MX2013012015A - Compuestos y métodos antimicrobianos de formación y uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos y métodos antimicrobianos de formación y uso de los mismos.

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Ashke Bhattacharjee
Shili Chen
Zoltan F Kanyo
Yuanqing Tang
Matthew Scheideman
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Melinta Therapeutics Inc
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Abstract

La presente invención se relaciona generalmente con el campo de compuestos antimicrobianos y métodos de formación y uso de ellos. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en humanos y animales.

Description

COMPUESTOS Y METODOS ANTIMICROBIANOS DE FORMACIÓN Y USO DE LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de E.U. no. 61/476, 138, presentada el 15 de abril del 2011, la aplicación provisional de E.U. no. 61/535, 118, presentada el 15 de septiembre de 2011, ya la aplicación provisional de E.U. n. 61/610, 363, presentada el 13 de marzo de 2012. El contenido de las solicitudes antes mencionadas se incorporan por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de compuestos antimicrobianos y a los métodos de fabricación y uso de ellos. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir, y reduciendo el riesgo de infecciones microbianas en seres humanos y animales.
ANTECEDENTES Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de 1920 y la estreptomicina en la década de 1940, muchos de los nuevos compuestos se han descubierto o diseñada específicamente para su uso como agentes antibióticos. Antes se pensaba que las enfermedades infecciosas pueden ser completamente controlado o erradicado con el uso de tales agentes terapéuticos. Sin embargo, estos puntos de vista han sido cuestionados debido a cepas de células o microorganismos resistentes a los agentes terapéuticos eficaces actualmente siguen evolucionando. Casi cada agente antibiótico desarrollado para uso clínico ha encontrado en última instancia, problemas con la aparición de bacterias resistentes . Por ejemplo, cepas resistentes de bacterias Gram-positivas tales como estafilococos resistentes a meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina, y enterococos resistentes a la vancomicina han desarrollado. Las bacterias resistentes pueden causar que los resultados graves e incluso mortales para los pacientes infectados . Véase, por ejemplo, de Lowry, F. D. "Resistencia a los antimicrobianos: el ejemplo de Staphilococcus aureus " , J. Clin. Invest., Vol . 111, no. 9, pp 1265-1273 (2003), y de oro, H. S. y Moellering, RC, Jr . , "Resistencia Antimicrobial a los Fármacos", N. Engl . J. Med. , Vol . 335, pp 1445-1453 (1996) .
El descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antibacterianos han sido durante décadas un foco importante en muchas compañías farmacéuticas. No obstante, en los últimos años se ha producido un éxodo de compañías farmacéuticas a partir de esta área de investigación y desarrollo de fármacos. Como consecuencia de este éxodo, ha habido muy pocos antibióticos nuevos que entran al mercado. Esta falta de nuevos antibióticos es especialmente preocupante, sobre todo en momentos en que la resistencia bacteriana a los tratamientos actuales es cada vez mayor, tanto en el hospital y en la comunidad.
En la búsqueda de nuevos agentes antibióticos, los investigadores han intentado combinar o vincular diversas porciones de las moléculas de antibióticos para crear compuestos multifuncionales o híbridos Otros investigadores han tratado de hacer derivados de clases conocidas de antibióticos, por ejemplo, telitromicina, que se vende bajo el nombre comercial de Quetek ®, es un derivado de la eritromicina . Sin embargo, estos enfoques han tenido un éxito limitado.
Un enfoque para el desarrollo de nuevos compuestos antimicrobianos es el diseño de moduladores, por ejemplo, inhibidores, de la función del ribosoma bacteriano. Mediante la modulación o inhibición de la función del ribosoma bacteriano tales compuestos antimicrobianos podrían interferir con los procesos esenciales tales como la traducción del AR y la síntesis de proteínas, proporcionando de este modo un efecto antimicrobiano. De hecho, algunos compuestos antibióticos tales como eritromicina, clindamicina, y linezolid se sabe que se unen a los ribosomas .
La presente invención utiliza un enfoque de diseño de fármacos basado en estructura para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. Este enfoque comienza con el cristal de rayos X de alta resolución del ribosoma para diseñar nuevas clases de compuestos antimicrobianos que tienen estructuras químicas específicas, características de unión a ribosomas, y la actividad antimicrobiana. Este enfoque de descubrimiento de fármacos estructura basada se describe en la siguiente publicación: Franceschi, F. y Duffy, EM, "diseño de fármacos Estructura basada cumple con el ribosoma", Farmacología Bioquímica, vol . 71, pp 1016-1025 (2006) .
Sobre la base de este enfoque de diseño de fármacos basado en estructura, la presente invención describe nuevas clases químicas de compuestos antimicrobianos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y animales. Sin estar limitado por las teorías, se cree que estos compuestos para inhibir la función ribosoma bacteriano mediante la unión al ribosoma. Al tomar ventaja de estos sitios de unión de ribosomas, los compuestos antimicrobianos de la presente invención pueden proporcionar una mejor actividad, especialmente contra cepas de bacterias resistentes, que los compuestos antibióticos actuales.
Por consiguiente, la presente invención satisface una importante necesidad continua de proporcionar nuevos agentes antimicrobianos, en particular para agentes antimicrobianos, que tienen actividad contra los organismos patógenos bacterianos resistentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de compuestos antimicrobianos y a los métodos de fabricación y uso de ellos. Estos compuestos y tautomeros de los mismos son útiles para tratar, prevenir, y reduciendo el riesgo de infecciones microbianas en seres humanos y animales . La presente invención también proporciona sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, y profármacos de estos compuestos y tautomeros.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque XI es CR1 O N; X2 es CR2 o N; X3 es CR3 O N; X4 es CR4 o N; X5 es CR5 o N, con la condición de que Xl , X2 , X3 , X4, y X5 no son todos los N; Y6 es CR6 o N; Y7 es CR7 o N; Y8 es CR8 o N; Y9 es CR9 o N; YlO es CRIO o N; con la condición de que Y6 , Y7, Y8, Y9, YlO y no son todos los N, caracterizado porque Rl, R2, R4, R5, R6 , R7 , R8 y RIO son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f)-CF3, (g)-CF2H, (h) -CFH2 , (i)- OCF3 , (j) -OCF2H , (k) -OCFH2 , (D-OCH3, (m)-CN, (n) -N3 , (o)-N02, (pJ-NR^R11, (q)-NR11C(0)R11, (r ) -C (O) NR11R11 , (s)-OR11, (t)-COH, (u)-CO( Ci-C8 alquil), (v)-COR11, (w) - NR11 ( CNR11 ) NR11R11 , (x) -S (O) pR11 , (y) -NRnS (O) pR11 , (z) -SR11 , (aa)-SCF3, (bb) -C (CF3) H-NH-CHR11R11 , (cc)-COOR11, (dd)- (OCHzCH^tR11, (ee)-(OCH2CH2)cOR11, (ff)-Ci-C8 alkil, (gg)-C2-C8 alquenil, (hh)-C2-C8 alquinil, ( ii )- (Alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , ( j )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (kk) -haloalquilo, (LL) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (mm) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático, y (nn) -CHRll-NH- (3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre) ; en donde cada (FF) a través de (nn) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados entre R6, R7 , y R8 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno de (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; cada Rll se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-OH, (d)-SH, (e)- (alquilo C1-C8) OH, (f)-0CF3, (g)-0CF2H, (h)-0CFH2, (Í)-0CH3, ( j ) -0R12, (k)-C0Rl2, (1) -CN, (m) -N02 , (n)-C0NH2, (o)-CONR12R12, (p)-COCH3, (q) -s (O) pCH3 , (R) -S (0) pNRl2Rl2, (S)-SR12, (t)-C (0) OH, (u)-C (0) 0R12, (v)-N3, (W)-NH2, (x)-NRl2C (0) R12, (y) -NH (alquilo C1-C8), (Z)-N (alquilo C1-C8) 2, (alquilo aa) -alquilo C1-C8, (bb) -alquenilo C2-C8, (ce) -alquinilo C2-C8, (dd) -haloalquilo , (EE) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o un heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (ff) -alquilo (C1-C8) - (3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (gg) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (hh) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros, y (ii)-(C = NH) NR12R12; en donde cada uno (a) a (hh) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes Rll se toman juntos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno de (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12 ; R3 se selecciona entre: en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -CN, (d)-N3, (e)-N02, (f)-OCF3, (g)-OCF2H, (h)-OCFH2, (i)-OCH3, (j)-ORll, (k) -C (O) Rll, (1)-C (0) NR11R11, (m) -NH2 , (n)-NRllRll, (o)-NRllC (0) Rll, (p) -S (0) PRll, (q)-C (0) OH, (R) -C (0) ORll, alquilo (s) -alquilo C1-C8, ( t ) -alquenilo C2-C8, (u) -alquinilo C2-C8, (v) haloalquilo, (W) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (x) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; en donde cada (s) a través de (x) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados de R3a y R3b, R3c y R3d, R3e y R3f, R3g y R3H, R3i y R3j, y R3k y R3L se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico , (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre, (C) un carbono-carbono exo doble enlace, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonilo; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3 j , R3k, y R3L en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j , R3k, y R3L en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un sustituido o carbono-carbono doble enlace no sustituido, o en donde cuatro sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j , R3k, y R3L en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un triple enlace carbono-carbono; U se selecciona de-0 -, -S (O) p -,-NRll -,-(C = 0) -,-NRll (C = O) -,-(C = 0) NRll -,- S (0) pNRll -,-NRllS (0) p -,-NRllS (0) pNRll -, y-NRllC (0) NRll T se selecciona de-NRllRll , -NRll (C = 0) 0R11,-NR11 (C = NRll) NR11R11, y ORll; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R9 se selecciona entre: en donde R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -CN, (d)-N3, (e)-N02, (f)-OCF3, (g)-OCH3, (h)-OCF2H, (i)-OCFH2, (j)-ORll, (k)-NH2, (D-NR11R11, (m)-C (0) Rll, (n) -C (0) ORll, (o)-C (0) NR11R11, (p)-NRHC (O) Rll, (q) -S (O) PRll, (R) -alquilo C1-C8, (s) -alquenilo C2-C8, (t) -alquilo C1-C8 alquinilo, (u) haloalquilo, (v) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de el grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre, y (W) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; en donde cada (R) a través de (W) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) 3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico , (b) de 3-7 miembros saturado o anillo heterociclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (c) un enlace carbono-carbono doble exo, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonileen donde cada uno (a) a (c) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterociclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un carbono-carbono sustituido o no sustituido doble enlace, o cuatro sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- carbono triples enlace; Z se selecciona de-0 -, -S (O) p -,-NRll -,-(C = 0) -,-NRll (C = O) -,-(C = 0) NR11 -,- S (0) pNRll -,-NRllS (0) p -,-NRllS (0) pNRll -, y-NRllC (0) NRll -; W se selecciona de-NRllRll , -NRll (CO) ORll,-NRll (C = NRll) NR11R11, y-0Rll; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado del R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbociclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R12 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-OH, (d) -SH, (e) - (alquilo Cl-C8) OH, (f)-0CF3, (g)-0CH3, (h)-0CF2H, (i)-0CFH2, (j) -0 (alquilo C1-C8), (k) -CN, (1)-N02, (m)-C0NH2, (N) C (0) NH (alquilo C1-C8), (0) C (O) N (alquilo C1-C8) 2, (p) -COH, (q)-C0CH3, (R) -S (0) pCH3 , (s)-(alquilo C1-C8) S (0) pN 2, (t) -S (alquilo C1-C8), (u) -C (0) OH, (v) -C (alquilo C1-C8) (0) 0, (w)-N3, (alquilo C1-C8) (x) -NHC (0), (y) -N (alquilo C1-C8) alquilo (Cl- C8 alquilo) C (0), (Z)-NH2, (aa) -NH (alquilo C1-C8), (bb) -N (alquilo C1-C8) 2, alquilo (cc)-alquilo C1-C8, (dd) -alquenilo C2-C8, (ee) -alquenilo C2- C8 alquinilo, ( ff ) -haloalquilo , (gg) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (hh) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático), (ii) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (jj) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (kk)-(C = NH) NH2 , (11) -C (= NH) NH2, (mm)-C (O) R13, (nn) = 0, y (oo) = NR13; en donde cada (AA) a través de (JJ) está opcionalmente sustituido con uno o más R13 ; R13 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, alquilo (C) -alquilo C1-C8, (d)-alquenilo C2-C8, (e) -alquinilo C2-C8, ( f ) -haloalquilo , (g)-0H, (alquilo h)-0Cl-C8, (i)-OC2-C8 alquenilo, (j)-OC2-C8 alquinilo, (k)-0CF3, (D-0CH3, (m)-0CF2H, (n)-0CFH2, (o)-NH2, (p) -CN, (q)-N3, (r) -S (0) alquilo pCl- C8, (s) -3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (t) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático; p es 0 , 1 , o 2 ; y t es 0, 1, o 2.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque XI es CR1 o N; X2 es CR2 o N; X3 es CR3 o N; X4 es CR4 o N; X5 es CR5 o N, con la condición de que XI, X2 , X3 , X , y X5 no son todos los N; Y6 es CR6 o N; Y7 es CR7 o N; Y8 es CR8 o N; Y9 es CR9 o N; Y10 es CRIO o N; con la condición de que Y6, Y7 , Y8 , Y9 , Y10 y no son todos los N, caracterizado porque Rl, R2, R4, R5, R6 , R7 , R8 y RIO son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f)-CF3, (g)-CF2H, (h)-CFH2, (i)-OCF3, (j)-OCF2H, (k)-OCFH2, ( 1 ) -OCH3 , (m) -CN, (n)-N3, (o)-N02, (p)-NRllRll, (q)-NRll (CO) Rll, (r)-(CO) NRllRll, (s)-OR11, (t)-COH, (u)-CO (alquilo Cl- alquilo C8), (v)-CORll, (w)-NRll (CNR11) NRllRll, (x) -S (O) PRll, (y) -NR11S (O) PR11, (Z)-SRll, (AA)-SCF3, (bb) -C (CF3) H-NH-CHRllRll , (CC)-COORII, (dd) - (OCH2CH2) tRll, (EE) - (OCH2CH2 ) TORll, alquilo (ff) -alquilo C1-C8, (gg) -alquenilo C2-C8, (hh)-alquinilo C2-C8, ( ii )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre), ( j j )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (kk) -haloalquilo, (LL) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (mm) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, y (nn)-CHRll-NH-(3 -14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) ; en donde cada (FF) a través de (nn) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; cada Rll se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CF3, (d)-CF2H, (e)-CFH2, (f)-OH, (g)-SH, (h)-(alquilo C1-C8) OH, (i)-OCF3, ( j ) -OCF2H, (k)-OCFH2, (l)-OCH3, (m) -OR12 , (n)-C0Rl2, (o) -CN, (p)-N02, (q)-C0NH2, (R) -CONR12R12 , (s)-C (O) CH3 , (t) -S (O) pCH3, (u) -S (O) pNRl2Rl2, (V)-SR12, (W) -C (O) OH, (x) - C (O) OR12, (y)-N3, (Z)-NH2, (aa) -NR12C (O) R12, (bb) -alquilo NH (alquilo C1-C8), (cc)-N (alquilo C1-C8) 2, (dd)-alquilo C1-C8, alquenilo (ee) -alquenilo C2- C8 , (ff)-alquinilo C2-C8, (gg) -haloalquilo, (hh) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (II) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático), (jj) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (kk) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, y (II) - (C = NH) NR12R12 ; en donde cada (bb) a través de (KK) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes Rll se toman conjuntamente para formar (a) de 3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) de 3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R3 se selecciona entre: en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CH3, (d)-CF3, (e)-CF2H, (f)-CFH2, (g)-0CF3, (h) -OCF2H, (i)-0CFH2, (j)-0CH3, (k) - ORll, (1 alquilo) -alquilo C1-C8, (m) haloalquilo, (n) -3-14 saturado, heterociclo miembros insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (o) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático; en donde cada (1) a (o) está opcionalmente sustituido con uno o más R12 ; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados de R3a y R3b, R3c y R3d, R3e y R3f, R3g y R3H, y R3i y R3j se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico, (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (C) un doble enlace carbono-carbono exo, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonilo; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porgue dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3 -7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- sustituido o no sustituido carbono doble enlace, o en donde cuatro sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- triple enlace carbono; U se selecciona de-0 -, -S (O) p -,-NRll -,-(C = O) -,-NRll (C = 0) -,-(C = 0) NR11 -,- S (0) pNRll -,-NR11S (0) p -and- NRllS (0) pNRll -; T se selecciona de-NRURll , -NRll (C = 0) 0R11,-NRll (C = NRll) NRllRll, y 0R11; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R9 se selecciona entre: en donde R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, 9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CH3, (d)-CF3, (e)-CF2H, (f)-CFH2, (g)-0CF3, (h)-0CH3, (i)-0CF2H, (j)-0CFH2, (k)- 0R11, (1 alquilo) -alquilo C1-C8, (m) aloalquilo, (n) -3-14 saturado, heterociclo miembros insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (o) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático; en donde cada (1) a (o) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico , (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (C) un doble enlace carbono-carbono exo, (d) grupo carbonilo, y (e) grupo tiocarbonilo; en donde cada uno (a) a (c) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un carbono-carbono sustituido o no sustituido doble enlace, o cuatro sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- carbono triples enlace; Z se selecciona de-0 -, -S (O) p -,-NRll -,-(C = O) -,-NRll (C = O) - , - (C = O) NR11 -,- S (0) pNRll -,-NR11S (0) p -and- NRllS (0) pNRll -; W se selecciona de-NRllRll , -NRll (C0) 0Rll,-NRll (C = NRll) NR11R11, y-ORll; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado del R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R12 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CF3, (d)-CF2H, (e)-CFH2, (f)-OH, (g)-SH, (h)-(alquilo C1-C8) OH, (i)-0CF3, (j)-0CH3, (k)-0CF2H, ( 1 ) -0CFH2 , alquilo (m) -0 (C1-C8), (n) -CN, (o)-N02, (p)-C0NH2, (q)-C (0) H, (R) -C (O) CH3 , (s) -S (0) pCH3, (t) -S (0) pN (alquilo C1-C8) 2, (u) -S (alquilo Cl-C8), (v)-C (alquilo C1-C8) (0) OH, (W) -C (0) 0, (x)-N3, (y)-NHC (alquilo C1-C8) (0), (Z)-N (alquilo C1-C8) alquilo (Cl- C8 alquilo) C (0), (aa)-NH2, (bb) -NH alquilo (alquilo C1-C8), (cc)-N (alquilo C1-C8) 2, (dd) -alquilo C1-C8, (ee)-alquenilo C2-C8, ( ff ) -alquinilo C2-C8, (gg) -haloalquilo , (hh) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), ( II )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (jj) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (kk) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (11) - (C = NH) NH2 , (alquilo C1-C8) (mm) -C (o) H, (nn)-C (0) N (alquilo C1-C8) 2, y (oo)-C (= NH) NH2 ; p es 0 , 1 , o 2 ; y t es 0, 1, o 2.
