontrar en la Patente Estadounidense No. 6,709,669, la cual se incorpora en la presente por referencia. Cuando se presenta, el ingrediente farmacéuticamente activo está presente en la formulación de la etapa (a) en una cantidad que es necesaria para presentar el efecto fisiológico requerido como se establece por estudios clínicos . Uno de habilidad ordinaria en la técnica puede fácilmente determinar una cantidad apropiada del ingrediente activo para incluir en la forma de dosificación multifásica elaborada de conformidad con la presente descripción.
La formulación de la etapa (a) se puede elaborar por cualquier método convencional. Muy típicamente, el agente que forma matriz no gelificante, solvente e ingredientes opcionales pueden ser mezclados en conjunto a cualquier temperatura, aunque preferiblemente entre aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C, para formar una solución. La solución puede entonces ser enfriada a una temperatura subambiental , preferiblemente desde aproximadamente 1°C hasta aproximadamente 30°C, más preferiblemente desde aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 20°C, y muy preferiblemente desde aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 15°C, punto en el que el ingrediente activo puede ser agregado.
Del mismo modo la dosificación de la etapa (a) puede ser realizada por cualquier método o aparato conocido. La dosificación es preferiblemente realizada a temperaturas subambientales , preferiblemente desde aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 20°C, y más preferiblemente desde aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 15 °C.
En una modalidad preferida, la formulación de la etapa (a) comprende un agente que forma matriz no gelificante, manitol y agua, y en algunas modalidades, un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
Preferiblemente, esta formulación comprende desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20% de agente que forma matriz no gelificante, aproximadamente 0% hasta aproximadamente 10% de manitol, aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98% de agua, y aproximadamente 0% hasta aproximadamente 50% de un excipiente, más preferiblemente aproximadamente 2% hasta aproximadamente 15% de agente que forma matriz no gelificante, aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8% de manitol, aproximadamente 65% hasta aproximadamente 98% de agua, aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% de un excipiente, y muy preferiblemente aproximadamente 4% hasta aproximadamente 10% de agente que forma matriz no gelificante, aproximadamente 3% hasta aproximadamente 6% de manitol, aproximadamente 75% hasta aproximadamente 95% de agua y aproximadamente 0% hasta aproximadamente 10% de un excipiente.
De conformidad con ciertas modalidades de la descripción, la etapa (a) se repite una o más veces previo a la etapa de realización (b) . En esta forma, capas adicionales de la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica de la presente invención pueden ser formadas . No existe límite al número de capas que pueden ser formadas usando la etapa (a) ; sin embargo, la etapa (b) debe seguir el desempeño de una o más etapas (a) , de manera que la capa final contiene un agente que forma matriz gelificante.
En la segunda etapa del presente método, una formulación que comprende un agente que forma matriz gelificante es dosificada en el molde preformado. Como se usa en la presente, "agente que forma matriz gelificante" se refiere a una formulación polimérica que tiene una relación de viscosidad de volumen a 5°C sobre la viscosidad de volumen a 25 °C de al menos 5, y más preferiblemente, una relación de 7.5 o más. Polímeros gelificantes son polímeros que pueden formarse a través de enlaces que apuntalan la estructura de red. Son extensivamente discutidos en "Gels and Jellies," por James Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol. 3, p. 1875 (2007). Puesto que la etapa (b) se realiza después de la etapa (a) , la formulación que contiene el agente que forma matriz gelificante es depositada o dosificada en la parte superior de la formulación que contiene el agente que forma matriz no gelificante. La formulación de la etapa (b) , después del procesamiento subsecuente, es decir, secado por congelamiento, forma otra capa de la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica de la presente invención.
Cualquier agente convencional que forma matriz gelificante puede ser usado para propósitos de la presente descripción. Agentes adecuados que forman matriz gelificantes incluyen, sin limitación, gelatina gelificante, gomas de carragenano, ácido hialurónico, pectinas, almidones, carboximetilcelulosa de sodio, agar, goma de gelano, goma guar, goma de tragacanto, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carbómero, poloxámero, ácido poliacrílico, alcohol polivinílico, alginatos, y poli (ácido glicólico) , y combinaciones de los mismos. La cantidad de agente que forma matriz gelificante presente en la formulación de la etapa (a) preferiblemente varía desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 15%, más preferiblemente desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10%, y muy preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 4% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) .
