MX2013000332A - 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-n-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-ca rboxamida, sales y usos de la misma. - Google Patents

5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-n-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-ca rboxamida, sales y usos de la misma.

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Abstract

La invención actual proporciona 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N- fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida, sus sales y usos.

Description

5-?????-4-???????-1-?????-2-???-?-?????-1,2-???????0????????- 3-CARBOXAMIDA, SALES Y USOS DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a 5-cloro-4-hidróxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carboxamida, sus sales y usos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El laquinimod es un compuesto que se ha mostrado que es efectivo en el modelo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental aguda (aEAE) (Patente de E.U.A. No. 6,077,851). Su nombre químico es N-etil-N-fenil-1 , 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, y su número de Registro Químico és 248281-84-7. Los procesos de síntesis de laquinimod y la preparación de su sal de sodio se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,077,851. Un proceso adicional de síntesis de laquinimod se describe en la Patente.de E.U.A. No. 6, 875, 869. .
Las composiciones farmacéuticas que comprenden laquinimod sodio se describen en la Publicación de: Solicitud Internacional PCT No. WO 2005/074899.
El laquinimod sodio es un compuesto sintético novedoso con alta biodisponibilidad oral, que se ha sugerido, como una formulación oral para 'el tratamiento de Esclerosis Múltiple (MS por sus siglas en ingles). (Polman, C. et al., (2005) "Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS", Neurology. 64: 987-991; Sandberg-Wollheim M, et al. (2005) "48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patiérits", Mult Scler:. 11:S154) Los estudios también han demostrado que laquinimod puede reducir desarrollo de lesiones MRI activas en EM reincidente. (Polman, C. et al., (2005) "Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions . in relapsing MS", Neurology. 64:987-991).' Con objeto de preparar laquinimod como un producto de fármaco farmacéutico, son necesarios procesos que toman en consideración las impurezas descritas en la presente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una impureza indeseable . se ha identificado en preparaciones de laquinimod.
La invención objetivo proporciona una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura: en una cantidad desde más de 3 ppm hasta menos que 90% en peso, basada en el peso total de la composición, y un portador.
La invención objetivo también proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de: a) laquinimod o una sal' farmacéuticamente aceptable del mismo; b) al menos un portador farmacéuticamente aceptable; y . c) un compuesto que tiene la estructura: presente en una cantidad menor que 0.1% basada en el peso combinado del compuesto y laquinimod.
La invención objetivo además proporciona un proceso para preparar la composición farmacéutica descrita en la presente, el proceso comprende: a) obtener un · lote de laquinimod o una sal farmacéuticamente .aceptable del mismo; b) determinar por aparato la cantidad total de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1, 2-dihidroquinólin-3-carboxamida presente en el lote de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) preparar la composición farmacéutica usando el lote únicamente si el lote se determina que tiene menos' que 0.10% en peso de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N^fenil-l,.2-dihidroquinolin-3^carboxamida .
La invención objetivo aún además proporciona un proceso para producir un . lote validado de una composición farmacéutica qué contiene laquinimod o una . sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador farmacéuticamente , aceptable para distribución, el proceso comprende : a) obtener un lote de la composición farmacéutica; b) determinar por aparato la cantidad total dé 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3- . -carboxamida en una muestra del lote; y c) validar el lote para distribución únicamente si la muestra del lote se determina que contiene menos que 0.1% en peso de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-l, 2-dihidroquino.lin-3-carboxamida relativo al peso combinado de laquinimod y 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carboxamida .
La invención objetivo aún además proporciona un proceso para producir laquinimod o una . sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende: a) obtener un lote de N-etilanilina; . b) determinar por aparato la cantidad total de anilina en el lote de N-etilanilina; y c). preparar laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el lote de N-etilanilina únicamente si él. lote de N-etilanilina se determina que tiene menos que 0.5% de anilina en peso.
La invención objetivo aún proporciona además un proceso para producir laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende: a) obtener un lote de N-etilanilina; b) . purificar . el lote de N-etilanilina al separar anilina del lote de N-etilanilina; y c) preparar laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el lote purificado de N-etilanilina de la etapa b) .