Además, la invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos anteriores y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de dichos compuestos y tautómeros. Después de la síntesis, una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de dichos compuestos o tautómeros se pueden formular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración a un ser humano o animal para su uso como agentes antimicrobianos, agentes particularmente como antibacterianos. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de infecciones microbianas o para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de infecciones microbianas. En consecuencia, los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros o sus formulaciones se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, ótica, oftálmica, nasal o tópica, a proporcionar una cantidad efectiva del compuesto o tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero a la humana o animal .
Los anteriores y otros aspectos y modalidades de la invención pueden ser más completamente entendidos por referencia a la siguiente descripción detallada y reivindicaciones .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una familia de compuestos o tautomeros de los mismos que se pueden utilizar como agentes antimicrobianos, más en particular como agentes antibacterianos.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, y profármacos de dichos compuestos y tautomeros.
Los compuestos o tautomeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautomeros descritos en el presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos o tautomeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautomeros de la presente invención contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C = N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros describen en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas isoméricas quirales, diastereoméricas , racémicas, y geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente. Todos los procedimientos usados para preparar compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención y los intermedios hechos en ella se consideran parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente invención. Además, la invención también incluye metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento .
La invención comprende también compuestos marcados isotópicamente o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros, que son idénticos a los citados en las fórmulas de la invención y siguientes, pero por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número de masa encontrado más comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, flúor, tales como 3H, 11C, 14C y 18F.
Los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Compuestos o tautómeros marcados con isótopos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención, por ejemplo aquellos en que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en fármacos y/o sustrato ensayos de distribución tisular. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad . 11C y 8F isótopos son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones) . PET es útil en las imágenes cerebrales. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento en la semivida in vivo o reducidos requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias, marcado isotópicamente compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros que tienen una fórmula de la invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, sustituyendo un fácilmente disponible reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. En una modalidad, los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la invención no están etiquetados isotópicamente .
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R12) se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmulas de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra que ser sustituido con uno o más restos R12 , entonces R12 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R12. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables dentro de la valencia normal del átomo designado una.
Una estructura química que muestra una representación de línea de puntos para un enlace químico indica que el enlace está presente opcionalmente . Por ejemplo, una línea de puntos dibujada al lado de un enlace sencillo sólida indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o un doble enlace.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente . Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno en los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención, éstos, en su caso, se puede convertir en N-óxidos por tratamiento con un oxidante agente (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) . Por lo tanto, átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados se consideran para cubrir tanto el nitrógeno mostrado y su N-óxido (N —> O) derivado, según sea apropiado. En algunas modalidades, la presente invención se refiere a N-óxidos de los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros descritos en el presente.
Un enfoque para el desarrollo de agentes anti-proliferativos y anti -infecciosos mejoradas es proporcionar moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la función del ribosoma.
Los ribosomas son ribonucleoproteínas , que están presentes tanto en procariotas y eucariotas . Los ribosomas son los orgánulos celulares encargados de la síntesis de proteínas. Durante la expresión génica, los ribosomas traducen la información genética codificada en un ARN mensajero en proteína (Garrett et al (2000) " El ribosoma: Estructura, Función, antibióticos y las interacciones celulares " . La Sociedad Americana para Microbiología, Washington, DC) .
Los ribosomas comprenden dos subunidades de ribonucleoproteína no equivalentes . La subunidad grande (también conocida como la " subunidad ribosomica grande ") es aproximadamente dos veces el tamaño de la subunidad más pequeña (también conocida como la " subunidad ribosomica pequeña " ) . La subunidad pequeña del ribosoma se une el ARN mensajero (ARNm) y media las interacciones entre (tRNA) anticodones en la que la fidelidad de la traducción depende ARNm y ARN de transferencia. La subunidad ribosomica grande cataliza la formación del enlace peptídico, es decir, la reacción de peptidil-transferasa de la síntesis de proteínas, e incluye, al menos, tres sitios de unión de tRNA diferentes conocidas como la aminoacil, peptidil, y sitios de salida. El sitio de aminoacil o A- sitio acomoda el entrante aminoacil-ARNt que es contribuir su aminoácido a la cadena peptídica en crecimiento. Además, el espacio A de la A- sitio es importante. El sitio de peptidil o P-sitio acomoda el complejo peptidil-ARNt , es decir, el ARNt con su aminoácido que es parte de la cadena peptídica en crecimiento. La salida o E-sitio acomoda el desacilado ARNt después de que ha donado su aminoácido a la cadena polipeptídica en crecimiento. 1. Definiciones "Isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros " . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros " , y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan " enantiómeros " , o algunas veces isómeros ópticos . Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral " .
"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral . Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros . Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene pares-2n leñantiomeric , donde n es el número de centros quirales. Pueden existir compuestos con más de un centro quiral, ya sea como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros , denominada "mezcla diastereomérica" . Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideración son clasificados de acuerdo con la regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al, Angew Chem. Inter Editar 1966, 5, 385; Erratas 511;. Cahn et al, Angew Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc . 1951 (Londres), 612;. Cahn et al, Experientia 1956, 12, 81, Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) .
"Isómeros geométricos" significan los diastereoisomeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de enlaces dobles. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo o lado opuesto del doble enlace en la molécula según las reglas de Cahn- Ingold-Prelog .
Además, los compuestos discutidos en esta solicitud incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos . " Isómeros atrópicos " son un tipo de estereoisómero en donde los átomos de dos isómeros están dispuestos de manera diferente en el espacio. Isómeros atrópico deben su existencia a una rotación restringida causada por impedimento de la rotación de los grandes grupos alrededor de un enlace central . Tales isómeros atrópicos existen típicamente como una mezcla, sin embargo, como resultado de los recientes avances en las técnicas de cromatografía, que ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
"Los tautómeros " se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en el arreglo de los átomos, pero que existen en equilibrio fácil y rápido. Se ha de entender que los compuestos de presente invención pueden ser representados como diferentes tautómeros. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas , todas las formas tautoméricas están destinadas a estar dentro del alcance de la invención, y el nombramiento de los compuestos no excluye ninguna forma tautómero .
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma tautomérica, que también está destinado a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención .
Los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma de enol y la de imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los tautomeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, por lo general predomina un tautómero . A pesar de que un tautómero puede ser descrito, la presente invención incluye todos los tautomeros de los presentes compuestos.
Un tautómero es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta reacción da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada por un interruptor de dobles enlaces conjugados adyacentes. En las soluciones que es posible la tautomerización, un equilibrio químico de los tautomeros se puede llegar. La proporción exacta de los tautomeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, disolvente, y pH. El concepto de tautomeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se llama tautomería.
De los diversos tipos de tautomería que son posibles, dos son comúnmente observados. En tautomería ceto- enol un cambio simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno se produce. Tautomería del anillo de cadena, se exhibe por la glucosa. Surge como resultado del grupo aldehido (- CHO) en una molécula de cadena de azúcar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (- OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo) .
Las tautomerizaciones están catalizadas por: Base: 1. desprotonación; 2. formación de un anión deslocalizado (por ejemplo, un enolato) ; 3. protonación en una posición diferente del anión; Ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente adyacente al catión.
Pares tautoméricas comunes son: cetona-enol, amida-nitrilo , lactama-lactimo, amida-tautomería ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, en la guanina nucleobases, timina, y citosina) , amina-enamina y enamina-enamina. Un ejemplo se incluye a continuación para fines ilustrativos, y la presente invención no se limita a este ejemplo: Los términos "polimorfos de cristal" o "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras cristalinas en las que un compuesto (o sal o solvato del mismo) puede cristalizarse en diferentes disposiciones de cristal de embalaje, todos los cuales tienen la misma composición elemental. Diferentes formas de cristal por lo general tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectro infrarrojo, puntos de fusión, la dureza de densidad, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, la estabilidad y la solubilidad. Disolvente de recristalización, velocidad de cristalización, temperatura de almacenamiento, y otros factores pueden causar una forma cristalina de dominar. Polimorfos cristalinos de los compuestos se pueden preparar por cristalización en diferentes condiciones.
El término " sustituido " , como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado, por lo general un carbono, oxígeno, o un átomo de nitrógeno, se sustituye con una selección del grupo indicado, a condición de que la valencia normal del átomo designado está no superado, y que los resultados de sustitución en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = O) , entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Dobles enlaces del anillo, tal como se utiliza en el presente, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C = C, C = N, N = N, etc.) Como se usa en el presente, el término "carbono anomérico" significa el carbono acetal de un glucósido.
Como se usa en el presente, el término "glicósido" es un acetal cíclico.
Como se usa en el presente documento, " alquilo " se pretende que incluya tanto grupos hidrocarbonados alifáticos saturados que tienen el número especificado de átomos de carbono ramificados y de cadena recta. Por ejemplo alquilo Cl- 4 está destinado a incluir Cl, C2 , C3 , C4 y alquilo Cl- 6 alquilo pretende incluir Cl, C2, C3 , C4, C5, y C6 y grupos alquilo Cl-8 pretende incluir Cl, C2 , cicloalquilo C3 , C4, C5, C6, C7 , y C8. Algunos ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo.
Como se usa en el presente, " alquenilo pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Por ejemplo C2-6 alquenilo pretende incluir C2, C3 , C4 , C5, y C6 y grupos alquenilo C2-8 alquenilo pretende incluir C2 , C3, C4, C5, C6, C7, y C8.
Tal como se usa en el presente documento, alquinilo " pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Por ejemplo, alquenilo C2- 6 alquinilo pretende incluir C2 , C3 , C4 , C5, y C6 y los grupos alquinilo C2-8, alquinilo pretende incluir C2 , C3, C4, C5, C6, C7 , y C8.
Además, " alquilo ", " alquenilo ", y " alquinilo " se pretende que incluya restos que son dirradicales , es decir, que tiene dos puntos de unión. Un ejemplo no limitante de un resto alquilo de tal manera que es un dirradical se-CH2CH2 -, es decir, un grupo alquilo de C2 que está unido covalentemente a través de cada átomo de carbono terminal al resto de la molécula. Los dirradicales de alquilo también se conocen como radicales " alquilenilo " . Los dirradicales alquenilo también se conocen como radicales "alquenilenil " . Los dirradicales alquinilo también se conocen como radicales "alquinilenil " .
Tal como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturados, tales como ciclopropilo , ciclobutilo, o ciclopentilo . Cicloalquilo C3- 8 cicloalquilo pretende incluir C3 , C4, C5, C6, C7 , C8 y grupos cicloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento " contraión " se usa para significar una especie cargados positiva o negativamente presentes en conjunción con un ion de carga opuesta. Un ejemplo no limitante de un contraión es un ion o iones presentes para contrarrestar el cargo o cargos formulados en un compuesto orgánico. Los ejemplos no limitantes de contraiones incluyen cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y de amonio.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo sustituyentes .
Como se usa en el presente documento, " haloalquilo " se pretende que incluya tanto grupos hidrocarbonados alifáticos saturados que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más halógenos (por ejemplo-CVFW el que v = l a 3 y w = l ramificado y de cadena recta a (2v +1)) . Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo .
Como se usa en el presente, " alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Alcoxi Cl-6, se pretende que incluya Cl, C2, C3, C4, C5, C6 y alcoxi. Alcoxi Cl-8, se pretende que incluya Cl, C2 , C3 , C4, C5, C6, C7 , C8 y grupos alcoxi. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi , i-propoxi, n-butoxi, s- butoxi , t-butoxi, n-pentoxi, s- pentoxi , n-heptoxi , y n-octoxi .
Como se usa en el presente, "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre. Alquiltio Cl-6, se pretende que incluya Cl, C2 , C3 , C4, C5, y C6 alquiltio grupos. Alquilo Cl- 8 alquiltio, pretende incluir Cl, C2 , C3 , C4 , C5, C6, C7 , C8 y grupos alquiltio.
Como se usa en el presente documento, " carbociclo " o " anillo carbocíclico " pretende significar, a menos que se especifique lo contrario, cualquier estable 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 monocíclico, o 12 miembros, bicíclico o tricíclico anillo, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado (incluyendo parcialmente y totalmente insaturado) o aromático y dicho consta de átomos de carbono en su estructura de anillo de núcleo. Ejemplos de tales carbociclos o anillos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclobutenilo , ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo , adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3 0,0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano , [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo . Como se muestra arriba, los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2] biciclooctano). Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes . Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando se puentea un anillo, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro.
Como se usa en el presente, el término " heterociclo " o " heterocíclicos " medios de anillo, a menos que se indique lo contrario, un establo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros monocíclico, bicíclico o anillo tricíclico que está saturado, insaturado (incluyendo parcialmente y totalmente insaturado) o aromático, y dicho anillo se compone de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en su estructura de anillo de núcleo, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y que incluye cualquier grupo bicíclico o tricíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado o unido a un segundo anillo (por ejemplo, un anillo de benceno) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ? O y S (0) p, caracterizado porque p = 1 o 2) . Cuando un átomo de nitrógeno se incluye en el anillo o bien es N o NH, dependiendo de si es o no está unido a un doble enlace en el anillo (es decir, un hidrógeno está presente si es necesario para mantener la tri-valencia del átomo de nitrógeno) . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR donde R es H u otro sustituyente, como se ha definido) . El heterociclo o anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los anillos de heterociclo o heterocíclicos descritos en el presente pueden estar sustituidos sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el anillo de heterociclo o heterocíclico opcionalmente puede estar cuaternizado . Anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo o anillo heterocíclico. Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N, o S) de enlace de dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo carbono-nitrógeno. Cuando se puentea un anillo, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos fusionados y espiro.
Como se usa en el presente, el término " heterociclo aromático " , " heterocíclico aromático " o anillo " heteroarilo " se pretende que signifique un establo 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros monocíclico o anillo aromático bicíclico que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos , por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En el caso de anillos heterocíclicos o heterociclo o heteroarilo aromáticos bicíclicos, sólo uno de los dos anillos tiene que ser aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol ) , aunque ambos pueden ser (por ejemplo, quinolina) . El segundo anillo también puede estar fusionado o puenteado tal como se define anteriormente para los heterociclos . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR donde R es H u otro sustituyente, como se ha definido) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ? 0 y S (O) p, caracterizado porque p = 1 o 2) . En ciertos compuestos, el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no sea más de 1.
Ejemplos de heterociclos aromáticos, heterocíclicos aromáticos o heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azabicyclooctanonil , azepanilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo , benzotiofuranilo , benzotiofenilo, benzoxazolilo , benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo , bencisoxazolilo, bencisotiazolilo , bencimidazolinil , benzodioxolil , benzooxadiazolil , carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, cicloheptilo , decahidroquinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, 2H, 6H-1 , 5 , 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolidinilimine, imidazolinilo , imidazolilo , imidazolonilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo , isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, metilbenztriazolil , metilfuranil , metilimidazolilo , metiltiazolilo , morfolinilo, naftiridinilo , octahidroisoquinolinilo , oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , -oxadiazolilo , oxazolidinilo , oxazolidinonilo , oxazolilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo , fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxatinil, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo , piperazinonil , piperidinilo, piperidenil, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo , pirazolinilo , pirazolilo, piridazinilo , piridooxazolil , piridoimidazolilo, piridotiazolil , piridinilo, piridinonil, piridilo, pirimidinilo, pirroldionil , pirrolidinilo , pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo , pirrolilo, quinazolinilo , quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo , tetrahidrofuranilo , tetrahidroisoquinolinilo , tetrahidroquinolinilo , tetrazolilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo , 1.2.3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1.3.4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolil , tienooxazolil , tienoimidazolilo , tiofenilo, tiomorpholinildioxidil, triazinilo, triazolopirimidinil , 1.2.3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1.3.4-triazolilo , y xantenilo.
