MX2013010339A - Inhibidores de peptido deformilasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I): (Ver Formula) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, correspondientes composiciones farmacéuticas, preparación de los compuestos y los métodos de tratamiento dirigidos a infecciones bacterianas y a la inhibición de la actividad de la péptido deformilasa bacteriana (PDF).

Description

INHIBIDORES DE PÉPTIDO DEFORMILASA CAMPO DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se relaciona a compuestos inhibidores de PDF (por sus siglas en inglés), que son una clase de agentes antibacterianos con un modo novedoso de acción que abarca un amplio espectro de patógenos. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la actividad de la péptido deformilasa (PDF) bacteriana, y en el tratamiento de infecciones bacterianas asociadas.

En particular, la presente invención se relaciona a compuestos novedosos de las Fórmulas (I) a (IV), o respectivamente, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, intermediarios correspondientes, métodos de preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos.

La presente invención también se relaciona a métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una correspondiente composición farmacéutica a un humano necesitado del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La síntesis de proteína bacteriana empieza con N-formil-metionil-tRNA y, en consecuencia, todos los polipéptidos recientemente sintetizados contienen un extremo N-formil-metionina (Esquema I). La péptido deformilasa (PDF) es una metaloenzima que elimina el grupo N-formilo de los polipéptidos a medida que surgen del ribosoma durante el proceso de alargamiento [Adáms, J.M. (1968) J. Biol. Biol. 33, 571-589; Livingston, D.M. and Leder, P. (1969) Biochemistry 8, 435-443; Ball, L.A. and Kaesberg, P. (1973) J. Mol. Biol. 79, 531-537]. Dependiendo de la naturaleza de su segundo aminoácido, los polipéptidos son procesados además por la metionina amino peptidasa (MAP) para producir la proteína madura. La deformilación juega un papel indispensable en la maduración de proteínas como MAP, una enzima esencial para el crecimiento bacteriano, no puede hidrolizar los péptidos N-bloqueados [Solbiati, J., Chapman-Smith, A., Miller, J.L., Miller, C.G. and Cronan Jr., J.E. (1999) J. Biol. Biol. 290, 607-614].

ESQUEMA I El papel de PDF en la síntesis de proteínas Ribosoma PDF El PDF es ubiquo en las bacterias, con por lo menos un gen pdf presente en todos los genomas de bacterias secuenciados a la fecha [Guilloteau, J.P., Mathieu, ., Giglione, C, Blanc, V., Dupuy, A., Chevrier, M., Gil, P., Famechon, A., Meinnel, T. and Mikol, V. (2002) J. Mol. Biol. 320, 951-962], y se ha demostrado que es esencial para el crecimiento de varias especies bacterianas [Mazel, D., Pochet, S. and Marliere, P. (1994) EMBO J. 13, 914-923; Meinnel, T. and Blanquet, S. (1994) J. Bacteriol. 176, 7387-7390; Margolis, P.S., Hackbarth, C.J., Young, D.C., Wang, W., Chen, D., Yuan, Z., White, R. and Trias. J. (2000) Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1825-1831 ; Margolis P., Hackbarth, C, López, S., Maniar, M., Wang, W., Yuan, Z., White, R. and Trias. J. (2001) Antimicrob. Agents Chemother. 45, 2432-2435].

El PDF no juega un papel en la síntesis de proteínas citoplásmicas eucarióticas que no involucran la N-formilación, sino las proteínas PDF codificadas nucleares, que contienen una señal de localización de cloroplasto/mitocondria, han sido identificadas en parásitos, plantas y mamíferos, incluyendo humanos [Giglione, C, Serero, A., Pierre, M., Boisson, B. and Meinnel, T. (2000) EMBO J. 19, 5916-5929]. El PDF es esencial en los orgánulos de plantas y parásitos [Bracchi-Ricard, V., Nguyen, K., Zhou, Y., Rajagopalan, P.T.R., Chakrabarti, D. and Pei, D. (2001) Arch. Biochem. Biophys. 396, 162-170; Serero, A., Giglione, C. and Meinnel, T. (2001) J. Mol. Biol. 314, 695-708] ya que sus genomas codifican varias proteínas que requieren la deformilación para la actividad [Giglione, C. and Miennel, T. (2001) Emerging Ther. Targets 5, 41-57], pero hay evidencia para sugerir que no es el caso en animales. De hecho, la caracterización de PDF mitocondrial humano ha mostrado que es mucho menos activo que su contraparte bacteriana. Además, los inhibidores de PDF que son activos contra la enzima de PDF humano in vitro no tienen efecto en el crecimiento de las líneas celulares humanas normales [Nguyen, K.T., Hu, X., Colton, C, Chakrabarti, R., Zhu, M.X. and Pei, D. (2003) Biochemistry 42, 9952-9958].

Los inhibidores de PDF representan una nueva clase prometedora de agentes antibacterianos con un modo novedoso de acción que abarca un amplio espectro de patógenos. Los inventores presentes han descubierto compuestos novedosos, que son inhibidores de la actividad de PDF. Tales derivados son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas asociadas con tal actividad de PDF.

A la luz de lo anterior, existe una necesidad de desarrollar compuestos inhibidores de PDF de la presente invención, que tienen un modo de acción que abarca un amplio espectro de patógenos, composiciones correspondientes y métodos de tratamiento para infecciones bacterianas.

La presente invención se dirige a vencer estos y otros problemas encontrados en la técnica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se relaciona a compuestos inhibidores de PDF (por sus siglas en inglés), que son una clase de agentes antibacterianos con un modo novedoso de acción que abarca un amplio espectro de patógenos. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la actividad de la péptido deformilasa (PDF) bacteriana, y en el tratamiento de infecciones bacterianas asociadas.

En particular, la presente invención se relaciona a compuestos novedosos de las Fórmulas (I) a (IV), o respectivamente, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, intermediarios correspondientes, métodos de preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos.

La presente invención también se relaciona a métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una correspondiente composición farmacéutica a un humano necesitado del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se relaciona a compuestos inhibidores de PDF (por sus siglas en inglés), que son una clase de agentes antibacterianos con un modo novedoso de acción que abarca un amplio espectro de patógenos. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la actividad de la péptido deformilasa (PDF) bacteriana, y en el tratamiento de infecciones bacterianas asociadas.

En particular, la presente invención se relaciona a compuestos novedosos de las Fórmulas (I) a (IV), o respectivamente, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, intermediarios correspondientes, métodos de preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos.

La presente invención también se relaciona a métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una correspondiente composición farmacéutica a un humano necesitado del mismo.

Compuestos En general, la presente invención se relaciona a compuestos inhibidores de PDF (por sus siglas en inglés), que son una clase de agentes antibacterianos con un modo novedoso de acción que abarca un amplio espectro de patógenos. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la actividad de la péptido deformilasa (PDF) bacteriana, y en el tratamiento de infecciones bacterianas asociadas.

En particular, la presente invención se relaciona a compuestos novedosos de las Fórmulas (I) a (IV), o respectivamente, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, intermediarios correspondientes, métodos de preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I): en donde: X— Y es -C(H)2-N(Ra)- o -C(H)=N-; R es -C(0)N(H)OH o -N(OH)C(O)H; R1 es -H o alquilo de -C1-C6; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n- R3 es -H o alquilo de -Ci-C6; R4 es -H, halo, -OH, alcoxi de C -C3, -NR6R7 o alquilo de Ci-C6; R5 es -H, halo, -OH, alcoxi de C1-C3, -NR6R7 o alquilo de CrC6; R9 es cicloalquilo de -C3-C6 o alquilo de -C1-C6; donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; Ra es -H o alquilo de -C1-C3; cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R ; es -H o alquilo de -Ci-C6; R7 es -H o alquilo de -C1-C6; R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de -CrC6, aloalquilo de -CrC6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR1°, -OR10, -NR10R11 , -O(CH2)2NR10R11 , -(CH2)NR10R11 o -N(H)(CH2)3-NR10R11; donde: R10 o R 1 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1- C6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; donde: R12 es alquilo de -C C6, -NR13R14, -OR15 o halo; en donde: R13, R14 o R15 cada uno independientemente es -H o alquilo de - CrC6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II): donde: Ra es -H o alquilo de -C1-C3; R es -C(0)N(H)OH o -N(OH)C(0)H; R1 es -H o alquilo de -C-i-Ce; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n. R3 es -H o alquilo de -C Ce; R9 es cicloalquilo de -C3-C6 o alquilo de -C C6¡ donde: cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R8¡ R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de - Ci-C6, haloalquilo de -Ci-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR °, -OR10, -NR10R11, -O(CH2)2NR 0R11, -(CH2)NR10R11 o -N(H)(CH2)3-NR10R11; donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; R10 o R11 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1- C6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; donde: R12 es alquilo de -Ci-C6, -NR13R14, -OR15 o halo; donde: R 3, R14 o R15 cada uno independientemente es -H o alquilo de - CrC6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (III): donde: R es -C(0)N(H)OH o -N(OH)C(0)H; R1 es -H o alquilo de -?-?-?ß; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n- R3 es -H o alquilo de -d-C6; donde: cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R ; R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de -Ci-C6, haloalquilo de -C C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR1°, -OR10, -NR10R11, -O(CH2)2NR10R11, -(CH2)NR10R11 o -N(H)(CH2)3-NR10R11; donde: R10 o R 1 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C-r c6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; R12es alquilo de -C C6, -NR13R14, -OR15 o halo; donde: R13, R14 o R 5 cada uno independientemente es -H o alquilo de - Ci-C6¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IV) donde: Ra es -H o alquilo de -C C3; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n. donde: cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R8; R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de - Ci-C6, haloalquilo de -Ci-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR1°, -OR10, -NR 0R11, -O(CH2)2NR10R11, -(CH2)NR10R11 o -N(H)(CH2)3-NR10R11; donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; R10 o R11 cada uno independientemente es -H o alquilo de -Cr C6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; donde: R 2 es alquilo de -Ci-C6, -NR13R14, -OR15 o halo; en donde: R 3, R14 o R15 cada uno independientemente es -H o alquilo de - Ci-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Será comprendido que la referencia a los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), o (IV), respectivamente, anteriores y las siguientes en la presente, se refieren a compuestos dentro del alcance de las fórmulas de compuestos antes mencionadas como se definió antes o siguientes con respecto a X-Y, Ra, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 o R15, como se definen en la presente, es decir, a menos que específicamente se limite de otro modo.

En un aspecto, X--Y es -C(H)2-N(Ra)-, en donde Ra es -H o alquilo de -C C3; o -C(H)=N-. En otro aspecto, X— Y es -C(H)2-N(Ra)- y Ra es -H. En otros aspecto, X— Y es -C(H)2-N(Ra)- y Ra es alquilo de -d-C3. En otro aspecto, X— Y es -C(H)2-N(Ra)- y Ra es -CH3. En otro aspecto, X— Y es -C(H)=N-.

En un aspecto, R es -C(0)N(H)OH o -N(OH)C(0)H. En otro aspecto, R es -C(0)N(H)OH. En otro aspecto, R es -N(OH)C(0)H.

En un aspecto, R es -H o alquilo de -C1-C6. En otro aspecto, R1 es -H. En otro aspecto, R1 es alquilo de -C1-C6.

En un aspecto, R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n; En un aspecto, R2 es arilo o arilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno, dos, o tres grupos R8 o heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno, dos, o tres grupos R8.

En un aspecto, R2 es arilo o arilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres R8 grupos.

En un aspecto, R2 es arilo o arilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con un grupo R8 En otro aspecto, R2 es arilo o arilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con dos grupos R8. En un aspecto adicional, R2 es arilo o arilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con tres grupos R8.

En un aspecto, R2 es heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno, dos, o tres grupos R8.

En un aspecto R2 es heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con un grupo R8. En otro aspecto, R2 es heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con dos grupos R8. En un aspecto adicional, R2 es heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con tres grupos R8. R8.

En un aspecto, R2 definido como heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n, respectivamente, se selecciona de piridinilo, óxidopiridinilo, óxidopiridinilo de -(CH2)n, pirimidinilo, pirimidinilo de -(CH2)n, óxidopirimidinilo, óxidopirimidinilo de -(CH2)n, quinolinilo, quinolinilo de -(CH2)n, nafiridinilo, naftiridinilo de -(CH2)n, purinilo, purinilo de -(CH2)n, isoquinolinilo, isoquinolinilo de -(CH2)n, tiazolilo, tiazolilo de -(CH2)n, isoxazolilo, isoxazolilo de -(CH2)n, piridazinilo, piridazinilo de -(CH2)n, oxadiazolilo, oxadiazolilo de -(CH2)n, pirazinilo, pirazinilo de -(CH2)n, imidazolilo, imidazolilo de -(CH2)n, bencimidazolilo, o bencimidazolilo de -(CH2)n, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno, dos, o tres grupos R8.

En otro aspecto, R2 definido como o heteroarilo de, respectivamente, se selecciona de piridinilo, piridinilo de -(CH2)n, óxidopiridinilo, óxidopiridinilo de -(CH2)n, pirimidinilo, pirimidinilo de -(CH2)n, óxidopirimidinilo, óxidopirimidinilo de -(CH2)n, quinolinilo, quinolinilo de -(CH2)n, isoquinolinilo, isoquinolinilo de -(CH2)n, piridazinilo, piridazinilo de -(CH2)n, pirazinilo, o pirazinilo de -(CH2)n, todos opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos R8.

En un aspecto, R2 definido como heteroarilo o heteroarilo de -(CH2)n, respectivamente, se selecciona de piridinilo, piridinilo de -(CH2)n, pirimidinilo, o pirimidinilo de -(CH2)n, todos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R8. En un aspecto, R2 es piridinilo o piridinilo de -(CH2)n, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos R8. En otro aspecto, R2 es pirimidinilo o pirimidinilo de -(CH2)n, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos R8.

En un aspecto, R2 es arilo seleccionado de fenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, o 1 ,2,3-benzotriazolilo, todos opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos R8. En otro aspecto, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos R8.

En un aspecto, R3 es -H o alquilo de -Ci-C6. En otra modalidad, R3 es -H. En otro aspecto, R3 es alquilo de -Ci-C6.

En un aspecto, R4 es -H, halo, -OH, alcoxi de ^C3, -NR6R7 o alquilo de Ci-C6. En otro aspecto, R4 es -H.

En un aspecto, R5 es -H, halo, -OH, alcoxi de C C3l -NR6R7 o alquilo de C1-C6. En otro aspecto, R5 es -H.

En un aspecto, R6 es -H o alquilo de -C1-C6. En otra modalidad, R6 es -H. En otro aspecto, R6 es alquilo de -CrC6.

En un aspecto, R7 es -H o alquilo de -C1-C6. En otra modalidad, R7 es -H. En otro aspecto, R7 es alquilo de -C-i-C6.

En un aspecto, cada R8 es independientemente halo, alquilo de -d-C6, -C(O)OR10, -OR7, -NR6R7, -O(CH2)2NR6R7, -(CH2)NR6R7, -N(H)(CH2)3- NR6R7, -CF3, heterociclilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R11, arilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R11, o heteroarilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R 1.

En un aspecto, cada R8 es independientemente— Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)OCH3, -C(0)OH, -OCH3, -OH, -N(CH3)CH3, -OCH2CH2N(CH3)CH3l -CH2N(CH3)CH3, -CH2N(CH3)CH3, -N(H)CH2CH2 N(CH3)CH3, -CF3, imidazolilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R11, piridinilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R1 , fenilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R11, morfolinilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R11, piperazinilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R11, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo R11.

En un aspecto, R9 es cicloalquilo de -C3-C6 o alquilo de -CrC6. En un aspecto, R9 es cicloalquilo de -C3-C6. En un aspecto, R9 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. En una modalidad, R9 es ciclopentilo.

En un aspecto, R9 es alquilo de -C1-C6. En un aspecto, R9 es metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo, n-butilo, o n-pentilo. En un aspecto, R9 es n-butilo.

En un aspecto, R10 es -H o alquilo de -Ci-C6. En otro aspecto, R 0 es -H. En otro aspecto, R10 es alquilo de -CrC6. En otro aspecto, R10 es metilo o etilo.

En un aspecto, R11 es -OR7, alquilo de -C C6, -NR6R7, o halo. En otro aspecto, R es -OR7, en donde R7 es -H o alquilo de -C-i-C6. En otro aspecto, R11 es -OR7, en donde R7 es -metilo. En otro aspecto, R11 es alquilo de -C1-C6. En otro aspecto, R 1 es metilo. En un aspecto, R11 es -NR6R7. En un aspecto, R11 es -N(CH3)CH3. En un aspecto, R 1 es halo. En un aspecto, R 1 es -F.

En un aspecto, R12 es alquilo de -C Ce, -NR13R14, -OR15 o halo; donde R13, R 4 o R 5 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1-C6.

También, se entenderá en otro aspecto que la figura entre X y Y es ya sea un enlace sencillo o doble.

Compuestos representativos del compuesto de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a: (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(3-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(3,4-dimetil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(6-etil-3-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-4-isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(6-etil-2-pindinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(4-etil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoii)-W-1 ,3-tiazol-2-il-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-A/-(5-Cloro-2-piridinil)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-3-isoxazolil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(5-fenil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[3-(metiloxi)fenil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(4-fluorofenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(3-fluorofenil)-3- pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-c¡clopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2-il)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-fenil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(5-fluoro-2-pindinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-2-piridinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-3-piridinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-3-piridazinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[4-(trifluorometil)fenil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2tf)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/S/-(2-fluorofenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(6-fluoro-2-piridinil)-3- pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/ /-[4-(tnfluorometil)-2-pindinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(2-piridinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(6-metil-2-pindinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[6-(trifluorometil)-2-pi pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(4,6-dimetil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; 5-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino] metil} propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}amino)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo; (3S)-A/-(6-Cloro-2-piridinil)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-5-isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-W-1 -isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-c¡clopentíl-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-2-quinolinil-3-pirazolidincarboxamida (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-3-quinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoN^ pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-{5-[3-(metiloxi)fenil]-2-piridinil}-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-5-quinolinil-3-pirazolidincarboxam (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[6-(4-morfolinil)-2-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-quinolinil)-3- pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-c¡clopent¡l-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-W-8-quinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[5-(4-fluorofenil)-2-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[6-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-3-il]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidrox¡)amino]met¡l}propano¡l)-/V-(5-fluoro-1-óx¡do-2-p¡rid¡n¡l)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(1-óxido-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; 6-({[(3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} propanoil) -3-pirazolidinil]carbonil}amino)-2-piridinacarboxilato de metilo; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(5-metil-3-isoxazolil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/S/-(2-fluoro-3-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(h¡drox¡)amino]met¡l}propano¡l)-/\/-(1-óx¡do-4-p¡r¡m¡d¡nil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-A/-1H-1 ,2,3-Benzotriazol-5-il-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino] metil}propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-2-pirazinil-3-pirazoiidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(h¡droxi)am¡no]met¡l}propano¡ ^ pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-[6-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-c¡clopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(6-fluoro-2-piridinil)-1-metil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(3-fluoro-4-piridinil)-1-metil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-[3-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-2-pirazinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[foirn¡l(h¡droxi)am¡no]met¡l}propano^ (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[5-(1 H-imidazol-1 -il)-2-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(3-fluoro-4-piridinil)-3- pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-c¡clopent¡l-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(2-quinolinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-5-pinmidinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[6-(metiloxi)-4-pinmidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/S/-(4-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(7-metil-7H-purin-6-il)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[2-(metiloxi)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-fluoro-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(3-quinolinilmetil)-3- pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2^)-3-c¡clopent¡l-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-metil-2-pirazinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-[6-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[3-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(2-fluoro-4-pirimidinil) pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(4-pirimidinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2- {[formil(h¡drox¡)am¡no]metil}propano¡l)-A/-{2-[(2R)-2,4-dimet¡l-1 -piperaz¡nil]-4-p¡r¡mid¡nil}-3-p¡razol¡dincarboxam¡da; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(hidroxi)am¡no]metil}propano¡l)-A/-(2-{[2-(d¡metilam¡no)et¡l]ox¡}-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]met¡l}propanoil)-N-(2-{[3-(dimet¡lam¡no)propil]am¡no}-4-pir¡midinil)-3-pirazolid¡ncarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-{2-[(3S)-3-(dimet¡lam¡no)-1 -pirrolidinil]-4-pirimidinil}-3-pirazol¡din carboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopent¡l-2-{[form¡l(h¡drox¡)am¡no]met¡l}propano¡l)-W-2-p¡r¡m¡din¡l-3-p¡razolid¡ncarboxam¡da; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-{6-[(2 ?)-2,4-d¡metil-1 -piperazinil]-4-pirim¡dinil}-3-pirazolid¡ncarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l( ¡drox¡)am¡no]met¡l}propanoil)-/V-[2-(4-met¡l-4,7-d¡azaspiro[2.5]oct-7-il)-4-pirimidin¡l]-3-pirazol¡dincarboxam¡da; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(hidrox¡)amino]met¡l}propanoi^ pirimid¡nil}-3-pirazolid¡ncarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[5-(metiloxi)-2-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-W-[4-(metiloxi)-2-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-W-(5-fluoro-2-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-{2-[(dimetilamino)metil]-4^irimidinil}-3-pirazolidincarboxamida; (5S)-1 -((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-4-pirimidinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoM^ pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2fi)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(5-fluoro-4-pirimidinil)-4,5-dihidro-1 ^ pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-2-pirazinil-4l5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(2-fluoro-4-pirimidinil)-4,5-dihi pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-metil-2-pirazinil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil^^ pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[2-(metiloxi)-4-pirimidinil]-4,5-dihidro-1 -/-pirazol-5-carboxamida; (3S)-N-(5-Fluoro-2-piridinil)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-N-4-pinmidinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-N-2-piridinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-N-(1-0xido-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-N-(5-Fluoro-1-óx¡do-2-p¡r¡d¡n¡l)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} heptanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(1-óx¡do-2-piridinil)-4,5-dih H-p¡razol-5-carboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(h¡drox¡)amino]metil}propanoil)-N-1 H-im¡dazol-2-¡l-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-N-1H-Bencimidazol-2-il-2-((2R)-3-c¡clopent¡l-2-{[formil(hidroxi) amino]metil}propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (5S)-A/-(5-Fluoro-2-p¡r¡dinil)-1-((2R)-2-{[form¡l(hidroxi)amino]metil} heptano¡l)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2f?)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-A/-2-piridinil- 4,5-dih¡dro-1 - -pirazol-5-carboxam¡da; (5S)-1-((2/?)-2-{[formil(hidrox¡)amino]metil}heptano¡l)-/V-4-pirimidinil-4,5-dihidro-1/- -pirazol-5-carboxamida; (3S)-2-((2/?)-2-{[formil( ¡drox¡)am¡no]metil}heptanoil)-/\-3-piridazinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[2-(4-morfolinil)-5-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-2-{[formil(h¡drox¡)am¡no]met¡l}hexano¡l)-/V-(1-óxido-2-p¡ridinil)-3-pirazol¡dincarboxamida; (3S)-/V-(5-Fluoro-1-óxido-2-pir¡d¡nil)-2-((2H)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} hexanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(h¡droxi)am¡no]metil}hexanoil)-A/-4- pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida; Acido 4-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}amino)benzoico; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-hidroxi-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; Acido 6-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}amino)-3-piridincarboxilico; Acido 2-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}amino)-4-piridincarboxilico; Acido 3-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}amino)benzoi (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(4-hidroxi-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(3-hidroxifenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(4-hidroxifenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[2-(2-piridinil)-5-pirim pirazolidincarboxamida; (3S)-N-(5-Fluoro-2-pindinil)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino] metil} hexanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}hexanoil)-/\/-3-piridazinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}hexanoil)-/V-2-pindinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-[4-(2-piridinil)-2-pirimidin pirazolidincarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, un compuesto de la presente invención incluye, pero no se limita a: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/S/-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que es (3S)-2-((2R)-3-C¡clopentil-2-{[formil(hidrox¡) amino] met¡l}propanoil)-/V-4-p¡rimidin¡l-3-p¡razol¡d¡ncarboxam¡da: Definiciones de Sustituyentes Como se usa en la presente el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada que tiene uno a doce átomos de carbono. Tales grupos alquilo pueden tener un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo de C1-C6" se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, que contiene por lo menos 1 , y cuando más 6 átomos de carbono y el término "alquilo de C1-C3" se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, que contiene por lo menos 1 , y cuando más 3 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" como se usan en la presente pueden incluir, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, y similares.

Como se usa en la presente, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo bivalente de cadena recta o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono. Tales grupos alquileno pueden tener un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquileno de C1.C3" se refiere a un grupo alquileno, como se definió antes, que contiene por lo menos 1 , y cuando más 3, átomos de carbono. Ejemplos de grupos "alquileno de Ci.C3" útiles en la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, y similares.

Como se usa en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I) y el término "halo" se refiere a los radicales del halógeno: fluoro (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), y yodo (-I).

Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y que opcionalmente incluye un enlazador de alquileno de C1.C3 a través del cual puede unirse. De manera similar el término "cicloalquilo de C3-C6" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene tres a seis átomos de carbono que opcionalmente incluyen un enlazador de alquileno de C1-C3 a través del cual puede unirse. El grupo alquileno de Ci.C3 es como se definió antes. Grupos "cicloalquilo de C3-C6" de ejemplo útiles en la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo y similares que pueden ser opcionalmente unidos por un enlazador de alquileno de C-i.Cstal como metileno.

Como se usa en la presente, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico no aromático de tres a doce miembros, estando saturado o teniendo uno o más grados de insaturación, que contiene una o más sustituciones de heteroátomos seleccionadas de S, S(O), S(0)2, O, o N, Tal anillo puede estar opcionalmente fusionado a uno o más de otros anillo(s) "heterociclilo" o anillo(s) cicloalquilo. Ejemplos de porciones "heterociclilo" pueden incluir, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, azepinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1,4-díoxanilo, 1 ,3-oxatiolanilo, 1 ,3-oxatianilo, 1 ,3-ditianilo, azetidinilo, isoxazolidina, azabicilo[3.2.1]octilo, azabicilo[3.3.1]nonilo, azabicilo[4.3.0]nonilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina, octahidropirazino[2,1-c][1 ,4]oxazina, oxabicilo[2.2.1]heptilo y similares.

Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un anillo benceno monovalente o a un sistema de anillo benceno monovalente fusionado a uno o más anillos benceno opcionalmente sustituidos o fusionados a uno o más anillos cicloalquilo para formar, por ejemplo, antracenilo, fenantrenilo, naftilo, sistemas de anillo de indanilo. Ejemplos de grupos de grupos "arilo" pueden incluir, pero no se limitan a, indanilo, fenilo, 2-naftilo, 1 -naftilo, bifenilo y similares.

Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico monovalente de cinco a siete miembros, o a un sistema de anillo aromático bicíclico o tricíclico fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre, y/o oxígeno, donde los N-óxidos y los óxidos de azufre y los dióxidos son sustituciones permisibles de heteroátomos. Ejemplos de grupos de "heteroarilo" utilizadas en la presente, pueden incluir, pero no se limitan a pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, furazanilo, tienilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, cinnolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, furopiridinilo, naftiridinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, versiones sustituidas de los mismos y similares.

Como se usa en la presente, el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se define en la presente, unido por un enlazador de alquileno de Ci.C3, en donde el alquileno de Ci.C3 es como se define en la presente. Ejemplos de "aralquilo" pueden incluir, pero no se limitan a, bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo, quinolinilmetilo, 2-imidazolil etilo y similares.

Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere al grupo RaO-, donde Ra e alquilo como se definió antes y los términos "alcoxi de C-i-Cs" y "alcoxi de Ci-C6" se refieren a un grupo alcoxi como se define en la presente en donde la porción alquilo contiene por lo menos 1 , y cuando más 3 o 6, átomos de carbono. Grupos "alcoxi de C-i.Cs" y "alcoxi de Ci.C6" de ejemplo útiles en la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y similares.

Como se utiliza aquí, el término "sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se manifieste lo contrario.

Como se usa en la presente, el término "opcionalmente sustituido" significa que un grupo, tal como, que puede incluir, pero no se limita a alquilo, arilo, heteroarilo y similares, etc., cada término antes mencionado piede ser no sustituido, o el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyente(s) como se define en la presente. En el caso donde se pueden seleccionar grupos de un número de grupos alternativos de los grupos seleccionados pueden ser las mismas o diferentes.

El término "independientemente" significa que cuando más de un sustituyente se selecciona de un número de posibles sustituyentes, donde esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Las definiciones alternativas para los varios grupos y grupos sustituyentes de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, proporcionadas a través de la especificación pretenden describir particularmente cada especie de compuesto descrito en la presente, individualmente, así como grupos de una o más especies de compuestos. El alcance de esta invención incluye cualquier combinación de éstos grupos y definiciones de grupos de sustituyentes.

Se reconoce que los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención como se definió antes pueden existir en la forma de estereoisómeros, regioisómeros, o diastereisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden existir como una mezcla racémica de enantiómeros R(+) y S(-), o en formas ópticas respectivamente separadas, es decir, existen por separado ya sea como la forma de enantiómero R(+) on en la forma de enantiómero S(+). Ciertos de los compuestos de la presente invención descrita en la presente pueden contener uno o más átomos quirales, o de otro modo pueden ser capaces de existir como enantiómeros individuales. Los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas. Todos estos compuestos individuales, isómeros, y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

También incluidos dentro del alcance de la presente invención están los isómeros individuales de los compuestos representados por las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, anteriores así como cualquier mezcla completa o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también abarca los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos. También, es se comprende que cualquier tautómero y mezclas de tautómeros de los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, respectivamente, están incluidas dentro del alcance de dichos compuestos.

Como se usa en la presente, el término "exceso enantiomérico" o "ee" es el exceso de un enantiómero sobre otro expresado como un porcentaje. Como resultado, ya que ambos enantiomers están presente en cantidades ¡guales en una mezcla racémica, el exceso enantiomérico es cero (0% de ee). Sin embargo, si un enantiómero fue enriquecido de manera que constituye el 95% del producto, entonces el exceso enantiomérico sería de 90% de ee (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95%, menos la cantidad del otro enantiómero, 5%).

Como se usa en la presente, el término "enantioméricamente enriqueció" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor que cero. Por ejemplo, enantioméricamente enriquecido se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor que 50% de ee, mayor que 75% de ee, o mayor que 90% de ee.

Como se usa en la presente, el término "Enantioméricamente puro" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es 99% de ee o mayor.

Sales Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, son convenientemente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen esas descritas por Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19.

Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término " sales farmacéuticamente aceptable" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición ácida derivadas de un nitrógeno en un sustituyente en el compuesto de fórmula (I). Las sales representativas incluyen las siguientes sales de: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metiisulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y éstas forman un aspecto adicional de la presente invención.

Preparaciones de los compuestos Los compuestos según las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son preparadas utilizando síntesis orgánicas convencionales.

Las rutas de síntesis convenientes son representadas a continuación en los esquemas generales de reacción siguientes. El experto en la técnica apreciará que si un sustituyente descrito en la presente no es compatible con los métodos de síntesis descritos en la presente, el sustituyente puede ser protegido con un grupo protector conveniente que es estable en las condiciones de reacción. El grupo protector puede ser eliminado en un punto necesario o conveniente en la secuencia de la reacción para proporcionar un intermediario deseado o el compuesto objetivo.

Los grupos protectores adecuados y los métodos para ptoteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene and P. Wuts, Protectina Grouos in Chemical Svnthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, un sustituyente puede ser seleccionado específicamente para ser reactivo bajo las condiciones de reacción utilizadas. Bajo estas circunstancias, las condiciones de reacciónconvierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es ya sea útil como un compuesto intermediario o es un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.

ESQUEMA 1 Como se muestra en el Esquema 1 , (11) puede prepararse al reaccionar un cloruro ácido apropiado (2) con un agente quiral, tal como (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (oxazolidinona quiral de Evans), en la presencia de una base, tal como n-butil litio, para producir el intermediario quiral (3). El tratamiento del compuesto (3) con una base, tal como diisopropiletilamina, en la presencia de un agente quiral, tal como tetracloruro de titanio, en un solvente, tal como tetra h id rotura no seguido de adición de un electrófilo, tal como benciloximetilcloruro, proporciona el compuesto (4). La conversión del compuesto (4) al hidroxiácido correspondiente (7) puede lograrse por una secuencia que comprende disociación oxidativa de la oxazolidinona quiral, usando, por ejemplo H2O2 e hidróxido de litio, al intermediario respectivo (5), seguido por hidrogenólisis, para producir el intermediario (7). El compuesto (3) también puede ser convertido al intermediario (7) en un procedimiento de dos pasos alternativo. Para esta transformación, (3) puede tratarse son una base, tal como diisopropiletilamina, en la presencia de un agente quelante, tal como tetracloruro de titanio, en un solvente, tal como tetrahidrofurano, seguido por adición de trioxano o un equivalente de formaldehído alternativo adecuado para proporcionar el compuesto (6), que luego se somete a disociación oxidativa de la oxazolidinona quiral, usando, por ejemplo H2O2 e hidróxido de litio, al ácido respectivo (7). El acoplamiento del ácido (7) con benciloxiamina en la presencia de agentes de acoplamiento, tales como EDC y DMAP, produce la amida (8). Esta puede ciclarse a azetidin-2-ona (9) usando condiciones de Mitsunobu. La hidrólisis de la azetidin-2-ona (9), utilizando por ejemplo hidróxido de litio en un solvente apropiado, da el correspondiente ácido (10). La conversión del compuesto (10) al producto (1 1a) puede ser logrado utilizando un agente de formilación apropiado, tal como ácido fórmico/anhídrido acético o formato de metilo, en reactivos puros o en un solvente apropiado, tal como diclorometano. La química que describe ejemplos específicos de este tipo también puede ser encontrada en WO 2009/061879. El tratamiento del compuesto (1 1a) con fluoruro de cianuro en la presencia de una base tal como DIEA o piridina en un solvente apropiado tal como DCM puede producir el compuesto (1 1b).

ESQUEMA 2 Como se muestra en el Esquema 2, intermediario THP protegido (15) puede prepararse por hidrogenación de azetidin-2-ona (9) usando un catalizador, tal como 10% de Pd/C, en un solvente apropiado, tal como etanol para proporcionar (12). El tratamiento de (12) con dihidropirano bajo catalizador ácido, tal como p-toluensulfonato de piridinio, en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, proporciona azetidin-2-ona THP protegido (13). La hidrólisis de la azetidin-2-ona (13), usando por ejemplo hidróxido de litio en un solvente apropiado, da el correspondiente ácido (14). La conversión del compuesto (14) al producto (15a) puede lograrse usando un agente de formilación apropiado, tal como ácido fórmico/anhídrido acético o formato de metilo, en reactivos puros o en un solvente apropiado, tal como diclorometano. La conversión del compuesto (14) al producto (15a) también puede efectuarse usando 5-metil-2-tioxo-[1 ,3,4]tiadiazol-3-carbaldehído (Yazawa, Hisatoyo; Goto, Shunsuke; Tetrahedron Lett. 26; 31 ; 1985; 3703-3706) como un agente de formilación en un solvente apropiado, tal como acetona. El Intermediario (15a) también puede prepararse de acuerdo con los procedimientos de la literatura [Bracken, Bushell, Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram, Yuan; PCT Int. Appl. (2006), WO 2006127576 A2]. . La química que describe ejemplos específicos de este tipo también puede ser encontrada en WO 2009/061879. El tratamiento del compuesto (15a) con flurouro cianúrico (2,4,6-trifluoro-1 ,3,5-triazina) en la presencia de una base tal como DIEA o piridina en un solvente apropiado tal como DCM puede producir el compuesto (15b).

ESQUEMA 3 (20a) P1 = CBZ (21 a) P1 = CBZ; P = Bn (20b) P' = Alloc (21 b) P' = Alloc; P = THP (21 c) P' = CBZ; P = THP Como se muestra en el Esquema 3, tratando (16) con TMS-diazometano en un solvente apropiado tal como tolueno, THF, o hexano puede proporcionar (17). El intermediario (18) puede obtenerse por el tratamiento de (17) con Boc anhídrido y una base tal como TEA en un solvente apropiado tal como DCM o THF. El Intermediario (19a y/o 19b) puede obtenerse por el tratamiento de (18) con un agente reductor apropiado tal como NaCNBH3 en un solvente ácido tal como AcOH, seguido por protección de nitrógeno usando un reactivo protector adecuado tal como cloroformato de bencilo o cloroformato de alilo en una base apropiada tal como K2CO3, en un solvente apropiado tal como MeCN, THF, o DCM. El Intermediario (20a y/o 20b) puede obtenerse por el tratamiento de (19a y/o 19b) con TFA y agua en un solvente apropiado tal como DCM. Alternativamente, (20a y/o 20b) puede obtenerse directamente de (17) por tratamiento con NaCNBH3 en un solvente ácido seguido por protección de nitrógeno descrita antes. Finalmente, el intermediario (21a) puede obtenerse tratando (1 1b) con (20a) y una base apropiada tal como DIPEA en un solvente apropiado tal como DMF o DCM. De igual manera, (21b) puede obtenerse tratando (15b) con (20b) y una base apropiada tal como DIPEA en un solvente apropiado tal como DMF o DCM. De manera similar, (21c) puede obtenerse tratando (20a) con (15b) y una base apropiada tal como DIPEA en un solvente apropiado tal como DMF o DCM.

ESQUEMA 4 (21 a) Pi = CBZ; P = Bn (24) P1 = CBZ; P = Bn (21 c) P1 = CBZ; P = THP (25) P1 = CBZ; P = THP Como de delineó en el Esquema 4, (24) y/o (25) puede obtenerse por separación de los diastereómeros apropiadas (21a) y/o (21c) por cromatografía en columna de gel de sílice usando solvente apropiados tal como acetato de etilo y hexanos y/o recristalización de un solvente apropiado tal como MeCN o por HPLC de fase inversa usando solventes apropiados tales como MeCN y agua.

ESQUEMA 5 Como se muestra en el Esquema 5, los intermediarios (26) y/o (27) puede obtenerse tratando cualquiera de (1 1 b) o (15b) con (25) y una base apropiada tal como DIPEA en un solvente apropiado tal como DMF o DCM. Además, (26a) y/o (27a) pueden obtenerse por separación de los diastereómeros apropiadas (26) y/o (27) por cromatografía en columna de gel de sílice usando solventes apropiados tales como acetato de etilo y hexanos y/o recristalización de un solvente apropiado tal como MeCN o por HPLC de fase inversa usando solventes apropiados tales como MeCN y agua.