La formulación de la etapa (b) es típicamente en la forma de una solución o suspensión. Por consiguiente, un solvente también está presente en la formulación. Un solvente adecuado puede ser fácilmente elegido por uno de habilidad ordinaria en la técnica una vez que la composición final de la formulación se conoce, es decir, excipiente, ingrediente farmacéuticamente aceptable, etc. está presente. Solventes preferidos incluyen etanol, isopropanol y agua, y más preferiblemente, agua. La cantidad de solvente presente en la formulación de la etapa (b) preferiblemente varía desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98%, más preferiblemente desde aproximadamente 65% hasta aproximadamente 98%, y muy preferiblemente desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 95% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) .
La formulación de la etapa (b) también puede contener un agente o excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, como se define anteriormente. Cuando se presenta, un agente farmacéuticamente aceptable adicional, preferiblemente manitol, está presente en la formulación de la etapa (b) en una cantidad que varía preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10%, más preferiblemente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8%, y muy preferiblemente desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 6% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) .
La formulación de la etapa (b) también puede contener un ingrediente farmacéuticamente activo, como se define anteriormente. Cuando se presenta, el ingrediente farmacéuticamente activo está presente en la formulación de la etapa (b) en una cantidad que es necesaria para presentar el efecto fisiológico requerido como se establece por estudios clínicos. Uno de habilidad ordinaria en la técnica puede fácilmente determinar una cantidad apropiada del ingrediente activo para incluir en la forma de dosificación multifásica elaborada de conformidad con la presente descripción.
La formulación de la etapa (b) se puede elaborar por cualquier método convencional. Muy típicamente, el agente que forma matriz gelificante, solvente e ingredientes opcionales pueden ser mezclados en conjunto a cualquier temperatura, aunque preferiblemente entre aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80 °C, para formar una solución. La solución puede entonces ser enfriada a temperatura ambiente, preferiblemente desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 30°C, y más preferiblemente desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C, punto en el que el ingrediente activo puede ser agregado.
Del mismo modo la dosificación de la etapa (b) puede ser realizada por cualquier método o aparato conocido.
La dosificación es preferiblemente realizada a la misma temperatura a la cual la formulación es enfriada después de la preparación, es decir, preferiblemente aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30 °C.
En una modalidad preferida, la formulación de la etapa (b) comprende una gelatina gelificante, manitol y agua, y en algunas modalidades, un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. Más preferiblemente, esta formulación comprende desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 15% de gelatina gelificante, aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% de manitol, aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98% de agua, y aproximadamente 0% hasta aproximadamente 50% de un excipiente, todavía más preferiblemente aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% de gelatina gelificante, aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8% de manitol, aproximadamente 65% hasta aproximadamente 98% de agua, aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% de un excipiente, y muy preferiblemente aproximadamente 1% hasta aproximadamente 4% de gelatina gelificante, aproximadamente 3% hasta aproximadamente 6% de manitol, aproximadamente 75% hasta aproximadamente 95% de agua y aproximadamente 0% hasta aproximadamente 10% de un excipiente .
De conformidad con ciertas modalidades de la invención, la etapa (b) se repite una o más veces previo a la etapa de realización (c) . En esta forma, capas adicionales de la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica de la presente invención pueden ser formadas. La etapa (b) puede ser repetida una o más veces con respecto de si la etapa (a) también se repite. Preferiblemente, no se repite más de cuatro veces sin también repetir la etapa (a) .