Como se usa en el presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos o tautómeros de los mismos, o sales, ésteres o profármacos de los mismos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable .
Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos o tautómeros de los mismos dados a conocer, caracterizado porque el compuesto de origen o un tautómero del mismo, se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos , y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto padre o un tautómero del mismo formada, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados a partir de 2-acetoxibenzoico, sulfónico 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico , benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano disulfónico, etano sulfónico, fumárico, glucoheptónico , glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, hidroyoduro, hidroximaleico, I hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico , lauril sulfónico, maleico, málico, mandélico, metano sulfónico, napsilic, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturonico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, y tolueno sulfónico .
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto padre o un tautornero del mismo que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos o tautómeros de los mismos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Listas de sales adecuadas se encuentran en Ciencias Farmacéuticas Remington, 18° ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, E.U. , p. 1445 (1990) .
Puesto que los profármacos son conocidos por mejorar numerosas cualidades deseables de productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos o tautómeros de los mismos de la presente invención se pueden suministrar en forma de profármaco. Por lo tanto, la presente invención se destina a cubrir profármacos de los compuestos actualmente reivindicados o tautómeros de los mismos, métodos de administración de la misma y composiciones que contienen la misma. " Profármacos " se pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente que liberan un fármaco padre activo de la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto o un tautómero del mismo en una manera tal que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto padre o un tautómero del mismo. Los profármacos incluyen compuestos o tautómeros de los mismos de la presente invención en donde a, amino, hidroxi o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, y derivados de benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención.
Tal como se usa en el presente documento, "compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico efectiva.
Como se usa en el presente, el término "paciente ", como se usa en el presente, significa que el sujeto humano o animal (en el caso de un animal, más típicamente un mamífero) que se somete a un procedimiento médico quirúrgico o invasivo. Tal paciente o sujeto se podrían considerar para estar en necesidad de los métodos de tratar, reducir el riesgo de o la prevención de la infección debida a un procedimiento quirúrgico o un procedimiento médico invasivo. Tal paciente o sujeto también pueden ser considerados a estar en necesidad de profilaxis peri- operatoria.
Como se usa en el presente, el término "tratar" significa para proporcionar una intervención terapéutica para curar o aliviar una infección.
Tal como se usa en el presente, el término "prevención", como se usa en el presente significa, para detener por completo o casi por completo una infección que se produzcan, por ejemplo cuando el paciente o sujeto está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección. La prevención también puede incluir la inhibición, es decir, detener el desarrollo, de una infección .
Como se usa en el presente, el término "reducir el riesgo de", como se usa en el presente, significa reducir la probabilidad o la probabilidad de una infección que ocurre, por ejemplo cuando el paciente o sujeto está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección .
Tal como se usa en el presente documento, "insaturado" se refiere a compuestos que tienen al menos un grado de insaturación (por ejemplo, al menos un enlace múltiple) e incluye compuestos parcial y totalmente saturados .
Como se usa en el presente, el término " cantidad efectiva " se refiere a una cantidad de un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, (incluyendo combinaciones de compuestos y/o tautómeros de los mismos, y sales/o farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dicho compuesto o tautómero), de la presente invención que es efectiva cuando se administra solo o en combinación como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, una cantidad efectiva se refiere a una cantidad del compuesto o tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco dicho compuesto o tautómero que está presente en una composición, una formulación o en un dispositivo médico dado a un paciente receptor o sujeto suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo, actividad anti- infecciosa, tal como por ejemplo, la actividad antimicrobiana, actividad anti-bacteriana, la actividad antihongos, actividad anti-viral, o la actividad antiparasitario .
El término " cantidad profilácticamente efectiva " significa una cantidad de un compuesto o un tautómero de dicho compuesto o tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero (incluyendo combinaciones de compuestos y/o tautómeros de los mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de los mismos), de la presente invención que es efectiva de forma profiláctica cuando se administra solo o en combinación como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, una cantidad profilácticamente efectiva se refiere a una cantidad del compuesto o tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero que está presente en una composición, una formulación, o en un dispositivo médico dado a un paciente receptor o sujeto suficiente para prevenir o reducir el riesgo de una infección debida a un procedimiento quirúrgico o un procedimiento médico invasivo.
Ha de entenderse además que las representaciones para " aceptor del enlace de hidrógeno-aceptor del enlace de hidrógeno-hidrógeno de Bond de donantes " y " aceptor del enlace de hidrógeno-aceptor del enlace de hidrógeno-aceptor del enlace de hidrógeno " están destinados a indicar la orientación relativa de los aceptores de enlace de hidrógeno y donante y no pretenden limitar de que tales grupos están conectados directamente entre sí, ya que se contempla que los átomos adicionales o grupos de átomos pueden ser incluidos entre tales grupos .
En la descripción, las formas en singular incluyen también el plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. En el caso de conflicto, la presente descripción va a controlar. Como se usa en el presente, "mamífero" se refiere a pacientes humanos y no humanos .
Como se usa en el presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva " se refiere a una cantidad de un compuesto o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, (incluyendo también combinaciones de compuestos y/o tautómeros de los mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, profármacos o dichos compuestos o tautómeros) , de la presente invención que es efectiva cuando se administra solo o en combinación como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a una cantidad del compuesto o tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero que está presente en una composición, una formulación, o en un dispositivo médico dado a un paciente receptor o sujeto en una cantidad suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo, actividad anti-microbiana, actividad anti -hongos, actividad anti-viral, la actividad anti-parasitario, actividad anti-diarreicas , y/o actividad anti-proliferativa . En un aspecto, la combinación de compuestos y/o tautomeros de los mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos o dichos compuestos o tautomeros es una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul . vol. 22, pp 27-55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos o tautomeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautomeros cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos o tautomeros sales de los mismos, o farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautomeros cuando se administran solos como un solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones sub-óptimas de los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de dichos compuestos o tautómeros. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, aumento de anti- proliferativa y/o efecto anti -infeccioso, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales .
Como se usa en el presente, el término "sitio de unión de ARN MicroHelix" se refiere a el locus ribofunctional de la subunidad ribosómica grande ocupada por el MicroHelix ARN de Fórmula III. El sitio de unión de ARN MicroHelix define al menos una parte de o se solapa con el E-sitio.
Como se usa en el presente, el término "sitio" se refiere a el locus ribofunctional ocupado por una molécula de aminoacil-ARNt inmediatamente antes de su participación en la reacción de formación de péptido-bono .
Como se usa en el presente, el término "E-sitio " se refiere a el locus ribofunctional ocupado por una molécula de ARNt desacilado después de su participación en la reacción de formación de péptido-bono.
Como se usa en el presente, el término " P-sitio " se refiere a el locus ribofunctional ocupado por una peptidil-ARNt en el momento que participa en la reacción de formación de péptido-bono .
Como se usa en el presente, el término " A-espacio " se refiere a la porción de la A- sitio dentro del centro de peptidil transferasa en donde la porción de aminoácidos de la aminoacilados t-ARN se une, o, alternativamente, la porción de la A- sitio en donde el anillo de oxazolidinona de liga linezolid.
Como se usa en el presente y en referencia a un ribosoma o subunidad ribosómica, los términos " una porción de " o " una porción de la estructura tridimensional de " se entiende que significa una porción de la estructura tridimensional de un ribosoma o subunidad ribosómica, incluyendo distribución de carga y las características de hidrofilicidad/hidrofobicidad, formado por al menos tres, más preferiblemente al menos de tres a diez, y más preferiblemente al menos diez residuos de aminoácidos y/o residuos de nucleótidos de la ribosoma o subunidad ribosómica. Los residuos que forman una parte de este tipo pueden ser, por ejemplo, (i) residuos contiguos en base a, por ejemplo, una secuencia primaria de un ARN ribosómico o proteína ribosómica, (ii) residuos que forman una porción contigua de la estructura tridimensional de el ribosoma o subunidad ribosómica, o (c) una combinación de los mismos. Como se usa en el presente y en referencia a la AR MicroHelix, los términos " una porción de " o " una porción de la estructura tridimensional de " se entiende que significa una porción de la estructura tridimensional de ARN MicroHelix, incluyendo distribución de carga y características de hidrofilicidad/hidrofobicidad, formados por al menos tres, más preferiblemente al menos tres a diez átomos de uno o más residuos básicos de fórmula III. Los átomos que forman una parte de este tipo pueden ser, por ejemplo, (i) Disolvente átomos inaccesibles enterrados dentro del núcleo de la ARN MicroHelix, (ii) átomos accesibles al disolvente de la ARN MicroHelix, o (iii) una combinación de los mismos.
Tal como se usa en el presente, el término de BLEE se extiende de betalactamasas de espectro. El término KPC es Klebsiella neumonía carbapenemasas.
Como se usa en el presente, el término de la piel y de la estructura de la piel infección bacteriana aguda (ABSSSI) abarca complicadas de la piel y las infecciones de la piel estructura (cSSSI) y la piel de complicaciones e infecciones de tejidos blandos (cSSTi) , que han sido utilizados de manera intercambiable. Los términos de las infecciones no complicadas de la piel y la piel estructura (uCSSSI) y la piel sin complicaciones e infecciones de tejidos blandos (uCSSTI) se han utilizado indistintamente.
Como se usa en el presente, el término "spp." Es la abreviatura de especies.
Como se usa en el presente, el término " fórmulas de la invención " incluye una o más de las fórmulas: IA, I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, Va, Vía, Vlla, Villa, IXa, Xa, Xla, Xlla, XIII bis, XlVa, XV bis, XVI bis, XVII bis, XVIIIa, XXa, XXal, XXb, XXbl, Al, A2, A3, A4, A5 , A6 , Al, Bl, B2 , B3 , B4 , B5 , B6 , B7 , Cl , C2, C3, C4, C5, C6, C7 , Di, D2, D3, D4, D5 , D6 , D7 , El, E2 , E3 , E4 , E5, E6, E7 , Ala, A2a, A3a, A4a, A5a, A6a, A7a, A8a, A9a, Bla, B2a, B3a, B4a, B5a, B6a, B7a, B8a, B9a, Cía, C2a, C3a, C4a, C5a, C6a, C7a, C8a, C9a, Día, D2a, D3a, D4a, D5a, D6a, D7a, D8a, D9a, Ela, E2a, E3a, E4a, E5a, E6a, E7a, E8a, Fl, F2, Gl, G2, G3 , G4 , Hl, H2, H3, H4, H5 , H6 , H7 , H8 , H9 , H10, Hll, H12 , II, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 110, 111, 112 e.
Como se usa en el presente, el término "compuesto de la invención " incluye uno o más compuestos de las fórmulas de la invención o un compuesto descrito explícitamente en el presente documento.
Todos los porcentajes y relaciones utilizados en el presente, a menos que se indique otra cosa, son en peso.
En toda la descripción, donde las composiciones se describen como que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o donde los procesos se ha descrito como teniendo, incluyen o comprenden etapas de procedimiento específicas, se contempla que las composiciones de la presente invención también constan esencialmente de, o consisten de, los componentes citados, y que los procesos de la presente invención también constan esencialmente de, o consisten en, las etapas de procesamiento citados. Además, se debe entender que el orden de las etapas u orden para realizar ciertas acciones son irrelevantes siempre que la invención sigue siendo operable. Además, dos o más etapas o acciones se pueden realizar simulténeamente . 2. Los compuestos de la invención En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque XI es CRl o N; X2 es CR2 o N; X3 es CR3 o N; X4 es CR4 o N; X5 es CR5 o N, con la condición de que XI, X2 , X3 , X4, y X5 no son todos los N; Y6 es CR6 o N; Y7 es CR7 o N; Y8 es CR8 o N; Y9 es CR9 o N; YlO es CRIO o N; con la condición de que Y6, Y7 , Y8, Y9, YlO y no son todos los N, caracterizado porque Rl, R2, R4, R5, R6 , R7 , R8 y RIO son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f)-CF3, (g)-CF2H, (h)-CFH2, (i)-OCF3, (j)-OCF2H, (k)-OCFH2, (l)-OCH3, (m) -CN, (n)-N3, (o) -N02, (p)-NRHRll, (q) -NR11C (O) Rll, (r)-C (O) NRllRll, (s)-ORll, (t)-COH, (u)-CO (alquilo Cl -C8), (v)-CORll, (w) - NRll (CNR11) NRllRll, (x) -S (O) PRll, (y) -NR11S (O) PR11, (Z)-SRll, (AA)-SCF3, (bb) -C (CF3) H-NH-CHRllRll , (cc)-COORll, (dd) - (OCH2CH2) tRll, (EE) - (OCH2CH2 ) TORll, (ff)-alquilo C1-C8, (gg) -alquenilo C2-C8, (hh) -alquinilo C2-C8, (ii) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), ( j )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático) , (kk) -haloalquilo, (LL) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (mm) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, y (nn) -CHRll-NH- (3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) ; en donde cada (FF) a través de (nn) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados entre R6, R7 , y R8 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno de (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; cada Rll se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-OH, (d)-SH, (e)- (alquilo C1-C8) OH, (f)-0CF3, (g) -OCF2H, (h)-0CFH2, (i)-0CH3, (j)-0R12, (k)-C0R12, (1) -CN, (m) -N02 , (n)-C0NH2, (o)-CONR12R12, (p)-C0CH3, (q)-s (0) pCH3 , (R) -S (0) pNRl2Rl2, (S)-SR12, (t)-C (0) OH, (u)-C (0) 0R12, (v)-N3, (W)-NH2, (x)-NR12C (0) R12, (y) -NH (alquilo C1-C8), (Z)-N (alquilo C1-C8) 2, (alquilo aa) -alquilo C1-C8, (bb) -alquenilo C2-C8, (ce) -alquinilo C2-C8, (dd) -haloalquilo, (EE) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o un heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (ff) -alquilo (C1-C8 ) - ( 3 -14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (gg) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (hh) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros, y (ii)-(C = NH) NR12R12; en donde cada uno (a) a (hh) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes Rll se toman juntos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno de (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R3 se selecciona entre: en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -CN, (d)-N3, (e)-N02, (f)-OCF3, (g)-OCF2H, (h)-OCFH2, (i)-OCH3, (j)-ORll, (k)-C (O) Rll, (1)-C (O) NRllRll, (m)-NH2, (n) -NRllRll, (o) -NR11C (O) Rll, (p) -S (O) PRll, (q)-C (O) OH, (R)-C (O) OR11, alquilo (s) -alquilo C1-C8, (t)-alquenilo C2-C8, (u) -alquinilo C2-C8, (v) haloalquilo, (W) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (x) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; en donde cada (s) a través de (x) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados de R3a y R3b, R3c y R3d, R3e y R3f, R3g y R3H, R3i y R3j , y R3k y R3L se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico , (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre, (C) un carbono-carbono exo doble enlace, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonilo ; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un sustituido o carbono-carbono doble enlace no sustituido, o en donde cuatro sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un triple enlace carbono-carbono; U se selecciona de-0 -, -S (0) p -,-NRll -,-(C = 0) -,-NRll (C = O) -,-(C = 0) NR11 -,- S (0) pNRll -,-NRllS (0) p -,- NR11S (0) pNRll -, y-NRUC (0) NRll T se selecciona de-NRllRll , -NRll (C = 0) 0R11,-NRll (C = NRll) NR11R11, y 0R11; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R9 se selecciona entre: en donde R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -CN, (d)-N3, (e)-N02, (f)-OCF3, (g)-OCH3, (h)-OCF2H, (i)-OCFH2, (j)-ORll, (k)-NH2, (D-NR11R11, (m)-C (O) Rll, (n) -C (O) ORll, (o)-C (O) NR11R11, (p)-NRHC (O) Rll, (q) -S (O) PRll, (R) -alquilo C1-C8, (s) -alquenilo C2-C8, (t) -alquilo C1-C8 alquinilo, (u) haloalquilo, (v) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (W) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; en donde cada (R) a través de (W) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) 3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico , (b) de 3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (c) un enlace carbono-carbono doble exo, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonilo ; en donde cada uno (a) a (c) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un carbono-carbono sustituido o no sustituido doble enlace, o cuatro sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- carbono triples enlace; Z se selecciona de-0 -, -S (0) p -,-NRll -,-(C = 0) -,-NRll (C - 0) -,-(C = 0) NRll -,- S (0) pNRll -,-NRllS (O) p -,-NRllS (0) pNRll -, y-NRllC (0) NRll W se selecciona de-NRllRll , -NRll (C0) 0Rll,-NRll (C = NRll) NR11R11, y-0Rll; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado del R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12 ; R12 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-OH, (d)-SH, (e)- (alquilo Cl-C8) OH, (f)-OCF3, (g)-OCH3, (h)-OCF2H, (i)-OCFH2, (j) -O (alquilo C1-C8), (k) -CN, (1)-N02, (m)-C0NH2, (N) C (0) NH (alquilo C1-C8), (0) C (0) N (alquilo C1-C8) 2, (p)-COH, (q)-C0CH3, (R) -S (0) pCH3 , (s)- (alquilo C1-C8) S (0) pN 2, (t) -S (alquilo C1-C8), (u) -C (0) OH, (v) -C (alquilo C1-C8) (0) 0, (w)-N3, (alquilo C1-C8) (x) -NHC (0), (y) -N (alquilo C1-C8) alquilo (Cl- C8 alquilo) C (0), (Z)-NH2, (aa) -NH (alquilo C1-C8), (bb) -N (alquilo C1-C8) 2, alquilo (cc)-alquilo C1-C8, (dd) -alquenilo C2-C8, (ee) -alquenilo C2- C8 alquinilo, ( ff ) -haloalquilo, (gg) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (hh) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático) , (ii) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (jj) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (kk)-(C = NH) NH2 , (11) -C (= NH) NH2, (mm) -C (0) R13, (nn) = 0, y (oo) = NR13; en donde cada (AA) a través de (JJ) está opcionalmente sustituido con uno o más R13; R13 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, alquilo (C) -alquilo C1-C8, (d)-alquenilo C2-C8, (e) -alquinilo C2-C8, ( f ) -haloalquilo, (g)-OH, (alquilo h)-0Cl-C8, (i)-OC2-C8 alquenilo, (j)-OC2-C8 alquinilo, (k)-0CF3, (D-0CH3, (m)-0CF2H, (n)-0CFH2, (o)-NH2, (p) -CN, (q)-N3, (r) -S (0) alquilo pCl- C8, (s) -3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (t) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático; p es 0 , 1 , o 2 ; y t es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque XI es CR1 o N; X2 es CR2 o N; X3 es CR3 o N? X4 es CR4 o N; X5 es CR5 o N, con la condición de que Xl , X2 , X3 , X4 , y X5 no son todos los N; Y6 es CR6 o N; Y7 es CR7 o N; Y8 es CR8 o N; Y9 es CR9 o N; Y10 es CRIO o N; con la condición de que Y6, Y7, Y8, Y9 , Y10 y no son todos los N, caracterizado porque Rl, R2, R4, R5, R6, R7, R8 y RIO son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f)-CF3, (g) -CF2H, (h)-CFH2, (i)-OCF3, (j)-OCF2H, (k)-OCFH2, (l)-OCH3, (m) -CN, (n)-N3, (o)-N02, (p)-NRllRll, (q)-NRll (CO) Rll, (r) - (CO) NRllRll, (s)-ORll, (t)-COH, (u)-CO (alquilo Cl- alquilo C8), (v)-CORll, (w)-NRll (CNRll) NRllRll, (x) -S (O) PRll, (y) -NR11S (O) PR11, (Z)-SRll, (AA)-SCF3, (bb) -C (CF3) H-NH-CHRllRll , (cc)-COORll, (dd) - (OCH2CH2 ) tRll, (EE) - (OCH2CH2 ) TORll, alquilo (ff) -alquilo C1-C8, (gg) -alquenilo C2-C8, (hh)-alquinilo C2-C8, (ii )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre), ( j )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (kk) -haloalquilo, (LL) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (mm) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, y (nn)-CHRll-NH-(3 -14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) ; en donde cada (FF) a través de (nn) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; cada Rll se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CF3, (d)-CF2H, (e)-CFH2, (f)-OH, (g)-SH, (h)- (alquilo C1-C8) OH, (i)-OCF3, ( ) -OCF2H, (k)-OCFH2, ( 1 ) -OCH3 , (m) -OR12 , (n)-C0Rl2, (o) -CN, (p)-N02, (q)-C0NH2, (R) -CONR12R12 , (s)-C (0) CH3 , (t) -S (O) pCH3, (u) -S (0) PNR12R12, (V)-SR12, (W) -C (0) OH, (x) - C (O) 0R12, (y)-N3, (Z)-NH2, (aa) -NR12C (0) R12, (bb) -alquilo NH (alquilo C1-C8) , (cc)-N (alquilo C1-C8) 2, (dd)-alquilo C1-C8, alquenilo (ee) -alquenilo C2- C8, (ff)-alquinilo C2-C8, (gg) -haloalquilo, (hh) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , ( II )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático), (jj) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (kk) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, y (II) - (C = NH) NR12R12 ; en donde cada (bb) a través de (KK) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos Rllsubsituents se toman conjuntamente para formar (a) de 3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) de 3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R3 se selecciona entre: en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CH3, (d)-CF3, (e)-CF2H, (f)-CFH2, (g)-0CF3, (h)-0CF2H, (i)-0CFH2, (j)-0CH3, (k) -0R11, (1 alquilo) -alquilo C1-C8, (m) haloalquilo, (n) -3-14 saturado, heterociclo miembros insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (o) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático; en donde cada (1) a (o) está opcionalmente sustituido con uno o más R12 ; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados de R3a y R3b, R3c y R3d, R3e y R3f, R3g y R3H, y R3i y R3j se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico, (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (C) un doble enlace carbono-carbono exo, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarboniIcen donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3 -7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- sustituido o no sustituido carbono doble enlace, o en donde cuatro sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- triple enlace carbono; U se selecciona de-0 -, -S (O) p -,-NRll -,-(C = O) -,-NRll (C = 0) -,-(C = 0) NR11 -,- S (0) pNRll -,-NR11S (0) p -and- NR11S (0) pNRll -; T se selecciona de-NRllRll , -NRll (C = 0) 0R11,- NRll (C = NRll) NR11R11, y 0R11; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R9 se selecciona entre: en donde R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, 9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CH3, (d)-CF3, (e)-CF2H, (f)-CFH2, (g)-0CF3, (h)-0CH3, (i)-0CF2H, (j)-0CFH2, (k) -0R11, (1 alquilo) -alquilo C1-C8, (m) haloalquilo, (n) -3-14 saturado, heterociclo miembros insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (o) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático; en donde cada (1) a (o) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico, (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (C) un doble enlace carbono-carbono exo, (d) grupo carbonilo, y (e) grupo tiocarbonilo ; en donde cada uno (a) a (c) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado ,- en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un carbono-carbono sustituido o no sustituido doble enlace, o cuatro sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- carbono triples enlace; Z se selecciona de-0 -, -S (0) p -,-NRll -,-(C = 0) -,-NRll (C = 0) -,-(C = 0) NRll -,- S (0) pNRll -,-NRllS (0) p -and- NRllS (O) pNRll -; W se selecciona de-NRURll , -NRll (C0) 0R11,-NR11 (C = NRll) NR11R11, y-0Rll; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado del R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterociclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R12 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CF3, (d)-CF2H, (e)-CFH2, (f)-OH, (g)-SH, (h) - (alquilo C1-C8) OH, (i)-0CF3, (j)-0CH3, (k)-OCF2H, ( 1 ) -0CFH2 , alquilo (m) -0 (C1-C8), (n) -CN, (o)-N02, (p)-C0NH2, (q)-C (0) H, (R) -C (0) CH3 , (s) -S (0) pCH3, (t) -S (0) pN (alquilo C1-C8) 2, (u) -S (alquilo Cl-C8), (v)-C (alquilo C1-C8) (0) OH, (W) -C (O) 0, (x)-N3, (y)-NHC (alquilo C1-C8) (0), (Z)-N (alquilo C1-C8) alquilo (Cl- C8 alquilo) C (0), (aa)-NH2, (bb) -NH alquilo (alquilo C1-C8), (cc)-N (alquilo C1-C8) 2, (dd) -alquilo C1-C8, (ee)-alquenilo C2-C8, ( ff ) -alquinilo C2-C8, (gg) -haloalquilo , (hh) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (II) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (jj) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (kk) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (11) - (C = NH) NH2 , (alquilo C1-C8) (mm) -C (o) NH, (nn)-C (0) N (alquilo C1-C8) 2, y (oo)-C (= NH) NH2 ; p es 0 , 1 , o 2 ; y t es 0, 1, o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que XI, X2 , X4, X5, Y6, Y7 , Y8 , Y10, R3 y R9 son como se define en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8, R9 , y RIO son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R7, R8 , R9 , y RIO son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula siguiente: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R6, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4, R5, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (XXa), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, y RIO son como se define en el presente.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R9k, R91, R9 , R9n, R90, y R9 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (Vía), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4, R5, R6, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y R9p son como se definen en el presente documento . En algunas modalidades, la presente invención se refiere a compuesto que tiene (Villa), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (IXa), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y son como R9p se define en el presente .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R , R5 , R7 , R9k, R91, R9M, R9n, R90, y son como R9p se define en el presente .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y son como R9p se define en el presente .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R6, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R7 , R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y son como R9p se define en el presente .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, y son como R9p se define en el presente .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (XII), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo , una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R , R5 , R6, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R6, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R , R5 , R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R , R5 , R6, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R6, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (XVa), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R4 , R5 , R7, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl , R2 , R3a, R3b, R , R5 , R6, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl', R2 , R3a, R3b, R4, R5, R7, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Rl, R2 , R3a, R3b, R4, R5, R8, R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con las fórmulas de la invención, caracterizado porque al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s y R9t no es hidrógeno.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con las fórmulas de la invención, caracterizado porque al menos dos sustituyentes seleccionados entre R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s y R9t no son hidrógeno.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con las fórmulas de la invención, en la que Rl , R2 , R4 y R5 son cada uno seleccionan independientemente de hidrógeno y F. En algunas modalidades, Rl, R2 , R4, y R5 son cada uno hidrógeno.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con las fórmulas de la y R3b se seleccionan hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d)-CH3, (e)-CF3, (f)-CF2H, (g)-CFH2, (h)-0CF3, (i)-0CF2H, (j)-OCFH2, (k)-OCH3, y (l)-OH. En algunas modalidades, R3a y R3b son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R3a y R3b son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, la estereoquímica de R3a y R3b es ' y R3a es metilo y R3b es hidrógeno. En algunas modalidades, la estereoquímica de R3a y R3b es 1 H H y R3a es metilo y R3b es hidrógeno. En algunas modalidades, la estereoquímica de R3a y R3b es ' y R3a es hidrógeno y R3b es metilo. En algunas modalidades, la estereoquímica de R3a y R3b es y R3a es hidrógeno y R3b es metilo.
En algunas modalidades, la presente refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (Al), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7 , R8 , R9k, R91, y RIO son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7, R9k, R91, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8 , R9k, R91, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 , R8 , R9k, R91, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R9k, R91, RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 , R9k, R91, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8 , R9k, R91, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7, R8, R9M, R9n, y RIO son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7, R9M, R9n, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R8, R9M, R9n, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 , R8, R9M, R9n, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se ere a un compuesto que tiene la fórmula o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R9M, R9n, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 , R9M, R9n, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8 , R9M, R9n, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7, R8, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 , R8, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 , R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8 , R90, R9p, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7 , R8 , R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8 , R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 , R8 , R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, áster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 , R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8, R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7 , R8 y RIO son como se define en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 y RIO son como se define en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8 y RIO son como se define en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautomero, en la que R7 , R8 y RIO son como se define en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8 y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7, R8 , R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8 , R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 , R8 , R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 , R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8 , R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9k, R91 y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9k y R91 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7, R8 , R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8, R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7, R8, R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7, R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8, R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9M, R9n y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9M y R9n son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , R8 , R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8 , R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 , R8 , R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 , R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8, R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90, R9p y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90 y R9p son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7, R8 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R8 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 , R8 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo , una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9q, R9R, y RIO son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9q y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , y R8 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 y R7 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 y R8 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: tautómero del mismo, o una farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R7 y R8 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 es como se define en el presente.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R7 es como se define en el presente.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R8 es como se define en el presente.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: tautómero del mismo, o una farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque RIO es como se define en el presente.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque RIO se selecciona de entre hidrógeno, F y Cl .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre (a) F, (b) Cl, (c)-CF3, (d)-CF2H, (e)-CFH2, ( f ) -OCF3 , (g) -OCF2H, (h) -OCFH2, (i)-OCH3, (j) -alquilo CN, (k)-ORll, (1) -S (O) PRll, (m)-SCF3, (n) -alquilo C1-C8, (o) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (p) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (q)-CHCHCN y (R) -CHCH-C (o) NH-t -butilo.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7, y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre (a) F, (b) Cl, (C)-CF3, (d)-CF2H, (e)-CFH2, (f)-0CF3, (g) -0CF2H, (h) -OCFH2, (i)-OCH3, (j) -alquilo CN, (k)-ORll, (1) -S (O) PRll, (m)-SCF3, (n) -alquilo C1-C8, (o) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre, y (p) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6 , R7 , y R8 se seleccionan cada uno independientemente de se seleccionan cada uno independientemente entre (a) F; (b) Cl; (c)-CF3; (d)-CF2H; (e)-CFH2; (f)-OCF3; (g) -OCF2H; (h) - OCFH2 ; (i)- OCH3; (j) -O (alquilo C1-C4); (k)-S (O) CH3 ; (1) -S (O) CF3; (m) -S (O) 2CH3; (n) -S (O) 2CF3 ; (0)-SCF3; (p) -alquilo C1-C4 alquilo seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y t- butilo; (q) -3-7 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático seleccionado entre oxetanilo, azepanilo, piridilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo , piperidinilo, y piperidenil; y (r) -3-7 carbociclo saturado, insaturado, o aromático miembros seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , fenilo, ciclohexenilo , y ciclohexadienilo .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R6, R7, y R8 se seleccionan cada uno independientemente de se seleccionan cada uno independientemente entre (a) F, (b) Cl, (c)-CF3, (d)-OCF3, (e)-OCH3, (f) metilo, (g) etilo, (h) isopropilo, (i) de t-butilo, (j) azepanilo, (k) ciclopropilo, (1) ciclobutilo, (m) ciclohexilo, (n) fenilo, (O) piridilo, (p) azetidinilo, (q) pirrolidinilo, (R) piperidinilo, y (s) piperidenil .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-CF3, (d)-CF2H, (e)-CFH2, (f)-OCF3, (g)-0CH3, (h) -OCF2H, (i)-OCFH2, (j)-ORll, (k) -alquilo C1-C8, (1) haloalquilo, (m) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (n) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; Alternativamente, uno o más de los pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) 3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) de 3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; y al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t no es hidrógeno .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c)-CF3; (d)-CF2H; (e)-CFH2; (f)-OCF3; (g)-OCH3; (h) - OCF2H; (i)-OCFH2; (j)-OH; (k) -O (alquilo de C1-C4); (1) -alquilo C1-C4 seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y t- butilo; (m) -3-7 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático seleccionado entre oxetanilo, azepanilo, piridilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo , piperidinilo , y piperidenil ; y (n) -3-7 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , fenilo, ciclohexenilo, y ciclohexadienilo; Alternativamente, uno o más de los pares de sustituyentes se seleccionan de R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo, ciclobutilo, o oxetanilo; y al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t no es hidrógeno; En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacé ticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t son cada uno seleccionado independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (d)-CF3, (e)-CF2H, (f)-CFH2, (g)-OCF3, (h)-OCH3, (i)-OCF2H, (j)-OCFH2, (k) -OH, (l)-OCH3, (1) metilo, (m) etilo, (n) de isopropilo, y (o) de t-butilo; y al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t no hidrógeno .
En algunas modalidades, la presente invención refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una s farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de di compuesto o tautómero, caracterizado porque se selecciona de: ??? ?? ?? 20 25 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero.
En algunas modalidades, ?? ?? ?? En algunas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3 se selecciona de: algunas modalidades, la presente invención relaciona con un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómeros, caracterizado porque R3a, R3b, R6, R7, R8, Z, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R3b, R6, R7, R8, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Fl o F2, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque Z se selecciona de-0 -, -S (0) p -,-NRll -,-(C = 0) -,-NRll (C = 0) -,-(C = 0) NR11 -,- S (0) pNRll -,-NRllS (O) p -, y-NRllS (O) pNRll - ; R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; R3b se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -0CF3, -0CF2H, -0CFH2, -0CH3, -0R11, -alquilo C1-C6, y haloalquilo; R6 , R7 , y R8 son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f)-CF3, (g)-CF2H, (h)-CFH2, (i)-0CF3, (j)-0CF2H, (k)-0CFH2, (D-0CH3, (m) -CN, (n)-N3, (o)-N02, (p)-NRllRll, (q)-NRll (CO) Rll, (r)-(C0) NRllRll, (s)-ORll, (t)-COH, (u)-C0 (alquilo C1-C8), (v)-CORll, (w) -NRll (CNRll) NRllRll, (x) -S (0) PRll, (y) -NRllS (0) PRll, (Z)-SRll, (aa)-SCF3, (bb)-C (CF3) H-NH-CHR11R11 , (cc)-COORll, (dd)-(OCH2GH2) tRll, (EE) - (OCH2CH2 ) TORll, (alquilo ff) -alquilo C1-C8, (alquenilo gg) -alquenilo C2- C8 , y (hh) -alquinilo C2-C8; R90, R9p, R9q, y R9R se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-0CF3, (d)-0CH3, (e)-0CF2H, (f)-0CFH2, (g)-ORll, alquilo (h) -alquilo C1-C8, y (i) haloalquilo; Rll se selecciona entre hidrógeno, -alquilo Cl-C6 , -alquenilo C2-C6 , -alquinilo C2-C6, y haloalquilo; p es 0 , 1 , o 2 ; y t es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Fl, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que Z es 0; R90, R9p, R9q, y R9R son cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C6 y de hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, I,-alquilo C1-C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 alquilo , -0C1-C6 , -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F , -0CHF2 , -0CF3 , -S (0) p-CH3, -S (O) p-CH2F, y-S (0) p-CF3 ; y R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; R3b se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -CF3, -CF2H, -CFH2, -alquilo C1-C6, y haloalquilo; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula F2 , o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90, R9p, R9q, y R9R son cada uno independientemente seleccionado de-alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl , alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -OC1-C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6 , -OCH2F, -OCHF2 , -OCF3, -S (O) p-CH3, -S (O) p-CH2F, y-S (O) p-CF3 ; y R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; R3b se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -CF3, -CF2H, -CFH2, -alquilo C1-C6, y haloalquilo; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, R90, R9p, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas Gl , G2 , G3 , G4 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90, R9p, R9q, y R9R se seleccionan cada uno independientemente de- alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl , alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -0C1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F, -0CHF2 , -0CF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3 ; y R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; Y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas Gl , G2 , G3 , G4 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, áster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90, R9p, R9q, y R9R se seleccionan cada uno independientemente de- alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F , -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -0C1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F, -0CHF2 , -0CF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3 ; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7, R8 , R9q, y R9R son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, R9q, y R9R son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la que R3a, R6, R7 , R8 , y R9R son como se define en el presente.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7, R8 , y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7, R8 , y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7, R8 , y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7, R8 , y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde R3a, R6, R7, R8 , y R9R son como se definen en el presente documento, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautomero.