La invención objetivo aún proporciona además un proceso para producir laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,, el proceso comprende: a) obtener un lote de N-etilanilina que contiene menos que 0.5% de anilina en peso; y b) . preparar laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usando el lote de N-etilanilina.
La invención objetivo aún además proporciona ün proceso para preparar 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamida, el proceso comprende: a) hacer reaccionar éster de metilo del ácido 5-cloro-1 , 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxilico . y anilina bajo condiciones adecuadas; , y b) obtener 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-l, 2-dihidroquinolin-3-carboxamida a partir de la reacción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es el cromatograma HPLC de una muestra de laquinimod que contiene impureza DELAQ usando Condición 1 de análisis HPLC.
La Figura 2 es el cromatograma HPLC de una. muestra de laquinimod que contiene impureza DELAQ usando Condición 2 de análisis HPLC. .
La Figura 3 es el cromatograma HPLC de una muestra de N-etilanilina (NEA) que contiene. impureza de anilina. - DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención objetivo proporciona una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura: Cl OH O en una cantidad desde más de 3 ppm hasta menos que 90% en peso, basada en el peso total de la composición,, y un portador.
La invención objetivo también proporciona. una composición farmacéutica que comprende una mezcla de: a) laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ; b) al menos un portador farmacéuticamente aceptable; y c) un compuesto que tiene la estructura: presente en una cantidad menor que 0.1% basada en el peso combinado del compuesto y laquinimod.. ¦ En una modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto se presenta en na cantidad menor que 3 ppm o menor que 2 ppm basado en el peso combinado del compuesto y laquinimod.
En otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido.
. La invención objetivo además proporciona un proceso para preparar la composición farmacéutica descrita en la; presente, el proceso comprende: a) obtener un lote de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b determinar por ' aparato la cantidad total de 5-cloro-4-hidroxi-l.-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carboxamida presente .en el lote de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) preparar la composición farmacéutica usando el' lote únicamente si el lote se determina que tiene menos que 0.10% en peso de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-l , 2-dihidroquinolin-3-cárboxamida .
La invención objetivo aún además proporciona un proceso para producir un lote validado de una composición farmacéutica que contiene laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable para' distribución, el proceso comprende : a) obtener un lote de la composición farmacéutica; b) determinar por aparato la cantidad total de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-l, 2^dihidroquino.lin-3-carboxamida en una muestra del lote; y c) validar el lote para distribución únicamente '. si la muestra del lote se determina que contiene menor que 0.1% en peso de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-l, 2-dihidroquinolin-3-carboxamida relativo al peso combinado de laquinimod y .5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carboxamida .
La , invención obj etivo aún además proporciona un proceso para producir laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende: a) obtener un lote de N-etilanilina; b) determinar por aparato la cantidad total de anilina en el lote de N-etilanilina; y c) preparar laquinimod o ' una . sal farmacéuticamente aceptable del mismo . usando el lote de . N-etilanilina únicamente si el lote de N-etilanilina se determina que tiene menos de 0.5% de anilina en peso.
La invención objetivo aún además proporciona un proceso para ..producir . laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende: a) obtener un lote de N-etilanilina;. b) purificar el. lote de N-etilanilina al separar anilina del lote de N-etilanilina; y c) preparar laquinimod o ' una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el lote purificado de N-etilanilina de la etapa b) .
La invención objetivo aún además proporciona un proceso para producir laquinimod o una, sal. farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende: a) obtener un lote de N-etilanilina que contiene menos de 0.5% de anilina en peso; y b) preparar laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el lote de, N-etilanilina.
La invención objetivo aún además proporciona un proceso para preparar 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fénil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carb.oxamida, el proceso comprende: a) hacer reaccionar éster de' metilo del ácido 5-cloro-1, 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico y anilina bajo condiciones adecuadas; y b) obtener 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carbúxamida a partir de la reacción.
En una modalidad del proceso, la etapa de. hacer reaccionar se realiza en una mezcla de heptano y octano.
Por cualquier intervalo descrito en la' presente, se entiende que todas las cantidades unitarias en centésimas, décimas y enteros . dentro del intervalo se describen específicamente como parte de la invención. Asi,, por ejemplo, 0.01 mg hasta 50 mg significa que las cantidades unitarias 0.02, 0.03 ... 0.09; 0.1, 0.2 ... 0.9; y 1, 2 ... 49 mg se incluyen como modalidades de esta invención.