En la tercera etapa de la presente invención, las formulaciones dosificadas en las etapas (a) y (b) son secadas por congelamiento para formar la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica. En una modalidad preferida, la etapa (c) comprende las sub-etapas de (el) congelar las formas dosificadas en las etapas (a) y (b) y después (c2) secar por congelamiento las formulaciones dosificadas en las etapas (a) y (b) para formar la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica de la presente invención. Típicamente, las formulaciones dosificadas en los moldes preformados son congeladas por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, por ejemplo pasándolos a través de un túnel de nitrógeno líquido, preferiblemente por aproximadamente uno hasta aproximadamente diez minutos. Uno de habilidad ordinaria en la técnica podría fácilmente entender la velocidad a la cual los pasa a través del túnel. Las formulaciones dosificadas en los moldes preformados son entonces secadas por congelamiento bajo vacío.
Una segunda modalidad de la descripción se dirige a una forma de dosificación de rápida disolución, multifásica elaborada de conformidad con el proceso de la primera modalidad de la descripción. Y una tercera modalidad de la descripción se dirige a una forma de dosificación de rápida disolución, liofilizada, multifásica para el suministro de un ingrediente farmacéuticamente activo que comprende: (a) al menos una capa de matriz gelificada; y (b) al menos una capa de matriz no gelificada.
Como se usa en la presente, el término "capa de matriz no gelificada" se refiere a una capa formada dentro de un molde preformado, la capa comprende un agente que forma matriz no gelificante, y, opcionalmente , solventes, ingredientes farmacéuticamente activos, excipientes y/o otros agentes que forman matriz, los cuales han sido preferiblemente dosificados secuencialmente en los moldes preformados, congelados y secados por congelamiento como se explica anteriormente con respecto a la primera modalidad de la descripción. En una modalidad preferida, la capa de matriz no gelificada está comprendida de una formulación que comprende un agente que forma matriz no gelificante, manitol y agua .
También como se usa en la presente, el término "capa de matriz gelificada" se refiere a una capa formada dentro de un molde preformado, la capa comprende un agente que forma matriz gelificante, y, opcionalmente, solventes, ingredientes farmacéuticamente activos, excipientes y/o agentes farmacéuticamente aceptables adicionales, los cuales han sido preferiblemente secuencialmente dosificados en los moldes preformados, congelados y secados por congelamiento como se explica anteriormente con respecto a la primera modalidad de la descripción. En una modalidad preferida, la capa de matriz gelificada está comprendida de una formulación que comprende una gelatina gelificante, manitol y agua.
Los detalles indicados anteriormente con respecto a la identificación de ingredientes farmacéuticamente activos, agentes que forman matriz gelificantes , agentes que forman matriz no gelificantes , moldes preformados, agentes farmacéuticamente aceptables adicionales, excipientes, ingredientes, etc. son los mismos para la segunda y tercera modalidades de la descripción como para la primera modalidad de la descripción.
En las formas de dosificación de rápida disolución, liofilizadas , multifásicas de la segunda y tercera modalidades de la descripción, la relación en peso de la capa de matriz gelificada a capa de matriz no gelificada preferiblemente varía desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 5:1, más preferiblemente varía desde aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 4:1, y es muy preferiblemente aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.
Las formas de dosificación de la presente invención son formas de dosificación de rápida disolución y por consiguiente tienen la ventaja distinta de un tiempo de desintegración más rápido. La ruta de administración puede ser oral, vaginal o nasal, aunque preferiblemente oral. Una vez colocada en la cavidad oral y en contacto con la saliva, una forma de dosificación puede desintegrarse dentro de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 60 segundos, preferiblemente dentro de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 segundos, más preferiblemente dentro de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 segundos y muy preferiblemente en menos de aproximadamente 5 segundos. Las formas de dosificación de la presente invención son similares a las formas de dosificación descritas en la Patente U.K. No. 1548022, esto es, las formas de dosificación de rápida disolución sólidas que comprenden una red del ingrediente activo y un portador dispersable en agua o soluble en agua, el cual es inerte hacia el ingrediente activo, la red se tiene que obtener sublimando el solvente de una composición en el estado sólido, de manera que la composición comprende el ingrediente activo y una solución del portador en un solvente. Sin embargo, la patente ' 022 no proporciona guía o sugerencia con respecto a la formulación de las formas multifásicas .