En algunas modalidades, la presente invención refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, áster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7 , R8, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, y R9R son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas Hl , H2 , H3 , H4 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9q y R9R son cada uno independientemente seleccionado entre- alquilo C1-C6 y el hidrógeno ,- R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl , alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, -CH2F, -CHF2, y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -OC1-C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6 , -OCH2F , -0CHF2 , -OCF3, -S (O) p-CH3, -S (O) p-CH2F, y-S (0) p-CF3 ; y R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas Hl , H2 , H3 , H4 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9q y R9R son cada uno independientemente seleccionado entre- alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F , -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -0C1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F , -0CHF2 , -0CF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3 ; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas H5, H6 , H7, H8 , H9 , H10, Hll, H12 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9R es-alquilo C1-C6; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -0C1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F, -0CHF2 , -0CF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas H5 , H6 , H7 , H8, H9 , H10, Hll, H12 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R9R es-CH3; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F , -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -0C1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F, -0CHF2 , -0CF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3; R8 es hidrógeno; R3a es-CH3; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7, R8, R90, y R9p son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7, R8, R90, y R9p son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8 , R90, y R9p son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7 , R8, R90, y R9p son como se definen en el presente documento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8 , y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8 , y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8 , y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (110), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6 , R7 , R8, y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7 , R8 , y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (112), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R3a, R6, R7 , R8, y R90 son como se definen en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas II, 12, 13, 14 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90 y R9p son cada uno independientemente seleccionado entre- alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F , -CHF2 , y-CF3; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -OC1-C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6,-OCH2F, OCHF2 , -OCF3, S (O) p-CH3, -S (O) p-CH2F, y-S (O) p-CF3 ; y R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas 11, 12, 13, 14 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque 90 y R9p son cada uno independientemente seleccionado entre- alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6, -CH2F, -CHF2, y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -OC1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F , -0CHF2 , -OCF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; y p es 0, 1, o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas 15, 16, 17, 18, 19, 110, 111, 112 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90 es-alquilo C1-C6; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -0C1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F, -0CHF2 , -0CF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3 ; R8 es hidrógeno,- R3a se selecciona entre halógeno y-alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas 15, 16, 17, 18, 19, 110, 111, 112 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque R90 es-CH3; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , y-CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -OC1-C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , -0CH2F, -0CHF2 , -0CF3, -S (0) p-CH3, -S (0) p-CH2F, y-S (0) p-CF3; R8 es hidrógeno; R3a es-CH3; y p es 0, 1, o 2.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XX bis, XXal, Va, Vía, VIla, Villa, IXa, Xa, Xla, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XXb, XXbl, xiia, XlIIa, XlVa, XV bis, XVIa, XVIIa, XVIIIa, Fl, o F2 , o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de los dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque la fracción ?? En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas Fl (R3b es H) , F2 (R3b es H) , G2, G4, H2 , H4, H6 , H8 , HlO, H12, 12, 14, 16, 18, 110, 112 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque la fracción En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas Fl (R3b es H) , F2 (R3b es H) , Gl, G3 , Hl, H3 , H5 , H7 , H9 , Hll, II, 13, 15, 17, 19, 111 o, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque la fracción En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con una cualquiera de los compuestos de la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 2 bis, y la Tabla 2 AA.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero que se une al ribosoma. En algunas modalidades, el ribosoma es un ribosoma bacteriano.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero de la invención y un medio para la entrega .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de un estado de enfermedad en un ser humano o animal, que comprende administrar al ser humano o animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir una infección microbiana en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o un sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, o la reducción de una infección microbiana en un ser humano o animal .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, para su uso en el tratamiento, prevención, o reducción de una infección microbiana en un humano o animal.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente sal aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque dicha infección microbiana es causada por uno o más de los siguientes microorganismos: Acinetobacter spp. (Acinetobacter baumannii), distasonis Bacteroides, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, uniformis Bacteroides, Bacteroides vulgatus, Citrobacter freundii, Citrobacter koser, Clostridium clostridioforme, Clostridium perfringens, Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp. (vancomicina cepas sensibles y resistentes) , Escherichia coli (incluyendo BLEE y cepas productoras de KPC) , lentum Eubacterium, Fusobacterium spp., Haemophilus influenzae (incluyendo beta- lactamasa positivos aislados), Haemophilus parainfluenza, Klebsiella pneumoniae (incluyendo cepas BLEE y KPC productoras), Klebsiella oxitoca (incluyendo BLEE y cepas productoras de KPC) , Moraxella catarrhalis Legionella pneumophila, Morganella morganii, Mycoplasma spp., Peptostreptococcus spp., Porphiromonas asaccharolytica, bivia Prevotella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Streptococcus anginosus , Staphilococcus aureus (meticilina aislados sensibles y resistentes) , Staphilococcus epidermidis (meticilina aislados sensibles y resistentes) , Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus constellatus , Streptococcus pneumoniae (penicilina cepas sensibles y resistentes) , Streptococcus piogenes, Streptococcus piogenes o.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente sal aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque dicha infección es causada por o consiste en uno o más microorganismos seleccionados de: Acinetobacter spp. (Acinetobacter baumannii), distasonis Bacteroides fragilis, Bacteroides, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, uniformis Bacteroides, Bacteroides vulgatus, Citrobacter freundii, Citrobacter koser, Clostridium clostridioforme, Clostridium perfringens, Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Escherichia coli, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxitoca, pneumophilia Legionella, oraxella catarrhalis, Morganella morganii, Mycoplasma spp., Peptostreptococcus spp., Porphiromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Streptococcus anginosus, Staphilococcus aureus , Staphilococcus epidermidis , Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus constellatus , Streptococcus pneumoniae, Streptococcus piogenes, Streptococcus piogenes y.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde dicha infección es causada por o consiste en uno o más de los microorganismos gram-positivos aerobios y facultativos seleccionado de: . Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp, Streptococcus agalactiae, Streptococcus piogenes, y Staphilococcus epidermidis.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde dicha infección es causada por o consiste en uno o más de los microorganismos gram-negativos aerobios y facultativos seleccionado de: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, morganii Morganella, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Citrobacter koseri, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella oxitoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri y Providencia stuartii.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, dicha infección es causada por o consiste en uno o más de microorganismo anaeróbico: Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, uniformis Bacteroides, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp., asaccharolitica Porphiromonas , Prevotella bivia, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, y Fusobacterium spp.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método, caracterizado porque el microorganismo Enterococcus spp. se selecciona de entre la vancomicina y susceptibles a vancomicina aislado resistente.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, el microorganismo Escherichia coli se selecciona de espectro extendido de beta-lactamasa (ESBL) la producción de aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasas (CPK) la producción de aislamiento.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, el Haemophilus influenzae microorganismo es una cepa positiva de beta-lactamasa . En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, el microorganismo de Klebsiella pneumoniae se selecciona de espectro extendido de beta-lactamasa (ESBL) la producción de aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasas (CPK) la producción de aislamiento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, el microorganismo Klebsiella oxitoca seleccionado de espectro extendido de beta-lactamasa (ESBL) la producción de aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasas (CPK) la producción de aislamiento .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, el microorganismo Staphilococcus aureus se selecciona de entre la meticilina susceptibles aislado y aislado resistente a la meticilina.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, el microorganismo Staphilococcus epidermidis se selecciona de entre la meticilina susceptibles aislado y aislado resistente a la meticilina.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método en donde, el microorganismo Streptococcus pneumoniae se selecciona de entre penicilina aislado susceptibles y resistentes a la penicilina aislado.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal, en donde la infección microbiana se selecciona de entre el grupo que consiste en: una infección de la piel, una infección de bacterias Gram positivas, una infección Gram negativo, la neumonía nosocomial, neumonía adquirida en la comunidad, neumonía post- viral, hospital Neumonía adquirida/ventilador neumonía asociada, una infección de las vías respiratorias, como una infección crónica del tracto respiratorio (CRTI) , pélvica aguda infección, la piel y la estructura de la piel infección complicada, una infección de piel y tejidos blandos (IPTB) incluyendo la piel sin complicaciones e infecciones de tejidos blandos (uSSTI) y complicadas de piel y tejidos blandos, infecciones abdominales, infecciones intra-abdominales complicadas, un infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infección de la derivación aurículo- ventricular, una infección del acceso vascular, la meningitis, la profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección del hueso, una infección de la articulación, una infección por Staphilococcus aureus resistente a la meticilina, un vancomicina infección por enterococos resistentes, infección por organismos resistentes a linezolid, una infección por Bacillus anthracis, una infección por Francisella tularensis, una infección por Yersinia pestis, y la tuberculosis.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar, por ejemplo para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves, que pueden ser causadas por cepas susceptibles de los microorganismos indicados: En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección intraabdominal complicada en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de la invención, o una tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección intraabdominal complicada en un ser humano o animal, En algunas modalidades, se selecciona la infección intra-abdominal complicada por infecciones polimicrobianas tales como absceso debido a Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp. , Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, uniformis Bacteroides, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, o Clostridium perfringens .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un complicadas de la piel y la infección estructura de la piel (cSSSI, también conocido como infecciones de la piel y la piel estructura bacterianas agudas o ABSSSI) en un ser humano o animal que comprende administrar a la de una cantidad efectiva humano o animal de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un complicadas de la piel y la infección estructura de la piel, En algunas modalidades, se selecciona la complicada infección de la piel y la piel estructura de las infecciones del pie diabético sin osteomielitis por Staphilococcus aureus meticilina (cepas sensibles y resistentes), Streptococcus agalactiae, Streptococcus piogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus especies, Porphiromonas asaccharolytica , o Prevotella bivia.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una neumonía adquirida en la comunidad (CAP) en un ser humano o animal, que comprende administrar al de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención humana o animal, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de la neumonía adquirida en la comunidad, En alguna modalidad, la neumonía adquirida en la comunidad se debe a Streptococcus pneumoniae (penicilina cepas sensibles y resistentes) incluyendo casos con bacteremia concurrente, Haemophilus influenzae (incluyendo beta- lactamasa positivos aislados), Moraxella catarrhalis, o bacterias atípicas como Mycoplasma spp.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección del tracto urinario complicadas (ITUc) en un ser humano o animal que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección del tracto urinario complicadas, En alguna modalidad, se selecciona la infección del tracto urinario complicadas de pielonefritis por Escherichia coli, bacteriemia concurrente, o lebsiella pneumoniae .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección pélvica aguda en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección pélvica lindo, En algunas modalidades, se selecciona la infección pélvica aguda de endomiometritis después del parto, aborto séptico e infecciones ginecológicas de post quirúrgicos y la infección se debe a un microorganismo seleccionado de Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphiromonas asaccharolytica, Peptostreptococcus spp., Y Prevotella bivia.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de un hospital neumonía adquirida (HAP) /ventilador neumonía asociada (VAP) en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de la neumonía adquirida en el hospital/neumonía asociada a ventilación, En algunas modalidades, el hospital adquirió la neumonía asociada a la neumonía/ventilador se debe a un microorganismo seleccionado del Streptococcus pneumoniae (penicilina cepas sensibles y resistentes), Staphilococcus aureus (meticilina aislados sensibles y resistentes), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae (incluyendo beta- lactamasa positivos aislados) , y Legionella pneumophila.
Los compuestos o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención también pueden ser útiles para la prevención, profilaxis, o reducción de las infecciones del sitio quirúrgico. En algunas modalidades, los compuestos o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención son útiles después de la cirugía colorrectal electiva.
Muestras apropiadas para él examen bacteriológico deben obtenerse con el fin de aislar e identificar los microorganismos causales y para determinar su susceptibilidad a los compuestos de la presente invención. El tratamiento con los compuestos o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención pueden ser iniciadas empíricamente antes de los resultados de estas pruebas son conocidas; una vez que los resultados estén disponibles, la terapia antimicrobiana debe ajustarse en consecuencia.
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los fármacos y mantener la eficacia de los compuestos o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención y otros fármacos antibacterianos, los compuestos o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de dichos compuestos o tautómeros sólo deben usarse para tratar o prevenir las infecciones que se han comprobado o se sospecha fuertemente que es causada por bacterias susceptibles. Cuando la cultura y la información de susceptibilidad están disponibles, deben ser considerados en la selección o modificación de la terapia antibacteriana. En ausencia de estos datos, los patrones epidemiológicos y susceptibilidad locales pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana debida a un microorganismo aeróbico o facultativas Gram- positiva en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana debida a un microorganismo gram positivo aeróbico o facultativo.
En algunas modalidades, el microorganismo Gram-positivo aeróbico facultativo o se selecciona de: Staphilococcus aureus meticilina (cepas sensibles y resistentes), Streptococcus pneumoniae (penicilina cepas sensibles y resistentes), Enterococcus spp. (vancomicina cepas sensibles y resistentes), Streptococcus agalactiae, Streptococcus piogenes y Staphilococcus epidermidis (meticilina aislados sensibles y resistentes) .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana debida a un microorganismo aeróbico y facultativo gram-negativa en un humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana debida a un microorganismo gram positivo aeróbico o facultativo .
En algunas modalidades, el microorganismo gram-negativos aerobios y facultativos se selecciona de: Escherichia coli [incluyendo de espectro extendido de beta-lactamasa (ESBL) y Klebsiella pneumoniae (KPC) la producción de aislamientos), Haemophilus influenzae (incluyendo la beta-lactamasa aislados positivos), Klebsiella pneumoniae (incluyendo cepas de ESBL y KPC productoras), Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Citrobacter koseri, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxitoca (incluyendo ESBL y KPC la producción de aislamientos), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri y Providencia stuartii.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana debida a un microorganismo anaeróbico en un ser humano o animal que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana debida a un microorganismo anaeróbico .
En algunas modalidades, el microorganismo anaeróbico se selecciona de: Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, uniformis Bacteroides, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, especies de Peptostreptococcus , Porphiromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, vulgates Bacteroides, Clostridium perfringens, y Fusobacterium spp.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar o reducir el riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal, que comprende administrar al de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o un ser humano o animal sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, o para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.
En algunas modalidades, el microorganismo es pneumophilia Legionella.
En algunas modalidades, el microorganismo Enterococcus spp. se selecciona de entre la vancomicina y susceptibles a vancomicina aislada resistente. En algunas modalidades, el microorganismo Escherichia coli se selecciona de espectro extendido beta- lactamasas (BLEE) que produce aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) que produce aislamiento. En algunas modalidades, la Haemophilus influenzae microorganismo es una cepa positiva de beta-lactamasa . En algunas modalidades, el microorganismo Klebsiella pneumoniae se selecciona de espectro extendido beta- lactamasas (BLEE) que produce aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) que produce aislamiento. En algunas modalidades, el microorganismo Klebsiella oxitoca seleccionado de espectro extendido beta- lactamasas (BLEE) que produce aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) que produce aislamiento. En algunas modalidades, el microorganismo Staphilococcus aureus se selecciona de entre la meticilina susceptibles aislado y aislado resistente a la meticilina. En algunas modalidades, el microorganismo Staphilococcus epidermidis se selecciona de entre la meticilina susceptibles aislado y aislado resistente a la meticilina. En algunas modalidades, el microorganismo Streptococcus pneumoniae se selecciona de entre penicilina aislado susceptibles y resistentes a la penicilina aislado.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método, uso, o un compuesto de la invención, caracterizado porque la cantidad de compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, áster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero comprende de 0,1 mg a 1500 mg.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método, uso, o un compuesto de la invención en donde la cantidad de compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero comprende aproximadamente 25 mg, o aproximadamente ! 50 mg, o aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 125 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 175 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 225 mg, o aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 275 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 325, o aproximadamente 350 mg, o aproximadamente 375 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 425 mg, o aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 525 mg, o aproximadamente 550 mg, o aproximadamente 575 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 625 mg, o aproximadamente 650 mg, o aproximadamente 675 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg, o aproximadamente 775 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 825 mg, o aproximadamente 850 mg, o aproximadamente 875 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 925 mg, o aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 975 mg, o aproximadamente 1.000 mg, o aproximadamente 1.025 mg, o aproximadamente 1050, mg, o aproximadamente 1.075 mg, o aproximadamente 1.100 mg, o aproximadamente 1.125 mg, o aproximadamente 1150 mg, o aproximadamente 1175 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1225 mg, o aproximadamente 1250 mg, o aproximadamente 1275 mg, o alrededor de 1300 mg, o aproximadamente 1325 mg, o aproximadamente 1350 mg, o aproximadamente 1375 mg, o aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 1425 mg, o aproximadamente 1450 mg, o aproximadamente 1475 mg, o aproximadamente 1500 mg.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método, uso, o un compuesto de la invención en donde el compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, se administra óticamente, oftálmicamente, por vía nasal, por vía oral, parenteral, tópica, o por vía intravenosa.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método de síntesis de un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un dispositivo médico que contiene un compuesto de la invención o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. En algunas modalidades, el dispositivo es un stent. 3. Síntesis de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Más específicamente, los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos y ejemplos descritos en el presente. En un aspecto, un compuesto de la invención puede ser sintetizado mediante el acoplamiento de dos fragmentos A y B.