ESQUEMA 6 Como se muestra en el Esquema 6, los intermediarios (21 a-c) pueden tratarse con una amina apropiadamente sustituida con un agente de acoplamiento tal como EDC o PyBOP con una amina tal como DIPEA en un solvente tal como DMF para obtener (28a-c). Alternativamente, los compuestos (28a-c) pueden obtenerse tratando los intermediarios (21a-c) con un agente de acoplamiento tal como DMTMM con una amina apropiadamente sustituida en la presencia de una base en un solvente adecuado, o por tratamiento de los intermediarios (21a-c) con cloruro de mesilo y una base adecuada tal como 1-metil imidazol y una amina adecuada en un solvente tal como DCM o DMF. Además, los intermediarios (28a-c) pueden obtenerse por tratamiento de los intermediarios (21a-c) con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo y una base apropiada en un solvente adecuado tal como THF o tolueno seguido por la adición de una amina apropiadamente sustituida. El diasterómero apropiado (30a-c)) puede obtenerse ya sea por HPLC de fase inversa o por cromatografía quiral de fluido supercrítico. El compuesto (31a y 31c) puede obtenerse ya sea por tratamiento con un catalizador, tal como 10% de Pd/C, en un solvente apropiado, tal como etanol, en caso que P sea Bn o por tratamiento con 80% de ácido acético-agua a temperatura ambiente o 40 °C en caso que P sea THP. El compuesto (31b) puede obtenerse por tratamiento con un catalizador tal como (PPh3)4Pd en la presencia de una base tal como morfolina en un solvente tal como DCM seguido por desprotección de THP usando una mezcla de ácido acético y agua.

ESQUEMA 7 Como se muestra en el Esquema 7, los intermediarios (26) y/o (27) pueden tratarse con una amina apropiadamente sustituida con un agente de acoplamiento tal como EDC o PyBOP con ana amina tal como DIPEA en un solvente tal como DMF para obtener (32) y/o (33). Alternativamente, los compuestos (32) y/o (33) pueden obtenerse tratando los intermediarios (26) y/o (27) con un agente de acoplamiento tal como DMTMM con una amina apropiadamente sustituida en la presencia de una base en un solvente adecuado, o por tratamiento de los intermediarios (26) y/o (27) con cloruro de mesilo y una base adecuada tal como 1-metil imidazol y una amina adecuada en un solvente tal como DCM o DMF. Además, los intermediarios (32) y/o (33) pueden obtenerse por el tratamiento de los intermediarios (26) y/o (27) con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo y una base apropiada en un solvente adecuado tal como THF o tolueno seguido por la adición de una amina apropiadamente sustituida. El diasteromero apropiado (34) y/o (35) puede obtenerse ya sea por HPLC de fase inversa o por cromatografía quiral de fluido supercrítico. El compuesto (36) puede obtenerse ya sea por tratamiento con un catalizador, tal como 10% de Pd/C, en un solvente apropiado, tal como etanol, en caso que P sea Bn o por tratamiento con 80% de ácido acético-agua a temperatura ambiente o 40 °C en caso que P sea THP.

ESQUEMA 8 (43) El ácido (3S)-1 -{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidincarboxílico (43) puede prepararse como se describe en el Esquema 8. La lactona enantioméricamente pura (39) puede prepararse de ácido (D)-Málico (1 ) en un procedimiento de tres pasos de acuerdo con la literatura (Denmark, S. E. and Yang, S.-M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12432-12440). La apertura de la lactona (39) con yodotrimetilsilano (TMSI) en la presencia de metanol puede producir el alcohol (40). El alcohol (40) puede convertirse en un triflato y luego reaccionar con Cbz-NHNH2 para producir el compuesto (41), que puede ciclarse fácilmente en la presencia de K2CO3 para producir el metil éster (42). Finalmente, la hidrólisis del éster (42) con hidróxido de litio puede producir el ácido (43).

ESQUEMA 9 De acuerdo al Esquema 9, el ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidincarboxílico (20) puede prepararse por tratamiento de la hidrazina con un grupo protector tal como CBZ-CI bajo condiciones básicas para producir el intermediario (44) que luego puede ciclarse a (45) por tratamiento de (44) con un agente de alquilación tal como 1 ,1-dimetiletil-2,4-dibromobutanoato bajo condiciones básicas a temperatura elevada en un solvente tal como acetonitrilo. (45) puede luego convertirse a (46) bajo condiciones de hidrogenólisis seguido por la formación de sal. (46) puede luego convertirse a (47) por la adición de un agente de acilación tal como CBZ-succinimida usando una base tal como TEA en un solvente tal como DCM. Finalmente, (20) puede obtenerse por tratamiento de (47) con un ácido tal como HCI en un solvente tal como DCM o éter.

ESQUEMA 10 (46) (47) (20) (43) De acuerdo al Esquema 10, d¡h¡dro-2(3/-/)-furanona puede convertirse a (48) por la adición de bromo y tribromofosfina a temperatura elevada seguido por la esterificación a (49) bajo condiciones ácidas en un solvente tal como DCM. (50) puede prepararse usando condiciones estándar (Protecting Groups in Organic Synthesis; Greene and Nuts; 3rd ed) usando un agente de acilación tal como CBZ-CI bajo condiciones básicas. (45) puede ser obtenido por el tratamiento de (50) con (49) bajo condiciones básicas a temperatura elevada en un solvente tal como acetonitrilo. Además, (46) puede obtenerse de (45) usando condiciones estándar de hidrogenólisis usando un catalizador tal como Pd/C en un solvente tal como metanol. El Intermediario (47) puede ser obtenido de (46) utilizando condiciones estándar con un agente de acilación tal como CBZ-succinimida que utiliza una base tal como TE en un solvente tal como metanol. El Intermediario (20) puede obtenerse por tratamiento de (47) con un ácido tal como HCI. Finalmente, el intermediario (43) puede obtenerse por la resolución de (20) con un amino alcohol ópticamente activo (Tsuda, M. et al; Jpn. Kokai Tokkyo Koho; (2002)) en un solvente tal como acetonitrilo.

ESQUEMA 11 (53) P = Bn (54) P = Bn (55) Como se muestra en el Esquema 11 , el intermediario (51 ) puede obtenerse por tratamiento de (18) con un agente reductor apropiado tal como NaCNBH3 en un solvente ácido tal como AcOH, seguido por alquilación reductiva con un aldehido tal como formaldehído y una fuente apropiada de hidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente tal como DCE o DCM. El Intermediario (52) puede obtenerse por tratamiento de (51) con TFA y agua en un solvente apropiado tal como DCM. Finalmente, el intermediario (53) puede obtenerse tratando (52) con (1 1 b) y una base adecuada tal como DIPEA en un solvente apropiado tal como DMF o DCM seguido por separación diastereomética como se delineó en el Esquema 4. El Intermediario (54) puede obtenerse por (53) con una amina apropiadamente sustituida usando condiciones encontradas en el Esquema 6. Finalmente (55) puede obtenerse de (54) de acuerdo con las condiciones encontradas en el Esquema 6.

Ciertas modalidades de la presente invención ahora serán ilustradas a manera sólo de ejemplo. Los datos físicos obtenidos para los compuestos ejemplificados es consistente con la estructura asignada de esos compuestos.

Composiciones farmacéuticas La presente invención se refiere a novedosos compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y correspondientes composiciones farmacéuticas.

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente.

En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En particular, la presente invención también puede referirse a una composición farmacéutica o formulación, que comprende un compuesto como se define por las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y adyuvantes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse y empacarse en volumen en donde una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la presente invención puede extraerse y luego dado al paciente tal como con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas y pueden ser embaladas en forma de unidad de dosis en donde cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la presente invención. Cuando se prepara en una forma de unidad de dosis, las composiciones farmacéuticas de la presente invención típicamente contienen de 25 mg a 1.5 g de compuesto de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen típicamente por lo menos un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Sin embargo, en ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener más de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención. Por ejemplo, en ciertos aspectos, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener por lo menos dos Fórmulas de los compuestos (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además opcionalmente uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos.

Como se usa en la presente, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable involucrado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcla de manera que se evitan las interacciones que podrían reducir sustancialmente la eficacia del compuesto de la presente invención cuando se administra a un paciente y las interacciones que resultarían en composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe por supuesto ser de pureza suficientemente alta para volverlo farmacéuticamente aceptable.

Por lo menos un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán típicamente en una forma de dosis para la administración al paciente por la ruta deseada de administración.

Por ejemplo, las formas de dosis incluyen esas adaptadas para: (1) administración oral tal como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas, capletas, pildoras, pastillas, polvos, jarabes, elíxires, suspensiones, soluciones, emulsiones, saquitos, obleas y similares; (2) administración parenteral tal como, pero no limitado a, soluciones estériles, suspensiones, polvos para reconstitución y similares; (3) administración transdérmica tal como, pero no limitado a, parches transdérmicos y similares; (4) administración rectal tal como, pero no limitado a: supositorios y similares; (5) inhalación tal como polvos secos, aerosoles, suspensiones, soluciones y similares; y (6) administración tópica tal como, pero no limitado a: cremas, ungüentos, lociones, soluciones, pastas, rocíos, espumas, geles y similares.

Como es utilizado en la presente, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo implicado en dar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclen de manera que esas interacciones que reducirán substancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administren a un paciente y las interacciones que resultarían en composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables son evitadas. Además, cada excipiente debe por supuesto ser de pureza suficientemente alta para volverlo farmacéuticamente aceptable.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables conveniente variarán dependiendo de la forma de dosificación particular escogida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables convenientes pueden ser escogidos para una función particular que pueden servir en la composición.

Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables puede ser escogidos por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser escogidos por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser escogidos por su capacidad de facilitar el llevar o transportar el compuesto o los compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, u otra porción del cuerpo. Cierto excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser escogidos por su capacidad de aumentar el cumplimiento del paciente.

Además, las composiciones farmacéuticas, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, etc., pueden ser presentadas convenientemente en la forma de unidad de dosis y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, etc. se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, formando el producto en la formulación deseada.

Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes humectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensión, emulsificantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, surfactantes, agentes amortiguadores y similares.

El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir más de una función y pueden servir funciones alternativas dependiendo de cuanto excipiente está presente en la formulación y que otros ingredientes están presentes en las composiciones farmacéuticas, formulaciones, formas de dosis, y similares, etc.

Los expertos en la técnica poseen el conocimiento en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para uso en la presente invención.

Además, hay varios recursos que están disponibles al técnico experto que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles en seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables convenientes. Ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se prepararse utilizando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente utilizados en la técnica se describen en Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

Los compuestos de la presente invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán típicamente en una forma de fosis adpatada para la administración al paciente por la ruta de administración deseada.

En un aspecto, la presente invención se dirige a una forma de dosis sólida oral tal como, pero no limitado a, tableta o cápsula que comprende una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la presente invención y un diluyente o relleno y similares.

Los diluyentes y rellenos adecuados, incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, fécula de papa, almidón pre-gelatinizado y similares.), celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina y similares.), sulfato de calcio, fosfato dibásico de calcio y similares. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante.

Aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de papa, almidón pre-gelatinizado y similares), gelatina, acacia, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona, celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina) y similares.

Las formas de dosis sólidas orales pueden comprender además un desintegrante. Los desintegradores adecuados, incluyen, pero no se limitan a: crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio y similares.

La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y similares.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente(s) farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente(s) farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente(s) farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente(s) farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente(s) farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto que es (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi) amino] metil}propanoil)-/V- -pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto que es (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi) amino] metil}propanoil)-A/-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida Administración - Rutas de Administración También será reconocido por un experto en ia técnica que la cantidad óptima y espacios de las dosis individuales de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo será determinada por la naturaleza y la extensión de la condición a ser tratada, la forma, la ruta y el sitio de la administración, y el paciente particular que es tratado, y que tal óptimo puede ser determinado por técnicas convencionales.

También será apreciado por un experto en la técnica que el tratamiento óptimo, es decir, el número de dosis de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dado por día por un número definido de días, puede ser acertada por los expertos en la técnica que utilizan pruebas convencionales de determinación de curso de tratamiento.

La cantidad de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se requiere para lograr un efecto terapéutico, por supuesto, variará con el compuesto particular, la ruta de la administración, el sujeto bajo tratamiento, y el trastorno o la enfermedad particular que se trata.

Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa esa cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que es buscada, por ejemplo por un investigador o médico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un correspondiente sujeto que no ha recibido tal cantidad, tiene como resultado tratamiento mejorado, la curación, la prevención, o la mejora de una enfermedad, trastorno, o del efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.

Mientras es posible que, para el uso en la terapia, cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puedan ser administradas como la sustancia química cruda, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo son como se describe en la presente.

El o los portadores, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona también un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales de los mismos, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, pueden presentarse en formas de unidad de dosis que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Tal unidad de un compuesto de Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, depende típicamente de la condición a ser tratada, la ruta de administración y la edad, el peso y la condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de unidad de dosis que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Las formulaciones preferidas de la unidad de dosis son esas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se recita en la presente antes, o una fracción apropiada del mismo, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas, composiciones, formulaciones, formas de dosis, y similares, etc. pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.

Las formulaciones farmacéuticas, composiciones, formulaciones, formas de dosis, y similares, etc., pueden adaptarse para la administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo por ruta oral (incluyendo, pero no limitado a: bucal, sublingual y similares), rectal, nasal, tópica (incluyendo, pero no limitado a: bucal, sublingual, transdermal y similares), vaginal o parenteral (incluyendo, pero no limitado a: subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradermal y similares). Tales composiciones farmacéuticas, formulaciones, formas de dosis, y similares, pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo asociando el ingrediente activo con los portadores o excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas, composiciones, formulaciones, formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como, pero no limitado a: cápsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas batidas comestibles; o en emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.

Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un portador inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como, pero no limitado a: etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos son preparados por trituración del compuesto a un tamaño fino conveniente y mezclando con un portador farmacéutico asimismo triturado tal como, pero no limitado a: un carbohidrato comestible, tal como, pero no limitado a, por ejemplo, almidón o manitol y similares. Un saborizante, un conservante, un dispersante, un agente colorante y similares, también pueden estar presentes en la presente invención.

Se producen cápsulas mediante la preparación de una mezcla de polvos, como se describe anteriormente y rellenando las envolturas de gelatina formadas. Los deslizantes y lubricantes tal como, pero no limitados a: sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido y similares, pueden agregarse a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. Un agente desintegrante o solubilizante tal como, pero no limitado a: agar-agar, carbonato de calcio, carbonato de sodio y similares, también puede ser agregado para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida.

Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Aglutinantes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosis pueden incluir, pero no se limitan a: oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores pueden incluir, pero no se limitan a, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Las tabletas son formuladas, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o formando lodo, agregando un lubricante y un desintegrante y prensando en tabletas, etc. Una mezcla del polvo es preparada mezclando el compuesto, triturando convenientemente, con un diluyente o base como se describió antes, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelllosa, un aliginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como, pero no se limita a: bentonita, caolín, fosfato dicálcico y similares. La mezcla del polvo puede ser granulada humectando con un aglutinante tal como, pero no limitado a: jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y similares, forzando por una malla. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son fragmentos formados de manera imperfecta fraccionados en gránulos. Los granulos pueden ser lubricados para prevenir el pegado a los dados formadores de tabletas por medio de la adición, pero no limitado a: ácido esteárico, una sal de estearato, talco, aceite mineral y similares. La mezcla lubricada se comprime después en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un portador inerte de fluido libre y comprimir en tabletas directamente sin experimentar los pasos de granulación o compresión. Un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento de sellado de laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de pulido de cera se puede proporcionar. Se puede añadir una materia colorante a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.

Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma unitaria de dosificación de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa con el sabor adecuado, mientras que se preparan elixires a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Se pueden formular suspensiones mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizantes y emulsionantes tales como, pero no limitados a: alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxi etilen sorbitol éteres, conservantes, aditivo de sabor tal como, pero no limitado a: aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina, otros edulcorantes artificiales, y similares también pueden ser agregados.

Cuando sea apropiado, las formulaciones farmacéuticas de unidad de dosis, composiciones, formulaciones, formas de dosis, y similares, para la administración oral pueden ser microencapsulados. La formulación también puede ser preparada para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo revistiendo o incorporando material particulado en polímeros, ceras o similares.

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención también puede ser administrada en forma de sistemas de suministro de liposomas, tal como, pero no limitado a: vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, vesículas multilaminares y similares. Los liposomas pueden ser formados de una variedad de fosfolípidos, tales como, pero no limitados a: colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden ser suministrados por el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que las moléculas del compuesto están acopladas.

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden estar acoplados con polímeros solubles como portadores de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir, pero no se limitan a: polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, polietilenóxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoil y similares. Además, los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, tal como, pero no se limita a: ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o antipáticos de hidrogeles y similares.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptado para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos pensados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del recipiente por un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede suministrarse del parche por iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración tópica pueden formularse como, pero no se limita a, ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles, aceites y similares.

Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares de la presente invención son aplicadas preferiblemente como un ungüento o crema tópica. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede emplearse ya sea con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo es disuelto o es suspendido en un portador conveniente, especialmente un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen, pero no se limitan a: pildoras, pastillas, enjuagues bucales y similares.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración rectal pueden presentarse como, pero no se limita a: supositorios o como enemas y similares.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración nasal en donde el portador es un sólido, que puede incluir, pero no se limita a: un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 mieras que se administra en la manera en la que se toma una aspiración, es decir por inhalación rápida por el conducto nasal de un contenedor del polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, convenientes, en donde el portador es un líquido, para la administración como un rocío nasal o como gotas nasales, incluyen, pero no se limitan a soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a polvos o nieblas de partículas finas, que pueden ser generados por medio de varios tipos de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o insufladores y similares.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración vaginal pueden presentarse como, pero no se limitan a pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, formulaciones de rocío y similares.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, y similares, adaptadas para la administración parenteral, incluyen, pero no se limitan a soluciones acuosas y no acuosas estériles de inyección, que pueden incluir, pero no se limitan a contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos, soluciones y similares, que vuelven la formulación isotónica con la sangre del recipiente destinado; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir, pero no se limitan a agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.

Las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, formas de dosis, y similares, pueden presentarse, pero no se limitan a recipientes de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo ampolletas selladas, frascos y similares, y pueden almacenarse en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que solo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea puede prepararse de, pero no se limitan a polvos estériles, gránulos, tabletas y similares.

Debe ser comprendido que además de los ingredientes mencionados especialmente arriba, las formulaciones farmacéuticas, las composiciones, las formulaciones, las formas de dosis, pueden, pero no se limitan a, otros agentes convencionales en la técnica que tienen que ver con el tipo de formulaciones farmacéuticas, composiciones, formulaciones, formas de dosis, y similares, en la cuestión, por ejemplo esos propios para la administración oral pueden incluir, pero no se limitan a agentes saborizantes.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención dependerá de varios factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del humano u otro animal, la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de la administración, y finalmente será a voluntad del Médico o veterinario que atiende.

Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección bacteriana estará generalmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg peso corporal del recipiente (mamífero) por día y más generalmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día podría ser en general de 70 a 700 mg y es ta cantidad puede darse en una sola dosis por día o más generalmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de sub-dosis por día de manera que la dosis total diaria sea igual.

Una cantidad efectiva de una sal del mismo, puede ser determinada como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, per se. Se prevé que dosis similares serían apropiadas para el tratamiento de las otras condiciones mencionadas anteriormente.

Métodos de Uso La presente invención también se refiere a métodos de tratamiento de infecciones bacterianas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una correspondiente composición farmacéutica a un humano en necesidad del mismo.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la deformilasa peptídica microbiana y son, por lo tanto, capaces de, o usados para prevenir el crecimiento bacteriano. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades contagiosas en donde la patología subyacente es (por lo menos en parte) atribuible a una variedad de organismos procarióticos.

Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram positivas y Gram negativas de los géneros Streptococcus, Staphilococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Fusobacterium y Peptostreptococcus. Más en particular, ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bacterias arábicas y anaeróbicas Gram positivas y Gram negativas de los géneros Streptococcus, por ejemplo S. pneumoniae y S. pyogenes, Staphilococcus, por ejemplo S. aureus, S. epidermidis, y S. saprophyticus, Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis, Haemophilus, por ejemplo H. influenzae, Neisseria, Mycoplasma, por ejemplo M. pneumoniae, Legionella, por ejemplo L pneumophila, Chlamydia, por ejemplo C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, y Peptostreptococcus.

Convenientemente, los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la presente invención se refiere al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Streptococcus, más convenientemente S. pneumoniae o S. pyogenes.

Convenientemente, los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Staphilococcus, más convenintemente S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus.

Convenientemente, los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Moraxella, más convenientemente M. catarrhalis.

Convenientemente, los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Haemophilus, más convenientemente H. influenzae.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Neisseria.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Mycoplasma, más convenientemente M. pneumoniae.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Legionella, more convenientemente L. pneumophila.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Chlamydia, más convenientemente C. pneumoniae.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Bacteroides.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Clostridium.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Fusobacterium.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Propionibacterium.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por Peptostreptococcus.

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención también se refiere al uso o tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por bacterias que son resistentes a ß-lactama, quinolona, macrólidos, cetólidos, glicopéptidos, y antibióticos de las clases de oxazolidinona. Tales infecciones bacterianas resistentes a fármacos incluyen, pero no se limitan a S. pneumoniae resistente a penicilina, macrólido o levofloxacina; S. aureus; resistente a meticilina o macrólido e intermediarios de vancomicina; S. epidermidis resistente a meticilina y S. aureus resistente a oxazolidinona.

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso para tratar, prevenir y/o reducir la gravedad de una infección bacteriana. Tales infecciones incluyen, pero no se limitan a, infecciones del oído, sinusitis, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones genitales, infecciones de la piel y de tejido suave, endocarditis bacteriana y profilaxis antibacteriana.

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención pueden también referirse al uso para prevenir una infección bacteriana en mamíferos, específicamente humanos, tal como una infección bacteriana que puede resultar de procedimientos médicos o dentales.

Convenientemente los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se refieren al uso para tratar infecciones del oído.

Convenientemente, los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de la presente invención se refieren al uso para tratar sinusitis.

Convenientemente, los compuestos de Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de la presente invención se refieren al uso para tratar infecciones del tracto respiratorio superior e inferior.

Convenientemente, los compuestos de Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de la presente invención se refieren al uso para tratar infecciones genitales.

Convenientemente, los compuestos de Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de la presente invención se refieren al uso para tratar infecciones de la piel y de tejidos suaves.

Convenientemente, los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de la presente invención se refieren al uso para tratar endocarditis bacteriana.

Los métodos de tratamiento de la presente invención, específicamente los métodos para el tratamiento de las enfermedades contagiosas incluyendo infecciones bacterianas, comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo.

Los métodos de tratamiento de la presente invención comprenden administrar una cantidad segura y efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o paciente necesitado del mismo.

En una modalidad, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que es (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi) amino] metil}propanoil)-/V-4-pirimidinil-3- pirazolidinacarboxamida una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que es (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi) amino] metil}propanoil)-/V-4-pirimidinil-3- pirazolidinacarboxamida Para cada una de las modalidades del método descritas en la presente para la presente invención, la infección bacteriana es provocada por, pero puede no limitarse a Streptococcus, Staphilococcus, Moraxella, Haemophilus, Neissería, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus. Más en particular, ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bacterias arábicas y anaeróbicas Gram positivas y Gram negativas de los géneros Streptococcus, por ejemplo S. pneumoniae y S. pyogenes, Staphilococcus, por ejemplo S. aureus, S. epidermidis, y S. saprophyticus, Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis, Haemophilus, por ejemplo H. ¡nfluenzae, Neisseria, Mycoplasma, por ejemplo M. pneumoniae, Legionella, por ejemplo L. pneumophila, Chlamydia, por ejemplo C. pneumoniae, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacterium, Propionibacterium, y Peptostreptococcus.

Como se usa en la presente, "enfermedad contagiosa" se refiere a cualquier enfermedad caracterizada por la presencia de una infección microbiana, tal como una infección bacteriana.

Como se usa en la presente, "tratar" con respecto a una condición significa: (1 ) Mejorar o prevenir la condición o una o más manifestaciones biológicas de la condición, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conducen o que son responsables de la condición o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la condición, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con la condición, o (4) alentar la progresión de la condición o ona o más de las manifestaciones biológicas de la condición.

Como fue indicado arriba, "tratamiento" de una condición incluye la prevención de la condición. El experto en la técnica apreciará que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o severidad de una afección o manifestación biológica de la misma, o para retrasar el inicio de dicha afección o manifestación biológica de la misma.

Como se usa en la presente, "cantidad segura y efectiva" con respecto a un compuesto de la presente invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la condición del paciente, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (en una proporción razonable de beneficio/riesgo) dentro del alcance del juicio médico sano. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variará con el compuesto particular escogido (por ejemplo, considera la potencia, la eficacia, y la vida media del compuesto); la ruta de administración escogida; la condición a ser tratada; la gravedad de la condición a ser tratada; la edad, el tamaño, el peso, y el estado físico del paciente a ser tratado; la historia clínica del paciente a ser tratado; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero no obstante puede ser determinado rutinariamente por el experto en la técnica.

Como se usa en la presente, "cantidad efectiva" con respecto a un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o paciente necesitado del mismo, de la presente invención significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la condición del paciente, pero suficientemente baja para evitar efectos secundario graves (en una proporción razonable de beneficio/riesgo) dentro del alcance de juicio médico sano. Una cantidad efectiva de un compuesto variará con el compuesto particular escogido (por ejemplo, considera la potencia, la eficacia, y la media vida del compuesto); la ruta de administración escogida; la condición a ser tratada; la gravedad de la condición a ser tratada; la edad, el tamaño, el peso, y el estado físico del paciente a ser tratados; la historia clínica del paciente a ser tratado; la duración del tratamiento; la naturaleza de terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, y puede ser determinado rutinariamente por el experto en la técnica.

Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un humano u otro animal.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier ruta conveniente de administración, incluyendo tanto administración sistémica como administración tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, la administración parenteral, la administración transdermal, la administración rectal, y la administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a rutas de administración diferentes a la enteral, transdermal, o por inhalación, y es típicamente por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosas, intramusculares y subcutáneas. La inhalación se refiere a la administración dentro de los pulmones del paciente ya sea inhalado por la boca o por los conductos nasales. La administración tópica incluyen la aplicación a la piel así como administración intraocular, intravaginal, e intranasal.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse una vez de acuerdo con un régimen de dosificación en donde varias dosis se administran en varios intervalos de tiempo por un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden ser administradas una, dos, tres, o cuatro veces por día. Las dosis pueden ser administradas hasta que el efecto terapéutico deseado sea logrado o para mantener indefinidamente el efecto terapéutico deseado. Regímenes de dosificación convenientes para un compuesto de la presente invención dependen de las propiedades farmacocinéticos de ese compuesto, tal como absorción, distribution, y vida media, que pueden determinarse por un experto en la técnica.

Además, regímenes de dosificación convenientes, incluyendo la duración de la administración de tales regímenes, para un compuesto de la presente invención dependen de la condición que se trata, la gravedad de la condición que se trata, la edad y la condición física del paciente que se trata, la historia clínica del paciente que se trata, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y habilidad del experto en la técnica. Será comprendido además por tales técnicos expertos que los regímenes de dosificación convenientes pueden requerir ajuste dada la respuesta de un paciente individual al régimen de dosificación o con el tiempo si las necesidades individuales del paciente cambian.

Las dosis diarias típicas pueden variar dependiendo de la ruta particular de administración escogida. Las dosis diarias típicas para la administración oral varían de 50 mg a 3 g.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados como profármacos. Como se usa en la presente, un "profármaco" de un compuesto de la presente invención es un derivado funcional del compuesto que, con la administración a un paciente, libera eventualmente el compuesto de la presente invención in vivo. La administración de un compuesto de la presente invención como un profármaco puede permitir al experto en la técnica hacer uno o más de lo siguiente: (a) modifica el comienzo del compuesto in vivo; (B) modifica la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modifica el transporte o la distribución del compuesto in vivo; (d) modifica la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) vence un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales tíícos usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son disociadas química o enzimáticamente in vivo. Tales modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos, y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la técnica.

La presente invención también proporciona un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo, de la presente invención para uso en terapia médica, y especialmente en infecciones bacterianas. Así, en un aspecto adicional, la presente invención se dirige al uso de un compuesto de Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Como se indicó antes, los compuestos de la presente invención según las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son inhibidores de PDF, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.

La actividad biológica del un compuesto de las Fórmulas (I) a (IV), respectivamente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un humano o un paciente necesitado del mismo, pueden determinarse utilizando ensayos convenientes tales como esos que miden la inhibición de la medición de la actividad enzimática de PDF y esos que evalúan la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento bacteriano in vitro o en modelos animales de la infección.

Ensayos de PDF IC50 Ensayo 1 : La actividad enzimática del PDF se midió usando un ensayo acoplado a formato deshidrogenasa (FDH) [Lazennec and Meinnel (1997) Anal. Biochem. 244, 180-182]. Una vez que el formato es liberado de la metionina por el PDF, es oxidado por el FDH con lo cual se reduce una molécula de NAD a NADH y teniendo como resultado un aumento en la absorbancia a 340 nm. Las reacciones fueron iniciadas agregando PDF a placas de microtitulación que contienen todos los otros componentes de reacción y fueron vigilados continuamente por 20 min a 25°C. La composición de la reacción final para el ensayo de PDF de Staphilococcus aureus (SaPDF) fue 50 mM de fosfato de potasio, pH 7.6, 5 unidades/mL FDH, 7 mM de NAD, 1% de DMSO, 0.01 % de CHAPS, 1 nM de SaPDF, y 3 mM de formil-Met-Ala-Ser en 40 µ? de volumen total. Las diluciones en serie de los inhibidores fueron realizadas en DMSO. Los reactivos t el formato del ensayo fueron idéntivos para el PDF de Haemophilus influenzae excepto que el formil-Met-Ala-Ser fue 6 mM al final. En el ensayo de PDF de Streptococcus pneumoniae PDF, las condiciones de reacción fueron similares pero contuvieron 30 pM de enzima, 4 mM de NAD y 4 mM de formil-Met-Ala-Ser. Las concentraciones variables del formil-Met-Ala-Ser reflejan valores de KM para el sustrato usando diferentes isozimas de PDF. Los IC50 se determinaron ajustando a la ecuación: %lnhibicíón = 100/1 +(IC5o/[l])s, donde s es un factor de la pendiente, I es la concentración de inhibidor y el IC50 es la concentración del compuesto que provoca 50% de inhibición.

Ensayo 2: La actividad enzimática del PDF se midió usando un ensayo de detección de Fluorescencia acoplado a formato deshidrogenasa (FDH)/NAD+/Diaforasa. Una vez que el formato es liberado de la metionina por el PDF, se oxida por FDH, reduciendo así una molécula de NAD a NADH. La diaforasa luego cataliza la conversión de Resazurina a Resarufina usando el NADH producido por la reacción de FDH. La intensidad de la fluorescencia de la Resarufina se vigila por excitación a 525nm y emisión a 598nm. La reacción se ensambla agregando primero el NAD, f-MAS y la Resazurina a cada pozo de una placa de 384 pozos que contiene 50nl de los compuestos de prueba. Las reacciones iniciaron con la adición de PDF en el amortiguador de reacción que contenía FDH y diaforasa. La composición de la reacción final para el ensayo de PDF de Staphilococcus aureus (SaPDF) fue 50 mM de fosfato de potasio, 0.025% de CHAPS pH 7.6, 0.25 unidades/mL de FDH, 0.156 U/ml de diaforasa; 0.025mg/ml de BSA; 1 mM de NAD, 0.5% de DMSO, 1 mM de formil-Met-Ala-Ser; 5uM de Resazurina, y 1 nM de SaPDF, en 10 pL de volumen total. Las diluciones en serie de los inhibidores fueron realizadas en DMSO. Los reactivos y el formato de ensayo fueron idénticos para el PDF de Haemophilus influenzae; en los ensayos de PDF de Streptococcus pneumoniae, la composición del ensayo fue la misma, excepto que se usó 150 pM de la enzima. El punto final de cada reacción se eligió para asegurar que todos los datos fueron recolectados dentro del intervalo lineal de catálisis. Los IC50 se determinaron ajustando a la ecuación: %lnhibición = 100/1 +(IC5o/[l])s, donde s es un factor de la pendiente, I es la concentración de inhibidor y el IC50 es la concentración del compuesto que provoca 50% de inhibición.

Resultados Los ejemplos representativos 1-2, 5-8, 10-12, 14-21 , 23-26, 30-32, 34-44, 46-48, 59, 61-64, 66-68, 74-79, 92-93, 96-97, 100, y 127-128 fueron probados bajo las condiciones dle Ensayo 1 e inhiben las actividades de PDF del S. aureus, H. influenzae y del S. pneumoniae PDF con IC50s < 1 uM.

Los ejemplos representativos 50-57, 81 , 84, 87-91 , 101 , 103-121 , y 123 fueron probados bajo las condiciones de Ensayo 2 e inhiben las actividades de PDF del S. aureus, H. influenzae y S. pneumoniae PDF con IC50s < 1 uM.

Ensayo de Actividad Antimicrobiana La actividad antimicrobiana en célula completa se determinó por microdilución de caldo usando la metodología usada por el Instituto de Normatividades Clínicas y de Laboratorio (CLSI, antes NCCLS) (NCCLS Document M7-A7, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Seventh Edition", 2006). Los compuestos fueron probados en diluciones seriales de dos veces que varían de 64 a 0,06 pg/mL contra un panel de por lo menos 1 1 cepas. Este panel consistió de las siguientes cepas de laboratorio: Staphilococcus aureus Oxford, Staphilococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7 o Enterococcus faecalis X7501 , Haemophilus influenzae Q1 , Haemophilus influenzae NEMC1 o Haemophilus influenzae H128, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae Ery2 y Escherichia coli 7623 o Escherichia coli 3. Todos los compuestos fueron probados también contra Haemophilus influenzae H128 o Escherichia coli 7623 eflujo menos mutantes (cepas en las que la bomba de eflujo de AcrA ha sido eliminada) para acertar el grado en el que las moléculas fueron efluidas de la bacteria. Además, también se analizó la actividad antibacteriana de algunos compuestos contra Streptococcus pyogenes 1307006P y Streptococcus pyogenes 1308007P. La concentración inhibidora mínima (MIC) se determinó como la concentración más baja del compuesto que inhibió un crecimiento visible. Un lector de espejo se usó para ayudar en la determinación del punto final del MIC.

Resultados Cada uno de los Ejemplos 1-128 tiene una concentración inhibidora mínima (MIC) < 4 pg/mL contra por lo menos uno de los organismos listados antes. Por lo menos para una cepa de cada organismo listado antes, por lo menos un ejemplo tuvo un MIC < 4 pg/mL.

Datos de Actividad Antimicrobiana (MICs en pg/mL) para Ejemplos específicos dados en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Animal models of infection Todos los procedimientos fueron realizados de acuerdo con protocolos aprobados por el Comité de Uso y Cuidado Animal Institucional de GSK, y cumplieron o excedieron las normatividades de la Asociación norteamericana para la Acreditación del Cuidado de Animal de Laboratorio (AAALAC), el Ministerio de Sanidad y Seguridad Social de Estados Unidos y todas leyes locales y federales de la protección de los animales.

Modelo de infección del tracto respiratorio de ratas (RTQ con H. influenzae o S. pneumoniae.

En este modelo, ratas anesteciadas (Sprague Dawley macho [Cr1 :CD (SD] 100g) (Charles River) se infectan por instilación intrabronquial de 2-3 x106 bacterias CFU/rat en 100 µ?_ de agar directamente en los pulmones [G. Smith (1991) Lab Animáis vol 25, 46-49]. Los animales (n = 6 por grupo) son dosificados con diferentes cantidades del compuesto (dilución de 2 veces variando de 37.5 a 300 mg/kg) por sonda oral dos veces al día por 4 días comensando 1 h después de la infección. Los animales de control son dosificados con diluyente en el mismo horario. Las ratas se eutanizaron 96 h después de la infección y se removieron los pulmones asépticamente y se homogeneizaron en 1 mL de salina estéril con una máquina stomacher. Se realizan diluciones seriales de diez veces en salina estéril para enumerar números viables de bacterias. Este modelo de infección de pulmón en rata ha demostrado ser capaz de predecir la eficacia en humanos en comunidades que adquirieron neumonía (CAP) provocada por S. pneumoniae [Hoover J. L., C. Mininger, R. Page, R. Straub, S. Rittenhouse, and D. Payne. (2007). Resumen A-17. Procedimientos de la 47° ICAAC, Chicago, Illinois].

Modelo de abceso de ingle de murino de S. aureus de infección de la piel v tejido suave (SSTI).

En este modleo, ratones anesteciados (CD1 , machos, 20 g) (Charles River) se infectan con S. aureus en agar semisólido (1 x106 CFU/ratón) subcutáneamente en el área de la ingle (Jarvest, R.L, Berge, J.M., Berry, V., Boyd, H.F., Brown, M.J., Eider, J.S., Forrest, A.K., Fosberry, A.P., Gentry, D.R., Hibbs, M.J., Jaworski, D.D., O'Hanlon, P.J., Pope, A.J., Rittenhouse, S. Sheppard, R.J., Slater-Radosti, C. and Worby, A. (2002) J. Med Chem., 45, 1959-1962). Los animales (n=6 por grupo) son dosificados con diferentes cantidades del compuesto (dilución de 2 veces que varía de 37.5 a 300 mg/kg) por sonda oral dos veces al día comenzando 1 h después de la infección. Los animales de control son dosificados con diluyente en el mismo horario. Los ratones se eutanizaron 96 horas después de la infección y los abscesos son removidos asépticamente y son homogeneizados. Se realizan diluciones seriales de diez veces en salina estéril para enumerar números viables de bacterias.

Resultados Algunos de los ejemplos descritos en la presente demostraron eficacia oral en uno o más de los modelos de infección en animales, reduciendo la cantidad de bacterias recubiertas de los pulmones o absesos, con respecto a los animales de control sin tratar, por > 3 log 10 CFU/mL.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, sino proporcionar guía al técnico experto para preparar y utilizar los compuestos, las composiciones, y los métodos de la presente invención.

Aunque se describen modalidades particulares de la presente invención, el experto en la técnica apreciará que varios cambios y modificaciones pueden realizarse sin separarse del espíritu y alcance de la presente invención. Algunos de compuestos químicos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de la presente invención pueden ser formados por diferentes métodos de reacción química o procedimientos de preparación.