En efecto, la forma de dosificación multifásica de la presente invención es un excelente sistema de suministro puesto que está comprendida de al menos dos capas distintas. Por lo tanto, es posible usar dos ingredientes o excipientes activos incompatibles, puesto que uno se puede colocar en una capa y el otro colocar en otra capa. Además, es posible tomar ventaja de usar una gelatina gelificante como el agente que forma matriz, es decir, deformaciones de superficies mínimas en tabletas manufacturadas, y tomar ventaja de usar un agente que forma matriz no gelificante, es decir, efectivo con productos biológicos. En otras palabras, se pueden lograr ventajas de tanto gelificante como agentes que forman matriz no gelificantes en una formulación de liofilización .
Ejemplos La presente invención no está limitada a algún fármaco específico, sino a resolver los problemas de ciertos fármacos cuando se formulan en una FDDF. Los siguientes ejemplos ilustrarán la práctica de la presente invención en algunas de las modalidades preferidas. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones serán aparentes para aquellos expertos en la técnica.
Ejemplo 1 Se preparó una FDDF liofilizada del tipo conocido en la técnica como se describe en Seagar, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form, " J. Pharm. Pharmacol, vol. 50, p. 375-382 (1998), pero con dos formulaciones que contienen agentes que forman matriz. La Formulación la (no gelificante) y Formulación ib (gelificante) se prepararon teniendo las composiciones expuestas en la Tabla 1 abajo. Primero, la Formulación la se preparó combinando el almidón modificado, manitol y agua y calentando la mezcla a 75°C por 15 minutos. La solución se enfrió subsecuentemente a 5°C en un baño de agua enfriada y mantuvo a 5°C mientras la Formulación la se dosificó en 400 paquetes en ampolla usando una bomba de dosificación Hamilton semi-automática dispensando 150 mg por dosis. La Formulación Ib se preparó combinando la gelatina, manitol y agua y calentando la mezcla a 60°C por 15 minutos. La solución se enfrió subsecuentemente a temperatura ambiente, por ejemplo, 20-25°C, en un baño de agua enfriada y mantuvo a temperaturas ambiente mientras se dosificó en una capa sobre la Formulación la en los 400 paquetes en ampolla, de este modo formando dos capas. Las formulaciones dosificadas se congelaron entonces rápidamente siendo pasadas a través de un túnel de congelamiento de nitrógeno líquido que tiene una temperatura preestablecida de -80°C por 3.25 minutos. Las unidades congeladas fueron subsecuentemente secadas por congelamiento en un secador por congelamiento Usiforid SMH90 con una temperatura de anaquel de 0°C y una cámara de presión de 0.5 mbar por 6 horas . Las tabletas secadas por congelamiento fueron visualmente inspeccionadas; no se encontraron defectos principales. Las tabletas se desintegraron instantáneamente, dentro de dos segundos, siendo colocadas en agua purificada a 37°C, medida por el método de desintegración USP modificado.
Ejemplo Comparativo 1 La temperatura se ajustó a 5°C y 300 mg de la Formulación la se dosificó en los paquetes en ampolla y procesó bajo las mismas condiciones como el Ejemplo 1, es decir, congelamiento, secado por congelamiento. Las tabletas secadas por congelamiento se inspeccionaron en la misma manera como en el Ejemplo 1. Se encontraron aglomerados de superficie significantes (>2 mm) en 75% de las tabletas.
Ejemplo 2 Se preparó una FDDF liofilizada, multifásica usando la Formulación 2a (no gelificante) y la Formulación 2b (gelificante) que tienen las composiciones expuestas en la Tabla 1 abajo. Un total de 150 mg de la Formulación 2a se preparó combinando el almidón modificado, manitol y agua y calentando la mezcla a 60 °C por 15 minutos. La solución se enfrió subsecuentemente a 5°C en un baño de agua enfriada y mantuvo a 5°C mientras la Formulación 2a se dosificó en 400 paquetes en ampolla usando una bomba de dosificación Hamilton semi -automática dispensando 150 mg por dosis. La Formulación 2b se preparó combinando la gelatina, manitol y agua y calentando la mezcla a 60 °C por 15 minutos. La solución se enfrió subsecuentemente a temperatura ambiente, por ejemplo, 20-30°C, en un baño de agua enfriada y mantuvo a temperatura ambiente mientras se dosificó en una capa sobre la Formulación 2a en los 400 paquetes en ampolla, de este modo formando dos capas. Los paquetes en ampolla fueron subsecuentemente tratados en la misma manera como en el Ejemplo 1.