Una característica de un compuesto se refiere a cualquier calidad que un compuesto exhibe, por ejemplo-, picos o tiempos de retención, como se determina por espectroscopia magnética nuclear 1H, espectroscopia . de masa, espectrofotometria infrarroja, ultravioleta o fluorescente, cromatografía de gas, . cromatografía de capa delgada, cromatografía líquida de alto desempeño, análisis elemental, prueba Ames, disolución, estabilidad y cualquier otra cualidad que .se puede determinar por un método analítico. Una vez que las características de un compuesto se conocen, la información se puede usar, por ejemplo, para proyectar o probar la presencia del compuesto en una muestra.
Como se usa en la presente, un portador o excipiente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para usar con humanos, y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal- como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) ' en proporción con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente, "sustancia de fármaco" se refiere al ingrediente .activo en un producto de fármaco, que proporciona actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de los animales.
Como se usa en la presente, "producto de fármaco" se refiere a la forma de dosificación terminada que contiene la sustancia de fármaco así como al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, un compuesto "aislado" es un compuesto aislado de la mezcla de reacción cruda que sigue un acto afirmativo de aislamiento. El acto de aislamiento necesariamente implica, separar el compuesto de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción cruda, con algunas impurezas, los productos secundarios desconocidos y cantidades residuales de los otros, componentes conocidos de la mezcla de reacción, cruda permitidos permanecen. La purificación es un ejemplo de un acto afirmativo de aislamiento .
Como se usa en la presente, una "composición" es distinta de una "composición farmacéutica", y es sustancialmente estable e invariable en el transcurso de un dia. Asi, una composición como se usa en la presente se entiende que se presenta en un ambiente inerte. Como se usa en la presente, una composición que es "libre" de una entidad química significa que la composición contiene, en todo caso, una cantidad de la entidad química que no se puede evitar que sigue un acto afirmativo destinado para eliminar la presencia de la entidad química en la composición.
Como se usa en la presente, "pruebas de estabilidad" se refieren a pruebas realizadas, en intervalos de tiempo específicos y diversas condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura y humedad) para ver sí en qué medida un producto de fármaco se degrada durante su tiempo de vida útil. Las condiciones específicas y tiempo de las pruebas son tales que aceleran las condiciones que el producto de fármaco se espera que encuentre durante, su vida útil. Por ejemplo, los requisitos detallados. de pruebas dé estabilidad para productos farmacéuticos terminados se codifican en 21. C.F.R §211.166, el contenido completo del cual se incorpora¦ en la presente como referencia.
Como se usa en ' la presente, "alrededor de" en el contexto de un valor numérico. o intervalo significa +10% del valor numérico o intervalo recitado o reivindicado.
Laquinimod es ' una molécula pequeña que tiene la siguiente estructura química: . Laquinimod Es un inmunomodulador oral que ha demostrado efecto terapéutico éh diversos modelos animales inflamatorio/autoinmunitaria experimentales, . tal como Encefalomielitis Autoinmunitaria . Experimental (EAE) , un modelo animal para Esclerosis Múltiple (MS) , colitis inducida por Dextrano Sodio Solfato (DSS) por Enfermedad Inflamatoria Intestinal, ratones Diabéticos No Obesos (NOD) por Diabetes Tipo I ( IDDM) , Neuritis Autoinmunitaria Experimental (EAN) por Síndrome de Guillain-Barré, Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) , Esclerosis Múltiple, nefritis del lupus, artritis del lupus, Enfermedad de Crohn y ..Artritis reumatoide. La actividad terapéutica de laquinimod en estos modelos resulta de una variedad de efectos mecanísticos , que incluyen reducción de infiltración de leucocito en tejidos objetivo por modulación de adhesión de la célula T mediada por quimioqüina, modulación de equilibrio de citoquina, subregulación de MHC clase II que resulta en alteración de presentación de antígeno, y efectos en subpoblaciones de células dendríticas...
Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio y hierro. Las. formulaciones de sal de laquinimod y el proceso para preparar la misma se describen, por ejemplo, en Publicación de Solicitud de Patente, de E.U. A. No. 2005/0192315 y Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO. 2005/074899, que se incorpora en la presente como referencia en esta solicitud.