Como se usa en la presente los símbolos y las convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con esos usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biológica! Chemistry. Generalmente se usan las abreviaturas estándar de una sola letra o de tres letras para designar residuos de aminoácidos, que se asume están en la configuración L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique de otra manera, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, las abreviaturas siguientes pueden ser utilizadas en los ejemplos y a través de la especificación: 1. g (gramos); mg (miligramos); 2. L (litros); ml_ (mililitros); 3. µ?_ (microlitros);psi (libras por pulgada cuadrada); 4. M (molar); mM (millimolar); 5. i.v. (intravenoso); Hz (Hertz); 6. MHz (megahertz);mol (moles); 7. mmoles (millimoles); rt (temperatura ambiente); 8. min (minutos); h (horas); 9. mp (punto de fusión); TLC (cromatografía de capa fina); 10. Tr (tiempo de retención);RP (fase inversa); 11. MeOH (metanol);/'-PrOH (isopropanol); 2. TEA (trietilamina);TFA (ácifo trifluoroacético); 13. TFAA (anhídrido trifluoroacético) ;THF (tetrahidrofurano); 14. DMSO (dimetilsulfóx¡do);EtOAc (acetato de etilo); 15. DME (1 ,2-dimetoxietano);DCM (diclorometano); 16. DCE (dicloroetano);DMF (A/./V-dimetilformamida); 17. DMPU (?/,?/'-dimetilpropileneurea); (CDI (1 ,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformato de isobutilo);HOAc (ácido acético); 18. HOSu (A/-hidroxisuccinimida);HOBT (1-hidroxibenzotriazol); 19. mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico; EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida); 20. BOC o Boc (ter-butiloxicarbonilo); 21. FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); 22. DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo); 23. Ac (acetilo); atm (atmósfera); 24. TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);TMS (trimetilsililo); 25. TIPS (triisopropilsililo);TBS (f-butildimetilsililo); 26. DMAP (4-dimetilaminopiridina);BSA (albúmina de suero bovino) 27. ATP (adenosin trifosfato);HRP (peroxidasa de rábano); 28. DMEM (medio de Eagle modificado de Dulbecco); 29. HPLC (cromatografía líquida de alta presión); 30. BOP (cloruro de b¡s(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); 31. TBAF (fluroruro de tetra-n-butilamonio); 32. HBTU (0-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametiluronio hexafluorofosfato); 33. Red Al (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico; 34. HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etano sulfónico); 35. DPPA (difenilfosforil azida); PCC (clorocromato de piridinio); 36. fHN03 (HN03 humeante);EDTA (ácido etilendiaminatetraacético); 37. Periodinano de Dess-Martin o reactivo de Dess-Martin (1 ,1 ,1-tris(acetoxi)-1 ,1-diriidro-1,2-benzyodoxol-3-(1/-/)-one); y 38. Reactivo de Seyferth-Gilbert o reactivo de Gilbert-Seyferth (dimetil 1 -diazo-2-oxopropilfosfonato). 39. Todas las referencias al éter son de dietiléter; salmuera se refiere a solución acuosa saturada de NaCI. A menos que se especifique de otro modo, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se realizan bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. 40. Los espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento Varían VXR-300, un Vahan Unity-300, un Varían Unity-400, o un General Electric QE-300. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (amplio). 41. Los espectros de masa de baja resolución (MS) se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, o un SCIEX-APIiii; el MS de alta resolución se obtuvieron usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masa fueron tomados bajo métodos de ionización de electroaspersión (ESI), ionización química (Cl), ionización química a presión atmosférica (APCI), impacto de electrones(EI) o por bombardeo rápido de átomos (FAB). Los espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de 1-mm de NaCI. Todas las reacciones fueron vigiladas por cromatografía de capa fina en placas de gel de sílice de 0.25 mm E. Merck (60F-254), visualizadas con luz UV, 5% ácido etanólico fosfomolibdico o solución de p-anisaldehído. La cromatografía en columna se realizó en gel de sílice (tamiz 230-400, Merck) o en un instrumento de cromatografía ISCO SglOOc. 42. Los tiempos de retención de HPLC reportados (rt) se obtuvieron en un instrumento Waters 2795 unido a un detector de arreglo de diodos Waters 996 que lee 210-500 nm. La columna usada fue un modelo Synergi Max-RP (50 x 2 mm) #00B-4337-B0. El gradiente del solvente fue 15% metanohagua a 100% de metanol (ácido fórmico al 0.1%) por 4 o 6 min. El caudal de flujo fue 0.8 mL/min. El volumen de inyección fue 3 microlitros.

Intermediario EJEMPLO INTERMEDIARIO 1 Acido (3S)-1-(r(fenilmetil)oxncarbonil)-3-pirazolidincarboxílico Método A Como se resumió en el Esquema 8 Parte A: (2f?)-2-hidroxi-4-vodobutanoato de metilo.

A una solución de (3f?)-3-hidroxidih¡dro-2(3 -/)-furanona (1.6 g, 16 mmoles) y metanol (0.65 g, 16 mmoles) en diclorometano (50 mL) bajo N2 a -10°C se agregó TMSI (3.4 g, 17 mmoles) por 0.5 horas. La mezcla se agitó a la misma temperatura por1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por otras 3 horas. TLC (PE:EA = 1 :1) mostró que la reacción fue compelta. La mezcla se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado (20 mL), 2% de Na2S203 ac. (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó (Na2S04), y se concentró al vacío para proporcionar (2/?)-2-hidroxi-4-yodobutanoato de metilo como un aceite amarillento (3.35 g, 85%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.26-4.23 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.26 (t, 2H), 2.83 (s, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 1 H).

Parte B: Fenilmetil 2-((1 S)-3-vodo-1-r(metiloxi)carbonillpropil)hidrazinacarboxilato.

A una solución de (2 ?)-2-hidroxi-4-yodobutanoato de metilo (3.35 g, 13.7 mmoles) en DCM (100 mL) bajo N2 a -70°que C se agregó 2,6-lutidina (5.67 g, 55 mmoles), seguido por anhídrido de triflato (4.07 g, 144.4 mmoles) por goteo. La agitación continuó a la misma temperatura por 1 hora.

Hidrazinacarboxilato de fenilmetilo (2.74 g, 16.5 mmoles) se agregó en una porción, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el aceite crudo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 20:1 to 1 :1) para proporcionar 2-{(1S)-3-yodo-1-[(metiloxi)carbonil]propil}hidrazinacarboxilato de fenilmetilo como un aceite amarillo (3.7 g, 83%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.34 (m, 5H), 6.51 (s, 1 H), 5.13 (s, 2H), 4.27 (s, 1 H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H).

Parte C: l-(fenilmetil) (3S)-1 ,3-pirazolidinadicarboxilato de 3-metilo.

A una solución de 2-{( S)-3-yodo-1- [(metiloxi)carbonil]propil}hidrazinacarboxilato de fenilmetilo (3.38 g, 8.6 mmoles) en CH3CN (500 mL) se agregó K2C03 (2.38 g, 17.2 mmoles), y la mezcla se agitó por la noche a rt. LC-MS mostró que el material de partida se consumió. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 1-(fenilmetil) (3S)-1 ,3-pirazolidindicarboxilato de 3-metilo crudo como un aceite (2.77 g, 100%) sin más purificación.

Parte D: Acido (3S)-1-{f(fenilmetil)oxi1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico A una solución de l-(fenilmetilo) (3S)-1 ,3-pirazolidinadicarboxilato de 3-metilo (2.77 g, 10.5 mmoles) en THF (20 mL) a 0 °C se agregó una porción de LiOH monohidratado. La mezcla se calentó a rt y se agitó por 2 horas. El TLC mostró que el material de partida fue consumido completamente. El THF se destiló, y la mezcla se enfrió a 0 °G. Luego se agregó ácido cítrico (4.8 g, 25.2 mmoles) en agua (20 mL) por goteo. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (8 x 20 mL), las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtró y se concentraron para proporcionar ácido (3S)-1 -{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico como un sólido amarillento (1.8 g, 83%). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d 7.43-7.29 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 1 H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H).

Método B Como se resumió en el Esquema 10 Acido (3S)-1-{[(fenilmet¡l)oxi1carbonil)-3-pirazolidincarboxílico Parte A: Acido 2,4-dibromobutanóico Dihidrofuran-2(3H)-ona (3000 g, 34.88 moles) se cargó en un matraz de fondo redondo de 20 L de cuatro bocas con un condensador de reflujo. Tribromofosfina (70 g, 0.26moles) se agregó bajo N2 (gas). La solución de la mezcla se calentó a 110°C. Bromo (5800 g, 36.25 moles) se agregó por goteo a la solución anterior mientras se mantuvo la temperatura a 100°C ~110°C (Adición completa por aproximadamente 7 h). La solución de la mezcla reaccionó por otra 1 hora. La solución de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. N2 (gas) fue introducido en la solución de reacción para remover el exceso de bromo. El ácido crudo (8000 g, 32.79 moles, 96%) se obtuvo como un aceite marrón, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación.

Parte B: 2,4-dibromobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo Acido 2,4-dibromobutanóico (el producto crudo de lo anterior) disuelto en DCM (10L) en un reactor de 50 L. 2-Metilpropan-2-ol (12000 g, 162.16 moles) y anhídrido de boro (8000 g, 114.29 moles) se agregaron a la solución anterior. 1680 g de H2SO4 se agregó por goteo a la solución anterior bajo N2 (gas) mientras se mantuvo la temperatura a temperatura ambiente (25-30 °C). La mezcla se dejó reaccionar por 24 h a temperatura ambiente. Luego 15 L de Na2C03 acuoso (sat.) se agregó para templar la reacción. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2,4-dibromobutanoato de ter-butilo como un aceite marrón (3800 g, 12.58 moles, 39%).

Parte C: 1,2-hidrazinadicarboxilato de Bis(fenilmetilo) Una solución de hidróxido de sodio (2.50 kg, 62.5 moles) en agua (40 L) se cargó en un reactor de 100 L. Hidrato de hidracina (2.00 kg, 40 moles) y THF (8 L) se agregaron en la solución anterior. La solución de la solución de la mezcla se enfrió a 0°C. Una solución pre-preparada de Cbz-CI (13.60 kg CbzCI, 61.99 moles) en 2 L de THF se agregó por goteo a la solución mientras se mantenía la temperatura a 0°C. La reacción se dejó agitar por otras 4 h y se precipitó un sólido de la solución. Se recolectó el sólido por filtración, el cual se suspendió en tolueno (5 L). La solución suspendida se calentó a 80 °C, que se volvió transparente. El agua en el producto crudo se removió completamente bajo reflujo usando un aparato Dean-Stark. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó. El producto se obtuvo después de filtración para producir 1 ,2-hidrazinadicarboxilato bis(fenilmetil) (7.8 Kg, 26 moles, 65%) como un sólido blanco.

Parte D: 1 ,2,3-pirazolidinatricarboxilato de 3-(1.1 -Dimetiletil) , 1.2-bis(fenilmetilo) A solución de bis(benciloxicarbonil)hidrazina (2.65 g, 8.83 moles) en acetonitrilo (30 L) se cargó en el reactor de 100 L. Carbonato de cesio (6.00 kg, 18.4 moles) y 2,4-dibromobutirato de ter-butilo (2.65 kg, 8.83 moles) se agregaron a la solución anterior. La solución de la mezcla se calentó a 50°C por 2.5 h hasta que los dos materiales de partida se consumieron completamente. La solución de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se realizó una filtración para remover algunos materiales disueltos. El filtrado se concentró bajo vacío para producir el producto (4000 g de producto crudo) como un aceite marrón.

Parte E: 3-pirazolidinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo Una solución de 1 ,2,3-pirazolidinatricarboxilato de 3-(1 ,1-dimetiletil) 1 ,2-bis(fenilmetilo) (2.00 kg, 4.54 moles) en 10 L de metanol se cargó en un matraz de fondo redondo de 20L de cuatro bocas bajo N2 (gas). Luego 200 g de Pd/C (10%, 65% de agua) se agregó cuidadosamente a la solución de la mezcla. H2 (gas) se introdujo para intercambiar N2 (gas) tres veces. La solución de la mezcla se dejó reaccionar a 25 °C bajo 1 kg/cm2 de H2 por 8 h hasta que el material de partida se consumió completamente. N2 (gas) se introdujo para remover el exceso de H2 (gas). Se realizó una filtración para remover el catalizador. El filtrado puede utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional.

Parte F: 1,3-pirazolidinadicarboxilato de 3-? .1 -Dimetiletil) l-(fenilmetilo) Una solución de 3-pirazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como el filtrado de lo anterior, se cargó en un reactor de 50 L. TEA (1.389 kg, 13.75 moles, 1.1 eq) se agregó a la solución anterior bajo N2 (gas). La solución de la mezcla se enfrió a 0°C. Luego la solución pre-preparada de Cbz-Osu (3.429 kg, 13.77 moles) en DCM (8 L) se agregó a la solución de la mezcla mientras se mantenía la temperatura a 0°C. La reacción se dejó reaccionar por 1 h. El solvente se removió bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto crudo deseado (1000 g) como un aceite amarillo. A esta mezcla se agregó 1500 mL de éter. A sólido se precipitó de la solución. Se realizó una filtración y la torta se recolectó para dar el producto (500g, 1.63moles, 18% para 3 pasos) como un sólido blanco.

Parte G: Acido 1 -(r(fenilmetil)oxi1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico A una solución de cloruro de hidrógeno (10 L,12.2% en peso) cargado en un matraz de fondo redondo de 20-L, se agregó 1 ,3-pirazolidinadicarboxilato de 3-(1 ,1-dimetiletil) 1-(fenilmetilo)(1000 g, 3.27 moles a temperatura ambiente. La solución de la mezcla se calentó a 35°C por 4 h. La solución de la mezcla se vertió en 10 kg de hielo y el pH se ajustó a 4 usando solución acuosa de NaOH (5M). El producto se precipitó y la filtración se realizó para dar el producto (690 g, 1.32 moles, 84%) como un sólido blanco.

Parte H: Acido (3S)-1-{[(fenilmetil)oxilcarbonil}-3-pirazolidincarboxílico Acido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (500 g, 1.99 moles) y (1R,2 ?)-2-amino-1-fenil-1 ,3-propanediol (334 g, 1.99 moles) (Tsuda, Makoto; Yamamoto, Keiichiro; Koga, Ichiro. La preparación de derivados de piridil cetona ópticamente activos y el método para la preparación del mismo por resolución óptica usando aminas quirales. Jpn.

Kokai Tokkyo Koho (2002)) fueron disueltos en una solución de MeCN (3.32 L) y agua (0.83 L). La solución resultante se calentó bajo reflujo por 1 h. La solución de la mezcla se enfrió a 0°C y se agitó lentamente por 4 h mientras se mantenía la temperatura a 0°C. La sal indeseada precipitó de la solución de la mezcla. Se realizó una filtración y el filtrado se concentró para dar 750 g de la sal de ácido (3S)-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico como un sólido blanco (pureza quiral: >70%). Los 750 g se disolvieron en 2 L de etanol. La solución se calentó bajo reflujo por 1 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se dejó agitar lentamente a 0 °C por 5 h. El producto se filtró y la torta de filtrado se lavó con alcohol enfriado (500 mL) y acetonitrilo (1000 mi x 2). La torta se recolectó y se secó en aire para dar 300 g de la sal de ácido (3S)-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (ee%=99%) como un sólido blanco. Los 300 g resultantes de sal se disolvieron en 1.5 L de agua bajo una atmósfera de nitrógeno. El valor de pH se ajustó a 3-4 usando HCI (6M) mientras se mantenía la temperatura a 0°C. La solución suspendida se agitó por 0.5 horas. El producto se filtró de nuevo y se secó bajo vacío (40 °C) para producir 115 g de producto de ácido (3S)-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (ee%=99%,y=23%) como un sólido blanco.

EJEMPLO INTERMEDIARIO 2 Acido 1 -f r(fen¡lmetil)oxi1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico Como se resumió en el Esquema 9 Método A Parte A: 1 ,2-hidrazinadicarboxilato de Bis(fenilmetilo) Clorofórmate de bencilo (19.73 ml_, 140 mmoles) se agregó por goteo a una solución de hidrazina (2 ml_, 63.7 mmoles) en metanol (200 ml_). Aproximadamente a la mitad de la adición, comezó la adición de goteo de una solución de carbonato de sodio (14.86 g, 140 mmoles) en agua (150 ml_). El lodo resultante se agitó por aproximadamente 45 min antes de ser filtrado bajo suction, aislando un sólido que se lavó con agua helada. El filtrado resultante se concentró para remover el metanol, produciendo una pequeña cantidad de material sólido con la filtración. Este material sólido de nuevo se lavó con agua helada. Los sólidos combinados se recristalizaron de tolueno puro. El sólido blanco resultante se secó en un horno de vacío a 60 °C por 5 horas. Esto produjo 1 ,2-hidrazinadicarboxilato de bis(fenilmetilo) (13.74 g, 45.8 mmoles, 71.8 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanco.

Parte B: 1.2,3-pirazolidinatricarboxilato de 3-(1 ,1-Dimetiletil) 1.2-bis(fenilmetilo) 1 ,2-hidrazinadicarboxilato de bis(fenilmetil) (5.91 g, 19.68 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 500 mi y se agregó acetonitrilo (150 mi) seguido por carbonato de cesio (14.11 g, 43.3 mmoles). 2,4-dibromobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (4.00 mi, 19.68 mmoles) se agregó por goteo y la reacción se calentó a 60 °C y se agitó por la noche. La solución resultante se enfrió temperatura ambiente y se pasó por una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice combiflash (0-100% EtOAC en hex) produciendo 1 ,2,3-pirazolidinatricarboxilato de (3-(1 ,1-dimetiletil) 1,2-bis(fenilmetilo) 5.3 g, 12.03 mmoles, 61.1 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.

Parte C: 3-pirazolidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo 1 ,2,3-pirazolidinatricarboxilato de 3-(1 ,1-Dimetiletil) 1 ,2-bis(fenilmetilo)(5.30 g, 12.03 mmoles) se disolvió en metanol (100 mL) y se agregó 10% de Pd/C (tipo degusa) (1.06 g, 0.996 mmoles). La mezcla se agitó bajo un balón de hidrogen por 60 min. El LCMS mostró una desprotección limpia. HCI en éter (6.02 mL, 12.03 mmoles) se agregó, y la mezcla se agitó 5 min. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, produciendo 3-pirazolidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. HCI (2.45 g, 11.74 mmoles, 98% de rendimiento) como un sólido anaranjado.

Parte D: 1 ,3-pirazolidinadicarboxilato de 3-(1 ,1-Dimetiletil) l-(fenilmetilo) A 0 °C, a un matraz de fondo redondo de 50 mL cargado con 3-pirazolidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.054 g, 0.259 mmoles) y agitador en diclorometano (DCM) (3 mL), se agregó trietilamina (0.079 mL, 0.569 mmoles). Después de un par de minutos, N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (CBz-OSu) (0.064 g, 0.259 mmoles) en diclorometano (DCM) (1.5 mL) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por una hora, luego se calentó a r.t. Después de 2hr a r.t., el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (30 mL), se lavó con agua (15 mL x 2), NaHC03 sat. (15 mi), salmuera (15 mL), se secó sobre Na2S0 y se concentró para producir el producto crudo como una goma incolora (88 mg).

Parte E: Acido 1 -(f (fenilmetil)oxilcarbonil)-3-pirazolidinacarboxílico A r.t, a un matraz de fondo redondo de 50 mL conteniendo 1 ,3-pirázolidinadicarboxilato de 3-(1 ,1-dimetiletil) l-(fenilmetilo) (88 mg) en diclorometano (DCM) (0.5 mL), se agregó HCI en éter (2M) (3.59 mL, 7.18 mmoles), luego el recipiente de reacción se equipó con un tapón de vidrio. La mezcla de reacción se agitó a r.t. por 48 hr. El sólido se filtró y se lavó con éter, proporcionando el producto como un sólido blanco mate. (58.4 mg, 71% en dos pasos).

Método B: Acido 1 -(r(fenilmetil)ox¡1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico Parte A: 4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-Dimetiletilo A una solución de acrilato de t-butilo (17 g, 133 mmoles) disuelta en tolueno (200 mL) y n-hexanos (200 mL) se agregó TMS-diazometano (99 mL, 199 mmoles) por 10 minutos. Después de 1 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo diluido con DCM ( 300 mL) y TFA (20.44 mL, 265 mmoles) se agregó lentamente por 15 minutos. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se concentró, se basificó con 1 N NaOH y se extrajo en DCM (400 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó por filtración por una almohadilla de gel de sílice eluyendo el producto con 50% acetato de etilo/hexanos para producir 10 g (54.6 mmoles) de 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo como un aceite amarillo.. LC-MS (ES) m/e 170.91 (M + H)+.

Parte B: 1.3-pirazolidinadicarboxilato de 3-(1.1-Dimetilet.il) l-(fenilmetilo) A una solución de 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (5 g, 29.4 mmoles) disuelto en ácido acético (75 mL) se agregó cianoborohidruro de sodio (3.69 g, 58.8 mmoles) por 10 minutos. Después de 30 min. la mezcla de reacción se concentró. El intermediario se diluyó con acetato de etilo y se basificó con Na2CO3 sat. El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El intermediario se diluyó con tetrahidrofurano (THF) (75 mL), y trietilamina se agregó (8.19 mL, 58.8 mmoles), seguido por Cbz-CI (2.1 mL, 14.69 mmoles). Después de 2h, las sales orgánicas se filtraron y el producto crudo se purificó por columna de gel de sílice usando 20-80% de EtOAc/hexanos para producir 2.8 g (9.14 mmoles) de 1 ,3-pirazolidinadicarboxilato 3-(1 ,1 -dimetiletil) -(fenilmetilo). LC-MS (ES) m/e 307.0 (M + H)+.

Parte C: Acido 1 -{r(fenilmetil)oxncarbonil)-3-pirazolidinacarboxílico A una solución de 1 ,3-pirazolidinadicarboxilato de 3-(1 ,1-dimetiletil) l-(fenilmetilo) (2.8 g, 9.14 mmoles) en diclorometano (DCM) (50 ml_) se agregó TFA (42.2 ml_, 548 mmoles) y 10 mL de agua. La reacción se agitó a 25 °C por 72 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (2.2 g, 8.79 mmoles,) que fue usado directamente sin purificación adicional. LC-MS (ES) m/e 250.8 (M + H)+.

Procedimiento C: Acido 1 -{r(fenilmetil)oxi1carbonil>-3-pirazolidinacarboxílico Parte A: 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-Dimetiletilo 2-propenoato de 1 ,1-Dimetiletilo (10.25 mi, 70 mmoles) se agregó a un matraz de fondo redondo equipado con a barra de agitación y se cargó con tolueno (100 mi) y tetrahidrofurano (THF) (100 mi) bajo nitrógeno, y luego se agregó TMS-diazometano (42.0 mi, 84 mmoles). Después de 4h, los solventes de reacción y TMS-diazometano en exceso se removieron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (150 ml_). TFA (6.26 mi, 84 mmoles) se agregó a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por la noche. Después de este tiempo, la reacción se templó con Na2CÜ3 sat. y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre iv^SO^ El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto crudo como un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (Combiflash, columna de 120g, hexano/acetato de etilo 0-30% 60min) para producir el producto deseado 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 , -dimetiletilo (9.7 g, 81 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Parte B: 4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 ,5-dicarboxilato de Bis(1 ,1-dimetiletilo) A una solución de 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (9.7 g, 57.0 mmoles) y bicarbonato de bis(1 ,1-dimetiletilo) (14.93 g, 68.4 mmoles) en diclorometano (86 mi) se agregó trietilamina (15.89 mi, 114 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 4 días a 25 °C. La solución de reacción luego se lavó con HCI 1 N (1 X 500mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, columna: 220g, 0-50% acetato de etilo en hexano, 60 min) para producir el producto deseado como un aceite amarillo claro.

Parte C: Pirazolidina-1 ,5-dicarbox¡lato de di-ter-but¡lo 4,5-dihidropirazol-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo (12.65 g, 46.8 mmoles) se disolvió en ácido acético (69.2 mi), y la solución se enfrió en un baño de agua. Cianoborohidruro de sodio (5.88 g, 94 mmoles) se agregó por porciones bajo N2. La reacción se agitó a 25 °C por 5 hrs. El solvente luego fue removido bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se diluyó con EtOAc (150 mL), y Na2C03 (sat.) (100 mL) se agregó con cautela a la solución. Las capas se separaron y la solución ac. se extrajo con EtOAc (2 X 30 mL), y los orgánicos se secaron sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto crudo pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo (12.74 g) como un aceite amarillo claro, que fue usado directamente en el siguiente paso.

Parte D: Pirazolid¡na-1 ,2,3-tricarboxilato de 1-Bencil 2.3-di-ter-butilo Sat. ac. K2C03 (210 ml_) se agregó en una solución de cloroformato de bencilo (12.0 mi, 84 mmoles) y pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo crudo (12.74 g, asumido 46.8 mmoles) en acetonitrilo (137 mi) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4.5 hrs. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 100 mL), y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. Los solventes se removieron al vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, Columna: 220g; 0-35% de acetato de etilo en hexano; 60 min) para proporcionar el producto deseado de pirazolidina-1 ,2,3-tricarboxilato de 1 -bencilo 2,3-di-ter-butilo (14.15 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanco.

Parte E: Acido 1 -(f(fenilmet¡l)oxilcarbon¡ll-3-pirazolidinacarboxílico Pirazolidina-1 ,2,3-tricarboxilato de 1-Bencil 2,3-di-ter-butilo (14.15 g, 34.8 mmoles) se disolvió en diclorometano (68.6 mi) bajo N2 a temperatura ambiente. TFA (80 mi, 1045 mmoles) y agua (9.41 mi, 522 mmoles) luego se agregaron en una porción. La reacción se agitó a 25 °C por 2 días. El solvente luego fue removido bajo presión reducida para dar ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (8.72 g, 34.8 mmoles, 100% de rendimiento).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 3 Acido 2-r(2 )-3-ciclopentil-2- fformiirífenilmetil)oxi1amino)metil)propanoill-1- r(fenilmetil)oxncarbonil>- 3-pirazolidinacarboxílico Parte A: fluroruro de (2R)-3-ciclopentil-2-(fformil[(fen¡lmet¡Ooxilamino)metil)propanoilo A una solución de ácido (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanóico (como se preparó en el Esquema 1 ; también descrito en WO 2009061879) (5.2 g, 17.03 mmoles) disuelto en diclorometano (DCM) (75 mL) se agregó 2,4,6-tr¡fluoro-1 ,3,5-triazina (1.5 mL, 17.9 mmoles) seguido por piridina (1.51 mL, 18.7 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 2 h, y luego la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó (1 x 50 mL) con 5% de ácido cítrico seguido por 50 mL de NaHC03 sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar fluroruro de (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo como un aceite amarillo pálido. LC-MS (ES) m/e 306.8 (M + H)+.

Parte B: Acido 2-f(2f?)-3-ciclopentil-2- ((formiir(fenilmetinoxi1aminolmetil)propanoil1-1-{[(fenilmetil)oxi1carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico A una solución de fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (3.24 g, 10.55 mmoles) en DMF (30 ml_) se agregó ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (2.2 g, 8.79 mmoles) seguido por DIPEA (3.07 mL, 17.58 mmoles). La reacción se agitó a 25 °C por 18 hrs. La reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para producir ácido 2-[(2f?)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico como una mezcla de diastereomeros. LC-MS (ES) m/e 538.8 (M + H)+.

Además, ácido 2-[(2f?)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico puede purificarse por cromatografía en gel de sílice, produciendo una mezcla de diastereomeros enriquecidos en el diastereómero deseado, ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil) propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbon¡l}-3-pirazolidinacarboxíl¡co.

Acido 2-[(2f?)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmet^ pirazolidinacarboxílico puede también purificarse por un SFC prep quiral automatizado, proporcionando el diastereómero puro, ácido (3S)-2-[(2R)-3- ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}met¡l)propanoil]-1- {[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico.

EJEMPLO INTERMEDIARIO 4 Acido (3S)-2-r(2R)-3-ciclopentil-2- (fformiir(fenilmetil)oxnamino)metil)propanoin-1-(r(fenilmetil)oxncarbonil - 3-pirazolidinacarboxílico Método A: Fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]am¡no}metil)propanoilo (vea El Intermediario 3, Parte A) (4 g, 13.0 mmoles) se agregó en una solución de ácido (3S)-1- {[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (3.58 g, 14.3 mmoles) en diclorometano (52.9 mi), seguido por base de Hunig (6.80 mi, 39.0 mmoles).

La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 2.5 hrs. La reacción luego fue diluida con diclorometano (200 mi), y se agregó ácido acético (9 mi). La solución resultante se lavó con NH4CI acuosos (200 mL). La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo. El producto deseado se fracturó después de la adición de unos pocos mililitros de acetato de etilo. El producto deseado se filtró y se lavó con acetato de etilo, proporcionando 3.49 g como un sólido blanco. Los filtrados se purificaron por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash; Columna: 40g; 0-100% acetato de etilo en hexano; 30 min). El tercer pico fue recolectado, y el solvente se removió para proporcionar un sólido. El sólido se lavó con aproximadamentelOml de acetonitrilo, y la mezcla se filtró para dar un segundo lote del producto deseado (870 mg) como un sólido blanco. Ambos lotes se combinaron para producir el lote final de producto, ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1 - {[(fenilmetil)oxi]carbon¡l}-3-pirazolidinacarboxílico (4.36 g, 8.1 mmoles, 62 % de rendimiento).

Método B: Acido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmeti pirazolidinacarboxílico Parte A: fluroruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ((formil[(fenilmetil)oxilam¡no)metil)propanoilo 2,4,6-Trifluoro-1 ,3,5-triazina (10.7 g, 79 mmoles) se agregó una solución de piridina (6.4 mi, 79 mmoles) y ácido (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico (WO 2009061879) (22 g, 72.0 mmoles) en diclorometano (348 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó por la noche. Diclorometano (300 mL) se agregó a la solución de reacción, seguido por 1000 mL de 5% de ácido cítrico, y la mezcla se filtró. Los sólidos se lavaron con DCM (300 mi). La capa orgánica del filtrado se separó y se lavó con NaHC03 sat. (2 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir un aceite amarillo, que se purificó by cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, Columna: 220g; 0-20% de acetato de etilo en hexano; 50 min) para proporcionar fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (14.32 g, 64.7% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Parte B: Acido (3S)-2-f(2R)-3-ciclopentil-2- ({formilí(fenilmetil)oxnam¡no)metil)propanoill-1-(f(fenilmetil)ox¡1carbonil>-3-pirazolidinacarboxílico Fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (8.18 g, 26.6 mmoles) se agregó en una solución de ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (8.65 g, 34.6 mmoles) en diclorometano (85 mi), y seguido por base de Hunig (23.2 mi, 133 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 5 hrs. La reacción luego fue diluida con DCM (50 mi), y ácido acético (6 mi) se agregó. La solución resultante se lavó con NH4CI acuoso (2 X2 OOmL). La solución acuosa se extrajo con DCM (2 X 100mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, Columna: 220g; 0-100% acetato de etilo en hexano; 40 min). Los primeros 2/3 de las fracciones eluidas se combinaron, y el solvente se removió para dar un residuo. Acetonitrilo (~5 mi) se agregó al residuo. El diastereómero del ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico permaneció como un sólido blanco. El sólido blanco se filtró, se lavó con MeCN (3 X 0.5mL), y se secó al aire para dar ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3- pirazolidinacarboxílico como un sólido blanco (1.94 g). El solvente se removió de los filtrados, y se agregó acetato de etilo. El sólido se precipitó de nuevo, y el solvente se removió por filtración para dar otra porción del ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico como un sólido blanco (274 mg). Los filtrados se secaron para dar un residuo aceitoso. El residuo aceitoso se disolvió en acetato de etilo (5 mi), hexano se agregó, y el solvente se decantó para dar un residuo. Este procedimiento se repitió varias veces para producir otra porción del sólido ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1 -{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (250 mg). Los tres lotes de producto deseado se combinaron para formar el lote final de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (2.46 g, 17.% de rendimiento).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 5 Acido (3S)-2-r(2 ?)-2-((form¡ir(fen¡lmetil)oxi1amino>metil)hexanoin-1- (Rfenilmetil) oxncarbonil)-3-pirazolidinacarboxílico Parte A: (4S)-3-Hexanoil-4-(fenilmetil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona A un matraz de FR de 3000 mL se agregó (4S)-4-(fenilmet¡l)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (100 g, 0.564 moles) en THF (1500 mL). La solución se enfrió a -78 °C y se agregó n-butil litio (1.6 M en hexanos, 387 mL, 0.62 moles) por goteo. La agitación continuó por 30 min. Cloruro de hexanoilo (74.8 g, 0.62 moles) luego se agregó por goteo y la reacción se vigiló por TLC. La reacción se templó por adición de NH4CI (400 mL), y se extrajo con DCM (2 x 500 mL). El producto se purificó por columna instantánea eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :50 a 1 :20) para producir el compuesto del título (118 g, 76%). LCEM: (M+H)+: 276.1.

Parte B: (4S)-3-f(2f?)-2-(Hidroximetil)hexanoin-4-(fenilmet¡l)-1.3-oxazolidin-2-ona A un matraz de FR de 3000 mL se agregó (4S)-3-hexanoil-4-(fenilmetil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (3) (118 g, 0.429 moles) en DCM (1500 mL). La solución se enfrió a 0°C y TiCI4 (50 mL, 0.45 moles) in DCM (40 mL) se agregó por goteo. Después de 10 min, DIPEA se agregó por goteo. La mezcla se volvió rojo oscuro y se agitó a 0°C por 1 h. Trioxano (46.3 g, 0.515 moles) en DCM (400 mL) luego se agregó por goteo, seguido por otra porción de TiCI4 (50 mL, 0.45 moles) en DCM (40 mL). El TLC indicó que la reacción estaba completa después de 80 min. La reacción se templó por NH4CI sat. (1200 mL) y se extrajo con DCM (2 x 500 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (700 mL), salmuera (700 mL), y se secó (MgSO.i). El solvente orgánico se removió para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (147 g, 112%).

Parte C: Acido (2 ?)-2-(Hidroximetil)hexanóico A un matraz de fondo redondo de 2000 mL se agregó (4S)-3-[(2R)-2-(hidroximetil)hexano¡l]-4-(fenilmetil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (4) (82 g, 0.268 moles) en THF/agua (4:1 , 750 mL). La solución se enfrió a 0°C y H202 (130 mL, 1.07 moles) se agregó por goteo, seguido por hidróxido de litio monohidratado (22.58 g, 0.537 moles) en agua (130 mL). La mezcla de reacción se calentó a rt y se agitó por la noche. El THF se removió bajo vacío, y la solución acuosa se lavó con acetato de etilo. La solución acuosa luego fue acidificada a pH -3.0 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (42 g, 107%). LCEM: (2M+H)+: 313.2.

Parte D: (2R)-2-(hidroximetil)-A/-[(fenilmetil)oxi1hexanamida A un matraz de fondo redondo de 3000 mL se agregó ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanóico (5) (77 g, 0.527 moles) en THF/agua (4: 1 , 800 mL), seguido por clorhidrato de bencilhidroxilamina (100 g, 0.632 moles). La mezcla se enfrió a 0°C y se ajustó con HCI 1 N a pH -4.5. EDCI (202 g, 1.05 moles) se agregó en una porción. La mezcla se agitó a 0°C por 2 h, mientras el pH de la mezcla se mantuvo a -4.5 por adición de HCI 1 N. THF luego fue removido bajo vacío, y el sólido blanco fue recolectado por filtración para producir el compuesto del título como una mezcla cruda (100 g). Purificación adicional por columna instantánea eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10) proporcionó el producto puro (52 g, 39%). LCEM: (M+H)+: 252.2.

Parte E: (3ffl-3-Butil-1-r(fenilmet¡Doxi1-2-azetid¡nona A una solución de (2R)-2-(hidroximetil)-/V-[(fenilmetil)oxi]hexanamida (6) (52 g, 0.21 moles) y Ph3P (60 g, 0.23 moles) en THF (1500 mL) a 0°C se agregó DIAD (41.8 g, 0.21 moles). La mezcla se calentó a rt y se agitó por la noche. TLC indicó término de la reacción. El THF se removió bajo vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 10) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (52.8 g, 110%). LCEM: (M+H)+: 234.2.

Parte F: Acido (2 )-2-({í(fen¡lmetil)ox¡lamino}met¡l)hexanóico A una solución de (3R)-3-butil-1-[(fenilmetil)ox¡]-2-azetid¡nona (7) (52.8 g, 0.23 moles) en THF/MeOH (3:1 , 1500 ml_) a 0°C se agregó hidróxido de litio monohidratado (11.4 g, 0.27 moles) en agua (375 ml_). La mezcla se calentó a rt y se agitó por la noche. TLC indicó término de la reacción. Los solventes orgánicos se removieron bajo vacío, y la solución acuosa se lavó con DCM, se acidificó con HCI 4N a pH ~2.0, y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (40 g, 69%). LCEM: (M+H)+: 252.2.

Parte G: Acido (2R)-2-((formilf(fenilmetil)oxi1amino)metil)hexanóico A una solución de 1H-1 ,2,3-benzotriazol-1-carbaldehído (26 g, 0.18 moles) en THF (200 mi) a 0°C se agregó por goteo una solución de ácido (2R)-2-({[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanóico (8) (40 g, 0.16 moles) en THF (200 mL). La mezcla de reacción se calentó a rt y se agitó por la noche. LC/MS indicó el término de la reacción. A la mezcla de reacción a 0°C se agregó agua (400 ml_), Na2C03 (36 g), y Boc20 (43.6 g, 0.36 moles). La mezcla se agitó por 3 h. THF se removió bajo vacío. La mezcla acuosa se lavó con éter y luego se acidificó a pH ~2.0 con ácido acético, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se concentró para proporcionar el compuesto del título (36.8 g, 80%). LCEM: (M+H)+: 280.2.

Parte H: Fluoruro de (2/?)-2-((formilf(fenilmetil)oxi1amino)metil)hexanoilo A una solución de ácido (2R)-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanóico (9) (1 .7 g, 6.1 mmoles) en DCM (20 mL) se agregó piridina (0.53 g, 6.7 mmoles), seguido por 2,4,6-trifluoro-1 ,3,5-triazina (0.86 g, 6.4 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 4 h y el TLC indicó el término de la reacción. La mezcla de reacción se lavó con 10% de ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.7 g, 100%) como un aceite rojo. 1 H RMN (300 MHz, DIVISO) d ppm 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.16 - 1.38 (m, 4 H), 1.57 (m, 2 H), 3.03 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 7.41 (m, 5H).