Las tabletas secadas por congelamiento se inspeccionaron por defectos de superficie; no se encontraron defectos principales en las FDDF preparadas. El tiempo de desintegración fue menos de 2 segundos para las FDDF ya medidas por el método de desintegración USP modificado.
Otra FDDF liofilizada, multifásica se preparó con un total de 150 mg de la Formulación 2a, la cual se preparó y enfrió a 5°C en un baño de agua enfriada y mantuvo a 5°C mientras se dosificó en 400 paquetes en ampolla. La Formulación 2c (véase Tabla 1 abajo) se preparó combinando la gelatina, manitol y agua y calentando la mezcla a 60°C por 15 minutos. La solución se enfrió subsecuentemente a temperatura ambiente, por ejemplo, 20-30°C, en un baño de agua enfriada y mantuvo a temperaturas ambiente mientras se dosificó en una capa sobre la Formulación 2a. Los paquetes en ampolla fueron subsecuentemente tratados en la misma manera como en el Ejemplo 1.
Las tabletas secadas por congelamiento se inspeccionaron por defectos de superficie; no se encontraron defectos principales en las FDDF preparadas. El tiempo de desintegración fue menos de 2 segundos para las FDDF ya medidas por el método de desintegración USP modificado Ejemplo Comparativo 2 Se preparó una FDDF liofilizada, multifásica con un total de 150 mg de la Formulación 2a (no gelificante) , la cual se dosificó en 380 paquetes en ampolla a 5°C. Subsecuentemente, un total de 150 mg de la Formulación 2d (no gelificante) , preparada en la misma manera como la Formulación 2c, se dosificó en una capa sobre la Formulación 2a a temperatura ambiente. Las composiciones de las Formulaciones 2a y 2d son expuestas en la Tabla 1 abajo. Las tabletas secadas por congelamiento se inspeccionaron y los aglomerados de superficie se encontraron en 5% de las tabletas . Las tabletas tienen un tiempo de desintegración de menos de 1 segundo como se determina por el método de prueba de desintegración USP modificado.
Ejemplo 3 Una FDDF liofilizada, multifásica de la presente invención entonces se probó por aplicabilidad industrial. Las composiciones de las Formulaciones 3a y 3b son expuestas en la Tabla 1 abajo. Las tabletas se prepararon usando un total de 50 kg de la Formulación 3a, la cual se preparó combinando la gelatina, manitol y agua y calentando la mezcla usando un mezclador de 60 litros Becomix a 60 °C por 60 minutos. La solución se enfrió subsecuentemente a 10 °C en un baño de agua enfriada y mantuvo a 10 °C mientras la Formulación 3a se dosificó en 33,600 paquetes en ampolla, seguida inmediatamente dosificando un total de 50 kg de la Formulación 3b, la cual fue preparada en la misma manera como la Formulación 3a pero se enfrió a 23°C, temperatura ambiente, sobre la Formulación 3a a temperatura ambiente. Los paquetes en ampolla fueron subsecuentemente tratados en la misma manera como en el Ejemplo 1. Las tabletas secadas por congelamiento se inspeccionaron por defectos de superficie y 99.98% estuvieron libres de algunos defectos, incluyendo fisuración, aglomerados en la superficie de las unidades y arcadas frías sobresalientes.
Tabla 1 : Formulaciones De este modo, existen numerosas ventajas a la dosificación secuencial de una formulación que comprende agente que forma matriz no gelificante y una formulación que contiene gelatina gelificante para la manufactura de FDDF liofilizadas . Las FDDF liofilizadas, multifásicas resultantes hacen posible ciertos usos de la forma de dosificación, las cuales no se conocen o sugieren en la técnica anterior.