Una unidad de dosificación puede comprender un compuesto único o mezclas; de compuestos del mismo. Una unidad de dosificación se puede preparar por. formas de dosificación oral, tales como comprimidos, cápsulas., pildoras, polvos, .y gránulos .
El laquinimód se puede administrar en mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, extensores, excipientes, o portadores (denominados colectivamente en la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) . seleccionado adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración y como consistente con .prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad está preferiblemente en una forma adecuada para administración oral. El laquinimód se puede administrar solo pero se. mezcla generalmente con un portador farmacéuticamente aceptable, y co-administra en la forma de un comprimido. o . cápsula, liposoma, , o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, .gelatina y agar. La cápsula o comprimidos se pueden formular fácilmente y pueden ser fácil de tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos, y polvos a granel. Los comprimidos pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo, y agentes ¦ de . fusión. Por ejemplo, ara administración oral en la forma unitaria de dosificación de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco . activo se puede combinar con' un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, , celulosa de metilo, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. . Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tal como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales y- sintéticas tal como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilé.n glicól, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, sodio estearil fumarato, talco y similares. Los desintegradores .incluyen, sin limitación, almidón, celulosa de metilo, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio y similares.
Los ejemplos específicos de las técnicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular las formas de dosificación oral de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. .2005/0192315, Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 2005/074899, WO 2007/047863, y WO 2007/146248.
Las técnicas generales y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: .7 Modern Pharmaceutics , Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms:. Tablets (Lieberman et al'.., 1981) ; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in . Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor .Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical . Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed. , 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers:. Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol .61 (Alain Rolland, ' . Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwoo.d . Books in the Biológica! Sciences. Series in Pharmaceutical Technology J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. ilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,. Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Estas referencias . en su totalidad se incorporan en la presente como referencia en esta solicitud.
DELAQ como una Impureza DELAQ (des-etil-laquinimod; '5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamida) , que tiene la siguiente estructura química, es un sub-producto sintético indeseable de síntesis de laquinimod y un sub-producto de degradación potencial de laquinimod.
Cualquier actividad de DELAQ no se ha-, caracterizado completamente. Por lo tanto, es .generalmente deseable minimizar la cantidad de cualquier impureza tal como DELAQ en la sustancia de fármaco laquinimod y el producto de fármaco final que contiene laquinimod.
DELAQ como una impureza en la sustancia . de fármaco de laquinimod sodio se prueba por un método. HPLC y la especificación para esta impureza se proporciona como no más de 0.1%. Los lotes de sustancia de fármaco GMP de laquinimod sodio se han probado y los niveles de DELAQ en estos lotes se han encontrado que son. menores que 3 ppm.
Diversos métodos analíticos . y . bioanalíticos se desarrollaron para . determinación, de . concentraciones DELAQ. Los métodos bioanalíticos actuales para, análisis DELAQ en diversas matrices se basan en LC-MS y tienen sensibilidad en el nivel de plasma pg/mL bajo.
Esta invención se entenderá mejor por referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que. los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención como se describe más . completamente en las reivindicaciones que siguen después. de eso.
Detalles Experimentales : Ejemplo 1 ; Preparación de DEIAQ Síntesis de DELAQ de éster de metilo del ácido 5-cloro-1 , 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-o.xo-quinolin-3-carboxílico La preparación de éster de metilo de ácido 5-cloro-l,2-dihidro-4 -hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico se describe en el Ejemplo 1 de la Patente de E.U.A. No. 7,560,557, contenido completo del cual se incorpora en la presente como referencia.
El éster de metilo del ácido 5-cloro-l, 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico (10.0 g) , anilina (1.5 eq.), heptano (60 mi) y octano (60 mi) se mezclaron y calentaron. Los volátiles, principalmente heptano y metanol. formado, se destilaron completamente durante .5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la suspensión cristalina se filtró y los: cristales se lavaron con heptano y secaron in vacuo para proporcionar DELAQ (10.4g, 85% de rendimiento, >99% de pureza por HPLC) .