Parte I: Acido (3S)-2-f(2 )-2- formiir(fenilmetil)oxi1amino)metil)hexanoill- 1-{r(fenilmetil)oxi1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico solución de ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico 91 .52 g, 6.1 mmoles) y DIPEA (3.15 g, 24.4 mmoles) en DMF (8 mL) se agregó fluoruro de (2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanoilo (10) (1.7 g, 6.1 mmoles) en DMF. La mezcla de reacción se agitó a rt por la noche y el LC/MS indicó el término de la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL), y se lavó con 5% de ácido cítrico acuoso, salmuera, se secó sobre Na2SO , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 ) seguido por DCM/MeOH (200:1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.48 g, 32%). LCEM: (M+H)+: 512.0. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.79 (t, J=6.0 Hz, 3 H), 1 .10 (m, 4 H), 1 .40 (m, 1 H), 1 .57 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.25 - 3.69 (m, 1 H), 4.13 (m, 3 H), 4.56-4.93 (m, 2 H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (m, 10 H), 7.74 (s, 0.3 H), 8.36 (s, 0.6 H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 6 Acido 4,5-Dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico A una solución de 1 ,1-dimetiletil 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato (5.0 g, 29.4 mmol) (ver Ejemplo Intermediario 2) en diclorometano (DCM) (56 mi) se añadió TFA (56 mi, 734 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante la noche. LCEM indica que la reacción se completa. El solvente y TFA se eliminaron bajo presión reducida para dar el producto, ácido 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico. EM: 115 [M+H].

EJEMPLO INTERMEDIARIO 7 Acido 1 -f (2R)-2-f Ciclopentilmetil)-4-r(1 ,1 -dimetiletil)oxil-4-oxobutanoil}- 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico Parte A: 1 , 1 -Dimetiletil (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-4-oxobutanoato A una solución de ácido (2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutano¡co (Tetrahedron, 2001 , 57(36), 7675-7683) (4.0 g, 15.60 mmol) en DCM se añadió piridina (1 .38 mi, 17.2 mmol) y una solución de 2,4,6-trifluoro-1 ,3,5-triazina (2.3 g, 17.2 mmol) en DCM (10 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego la solución se lavó con ácido cítrico (20 mi x 2) y salmuera (20 mi), luego se concentró para proveer el producto crudo, 1 ,1-dimetiletil (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-4- oxobutanoato, como un aceite amarillo (3.8 g, 57 % de rendimiento), que se usó directamente el en el siguiente paso. EM: 257([M-H]+).

Parte B: Acido 1 -((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-4-r(1.1 -dimet¡letil)oxil-4-oxobutanoil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilico A una solución de ácido 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (1.44 g, 8.8 mmol) en diclorometano (DCM) (62 mi) a 0 °C se añadió base de Hunig (9.25 mi, 53.0 mmol) seguido de 1 ,1-dimetiletil (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-4-oxobutanoato (3.8 g, 8.8 mmol) en 10 mi DCM. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas. Luego la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió ácido acético (2.5 mi, 44.1 mmol), seguido de cloruro de amonio acuoso saturado (15 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM (20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un aceite amarillo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice automatizada Combiflash (0-100 % EtOAc en hex) para dar ácido 1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (1.78 g, 5.05 mmol, 57% de rendimiento) como un aceite claro. EM: 353 ([M+H]+).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 8 Acido (5S)-1-{r(1 ,1-Dimetiletil)ox¡1carbonil)-415-dihidro-1 H-pirazol-5- carboxílico Parte A: Acido (3S)-2-{f(1 ,1-Dimetiletil)oxi1carbonil)-1- ([(fenilmetil)oxilcarbonil)-3-pirazolidincarboxílico A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió ácido (3S)-1- {[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidincarboxílico (1.98 g, 7.9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (40 mL), seguido de trietiamina(1.3 ml, 9.5 mmol) y (Boc)20 (1.9 mL, 8.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en DCM (30 mL) y se extrajo con 0.5 M LiOH enfriado en hielo (2 x 25 mL). La solución acuosa combinada se enfrió a 0°C y acidificó a ~pH 2.0 con 6 N HCI, y luego se extrajo con DCM (3 X 30 mL). La solución orgánica combinada se secó (Na2S04), filtró y concentró para dar ácido (3S)-2-{[(1 ,1- dimetiletil)oxi]carbonil}-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidincarboxílico (1.84 g, 5.25 mmol, 66% de rendimiento) como un sólido espumoso.

Parte B: Acido (3S)-2-(f(1.1-Dimetiletil)oxilcarbonil)-3-pirazolidincarboxílico A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió ácido (3S)-2- {[(1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidincarboxíN (1.84 g, 5.25 mmol) en metanol (30 ml), seguido de Pd(OH)2 sobré carbono (20%, húmedo) (24.7 mg, 0.035 mmol). La mezcla se desgasificó y agito bajo una atmósfera de H2 (balón) a temperatura ambiente hasta que LCEM indicó la terminación de la reacción (1 h). El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío para dar ácido (3S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirazolidincarboxílico (1.03 g, 4.77 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Parte C: Acido (5S)-1 -|f(1 ,1-Dimetiletil)oxilcarbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol- 5-carboxílico A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió ácido (3S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirazolidincarboxílico (431 mg, 1.99 mmol) en metanol (15 ml), seguido de diacetato de yodobenceno (770 mg, 2.39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 miutos y LCEM indicó que la reacción estaba completa. El solvente orgánico se removió bajo vacío, y el residuo se recogió en 1 M acuoso. NaHC03 (30 mi). La mezcla acuosa se lavó con DCM (3 x 20 mi), acidificó con 6 N HCI a ~pH 2.0, y luego se extrajo con DCM (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), filtraron, y concentraron bajo vacío para dar ácido (5S)-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (273 mg, 1.27 mmol, 64% de rendimiento) como un aceite claro.

EJEMPLOS DE COMPUESTOS EJEMPL0 1 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi amino1metil propanoil -A/-(3- metil-2-piridinil)-3-pirazolidinacarboxamida Parte A: (3S)-2-r(2f?)-3-ciclopentil-2-(íformiir(fenilmetil)oxnamino metil)propanoil1-3-([(3-metil-2-piridinil)amino1carbonil)-1-pirazolidina carboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido 2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi] amino} metil) propanoil] -1-{[(fenilmetil) oxijcarbonil} -3-pirazolidina carboxílico (como una mezcla de diastereómeros enriquecida en ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico) (250 mg, 0.465 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se agregó ?,?-diisopropiletilamina (405 µ?, 2.325 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (0.087 mL, 0.558 mmoles). La mezcla se agitó por 2 h y luego el solvente se evaporó. El residuo luego fue diluido con tolueno (3 mL). La suspensión resultante se trató con 2-amino-3-metilpiridina (61 mg, 0.56 mmoles) seguido por DMAP (1 1.3 mg, 0.093 mmoles). Después de 2 h, 15 minutos, la mezcla de solventes se removió. El residuo se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para producir 179 mg (61 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS: (M+H)+: 628.5.

Parte B: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rform¡l(hidroxi)am¡nolmetil)propanoil)-N-(3-metil-2-pir¡d¡n¡n-3-pirazolidincarboxamida; A una solución de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-3-{[(3-metil-2-piridinil)am¡no]carbonil}-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (179 mg, 0.285 mmoles) en metanol (6 mi) se agregó 20% de hidróxido de paladio en carbono (72 mg, 0.285 mmoles). La mezcla se hidrogenó bajo presión de balón por 1 h 15 min y luego se filtró. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para producir (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(3-metil-2-piridinil)-3-pirazolidinacarboxamida (44 mg, 0.105 mmoles, 37 % de rendimiento). LC/MS: (M+H)+: 404.

Los Ejemplos siguientes 2 a 18 fueron preparados según un método semejante al que se reveló en el Ejemplo 1 excepto que la suspensión resultante en la parte A, Ejemplo 1 fue tratada con el compuesto indicado en vez de 2-amino-3-metilpiridina.

EJEMPLO 2 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)am¡nolmetil>propanoil)-N-(3.4- dimetil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida 2-amino-5,6-dimetilpiridina (68.2 mg, 0.558 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 417.9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.26 (m, 2 H) 1.32 - 1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H)1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.14 - 2.32 (m, 4 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.62 (m, 1 H) 2.80 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m,1 H) 3.51 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 (dt, J=9.35, 4.67 Hz, 1 H) 4.57 - 4.79 (m, 1 H)7.49 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H).

EJEMPLO 3 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil propanoil)-N-(6- etil-3-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida 2-amino-3-etil-6-metilpiridina (78 mg, 0.558 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 432.2 EJEMPLO 4 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil)propanoin-N-4- isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida 4-aminoisoquinolina (97 mg, 0.67 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 40.9.

EJEMPLO 5 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-N-(6- etil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida 2-amino-6-etilpiridina (84 mg, 0.67 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 417.9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.03 - 1.24 (m, 2 H) 1.36 -1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.70 (m, 4 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 2.16 - 2.36 (m, 1 H) 2.55 (ddd, J=12.13, 6.32, 2.53 Hz, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 1 H) 3.15 -3.31 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 2 H) 3.96 (dt, J=9.41 , 4.77 Hz, 1 H) 4.70 (t,J=7.83 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.79 -7.97 (m, 2 H).

EJEMPLO 6 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rform¡l(hidroxi)amino1metil)propanoil)-N-(4- etil-2-piridini0-3-pirazolidincarboxamida 2-amino-4-etilpiridina (84 mg, 0.67 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 417.9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.36 -1.48 (m, 1 H) 1 .48 - 1.70 (m, 4 H)1.70 - 2.00 (m, 4 H) 2.18 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 - 2.62 (m, 1 H) 2.82 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 4.59 - 4.82 (m, 1 H) 7.01 (dd,J=5.05, 1.52 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.17 (d, J=5.05 Hz, 1 H).

EJEMPLO 7 (3S -2-((2R -3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1met¡l)propanoil)-A/-1.3- tiazol-2-il-3-pirazolidincarboxamida 2-aminotiazol (69 mg, 0.67 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 396.0.

EJEMPLO 8 (3S)-A/-(5-Cloro-2-piridinil)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2- (rformil(hidroxi)aminolmetil) propanoil)-3-pirazolidincarboxamida 2-amino-5-cloropiridina (86 mg, 0.67 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 423.7. H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.02 - 1.27 (m, 2 H) 1.29 -1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 2.54 (ddd, J=12.06, 6.25, 2.40 Hz, 1 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 -3.31 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.62 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (dt, J=9.41 , 4.77 Hz, 1 H) 4.62 - 4.80 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 1 H).

EJEMPLO 9 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2 rform¡l(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A;-3- isoxazolil-3-pirazolidincarboxamida 3-aminoisoxazol (59 mg, 0.67 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 380.4.

EJEMPLO 10 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(5- fenil-2-piridin¡l)-3-pirazolidincarboxamida 2-amino-5-fenilpiridina (92 mg, 0.539 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 466.0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.14 (dd, J=7.20, 3.92 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J=7.58, 5.56 Hz, 1 H) 1.46 - 1.65 (m, 4 H) 1 .70 - 1.94 (m, 4 H) 2.14(qd, J=9.89, 7.45 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=12.63, 6.32 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=10.23, 5.43 Hz, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 4.43 - 4.67(m, 3 H) 7.33 (dd, J=7.07, 5.31 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.82 (td, J=7.71 , 1.77 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=4.80 Hz, 1 H).

EJEMPLO 11 (3S -2-(f2R -3-ciclopentil-2- rformil(hidroxi mino1metil>propanoil)-/V-f3- (metiloxi)fenin-3-pirazolidincarboxamida m-anisidina (76 mg, 0.614 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 419.0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.42 (dd, J-12.88, 5.81 Hz, 1 H) 1 .48 - 1.69 (m,4 H) 1.77 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.12 - 2.29 (m, 1 H) 2.53 (br. s., 1 H) 2.91 (br. s., 1 H) 3.28(br. s., 1 H) 3.44 -3.58 (m, 1 H) 3.74 (br. s., 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.69 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.86 (s, 1 H).

EJEMPLO 12 (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-irformiUhidroxi)amino1metil>propanoil)-A/-(4- fluorofenil)-3-pirazolidincarboxamida 4-fluoroanilina (74 mg, 0.670 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 407.2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.00 - 1.27 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 1 H) 1.49 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 2.03 (m, 2 H) 2.07 - 2.31 (m, 1 H) 2.54 (dd, J=5.68, 2.65 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 3.43 - 3.60 (m, 1 H) 3.69 - 3.83 (m, 1 H) 3.88 - 4.07 (m, 1 H) 4.46 - 4.72 (m, 1 H) 6.94 - 7.15 (m, 2H) 7.42 - 7.71 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H).

EJEMPL0 13 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil"2-frformil(hidrox¡)aminolmetil)propanoil)-A/-(3- fluorofeniQ-3-pirazolidincarboxamida 3-fluoroanil¡na (99 mg, 0.893 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 407.1.

EJEMPLO 14 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil propanoil)-A/-(415- dimetil-1 ,3-tiazol-2-il)-3-pirazolidincarboxamida clorhidrato de 2-amino-4,5-dimetil tiazol (147 mg, 0.893 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 423.8.

EJEMPLO 15 (3S)-2-í(2/?)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidrox¡)amino1metil)propanoil)-A/-fenil 3-pirazolidincarboxamida Dos lotes de un intermediario preparado con métodos similares al Ejemplo 1 , Parte A se prepararon de anilina (21 mg, 0.223 mmoles) y anilina (35 mg, 0.379 mmoles). Los lotes se combinaron (70 mg, 0.1 14 mmoles), y el compuesto del título se preparó de acuerdo a métodos similares al Ejemplo 1 , Parte B. LC/MS: (M+H)+: 388.9. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.97 - 1.21 (m, 2 H) 1.37 - 1.65 (m, 5 H) 1.77 (t, J=7.58 Hz, 3H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.44 - 2.69 (m, 1 H) 2.94 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=13.77,3.92 Hz, 1 H) 3.69 - 3.98 (m, 1 H) 4.64 - 4.87 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.15 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.21 -7.33 (m, 2 H) 7.36 - 7.53 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H).

EJEMPLO 16 (3$)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-A/-(5- fluoro-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida 5-fluoro-2-piridinamina (77 mg, 0.690 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 408.1. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.93 - 1.17 (m, 2 H) 1.28 (t, J=12.76 Hz, 1 H) 1.35 - 1.51 (m, 2 H) 1.56 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.80 (br. s„ 2 H) 2.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.39 (br. s., 1 H) 2.75 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 3.51 - 3.75 (m, 2 H) 4.59 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=4.04Hz, 1 H) 7.75 (td, J=8.72, 3.03 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=9.09, 3.79 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 10.48 - 10.70 (m, 1 H).

EJEMPLO 17 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-A/-2- piridinll-3-pirazolidincarboxamida 2-aminopiridina (58.9 mg, 0.626 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 389.9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.16 (dd, J=11.49, 6.95 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J=13.14, 5.81 Hz, 1 H) 1.49 - 1.67 (m, 4 H) 1.72 - 1.97 (m, 4 H)2.27 (td, J=4.80, 2.53 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 1 H) 3.28 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 3.65 - 3.88 (m, 2 H) 4.72 (t, J=7.45Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=7.33, 5.05 Hz, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 1 H) 8.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=4.55 Hz, 1 H).

EJEMPLO 18 (3S)-2-f(2ffl-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A/-3- piridinil-3-pirazolidincarboxamida 3-aminopiridina (56 mg, 0.600 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 389.8. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.24 (m, 2 H) 1.42 (dd, J=13.26, 5.43 Hz, 1 H) 1.48 - 1.68(m, 4 H) 1.68 - 1.98 (m, 4 H) 2.12 - 2.30 (m, 1 H) 2.41 - 2.68 (m, 1 H) 2.94 (dd, J=10.11 , 6.57 Hz, 1 H) 3.21 -3.31 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.68 - 3.83 (m, 2 H) 3.94 (dd, J=9.35, 4.80 Hz, 1 H) 4.62 (q,J=7.49 Hz, 1 H) 7.32 - 7.52 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 1 H) 8.69 - 8.82 (m,1 H).

Los siguientes Ejemplos 19 a 28 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 1 excepto que la suspensión resultante en la Parte A, Ejemplo 1 se trató con el compuesto indicado en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, y ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico) se utilizó como un diastereómero sencillo en vez de ácido 2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi] amino} metil) propanoil]-1-{[(fenilmetil) oxi]carbonil}-3-pirazolidina carboxílico como una mezcla de diastereómeros.

EJEMPL0 19 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -3- piridazinil-3-pirazolidincarboxamida 3-aminopiridazina (54 mg, 0.569 mmoles). LC/MS 390.9.

EJEMPLO 20 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(h¡drox¡)amino]met¡l}propanoil)-W-[4- (trifluorometil)fenil]-3-pirazolidincarboxamida 4-(tr¡fluoromet¡l)anilina (45 mg, 0.279 mmoles) LC/MS: (M+H)+: 456.9.

EJEMPLO 21 (3S)-2-((2/?)-3-c¡clopentil-2-frformil(h¡droxi)amino1metil)propanoil)-Af-(2- fluorofenil)-3-pirazolidincarboxamida 2-fluoroanilina (37 mg, 0.335 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 407.2 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.16 (dd, J=12.51 , 7.71 Hz, 2 H) 1.32 -1.58 (m, 3 H) 1.62 (br. s.,2 H) 1.67 - 1.96 (m, 4 H) 2.21 - 2.42 (m, 1 H) 2.43 -2.64 (m, 1 H) 2.91 (br. s., 1 H) 3.45 - 3.62 (m, 1 H) 3.67 -3.87 (m, 2 H) 3.88 -4.1 1 (m, 1 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 7.01 - 7.28 (m, 3 H) 7.88 (s, 1 H) 7.96 - 8.1 (m, 1 H).

EJEMPLO 22 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-Uformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A/-(6- fluoro-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida 6-fluoro-2-piridinam¡na (28 mg, 0.251 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 408.1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.16 (dd, J=12.51 , 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J=7.71 , 5.68 Hz, 1 H) 1.48 - 1.67 (m, 4 H) 1.71 - 1.96 (m, 4 H) 2.22(td, J=7.20, 3.28 Hz, 1 H) 2.54 (ddd, J=9.54, 6.63, 2.27 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=10.36, 6.57 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J=1 1.12, 5.05 Hz, 1 H) 3.76 (ddd,J=17.18, 7.45, 7.20 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=7.96, 2.40 Hz, 1 H) 7.88 (q, J=7.92 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 1 H).

EJEMPLO 23 (3S)-2-((2ff)-3-ciclopentil-2-{rformil(h¡drox¡)amino1metil)propanoil)-A -r4- (trifluoromet¡l)-2-piridin¡n-3-pirazolidincarboxamida 4-(trifluorometil)-2-piridinamina (46 mg, 0.285 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 458.0.

EJEMPLO 24 (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil propanoil)-/V-(2- piridinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida 2-piridil etilamina (29.2 mg, 0.270 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 404.0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 .14 (dd, J=7.20, 3.92 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J=7.58, 5.56 Hz, 1 H) 1.46 - 1.65 (m, 4 H) 1.70 - 1.94 (m, 4 H) 2.14(qd, J=9.89, 7.45 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=12.63, 6.32 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=10.23, 5.43 Hz, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 4.43 - 4.67 (m, 3 H) 7.33 (dd, J=7.07, 5.31 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.82 (td, J=7.71 , 1.77 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=4.80 Hz, 1 H).

EJEMPLO 25 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-nformil(hidroxi)aminolrrietil)propanoin-A -(6- 2-am¡no-6-metil piridina (52.6 mg, 0.487 mmoles). LC/ S: (M+H)+: 404.3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.20 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 1.07 - 1.30 (m, 1 H) 1.44 (dd, J=7.58, 5.56 Hz, 1 H) 1 .49 - 1.68 (m, 4 H) 1.73 - 1.97(m, 4 H) 2.18 - 2.37 (m, J=4.89, 4.89, 4.74, 2.91 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.53 (ddd, J=6.19, 3.03, 2.91 Hz, 1 H) 2.91 (t, J=10.61 Hz, 1 H) 3.27 (dd,J=7.83, 2.78 Hz, 1 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.64 - 3.84 (m, 2 H) 4.69 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.81 -7.95 (m, 2 H).

EJEMPLO 26 (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -r6- (trifluorometil)-2-piridinin-3-pirazolidincarboxamida 2-am¡no-6-trifluorometil piridina (49.5 mg, 0.305 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 458.2.

EJEMPLO 27 (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-(íformil(hidroxi)amino1metil propano¡n-A/-(4.6- dimetil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida 4,6-dimetil-2-p¡ridinam¡na (39.8 mg, 0.326 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 418.2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.13 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 1.39 (dd, J=13.14, 6.06 Hz, 1 H) 1.45 - 1.64 (m, 4 H) 1.69 - 1.94 (m, 4 H) 2.22 (d,J=10.1 1 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.49 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 2.74 - 2.98 (m, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.56 - 3.81 (m, 2 H) 4.66 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H).

EJEMPLO 28 5-f(r(3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1 metill propanoil)-3- pirazolidinil1carbonil)amino)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo 5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (59.3 mg, 0.377 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 453.0.

EJEMPLO 29 (3S)-/V-(6-Cloro-2-piridinil)-2-((2/? -3-ciclopentil-2- frformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-3-pirazolidinacarboxamida Parte A: (3S)-3-(f(6-cloro-2-piridinil)amino1carbonil)-2-r(2 )-3-ciclopentil-2- ((formiir(fenilmetil)oxi1am¡no)met¡l)propanoill-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido 2-[(2f?)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi] amino}metil)propanoil]-1 -{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidina carboxílico (como una mezcla de diastereómeros enriquecida en ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico) (300 mg, 0.558 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agregó 1-metilimidazol (133 µ?, 1.674 mmoles) y se enfrió a 0 °C. Cloruro de mesilo (56 µ?_, 0.725 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C y se agitó por 1 hr a rt. La mezcla luego se trató con 2-amino-6-cloropiridina (86 mg, 0.67 mmoles). La mezcla de solventes se removió. El residuo se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para producir 268 mg (0.413 mmoles, 74%) del compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 648.3.

Parte B: (3S)-A/-(6-Cloro-2-pindinil)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)aminolmetil} propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; A una solución de (3S)-3-{[(6-cloro-2-piridinil)amino]carbonil}-2- [(2f?)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}met¡l)propanoil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (268 mg, 0.413 mmoles) en metanol (8 mi) se agregó 20% hidróxido de paladio en carbono (80 mg, 0.413 mmoles). La mezcla se hidrogenó bajo presión de balón por 1 h 20 min. y luego se filtró. El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa para producir (3S)-/V-(6-cloro-2-piridinil)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)am¡no]metil}propanoil)-3-pirazolidinacarboxamida (55 mg, 0.129 mmoles, 31 % de rendimiento). LC/MS: (M+H)+: 423.9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.06 - 1.31 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 1 H) 1.47 - 1.69 (m, 4 H)1.69 - 1.98 (m, 4 H) 2.1 1 -2.37 (m, 1 H) 2.40 - 2.66 (m, 1 H) 2.79 - 3.01 (m, 1 H) 3.17 - 3.31 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.61 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (td, J=9.54, 4.93 Hz, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 7.14 (d,J=7.83 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H).

Los Ejemplos siguientes 30 a 42 fueron preparados de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 29 excepto que la mezcla en la parte A fue tratada con el compuesto indicado en vez de 2-amino-6-cloropiridina.

EJEMPLO 30 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-r6- (4-morfolinil)-3-piridinil1-3-pirazolidincarboxamida 6-morfolinop¡r¡d¡n-3-amina (124 mg, 0.67 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 474.8. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.01 - 1.28 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 1 H) 1.50 - 1.69 (m, 4 H) 1.71 - 1.96 (m, 4 H) 2.05 - 2.34 (m, 1 H) 2.46 - 2.62 (m, 1 H) 2.78 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 1 H) 3.40 -3.63 (m, 5 H) 3.63 - 3.83 (m, 6 H) 3.94 (dd, J=9.22, 4.67 Hz, 1 H) 4.58 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=9.09 Hz,1 H) 7.79 - 7.98 (m, 2 H) 8.22 - 8.43 (m, 1 H).

EJEMPLO 31 (3S)-2-(f2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-5- isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida 5-aminoisoquinolina (98 mg, 0.670 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 439.9.

EJEMPLO 32 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)- V-1- isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida 1-aminoisoquinolina (98 mg, 0.670 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 439.8.

EJEMPLO 33 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil)propano¡n-A/-2- quinolinil-3-pirazolidincarboxamida 2-aminoquinolina (97 mg, 0.670 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 439.8. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d ) d ppm 1.02 - 1 .28 (m, 2 H) 1.39 - 1.69 (m, 5 H) 1.71 - 2.00 (m, 4 H)2.20 - 2.46 (m, 1 H) 2.47 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 3.09 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.62 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 (td, J=9.47, 5.05 Hz, 1 H) 4.77 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 1 H) 7.70 (ddd,J=8.46, 6.95, 1.52 Hz, 1 H) 7.79 - 8.00 (m, 3 H) 8.13 - 8.41 (m, 2 H).

EJEMPLO 34 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A;-3- quinolinil-3-pirazolidincarboxamida 3-aminoquinolina (192 mg, 1.33 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 439.9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.01 - 1.30 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 1 H) 1.49 - 1.71 (m, 4 H)1.71 - 2.01 (m, 4 H) 2.17 - 2.36 (m, 1 H) 2.52 - 2.70 (m, 1 H) 2.88 - 3.1 1 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=14.02, 4.42 Hz,1 H) 3.63 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 1 H) 7.44 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 -8.02(m, 2 H) 8.53 - 8.76 (m, 1 H) 8.83 - 9.01 (m, 1 H).

EJEMPLO 35 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidrox¡)amino1metil>propanoilj-A/-^5- F4-(metiloxi)fenin-2-piridinil>-3-pirazolidincarboxamida; Pre-Paso A: 5-f4-(Metiloxi)fenil1-2-piridinamina Un tubo Schlenk secado en horno se cargó con Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmoles), S-Phos (66 mg, 0.16 mmoles), ácido 4-metoxifenil borónico (0.912 g, 6.0 mmoles), K3PO4 anhidro en polvo (1.70 g, 8.0 mmoles) y 2-amino-5-cloropiridina (0.514 g, 4.0 mmoles).

El tubo se tapó con un septo de caucho, se evacuó y se rellenó con N2- A esta mezcla se agregó n-butanol (8 ml_) a través de una jeringa. El septo luego se reemplazó con un tapón roscado de Teflón y se selló el tubo Schlenk. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 24 h. La reacción se enfrió a rt y se filtró por almohadilla de sílice y se lavó con EtOAc para producir el compuesto del título (670 mg, 3.35 mmoles, 84%).

Un procedimiento similar al Ejemplo 29 Partes A y B se utilizó, excepto que 5-[4-(metiloxi)fenil]-2-piridinamina (209 mg, 1.042 mmoles) se usó en vez de 2-amino-6-cloropiridina para tratar la mezcla en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. LC/MS: ( +H)+: 496.1.

EJEMPLO 36 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-/V-(5- r3-(metiloxi)fen¡n-2-piridinil>-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 5-[3-(Metiloxi)fenil1-2-piridinamina Un tubo Schlenk secado en horno se cargó con Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmoles), S-Phos (66 mg, 0.16 mmoles), ácido 3-metoxifenil borónico (0.912 g, 6.0 mmoles), K3PO4 anhidro en polvo (1.70 g, 8.0 mmoles) y 2-amino-5-cloropiridina (0.514 g, 4.0 mmoles).

El tubo se tapó con un septo de caucho, se evacuó y se rellenó con N2- A esta mezcla se agregó n-butanol (8 mL) a través de una jeringa. El septo luego se reemplazó con un tapón roscado de Teflón y se selló el tubo Schlenk. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 24 h. La reacción se enfrió a rt y se filtró por una almohadilla de sílice y se lavó con EtOAc para producir el compuesto del título (538 mg, 2.69 mmoles, 67%).

Un procedimiento similar al Ejemplo 29, Partes A y B se usó, excepto que 5-[3-(metiloxi)fenil]-2-pindinamina (209 mg, 1.042 mmoles) se usó en vez de 2-am¡no-6-cloropirid¡na para tratar la mezcla en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 496.1.

EJEMPLO 37 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A/-5- quinolinil-3-pirazolidincarboxamida 5-aminoquinolina (150 mg, 1.042 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 439.9.

EJEMPLO 38 (3S)-2-((2f?)-3-ciclopent¡l-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)propano¡n-/V-f6- (4-morfolinil)-2-pir¡d¡nill-3-p¡razolidincarboxam¡da Pre-Paso A: 6-(4-Morfolinil)-2-piridinamina 6-Cloro-2-piridinamina (1 g, 7.78 mmoles) se disolvió en morfolina (6.80 ml, 78 mmoles) y se calentó a 225 °C en un reactor de microondas por 60 minutos (~400W; 5 mbar). La reacción se enfrió a rt y se concentró. El producto crudo se tomó en DCM (50 mL). Después de la filtración de los sólidos blancos, el producto crudo se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20-50% EtOAc/hexanos para producir 1 g (5.58 mmoles, 72%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC/MS: (M+H)+: 79.9.

Un procedimiento similar al Ejemplo 29, Partes A y B se usó, excepto que 6-(4-morfolinil)-2-piridinamina (173 mg, 0.967 mmoles) se usó en lugar de 2-amino-6-cloropiridina para tratar la mezcla en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 475.2. H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.27 (m, 2 H) 1.38 - 1.46 (m, 1 H) 1.47 -1.68 (m, 4 1-1)1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.13 - 2.35 (m, 1 H) 2.41 - 2.64 (m, 1 ?) 2.77 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.58 -3.75 (m, 1 H) 3.96 (dt, J=9.47, 4.86 Hz, 1 H) 4.60 - 4.81 (m, 1 H) 6.52 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.83 Hz,1 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H).

EJEMPLO 39 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminoTmetil)propanoil)-/V- (1 ,2,3.4-tetrahidro-5-quinolinil)-3-pirazolidincarboxamida 5-aminoquinolina (150 mg, 1.042 mmoles). LC/MS: ( +H)+: 443.9.

EJEMPLO 40 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)am¡no1metil)propanoil)-/y -8- quinolinil-3-pirazolidincarboxamida 8-aminoquinolina (192 mg, 1.33 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 439.9. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.30 (m, 2 H) 1.36 - 1.65 (m, 5 H) 1.74 (ddd, J=11.87, 7.71 , 4.42 Hz, 1 H) 1.79 - 2.09 (m, 3 H) 2.22 - 2.51 (m, 1 H) 2.51 - 2.71 (m, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 1 H) 3.56 (dd,J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.83 (td, J=13.77, 10.1 1 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.72, 4.42 Hz, 1 H) 7.46 - 7.75 (m, 3 H)7.91 (s, 1 H) 8.20 - 8.43 (m, 1 H) 8.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H).

EJEMPLO 41 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-/V-r5- (4-fluorofenil)-2-piridinin-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 5-(4-Fluorofenil)-2-piridinamina Un tubo Schlenk secado en horno se cargó con Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmoles), S-Phos (66 mg, 0.16 mmoles), ácido 4-fluorobenzeneborónico (0.840 g, 6.0 mmoles), K3PO4 anhidro en polvo (1.70 g, 8.0 mmoles) y 2-amino-5-cloropiridina (0.514 g, 4.0 mmoles).

El tubo se tapó con un septo de caucho, se evacuó y se rellenó con N2.

A esta mezcla se agregó n-butanol (8 mL) a través de una jeringa. El septo luego se reemplazó con un tapón roscado de Teflón y se selló el tubo Schlenk. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 24 h. La reacción se enfrió a rt y se filtró por una almohadilla de sílice y se lavó con EtOAc para producir el compuesto del título (594 mg, 3.16 mmoles, 79%).

Un procedimiento similar al Ejemplo 29, Partes A y B se usó, excepto que en la Parte A DMF se usó en lugar de diclorometano y 5-(4-fluorofenil)-2-piridinamina (105 mg, 0.558 mmoles) se usó en lugar de 2-amino-6-cloropiridina, para proporcionar el compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 483.9.

EJEMPLO 42 (3S)-2-f(2/?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoin-A/-r6- (metiloxi)-1 ,5-naftiridin-3-in-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 6-(Metiloxi)-1 ,5-naftiridin-3-amina 4-bromo-6-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-3-amina disuelto (como se preparó en WO2006081 179 A1) (372 mg, 1.464 mmoles) en metanol. Se agregó bicarbonato de sodio (246 mg, 2.93 mmoles) seguido por 10% de paladio en carbono (312 mg, 0.293 mmoles). La mezcla mezcla se limpió con nitrógeno y se hidogenó bajo presión de balón por 1 h. Después 1 h, se filtró mezcla de reacción y se concentró para producir 155 mg (0.885 mmoles, 60 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4.05 (s, 3 H) 6.90 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H).

Un procedimiento similar al Ejemplo 29, Partes A y B se usó, excepto que en la Parte A DMF se usó en lugar de diclorometano, 6-(metiloxi)-1 ,5-naftirifdin-3-amina (65.2 mg, 0.372 mmoles) se usó en lugar de 2-amino-6-cloropiridina, y ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1 -{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico) se usó como un diastereómero sencillo en lugar de ácido 2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi] amino} metil) propanoil]-1 -{[(fenilmetil) oxi]carbonil}-3-pirazolidina carboxílico como una mezcla de diastereómeros para proporcionar el compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 470.8. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.20 (br. s., 2 H) 1.30 (br. s., 1 H) 1.37 - 1.53 (m, 1 H) 1.53 -1.73 (m, 4 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.86 - 2.10 (m, 3 H) 2.25 (br. s., 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 3.01 (br. s„ 1 H) 3.54 (d,J=10.61 Hz, 1 H) 3.78 - 3.95 (m, 1 H) 4.71 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=14.27, 8.97 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 8.01 (dd, J=17.68, 8.84 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.65 - 8.88 (m, 1 H).

EJEMPLO 43 (3S)-2-f(2 ?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(5- fluoro-1-óxido-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida Parte A: (3S)-2-r(2 )-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)ox¡1amino}metil)propanoin-3-{f(5-fluoro-2-piridiniOaminolcarbonilM -pirazolidinacarboxilato de fenilmetílo A una solución de ácido 2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi] carbon¡l}-3-pirazolidina carboxílico ácido (600 mg, 1.116 mmoles) en diclorometano (7 mi) se agregó 1-metilimidazol (374 µ?, 4.69 mmoles) y se enfrió a 0 °C. Cloruro de mesilo (112 µ?_, 1.451 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó por 30 min a rt. La mezcla luego se trató con 2-am¡no-5-fluoropiridina (163 mg, 1.451 mmoles). La mezcla de solventes se removió. El residuo se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para producir 101 mg (0.160 mmoles, 14%) del compuesto del título. LC/MS: ( +H)+: 632.2.

Parte B: 2-r(2R)-3-c¡clopentil-2-((formil[(fenilmetil) oxilamino) metil)propano¡l1-3-{r(5-fluoro-1-óxido-2-pirid¡nil)amino1carbonil}-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil [(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-3-{[(5-fluoro-2-piridinil) amino] carbonil}-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (101 mg, 0. 6 mmoles) en DCM (4 mL) enfriado a 0 °C se agregó mCPBA (107 mg, 0.48 mmoles, 77 % en peso) y se agitó por 16 hr. La reacción se templó por la adición de ?ß??? sat. ac. y se extrajo en diclorometano. El solvente orgánico se removió para dar el producto crudo que fue usado sin purificación adicional para producir 104 mg (0.161 mmoles, 100%) del compuesto del título como una espuma. LC/MS: (M+H)+: 648.2.

Parte C: (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -(5-fluoro-1-óxido-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida A una solución de 2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]amino}metil)propanoil]-3-{[(5-fluoro-1-óxido-2-piridinil)amino]carbonil}-1- pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (104 mg, 0.161 mmoles) en metanol (4 mi) se agregó 20% de hidróxido de paladio en carbono (50 mg, 0.161 mmoles). La mezcla se hidrogenó bajo presión de balón por 1 h y luego se filtró. El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa para producir (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(5-fluoro-1-óxido-2-piridinil)-3-pirazolidinacarboxamida (13 mg, 0.028 mmoles, 18 % de rendimiento). LC/MS: (M+H)+: 423.8. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.00 - 1.27 (m, 2 H) 1 .39 - 1.69 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H)2.25 - 2.45 (m, 1 H) 2.45 - 2.64 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 - 3.30 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=14.02, 4.42 Hz,1 H) 3.74 - 3.88 (m, 1 H) 3.98 (td, J=9.28, 4.93 Hz, 1 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 7.37 -7.54 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.37 - 8.60 (m, 2 H).

EJEMPLO 44 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)- V-(5- metil-2-piridinil)-3-pirazolidinacarboxamida Parte A: (3S 2-r(2R)-3-ciclopentil-2-({formiir(fenilmetil)oxilamino) metil)propanoil1-3-{f(5-metil-2-piridini^ de fenilmetilo Lote 1 : A una solución de ácido 2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)propano¡l]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (250 mg, 0.465 mmoles) en D F (3.5 mi) se agregó 1-metilimidazol (156 µ?, 1.953 mmoles) y se enfrió a 0 °C. Cloruro de mesilo (40 µ?, 0.512 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó por 40 min. a rt. La mezcla luego se trató con 6-amino-3-picolina (60 mg, 0.558 mmoles). La mezcla de solventes se removió. El residuo se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para producir 94 mg (0.150 mmoles, 32%) del compuesto del título.

Serie 2: A una solución de ácido 2-[(2f?)-3-ciclopent¡l-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (290 mg, 0.539 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se agregó ?,?-düsopropiletilamina (470 µ?, 2.7 mmoles) y cloruro de and 2,4,6-triclorobenzoilo (0.101 mL, 0.647 mmoles). La mezcla se agitó por 2 h y luego el solvente se evaporó. El residuo luego fue diluido con tolueno (3 ml_). La suspensión resultante se trató con 6-amino-3-picolina (64 mg, 0.593 mmoles) seguido por DMAP (13.2 mg, 0.108 mmoles). Después de 18 h, la mezcla de solventes se removió. El residuo se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para producir 48 mg (0.076 mmoles, 14%) del compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS: (M+H)+: 628.5.