Numerosas alteraciones, modificaciones y variaciones de las modalidades preferidas descritas en la presente serán aparentes para aquellos expertos en la técnica y son todas anticipadas y contempladas para estar dentro del espíritu y alcance de la invención reivindicada. Por ejemplo, aunque modalidades específicas han sido descritas en detalle, aquellos con habilidad en la técnica entenderán que las modalidades precedentes y variaciones pueden ser modificadas para incorporar varios tipos de materiales sustitutos, adicionales o alternativos. Por consiguiente, aún a pesar que solamente pocas variaciones de la presente invención se describen aquí, se entiende que la práctica de tales modificaciones y variaciones adicionales y equivalentes de la misma, están dentro del espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones. Todas las solicitudes de patente, patente y otras publicaciones citadas en la presente están incorporadas por referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso de manufacturación de una forma de dosificación de rápida disolución, multifásica para el suministro de un ingrediente farmacéuticamente activo caracterizado porque comprende las etapas secuenciales de: (a) dosificar una formulación que comprende un agente que forma matriz no gelificante en un molde preformado; (b) dosificar una formulación que comprende un agente que forma matriz gelificante en el molde preformado; y (c) secar por congelamiento las formulaciones dosificadas en las etapas (a) y (b) para formar la forma de dosificación de rápida disolución, multifásica.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de la etapa (a) comprende un agente que forma matriz no gelificante, manitol y agua.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente que forma matriz no gelificante se selecciona del grupo que consiste de gelatinas no gelificantes , almidones modificados, y combinaciones de los mismos.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos un agente no gelificante es pululano .
5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente que forma matriz no gelificante está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) .
6. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el manitol está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 10% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) .
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agua está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98% con base en el peso de la formulación de la etapa (a) .
8. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se conduce a una temperatura que varía desde aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 20°C.
9. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de la etapa (b) comprende un agente que forma matriz gelificante, manitol y agua.
10. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente que forma matriz gelificante se selecciona del grupo que consiste de gelatinas gelificantes , o polímeros gelificantes que tienen una relación de viscosidad a 5°C sobre la viscosidad a 25°C de 4 o menos, y combinaciones de los mismos.
11. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente que forma matriz gelificante está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 15% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) .
12. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el manitol está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) .
13. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agua está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98% con base en el peso de la formulación de la etapa (b) .
14. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (b) se conduce a una temperatura que varía desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 30°C.
15. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (c) comprende las sub-etapas de (el) congelar las formulaciones dosificadas en las etapas (a) y (b) dentro de los moldes preformados; y (c2) secar por congelamiento las formulaciones dosificadas en las etapas (a) y (b) .
16. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende repetir la etapa (a) al menos una vez previo a la etapa (b) .
17. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende repetir la etapa (b) al menos una vez previo a la etapa (c) .
18. Proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque además comprende repetir la etapa (b) al menos una vez previo a la etapa (c) .
19. Una forma de dosificación de rápida disolución, multifásica, caracterizada porque es elaborada de conformidad con el proceso de la reivindicación 1.
20. Una forma de dosificación de rápida disolución, liofilizada, multifásica para el suministro de un ingrediente farmacéuticamente activo caracterizada porque comprende: (a) al menos una capa de matriz gelificada; y (b) al menos una capa de matriz no gelificada.
21. Forma de dosificación de rápida disolución, liofilizada, multifásica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la relación en peso de la capa de matriz gelificada a capa de matriz no gelificada es aproximadamente 1:1.
MX2012010607A 2010-03-16 2011-03-15 Proceso de manufacturacion de una forma de dosificacion multifasica de rapida disolucion liofilizada. MX363495B (es)

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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10548839B2 (en) 2010-03-16 2020-02-04 Wei Tian Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form
US20160136097A1 (en) 2013-07-06 2016-05-19 Daicel Corporation Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same
EP3238712B1 (en) 2014-12-25 2023-11-01 Daicel Corporation Very rapidly disintegrating tablet, and method for producing same
MX384337B (es) * 2016-10-13 2025-03-14 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Composiciones farmacéuticas liofilizadas para suministro vaginal.