Ejemplo 2: Análisis de DELAQ como una Impureza en Laquinimod DELAQ se puede formar como una impureza en la fabricación de laquinimod, cuando el , material de partida N-etilanilina (NEA). contiene anilina como una impureza. Por .'lo tanto, el nivel de anilina en el material de partida N-etilanilina se monitorea y N-etilanilina se . usa para la fabricación de laquinimod únicamente . si la cantidad de anilina es menos que 0.5%.
La alteración del material de partida N-etilanilina . con anilina ha resultado en un nivel mayor de-.. DELAQ . en el laquinimod sodio crudo como se muestra en la tabla abajo.
La cantidad de anilina en el material de partida N-etilanilina se analiza bajo las siguientes condiciones HPLC. ¦ Columna y Empacado: Inertsil 0DS-3V, 5µ??, 4.6x250mm, GL Sciences Columna de guardia: Opti-Guard C 18, Imm Detección: UV a 240nm Velocidad de flujo: 1.5mL/min Volumen de inyección: 50µ]_.
Temperatura de columna: 40 °C Temperatura de . automuestreador :.5 °C Fase móvil: Solución A al 30% Solución B al -70% (concentración total.de ACN 55%) Solución A: 800mL Solución amortiguadora de acetato de amonio - 200mL ACN Solución B: 300mL Solución amortiguadora de acetato de amonio -700mL ACN ¦ PH . 7.0 de solución' amortiguadora: Disolver 7.7g de Acetato de amonio en 2000 mL agua y ajustar con amoniaco acuoso o ácido acético glacial a pH 7.0+0.05 Diluyente A: Acetonitrilo/Agua 1:1 Diluyente B: Fase -móvil Tiempo de ejecución: Al menos 35 minutos Las muestras de N-etilanilina se analizaron por la presencia de anilina usando el método HPLC descrito arriba.
La Figura 3 es un cromatograma de HPLC que muestra resultados analíticos de una muestra de N-etilanilina bajo tales condiciones HPLC. Como se muestra en la Figura -.'3, anilina se presentó en la muestra de N-etilanilina en tiempo de retención de 3.003 minutos usando el método HPLC anterior.
La DELAQ como una impureza en la sustancia; de fármaco de laquinimod sodio se ha monitoreado. Un- lote de la sustancia de fármaco, de laquinimod sodio se aprueba para la . preparación de producto de fármaco, final únicamente si la impureza DELAQ no es más que 0.1% usando análisis HPLC.
El método HPLC usado en analizar la impureza . DELAQ en la sustancia de fármaco de laquinimod sodio se basa en una HPLC de fase inversa, comprende una columna de fase inversa con alta lipofilicidad y actividad de. silanol muy baja, fase móvil que contiene acetonitrilo y solución amortiguadora de acetato de amonio acuosa, y un detector UV-vis, que trabaja en longitud de onda de 240 nm. La impureza/ DELAQ se ha analizado usando HPLC bajo las siguientes condiciones.
Condición 1: Columna y Empacado: Inertsil ODS-3V,. 5µp?, 4.6x250mm, GL Sciences Columna de guardia: Opti-Guard C 18, lmm detección . UV : 240nm Velocidad de flujo: 1.5mL/min Volumen de inyección: 50 L Temperatura de columna: 40 °C Temperatura de automuestreador: 5°C Tiempo de ejecución: 12 minutos Fase móvil: 850mL ACN- 150mL Solución amortiguadora de acetato de amonio ¦ Solución amortiguadora de acetato de amonio: Disolver 7.7g de Acetato de amonio en 2000mL agua y. ajustar . a pH 7.0+0.05 con amoniaco acuoso o ácido acético glacial.
Las muestras de sustancia de fármaco laquinimod se analizaron por la presencia de DELAQ usando la Condición 1 HPLC descrita arriba. La Figura 1 es un cromatograma de HPLC que muestra resultados 'analíticos de una muestra de sustancia de fármaco laquinimod bajo tales condiciones HPLC. Comb se muestra en la Figura 1, DELAQ se presentó en la muestra de sustancia de fármaco laquinimod en tiempo de retención de 6.042 minutos bajo Condición 1 HPLC.