Parte B: (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2- {fformil(hidroxi)amino1metil}propano¡l)-/\/-(5-metil-2-piridinil)-3-pirazolidinacarboxamida A una solución de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-3-{[(5-metil-2-piridinil)amino]carbonil}-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (combinada de la Parte A, Lotes 1 y 2, 142 mg, 0.226 mmoles) en metanol (6 mi) se agregó 20% hidróxido de paladio en carbono (70 mg, 0.226 mmoles). La mezcla se hidrogenó bajo presión de balón por 1 h 30 min. y luego se filtró. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para producir (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(5-metil-2-piridinil)-3-pirazolidina carboxamida (68 mg, 0.170 mmoles, 75 % de rendimiento). LC/MS: (M+H)+: 404.0.1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.06 - 1.26 (m, 2 H) 1.35 -1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.17 - 2.31 (m, 3 H) 2.45 - 2.64 (m, 1 H) 2.80 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.66 - 3.84 (m, 2 H) 3.95 (dt, J=9.35, 4.67 Hz, 1 H) 4.70 (td, J=7.96, 4.04 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.08, 2.02 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H).

EJEMPLO 45 (3S)-2-f(2ff)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)- V-(1- óxido-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida Parte A: (3S)-2-r(2f?)-3-ciclopentil-2-((formiir(fenilmetil)oxil amino)metil)propano¡l1-3-(f(1-óxido-2-piridinil)aminolcarbonil}^ pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({form¡l[(fenilmetil)oxi]amino}metil)pro pirazolidina carboxílico (176 mg, 0.327 mmoles) en DMF (2 mi) se agregó 1-metilimidazol (52 µ?, 0.655 mmoles) y se enfrió a 0 °C. Cloruro de mesilo (27 µ?_, 0.344 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó por 30 min seguido por la adición de 2-amino piridina N-óxido (36 mg, 0.327 mmoles). La reacción se calentó a rt. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con metanol, y se purificó por HPLC de fase inversa para producir 105 mg (0.167 mmoles, 51 %) del compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 629.8.

Parte B: (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2- {fformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-/\/-(1-óxido-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida A una solución de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]amino}metil)propanoil]-3-{[(1-óxido-2-piridinil)am¡no]carbonil}-1-pirazolidina carboxilato de fenilmetilo (105 mg, 0.167 mmoles) en metanol (10 ml) se agregó 10% paladio en carbono (17.75 mg, 0.017 mmoles). La mezcla se hidrogenó bajo presión de balón por 72 h y luego se filtró. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para producir (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propano¡l)-A/-(1-óx¡do-2-piridinil)-3-pirazolidinacarboxamida (35 mg, 0.086 mmoles, 52 % de rendimiento). LC/MS: (M+H)+: 06.4.1H RMN (400 MHz, METANOL-04) d ppm 1.07 - 1 .28 (m, 3 H) 1.39 - 1.69 (m, 5 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H)1.84 - 2.02 (m, 2 H) 2.29 - 2.46 (m, 1 H) 2.46 - 2.64 (m, 1 H) 2.84 - 3.00 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.46 - 3.61 (m, 1 H) 3.76 - 3.90 (m, 1 H) 3.93 - 4.14 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 7.10 - 7.34 (m, 1 H) 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.34 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H).

Los siguientes Ejemplos 46 a 49 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 45 excepto que a al mezcla en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de 2-amino piridina N-óxido.

EJEMPLO 46 6-({r(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil) propanoil) -3- pirazol¡d¡nil1carbonil)amino)-2-piridinacarboxilato de metilo 6-amino-2-piridinecarboxilato de metilo (43.9 mg, 0.288 mmoles). LC/MS: (M+H)+: 447.9.

EJEMPLO 47 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxí)amino1metil)propanoil)-A/-(5- metil-3-isoxazolil)-3-pirazolidincarboxam¡da 5-metil-3-isoxazolamina (29.9 mg, 0.305 mmoles. LC/MS: (M+H)+: 394.2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.27 (m, 2 H) 1.41 (dd, J=7.71 , 5.43 Hz, 1 H) 1.52 - 1.69 (m, 4 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 2.10 -2.31 (m,J=7.23, 4.78, 4.78, 2.65 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=10.11 , 6.57 Hz, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.62 - 3.84 (m, 2 H) 4.61 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H).

EJEMPLO 48 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-/V-(2- fluoro-3-piridinil)-3-pirazolid¡ncarboxamida Ejemplo 48 se preparó de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 45 excepto que a la mezcla en la Parte A se agregó 3-amino-2-fluoropiridina en lugar de 2-amino piridina N-óxido, e hidróxido de paladio en carbono se usó en la Parte B en lugar de paladio en carbono. LC/MS: (M+H)+: 408.1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.16 (dd, J=12.13, 7.07 Hz, 2 H) 1.39 - 1.47 (m, 1 H) 1.48 - 1.67 (m, 4 H) 1.71 - 1.96 (m, 4 H) 2.20 - 2.40 (m,1 H) 2.44 - 2.64 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=10.36, 6.57 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 3.65 - 3.86 (m, 2 H) 4.75 (td, J=7.96, 3.54 Hz, 1 H) 7.30 (dd,J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=17.68, 1.52 Hz, 1 H).

EJEMPLO 49 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-ÍTformil(hidroxi)amino1metil|propanoil)-A -(1 - óxido-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 4-Pirimidinamina 1 -óxido Un matraz de fr equipado con a barra de agitación se cargó con 4-aminopirimidina (462 mg, 4.86 mmoles) en diclorometano (DCM) (25 mL). A esto se agregó m-CPBA (1 198 mg, 5.34 mmoles). Después 2, la mezcla se concentró y se purificó por lavado por una almohadilla de sílice eluyendo con 80:20:1 :DCM:MeOH:NH4OH para producir 350 mg (3.15 mmoles, 65%) del compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 1 1 1.8.

Un procedimiento similar al Ejemplo 45, Partes A y B se usó, excepto que 4-pirimidinamina 1-óxido (124 mg, 1.1 16 mmoles) se usó en lugar de 2-amino piridina N-óxido para tratar la mezcla en la Part A, para proporcionar el compuesto del título. LC/MS: (M+H)+: 407.3.

EJEMPLO 50 (3S)-AM ?-? ,2,3-Benzotriazol-5-il-2-((2fl)-3-ciclopentil-2- (rformil(hidroxi)aminol metil)propanoil)-3-pirazolidincarboxamida Parte A: (3S)-3-f(1 H-1 ,2.3-benzotriazol-5-ilamino)carbonin-2-f(2R)-3-c¡clopentil-2-({formilf(fenilmetil)oxi1amino)metil)propanoill-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3- pirazolidina carboxílico (103.1 mg, 0.192 mmoles), 1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-amina (56.6 mg, 0.422 mmoles), y N-metilmorfolina (46.4 µ?, 0.422 mmoles) en acetonitrilo (1.87 mi) se agregó D TMM tetrafluoroborato (69.2 mg, 0.211 mmoles). La solución se agitó por 3 días, y luego se concentró al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml_), y se lavó con HCL 1 N ac. (50 ml_), seguido por 5% de NaHC03 ac. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por RPLC de Gilson (20% a 90% MeCN en agua, 8 min gradiente), y las fracciones deseadas se combinaron, y se concentró al vacío. El residuo se azeotropizó con MeOH (2 x 30 mL) para dar (3S)-3-[(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-ilamino)carbonil]-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (87.2 mg, 0.133 mmoles, 69.6 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LC/MS: (M+H)+: 654.5.

Referencia para DMTMM tetrafluoroborato: Raw, S. A.

Tetrahedron Lett. 2009, 50, 946.

Parte B: (3S)-/V-1 HA ,2,3-Benzotriazol-5-il-2-((2R)-3-ciclopentil-2- (fformil(hidroxi)aminol metil)propanoil)-3-pirazolidincarboxamida A una solución de (3S)-3-[(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-ilamino)carbonil]-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({form¡l[(fenilmetil)oxi]amino}met¡l)propano¡l]-1-pirazol¡d¡nacarboxilato de fenilmetilo (87.2 mg, 0.133 mmoles) en metanol (2.7 ml) se agregó 20% de hidróxido de paladio en carbono, 50% agua (18.73 mg, 0.133 mmoles). La mezcla se hidrogenó bajo presión de balón por 3 h, y luego fue se filtró por una membrana de 0.2 pm de PTFE. La solución se concentró al vacío, y el residuo se azeotropizó con EtOAc (10 mL). El residuo se trituró con 30% EtOAc en hexanos, y el sólido fue recolectado por filtración al vacío para dar (3S)-N-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-il-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidrox¡)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinacarboxamida (43.2 mg, 0.101 mmoles, 75% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS: (M+H)+: 430.1.

EJEMPLO 51 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-1- metil-N-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida Parte A: 4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-Dimetiletilo Un matraz de fr de 1 L se cargó con t-butilacrilato (1 1.33 mL, 78 mmoles) en tolueno (100 mL) y tetrahidrofurano (THF) (100 mL). A esto se agregó por un embudo de adíciónTMS-diazometano (50.5 mL, 101 mmoles) por goteo durante 25 minutos bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 25° C por 4.5 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano (70 mL) y se enfrió en un baño de hielo. A esta solución se agregó TFA (7.21 mL, 94 mmoles) disuelto en 30 mL de diclorometano por un embudo de adición. Después de terminar la adición la mezcla se agitó a 25 °C por 0.5 h. El solvente se evaporó y el residuo se neutralizo por la adición de NaHC03 sat y se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna gel de sílice automatizada (columna: 120 g, 0-38% acetato de etilo en hexano, 34 min). El solvente se removió bajo presión reducida para producir 8 g (47 mmoles, 60%) de 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo como un aceite amarillo pálido. LC-MS (ES) m/e 171.1 (M + H)+.

Parte B: 4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 l5-d¡carboxilato de Bis( 1 ,1 -dimetilo) Boc-anhídrido (18.27 mL, 78.67 mmoles) y 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (8 g, 47.0 mmoles) se disolvieron en diclorometano (DCM) (71 mL). A esta mezcla se agregó TEA (13.10 mL, 94 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 72 h. La solución de la reacción se lavó con HCI 1 (1 x 500 mL), se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó cromatografía en columna de gel de sílice automatizada (columna de 300g: 0-50% de acetato de etilo en hexano) para producir 8.89 g ( 32.9 mmoles, 70%) de 4,5-dihidro- H-pirazol-1 ,5-dicarboxilato de bis(1 ,1 -dimetilo) como un aceite amarillo pálido. LC-MS (ES) m/e 271.2 (M + H)+.

Parte C: Pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 ,5-dicarboxilato de bis(1 , 1 -dimetilo) (8.5 g, 31.4 mmoles) se disolvió en ácido acético (50 mL) y la solución se enfrió en un baño de agua helada. Cianoborohidruro de sodio (3.95 g, 62.9 mmoles) se agregó en la mezcla de reacción en porciones bajo N2. La reacción se agitó a 25 °C por 2 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que se diluyó con acetato de etilo (208 mL) y solución saturada de a2C03 (140 ml_). El producto crudo se extrajo en la solución de acetato de etilo y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir 7 g (25.7 mmoles, 82%) de pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo como un aceite incoloro. LC-MS (ES) m/e 273.3 (M + H)+.

Parte D: 2-metil-1 ,5-pirazolidinadicarboxilato de bis(1.1-dimetiletilo) A una solución de pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo (7 g, 25.7 mmoles) disuelta en 1 ,2-dicloroetano (DCE) (80 ml_) se agregaron HCHO (2.224 g, 69.4 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (14.71 g, 69.4 mmoles), y ácido acético (8 ml_). La reacción se agitó a rt por el tiempo apropiado. El solvente luego fue removido y el residuo se diluyó con DCM y NaHCC>3 saturado (150 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SC»4, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir 4g (13.97 mmoles, 54.3 % de rendimiento) de 2-metil-1 ,5-pirazolidinadicarboxilato de bis(1 ,1 -dimetiletilo) como un aceite amarillo pálido. LC-MS (ES) m/e 287.1 (M + H)+.

Parte E: Acido 1-Metil-3-p¡razolid¡nacarboxílico A una solución de 2-metil-1 ,5-p¡razolid¡nadicarboxilato de bis(1 , 1-dimetiletilo) disuelto en diclorometano (DCM) (25 mL) se agregó TFA (30.7 mL, 398 mmoles) y agua (3.59 mL, 199 mmoles). La reacción se agitó a rt y se vigiló por LCMS. Cuando la reacción se consideró completa, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que se azeotropizó de tolueno (50 mL X 3) para eliminar el TFA y el agua. El producto crudo se obtuvo como un aceite incoloro (97% de rendimiento basado en la sal de TFA), que fue usada directamente para el paso siguiente. LC-MS (ES) m/e 130.9 (M + H)+.

Parte F: Acido (3S)-2-rí2R)-3-ciclopentil-2- ((formiir(fenilmetil)oxilamino)metinpropanoin-1-metil-3-pirazolidinacarboxilico A una solución de fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (3.14 g, 10.21 mmoles) en DMF (10mL) se agregó ácido 1-metil-3-pirazolidinacarboxílico (1.727 g, 13.27 mmoles) y DIPEA (14.23 mi, 82 mmoles) en DMF (30mL) . La solución se agitó a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó con solución sat. de NH4CI (2 x 30 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc seguido por CHC iMeOH: 80:20. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo amarillo pálido que se purificó via HPLC de fase inversa (30x1 OOmm, 10 min, 30-95% MeCN en H20, 45 ml/min) para producir 1.1g (2.63 mmoles, 26%) de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-metil-3-pirazolidinacarboxílico como un sólido blanco.

Parte G: (3S)-2-í(2R)-3-ciclopent¡!-2-((formil r(fenilmetil)oxilamino)metil)propanoil1-1-metil-N-4-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida 1-Metilimidazol (38.2 µ?, 0.479 mmoles) se agregó en una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formiltífenilmeti oxilaminoJmeti propanoilJ-l-^fenilmeti oxiJcarbonil^S-pirazolidina carboxílico (100 mg, 0.240 mmoles) en 1.0 mi de DMF. La solución se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (24.26 µ?, 0.311 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. luego se agregó 4-aminopirimidina (34.2 mg, 0.359 mmoles) disuelta en otro 1.0 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó por 3.5 h a rt. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-metil-N-4-pirimidinil-3- pirazolidinacarboxamida (95 mg, 0.192 mmoles, 80%) como una espuma sólida. LC-MS (ES) m/e 495.3 (M + H)+.

Parte H: (3S)-2-((2R)-3-c¡clopentil-2-(fformil(h¡droxi)amino1metil>propanoil)-1-metil-N-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-metil-N-4-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida (120 mg, 0.243 mmoles) se disolvió en metanol (14 ml_). A esta mezcla se agregó hidróxido de paladio en carbono (34.1 mg, 0.049 mmoles). La mezcla de reacción se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-4-p¡rimidinil-3-pirazolidinacarboxamida (70 mg, 0.173 mmoles, 71.3 % de rendimiento) como un sólido espumoso blanco.

LC-MS (ES) m/e 405.3 (M + H)+.

EJEMPLO 52 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-irformil(hidroxi)amino1metil)propanoin-N-(5- fluoro-2-piridinil)-1-metil-3-pirazolidincarboxamida Parte A: 1-Metilimidazol (38.2 µ?, 0.479 mmoles) se agregó en una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil- 2({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidina carboxílico (100 mg, 0.240 mmoles) en 1.0 mi de DMF. La solución se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (24.26 µ?, 0.31 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C y luego se agregó 5-fluoro-2-pirid¡namina (40.3 mg, 0.359 mmoles) disuelto en otro 1.0 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó por 3.5 h a rt. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)propanoil]-N-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metil-3-pirazolidinacarboxamida (84 mg, 0.164 mmoles, 68.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ES) m/e 512.3 (M + H)+.

Parte B: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{íformil(hidroxi)amino]metil)pro pirazolidincarboxamida (3S)-2-[(2R)-3-c¡clopentil-2 ({formil[(fenilmetil)ox¡]am¡no}met¡l)propan oil]-N-(5-fluoro-2-p¡ridin¡l)-1-met¡l-3-pirazolidinacarboxamida (84 mg, 0.164 mmoles) se disolvió en metanqi (9.66 mi). A esta mezcla se agregó 20% hidróxido de paladio en carbono (23.06 mg, 0.033 mmoles). La mezcla de reacción se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metil-3-pirazolidinacarboxamida (40 mg, 0.095 mmoles, 57.8 % de rendimiento) como un sólido espumoso blanco.

LC-MS (ES) m/e 422.1 (M + H)+.

Las siguientes Ejemplos 53 a 57 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 52 excepto que a la solución en la Parte A se agregó el compuesto indicado (disuelto en 1.0 mi de DMF en caso de ser necesario) en vez de 5-fluoro-2-piridinamina.

EJEMPLO 53 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-1- metil-N-2-pirazinil-3-pirazolidincarboxamida 2-aminopirazina (34.2 mg, 0.359 mmoles). LC-MS (ES) m/e 405.3 (M + H)+.

EJEMPLO 54 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-1- metil-N-r2-(metiloxi)-4-pirimidinin-3-pirazolidincarboxamida 2-(metiloxi)-4-pirimidinamina (67.4 mg, 0.539 mmoles). LC-MS (ES) m/e 435.3 (M + H)+.

EJEMPLO 55 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-1- metil-N-f6-(metiloxi)-2-pirazinil1-3-pirazolidincarboxamida 6-(metiloxi)-2-pirazinamina (67.4 mg, 0.539 mmoles). LC-MS (ES) m/e 435.4 (M + H)+.

EJEMPLO 56 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-N-(6- fluoro-2-piridinil)-1-metíl-3-pirazolidincarboxamida 6-fluoro-2-piridinam¡na (60.4 mg, 0.539 mmoles). LC-MS (ES) m/e 422.1 (M + H)+.

EJEMPLO 57 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-N-(3- fluoro-4-piridinil)-1-metil-3-pirazolidinacarboxamida 3-fluoro-4-p¡r¡dinamina (60.4 mg, 0.539 mmoles). LC-MS (ES) m/e 422.0 (M + H)+.

EJEMPLO 58 (3S)-2-((2R)-3-c¡clopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-1- metil-N-f3-(metiloxi)-2-pirazin¡n-3-pirazolidlncarboxamida Parte A: (3S)-2-r(2R)-3-ciclopentil-2-((formilf(fenilmetinoxilamino)rnetil) propanoill-1-metil-N-f3-(metiloxi)-2-pirazin¡n-3-pirazolidina carboxamida 4-Metilmorfolina (47.4 µ?, 0.431 mmoles) se agregó en una solucióin de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenillmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinecarboxílico (150 mg, 0.359 mmoles) y 4-[4,6-bis(metiox¡)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-met¡lmorfolin-4-io (141 mg, 0.431 mmoles) en acetonitrilo (5.94 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C y se agitó a 0 °C por 15 min. A la mezcla de reacción se agregó 3-(metiloxi)-2-pirazinamina (67.4 mg, 0.539 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 2 días a rt. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con solución saturada de NaHC03l seguido por salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se removió para dar a residuo que fue redisuelto en DMF(3.75 mi) y se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-metil-N-[3-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidina carboxamida (96 mg, 0.183 mmoles, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ES) m/e 525.5 (M + H)+.

Parte B: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)pro pirazolidincarboxamida (3S)-2-[(2R)-3-ciclopent¡l-2-({form¡l[(fen¡lmetil)ox¡]am¡no}metil) propano¡l]-1-met¡l-N-[3-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidinacarboxamida (96 mg, 0.183 mmoles) se disolvió en metanol (11 mL). A esta mezcla se agregó 20% hidróxido de paladio en carbono (26.8 mg, 0.038 mmoles). La mezcla de reacción se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2. Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-[3-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidinacarboxamida (45 mg, 0.104 mmoles, 54.3 % de rendimiento) como un sólido espumoso blanco. LC-MS (ES) m/e 435.4 (M + H)+.

EJEMPLO 59 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil propanoil)-A/-4- pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida Método A Parte A: 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1.1-Dimetiletilo ,1-Dimetiletil 2-propenoato (10.25 mi, 70 mmoles) se agregó a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y se cargó con tolueno (100 mi) y tetrahidrofurano (THF) (100 mi) bajo nitrógeno, y luego se agregó TMS-Diazometano (42.0 mi, 84 mmoles). Después de 4h, los solventes de reacción y el exceso de TMS-Diazometano se removieron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (150 mL). TFA (6.26 mi, 84 mmoles) se agregó a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por la noche. Después de este tiempo, la reacción se templó con Na2C03 sat. y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre a2S04- El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto crudo como un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (Combiflash, columna de 120g, hexano/acetato de etilo 0-30% 60min) para producir el producto deseado 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (9.7 g, 81 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Parte B: 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 ,5-dicarbox¡lato de Bis(1 ,1 -dimetiletilo) A una solución de 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (9.7 g, 57.0 mmoles) y bicarbonato de b¡s(1 ,1 -dimetiletilo) (14.93 g, 68.4 mmoles) en diclorometano (86 mi) se agregó trietilamina (15.89 mi, 114 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 4 días a 25 °C. La solución de reacción luego se lavó con HCI 1 N (1 X 500mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, columna: 220g, 0-50% acetato de etilo en hexano, 60 min) para producir el producto deseado como un aceite amarillo claro.

Parte C: Pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo 4,5-dihidropirazol-1 ,5-d¡carbox¡lato de di-ter-butilo (12.65 g, 46.8 mmoles) se disolvió en ácido acético (69.2 mi), y la solución se enfrió en un baño de agua. Cianoborohidruro de sodio (5.88 g, 94 mmoles) se agregó por porciones bajo N2. La reacción se agitó a 25 °C por 5 hrs. El solvente luego fue removido bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se diluyó con EtOAc (150 mL), y Na2C03 (sat.) (100 mL) se agregó con cautela a la solución. Las capas se separaron y la solución ac. se extrajo con EtOAc (2 X 30 mL), y los orgánicos se secaron sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto crudo pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo (12.74 g) como un aceite amarillo claro, que fue usado directamente en el siguiente paso.

Parte D: Pirazolidina-1 ,2,3-tricarboxilato de 1-Bencil 2,3-di-ter-butilo Sat. ac. K2C03 (210 mL) se agregó en una solución de cloroformato de bencilo (12.0 mi, 84 mmoles) y pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo crudo (12.74 g, asumido 46.8 mmoles) en acetonitrilo (137 mi) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4.5 hrs. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 100 mL), y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. Los solventes se removieron al vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, Columna: 220g; 0-35% de acetato de etilo en hexano; 60 min) para proporcionar el producto deseado de pirazolidina-1 ,2,3-tricarboxilato de 1-bencilo 2,3-di-ter-butilo (14.15 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanco.

Parte E: Acido 1 -(í(fenilmetil)oxi1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico 2,3-di-tert-butil pirazolidina-1 ,2,3-tricarboxilato de 1-bencilo (14.15 g, 34.8 mmoles) se disolvió en diclorometano (68.6 mi) bajo N2 at temperatura ambiente. TFA (80 mi, 1045 mmoles) y agua (9.41 mi, 522 mmoles) luego se agregaron en una porción. La reacción se agitó a 25 °C por 2 días. El solvente luego fue removido bajo presión reducida para dar ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (8.72 g, 34.8 mmoles, 100% de rendimiento).

Parte F: fluroruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ((formil[(fenilmetil)oxi1am¡no}metil)propanoilo 2,4,6-Trifluoro-1 ,3,5-triazina (10.7 g, 79 mmoles) se agregó en una solución de piridina (6.4 mi, 79 mmoles) y ácido (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico (WO 2009061879) (22 g, 72.0 mmoles) en diclorometano (348 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó por la noche. Diclorometano (300 mL) se agregó a la solución de reacción, seguido por 1000 mL de 5% de ácido cítrico, y la mezcla se filtró. Los sólidos se lavaron con DCM (300 mi). La capa orgánica del filtrado se separó y se lavó con NaHC03 sat. (2 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir un aceite amarillo, que se purificó by cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, Columna: 220g; 0-20% de acetato de etilo en hexano; 50 min) para proporcionar fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (14.32 g, 64.7% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Parte G: Acido (3S)-2-r(2R)-3-ciclopentil-2- ((formiir(fen¡lmetil)oxilamino)met¡l)propanoill-1-(f(fenilmetil)oxi1carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico Fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (8.18 g, 26.6 mmoles) se agregó en una solución de ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (8.65 g, 34.6 mmoles) en diclorometano (85 mi), y seguido por base de Hunig (23.2 mi, 133 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 5 hrs. La reacción luego fue diluida con DCM (50 mi), y ácido acético (6 mi) se agregó. La solución resultante se lavó con NH4CI acuoso (2 X2 OOmL). La solución acuosa se extrajo con DCM (2 X 100mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04) se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash, Columna: 220g; 0-100% acetato de etilo en hexano; 40 min). Los primeros 2/3 de las fracciones eluidas se combinaron, y el solvente se removió para dar un residuo. Acetonitrilo (~5 mi) se agregó al residuo. El diastereómero del ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico permaneció como un sólido blanco. El sólido blanco se filtró, se lavó con MeCN (3 X 0.5mL), y se secó al aire para dar ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico como un sólido blanco (1.94 g). El solvente se removió de los filtrados, y se agregó acetato de etilo. El sólido se precipitó de nuevo, y el solvente se removió por filtración para dar otra porción del ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico como un sólido blanco (274 mg). Los filtrados se secaron para dar un residuo aceitoso. El residuo aceitoso se disolvió en acetato de etilo (5 mi), hexano se agregó, y el solvente se decantó para dar un residuo. Este procedimiento se repitió varias veces para producir otra porción del sólido ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3- pirazolidinacarboxílico (250 mg). Los tres lotes de producto deseado se combinaron para formar el lote final de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (2.46 g, 17.% de rendimiento).

Parte H: (3S)-2-r(2R)-3-ciclopentil-2-((formilf(fen¡lmet¡l)oxi1amino)metil)propano¡H-3-í(4-pirimidinilamino)carbonin-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo 1-Metilimidazol (0.53 mi, 6.7 mmoles) se agregó en una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (1.2 g, 2.23 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (15.9 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (0.18 mi, 2.34 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. Luego 4-pirimidinamina (0.255 g, 2.68 mmoles) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó por 1h a temperatura ambiente. La solución de la reacción se purificó via HPLC de fase inversa (Gilson) para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-3-[(4-pirimidinilamino)carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (1.21 g, 88% de rendimiento).

Parte I: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-N-4-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida Una mezcla de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-3-[(4-pirimidinilamino)carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (1.21 g, 1.96 mmoles) y catalizador de Pearlman (0.276 g, 0.39 mmoles) en metanol ( 09 mi) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a 25 °C. Después de 2 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. Purification por HPLC de fase inversa (Gilson) proporcionó (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-4-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida (554 mg, 70% de rendimiento).

Método B (3S)-2-(í2ft)-3-ciclopentil-2-(íformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-/V-4-pirimidinil-3-pir^^ Parte A: (3S)-2-f(2R)-3-ciclopentil-2-((formiir(fenilmetinoxilamino) metil)propanoill-3-[(4-pirimidinilamino)carbonill-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo 1-Met¡l¡midazol (1.78 mL, 22.3 mmoles) se agregó en una solución de ácido * (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fen¡lmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (4 g, 7.4 mmoles) en diclorometano (50.8 mL). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de metanosulfonilo (0.6 mL, 7.8 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó 4-pirimidinamina (849 mg, 8.9 mmoles) y la agitación continuó por 1.5 h a temperatura ambiente. La solución de la reacción se filtró para eliminar 4-pirimidinamina sin reaccionar, y el filtrado se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en una solución mezclada de acetato de etilo y acetonitrilo, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (CombiFlash; Columna: 220g; 0-85% acetato de etilo en hexano; 60 min). El solvente se removió bajo presión reducida para producir el producto deseado, fenilmetil (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil -2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-3-[(4-pir¡midinilamino)carbonil]-1 -pirazolidinacarboxilato (4.22 g, 92 % de rendimiento). (ES+) m/z 615.2 (MH+).

Parte B: (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-([formil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-/\/-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida Una mezcla de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]am¡no} metil)propanoil]-3-[(4-pirimidinilamino)carbonil]-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (4.22 g, 6.87 mmoles) y catalizador de Pearlman (964 mg, 1.37 mmoles) en metanpl (381 mL) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a 25 °C. Después de 2 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó por RP-HPLC para proporcionar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-4-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida como un sólido espumoso (1.8 g, 67% de rendimiento). El material fue disuelto y fue evaporado del acetonitrilo (2 X 5 mL) para proporcionar un sólido blanco. MS (ES+) m/z 391.2 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.06 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 - 1.47 (m, 1 H) 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.69 - 1.97 (m, 4 H) 2.15 - 2.29 (m, 1 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 - 3.85 (m, 1 H) 3.94 (dt, J=9.41 , 4.77 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.17 (dd, J=6.06, 1.26 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.60 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H).

Las siguientes Ejemplos 60 a 82 se prepararon de acuerdo con un método similar a ese revelado en el Ejemplo 59, Método B, excepto que a la mezcla de reacción en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de 4-pirimidinamina.

EJEMPLO 60 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)am¡no1metil)propano¡l)-A/-2- pirazinil-3-pirazolidincarboxamida 2-p¡razinamina (58.4 mg, 0.614 mmoles). MS (ES+) m/z 391.3 (MH+).

EJEMPLO 61 (3S)-2-((2/? -3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoin-A/-4- piridinil-3-pirazolidincarboxamida 4-piridinamina (38.5 mg, 0.409 mmoles). MS (ES+) m/z 390.3 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.33 -1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.98 (m, 4 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 - 3.93 (m, 3 H) 4.59 (q, J=7.75 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.26 (s, 0.3 H) 8.38 (d, J=5.05 Hz, 2 H) EJEMPLO 62 (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-/V-r6- (1 H-imidazol-1 -in-2-piridinil1-3-pirazolidincarboxamida 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-piridinamina (65.5 mg, 0.409 mmoles). MS (ES+) m/z 455.7 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METAN OL-d4) d ppm 1.05 - 1.21 (m, 2 H) 1.36 - 1.66 (m, 5 H) 1.68 - 1.97 (m, 4 H) 2.17 - 2.32 (m, 1 H) 2.47 -2.62 (m, 1 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.51 (dd, =14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 1 H) 3.95 (tt, J=9.51 , 4.89 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.81 - 7.91 (m, 2.7 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.27 (s, 0.3 H) 8.50 (s, 1 H) EJEMPLO 63 (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-yV-r5- (1H-imidazol-1-il)-2-piridinin-3-pirazolidincarboxamida 5-(1 H-imidazol-1-il)-2-p¡r¡dinamina (65.5 mg, 0.409 mmoles). MS (ES+) m/z 455.7 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METAN OL-d4) d ppm 1.03 - 1.23 (m, 2 H) 1.36 - 1.66 (m, 5 H) 1.68 - 1.98 (m, 4 H) 2.17 - 2.32 (m, 1 H) 2.47 -2.62 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.50 (dd, =14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 - 3.85 (m, 1 H) 3.95 (tt, J=9.51 , 4.89 Hz, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.87 (s, 0.7 H) 7.98 (dd, J=9.09, 2.78 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.22 - 8.32 (m, 1.3 H) 8.54 (d, J=2.53 Hz, 1 H).

EJEMPLO 64 -ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(3- fluoro-4-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida -fluoro-4-piridinamina (41.7 mg, 0.372 mmoles). MS (ES+) m/z H RMN (400 MHz, METANOL-d») d ppm 1.02 - 1.22 (m, 2 H) , 5 H) 1.67 - 1.95 (m, 4 H) 2.25 - 2.41 (m, 1 H) 2.42 - 2.54 (m, 1 1 H) 3.51 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 1 H) 3.96 (tt, J=9.57, 4.96 Hz, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 7.87 (s, EJEMPLO 65 -3-ciclopentil-2-(rformilihidroxi)amino1metil)propanoin-A/-(2- quinolinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida (2-quinolinilmet¡l)amina (80 mg, 0.409 mmoles). MS (ES+) m/z EJEMPLO 66 -3-ciclopentil-2-(rformil(hidrox¡)amino1metil propanoil)-A/-5- pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida 5-pirimidinamina (38.9 mg, 0.409 mmoles). MS (ES+) m/z EJEMPLO 67 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A -f6- (metiloxi)-4-pirimidinin-3-pirazolidincarboxamida 6-(metiloxi)-4-pirimidinamina (38.4 mg, 0.307 mmoles). MS (ES+) m/z 420.8(MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.05 - 1.22 (m, 2 H) 1.40 (dd, J=12.63, 6.57 Hz, 1 H) 1.46 - 1.66 (m, 4 H) 1.66 - 1.96 (m, 4 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 4.00 (m, 4 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.44 (s, 1 H) EJEMPLO 68 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(4- metil-2-piridinil)-3-pirazolidinacarboxamida 4-metil-2-piridinamina (30.2 mg, 0.279 mmoles). MS (ES+) m/z 404.0 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-c/4) d ppm 1.14 (dd, J=11.75, 6.95 Hz, 2 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H) 1.46 - 1.67 (m, 4 H) 1.68 - 1.96 (m, 4 H) 2.16 -2.29 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.42 - 2.59 (m, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.29 Hz, 1 H) 3.58 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 4.01 (m, J=9.13, 4.93, 4.59, 4.59 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 7.92 (s, 1 H) 8.12 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3H) EJEMPLO 69 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoin-A -(7- metil-7fí-purin-6-il)-3-pirazolidincarboxamida 7-metil-7H-pur¡n-6-amina (45.8 mg, 0.307 mmoles). MS (ES+) m/z 444.9(MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-cf ) d ppm 1.04 - 1.23 (m, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 2.48 - 2.65 (m, 1 H) 2.87 - 3.05 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.67 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 4.76 - 4.86 (m, 1 H) 7.88 (s, 0.7 H) 8.27 (s, 0.3 H) 8.49 (s, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 1 H) EJEMPLO 70 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil>propanoil)-A -r2- (metiloxi)-4-pirimidinin-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 2-(Metiloxi)-4-pirimidinamina Una mezcla de 2-cloro-4-pir¡midinamina (150 mg, 1.158 mmoles) y metóxido de sodio (188 mg, 3.47 mmoles) en metanol (2.9 mi) se calentó a 100 °C vía un microondas Biotag por 40min. La mezcla de producto crudo se purificó por RP-HPLC para dar 2-(metiloxi)-4-pirimidinamina (73 mg, 0.583 mmoles, 50% de rendimiento). MS (ES+) m/z 126.0(MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 2-(metiloxi)-4-pirimidinamina (34.9 mg, 0.279 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 421.2(MH+). H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.15 (dd, J=12.51 , 7.20 Hz, 2 H) 1.32 - 1.45 (m, 1 H) 1.47 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.97 (m, 4 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.45 -2.60 (m, 1 H) 2.84 - 3.00 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.58 - 3.84 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.69 (q, J=7.49 Hz, 1 H) 7.77 (d, =5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.37 (d, J=5.81 Hz, 1 H) EJEMPLO 71 (3S)-2-((2ff)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(5- fluoro-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 5-Fluoro-4-pirimidinamina Una mezcla de 4-cloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1.509 mmoles) y amoniaco (3.3 mi, 45.3 mmoles) en metanol (580 µ?) se calentó a 110 °C vía un reactor de microondas por 30 min. La reacción se filtró y el sólido se secó para dar 5-fluoro-4-pirimidinamina (100 mg, 0.875 mmoles, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z 1 14.1(MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 5-fluoro-4-pirimidinamina (47.3 mg, 0.419 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ES+) m/z 409.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METAN OL-c/4) d ppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.97 (m, 4 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.49 - 2.63 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.21 -3.29 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.58 - 3.85 (m, 1 H) 3.95 (tt, J=9.47, 4.93 Hz, 1 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.63 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H) EJEMPLO 72 (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A/-(3- quinolinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida (3-quinolinilmetil)amina (58.9 mg, 0.372 mmoles). MS (ES+) m/z 453.9(MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL- /4) d ppm 1.05 (m, J=15.44, 15.44, 1 1.94, 7.89, 7.89 Hz, 2 H) 1.31 - 1.57 (m, 5 H) 1.59 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 - 1.84 (m, 3 H) 2.05 - 2.18 (m, 1 H) 2.49 (m, J=12.32, 8.27, 6.13, 6.13 Hz, 1 H) 2.75 - 2.93 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.94 (m, 2 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 0.7 H) 7.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.20 - 8.24 (m, 0.3 H) 8.28 - 8.37 (m, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) EJEMPLO 73 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)aminoTmetil)propanoih-/V-(5- metil-2-pirazinil)-3-pirazolidincarboxamida 5-metil-2-p¡raz¡namina (45.7 mg, 0.419 mmoles). MS (ES+) m/z 405.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.24 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.97 (m, 4 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.58 - 3.84 (m, 1 H) 3.93 (tt, J=9.47, 5.05 Hz, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.26 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) EJEMPLO 74 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)- V-r6- (metiloxi)-2-pirazinin-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 6-(Metiloxi)-2-pirazinamina Una mezcla de 6-cloro-2-pirazinamina (200 mg, 1.544 mmoles) y metóxido de sodio (250 mg, 4.63 mmoles) en metanol (3.9 mi) se calentó a 130 °C vía un reactor de microondas por 60min. La mezcla de producto crudo se purificó por RP-HPLC para dar 6-(metiloxi)-2-pirazinamina (154 mg, 1.231 mmoles, 80% de rendimiento). MS (ES+) m/z 125.8(MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 6-(metiloxi)-2-pirazinamina (52.4 mg, 0.419 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 420.9 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d ) d ppm 1.07 - 1.24 (m, 2 H) 1.34 -1.45 (m, 1 H) 1.47 - 1.68 (m, 4 H) 1.70 - 1.97 (m, 4 H) 2.14 - 2.29 (m, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.61 - 3.81 (m, 1 H) 3.86 - 4.01 (m, 4 H) 4.72 (q, J=7.49 Hz, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 8.26 (s, 0.3 H) 8.89 (s, 1 H) EJEMPLO 75 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoin-A -r3- (metiloxi)-2-pirazin¡n-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: c 3-(Metiloxi)-2-pirazinamina Una mezcla de 3-cloro-2-pirazinam¡na (200 mg, 1.544 mmoies) y metóxido de sodio (250 mg, 4.63 mmoies) en metanol (3.9 mi) se calentó a 130 °C vía un reactor de microondas por 60min. La mezcla de producto crudo mezcla se purificó por RP-HPLC para dar 3-(metiloxi)-2-pirazinamina (113 mg, 0.903 mmoies, 59% de rendimiento). MS (ES+) m/z 125.8 (MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 3-(metiloxi)-2-pirazinamina (52.4 mg, 0.419 mmoies) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 420.8 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.21 (m, 2 H) 1.36 - 1.63 (m, 5 H) 1.70 - 1.91 (m, 4 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 -3.86 (m, 1 H) 3.96 (td, J=9.47, 4.80 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 2.7 H) 8.26 (s, 0.3 H) EJEMPLO 76 (3S)-2-((2ff)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A -(2- fluoro-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 2-Fluoro-4-pirimidinamina Una mezcla de 2,4-difluoropirimidina (200 mg, 1.723 mmoles) y amoníaco (1600 µ?, 22.18 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se agitó a -21 °C (baño helado de sal) por 5 min. El MeOH (1 ml_) se agregó a la mezcla de reacción, y luego el producto crudo se purificó por RP-HPLC para dar 2-fluoro-4-pirimidinamina (94 mg, 0.831 mmoles, 48% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z 1 4.1 (MH+).