ES2947572T3 (es) 2016-10-25 2023-08-11 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Composiciones de diferentes densidades para comprimidos multicapa de desintegración rápida
IL267689B2 (en) 2016-12-31 2025-05-01 Bioxcel Therapeutics Inc Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
MX383146B (es) 2017-01-11 2025-03-13 Ferring Bv Composición farmacéutica de disgregación rápida.
EP3716953A1 (en) * 2017-11-27 2020-10-07 DSM IP Assets B.V. Freeze-dried multiparticulate solid dosage form
KR102232077B1 (ko) 2017-12-29 2021-03-25 주식회사 누베베 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제
ES2982045T3 (es) 2018-03-08 2024-10-14 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Proceso para reducir la endotoxina presente en la gelatina
BR112020026672A2 (pt) 2018-06-27 2021-03-30 Bioxcel Therapeutics, Inc. Formulações de filme contendo dexmedetomidina e métodos para produzi-las
KR20210129649A (ko) 2019-02-22 2021-10-28 카탈렌트 유.케이. 스윈던 지디스 리미티드 이부프로펜을 포함하는 약학적 조성물의 응집, 에어레이션 최소화 및 코팅 보존
AU2020225818B2 (en) 2019-02-22 2025-09-18 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Preserving functionally-coated API particles produced by solventless mixing processes in aqueous suspension
JP7543291B2 (ja) 2019-02-22 2024-09-02 キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド 医薬品の崩壊時間を安定させるための、保管中の薬物粒子コーティング材料の凝集を最小限に抑える
ES2961850T3 (es) 2019-02-22 2024-03-14 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Minimización de la aireación de suspensiones durante la mezcla en línea
BR112022000992A2 (pt) 2019-07-19 2022-06-14 Arx Llc Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes
US12208160B2 (en) 2020-07-31 2025-01-28 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Pharmaceutical compositions comprising coated API
US20240000705A1 (en) * 2020-09-17 2024-01-04 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Use of surfactant with high molecular weight fish gelatin based dosage formulations to improve flow characteristics
WO2022103639A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Orcosa Inc. Methods of treating autoimmune or inflammatory conditions with cannabidiol or its derivatives/analogs
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
EP4329759A4 (en) 2021-04-30 2025-07-16 Mind Medicine Inc CRYSTALLINE FORMS OF LSD SALTS
IL309143A (en) 2021-06-11 2024-02-01 Orphai Therapeutics Inc Stabilized apilimod compositions and uses thereof
JP7846211B2 (ja) * 2021-08-19 2026-04-14 デフィニウム セラピューティクス ユーエス， インコーポレイテッド 治療適用のためのｄ－リゼルグ酸ジエチルアミドの即時放出製剤
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1373287A (fr) 1963-10-03 1964-09-25 Erba Carlo Spa Procédé de stabilisation par lyophilisation en couches
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US5044091B1 (en) * 1989-04-18 1997-12-30 Sankyo Co Method of preparing a freeze-dried formulation of a drug
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5039540A (en) * 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
CA2134611C (en) 1994-10-28 2002-12-24 Richard John Yarwood Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
GB9901819D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
GB9904049D0 (en) 1999-02-22 1999-04-14 Quadrant Holdings Cambridge Rapidly-soluble compositions
GB9908014D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
BR0007360A (pt) 1999-12-23 2001-08-14 Johnson & Johnson Composição de liberação controlada
US6509040B1 (en) * 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
HRP20041152B1 (hr) 2002-05-07 2008-01-31 Ferring B.V. Farmaceutske formulacije
CA2504610C (en) * 2002-11-12 2012-02-21 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
WO2004066924A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US7972621B2 (en) 2004-06-03 2011-07-05 R.P. Scherer Technologies, Llc Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight
US20060008415A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-12 Protein Design Labs, Inc. Stable liquid and lyophilized formulation of proteins
WO2006063189A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Novartis Ag Multi-layered chewing gum tablet with quick disintegration layer
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US9775819B2 (en) 2009-09-16 2017-10-03 R.P. Scherer Technologies, Llc Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin
US10548839B2 (en) 2010-03-16 2020-02-04 Wei Tian Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form

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