Fragmento A Fragmento B En un aspecto, un compuesto de la invención puede sintetizarse como se establece en el Esquema I.
Esquema I .
En un aspecto, un compuesto de la invención se puede sintetizar como se indica en el Esquema 2. El esquema representa la preparación de un compuesto de fórmula I que tienen ciertos valores donde X3 es CR3 y Y9 es CR . Se entiende que un experto en la técnica será capaz de aplicar fácilmente este esquema para la síntesis de compuestos que tienen otros grupos R3 y R9 como se describe en el presente documento .
Esquema 2 Fragmento A i Fragmento B En un aspecto, la transformación de la etapa 1 de la síntesis descrito anteriormente se basa en una reacción de acoplamiento de fragmentos A y B para formar el anillo pirroloci tosina núcleo. Véase, por ejemplo, Woj ciechowski , F . , Hudson, CHE " péptido de ácido nucleico que contiene una sustituidos-Meta Exposiciones Fenilpirrolocitosina una respuesta de fluorescencia y Aumento de la afinidad de unión hacia el ARN. "Org. Lett. 2009, 11 (21), 4878 a 4.881 y oj ciechowski , F . , Hudson, CHE " fluorescencia e hibridación Propiedades de ácido nucleico peptídico contiene un Fenilpirrolocitosina Sustituido diseñados para estimular todos Guanina con un adicional H -Bond " J. Am. Chem. Soc, 2008, 130 (38), 12574-12575. En un aspecto, X en el fragmento A es I o Br y R3a, R3b, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R6, R7, R8, R9k, R91, R90, R9p, R9q, R9p, R9q, R9R, y Z son como se describen en el presente documento.
Los fragmentos A y B se pueden acoplar usando una variedad de métodos conocidos en la técnica. Paso 2 de la síntesis implica la instalación de un grupo funcional de guanidina usando métodos conocidos en la técnica. En un aspecto, la amina terminal protegida en el lado izquierdo de la molécula se puede desproteger para proporcionar la amina primaria. De guanidina se puede instalar entonces por adición selectiva a la amina primaria sobre la base de factores estéricos y la reactividad disminuida del nitrógeno bencílico. La desprotección global continuación, produce el compuesto final en forma de una sal de poliamina .
En un aspecto, un compuesto de la invención puede ser sintetizado como se muestra en el Esquema 3. El esquema representa la preparación de un compuesto que tiene ciertos valores definidos, sin embargo un experto en la técnica entenderán que la metodología se indica a continuación podría aplicarse fácilmente para la preparación de otros compuestos de la invención descrita en el presente documento .
Esquema 3 Fragmento-Bfl Fragmento^! (uti I izado-co mou na -sí ntesis-parau nos cuantos-e jemp Ios-don de -8 1. 6NHCI, EtOH,60°C 2. bls-Boc-guanylpyrrazole DIPEA, MeOH 3- CF3C00H, Ihloanlsole Aunque el Esquema 3 se muestra arriba se representa con ciertos valores para R3a, R90, R9R, y Z, se entiende que un experto en la técnica será capaz de aplicar fácilmente este esquema para la síntesis de compuestos que tienen otro R3a, R90, R9R, y grupos Z. Además, se entiende que el esquema 3 anterior es aplicable para la variedad de grupos arilo descritos en el presente, por ejemplo, Preparación del fragmento A Fragmento intermedios A se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los esquemas a continuación se esbozan estrategias que se pueden aplicar para la síntesis de intermedios Fragmento A y utilizan para preparar los compuestos de la invención. Procedimientos para la preparación de intermedios fragmento A se encuentran también en los ejemplos proporcionados en el presente. En un aspecto, fragmento A se puede sintetizar utilizando un proceso de 4 pasos como se describe a continuación .
El Paso 1 utiliza una estrategia de aminación reductora para formar un bencilo intermedio de amina. Los grupos amina y aldehido pueden ser en cualquiera de uno de los compuestos que intervienen en la reacción de aminación reductora. La aminación reductora es un procedimiento bien conocido en las técnicas químicas y por lo tanto, el técnico en la materia sería capaz de optimizar Paso 1 para la preparación de un compuesto de la invención.
Esquema 4 Después de la formación del bencil amino intermedio, Paso 2 es una reacción de acoplamiento para formar un compuesto de borano de pinacol, que está acoplado a continuación, en el paso 3 con un resto yodocitosina . Paso 4 implica la acilación del grupo amina de la pirimidinona para formar un fragmento Un intermedio.
Esquema 5 Esquema 6 y el Esquema 7 a continuación muestran un 4-paso para la síntesis del intermedio Fragmento A: Aunque los esquemas describen la preparación de compuestos que tienen ciertos valores definidos, un experto en la técnica entenderán que la metodología se indica a continuación podría aplicarse fácilmente para la preparación de otros compuestos de la invención descrita en el presente documento. El siguiente esquema muestra dos procedimientos alternativos para el paso 1 en la síntesis del fragmento A intermedio anterior. En el primer procedimiento, el intermedio de amina de bencilo resultante no tiene un sustituyente en la posición bencílica (es decir, R3a = H) . En el segundo procedimiento, la amina de bencilo intermedio resultante tiene al menos un sustituyente (R3a no es H) en la posición bencílico. Se entiende que el segundo procedimiento se puede utilizar para preparar una variedad de diferentes productos intermedios de amina de bencilo por ejemplo, los compuestos intermedios con R3a seleccionados de entre etilo, propilo, alquenilo, ciclopropilo, C02H, C02Me, alquilo sustituido con C02Me, C02H, etc.
Esquema 6 Los Pasos 2-4 se muestran a continuación para la preparación del fragmento A. Los pasos son los mismos para los compuestos que tienen R3a como H o CH3. Aunque los pasos se representan con compuestos que tienen R3a define como H o CH3 , un experto en la técnica podría aplicar fácilmente los procedimientos descritos en el presente documento y en los ejemplos para la preparación de un diferente Fragmento A por ejemplo, un fragmento A con R3a seleccionado a partir de acetato, propilo, alquenilo, ciclopropilo, C02H, C02Me, alquilo sustituido con C02Me, C02H, etc.
Esquema 7 Paso Paso Paso Preparación del fragmento B Intermedios fragmento B se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los esquemas a continuación se esbozan estrategias que se pueden aplicar para la síntesis de intermedios Fragmento B y se utiliza para preparar los compuestos de la invención.
Procedimientos para la preparación de intermedios fragmento B se encuentran también en los ejemplos proporcionados en el presente. Esquema 8 a continuación es un análisis de retro- sintético que muestra la estrategia para la fijación de un grupo R9 para la fracción arilo. La estrategia implica el acoplamiento de un haluro de arilo con un resto aminoalquene . Esta estrategia es aplicable para la síntesis de intermedios Fragmento B, donde el grupo R9 es una cadena todo carbono (es decir, Z es CH2) . Aunque el Esquema 8 ilustra una transformación para formar un fragmento intermedio B con un cierto grupo R9 , se entiende que la estrategia puede ser aplicada para preparar compuestos intermedios diferentes fragmento B con un grupo R9 diferente como se describe en el presente documento, donde Z es CH2.
Esquema 8 ejemplo de la preparación del compuesto aminoalquene se muestra a continuación. Más detalles acerca de la preparación de este compuesto aminoalquene se encuentran en los ejemplos del presente documento.
Alternativamente, el Esquema 9 a continuación representa una estrategia retro- sintético para la síntesis de intermedios de fragmento B que tienen un átomo de oxígeno en la cadena de R9. En un aspecto, la síntesis del fragmento intermedio B comienza con un dibromuro o dihaluro de compuesto (Br y I) arilo (con la etiqueta A y B a continuación) . La síntesis implica la conversión de un bromuro de arilo o yoduro de un grupo aldehido, la reducción del aldehido a alcohol primario, que se convierte a continuación en un grupo saliente (LG) . La cadena de R9 a continuación, se elabora por el desplazamiento del grupo OLG con un alcohol primario. El alcohol primario tiene la funcionalidad que puede ser desenmascarado y elaborado para un grupo de nitrógeno utilizando la química conocida en la técnica .
Esquema 9 Alternativamente , la cadena de R9 puede ser instalado para producir un intermedio de partida fragmento B con un compuesto de aril aldehido (etiquetado como C en el Esquema 9) . La síntesis puede implicar una reacción de olefinación de Wittig para instalar la cadena R9 como se muestra en el Esquema 10, el cual representa la retro-síntesis del fragmento B.
Esquema 10 Se entiende que los procedimientos sintéticos descritos anteriormente y en los ejemplos se pueden utilizar para preparar compuestos de la invención que tiene una variedad de diferentes grupos arilo. Algunos grupos arilo representativos incluyen, por ejemplo, Se entiende que los procedimientos sintéticos descritos anteriormente y en los ejemplos se pueden utilizar para preparar compuestos de la invención que tiene una variedad de diferentes cadenas de R9. Algunas cadenas representativos R9 incluyen, por ejemplo, En la última cadena de R9 , no hay grupo CH2 ent grupo arilo y grupo cíclico.
Los precursores para la preparación de la cadena incluyen, por ejemplo, Los tres esquemas (Esquemas 11-13) a continuación ilustran varias estrategias generales para la preparación de intermedios Fragmento B. Esquema 11 ilustra cómo el dihaluro de arilo compuesto (compuesto marcado 8) es un intermedio clave que se puede acoplar con una variedad de diferentes cadenas R9 para sintetizar un fragmento B intermedio y utilizado para preparar muchos de los compuestos de la invención. Los procedimientos sintéticos para la preparación de intermedios de dihaluro de arilo usados para preparar compuestos de la invención se encuentran en los ejemplos del presente documento.
Esquema 11 Esquema 12 muestra una transformación clave del compuesto dihaluro de arilo intermedio 8 en el compuesto 21, que puede ser elaborado para muchos compuestos intermedios diferentes Fragmento B.
Esquema 12 Esquema 13 hace hincapié en la utilidad de la fracción de anilina para la instalación regioselectiva de cualquiera de yoduro o bromuro de ya sea de una manera paso a paso (por ejemplo, 2 6 0 7) o en un recipiente (2 0 3) . La diversidad de compuestos de anilina, ya sea disponible o preparado a partir de otros materiales de partida (por ejemplo, 1 0 2) comercialmente, permite el acceso a una variedad de patrones de sustitución.
Esquema 13 Esquema 14 muestra la preparación de un fragmento B intermedia que tiene un anillo en la cadena de R9. En un aspecto, el proceso de unir el grupo R9 para la fracción arilo incluye el acoplamiento de un compuesto intermedio arilo dihaluro de 8 con un resto aminoalquene que tiene una estructura de anillo, por ejemplo, Esquema 14 ilustra una estrategia para la preparación de cadenas de R9 tienen anillo de cualquier tamaño incorporado en la cadena, por ejemplo, un 3 - anillo de miembros, etc -, 4 -, 5 -, 6. En un aspecto, el grupo amino puede ser instalado a través de ya sea un reordenamiento de Curtius (2 0 3) o una reducción de nitrilo (1 0 7) . En un aspecto, la fracción aminoalquene puede estar unido al resto arilo a través de la reacción de Suzuki - acoplamiento. Por ejemplo, la aminoalquene primero se puede convertir a un alquilborano por tratamiento con 9 - BBN y después se hace reaccionar con el compuesto 8, reemplazando el yoduro más reactivo primera. El alquino terminal puede ser instalado por una variedad de métodos conocidos en la técnica. Los reactivos tales como trimetilsililo acetileno pueden emplearse para generar fragmento B.
Esquema 14 4. Caracterización de Compuestos de la Invención Los compuestos diseñados, seleccionados y/o optimizados por los métodos descritos anteriormente, una vez producidos, se pueden caracterizar usando una variedad de ensayos conocidos por los expertos en la técnica para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas pueden ser caracterizadas por ensayos convencionales, incluyendo, pero no limitado a los ensayos descritos a continuación, para determinar si tienen una actividad predicho, la actividad de unión y/o especificidad de unión.
Además, cribado de alto rendimiento puede ser utilizado para acelerar el análisis usando dichos ensayos. Como resultado, puede ser posible detectar rápidamente las moléculas descritas en el presente para la actividad, por ejemplo, como anti - cáncer, anti - bacterianas, anti -hongos, anti - parasitario o agentes anti - virales. También, puede ser posible ensayar cómo los compuestos interactúan con un ribosoma o subunidad ribosomal y/o son eficaces como moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la síntesis de proteínas usando técnicas conocidas en la técnica. Metodologías generales para la modalidad de cribado de alto rendimiento se describen, por ejemplo, en Devlin (1998) selección de alto rendimiento, Marcel Dekquer; y la patente de E.U. N 3 5.763.263. Ensayos de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo diferentes, incluyendo, pero no limitado a, los descritos a continuación. (1) Superficie Estudios de unión. Una variedad de ensayos de unión puede ser útil en el cribado de nuevas moléculas para su actividad de unión. Un enfoque incluye la resonancia de plasmón de superficie (SPR) que se puede utilizar para evaluar las propiedades de unión de moléculas de interés con respecto a un ribosoma, subunidad ribosómica o un fragmento del mismo.
Metodologías SPR miden la interacción entre dos o más macromoléculas en tiempo real a través de la generación de un plasmón superficial de la mecánica cuántica. Un dispositivo, (BlAcore Biosensor RTM de Pharmacia Biosensor, Piscataway, NJ) proporciona un haz enfocado de luz policromática a la interfaz entre una película de oro (proporcionado como un biosensor "chip " desechable) y un compartimento intermedio que puede ser regulado por el usuario. Un 100 nm " hidrogel " de espesor compuesta de dextrano carboxilado que proporciona una matriz para la inmovilización covalente de los analitos de interés se une a la película de oro. Cuando la luz enfocada interactúa con la nube de electrones libres de la película de oro, la resonancia de plasmón es mayor. La luz reflejada resultante se agota espectralmente en longitudes de onda que se desarrollaron de manera óptima la resonancia. Mediante la separación de la luz policromática reflejada en sus longitudes de onda componentes (por medio de un prisma) , y la determinación de las frecuencias que se agotan, el BlAcore establece una interfaz óptica que informa con precisión el comportamiento de la resonancia de plasmón de superficie generada. Cuando se diseña como anteriormente, la resonancia de plasmón (y por lo tanto el espectro de agotamiento) es sensible a la masa en el campo evanescente (que corresponde aproximadamente al espesor del hidrogel) . Si un componente de un par de interacción se inmoviliza en el hidrogel, y la interacción socio se proporciona a través del compartimento intermedio, la interacción entre los dos componentes se puede medir en tiempo real basado en la acumulación de masa en el campo evanescente y sus efectos correspondientes de la resonancia de plasmón tal como se mide por el espectro de agotamiento. Este sistema permite la medición rápida y sensible en tiempo real de las interacciones moleculares y sin la necesidad de etiquetar cualquiera de los componentes . (2) Polarización de Fluorescencia. Polarización de Fluorescencia (FP) es una técnica de medición que se puede aplicar fácilmente a la proteína-proteína, proteína -ligando, o interacciones AR - ligando con el fin de derivar IC50 y Kd de la reacción de asociación entre dos moléculas. En esta técnica una de las moléculas de interés se conjuga con un fluoróforo. Esta es generalmente la molécula más pequeña en el sistema (en este caso, el compuesto de interés) . La mezcla de muestra, que contiene tanto el conjugado ligando - sonda y el ribosoma, la subunidad ribosómica o fragmento de la misma, se excita con luz polarizada verticalmente . La luz es absorbida por los fluoróforos de la sonda, y de re - emite un corto tiempo después. Se mide el grado de polarización de la luz emitida. La polarización de la luz emitida depende de varios factores, pero lo más importante en la viscosidad de la solución y en el peso molecular aparente del fluoróforo. Con los controles adecuados, los cambios en el grado de polarización de la luz emitida depende sólo de los cambios en el peso molecular aparente del fluoróforo, que depende a su vez- de si el conjugado de sonda ligando es libre en solución, o se une a un receptor. Los ensayos de unión basados en FP tienen una serie de ventajas importantes, incluyendo la medición de IC50 y Kd bajo verdaderas condiciones de equilibrio homogéneos, velocidad de análisis y comodidades a la automatización, y la capacidad para detectar en suspensiones turbias y soluciones coloreadas. (3) la síntesis de proteínas. Se contempla que, además de la caracterización mediante los ensayos bioquímicos anteriores, el compuesto de interés puede también ser caracterizado como un modulador (por ejemplo, un inhibidor de la síntesis de proteínas) de la actividad funcional del ribosoma o subunidad ribosómica.