Un procedimiento similar a Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 2-fluoro-4-pirimidinamina (44.2 mg, 0.391 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 409.1 (MH+).

EJEMPLO 77 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil}propanoíl)-/V-r2- (4-metil-1-piperazinil -Pirimidin¡n-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 2-(4-Metil-1-piperazinil)-4-pirimidinam¡na Una mezcla de 2-cloro-4-p¡rim¡d¡namina (300 mg, 2.316 mmoles) y 1-met¡lp¡peraz¡na (771 µ?, 6.95 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (3 mi) se calentó a 220 °C vía un reactor de microondas por 60 min. La reacción se purificó por RP-HPLC para producir 2-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinamina (300 mg, 1.552 mmoles, 67% de rendimiento). MS (ES+) m/z 194.2 (MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 2-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinamina (81 mg, 0.419 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 489.2 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.15 (dd, J=11.24, 7.20 Hz, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.97 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.48 (t, J=5.05 Hz, 5 H) 2.79 - 2.98 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.70 - 3.86 (m, 5 H) 3.93 (tt, J=9.54, 4.86 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 1 H) 7.32 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.19 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H) EJEMPLO 78 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-r2- (dimetilamino -pirimidinin-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: A^.A^-Dimetil^^-pirimidinediamina 40% Dimetilamina en agua (1466 µ?, 11.58 mmoles) se agregó en la mezcla of 2-cloro-4-pihmidinamina (300 mg, 2.316 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1.5 ml). La mezcla resultante de reacción se calentó en un reactor de microondas a 220 °C por 30 min. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC para producir N,N-dimetil-2,4-pirimidinediamina (290 mg, 2.099 mmoles, 91% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z 139.2 (MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que N,N-dimetil-2,4-pirimidinediamina (57.8 mg, 0.419 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 434.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-cf4) d ppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 1 H) 1.44 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.96 (m, 4 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.81 - 2.97 (m, 1 H) 3.13 (s, 6 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 - 3.84 (m, 1 H) 3.94 (tt, J=9.51 , 4.89 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=7.33 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.15 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H) EJEMPLO 79 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(4- pirimidinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida (4-pirimidinil metil)amina (65.0 mg, 0.446 mmoles). MS (ES+) m/z 405.3 (MH+).

EJEMPLO 80 (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2-(rformil(h^ r(2ff)-2,4-dimetil-1-piperazinil -pirimidinil)-3-pirazolidincarboxam Pre-Paso A: 2-[(2 )-2,4-Dimet¡l-1-piperaz¡nill-4-pirimidinamina Una mezcla de 2-cloro-4-pirim¡dinam¡na (300 mg, 2.316 mmoles), base de Hunig (809 µ?, 4.63 mmoles) y (3R)-1 ,3-dimetilpiperazina (Ref.: WO2009061879 (A1)) (650 mg, 3.47 mmoles) en N,N-dimet¡lformamida (DMF) (3 mi) se calentó en un reactor de microondas a 220 °C por 60 min. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC para producir 2-[(2R)-2,4-dimetil- 1-piperazinil]-4-pirimidinamina (88 mg, 0.425 mmoles, 18% de rendimiento).

MS (ES+) m/z 208.0 (MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 2-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinamina (75 mg, 0.363 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 503.0 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.06 - 1.22 (m, 2 H) 1.26 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.95 (m, 4 H) 2.00 (td, =11.87, 3.54 Hz, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 3 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.79 (d, J=1 .37 Hz, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 3.14 (td, J=12.88, 3.03 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.57 - 3.85 (m, 1 H) 3.94 (tt, J=9.57, 4.96 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=7.49 Hz, 1 H) 4.78 - 4.87 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.84 (s, 0.7 H) 8.19 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H) EJEMPLO 81 (3$)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil propanoin-/V-(2- (r2-(dimetilamino)etinoxi -pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 2-(r2-(Dimetilarnino)etinoxi)-4-pirimidinamina Una mezcla de 2-doro-4-pirimidinamina (300 mg, 2.316 mmoles), etóxido de sodio (189 mg, 2.78 mmoles) y 2-(dimetilamino)etanol (349 µ?, 3.47 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (2.9 mL) se calentó a 180 °C vía un reactor de microondas por 30 min. La reacción se purificó por RP-HPLC para producir 2-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-pirimidinamina (1 11 mg, 0.609 mmoles, 26% de rendimiento). MS (ES+) m/z 183.0 (MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que 2-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-pirimidinamina (66.1 mg, 0.363 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 478.0 (MH+).

EJEMPLO 82 (3S)-2-((2/?)-3-c¡clopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil)propanoin-A/-(2- {r3-(dimetilam¡no)prop¡namino)-4-pir¡midinil)-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: /V2-í3-(Dimetilamino)prop¡l1-2.4-pirimidinediamina Una mezcla de 2-cloro-4-pirimidinamina (300 mg, 2.316 mmoles), DBU (419 µ?, 2.78 mmoles) y N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (437 µ?, 3.47 mmoles) se calentó a 220 °C vía un reactor de microondas por 30 min. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC para producir N2-[3-(dimetilamino) propil]-2,4-pirimidinediamina (256 mg, 1.31 1 mmoles, 57% de rendimiento). MS (ES+) m/z 196.2 (MH+).

Un procedimiento similar al Ejemplo 59 (Método B), Partes A y B se usó, excepto que N2-[3-(dimetilamino) propil]-2,4-pirimidinediamina (72.6 mg, 0.372 mmoles) se usó en lugar de 4-pirimidinamina para agregar a la mezcla de reacción en la Parte A, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ES+) m/z 491.4 (MH+).

EJEMPLO 83 (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminoTmetil>propanoil)-^-(2- r(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidin¡n-4-pirimidinil>-3-pirazolidin carboxamida Parte A: 2-r(3S)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil1-4-pirimidinamina Una mezcla de 2-cloro-4-pírimidinamina (200 mg, 1.544 mmoles), base de Hunig (539 µ?, 3.09 mmoles) y (3S)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina (294 µ?, 2.316 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (2 mi) se calentó a 220 °C vía un reactor de microondas por 30 min. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC para producir 2-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinamina (205 mg, 0.989 mmoles, 64% de rendimiento). MS (ES+) m/z 208.0 (MH+).

Parte B: Acido (3S)-2-r(2 V3-ciclopentil-2- formiir(fenilmetinoxilamino) metil) propanoill-1-(f(fen¡lmetil)oxi1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico Fluoruro de (2 ?)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (11.37 g, 37 mmoles) en 50 ml_ of DMF se agregó en la solución de ácido 1-(benciloxi carbonil)pirazolidina-3-carboxílico (12.04 g, 48.1 mmoles) y base de Hunig (25.8 mi, 148 mmoles) en 70 mi de DMF. La reacción se agitó a 25 °C por 5 hrs. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y la solución resultante se lavó con NH4CI acuoso (2X200 mi). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (5X100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice y luego recristalización de acetato de etilo y hexano para producir ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propano¡l]-1-{[(fenilmetil)ox¡] carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (2.834 g, 5.27 mmoles, 14% de rendimiento). MS (ES+) m/z 538.1 (MH+).

Parte C: (3S)-2-r(2 )-3-ciclopentil-2-((formiir(fenilmetil)oxi1amino> met¡l)propanoil1-3-f({2-f(3S)-3-(dimetilami amino)carbonill-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo 4-Metilmorfolina (36.8 µ?, 0.335 mmoles) se agregó en la solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (150 mg, 0.279 mmoles) y 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-ium (110 mg, 0.335 mmoles) en acetonitrilo (4.7 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y se agitó a 0 °C por 15min. A la mezcla de reacción se agregó 2-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinamina (69.4 mg, 0.335 mmoles). Después de agitar durante 2 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para producir un residuo. El residuo se disolvió en DCM. La solución resultante se lavó con Na2S04 acuoso saturado y salmuera, respectivamente. El solvente se removió para producir un residuo otra vez. El residuo se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenil metil)oxi]amino}metil) propanoil]-3-[({2-[(3S)-3-(d¡metilamino)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}amino) carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (91 mg, 0.125 mmoles, 45% de rendimiento). MS (ES+) m/z 727.2 (MH+).

Parte D: (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-(íformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(2-f(3S)-3-(d¡met¡lamino 4-p¡r¡midin¡l}-3-pirazolidin carboxamida Una mezcla de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)ox¡]am¡no} metil)propanoil]-3-[({2-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}amino)carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (91 mg, 0.125 mmoles) y catalizador de Pearlman (17.58 mg, 0.025 mmoles) en metanol (7.4 mi) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente. Después de 2 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil (hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-{2-[(3S)-3-(dimetilamino)-l -pirrolidinil]-4-pirimidinil}-3-pirazolidinacarboxamida (45 mg, 0.089 mmoles, 71 % de rendimiento). MS (ES+) m/z 503.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL- /4) d ppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.96 (m, 5 H) 2.12 - 2.31 (m, 2 H) 2.34 (s, 6 H) 2.42 -2.57 (m, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 3.65 - 3.83 (m, 2 H) 3.84 - 3.99 (m, 2 H) 4.68 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.16 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H) EJEMPLO 84 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -2- pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida Parte A: 1-(2-propen-1-il) 1 ,2,3-pirazolidinatricarboxilato de 2,3-bis(1 ,1-dimetiletilo) Cloroformato de alilo (0.488 mi, 4.59 mmoles) se agregó por goteo a la solución de pirazolidina-1 ,5-dicarboxilato de di-ter-butilo (1 g, 3.67 mmoles) y piridina (0.371 mi, 4.59 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (1.79 mi) a 0 °C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 30 min. La reacción se filtró, y al filtrado se agregó EtOAc. La solución se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se separaron y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo se purificó por RP-HPLC para dar 1 ,2,3-pirazolidinatricarboxilato de 2,3-bis(1 , 1 -dimetiletil) 1-(2-propen-1-ilo) (749 mg, 2.101 mmoles, 57% de rendimiento). S (ES+) m/z 357.3 (MH+).

Parte B: Acido 1-r(2-propen-1-iloxi)carbonill-3-pirazolidinacarboxílico 1 ,2,3-pirazolidinatricarboxilato de 2,3-Bis(1 ,1-dimetiletil) 1-(2-propen-1-ilo) (1.2 g, 3.37 mmoles) se disolvió en diclorometano (DCM) (6.63 mi) bajo N2 a temperatura ambiente. TFA (15.56 mi, 202 mmoles) y agua (1.820 mi, 101 mmoles) se agregaron en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido 1-[(2-propen-1-iloxi)carbonil]-3-pirazolidinacarboxílico crudo (0.674 g, 3.37 mmoles, 100% de rendimiento de crudo). MS (ES+) m/z 201.0 (MH+).

Parte C: Acido 2-((2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxDaminolmetil) propanoil)-1 -r(2-propen-1 -iloxi)carbonin-3-pirazolidinacarboxílico Fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoilo (784 mg, 2.6 mmoles) se agregó en la solución de ácido 1-[(2-propen-1-iloxi)carbonil]-3-pirazolidina carboxílico (677 mg, 3.38 mmoles) y base de Hunig (1811 µ?, 10.40 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (11.1 mi). La reacción se agitó por 5 hrs a temperatura ambiente. La reacción se purificó por RP-HPLC para dar ácido 2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino] metil} propanoil)-1 -[(2-propen-1 -iloxi)carbon¡l]-3-p¡razolid¡nacarboxílico (428 mg, 0.889 mmoles, 34% de rendimiento). MS (ES+) m/z 482.0 (MH+).

Parte D: (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-frform¡l(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)aminolmetil)propanoil)-3-r(2-Dirimidinilamino)carbonil1-1-pirazolidinacarboxilato de 2-Propen-1-ilo 1-Metilimidazol (38.1 µ?, 0.478 mmoles) se agregó en la solución de 2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetra idro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoil)-1-[(2-propen-1-iloxi)carbonil]-3-pirazolidinacarboxílico (115 mg, 0.239 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1.6 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (19.41 µ?, 0.251 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó 2-p¡rimidinamina (34.1 mg, 0.358 mmoles). Después de agitar por 3.5 hrs a temperatura ambiente, la solución de reacción se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino]metil}propanoil)-3-[(2-pirimidinilamino)carbon¡l]-1-pirazolidina carboxilato de 2-propen-1-ilo (32 mg, 0.057 mmoles, 24% de rendimiento). MS (ES+) m/z 559.0 (MH+).

Parte E: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{fformil(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)amino1metil}propanoil)-/V-2-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida Pd(Ph3P)4 (4.63 mg, 4.01 µ?t???) se agregó a una solución de 2- ((2R)-3-ciclopent¡l-2-{[formil(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)amino]met¡l}propano¡l)-3-[(2-pirimidinilamino)carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de 2-propen-1-¡lo (32 mg, 0.057 mmoles) y morfolina (15.87 µ?, 0.182 mmoles) en diclorometano (DCM) (0.8 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min. El solvente se removió para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino] metil}propanoil)-N-2-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida (13 mg, 0.027 mmoles, 60% de rendimiento). MS (ES+) m/z 475.1 (MH+).

Parte F; (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-/V-2-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida Una mezcla de (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil} propanoil)-N-2-pirimidinil-3-pirazolidinacarboxamida (20 mg, 0.042 mmoles) en la solución de ácido acético (2 mi) y agua (0.500 mi) se agitó a 25 °C por la noche. El solvente se removió para dar un residuo. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-2-pirimidinil-3-pirazolidm carboxamida (9 mg, 0.023 mmoles, 54% de rendimiento). MS (ES+) m/z 391.3 (MH+).

EJEMPLO 85 (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -{6- r(2 )-2,4-dimetil-1-p¡perazin¡n-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Parte A: 6-í(2R)-2,4-Dimetil-1-piperazinill-4-pirimidinamina Una mezcla de 6-cloro-4-pirimidinamina (200 mg, 1.544 mmoles), base de Hunig (1.2 ml, 6.95 mmoles) y (3R)-1 ,3-d¡metilpiperazina (Ref.: WO2009061879 (A1)) (433 mg, 2.316 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) se calentó a 220 °C vía un reactor de microondas por 15min. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC para producir 6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinamina (76 mg, 0.367 mmoles, 24% de rendimiento). MS (ES+) m/z 208.0 (MH+).

Parte B: (3S)-2-K2K)-3-ciclopentil-2-((form¡l[(fenilmetil)ox¡1amino}m piperazinil1-4-pirimidinil)amino)carbonil1-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo 4-Met¡lmorfol¡na (73.6 µ?, 0.670 mmoles) se agregó en la solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fen¡lmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (300 mg, 0.558 mmoles) y 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io (220 mg, 0.670 mmoles) en acetonitrilo (9.3 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y se agitó a 0 °C por 15min. A la mezcla de reacción se agregó 6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinamina (139 mg, 0.670 mmoles). Después de agitar durante 2 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para producir un residuo. El residuo se disolvió en DCM, y la solución resultante se lavó con Na2S04(sat.) y salmuera. El solvente se removió para dar un residuo otra vez. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar un producto impuro. El producto impuro se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH/NH40H = 9/1/0.002) para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]amino}metil)propanoil]-3-[({6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidiniljamino) carbonil]-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (71 mg, 0.098 mmoles, 18% de rendimiento). MS (ES+) m/z 727.1 (MH+).

Parte C: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{fformil(h¡droxi)aminolmetil}propanoil)-A/-{6-í(2 ?)-2,4-dimet¡l-1-p¡perazin¡l pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Una mezcla de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopent¡l-2- ({formil[(fenilmet¡l)oxi]amino} metil)propanoil]-3-[({6-[(2R)-2,4-dimet¡l-1-p¡perazinil]-4-pirim¡d¡nil}am¡no)carbonil]-1-p¡razol¡dinacarboxilato de fenilmetilo (71 mg, 0.098 mmoles) y catalizador de Perrlman (13.72 mg, 0.020 mmoles) en metanol (5.4 mi) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente. Después de 2 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar a residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-{6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}-3-pirazolidinacarboxamida (42 mg, 0.083 mmoles, 85% de rendimiento). MS (ES+) m/z 503.2 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-c/4) d ppm 1.05 - 1.22 (m, 2 H) 1.27 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.36 -1.45 (m, 1 H) 1.46 - 1.67 (m, 4 H) 1.69 - 1.95 (m, 4 H) 2.03 (td, J=11.94, 3.41 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=11.62, 4.04 Hz, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 3 H) 2.41 - 2.56 (m, 1 H) 2.81 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 1 H) 4.17 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 4.53 (br. s., 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.24 (s, 1.3 H).

EJEMPLO 86 (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-irformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -r2- (4-metil-4,7-diazaspiror2.51oct-7-il)-4-pirimidinin-3- pirazolidincarboxamida Parte A: 2-(4-Metil-4,7-diazaspiror2.51oct-7-il)-4-pir¡mid¡namina Una mezcla de 2-cloro-4-pirimidinam¡na (200 mg, 1.544 mmoles), base de Hunig (1348 µ?, 7.72 mmoles) y 4-metil-4,7-diazaspiro[2.5]octano (Ref.: WO2009061879 (A1 )) (338 mg, 1.698 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (1.7 mi) se calentó a 120 °C vía un reactor de microondas por 15 min. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC para producir 2-(4-metil-4,7-diazaspiro[2.5]oct-7-il)-4-pirimidinamina (113 mg, 0.515 mmoles, 33% de rendimiento). MS (ES+) m/z 220.1 (MH+). 2-(4-metil-4,7-d¡azaspiro[2.5]oct-7-il)-4-pirim¡dinamina (98 mg, 0.446 mmoles) se utilizó en lugar de 6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinamina en un método similar al Ejemplo 85 Partes B y C para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 515.4 (MH+).

EJEMPLO 87 (3S)-2-((2 ?)-3-c¡clopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil)propano¡l)- V-(2- r(2S)-2,4-dimetil-1-piperazinin-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Parte A: 2-[(2S)-2^-Dimetil-1-piperazinill-4-pirimidinamina Una mezcla de 2-cloro-4-pirimidinamina (200 mg, 1.544 mmoles), base de Hunig (1348 µ?, 7.72 mmoles) y (3S)-1 ,3-dimetilpiperaz¡na (Ref.: WO2009061879 (A1)) (318 mg, 1.698 mmoles) en N,N-dimetilformamida (D F) (1.7 mi) se calentó a 220 °C vía un reactor de microondas por 15min. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC para producir 2-[(2S)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinamina (88 mg, 0.425 mmoles, 28% de rendimiento). MS (ES+) m/z 208.0 (MH+).

Parte B: Acido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- formiir(fenilmetil)oxi1amino) metil) propano¡n-1-{f(fenilmetil)ox¡1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico Fluoruro de (2f?)-3-ciclopentil-2- ({formN[(fenilmet¡l)oxi]am¡no}metil)propano¡lo (4 g, 13.01 mmoles) se agregó en la solución de ácido (3S)-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidina carboxílico (3.58 g, 14.32 mmoles) en diclorometano (DCM) (52.9 mi), y seguido por adición de base de Hunig (6.80 mi, 39.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 2.5 hrs a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM (200ml), y luego se agregó ácido acético (9ml). La solución resultante se lavó con NH4CI acuoso (200 mi). La solución acuosa se extrajo con DCM (2X50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. El producto deseado se precipitó mientras se agregó acetato de etilo (unos pocos mi). El producto deseado se filtró y se lavó con acetato de etilo. Se recolectaron 3.49 g del producto deseado como un sólido blanco. El filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% acetato de etilo en Hexane). El solvente fue removido bajo presión reducida para dar un sólido. El sólido se agregó a aproximadamente 10ml de MeCN. Se recolectó el producto deseado (870mg) como un sólido blanco vía filtración. Todos los productos deseados se combinaron para producir el lote final de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidinacarboxilico (4.36 g, 8.11 mmoles, 62% de rendimiento). MS (ES+) m/z 538.1 (MH+).

Parte C: (3S)-2-f(2ffl-3-ciclopentil-2-((formiir(fenilmetil)oxi1amino) metil)propanoin-3-r((2-í(2S)-2,4-d¡met¡l-1-piperazinil1-4-pirim¡dinil} amino)carbonil1-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo 1-Metilimidazol (133 µ?, 1.674 mmoles) se agregó en la solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (300 mg, 0.558 mmoles) en diclorometano (DCM) (4 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (45.4 µ?, 0.586 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó 2-[(2S)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinamina (127 mg, 0.614 mmoles). Después de agitar por 1 h 40min a temperatura ambiente, la solución de reacción se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil) propanoil]-3-[({2-[(2S)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}amino)carbonil]-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (236 mg, 0.325 mmoles, 58% de rendimiento). MS (ES+) m/z 515.4(MH+). MS (ES+) m/z 727.3 (MH+).

Parte D: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil)pro^ p¡rim¡dinil)-3-pirazolidincarboxamida Una mezcla de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]am¡no}met¡l)propanoil]-3-[({2-[(2S)-2,4-d¡met¡l-1-piperazin¡l]-4-pirimidiniljamino) carbonil]-1-p¡razolidinacarboxilato de fenilmetilo (236 mg, 0.325 mmoles) y catalizador de Pearlman (45.6 mg, 0.065 mmoles) en metanol (1.81 mi) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente. Después de 2 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} propanoil)-N-{2-[(2S)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}-3-pirazolidina carboxamida (125 mg, 0.244 mmoles, 75% de rendimiento). MS (ES+) m/z 503.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.05 - 1.21 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.35 - 1.67 (m, 5 H) 1.67 - 1.94 (m, 4 H) 1.99 (td, J=11.87, 3.28 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.79 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.13 (td, J=12.95, 2.91 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.49 - 3.93 (m, 3 H) 4.45 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 4.63 - 4.74 (m, 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.18 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H) EJEMPLO 88 (3S)-2-((2ff)-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)- V-r5- fmetiloxi)-2-pirimidinin-3-pirazolidincarboxamida Parte A: (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{rformil(tetrahidro-2/- -piran-2-¡lox¡)amino1metil}propanoil)-3-({f5-(metiloxi)-2-pirimidininamino) carbonil)-1-pirazolidinacarboxilato de 2-Propen-1-ilo 1-Metilimidazol (158 µ?, 1.987 mmoles) se agregó en la solución de ácido 2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoil)-1-[(2-propen-1-iloxi)carbonil]-3-pirazolidinacarboxílico (319 mg, 0.662 mmoles) en diclorometano (DCM) (4.5 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (53.8 µ?, 0.696 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. To la mezcla de reacción se agregó 5-(metiloxi)-2-pirimidinamina (87 mg, 0.696 mmoles). Después de agitar por 30 min a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)amino]metil}propanoil)-3-({[5-(metiloxi)-2-pirimidinil]amino}carbo pirazolidinacarboxilato de 2-propen-1-ilo (173 mg, 0.294 mmoles, 44% de rendimiento). MS (ES+) m/z 589.1 (MH+).

Parte B: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-frformil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxQaminol metil)propanoil)-/\/-[5-(metiloxi)-2-pirimidinil1-3-pirazolidinacarboxamida Pd(Ph3P)4 (23.77 mg, 0.021 mmoles) se agregó a una solución de 2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoil)-3-({[5-(metiloxi)-2-pirimidinil]amino}carbonil)-1-pirazolidinacarboxilato de 2-propen-1-ilo (173 mg, 0.294 mmoles) y morfolina (81 µ?, 0.935 mmoles) en diclorometano (DCM) (4.1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un producto crudo que se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro -2H-piran-2-iloxi)amino] metil}propanoil)-N-[5-(met¡loxi)-2-pirimidinil]-3-pirazolidina carboxamida (67 mg, 0.133 mmoles, 45% de rendimiento). MS (ES+) m/z 505.2 (MH+).

Parte C: (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-/V-f5-(metiloxi)-2-p¡rimi^ pirazolidincarboxamida Una mezcla de (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)am¡no]metil}propanoil)-N-[5-(met¡loxi)-2-pir¡midinil]-3-pirazolidlnacarboxamida (67 mg, 0.133 mmoles) en ácido acético (7 ml)/agua (1.8 mi) se agitó a temperatura ambiente por por la noche. El solvente se removió para dar a residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-[5-(metiloxi)-2-pirimidinil]-3-pirazolidinacarboxamida (27 mg, 0.061 mmoles, 46% de rendimiento). MS (ES+) m/z 421.1 (MH+).

Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 88 excepto que a la mezcla de reacción en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de 5-(metilox¡)-2-pirimidinamina.

EJEMPLO 89 (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil propanoil)-A/-f4- (metiloxi)-2-pirimidinin-3-pirazolidincarboxamida 4-(metiloxi)-2-pirim¡dinamina (96 mg, 0.768 mmoles). MS (ES+) m/z 421.1 (MH+).

EJEMPLO 90 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)am¡no1metillpropanoil)-A/-(5- fluoro-2-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Pre-Paso A: 5-Fluoro-2-pirimidinamina Una mezcla de 2-cloro-5-fluoropirim¡d¡na (280 µ?, 2.264 mmoles) y amoníaco (5 mi, 68 mmoles) en metanol (860 µ?) se calentó a 110 °C vía un reactor de microondas por 30 min. La reacción se filtró, y el sólido se lavó con MeOH. El sólido se secó para dar 5-fluoro-2-pirimidinam¡na (247 mg, 2.184 mmoles, 96% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. MS (ES+) m/z 114.0 (MH+). 5-fluoro-2-pirimidinamina (83 mg, 0.738 mmoles).. MS (ES+) m/z 409.4 (MH+).1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.06 - 1.23 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.51 - 1.66 (m, 4 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 2.15 - 2.29 (m, 1 H) 2.48 - 2.63 (m, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, j=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 1 H) 3.94 (tt, J=9.57, 4.83 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.58 (s, 2 H) EJEMPLO 91 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{rform¡l(hidroxi)amino1metil>propanoil)-/V-{2- r(dimet¡lamino)met¡n-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida Parte A: 2-(Dimet¡lamino)etanimidamida A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se agregó cloruro de amonio (1.272 g, 23.78 mmoles) en tolueno (6.78 mi). El lodo se enfrió a 0 °C bajo N2. A este lodo se agregó trimetilaluminio (11.89 mi, 23.78 mmoles) vía una jeringa durante 5 min. Una vez terminada la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hr hasta que reaccionó todo el NH4CI. A esta mezcla se agregó (dimetilamino)acetonitrilo (1.15 mi, 11.89 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C por 3 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en un lodo vigorosamente agitado de S1O2 en CHCI3 que se enfrió en unan baño de hielo. Después de que se terminó el templado, el lodo se vertió en un embudo de filtración de vidrio y se lavó con CHCI3 (30 mL). El sólido se lavó con la mezcla de solventes (CHCI3/MeOH/NH4OH = 80:20:2). La solución recolectada se secó para producir 2-(dimetilamino) etanimidamida (1.909 g, 8.32 mmoles, 70% de rendimientode crudo) como un residuo aceitoso marrón, que fue usado en el siguiente paso sin purificación.

Parte B: 2-f(Dimetilamino)metil1-4-pirimidinarriina A una solución de 2-cloro-2-propenonitrilo (437 mg, 4.99 mmoles) y 2-(dimetilamino)etanimida amida (1168 mg, 8.49 mmoles) en etanol (5 ml_) se agregó por goteo trietilamina (TEA) (12.53 mL, 90 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó por 3 hrs a temperatura ambiente, y luego otra porción de 2-cloro-2-propenonitrilo (218 mg, 2.50 mmoles) se agregó a la reacción. La mezcla de reacción se agitó por 3 días a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un residuo marrón que se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH en 0.1% NH4OH) dos veces para dar 2-[(dimetilamino) metil]-4-pirimidinamina (279 mg, 1.833 mmoles, 37% de rendimiento) como un aceite marrón. MS (ES+) m/z 153.0 (MH+).

Parte C: Acido (3S)-2-r(2f?)-3-ciclopentil-2-(fformilf(fenilmetil)oxi1 amino) metil) propanoil1-1-(r(fenilmetil)oxilcarbonil)-3-pirazolidinacarboxílico Fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (4 g, 13.01 mmoles) se agregó en la solución de ácido (3S)-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidina carboxílico (3.91 g, 15.62 mmoles) en didorometano (DCM) (46.1 mi), seguido por adición de base de Hunig (6.80 mi, 39.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 hrs. La reacción se diluyó con DCM, y se agregó ácido acético (10 mi). La solución resultante se lavó con NH4CI acuoso (200 mi). La solución acuosa se extrajo con DCM (2X50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. Se agregó acetato de etilo (unos pocos mi). El producto deseado se filtró y se lavó con acetato de etilo. Se recolectó 3.21g del producto deseado como un sólido blanco. El filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% acetato de etilo en hexano) para dar un sólido. El sólido se agregó a 10 mi de MeCN. Otro lote del producto deseado (1.081g) como un sólido blanco se recolectó vía filtración. Estos dos lotes de los productos deseados se combinaron para producir ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]am¡no}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi] carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (4.291 g, 7.98 mmoles, 61% de rendimiento). MS (ES+) m/z 538.0 (MH+).

Parte D: (3S)-2-f(2f?)-3-ciclopentil-2-({formiir(fenilmetil)oxi1amino)metil) propanoil1-3-f((2-f(dimetiiamino) metil1-4-pirimidinil)amino)carbonin-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetiio 1-Metilimidazol (178 µ?, 2.232 mmoles) se agregó en la solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}^ pirazolidinacarboxílico (400 mg, 0.744 mmoles) en DCM (4.08ml). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (60.5 µ?, 0.781 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó 2-[(dimetilamino)metil]-4-pirimidinamina (147 mg, 0.967 mmoles) en 1ml de DCM. Después de agitar por 1.5 hrs a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxl]amino} metil)propanoil]-3-[({2-[(dimetilamino) metil]-4-pirimidinil}amino)carbonil]-1-pirazolidina carboxilato de fenilmetilo (104 mg, 0.147 mmoles, 20% de rendimiento). MS (ES+) m/z 672.2 (MH+).

Parte E (3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-irformil(hidroxi)aminolmetil}propanoil)-/V-(2-f(dimetilamino)metil1-4-pir¡midin¡l}-3-pirazolidincarboxamida Una mezcla de (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)propanoil]-3-[({2-[(dimetilamino)metil]-4-pirimidinil}amino)carbonil]-1 -pirazolidina carboxilato de fenilmetilo (104 mg, 0.155 mmoles) y catalizador de Pearlman (21.74 mg, 0.031 mmoles) en metanol (8.6 mi) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente. Después de 2 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metíl}propanoil)-N-{2-[(dimetil amino)metil]-4-pirimidinil}-3-pirazolidina carboxamida (41 mg, 0.090 mmoles, 58% de rendimiento). MS (ES+) m/z 448.2 (MH+).

EJEMPLO 92 (5S)-1-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-4- pirimidinil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida Parte A: Acido 4,5-Dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxílico TFA (19.01 mi, 247 mmoles) se agregó en la solución de 4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1.4 g, 8.23 mmoles) en diclorometano (DCM) (22.85 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por la noche. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un ácido 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico crudo (939 mg, 8.23 mmoles, 100% de rendimiento de crudo). MS (ES+) m/z 115.1 (MH+).

Parte B: Acido (5S)-1 -f(2R)-3-ciclopentil-2- ({formilf(fenilmetil)oxilamino)metil) propanoin-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico Acido 4,5-Dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (939 mg, 8.23 mmoles) en 20ml of DCM se agregó en una solución de fluroruro de (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoilo (3035 mg, 9.88 mmoles) en 21.8 mi de DCM, y seguido por base de Hunig (4.3 mi, 24.69 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1hr. HOAc (8 mi) se agregó para neutralizer la solución, y luego se purificó por RP-HPLC para dar ácido (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (660 mg, 1.644 mmoles, 40% de rendimiento). MS (ES+) m/z 401.9 (MH+).

Parte C: (5S)-1-r(2 )-3-ciclopentil-2-((formilf(fenilmetil)oxilaminolmetil) propanoill -/V-4-pirimidinil-4,5-dihidro-1/- -pirazol-5-carboxamida 1-Metilimidazol (39.7 µ?, 0.498 mmoles) se agregó en la solución de ácido (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5- carboxílico (100 mg, 0.249 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (1.8 mi). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (20.24 µ?, 0.262 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó 4-pirimidinamina (26.1 mg, 0.274 mmoles). Después de agitar por 2h 10min a temperatura ambiente, la solución de reacción se purificó por RP-HPLC para producir (5S)-1 -[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fen¡lmetil) oxi]amino}metil) propanoil]-N-4-pirimidinil-4,5-dihidro-1 H-p¡razol-5-carboxamida (76 mg, 0.159 mmoles, 64% de rendimiento). MS (ES+) m/z 478.8 (MH+).

Parte D: (5S)-1 -((2f?)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-/\/-4-pirimidinil-4,5-dihidro-1/-/-pirazol-5-carboxamida Una mezcla de (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi] amino} metil) propano¡l]-N-4-pir¡midinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (76 mg, 0.159 mmoles) y catalizador de Pearlman (22.30 mg, 0.032 mmoles) en metanol (8.8 mi) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente. Después de 1 h 50min, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (5S)-1-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-4-pirimidinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (58 mg, 0.148 mmoles, 93% de rendimiento). MS (ES+) m/z 389.2 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.21 (m, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 3.35 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 3.55 (dd, J=14.02, 4.67 Hz, 1 H) 3.75 - 3.90 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 1 H) 4.99 (dd, J=11.87, 5.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.14 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.22 (s, 0.3 H) 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) EJEMPLO 93 (5S)-1-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-(5- fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida Parte A: (5S)-1-r(2ff)-3-ciclopentil-2- formiir(fenilmetil)oxilamino} metil) propanoin-/V-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 1-Metilimidazol (59.6 µ?, 0.747 mmoles). se agregó en la solución de ácido (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (150 mg, 0.374 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (2.7 ml). La solución resultante se enfrió a 0 °C, y luego cloruro de mesilo (30.4 µ?, 0.392 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó 5-fluoro-2-piridinamina (46.1 mg, 0.411 mmoles). Después de agitar por 2h 10min a temperatura ambiente, la solución de reacción se purificó por RP-HPLC para producir (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenil metil) oxi]amino}metil)propanoil]-N-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (104 mg, 0.210 mmoles, 56% de rendimiento). MS (ES+) m/z 496.0 (MH+).

Parte B: (5S1-1 -((2 ?)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidrox¡)amino1metil)propanoil)-A/-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida Una mezcla de (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil) propanoil]-N-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (104 mg, 0.210 mmoles) y catalizador de Pearlman (29.5 mg, 0.042 mmoles) en metanol (12.3 mi) se desgasó y se colocó bajo 1 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente. Después de 2 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por RP-HPLC para dar (5S)-1-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (71 mg, 0.173 mmoles, 83% de rendimiento). MS (ES+) m/z 406.1 (MH+) 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.12 (dq, J=11.78, 8.12 Hz, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 3.27 (s, 1 H) 3.54 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.75 - 3.89 (m, 1 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.97 (dd, J=11.87, 5.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.12 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.22 (s, 0.3 H) Los siguientes Ejemplos 94 a 99 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en él Ejemplo 93 excepto que a la mezcla de reacción en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de 5-fluoro-2-piridinamina.

EJEMPLO 94 (5S)-1-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-/V-(5- fluoro-4-pirimidinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida Pre-Paso A: 5-Fluoro-4-pirimídinamina Una mezcla de 4-cloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1.509 mmoles) y amoníaco (3.27 mi, 45.3 mmoles) en metanol (580 µ?) se calentó a 110 °C vía un reactor de microondas por 30 min. La reacción se filtró para proporcionar un sólido. El sólido se secó para dar 5-fluoro-4-pirimidinamina (100 mg, 0.875 mmoles, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z 114.1 (MH+). 5-fluoro-4-pirimidinamina (42.3 mg, 0.374 mmoles). MS (ES+) m/z 407.3 (MH+). H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.02 - 1.22 (m, 2 H) 1.36 - 1.66 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.74 - 4.04 (m, 2 H) 5.16 (dd, J=11.62, 5.31 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.21 (s, 0.3 H) 8.64 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H) EJEMPLO 95 (5S)-1-((2ffl-3-ciclopentil-2-(rformilíhidroxi)amino1metil)propanoil)-A/-2- pirazin¡l-4.5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida Pre-Paso A: Acido 4,5-Dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico TFA (25.8 mi, 335 mmoles) se agregó en una solución de 1 ,1-dimetiletil 4,5-dihidro- H-pirazol-5-carboxilato (1.9 g, 11.16 mmoles) en diclorometano (DCM) (31.0 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por la noche. El solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico crudo (1.274g, 11.17 mmoles, 100% de rendimiento de crudo). MS (ES+) m/z 115.1 (MH+).

Pre-Paso B: Acido (5S)-1 -f(2f?)-3-ciclopentil-2- ((formilf(fenilmetil)oxilamino)metil) propanoin-4,5-dihidro-1/-/-pirazol-5-carboxílico Acido 4,5-Dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (1.273 g, 11.16 mmoles) en 26.6 mL de DCM se agregó en una solución de fluoruro de (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi] amino}metil)propanoilo (4.12 g, 13.39 mmoles) en 30 mL de DCM, y seguido por base de Hunig (5.83 mi, 33.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 hrs. HOAc (10 mi) se agregó para neutralizar la solución, y luego el solvente se removió para dar un producto crudo que se purificó por RP-HPLC para dar ácido (5S)-1 -[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi] amino}metil)propanoil]- 4,5-dihidro-l H-pirazol-5-carboxílico (1.03 g, 2.57 mmoles, 46% de rendimiento). MS (ES+) m/z 401.9 (MH+).