Condición 2: Columna y Empacado: Inertsil 0DS-3V, 5µp?, 4.6x250mm, GL Sciences Columna de guardia: Opti-Guard C18, 1x10 mm Detección:. UV a 2 ? nm Velocidad de flujo: 1.5 mL/min Volumen de inyección: 50 L Temperatura de columna: 40 °C Temperatura.de automuestreador: 5°C Tiempo de ejecución: 12 minutos Fase móvil: Mezclar bien 750 mL de Acetonitrilo y 250 mL de Solución amortiguadora de acetato de amonio, desgasificar antes de usar Solución amortiguadora de acetato de amonio: Disolver 7.7 g de Acetato de amonio en 2000 mL agua y ajusfar a un pH 7.0 ± 0.05 con amoniaco acuoso o ácido acético glacial.
Las muestras de sustancia de fármaco iaquinimod también se analizaron por la presencia de DELAQ usando la Condición .2 HPLC descrita arriba. La Figura 2 es un cromatograma de HPLC que muestra resultados analíticos de una muestra de sustancia de fármaco Iaquinimod bajo tales condiciones HPLC. Como se muestra en la Figura 2, DELAQ se presentó en la muestra de sustancia de fármaco Iaquinimod en tiempo de retención de 10.144 minutos bajo. Condición 2 HPLC.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIO Habiendo descrito la presente invención, se . considera como novedad, y por lo tanto se reclama como, propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto que tiene la estructura: en una cantidad desde más de 3ppm hasta menos que 90% en peso, basado en el peso total de la composición, y un portador.
2. Una composición' farmacéutica caracterizada porque comprende una mezcla de: a) laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) al menos un portador .farmacéuticamente aceptable; y c) un compuesto, que tiene la estructura: presente en una cantidad menor que 0.1% basado -en el peso combinado del compuesto y. laquinimod.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto se presenta en una cantidad menor que 3 ppm basado en el peso combinado del compuesto y laquinimod.
4; La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto se presenta en una cantidad menor que 2 ppm basado en el peso combinado del compuesto y laquinimod.
5. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizada porque está en la forma de un comprimido.
6. Un. proceso para preparar la composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque comprende: a) obtener un lote de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) determinar por aparato la cantidad total de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-l, 2-dihidroquinolin-3- . carboxamida presente en el lote de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) preparar la composición farmacéutica usando el lote únicamente si el . lote se determina que tiene menos que 0.10% en peso de 5-cloró-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-l, 2-dihidroquinolin-3-carboxamida .
7. Un proceso para producir un lote validado de una composición farmacéutica caracterizado porque contiene laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador farmacéuticamente aceptable para distribución que comprende : a) obtener un lote de la composición farmacéutica; b)¦ determinar por aparato la cantidad total de 5-cloro-4 -hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-' carboxamida en una. muestra del lote; y : c) validar el lote para distribución únicamente si la muestra del lote se determina qué contiene menos que 0.1% en peso de 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxp-N-fenil-1 ,2-dihidroquinolin-3-rcarboxamida relativo al peso, combinado .'.de laquinimod y 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carboxamida .
8. Un proceso para producir laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende : ¦ · . - .'¦ ' a) obtener un lote de N-etilanilina; b) determinar por aparato la cantidad total de anilina en el lote de N-etilanilina; y c) preparar laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el. lote de N-etilanilina únicamente si el lote de N-etilanilina se determina que tiene menos que 0.5% en peso de anilina.
9. Un proceso para producir laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende: a) obtener un lote de N-etilanilina; b) purificar el lote de N-etilanilina al separar anilina del lote de N-etilanilina; y c) preparar laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el lote ¦. purificado de N-etilanilina de la etapa b) .
10. Un proceso para producir laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,, caracterizado porque comprende: a) obtener un. lote de N-etilanilina que contiene menos que 0.5% en peso, de anilina; y b) preparar laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el lote de N-etilanilina.
11. Un proceso para preparar 5-cloro-4-hidroxí-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carboxamida, caracterizado porque comprende: - a) hacer reaccionar éster de metilo del ácido 5-cloro-1, 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxilico . y anilina bajo condiciones adecuadas; y b) obtener 5-cloro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-N-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-3-carboxamida a partir de la reacción.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la etapa de hacer reaccionar se realiza en una mezcla de heptano y octano.
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