Acido (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (100 mg, 0.249 mmoles) y 2-pirazinamina (35.5 mg, 0.374 mmoles) se usaron en un método similar al Ejemplo 93 Partes A y B para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/z 389.3 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-ck) d ppm 1.03 - 1.22 (m, 2 H) 1.38 - 1.68 (m, 5 H) 1.71 - 2.00 (m, 4 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=14.02, 4.67 Hz, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 1 H) 3.91 - 4.03 (m, 1 H) 4.99 (dd, J=12.00, 5.94 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.88 (s, 0.7 H) 8.21 (s, 0.3 H) 8.31 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H) EJEMPLO 96 (5S)-1-((2ff)-3-c¡clopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1met¡l)propanoin- V-(2- fluoro-4-pirimidinil)-4,5-d¡hidro-1H-pirazol-5-carboxamida 2-fluoro-4-pirimidinamina (39,4 mg, 0,349 mmoles). MS (ES+) m/z 407.1 (MH+).

EJEMPLO 97 ?)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -(5- metil-2-pirazinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 5-metil-2-p¡razinamina (40,8 mg, 0,374 mmoles). MS (ES+) m/z +).

EJEMPLO 98 2 ?)-3-ciclopentil-2 fformil(hidroxi)amino1metil>propanoin-/V-f6- fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 6-fluoro-2-piridinamina (62.8 mg, 0.560 mmoles). MS (ES+) m/z +). 1H RMN (400 MHz, METANOL-Q4) d ppm 1.02 - 1.23 (m, 2 H) (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 3.02 - 3.19 (m, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 d, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.75 - 4.04 (m, 2 H) 4.95 (dd, J=11.75, H) 6.73 (dd, J=8.08, 2.27 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 1.7 H) 7.98 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.21 (s, 0.3 H) EJEMPLO 99 (55H -((2 )-3-ciclopentil-2-{fformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A -r2- (metiloxi)-4-pirimidinin-4,5-dihidro-1tf-pirazol-5-carboxamida Pre-Paso A: 2-(Metiloxi)-4-pirimidinamina Una mezcla de 2-cloro-4-pirimidinamina (150 mg, 1.158 mmoles) y metóxido de sodio (188 mg, 3.47 mmoles) en metanol (2.9 mi) se calentó a 100 °C vía un reactor de microondas por 40min. La mezcla de producto crudo se purificó por RP-HPLC para dar 2-(metiloxi)-4-pirimidinam¡na (73 mg, 0.583 mmoles, 50% de rendimiento). MS (ES+) m/z 126.0 (MH+). 2-(metiloxi)-4-pirimidinamina (56.1 mg, 0.448 mmoles). MS (ES+) m/z 419.0 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.03 - 1.21 (m, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.71 - 2.00 (m, 4 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.27 - 3.39 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 1 H) 3.90 - 4.05 (m, 4 H) 4.98 (dd, J=12.13, 5.81 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.74 (d, =5.56 Hz, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.21 (s, 0.3 H) 8.38 (d, J=5.56 Hz, 1 H) EJEMPLO 100 (3S)-N-(5-Fluoro-2-piridinil -2-((2R)-2- (rformil(hidroxi)amino1metil)heptanoil)-3-pirazolidincarboxamida Parte A: Fluoruro de (2R)-2-((form¡lf(fenilmetil)oxilamino)met¡l)heptanoilo A un matraz de fondo redondo de 250 mL se agregó ácido (2R)- 2-({form¡l[(fen¡lmetil)ox¡]amino}met¡l)heptanó¡co (WO 2003101442, también denominado ácido (2R)-[(benciloxiformilamino)metil]heptanóico) (4.40 g, 15 mmoles) en diclorometano (60 mL), seguido por piridina (1.453 mL, 18.00 mmoles) y 2,4,6-trifluoro-1 ,3,5-triazina (fluroruro cianúrico) (2.168 g, 16.05 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h, luego se diluyó con DCM, y se lavó con 5% de ácido cítrico (150 mL) y NaHC03 sat. (150 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar fluroruro de (2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoilo como un aceite incoloro (1.88 g, 42%). LCEM: (M+H)+: 296.0.

Parte B: Acido (3S)-2-f(2R)-2- (fform¡ir(fen¡lmetil)oxilamino)metinheDtanoill-1-(r(fenilmetil)oxi1carbonil)-3-pirazolidinacarboxílico A un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregó ácido 1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (3.00 g, 8.23 mmoles) y base de Hunig (DIPEA) (4.41 mL, 25.3 mmoles) en DMF (15 mL). A esta mezcla se agregó fluroruro de (2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoilo (1.87g, 6.33 mmoles) en DMF (5 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por la noche, luego se almacenó en el refrigerador por dos días. HOAc (3 mi) se agregó para neutralizar la base de Hunig en exceso. La solución resultante se purificó por RP-HPLC para proporcionar ácido (3S)-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico como un sólido blanco (1.153 g, 35%). LCEM: (M+H)+: 526.0.

Parte C: (3S)-3-(f(5-fluoro-2-piridinil)amino1carbonil)-2-[(2R)-2-((formil[(fenilmetil)ox¡lamino)metil)heptanoill-1 -pirazolidína carboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (1.015 g, 1.931 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) a 0 °C se agregó 4-metilmorfolina (0.467 mL, 4.25 mmoles), seguido por 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io tetrafluoroborato (DMTMM) (0.559 g, 2.317 mmoles). La solución se agitó por 15 min, luego se agregó 5-fluoro-2-piridinamina (0.260 g, 2.317 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en DCM. La solución se lavó con 5% de NaHS04 ac. seguido por agua, y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para producir un aceite crudo que se purificó por RP-HPLC para producir (3S)-3-{[(5-fluoro-2-piridinil)amino]carbonil}-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo como una goma incolora (830 mg, 69%). LCEM: (M+H)+: 620.2.

Parte D: (3S)-N-(5-Fluoro-2-piridinil)-2-((2R)-2-(fformil(hidroxi)aminolmetil)heptanoil)-3-pirazolidincarboxamida A un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregó (3S)-3-{[(5-fluoro-2-piridinil)amino]carbonil}-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil) heptanoil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (696 mg, 1.123 mmoles) en metanol (15 mi), seguido por catalizador de Pearlman (120 mg). La mezcla se agitó bajo un balón de hfe por 80 min. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar (3S)-N-(5-fluoro-2-piridinil)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-3-pirazolidinacarboxamida como un aceite incoloro. (420 mg, 94%). LCEM: (M+H)+: 396.0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 0.75 - 1.00 (m, 3 H) 1.16 - 1.39 (m, 6 H) 1.47 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 1.52 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.31 (m, 1 H) 2.49 (ddd, J=12.06, 6.25, 2.65 Hz, 1 H) 2.86 (td, J=10.48, 6.06 Hz, 1 H) 3.36 (br. s., 1 H) 3.39 - 3.55 (m, 1 H) 3.59 - 3.89 (m, 2 H) 4.54 - 4.72 (m, 1 H) 7.53 (ddd, J=9.16, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.03 - 8.20 (m, 2 H).

Los siguientes Ejemplos 101 a 103 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 100 excepto que a la mezcla de reacción en la Parte C se agregó el compuesto indicado en vez de 5-fluoro-2-piridinamina.

EJEMPLO 101 (3S)-2-((2R)-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil>heptanoil)-N-4-pirimidinil-3- pirazolidincarboxamida 4-pirimidi'namina. LCEM: (M+H)+: 379.0. H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 0.82 - 1.00 (m, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 5 H) 1.43 - 1.69 (m, 3 H) 2.10 - 2.38 (m, 1 H) 2.43 - 2.68 (m, 1 H) 2.83 - 3.06 (m, 1 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 3.68 - 3.90 (m, 2 H) 4.69 (dd, J=8.46, 3.92 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.18 (dd, J=5.81 , 1.26 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H).

EJEMPLO 102 (3S)-2-((2R)-2 rformil(hidroxi)amino1metil)heptanoih-N-2-piridinil-3- pirazolidincarboxamida 2-piridinamina. LCEM: (M+H)+: 378.2.

EJEMPLO 103 (3S)-2-((2R)-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)heptanoil)-N-(1-óxido-2- piridinil)-3-pirazolidincarboxamida 2-piridinamina 1-óxido. LCEM: (M+H)+: 394.0 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 0.80 - 0.93 (m, 3 H) 1.29 - 1.47 (m, 6 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.61 - 1.81 (m, 1 H) 2.38 (m, J=9.85, 5.05, 5.05, 2.27 Hz, 1 H) 2.53 (ddd, J=9.16, 6.13, 3.16 Hz, 1 H) 2.92 (td, J=10.61 , 6.57 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=13.89, 4.29 Hz, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 - 3.98 (m, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 1 H) 7.52 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.34 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) EJEMPLO 104 (3S)-N-(5-Fluoro-1-óxido-2-piridinil)-2-((2R)-2-(rformil(hidroxi)am¡no1metil> heptanoil)-3-pirazol¡dincarboxamida Parte A: (3S)-3-(f(5-fluoro-1-óxido-2-p¡r¡d¡nil)amino1carboriil)-2-[(2R)-2-((formilf(fenilmetihoxi1amino)metil)heptanoil1-1-pirazolidina carboxilato de fenilmetilo A una solución de (3S)-3-{[(5-fluoro-2-piridinil)amino]carbonil}-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (130 mg, 0.210 mmoles) en diclorometano (DCM) (4 mL) bajo nitrógeno a 0°C se agregó ácido 3-clorobencencarboperoxóico (141 mg, 0.629 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 10 min, iuego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por la noche. La reacción se templó por adición de NaHCÜ3 ac. sat. y se extrajo con DCM dos veces. Los extractos orgánicos colmbinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para producir el producto crudo como un semisólido blanco. El producto crudo se purificó por RP-HPLC para proporcionar (3S)-3-{[(5-fluoro-1-óxido-2-piridinil)amino]carbonil}-2-[(2R)-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo ( 03 mg, 77%). LCEM: (M+H)+: 636.0.

Parte B: (3S)-N-(5-Fluoro-1-óxido-2-piridinil)-2-((2R)-2-([formil(hidroxi)aminolmetil) heptanoil)-3-pirazolidincarboxamida A un matraz de fondo redondo de 50 ml_ se agregó (3S)-3-{[(5-fluoro-1-óx¡do-2-piridinil)amino]carbonil}-2-[(2R)-2- ({form¡l[(fenilmetil)oxi]am¡no}metil) heptanoil]-1-p¡razolid¡nacarbox¡lato de fenilmetilo (103 mg, 0.162 mmoles) en metanol (3 ml), seguido por catalizador de Pearlman (10 mg). La mezcla se agitó bajo un balón de H2 por 37 min, y el catalizador se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por RP-HPLC para proporcionar (3S)-N-(5-fluoro-1-óxido-2-pir¡dinil)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} heptanoil)-3-pirazolidinacarboxamida (49 mg, 73%). LCEM: (M+H)+: 412.0.1H RMN (400 MHz, METANOL-O4) d ppm 0.76 -0.98 (m, 3 H) 1.26 - 1.46 (m, 6 H) 1.48 - 1.57 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.91 (td, =10.67, 6.44 Hz, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=13.77, 4.42 Hz, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.47 (ddd, J=9.66, 7.14, 2.65 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.40 - 8.61 (m, 2 H) EJEMPLO 105 (5S)-1-f(2R)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil propanoil)-N-(1- óxido-2-piridinil)-4.5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida Parte A: (5S)-1-r(2R)-3-ciclopentil-2- formiir(fenilmetil)oxilamino)metin propanoil1-N-(1-óxido-2-pirid¡n¡l)-4.5-d¡hidro-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da A una solución de ácido (5S)-1-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fen¡lmetil)oxi]amíno} metil)propano¡l]-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol-5-carboxílico (88 mg, 0.219 mmoles) en acetonitrilo (4 ml_) at 0 °C se agregó 4-metilmorfolina (0.053 mL, 0.482 mmoles), seguido por 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io (DMTMM) (86 mg, 0.263 mmoles). La solución se agitó por 15 min, y luego se agregó 2-piridinamina 1 -óxido (31.4 mg, 0.285 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en DCM. La solución se lavó con 5% de NaHS04 seguido por agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para producir un aceite crudo, que se purificó por RP-HPLC para proporcionar (5S)- 1-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi] amino}metil)propanoil]-N-(1-óx¡do-2-pir¡d¡n¡l)-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxam¡da como una goma incolora (67 mg, 62%). LCEM: (M+H)+: 494.0.

Parte B: (5S)-1-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-N-(1-óxido-2-piridin¡l)-4.5-dihidro-1H pirazol-5-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregó (5S)-1- [(2R)-3-ciclopentil-2-({form¡l[(fen¡lmetil)oxi]amino}met¡l)propano¡l]-N-(1-óxido-2-p¡ridin¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxam¡da (67 mg, 0.136mmoles) en metanol (3 mi), seguido por catalizador de Pearlman (7 mg). La mezcla se agitó bajo un balón de H2 por 35 min, luego el catalizador se filtró. La remoción del solvente proporcionó (5S)-1-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(1-óxido-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida como un aceite incoloro. (27 mg, 48%). LCEM: (M+H)+: 404.3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.04 - 1.26 (m, 2 H) 1.40 -1.70 (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.50 - 3.75 (m, 2H) 3.76 - 4.04 (m, 2 H) 5.10 - 5.37 (m, 1 H) 7.09 - 7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.67 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.35 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) EJEMPLO 106 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-N-1H- imidazol-2-il-3-pirazolidincarboxamida Parte A: (3S)-2-r(2R)-3-ciclopentil-2-((forrniir(fenilmetil)oxi1amino) metil)propanoill-3-r(1 H-imidazol-2-ilamino)carbonill-1-pirazolidina carboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2- ({formil[(fenilmetil)oxi] amino}metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3- pirazolldinacarboxílico (121 mg, 0.225 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) at 0 °C se agregó 4-metilmorfolina (0.087 mL, 0.788 mmoles), seguido por 4-[4,6- bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io (DMTMM) (89 mg, 0.270 mmoles). La solución se agitó por 15 min, y luego se agregó sulfato de 1 H- imidazol-2-amina (38.7 mg, 0.293 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por RP-HPLC para proporcionar (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil- 2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)propanoil]-3-[(1 H-imidazol-2- ¡!amino)carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo como una goma incolora (39 mg, 29%) LCEM: (M+H)+: 603.3.

Parte B: (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)propanoil)-N-1 H-imidazol-2-il-3-pirazolidincarboxamida A un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregó (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoil]-3-[(1 H-imidazol-2-ilamino)carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (39 mg, 0.065 mmoles) en metanol (3 mi), seguido por catalizador de Pearlman (9 mg). La mezcla se agitó bajo a balón de H2 por 40 min, el catalizador se filtró. La remoción del solvente proporcionó (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-1 H-imidazol-2-il-3-pirazolidinacarboxamida como un sólido blanco mate (23 mg, 92%). LCEM: (M+H)+: 379.4.

El siguiente Ejemplo 107 se preparó de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 106 excepto que a la mezcla de reacción en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de sulfato de 1 H-imidazol-2-amina.

EJEMPLO 107 (3S)-N-1 H-Bencimidazol-2-il-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi) amino1metil)propanoil)-3-pirazolidincarboxamida 1H-bencimidazol-2-amina. LCEM: (M+H)+ EJEMPLO 108 (5S)-W-(5-Fluoro-2-piridinin-1-((2R)-2-(rformil(hidroxi)amino1metil) heptanoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida Parte A: (5S)-A/-(5-Fluoro-2-pir¡dinil)-1-r(2R)-2-((formilfífenilmetiDoxilamino) metil) heptanoil1-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido (5S)-1-[(2 )-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}met¡l)heptanoil]-4,5-dihidro-1/-/-p¡razol-5- carboxílico (100 mg, 0.26 mmoles) y 5-fluoro-2-pir¡dinamina (37 mg, 0.33 mmoles) en acetonitrillo (10 mL) se agregó 4-metilmorfolina (39 mg, 0.39 mmoles) y 2-cloro-4,6-bis(met¡loxi)-1 ,3,5-triaz¡na (49.5 mg, 0.28 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LCEM muestra que la reacción se completa. El solvente se removió bajo vacío y se agregó acetato de etilo. La mezcla se lavó con 10% KHSO4, NaHC03 sat, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1 to 1 :1) para proporcionar el compuesto del título (108 mg, 85%) como un aceite amarillo.

Parte B: (5S)-A/-(5-Fluoro-2-piridinil)-1-((2R)-2-irformilmidroxi)amino1metill heptanoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida A una solución de (5S)-A/-(5-fluoro-2-piridinil)-1-[(2R)-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoil]-4,5-dihidro-1/-/-pirazol-5-carboxamida (180 mg, 0.37 mmoles) en metanol (15 mL) se agregó Pd(OH)2/C (105 mg, 20%, 44% en peso). La mezcla se agitó bajo una H2 atmósfera por 30 min y el catalizador se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 48%) como un sólido blanco. LCEM: (M+H)+: 394.2.

Los siguientes Ejemplos 109 a 110 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 108 excepto que a la mezcla de reacción en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de 5-fluoro-2-piridinamina.

EJEMPLO 109 (5S)-1-(í2 )-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)heptanoil)-Af-2-piridinil-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 2-piridinamina. LCEM: (M+H)+: 376.2. 1H RMN (300 MHz, METANOL) d ppm 0.83-0.95 (m, 3 H), 1.15 - 1.87 (m, 8 H), 3.14 - 3.99 (m, 5 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 7.74 - 7.88 (m, 1 H), 7.94 (s, 0.6 H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 0.4 H), 8.30-8.36 (m, 1 H).

EJEMPLO 110 (5S)-1-((2 )-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>heptanoil)-A/-4-pirimidinil-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida 4-pirimidinamina. LCEM: (M+H)+: 377.2.

EJEMPLO 111 (3S)-2-((2R)-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)heptanoin- -3-piridazinil-3- pirazolidincarboxamida Parte A: (3s)-2-f(2 )-2-gform¡ir(fenilmetil)ox¡1amino} metil)heptanoill-3-r(3-p¡ridazinilamino)carbonill-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2f?)-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)heptanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carboni pirazoüdinacarboxílico (590 mg, 0.95 mmoles), 3-piridazinamina (100 mg, 1.05 mmoles) y 2-cloro-4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazina (183 mg, 1.05 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) bajo N2 se agregó 4-metilmorfolina (212 mg, 2.1 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El TLC mostró que la reacción fue completa. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 5% de ácido cítrico, seguido por salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) para proporcionar el compuesto del título (460 mg, 79%) Parte B: (3S)-2-(f2ffl-2-(iformil(hidroxi)aminolmetil)heptanoil)-A/-3-piridazinil-3-pirazolidincarboxamida A una solución de (3S)-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi] amino}metil)heptanoil]-3-[(3-p¡r¡dazinilamino) carbonil]-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (460 mg, 0.764 mmoles) en metanol (15 mL) se agregó Pd(OH)2/C (300 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera H2 por 2 h y el catalizador se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por pre-HPLC para proporcionar el compuesto con título (100 mg, 30%) como un sólido amarillento. LCEM: (M+H)+: 379.2.

? RMN (300 MHz, DMSO - d6) d ppm 0.73-0.85 (m, 3 H), 1.10 -1.48 (m, 8 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.41 - 3.87 (m, 3 H), 4.63 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.28-5.65 (m, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 0.6 H), 8.17- 8.29 (m, 1.4 H), 8.97 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 11.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).

EJEMPLO 112 (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{rformil(hidroxi)amino1metil>propanoih-/V-r2- (4-morfolinil)-5-pirimidinin-3-pirazolidincarboxamida (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(h¡droxi)am¡no]met¡l}propano¡l)-/V-[2-(4-morfol¡n¡l)-5-p¡rimid^ pirazolidinacarboxamida se preparó de acuerdo al Ejemplo 111 , utilizando ácido (3S)-2-[(2 ?)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxijamino} metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidina carboxílico en lugar de ácido (3S)-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)heptanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico, y 2-(4-morfolinil)-5-pirimidinamina en lugar de 3-piridazinamina en la parte A. LCMS: (M+H)+: 476.0.

EJEMPLO 113 (3S)-2-((2 )-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)hexanoin-A/-(1-óxido-2- piridinil)-3-pirazolid¡ncarboxamida Parte A: r3s)-2-r(2ffl-2-((formiir(fenilmet¡l)oxnam¡no} metil)hexanoin-3-í(2-pir¡dinilamino)carbonill-1-pirazol¡dinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carboni pirazolidinacarboxílico (El Intermediario 4) (150 mg, 0.3 mmoles), 2-piridinamina (32 mg, 0.33 mmoles) y 2-cloro-4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazina (58 mg, 0.33 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) bajo N2 se agregó 4-metilmorfolina (65 mg, 0.66 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El TLC mostró que la reacción fue completa. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 5% de ácido cítrico, seguido por salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 70%).

Parte B: (3s)-2-r(2 2- formiir(fenilmetil)oxilam¡no)metil) hexanoil1-3-(í(1-óxido-2-piridinil)aminolcarbonil}-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de (3S)-2-[(2f?)-2-({formil [(fenilmetil) oxi]amino}metil)hexanoil]-3-[(2-piridinilamino)carbonil]-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (70 mg, 0.12 mmoles) en EtOAc (6 mL) se agregó percarbamida (45 mg, 0.48 mmoles) y 2-benzofuran-1 ,3-diona (71 mg, 0.48 mmoles). La mezcla se agitó por la noche hasta que el TLC mostró la terminación de la reacción. La mezcla se lavó con Na2C03 ac. y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 85%) Parte C: (3S)-2-((2ffl-2-(rformil(hidroxi)aminolmetil)hexanoil)-A/-(1-óx¡do-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida A una solución de (3S)-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)hexanoil]-3-{[(1-óxido-2-piridinil)amino]carbonil}-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (85 mg, 0.14 mmoles) en EtOH (15 mL) se agregó Pd(OH)2/C (30 mg). La mezcla se desgasó y se colocó bajo atmosféra de H2 por 1 h a rt. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por pre-HPLC para proporcionar el compeusto del título (22 mg, 40%). LCEM: (M+H)+: EJEMPLO 114 (3S)-AM5-Fluoro-1-óxido-2-piridinil)^ hexanoil)-3-pirazolidincarboxamida (3S)-N-(5-Fluoro-1-óxido-2-p¡rid¡nil)-2-((2K)-2-{[formil(hidrox¡)amino]met¡l} hexanoil)-3-pirazolidinacarboxamida se preparó de acuerdo al Ejemplo 1 13, usando 5-fluoro-2-p¡ridinamina en lugar de 2-piridinamina en la parte A. LCMS: (M+H)+: 398.0.

EJEMPLO 115 (3S^2-((2 )-2- rformil(hidroxi)amino1metil>hexanoil)-/V-4-pirimidinil-3- pirazolidincarboxamida Parte A: (3S)-2-f(2ffl-2-((formiir(fenilmetil)ox¡1amino) metil) hexanoil1-3-f(4-p¡rimidinilamino)carbon¡l1-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2í?)-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}met¡l)hexanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (80 mg, 0.156 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) bajo N2 se agregó 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io tetrafluoroborato (103 mg, 0.313 mmoles) y 4-metilmorfolina (47 mg, 0.468 mmoles), seguido por 4-pirimidinamina (18 mg, 0.187 mmoles). La mezcla se agitó a 0 °C por 2 h y luego se calentó a 35 °C por la noche. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 to 2:1) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 80%) Parte B: (3S)-2-((2R)-2-{rformil(hidrox¡)amino1metil)hexanoil)-/V-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida A una solución de (3S)-2-[(2R)-2-({formil[(fenilmet¡l)oxi] amino}metil)hexanoil]-3-[(4-pirim¡dinilam¡no)carbonil]-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (80 mg, 0.136 mmoles) en etanol (30 mL) se agregó Pd(OH)2/C (40 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera H2 por 1 h y el catalizador se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por pre-HPLC para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 70%). LCEM: (M+H)+: 365.2.

EJEMPLO 116 Acido 4-((í(3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2- frformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-3- Parte A: (3S)-2-r(2f?)-3-ciclopentil-2- formiir(fenilmetil)oxi1 am¡no)metil)propano¡n-3-(r(4-(r(fen¡lmetil)oxi1carbon¡l) feniDaminol carbonill-1 -pirazolidincarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino} metil)propanoil]-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (300 mg, 0.558 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) bajo N2 a 0°C se agregó 4-metilmorfolina (123 mg, 2.2 mmoles), seguido por 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io tetrafluoroborato (366 mg, 1.116 mmoles). La mezcla se agitó por 1 h y a esta mezcla se agregó 4- aminobenzoato de fenilmetilo (191 mg, 0.837 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1 to 3:1) para proporcionar el compuesto del título (330 mg).

Parte B: Acido 4-((í(3S)-2-((2R)-3-c¡clopentil-2-(rformil(h¡droxi)amino1metil)propanoil)-3-p¡razolidin¡ncarbonil>am¡no)benzoico A una solución de (3S)-2-[(2/?)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil) oxi]amino}metil)propanoil]-3-{[(4-{[(fenilmetil) oxi]carbonil}fenil)amino]carbonil}-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo (330 mg, 0.442 mmoles) en metanol (20 ml_) se agregó Pd(OH)2/C (330 mg). La mezcla se agitó a rt bajo atmósfera de H2 por 2 h. El catalizador se filtró, el filtrado se concentró bajo vacío, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ( 00 mg). LCEM: (M+H)+: 482.2.

Los siguientes Ejemplos 117 a 124 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 116 excepto que a la mezcla de reacción en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de 4-aminobenzoato de fenilmetilo.

EJEMPLO 117 (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-(fformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-A/-(5- hidroxi-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida {4-[(fenilmetil)oxi]fenil}amina. LCEM: (M+H)+: 406.2.

EJEMPLO 118 Acido 6-((f(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-frformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-3-pirazolidinil1carbonil)amino)-3- piridincarboxílico 6-amino-3-piridincarboxilato de fenilmetilo. LCEM: (M+H)+: 434.2.

EJEMPLO 119 Acido 2-(n(3S)-2-((2ffl-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-3-pirazolidinil1carbonil)amino)-4- piridincarboxílico 2-amino-4-p¡r¡d¡ncarboxilato de fenilmetilo. LCEM: (M+H)+ EJEMPLO 120 Acido 3-«r(3S)-2-((2ff)-3-ciclopentil-2- (rformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-3- pirazolidin¡ncarbonil>amino)benzoico 3-aminobenzoato de fenilmetilo. LCEM: (M+H)+: 433.1.

EJEMPLO 121 -ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoin-A/-(4- hidroxi-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida -[(fenilmetil)oxi]-2-piridinamina. LCEM: (M+H)+: 406.2.

EJEMPLO 122 -ciclopentil-2-frformil(hidrox¡ amino1metil>propanoil)-A/-(3- hidroxifenil)-3-pirazolidincarboxamida -aminofenol. LCEM: (M+H)+: 405.1.

EJEMPLO 123 )-3-ciclopentil-2-{fformil(hidroxi)amino1metil)propanoil)-A -(4- hidroxifenil)-3-pirazolidincarboxamida 4-aminofenol. LCEM: (M+H)+: 405.1.

EJEMPLO 124 -3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino1metil)propanoin-<\/-r2-(2-piridinil)-5-pirimidinin-3-p¡razolidincarboxamida 2-(2-p¡r¡din¡l)-5-pirim¡d¡nam¡na. LCEM: (M+H)+: 468.0.

EJEMPLO 125 (3S)-/V-(5-Fluoro-2-piridinil)-2-((2 )-2-(rformil(hidroxi)aminol metil) hexanoiH-3-pirazolidincarboxamida Parte A: (3s)-3-(r(5-fluoro-2-piridinil)aminolcarbonil)-2-r(2/?)-2- (fformil[(fenilmetil)oxilamino)metil) exanoill-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-[(2K)-2- ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexa pirazolidinacarboxílico (1 g, 1.95 mmoles) en THF (15 mL) bajo N2 se agregó cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (0.572 g, 2.34 mmoles) y DIPEA (1.68 mL, 9.75 mmoles). La mezcla se agitó a rt por 2 h. THF se removió bajo vacío y se agregó tolueno (15 mL). A esta mezcla se agregó 5-fluoro-2-piridinamina (0.262 g, 2.34 mmoles) y DMAP (47.5 mg, 0.39 mmoles). Después de ser agitada a rt por la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico y salmuera. La solución orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con EA/PE (1 :5) para proporcionar el compuesto del título (0.23 g, 19%) como un aceite incoloro.

Parte B: (3S)-A/-(5-Fluoro-2-piridinil)-2-((2f?)-2-(rform¡l(hidroxi)amino1 metil) hexanoil)-3-pirazolidincarboxamida A una solución de (3S)-3-{[(5-fluoro-2-piridinil)amino]carbon¡l}-2-[(2 ^)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanoil]-1-pirazolidinacarboxi de fenilmetilo (230 mg, 0.38 mmoles) en metanol (30 mL) se agregó Pd(OH)2/C (230 mg). La mezcla se desgasó y luego se agitó bajo una atmosféria de H2 por 3 h a rt. The catalizador se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por pre-HPLC para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 48%). LCEM: (M+H)+: 382.2.

Los siguientes Ejemplos 126 a 127 se prepararon de acuerdo a un método similar a ese revelado en el Ejemplo 125 excepto que a la mezcla de reacción en la Parte A se agregó el compuesto indicado en vez de 5-fluoro-2-piridinamina.

EJEMPLO 126 -2-{rformil(hidroxi)amino1metil}hexanoil)-A -3-piridazinil-3- pirazolidincarboxamida -piridazinamina. LCEM: (M+H)+: 365.2.

EJEMPLO 127 )-2-(rformil(hidroxi)amino1metil)hexanoil)-^-2-piridinil-3- pirazolidincarboxamida -piridinamina. LCEM: (M+H)+: 364.2.

EJEMPLO 128 (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-(rformil(hidroxi)amino1metil>propanoil)-/V-r4- (2-piridinil)-2-pirimidinil1-3-pirazolidincarboxamida Parte A: (3S)-2-((2R)-3-c¡clopentil-2-(rformil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)aminolmetil)propanoil)-3-((f4-(2-piridinil)-2-pirimidinillamino) carbonil)-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoil)-1 - {[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-pirazolidinacarboxílico (800 mg, 1.5 mmoles) en THF (10 mL) bajo N2 se agregó cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (477 mg, 2 mmoles) y DIPEA (1.3 mL, 7.5 mmoles). La mezcla se agitó a rt por 2 h. THF se removió bajo vacío y se agregó tolueno (10 mL). A esta mezcla se agregó 4-(2-piridinil)-2-pirimidinamina (337 mg, 2 mmoles) y DMAP (37 mg, 0.3 mmoles). Después de ser agitada a rt por la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con 5% de ácido cítrico y NaHC03 sat. La solución orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 39%).

Parte B: (3S)-2-((2R)-3-cicloDentil-2-(íformil(h¡droxi)amino1 metil)propanoil)-3-((r4-(2-piridinil)-2-pirimid¡n¡namino)carbonil)-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo A solución de (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoil)-3-({[4-(2-piridinil)-2-pirimidinil]amino}carbonil)-1-pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo en AcOH/agua (5 mL, 4:1 ) se agitó a rt por 48 h. Se removieron los solventes bajo vacío y el residuo se purificó por RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 9.1 %) como una goma amarillo claro.

Parte C: (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-(rformil(hidrox¡)amino1metil}propanoil)-N-r4-(2-piridinil)-2-pirimidinil1-3-pirazolidincarboxamida A una solución de (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-({[4-(2-piridinil)-2-pirimidinil]amino}carbonil)-1 -pirazolidinacarboxilato de fenilmetilo(32 mg, 0.053 mmoles) en metanol (3 mL) se agregó Pd(OH)2/C (7 mg). La mezcla se desgasó y luego se agitó bajo una atmósfera de H2 por 2 h a rt. The catalizador se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por pre-HPLC para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 56%). LCEM: (M+H)+: 468.2.

EJEMPLO 129 f5S)-1-r(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoin-N-2- pirimidinil-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida Parte A: (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-(5-[(2- pirimidinilam¡no)carbonil1-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il!butanoato de 1 ,1-dimetiletilo 1-Metil-1 H-imidazol (0.24 mL, 3.0 mmoles) se agregó en una solución de ácido 1-{(2R)-2- (ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)ox¡]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (352 mg, 1.0 mmoles) en diclorometano (DCM) (5.0 mL). La solución resultante se enfrió a 0°C, y luego cloruro de metanosulfonilo (0.08 mL, 1.05 mmoles) se agregó por goteo a 0°C. A la mezcla de reacción luego se agregó 2-pirimidinamina (105 mg, 1.1 mmoles), y continuó la agitación por 30 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice automatizada Combiflash (80-100% EtOAc en Hex) para producir (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{5-[(2-pirimidinilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}butanoato de 1 ,1-dimetiletilo (270 mg, 0.63 mmoles, 63% de rendimiento). MS: 430([M+H]+).

Parte B: Acido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-(5-r(2-pirimidinilamino)carbonil1-4.5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butanóico A una solución de (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{5-[(2-pirimidinilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}butanoato de 1 ,1-dimetiletilo (0.21 g, 0.49 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10.0 mi.) se agregó 4.0 M ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (6.11 mL, 24.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente luego se removió por presión reducida para producir el producto crudo (-100% de rendimiento), que se usó directamente en el siguiente paso. MS: 374([M+H]+).

Parte C: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopent¡lmetil)-4-oxo iloxi)aminolbutanoil)-N-2-pirimidin¡l-4,5-dihidro-1H-p¡razol-5-carboxam A una solución de ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{5-[(2-pirimidinilamino)carbonil]-4,5-dihldro-1 H-pirazol-1-il}butanóico (183 mg, 0.49 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mL) fue agregado N-metilmorfolina (0.14 mL, 1.27 mmoles), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (69 mg, 0.59 mmoles), EDC (112 mg, 0.59 mmoles) y 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (67 mg, 0.49 mmoles) a 0o C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se lavó con agua (5 mL) y solución de NaHC03 (5 x mL 3), y se concentró para proporcionar el producto crudo como una mezcla de diastereómeros. Esta mezcla se purificó por HPLC Gilson (Columna de Sunfire 19x50 mm, caudal de flujo 25 mUmin, 10 min, 5-70% MeCN:H20) para producir (5S)-1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]butanoil}-N-2-pirimidinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (80 mg, 34% de rendimiento). MS: 473 ([M+H]+).

Parte D: (5S)-1-[(2R)-2-(ciclopent¡lmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil1-N-2-pirimidinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida Una mezcla de (5S)-1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4- [(tetrahidro-2H-piran-2-lloxi)amino]butanoil}-N-2-pinmidinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (80 mg, 0.17 mmoles) en ácido acético (8 mi.) y agua (2 mi.) se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El solvente luego se removió para proporcionar un residuo que se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19x50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-70% MeCN:H20) para producir (5S)-1-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil]-N-2-pirimidinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (24 mg, 35% de rendimiento).

H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1 .37 - 1 .94 (m, 9 H) 2.41 (br. s., 1 H) 2.64 (br. s., 1 H) 3.24 (br. s., 2 H) 3.52 (br. s., 1 H) 3.83 (br. s., 1 H) 5.1 1 (br. s., 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 8.64 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 9.21 (br. s., 1 H) 10.33 (s, 1 H).

EJEMPLO 130 (5S)-1 -f(2R)-2 xobutanoin-N-(6-etil- 2-piridinil)-4 Parte A: (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-(í(6-et¡l-2- piridiniDaminolcarbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanoato de 1 ,1-Dimetiletilo A una solución de ácido 1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimet¡let¡l)ox¡]-4-oxobutanoil}-4,5-d¡hídro-1 H-p¡razol-5-carboxílico (352 mg, 1.0 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) a 0°C se agregó 4-[4,6-bis(met¡lox¡)-1 ,3,5-triaz¡n-2-il]-4-metilmorfolin-4-¡o (656 mg, 2.0 mmoles) y N-metilmorfolina (0.28 mL, 2.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo, 6-etil-2- piridinamina (159 mg, 1 .3 mmoles) se agregó a la mezcla, que luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y agua (5 mL) y DCM (15 mL) se agregraron al residuo resultante. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (15 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo de residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice Combiflash (0-100 % EtOAc en hex) para proporcionar (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-pirid¡n¡l)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol- 1-¡l)-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (359 mg, 0.79 mmoles, 79% de rendimiento) como un aceite transparente. MS: 457 ([M+H]+).

Parte B: Acido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{f(6-etil-2-piridinil)aminolcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanóico A una solución de (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetíletilo (359 mg, 0.79 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10.0 mL) se agregó 4.0 M ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (9.8 mL, 39 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. El solvente luego se removió por presión reducida para producir el producto crudo ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanóico (314 mg, 100%), que se usó directamente en el siguiente paso. MS: 401 ([M+H]+).

Parte C: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-(f(fenilmetil)oxi]amino)butanoil)-N-^ carboxamida A una solución de ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-piridinil)amino]carbonil}- 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-4-oxobutanóico (314 mg, 0.79 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 ml_) se agregó N-metilmorfolina (0.22 ml_, 2.04 mmoles), clorhidrato de 0-(fenilmetil)hidroxilamina (188 mg, 1.18 mmoles), EDC (181 mg, 0.94 mmoles) y 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (107 mg, 0.79 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por la noche. La mezcla de reacción luego se lavó con agua (5 mL) y solución de NaHC03 (5 mL x 3), y se concentró para proporcionar el producto crudo como una mezcla de diastereómeros. Esta mezcla se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19x50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(6-etil-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (157 mg, 39% de rendimiento). MS: 506 ([M+HJ+).

Parte D: (5S)-1-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(h¡droxiamino)-4-oxobutanoin-N-(6-etil-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pira¿ol-5-carboxamida (5S)-1 -((2R)-2-(c¡clopent¡lmetil)-4-oxo-4- {[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(6-etil-2-pindinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (157 mg, 0.31 mmoles) se disolvió en metanol (8 mi), y catalizador de Pearlman (43 mg, 0.06 mmoles) se agregó a la solución. La mezcla se agitó bajo 1 kg/cm2 de H2 por 4 horas. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró y purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire19 x50 mm caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil]-N-(6-etil-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (62 mg, 0.14 mmoles, 45% de rendimiento) como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.14 (m, J=5.81 Hz, 1 H) 1.29 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.39 - 1 .68 (m, 5 H) 1.70 - 1.97 (m, 4 H) 2.27 (dd, J=14.53, 6.19 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=14.40, 9.09 Hz, 1 H) 2.76 (q, J=7.66 Hz, 2 H) 3.17 (m, J=5.68, 1.89 Hz, 1 H) 3.87 (tt, J=8.62, 6.03 Hz, 1 H) 5.00 (dd, J=1 1.12, 5.05 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.72 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H). MS: 417 ([M+H]+).

EJEMPLO 131 (5S)-1 -r(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoin-N-(5- fluoro-1-óxido-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida Parte A: 1.1 -Dimetiletil(3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{r(5-fluoro-2-piridinil)am¡no1carbon¡l)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanoato de 1.1-Dimetiletilo A una solución de ácido 1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 , 1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (352 mg, 1.0 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) a 0°C se agregó 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io (656 mg, 2.0 mmoles) y N-metilmorfolina (0.28 mL, 2.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 0°C. Después de este tiempo, 5-fluoro-2- piridinamina (146 mg, 1.3 mmoles) se agregó a la mezcla, que luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y agua (5 mL) y DCM (15 mL) se agregó al residuo restante. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (15 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice Combiflash (0-100 % EtOAc en hex) para dar (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(5-fluoro-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (350 mg, 0.78 mmoles, 78% de rendimiento) como un aceite amarillo. MS: 447 ([M+H]+).

Parte B: Acido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-(f(5-fluoro-2-piridinil)aminolcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-4-oxobutanóico A una solución de (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(5-fluoro-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (323 mg, 0.72 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5.0 mL) se agregó 4.0 M ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (9.0 mL, 36 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Después de este time, el solvente se removió por presión reducida para producir el producto crudo, ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(5-fluoro-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-4-oxobutanóico (283 mg, 100%), que se usó directamente en el siguiente paso. MS: 491 ([M+H]+).

Parte C: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-(f(fenilmetil)ox¡lamino)butanoil)-N-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-^ carboxamida A una solución de ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(5-fluoro-2- piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanóico (283 mg, 0.72 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mL) se agregó N-metilmorfolina (0.20 mL, 1 .88 mmoles), clorhidrato de 0-(fenilmetil)hidroxilamina (173 mg, 1 .08 mmoles), EDC (167 mg, 0.87 mmoles) y 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (99 mg, 0.72 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción luego se lavó con agua (5 mL) y solución de NaHC03 (5 mL x 3), y se concentró para proporcionar el producto crudo como una mezcla de diastereómeros. Esta mezcla se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19x50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (140 mg, 39% de rendimiento).

Parte D: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{r(fenilmetil)oxi1amino)butanoil)-N-(5-fluoro-1-óxido-2-pir¡dinil)-4,5-dihi pirazol-5-carboxamida A una solución en agitación de (5S)-1 -((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(5-fluoro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (140 mg, 0.28 mmoles) en diclorometano (DCM) (5 ml_) bajo nitrógeno a 0°C se agregó ácido 3-clorobencencarboperoxoico (147 mg, 0.85 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 min, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por la noche. La mezcla de reacción se templó con sat. ac. NaHC03 y luego se extrajo con DCM. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto crudo que se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(5-fluoro-1-óxido-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (90 mg, 0.18 mmoles, 62% de rendimiento) como un sólido blanco. MS: 512 ([M]+).

Parte E: (5S)-1-f(2R)-2-(ciclopent¡lmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil1-N-(5- fluoro-1 -óxido-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4- {[(fen¡lmet¡l)oxi]amino}butano¡l)-N-(5-fluoro-1-óx¡do-2-p¡r¡d¡n¡l)-4,5-d¡hidro-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da (90 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en metanol (8 ml_), y catalizador de Pearlman (24 mg, 0.03 mmoles) se agregó a la solución. La mezcla se agitó bajo 1 kg/cm2 de H2 (balón) por 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtró, se concentró, y purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1 -[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil]-N-(5-fluoro-1-óxido-2-piridinil)-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (38 mg, 0.09 mmoles, 50% de rendimiento) como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 0.79 - 0.94 (m, 1 H) 1 .04 - 1.24 (m, 3 H) 1.41 - 1.68 (m, 7 H) 1 .72 - 2.32 (m, 18 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.69 -3.81 (m, 1 H) 5.08 - 5.22 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.42 - 8.49 (m, 1 H) 10.92 - 1 1.05 (m, 1 H). MS: 422 ([M+H]+).

EJEMPLO 132 (5S)-1 -r(2R)-2-fciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino -4-oxobutanoin-N.N- dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida Parte A: (3R)-3-(c¡clopentilmetil)-4-(5-r(dimetilamino)carbon¡n-4.5-dih¡dro-1H-pirazol-1-il)-4-oxobutanoato de 1 ,1-Dimetiletilo A una solución de ácido 1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-d¡hidro-1H-pirazol-5-carboxílico (353 mg, 1 .0 mmoles), base de Hunig (0.35 mi, 2.0 mmoles), EDC (231 mg, 1.2 mmoles) y aza-HOBt (136 mg, 1.0 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mi) se agregó N-metilmetanamina (1.0 mi, 2.0 mmoles), que fue en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se lavó con agua (5 mi), solución de NaHCO3 (5 mi. 3), y se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice automatizada Combiflash (0-50 % EtOAc en hex) para producir (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-{5-[(dimetilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (315 mg, 0.83 mmoles, 83% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS: 380 ([M+H]+).

Parte B: Acido (3R)-3-(c¡clopentilmetilV4-(5-f(dimetilamino)carbonil1-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-4-oxobutanóico A una solución de (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-{5- [(dimetilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (315 mg, 0.83 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5.0 mL) se agregó 4.0 M ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (10.4 mL, 42 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El solvente luego se removió por presión reducida para producir el producto crudo, ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-{5-[(dimetilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-4-oxobutanóico (269 mg, 100% de rendimiento), que se usó directamente en el siguiente paso. MS: 324 ([M+H]+).

Parte C: (5S)-1-((2R)-2-fciclopent¡lmetil)-4-oxo-4- ([(fenilmetinoxilam¡nolbutanoil)-N,N-dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-{5- [(dimetilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-4-oxobutanóico (269 mg, 0.83 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mi) se agregó 0-(fenilmetil)hidroxilamina (133 mg, 1.08 mmoles), EDC (191 mg, 1.0 mmoles), 4-metilmorfolina (0.24 mi, 2.16 mmoles), 3H-[1 ,2,3]tr¡azolo[4,5- b]piridin-3-ol (113 mg, 0.83 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 5 horas. La mezcla de reacción luego se lavó con agua (15 mL) y solución de NaHC03 (15 mL x 3), y se concentró para proporcionar the producto crudo como una mezcla de diastereómeros. Esta mezcla se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfiren 19x50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H2O) para producir (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4- {[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N,N-dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5- carboxamida (120 mg, 33% de rendimiento). MS: 429 ([M+H]+).

Parte D: (5S)-1-f(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiam¡no)-4-oxobutano¡n-N,N-dimetil-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N,N-dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (120 mg, 0.28 mmoles) en metanol (10 mL) se agregó catalizador de Pearlman (39 mg, 0.056 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo 1 kg/cm2 de H2 por 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla se filtró, se concentró, y purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil]-N,N- dimetil-4,5-dihidro-1 H- pirazol-5-carboxamida (78 mg, 0.23 mmoles, 82% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS: 389 ([M+H]+). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.09 - 1.26 (m, 2 H) 1 .59 (br. s., 35 H) 1.78 - 1.97 (m, 5 H) 2.43 - 2.52 (m, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 (s, 4 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 5.08 -5.18 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H).

EJEMPLO 133 (3R)-3-(ciclopentilmetil pholinilcarbon¡l)-4,5- dihidro-1 H-pirazol-1 -ill-4 Parte A: (3R)-3-(ciclopent¡lmetil)-4-f5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-¡l]-4-oxobutanoato de 1.1-Dimetiletilo A una solución de ácido 1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (353 mg, 1.0 mmoles), base de Hunig (0.35 mi, 2.0 mmoles), EDC (231 mg, 1.2 mmoles) y aza-HOBt (136 mg, 1.0 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mi) se agregó morfolina (0.131 mi, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se lavó con agua (5 mi.) y solución de NaHC03 (5 mi x 3), y se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice automatizada Combiflash (0-100 % EtOAc en hex) para producir (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (244 mg, 0.58 mmoJes, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. MS: 422 ([M+H]+).

Parte B: Acido de (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4.5-dihidro- H-pirazol-1 -¡?-4-oxobutanóico A (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5- dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (244 mg, 0.58 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5.0 ml_) se agregó 4.0 M ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (7.25 ml_, 29.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante de reacción se agitó por 4 horas. El solvente luego se removió por presión reducida para producir el producto crudo ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-4-oxobutanóico (212 mg, 0.58 mmoles, 100% de rendimiento), que se usó directamente en el siguiente paso. MS: 366 ([M+H]+).

Parte C: (3RV3-(ciclopentilmetil)-4-r(5S)-5-(4-morfolinilcarbonil)-4.5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ill-4-oxo-N-f(fenilmetil)ox¡1butanam¡da A una solución de ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-4-oxobutanóico (212 mg, 0.58 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mi) se agregó O-(fenilmetil)hidroxilamina (93 mg, 0.75 mmoles), 4- metilmorfolina (0.17 mi, 1.5 mmoles), 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (79 mg, 0.58 mmoles), y clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (133 mg, 0.70 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar to temperatura ambiente y se agitó por 5 horas. La mezcla de reacción luego se lavó con agua (15 mL) y solución de NaHC03 (15 mL x 3), y se concentró para proporcionar the producto crudo como una mezcla de diastereómeros. Esta mezcla se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19x50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-[(5S)-5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-4-oxo-N-[(fenilmetil)oxi]butanamida (57 mg, 21 % de rendimiento). MS: 472 ÜM+H]+).

Parte D: (3R)-3-(ciclopentilmetil)-N-hidroxi-4-r(5S)-5-(4-morfolinilcarboni -4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-in-4-oxobutanamida A una solución de (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-[(5S)-5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-4-oxo-N-[(fenilmetil)oxi]butanamida (57 mg, 0.12 mmoles) en metanol (5 mL) se agregó catalizador de Pearlman (17 mg, 0.024 mmoles). La mezcla luego se agitó bajo 1 kg/cm2 de H2 por 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (3R)-3-(ciclopentilmetil)-N-hidroxi-4-[(5S)-5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-4-oxobutanamida (19 mg, 0.047 mmoles, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS: 381 ([M+H]+). 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.07 - 1.29 (m, 2 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.50 - 1.69 (m, 4 H) 1.72 - 2.03 (m, 5 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.36 - 2.53 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m, 2 H) 3.46 - 3.98 (m, 10 H) 5.15 - 5.29 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H).

EJEMPLO 134 (5S)-1 -f(2R)-2-(ciclopen oxobutanoin-N-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol Parte A: (3 -3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-l5- r(fenilamino)carbonin-4.5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)butanoato de ,1-Dimetiletilo A una solución de ácido 1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (352 mg, 1.0 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) a 0°C se agregó 4-[4,6-b¡s(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io (656 mg, 2.0 mmoles) y N-metilmorfolina (0.29 mL, 2.6 mmoles). La reaction se agitó por 2 horas a 0°C. Anilina (93 mg, 1.0 mmoles) se agregó a la reacción, que se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. El solvente luego se removió bajo presión reducida, y agua (5 mL) y DCM (15 mL) se agregó al residuo. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (15 mL), y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice Combiflash (0-60% EtOAc en hex) para dar (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{5-[(fenilamino)carbonil]-4, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}butanoato de 1 ,1- dimetiletilo (386 mg, 0.90 mmoles, 90% de rendimiento) como un aceite amarillo. MS: 428 ([M+H]).

Parte B: Acido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-(5-í(fenilamino)carbonill-4,5-dihidro- H-pirazol-1-il)butanóico A una solución de (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{5-[(fenilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -iljbutanoato de 1,1 -dimetiletilo (386 mg, 0.90 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5.0 mi.) se agregó 4.0 M ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (11.3 mi, 45.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El LCMS mostró que la reacción estaba completa. El solvente se removió por presión reducida para producir ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{5-[(fenilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}butanóico (336 mg, 100%), que se usó directamente en el siguiente paso.

Parte C: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4- ([(fenilmetil)oxi1amino)butanoil)-N-fenil-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{5-[(fenilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}butanóico (336 mg, 0.90 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mi) se agregó O-(fenilmetil)hidroxilamina (167 mg, 1.36 mmoles), 4-metilmorfolina (0.26 ml, 2.35 mmoles), 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (123 mg, 0.90 mmoles), y EDC (208 mg, 1.09 mmoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por la noche. La reacción se lavó con agua (15 ml.) y solución de NaHC03 (15 ml. x 3), y luego se concentró para dar el producto crudo como una mezcla de diastereómeros, que se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mUrnin, 10 min, 5-65% MeCN: H20) para producir (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-fenil-4,5- dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (110 mg, 25% de rendimiento). MS: 477 ([M+H]).

Parte D: (5S)-1-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutano¡n-N-fenil-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (110 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en metanol (8 ml), y catalizador de Pearlman (37 mg, 0.05 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se agitó bajo 1 kg/cm2 de H2 por 30 min. Después de 30 min, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1-[(2R)-2- (ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil]-N-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (60 mg, 0.15 mmoles, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS: 387 ([M+H]+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.13 (ninguno, 2 H) 1.37 - 1.68 (m, 5 H) 1.72 - 2.02 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.38 - 2.50 (m, 1 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 3.79 - 3.92 (m, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H).

EJEMPLO 135 (5S)-1-r(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxobutano¡n-N-(6-etil-1-óxido-2- piridinil)-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida Parte A: (3R)-3-(c¡clopentilmetil)-4-(5-(í(6-etil-2-piridinil)amino1carbonil)-4.5-dihidro-1 H-pirazol-1-¡l)-4-oxobutanoato de 1.1-Dimetiletilo A na solución de ácido 1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (352 mg, 1.0 mmoles) en acetonitrilo (10 ml_) a 0 °C se agregó 4-[4,6-bis(metiloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfolin-4-io (656 mg, 2.0 mmoles) y N-metilmorfolina (0.29 mL, 2.6 mmoles). La reaction se agitó por 2 horas a 0°C, y luego 6-(1-met¡let¡l)-2-pirid¡nam¡na (177 mg, 1.30 mmoles) se agregó a la reacción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y luego agua (5 mL) y DCM (15 mL) se agregraron. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (15 mL), y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo resultante residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice Combiflash (0-100 % EtOAc en hex) para dar (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanoato de 1 ,1-dimetiletilo (368 mg, 0.81 mmoles, 81 % de rendimiento) como un aceite amarillo. MS: 457 ([M+H]+).

Parte B: Acido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-(r(6-etil-2- Diridininaminolcarbonil)-4.5-dihidro-1 H-Dirazol-1-il)-4-oxobutanóico To una solución de 1 ,1-dimetiletil (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanoato (368 mg, 0.81 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5.0 mL) se agregó 4.0 M ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (10.1 mL, 40 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El LCMS mostró que la reacción estaba completa. El solvente luego se removió por presión reducida para producir ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-piridinil)amino]carbonil}- 4,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanóico (323 mg, 100% de rendimiento), que se usó directamente en el siguiente paso. MS: 401 ([M+H]+).

Parte C: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-(f(fenilmetil)oxi1amino)butanoil)-N-(6-etil-2-piridinil)-4.5-dihidro-1 H- pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-(5-{[(6-etil-2-piridinil)amino]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-4-oxobutanóico (323 mg, 0.81 mmoles) en diclorometano (DCM) (10 mi) se agregó O-(fenilmetil)hidroxilamina (129 mg, 1.05 mmoles), 4-metilmorfolina (0.23 mi, 2.1 mmoles), 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin- 3-ol (1 10 mg, 0.81 mmoles), y EDC (186 mg, 0.97 mmoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por la noche. La reacción luego se lavó con agua (15 mL) y solución de NaHC03 (15 mL 3), luego se concentró para proporcionar el producto crudo como una mezcla de diastereómeros, que se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN: H20) para producir (5S)-1-((2R)-2-(ciclopent¡lmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(6-etil-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol- 5-carboxamida (1 19 mg, 29% de rendimiento). MS: 506 ([M+H]+).

Parte D: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-|[(fen¡lmetil)ox¡lamino)butanoil)-N-(6-etil-1-óxido-2-piridinil)-4.5-dihi pirazol-5-carboxamida A una solución de (5S)-1-((2R)-2-(c¡clopentilmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(6-etil-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pi 5-carboxamida (1 19 mg, 0.24 mmoles) en diclorometano (DCM) (5 ml_) agitada bajo nitrógeno a 0°C se agregó ácido 3-clorobencencarboperoxoico (122 mg, 0.71 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 min, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por la noche. La mezcla de reacción luego se templó con sat. ac. NaHC03 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto crudo, que se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)-1 -((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4- {[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-(6-etil-1-óx¡do-2-piridin¡l)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (61 mg, 0.12 mmoles, 50% de rendimiento) como un sólido blanco. MS: 522 ([M+H]+).

Parte E: (5S)-1-f(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil1-N-(6-etil-1-óx¡do-2-p¡ridin¡l)-4,5-d¡h¡dro- H-pirazol-5-carboxamida (5S)-1 -((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4- {[(fen¡lmetil)oxi]amino}butano¡l)-N-(6-etil-1-óxido-2-pir¡din¡l)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol-5-carboxamida (61 mg, 0.12 mmoles) se disolvió en metanol (8 mi), y catalizador de Pearlman (16 mg, 0.02 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se agitó bajo 1 kg/cm2 de H2 por 30 min. Después de 30 min, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por HPLC Gilson (Columna Sunfire 19 x 50 mm, caudal de flujo 25 mL/min, 10 min, 5-65% MeCN:H20) para producir (5S)- 1 -[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil]-N-(6-etil-1-óxido-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (35 mg, 0.08 mmoles, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.01 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) 1.43 - 1.65 (m, 5 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 3.81 - 3.96 (m, 1 H) 5.1 - 5.20 (m, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H). MS: 432 ([M+H]+).

EJEMPLO 136 (5S)-1-r(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoin-N-2- piridinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida Parte A: Clorhidrato del ácido (5S)-4,5-Dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico A unmatraz de fondo redondo de 2000 mi se agregó ácido (5S)-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (34 g, 159 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (600 mi), seguido por HCI (397 mi, 1587 mmoles) (4 M en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y luego éter (600 mi.) se agregó. Después de agitar por 5 min, la mezcla se dejó reposar por 10 min y luego los solventes orgánicos se decantaron. El sólido se recolectó por filtración y se secó bajo alto vacío para proporcionar clorhidrato del ácido (5S)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (22.4 g, 149 mmoles, 94% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4): d ppm 3.40 - 3.66 (m, 2 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H).

Parte B: Acido (5S)-1-((2R)-2-(c¡clopentilmetil)-4-r(1.1-dimetiletil)oxil-4-oxobutanoil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico A un matraz de fondo redondo de 1000 mi bajo N2 se agregó ácido (2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanóico (Tetrahedron, 2001 , 57(36), 7675-7683) (38.1 g, 149 mmoles) en acetonitrilo (650 mi.) a 0°C, seguido por N-metilmorfolina (82 mi, 744 mmoles) y 4-[4,6-bis(met¡loxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-4-metilmorfol¡n-4-io (53.7 g, 164 mmoles). La solución se agitó a la misma temperatura por 2 horas y luego clorhidrato del ácido (5S)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (22.4 g, 149 mmoles) se agregó. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y continuó la agitación por la noche. LCEM muestra que la reacción se completa. El acetonitrilo se removió bajo presión reducida, y el residuo se tomó en DCM (500 mi.) y se neutralizó por la adición de 2 N HCI. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice automatizada Combiflash (0-5% metanol conteniendo 1 % de ácido fórmico/DCM) para proporcionar ácido (5S)-1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxíiico (27.7 g, 79 mmoles, 53% de rendimiento) como un aceite transparente. LCMS: [M+H]+: 353.4.

Parte C: (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-((5S)-5-r(2-piriclinilamino) carbonil1-4,5-dihidro- H-pirazol-1-il)butanoato de 1 ,1-Dimetiletilo A un matraz de fondo redondo de 1000 mi bajo N2 se agregó ácido (5S)-1-{(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-[(1 ,1-dimetiletil)oxi]-4-oxobutanoil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (27.7 g, 79 mmoles) en diclorometano (DCM) (700 mL) a 0°C, seguido por 2-piridinamina (14.79 g, 157 mmoles), DIPEA (68.6 mL, 393 mmoles), 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (21.40 g, 157 mmoles) y EDC (30.1 g, 157 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y continuó la agitación por la noche. El LCMS mostró que el producto deseado fue -56%. Después de otras 24 h, el LCMS indicó que no quedó material de partida. La solución orgánica se lavó con agua (300 mL), 10% de ácido cítrico (2 x 300 mL) y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para producir (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{(5S)-5-[(2-piridinilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}butanoato de 1 ,1-dimetiletilo (29.1 g, 58.4 mmoles, 74% de rendimiento) como un sólido gomoso marrón. LCMS: [M+Hf: 429.2.

Parte D: Acido (3R)-3-(c¡clopentilmetil)-4-oxo-4-((5S 5-r(2-piridinilamino)carbonill-4,5-dihidro-1 H-p¡razol-1-il)butanó¡co A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó (3R)-3- (c¡clopentilmetil)-4-oxo-4-{(5S)-5-[(2-piridinilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}butanoato de 1 ,1-dimetiletilo (29.1 g, 58.4 mmoles) y 4 M HCI en 1 ,4-dioxano (240 ml_, 960 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se vigiló por LCMS. Después de 90 min, no permaneció material de partida. La mezcla se concentró a sequedad y se co-evaporó con dioxano (2 x 15 mL) para producir el clorhidrato del ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{(5S)-5-[(2-piridinilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}butanóico crudo, (34.0 g, 58.5 mmoles, 100% de rendimiento) como un sólido gomoso marrón que se usó directamente para el siguiente paso. LCMS: [M+H]+: 373.2.

Parte E: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-(f(fenilmetil)oxilamino)butanoil)-N-2-piridinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida A un matraz de fondo redondo de 1000 mi bajo N2 se agregó clorhidrato del ácido (3R)-3-(ciclopentilmetil)-4-oxo-4-{(5S)-5-[(2-piridinilamino)carbonil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}butanóico (34 g, 58.4 mmoles) en diclorometano (DCM) (600 mi), seguido por clorhidrato de O-benzilhidroxilamina (13.98 g, 88 mmoles), N-metilmorfolina (32.1 mi, 292 mmoles), 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (11.92 g, 88 mmoles) y EDC (16.79 g, 88 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se lavó con agua (300 mi.) y salmuera (300 mi), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró a un volumen de -40 mi. La mezcla se cargó sobre una columna de oro de 220 g redi-sep y se purificó por cromatografía instantánea automatizada Combi-Flash eluyendo con 0-80% de acetato de etilo/hexanos. Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron a sequedad para producir 6.1 g de sólido espumoso blanco. Las fracciones contaminadas con el diasterómero de sub-producto se combinaron y se concentraron a -150 mi. y los precipitados blancos se recolectaron por filtración para producir otro lote de producto puro (8.8 g). El filtrado se concentró y purificó de nuevo por CombiFlash para proporcionar 3.2 g del producto deseado. Cantidad total de producto purificado: (5S)-1-((2R)-2-(ciclopentilmet¡l)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]amino}butanoil)-N-2-piridinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (18.1 g, 37.9 mmoles, 65% de rendimiento). LCMS: [M+Hf: 478.2.

Parte F: (5S)-1-r(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoill-N-2-piridinil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida A un matraz de fondo redondo de 500 mi bajo N2 se agregó (5S)-1-((2R)-2-(c¡clopent¡lmetil)-4-oxo-4-{[(fenilmetil)oxi]am¡no}butano¡l)-N-2-p¡ridinil-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-5-carboxamida (15.2 g, 31 .8 mmoles) en metanol (220 mi), seguido por catalizador de Pearlman (3.17 g, 4.5 mmoles). La mezcla se desgasificó y se hidrogenó usando un balón de H2. Después de 4 horas, el LCMS indicó el término de la reacción. La mezcla se mantuvo bajo N2 en un refrigerador por la noche. La solución transparente en la parte superior se decantó y se filtró a través de filtros 4 Acrodisc CR 25mm Syringe. El catalizador en el fondo se lavó perfectamente con metanol (2x30 mi.) y se filtró. Los filtrados combinados se concentraron a sequedad para proporcionar (5S)-1-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutanoil]-N-2-piridinil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida (11.84 g, 30.6 mmoles, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.37 - 1 .68 (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.44 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 3.1 1 - 3.24 (m, 1 H) 3.29 - 3.37 (m, 1 H) 3.81 - 3.93 (m, 1 H) 4.96 -5.08 (m, 1 H) 7.1 1 (s, 2 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 8.08 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.25 -8.35 (m, 1 H) 8.30 (d, J=4.80 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]+: 388.2.

Claims (84)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X— Y es -C(H)2-N(Ra)- o -C(H)=N-; R es -C(0)N(H)OH o -N(OH)C(0)H¡ R1 es -H o alquilo de -C C6; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2); R3 es -H o alquilo de -C1-C6; R4 es -H, halo, -OH, alcoxi de C1-C3, -NR6R7 o alquilo de CrC6; R5 es -H, halo, -OH, alcoxi de C1-C3, -NR6R7 o alquilo de Ci-C6; R9 es cicloalquilo de -C3-C6 o alquilo de -Ci-C6; en donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; Ra es -H o alquilo de -C1-C3; cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R8; R6 es -H o alquilo de -?-?-?ß; R7 es -H o alquilo de -Ci-C6; R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de -CrC6, haloalquilo de -Ci-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR10, -OR10, -NR10R11, -O(CH2)2NR10R11, -(CH2)NR10R11 o -N(H)(CH2)3-NR10R11; en donde: R10 o R11 cada uno independientemente es -H o alquilo de -Ci-C6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; en donde: R12 es alquilo de -C C6, -NR13R14, -OR 5 o halo; en donde: R13, R14 o R 5 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2 - Un compuesto de la Fórmula (II): en donde: Ra es -H o alquilo de -C C3; R es -C(0)N(H)OH o -N(OH)C(0)H; R1 es -H o alquilo de -C1-C6; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2); R3 es -H o alquilo de -C1-C6; R9 es cicloalquilo de -C3-C6 o alquilo de -C1-C6; en donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R8; R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de -Ci-C6, haloalquilo de -d-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR10, -OR10, -NR 0R1 1 , -O(CH2)2NR 0R1 1 , -(CH2)NR10R1 1 o -N(H)(CH2)3-NR10R1 1 ; en donde: R10 o R1 1 cada uno independientemente es -H o alquilo de -CrC6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; en donde: R12 es alquilo de -C Ce, -NR 3R14, -OR15 o halo; en donde: R13, R14 o R15 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Un compuesto de la Fórmula (III): en donde: R es -C(0)N(H)OH o -N(OH)C(0)H¡ R1 es -H o alquilo de -d-C6; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2); R3 es -H o alquilo de -C1-C6; en donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R8¡ R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de -Ci-C6, haloalquilo de -C C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR1°, -OR10, -NR10R11, -O(CH2)2NR10R11 , -(CH2)NR 0R11 o -N(H)(CH2)3-NR 0R11; en donde: R10 o R1 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1-C6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; en donde: R12 es alquilo de -Ci-C6, -NR13R14, -OR15 o halo; en donde: R13, R14 o R 5 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Un compuesto de la Fórmula (IV) en donde: Ra es -H o alquilo de -C1-C3; R2 es arilo, arilo de -(CH2)n, heteroarilo o heteroarilo de -(CH2); en donde: n es 0 o un entero de 1 a 5; cada arilo o heteroarilo como se definió en R2 es sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos R8; R8 cada uno independientemente se selecciona de alquilo de -Ci-C6, haloalquilo de -Ci-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR °, -OR10, -NR10R11, -O(CH2)2NR10R11, -(CH2)NR10R11 o -N(H)(CH2)3-NR 0R11; en donde: R10 o R11 cada uno independientemente es -H o alquilo de -CrC6; heterociclilo, arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo R12; en donde: R 2 es alquilo de -C C6, -NR13R14, -OR15 o halo; en donde: R13, R14 o R15 cada uno independientemente es -H o alquilo de -C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. compuesto que es (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(3-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propano¡l)-N-(3,4-dimetil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(6-etil-3-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-4-isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(6-etil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(4-etil-2-piridinil)-3- pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-c¡clopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-1 >3-tiazol-2-il-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-/V-(5-Cloro-2-piridinil)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-3-isoxazolil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(5-fenil-2^iridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[3-(metiloxi)feriil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(4-fluorofenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(3-fluorofenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2-il)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2r?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-fenil-3-pirazolidincarboxam (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)am piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/»2-piridinil-3-pirazolidin (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxD^ 3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-W-^^ (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[4-(trifluorometil)fenil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(2-fluorofenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(6-fluoro-2-pindinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(2-pindinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(6-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[6-(trifluorometil)-2-piridin pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(4,6-dimetil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; 5-({[(3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino] metil} propanoil)-3-pirazoiidinil]carbonil}amino)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo; (3S)-/V-(6-Cloro-2-piridinil)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-5-isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-1-isoquinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-2-quinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-3-quinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-{5-[4-(metiloxi)fenil]-2-piridinil}-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A -{5-[3-(metiloxi)fenil]-2-piridinil}-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-5-quinolinil-3-pirazolidincarboxamida (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[6-(4-morfolinil)-2-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoi pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A -8-quinolinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[5-(4-fluorofenil)-2-piridinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2F?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[6-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-3-il]-3r pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-fluoro-1-óxido-2-p¡rid¡nil)^ pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(5-metil-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(1-óx¡do-2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; 6-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)am¡no]metil} propanoil) -3-pirazolidinil]carbonil}amino)-2-piridinacarboxilato de metilo; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-metil-3-isoxazolil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopent¡l-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(2-fluoro-3-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopent¡l-2-{[form¡l(hidrox¡)ai7i¡no]met¡l}propano¡l)-/V-(1-óx¡do-4-p¡rimid¡n¡l)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-/V-1 H-1 ,2,3-Benzotriazol-5-il-2-((2R)-3-ciclopent¡l-2-{[formil(hidroxi)amino] metil}propanoil)-3-p¡razolid¡ncarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)am¡no]metil}propanoil)-1-met¡l-N-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(h¡drox¡)am¡no]metil}propanoil)-N-(5-fluoro-2-pir¡din¡l)-1-met¡l-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-2-pirazinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-[2-(metiloxi)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-metil-N-[6-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(6-fluoro-2-piridinil)-1 -metil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxt)amino]metil}propanoil)-N-(3-ftuoro-4-piridinil)-1 -metil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-1-^ pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-2-pirazinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-4-piridinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[6-(1 -/-imidazol-1 -il)-2-pindinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)^ pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(3-fluoro-4-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(2-quinolinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A-5-pirimidinil-3-pirazolidi (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[6-(metiloxi)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)^^ pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(7-metil-7/-/-purin-6-il)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]rnetil}propanoil)-/V-[2-(metiloxi)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[foirnil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(5-fluoro-4-pinmidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(3-quinolinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-metil-2-pirazinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[6-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-[3-(metiloxi)-2-pirazinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(2-fluoro-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-[2-(dimetilamino)-4-pinmidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(4-pirimidinilmetil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-{2-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazi pirimidinil}-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)^ pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-pirimidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-{2-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}-3-pirazolidin carboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-2-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-{6-[(2R)^ 2,4-dimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[2-(4-metil-4,7-diazaspiro[2.5]oct-7-il)-4-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-{2-[(2S)-2^-dimetil-1 -piperazinil]-4-pirimidinil}-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[5-(metiloxi)-2-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A -[4-(metiloxi)-2-pirirnidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-A/-(5-fluoro-2-pinmidinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propano^

3-pirazolidincarboxamida; (5S)-1 -((2 )-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}pro^ carboxamida; (5S)-1-((2/?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propan p¡razol-5-carboxam¡da; (5S)-1 -((2 ?)-3-ciclopentil-2- {[formil(h¡drox¡)am¡no]met¡l}propano¡l)-N-(5-fluoro-4-p¡rimid¡n¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2f?)-3-ciclopent¡l-2- {[formil(hidrox¡)amino]met¡l}propanoil)-/N/-2-p¡raz¡n¡l-4,5-dihidro-1 /-/-p¡razol-5-carboxamida; (5S)-1-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidrox¡)am¡no]metil}propano¡l)-/V-(2-fluoro-4-p¡r¡m¡d¡n¡l)-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2 ?)-3-c¡clopentil-2- {[formil(h¡drox¡)am¡no]metil}propanoil)-A/-(5-met¡l-2-p¡raz¡n¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(6-fluoro-2-p¡r¡dinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2R)-3-ciclopentil-2- {[form¡l(h¡drox¡)am¡no]metil}propanoil)-/V-[2-(met¡loxi)-4-pir¡midin¡l]-4,5-dih¡dro^ 1H-pirazol-5-carboxam¡da; (3S)-N-(5-Fluoro-2-p¡ridin¡l)-2-((2R)-2-{[formil(h¡drox¡)am¡no]metil}heptano¡l)-3-pirazol¡d¡ncarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(h¡drox¡)am¡no]met¡l}heptano¡l)-N-4-p¡rimid¡nil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptano¡l)-N-2-pir¡dinil-3-p¡razol¡d¡ncarboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-N-(1-óxido-2-p¡rid¡nil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-N-(5-Fluoro-1-óxido-2-piridinil)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} heptanoil)-3-pirazol¡dincarboxam¡da; (5S)-1-((2R)-3-c¡clopent¡l-2-{[formil(h¡droxi)amino]met¡l}propano¡l)-N-(1-óx¡do-2-pirid¡n¡l)-4,5-dih¡dro-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[form¡l(h¡droxi)am¡no]metil}propanoil)-N-1 H-im¡dazol-2-il-3- pirazolidincarboxamida; (3S)-N-1 H-Bencimidazol-2-il-2-((2R)-3-ciclopent¡l-2-{[formil(hidroxi) amino]metil}propanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (5S)-/V-(5-Fluoro-2-piridinil)-1-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} heptanoil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -({2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-/\/-2-piridinil-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida; (5S)-1 -((2 )-2-{[formil(hidrox¡)amino]metil}heptano¡l)-/\/-4-pinmidinil-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxamida; (3S)-2-((2R)-2-{[foiTnil(hidroxi)amino]metil}heptanoil)-/V-3-piridazinil-3-pirazolidin (3S)-2-((2R)-3-c¡clopent¡l-2-{[formil(h¡droxi)am¡no]met¡l}propanoil)-/V-[2-(4-morfolinil)-5-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2/?)-2-{[formil(hidrox¡)amino]met¡l}hexanoil)-/V-(1 -óxido-2-p¡rid¡nil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-/V-(5-Fluoro-1 -óxido-2-piridinil)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil} hexanoil)-3-pirazolidincarboxam¡da; (3S)-2-((2f?)-2-{[form¡l(h¡droxi)amino]met¡l}hexanoil)-A/-4-p¡rim¡din¡l-3-pirazolidincarboxamida; Acido 4-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}ami (3S)-2-((2ft)-3-cidopentil-2-{[form¡l(h¡drox¡)a 2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; Acido 6-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}am piridincarboxílico; Acido 2-({[(3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}amin piridincarboxílico; Acido 3-({[(3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-3-pirazolidinil]carbonil}amino)benzoico; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)am 2-piridinil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2f?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-(3-hidroxifenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/\/-(

4-hidroxifenil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-N-[2-(2-piridinil)-5-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-/V-(

5-Fluoro-2-piridinil)-2-((2R)-2-{[formil(hidroxi)amino] metil} hexanoil)-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}hexanoil)-A/-3-piridazinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2 ?)-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}hexanoil)-/V-2-piridinil-3-pirazolidincarboxamida; (3S)-2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)-/V-[4-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-3-pirazolidincarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- Un compuesto que es (3S)-2-((2 )-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi) amino] metil}propanoil)-/V-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7.- Un compuesto que es (3S)-2-((2ft)-3-ciclopentil-2- {[formil(hidroxi) amino] metil}propanoil)-A/-4-pirimidinil-3-pirazolidincarboxamida:

8. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. - El uso de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacterium, Propionibacteríum, o Peptostreptococcus.

17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobactenum, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

18. - El uso de un compuesto de la Fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neissería, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neissería; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

21. - El uso de un compuesto de la Fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

24 - El uso de un compuesto de la Fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

27. - El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

29.- El uso de un compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacteríum, Propionibacteríum, o Peptostreptococcus.

31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacteríum, Propionibacteríum o Peptostreptococcus.

32. - El uso de un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacteríum, Propionibacteríum, o Peptostreptococcus.

34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacteríum, Propionibacteríum o Peptostreptococcus.

35. - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacteríum, Propionibacteríum, o Peptostreptococcus.

37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacteríum, Propionibacteríum o Peptostreptococcus.

38.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

41. - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

42. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neissería, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae ' o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neissería; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

44 - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

47.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

48.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde la infección bacteriana es provocada por; el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de ?. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

50. - El compuesto de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

51. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

52. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

53. - El compuesto de Fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

54. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

55. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

56. - El compuesto de Fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

57.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

58.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacteríum, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

59. - El compuesto de Fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

60. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacteríum, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

61. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacteríum, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

62. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

63. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacteríum, o Peptostreptococcus.

64. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

65. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacteríum, o Peptostreptococcus.

66. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

68.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacteríum, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

69.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacteríum, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

70. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

71. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

72. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

73. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

74. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 73, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

75. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

76.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

77.- La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

78.- La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

79. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

80. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

81. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.

82. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un humano.

83. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacterium, Propionibacterium, o Peptostreptococcus.

84.- La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 83, caracterizada además porque la infección bacteriana es provocada por: el Streptococcus seleccionado de S. pneumoniae o S. pyogenes; el Staphylococcus seleccionado de S. aureus, S. epidermidis, o S. saprophyticus; el Moraxella seleccionado de M. catarrhalis; el Haemophilus seleccionado de H. influenza o Neisseria; el Micoplasma seleccionado de M. pneumonía; el Legionella seleccionado de L. pneumophila; o el Chlamydia seleccionado de C. pneumoniae, Bacteroides, Clostrídium, Fusobacterium, Propionibacterium o Peptostreptococcus.