Además, los ensayos más específicos de inhibición de la síntesis de proteínas se pueden realizar mediante la administración del compuesto a un organismo completo, tejido, órgano, orgánulos, células, un extracto celular o subcelular, o una preparación purificada de ribosomas y la observación de sus propiedades farmacológicas y inhibitorias mediante la determinación, por ejemplo, su constante de inhibición (CI50) para la inhibición de la síntesis de proteínas. Incorporación de 3H leucina o metionina 35S, o experimentos similares se puede realizar para investigar la actividad de la síntesis de proteínas. Un cambio en la cantidad o la tasa de síntesis de proteínas en la célula en la presencia de una molécula de interés indica que la molécula es un modulador de la síntesis de proteínas . Una disminución en la tasa o la cantidad de la síntesis de proteínas indica que la molécula es un inhibidor de la síntesis de proteínas. (4) ensayos de Antimicrobianos y otra evaluación. Además, los compuestos se pueden ensayar para anti proliferativas o anti -infecciosos propiedades en un nivel celular. Por ejemplo, caracterizado porque el organismo objeto es un microorganismo, la actividad de los compuestos de interés se puede ensayar por el crecimiento de los microorganismos de interés en los medios de comunicación ya sea con o sin contenido el compuesto. La inhibición del crecimiento puede ser indicativo de que la molécula puede estar actuando como un inhibidor de la síntesis de proteínas. Más específicamente, la actividad de los compuestos de interés frente a los patógenos bacterianos se puede demostrar por la capacidad del compuesto para inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos. Para este propósito, un panel de cepas bacterianas puede ser ensamblado para incluir una variedad de especies patógenas objeto, algunos mecanismos de resistencia que contienen que se han caracterizado. El uso de un panel de organismos tales permite la determinación de las relaciones estructura-actividad no sólo en lo que respecta a la potencia y espectro, pero también con el fin de obviar los mecanismos de resistencia.
La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención se puede determinar. Ensayo antimicrobiano se realiza típicamente para determinar la concentración mínima inhibitoria (MIC) . Las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) se determinan por el método de microdilución en un volumen final de 100 1 de acuerdo a los protocolos descritos por el Instituto de Normas de Laboratorio Clínico y (CLSI) . Normas de funcionamiento de las cepas de referencia se evalúan en el mismo diseño experimental para mantener el control de calidad. Véase, por ejemplo, Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico: Métodos para la dilución de las pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos de las bacterias que crecen aeróbicamente M7 -A8. El estándar de aprobación -Octava Edición. Wayne, PA: CLSI; Diciembre de 2008; and Clinical Laboratory Standards Institute: Normas de funcionamiento de Susceptibilidad a los Antimicrobianos de Prueba M100 -S20; El estándar de aprobación - XX edición. Wayne, PA: CLSI; De junio de 2010.
Las otras propiedades del fármaco de los compuestos antimicrobianos y además se pueden evaluar en diversos mamíferos in vivo ensayos in, como un ratón o una rata peritonitis modelos infecciosas, la piel y los modelos de tejidos blandos (a menudo referido como el modelo del muslo) , o un modelo de neumonía de ratón. Hay modelos de infección septicemia o de órganos conocidos por los expertos en la técnica. Estos modelos de eficacia se pueden usar como parte del proceso de evaluación y se pueden utilizar como una guía de la eficacia potencial en los seres humanos. Los puntos finales pueden variar de reducción de la carga bacteriana a la letalidad. Para el último punto final, los resultados se expresan a menudo como un valor DP50, o la dosis de medicamento que protege al 50% de los animales de la mortalidad.
A fin de evaluar las propiedades similares a fármacos de un compuesto, las mediciones de inhibición de las enzimas del citocromo P450 y la fase II actividad de la enzima que metaboliza también se pueden medir utilizando cualquiera de los sistemas de enzimas humanas recombinantes 0 sistemas más complejos como los microsomas de hígado humano. Además, los compuestos pueden ser evaluados como sustratos de estas actividades enzimáticas metabólicas así. Estas actividades son útiles para determinar el potencial de un compuesto para causar interacciones fármaco-fármaco o generar metabolitos que conservan o que no tienen actividad antimicrobiana útil.
Para obtener una estimación del potencial del compuesto al ser biodisponible por vía oral, también se puede realizar la solubilidad y Caco- 2 ensayos. Esta última es una línea celular de epitelio humano que permite la medición de la absorción del fármaco y el paso a través de una monocapa de células Caco - 2 con frecuencia creciente dentro de pocilios de una placa de microtitulación de 24 pocilios equipada con una membrana de 1 miera. Concentraciones libres de fármacos se pueden medir en el lado basolateral de la monocapa, la evaluación de la cantidad de fármaco que puede pasar a través de la monocapa intestinal. Se necesitan controles adecuados para garantizar la integridad de la monocapa y el apriete de las uniones comunicantes. El uso de este mismo sistema se puede obtener una estimación de P- glicoproteína eflujo mediado. P - glicoproteína es una bomba que se localiza en la membrana apical de las células, la formación de monocapas polarizadas. Esta bomba puede abrogar la captación activa o pasiva a través de la membrana de células Caco - 2, lo que resulta en menos fármaco que pasa a través de la capa del epitelio intestinal . Estos resultados se hacen a menudo en conjunción con medidas de solubilidad y ambos de estos factores se sabe que contribuyen a la biodisponibilidad oral en mamíferos. Las mediciones de la biodisponibilidad oral en los animales y en última instancia, en el hombre mediante experimentos farmacocinéticos tradicionales determinarán la biodisponibilidad oral absoluta.
Los resultados experimentales se pueden también utilizar para construir modelos que ayuden a predecir los parámetros físico - químicos que contribuyen a las propiedades similares a los medicamentos. Cuando se verifica un modelo de este tipo, la metodología experimental se puede reducir, con el aumento de la confianza en el modelo de predicción. (5) Animal Farmacología y Toxicología. Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados para la eficacia en modelos animales bien conocidos. La siguiente tabla proporciona modelos animales representativos para varias indicaciones de Modelo Animal para complicadas de la piel e infecciones de piel Estructura (cSSSI) : Piel murina y de tejido blando Modelo de infección de Klebsiella pneumoniae en 1705966 Muslos de neutropénica ratones hembras CD- 1 Este modelo es útil para evaluar la eficacia de los compuestos de la presente invención en un modelo que utiliza ratones hembra ICR (CD- 1 ) Klebsiella pneumoniae 1705966 neutropénica ratón muslo infección.
Diseño del estudio: Especie: Ratones hembra ICR (CD- 1) , de 8 a 9 semanas de edad, peso 25 - 29g.
Inoculo: Klebsiella pneumoniae 17059663 estaba manchado de madre congelada en agar sangre (agar de soja tríptica + 5% de sangre de oveja), BD, # 221261) y se incubó durante la noche a 35°C. Después de la incubación durante la noche, suficientes bacterias (aprox. 1 vuelta completa) para medir OD625 - 0.990 fue trasladado de la placa y se diluye en 10 mi de pre- calentado caldo Mueller- Hinton. Este cultivo se diluyó adicionalmente 1:1000 en caldo MH pre-calentado y se cultivó durante aproximadamente 2 horas a 35°C con agitación. Cada ratón recibió 0,1 mi de la dilución 1:1000 de cultivo iniectado en ambos músculos del muslo caudal bajo anestesia por inhalación de isoflurano.
Dilución Inicial O.D. Final O.D. (después~2 hi. incubación) 1:10 0.135 0.424 1:100 0.014 0.215 1:1000 0.001 0.035 La neutropenia se indujo por iniección intraperitoneal (IP) la administración de ciclofosfamida monohidrateon Día -4 (150mg/kg) y el Día -1 (100mg/kg) .
Vehículo: 0,9% de cloruro de sodio Dosificación: Cada ratón en los grupos tratados se le dio la dosis apropiada del compuesto a ensayar en un volumen de 0,2 mi, 2 y 8 horas, después de la inoculación bacteriana .
Puntos del tiempo: Controles: 0, 2, 6, y 24 hrs .
Tratada: 24 hrs.
Muestreo: punto 2 o 3 ratones /tiempo fueron sacrificados mediante C02 , y sus músculos de los muslos caudales extirpa y se homogeneiza. Los músculos del muslo se colocaron en 5 mi de PBS estéril en la bolsa de filtro Stomacher y se homogeneizaron con MicroBiomaster 80 (Brinkmann) para 60 segundos, ajuste normal y 1:10 diluciones se hicieron según el protocolo estándar en una placa de 96 pocilios. Las alícuotas de 25 ul de cada dilución, así como el homogeneizado, se sembraron en placas de agar sangre y se incubaron a 35°C para determinar las UFC/ml en el transcurso del tiempo. Después de la incubación durante la noche, se contaron las colonias.
Modelo Animal para Sespsis: Modelo de peritonitis murina (E. coli, K. pneumoniae, E. faecalis, MRSA) Este modelo se utiliza para evaluar el efecto del tratamiento subcutánea (SC) con compuestos de la presente invención sobre el crecimiento de Escherichia coli ATCC 25922 en un modelo de peritonitis de ratón utilizando ratones hembra Swiss Webster.
Controles: Negativo: inoculo solo El inoculo intraperitoneal de vehículo Positivo: Ciprofloxacino Diseño del estudio: Especie: Ratones hembra Swiss Webster inoculación: Escherichia coli ATCC 25922 se hace mediante la adición de 1 mi (4/6/07) a granel a 9 mi de 0,25% de levadura de cerveza para hacer (01:10), a continuación, se añadirá 1 mi de la (1:10) a 9 mi de 0,25% de Brewer se añadió levadura para hacer (1:100), a continuación, 1 mi de la (1:100) a 9 mi 0.25% levadura de cerveza para hacer (1:1000), a continuación, se añaden 2,5 mi de la (1:1000) a 122,5 levadura mi 0,25% de Brewer para hacer (1:50.000), lml/ratón se inoculó por vía intraperitoneal por (IP) .
Vía de Administración: SC Dosificación: vehículo para los compuestos de la presente invención: solución salina o tampón de fosfato de sodio 50 mM en 10% de Captisol en agua, pH = 7.2.
Administración Dosis: Q3H x 3 que comienza a los 30 minutos después de la inoculación bacteriana Estudio Duración: 24 hrs . 0,25% de extracto de levadura de cerveza (BYE) : Diluir 2% preparada el 11/12/09 (Lot.2158K, MP Biomedicals) 25ml 2% + 175ml lx PBS .
Medidas de resultado: unidad formadora de colonias de de lavado peritoneal y homogeneizado de bazo y los niveles de fármacos de lavado, homogeneizado de bazo, y el plasma.
La sangre se recoge a través de punción cardíaca mientras el ratón está bajo narcosis C02. La muestra de sangre entera se coloca en tubos Eppendorf heparinizados y se mantuvo en hielo húmedo hasta que se centrifugó (4 min @ 14,000 rpm) . El plasma se transfirió a 96 bloque de pozo profundo en hielo seco y se almacenó a -20 2 C. Inmediatamente después de la recogida de sangre, 2 mi de PBS (solución salina tamponada con fosfato) estéril se iniectaron en la cavidad peritoneal con una aguja 25G. El abdomen se masajeó suavemente, y de una pequeña incisión se hizo para permitir el acceso a la cavidad peritoneal. El líquido de lavado peritoneal se recogió mediante una técnica estéril, diluido en serie 1:10, chapados en placas de agar sangre, y se incubaron durante la noche a 350 C.
Los bazos se recogieron y se colocan en 1 mi de PBS estéril en la bolsa Stomacher y se homogeneizó con MicroBiomaster80 (Brinkmann) durante 60 segundos, ajuste normal y 1:10 diluciones se hicieron. 25 ul de cada dilución, así como el homogeneizado, se sembraron en placas de agar sangre y se incubaron a 35°C para determinar las UFC/ml en el transcurso del tiempo. Después de la incubación durante la noche, se contaron las colonias.
Otros Modelos Animales Del mismo modo, otros modelos de infección en animales pueden ser utilizados para la neumonía adquirida en el hospital (HAP) ventilador neumonía/adquirida (VAP) , infecciones del tracto urinario complicadas (CUTI) y neutropenia febril. 5. Formulación y Administración Las composiciones y métodos de la presente invención se pueden practicar mediante la entrega de los compuestos de la presente invención el uso de un medio para la entrega por ejemplo, cualquier vehículo adecuado. La dosis de compuesto activo, modo de administración y el uso de vehículo adecuado dependerá de la paciente o sujeto previsto y el microorganismo objetivo, por ejemplo, el organismo bacteriano objeto. Las formulaciones, tanto para uso médico humano y veterinario, de compuestos de acuerdo con la presente invención típicamente incluyen tales compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable .
El vehículo (s) debe ser " aceptable" en el sentido de ser compatibles con los compuestos de la presente invención y no perjudiciales para el receptor. Los vehículos farmacéuticamente aceptables, en este aspecto, pretenden incluir cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el compuesto activo, su uso en las composiciones está contemplado. Compuestos activos complementarios (identificados o diseñado de acuerdo con la invención y/o conocidos en la técnica) también pueden incorporarse en las composiciones. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia/microbiología. En general, algunas formulaciones se preparan poniendo el compuesto en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Una composición farmacéutica de la invención debe ser formulado para ser compatible con su vía de administración prevista. Las soluciones o suspensiones pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabenos ; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético ; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
Una amplia variedad de formulaciones y métodos de administración, incluyendo, por ejemplo, formulaciones intravenosas y los métodos de administración se puede encontrar en SK Niazi, ed. , Manual de formulaciones farmacéuticas, Vols. 1-6 [Vol. 1 Productos sólidos comprimidos, vol. 2 Sin comprimir Medicamentos Productos, vol. 3 Los productos líquidos, vol. 4 Productos Semi-sólidos, vol. 5 productos de venta libre, y vol. 6 Productos Estériles], CRC Press, 27 de abril de 2004.
Soluciones útiles para la administración oral o parenteral pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, descritos, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences de Remington, 18 - ed. (Mack Publishing Compani, 1990) . Las formulaciones para administración parenteral también pueden incluir glicocolato para la administración bucal, metoxisalicilato para la administración rectal, o ácido cítrico para la administración vaginal . La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico. Los supositorios para la administración rectal también se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante tal como manteca de cacao, otros glicéridos u otras composiciones que son sólidas a temperatura ambiente y líquida a las temperaturas corporales. Las formulaciones también pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol , aceites de origen vegetal, naftálenos hidrogenados y. Las formulaciones para la administración directa pueden incluir glicerol y otras composiciones de alta viscosidad. Otros portadores parenterales potencialmente útiles para estos medicamentos incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables , y liposomas. Las formulaciones para la administración por inhalación pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietileno - 9 - lauril, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para la administración en forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarse por vía intranasal . Enemas de retención también pueden ser utilizados para la administración rectal.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de: unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas de gelatina, sobres, comprimidos, trociscos o pastillas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del fármaco; un polvo o composición granular; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o una emulsión de aceite - en - agua o una emulsión de agua - en - aceite. El fármaco también se puede administrar en forma de un bolo, electuario o pasta. Un comprimido puede hacerse por compresión o moldeo del fármaco opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el fármaco en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados por un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del fármaco en polvo y vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes. Las composiciones orales preparadas usando un vehículo fluido para su uso como un enjuague bucal incluyen el compuesto en el vehículo fluido y se aplican por vía oral y se agitaba y expectorado o tragado. Agentes de unión farmacéuticamente compatibles, y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Los comprimidos, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo, o aromatizante de naranja.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso iniectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde soluble en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones iniectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippani, NJ) o tampón fosfato salino (PBS) . Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol líquido), y mezclas adecuadas de los mismos . La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como leci ina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos . En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones iniectables puede provocarse incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones iniectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones iniectables estériles, los métodos de preparación incluyen secado al vacío y secado por congelación que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada estéril del mismo.
Las formulaciones adecuadas para administración intra -articular pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril del fármaco que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Formulaciones liposomales o sistemas de polímeros biodegradables también se pueden usar para presentar el medicamento para tanto intra - articular y administración oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semi - líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, aceite - en - agua o emulsiones de agua - en - aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones para la administración tópica a la superficie de la piel pueden prepararse dispersando el fármaco con un vehículo dermatológicamente aceptable tal como una loción, crema, pomada o jabón. Útil son portadores capaces de formar una película o capa sobre la piel para localizar la aplicación e inhibir su eliminación. Para la administración tópica a superficies de tejidos internos, el agente puede dispersarse en un adhesivo tisular líquido u otra sustancia conocida para mejorar la adsorción a una superficie de tejido. Por ejemplo, hidroxipropilcelulosa o soluciones de fibrinógeno/trombina se pueden utilizar con ventaja. Alternativamente, las soluciones de recubrimiento de tejidos, tales como formulaciones que contienen pectina se pueden utilizar.
Para los tratamientos de inhalación, inhalación de polvo (auto - propulsión o formulaciones de pulverización) dispensadas con un bote pulverizador, un nebulizador, o un atomizador puede ser utilizado. Tales formulaciones pueden ser en forma de un polvo fino para la administración pulmonar de un dispositivo de inhalación de polvo o formulaciones dispensadoras de polvo autopropulsadas. En el caso de la solución de autopropulsion y formulaciones de pulverización, el efecto se puede lograr ya sea por elección de una válvula que tenga las características de pulverización deseadas (es decir, siendo capaz de producir una pulverización que tenga el tamaño de partícula deseado) o incorporando el ingrediente activo como un polvo suspendido en tamaño de partícula controlado. Para la administración por inhalación, los compuestos también se pueden administrar en forma de una pulverización de aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador .
La administración sistémica también puede ser por vía transmucosa o transdérmica . Para transmucosa o transdérmica, penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada se utilizan en la formulación. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes y sales biliares. La administración transmucosal se puede lograr a través del uso de pulverizadores nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos típicamente se formulan en pomadas, ungüentos, geles, o cremas como se conoce generalmente en la técnica.
Los compuestos activos pueden prepararse con vehículos que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Polímeros biodegradables , biocompatibles se pueden utilizar, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres , y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Las suspensiones liposomales también se pueden utilizar como portadores farmacéuticamente aceptables . Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente de E.U. N s 4,522,811.
Las composiciones orales o parenterales pueden formularse en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La descripción para las formas unitarias de dosificación de la invención están dictadas por y dependen directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico a conseguir, y las limitaciones inherentes en la técnica de composición de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos. Además, la administración puede ser por iniecciones periódicas de un bolo, o puede hacerse más continua mediante administración intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un depósito externo (por ejemplo, una bolsa intravenosa) .
Cuando se desea la adhesión a una superficie del tejido, la composición puede incluir el fármaco dispersado en una composición de fibrinógeno - trombina u otro bioadhesivo. El compuesto puede entonces ser pintado, pulverizado o aplicado de otro modo a la superficie del tejido deseado. Alternativamente, los fármacos se pueden formular para la administración parenteral u oral a seres humanos u otros mamíferos, por ejemplo, en cantidades eficaces, por ejemplo, cantidades que proporcionan concentraciones apropiadas del fármaco al tejido objeto durante un tiempo suficiente para inducir el efecto deseado .
Cuando el compuesto activo es para ser utilizado como parte de un procedimiento de trasplante, puede estar previsto para el tejido vivo o un órgano a ser trasplantado antes de la remoción de tejido u órgano del donante. El compuesto se puede proporcionar al host donante. Alternativamente o, además, una vez extraída del donante, el tejido de los órganos o de estar se puede colocar en una solución de conservación que contiene el compuesto activo. En todos los casos, el compuesto activo puede ser administrado directamente al tejido deseado, como por iniección en el tejido, o puede ser proporcionado de manera sistémica, ya sea por administración oral o parenteral, utilizando cualquiera de los métodos y formulaciones descritos en el presente y/o conocidos en la técnica.
Cuando el fármaco comprende parte de una solución de preservación de órganos o tejido, cualquier solución de conservación comercialmente disponible se puede utilizar con ventaja. Por ejemplo, las soluciones útiles conocidos en la técnica incluyen solución de Collins, solución de Wisconsin, solución de Belzer, solución de Eurocollins y solución de Ringer con lactato.
En conjunción con los métodos de la presente invención, la farmacogenómica (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y la respuesta de ese individuo a un compuesto extraño o fármaco) puede ser considerado. Las diferencias en el metabolismo de terapéuticos pueden conducir a toxicidad grave o fracaso terapéutico al alterar la relación entre la dosis y la concentración en sangre del fármaco farmacológicamente activo. Por lo tanto, un médico o un médico pueden considerar la aplicación de los conocimientos obtenidos en estudios farmacogenómicos relevantes en determinar si se administra un medicamento, así como la adaptación de la dosis y/o régimen terapéutico de tratamiento con el fármaco .
En general, una cantidad efectiva de dosis de compuesto activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. La cantidad administrada también es probable que dependa de variables tales como el tipo de cirugía o procedimiento médico invasivo, el estado de salud general del paciente, la eficacia biológica relativa del compuesto entregado, la formulación del fármaco, la presencia y tipos de excipientes en la formulación, y la vía de administración. Además, es de entender que la dosis inicial administrada puede aumentarse más allá del nivel superior anterior con el fin de lograr rápidamente el nivel en sangre deseado o nivel de tejido, o la dosificación inicial puede ser menor que la óptima.
No limitantes de dosis de compuesto activo comprenden de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1500 mg por dosis. Los ejemplos no limitantes de dosis, que se pueden formular como una dosis unitaria para la administración conveniente a un paciente incluyen : aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg. aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, sobre 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg; , unos 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050, mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, sobre 1150 mg, aproximadamente 1175 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg. aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, y aproximadamente 1500 mg. Las dosis anteriores son útiles para administrar los compuestos de la presente invención de acuerdo con los métodos de la presente invención.
Como se entiende por un experto normal en la técnica, generalmente, cuando se describen las dosificaciones para un activo farmacéutico, la dosis se da sobre la base de la matriz o la fracción activa. Por lo tanto, si se usa una sal, hidrato, o otra forma de la matriz o la fracción activa, se realiza un ajuste correspondiente en el peso del compuesto, aunque la dosis todavía se conoce sobre la base de los padres o la fracción activo entregado. Como ejemplo no limitante, si el padre o la fracción activa de interés es un ácido monocarboxílico que tiene un peso molecular de 250, y si se desea la sal monosódica del ácido a ser entregado para ser entregado a la misma dosis, a continuación, se hace un ajuste reconociendo que la sal monosódica tendría un peso molecular de aproximadamente 272 (es decir, menos 1H o 1.008 unidades de masa atómica y, más 1 Na o 22,99 unidades de masa atómica) . Por lo tanto, una dosis de 250 mg de los padres o el compuesto activo correspondería a aproximadamente 272 mg de la sal monosódico, que también liberarían a 250 mg de los padres o el compuesto activo.
Dicho de otra manera, a unos 272 mg de la sal monosódica sería equivalente a una dosis de 250 mg de los padres o el compuesto activo.
Ingredientes Cantidad Compuesto Antimicrobtano 0.1 - 1500 total mg de la presente invención Dextrosa, USP 50 mg.'ml Citrato de sodio, USP 1.60-1.75 mg1 mi Ácido Cítrico, USP 0.80-0.90 mg/ml Agua, USP q.s Esta formulación para la administración intravenosa se formula por el calentamiento de agua para iniección a aproximadamente 60 2 C . Siguiente Se añaden el citrato de sodio, ácido cítrico y dextrosa y se agitó hasta que se disolvió. Una solución o suspensión acuosa del compuesto antimicrobiano se añade a la mezcla anterior y se agitó hasta que se disolvió. La mezcla se enfría a 25 9 C con agitación. El pH se mide y se ajusta si es necesario. Por último, la mezcla se lleva hasta el volumen deseado, si es necesario, con agua para iniección. La mezcla se filtra, se introduce en el recipiente deseado (vial, jeringa, recipiente de infusión, etc) , sobre envuelto y terminalmente por calor húmedo esterilizado.
Esta formulación es útil para la administración intravenosa, ya sea en bolo o infusión, a un paciente para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de infección. II . Liofilizado para Reconstitución Alternativamente, el compuesto antimicrobiano se puede proporcionar como un liofilizado que se puede reconstituir antes de la administración intravenosa o intramuscular.
Ingrediente mg por frasco de inyección Compuesto Antimicrobiano 0.1 - 1500 de la presente i vención Cyclodextina 1500 Solución de reconstitución para un volumen a ser administrado de 50 mi (infusión) : solución acuosa de glucosa al 5%.
Solución de reconstitución para un volumen a ser administrado de 15 mi (bolo) : solución acuosa de glucosa al 3,3%.
El liofilizado anterior es útil para la reconstitución y la administración intravenosa, ya sea en bolo o infusión, a un paciente para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de infección.
III. Liofilizado para Reconstitución. --agrediente mg por frasco de inyección Compuesto Antimicrobiano 0.1-1500 de la presente invención ledtina de soya 2250 Colato de sodio 1500 Solución de reconstitución para un volumen a ser administrado de 50 mi (infusión) : solución acuosa de glucosa al 4%.
Solución de reconstitución para un volumen a ser administrado de 15 mi (bolo) : solución acuosa de glucosa al 2% El liofilizado anterior es útil para la reconstitución y la administración intravenosa, ya sea en bolo o infusión, a un paciente para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de infección .
IV. Liofilizado para Reconstitución Ingrediente mg por frasco de inyección Compuesto Antimicrobiano 0.1-1500 de la presente invención ledtina de soya 900 Glicocolato de sodio 540 Solución de reconstitución para un volumen a ser administrado de 15 mi (bolo) : solución acuosa de glucosa al 3,3%.
El liofilizado anterior es útil para la reconstitución y la administración intravenosa, ya sea en bolo o infusión, a un paciente para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de infección. comprimido para administración oral Ingredientes Por Tableta Por 4000 Tabletas Compuesto Antimicrobiano 0.1 - 1500 mg 0.4 - ÓOOO g de la presente invenición Lactosa de Anhidro, MF 110.45 mg 441.8 g Celulosa de 80.0 mg 320.0 g Microcrisíalino ¿NF Polvo Intangible de 1.00 mg 4.0 g Estearato de Magnesio NF Sodio de Croscarmelosa 2.00 mg 8.0 g Typo A NF El compuesto antimicrobiano (cualquiera de los compuestos equivalentes a la resistencia deseada de entrega, por ejemplo, 50 a 1500 mg por comprimido) se mezcla previamente con 1/ 3 de la celulosa microcristalina NF y 1/ 2 de la lactosa anhidra NF en un mezclador de cinta durante 5 minutos a 20 rpm. Para la premezcla se añade los restantes 2 /3 de la celulosa microcristalina NF y el restante medio de la lactosa anhidra NF . Esto se mezcló durante 10 minutos a 20 rpm. Croscarmelosa sódica se añade a los polvos mezclados y se mezcló durante 5 minutos a 20 rpm. Finalmente, el estearato de magnesio se añade a la mezcla mediante el paso a través de un tamiz de malla 90 y se mezcló durante 5 minutos adicionales a 20 rpm. La mezcla lubricada se comprime para proporcionar comprimidos de 500 mg de ingrediente activo.
Estas tabletas son útiles para la administración oral a un paciente para el tratamiento, prevención, o reducir el riesgo de infección. 6. Ejemplos Resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un Bruquer Avance 300 o Avance 500 espectrómetro, o en algunos casos un espectrómetro GE - 300 de Nicolet. Disolventes de reacción comunes eran o cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de grado o Sociedad Americana Química (ACS) grado, y anhidro como obtener del fabricante a menos que se indique lo contrario. "Cromatografía" o "purificado por gel de sílice" se refiere a cromatografía en columna usando gel de sílice (EM Merck, gel de sílice 60, malla 230-400) a menos que se indique lo contrario .
Los compuestos o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de dichos compuestos o tautómeros de la presente invención pueden prepararse usando transformaciones químicas conocidas adaptadas a la situación particular en cuestión.
Algunas de las abreviaturas utilizadas en los siguientes datos experimentales de la síntesis de los ejemplos se definen a continuación: h = hora (s) ; min = minuto (s); mol = mol (s); mmol = milimol (s); M = molar; µ M = micromolar; g = gramo (s); µ g = microgramo (s); rt -temperatura ambiente; L = litro (s); mi = mililitro (s); Et20 = dietil éter; THF = tetrahidrofurano ; DMSO = sulfóxido de dimetilo; EtOAc = acetato de etilo; Et3N = trietilamina; i - Pr2NEt o DIPEA = diisopropiletilamina; CH2C12 = cloruro de metileno; CHC13 = cloroformo; CDC13 = cloroformo deuterado; CC14 = tetracloruro de carbono; MeOH = metanol; CD30D = metanol deuterado; EtOH = etanol; DMF = dimetilformamida; BOC = t - butoxicarbonilo ,- CBZ benciloxicarbonilo; TBS = t - butildimetilsililo; TBSC1 = cloruro de t butildimetilsililo; TFA = ácido trifluoroacético; DBU = diazabicicloundeceno ; TBDPSC1 = t -butildifenilclorosilano; Base de Hunig = N, N diisopropiletilamina; DMAP = 4 - dimetilaminopiridina; Cul = de cobre (I) yoduro; MsCl = cloruro de metanosulfonilo; NaN3 = azida de sodio; Na2S04 = sulfato de sodio; De NaHC03 = bicarbonato de sodio; NaOH = hidróxido de sodio; MgS04 = sulfato de magnesio; K2C03 = carbonato de potasio; De OH = hidróxido de potasio; De NH40H = hidróxido de amonio; De NH4C1 = cloruro de amonio; Si02 = sílice; De Pd - C = paladio sobre carbono; De Pd (dppf) C12 = dicloro [1,1 ' -aa (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) .
Los ejemplos de compuestos sintetizados de acuerdo con la invención se enumeran en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 2A y la Tabla 2 aa. Un enlace en negrita o discontinua se muestra para indicar una es ereoquímica particular en un centro quiral, mientras que un enlace ondulado indica que el sustituyente puede estar en cualquier orientación o que el compuesto es una mezcla de los mismos. También hay que saber que en el interés de la conservación del espacio, las estructuras químicas de algunos compuestos se han dividido en dos partes con los dos puntos de conexión de cada ser indicada por un vínculo cruzado por una línea ondulada. Véase, por ejemplo el compuesto 1, que fue elaborado en dos partes. pero corresponde a una estructura química completa : Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, formular, y se entregan en forma de sales, ésteres, y profármacos. Por conveniencia, los compuestos se muestran en general, sin indicar una sal particular, éster, o forma de profármaco.
Los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 2 bis, y en la Tabla 2 AA. Datos de LCMS (cromatografía líquida de espectrometría de masas) se proporcionan, cuando estén disponibles. Cuando los datos no está disponible se indica con "NA" . Los datos de LCMS se proporcionan utilizando la convención para m/z en el formato, [M + H] +, salvo que se indique lo contrario.
Tabla 1 ?? ?? 20 25 ?? ?? 20 25 25 300 20 25 25 25 304 ?? 20 25 ?? ?? ?? 5 10 15 25 25 ?? ?? ?? ?? 5 10 15 25 25 ?? ?? ?? ?? 20 25 ?? 25 20 25 25 20 25 20 25 ?? 25 25 20 25 20 25 ?? ?? ?? ?? 20 25 20 25 25 ?? 25 ?? 25 25 25 ?? 25 ?? 25 ?? ?? ?? 25 Tabla 2 20 25 20 25 5 10 15 20 25 10 15 25 ?? 20 25 5 10 25 20 25 5 10 15 20 25 Tabla 2a 20 25 ?? 20 25 20 25 20 25 20 25 ?? ?? ?? 20 25 20 25 20 25 ?? 25 ?? 25 20 ?? ?? 25 25 ?? ?? 20 25 ?? ?? ?? 25 ?? ?? 25 ?? ?? ?? ?? 20 25 ?? 20 25 20 20 25 20 25 ?? ?? 25 20 25 20 25 20 25 20 25 20 25 20 25 En una modalidad, la invención no es el compuesto seleccionado de: Tabla AA ?? ?? ?? ?? Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando técnicas químicas de síntesis bien conocidos por los expertos en la técnica.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de Alguino Intermedio El alquino intermedia generalmente se puede sintetizar según el esquema: Ejemplo 2. Síntesis del Compuesto 37 Pirolocitosinas (R^Cl, R2=F) y el Compuesto 91 (R1=F, R=C1) Los compuestos 37 y 91 se pueden sintetizar según el esquema. Compuesto 37 puede sintetizarse de acuerdo con los procedimientos detallados a continuación. Procedimientos similares se pueden utilizar para sintetizar el compuesto 91. Variables Rl y R2 en el esquema no son los mismos que en las reivindicaciones, y que se utilizan en este esquema para los propósitos de este ejemplo en particular .
Síntesis del Compuesto 31 a partir de 1,5 - dibromo - 2 -cloro - 3 - fluoro - benceno (2a) : Una solución de 2,6 - dibromo - 3 - cloro - 4 -fluoro - fenilamina (la, 4,85 g, 16 mmol, 1 eq.) Se añadió en DMF (20 mi) a una solución de nitrito de isoamilo (3,46 mi, 25,6 mmoles, 1,6 eq. ) en DMF (12 mi) a 70°C. La mezcla se calentó a 70°C durante 3 h antes de que se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con solución acuosa 1 N de NaOH (150 mi), y se extrajo con EtOAc (200 mi). El extracto de EtOAc se lavó con salmuera (100 mi x 2), se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (heptano) para dar el producto deseado 2a en forma de aceite incoloro (3,70 g, 80%) .
Síntesis de [4 - (3 - bromo - 4 - cloro - 5 -fluoro - fenil) - butil] - carbámico éster bencílico del ácido (3a) : Una solución de éster bencílico del ácido pero - 3 - enil - carbámico (5,00 g, 24,36 mmol, 1 eq) en tolueno anhidro (60 mi) se enfrió en atmósfera de argón a 0-5°C. 9 - BBN (0,50 M, solución en THF; 54,6 mi, 26,80 mmol, 1,1 eq.) Se añadió gota a gota, y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de 24 h, se añadió la solución resultante gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de 2a (7,03 g, 24,36 mmol, 1 eq. ) , 1N NaOH/H20 (40 mi, 40 mmol, 1,6 eq.), Y tolueno (20 mi). Después, la mezcla se desgasificó con argón y se añadió Pd (PPh3) 4 (1,13 g, 0,98 mmoles, 0.04eq.) Se añadió. La mezcla se agitó rápidamente bajo argón a 60°C durante 24 h, antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc (150 mi) y salmuera (150 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (200 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-50% EtOAc en heptano) para dar 3a como un aceite incoloro (3,54 g, 35%) .
Síntesis de [4 - (4 - cloro - 3 - fluoro - 5 -trimetilsilaniletinil - fenil) - butil] - carbámico (4a) : Una mezcla de 3a (4,78 g, 11,51 mmol, 1 eq. ) , Cul (175 mg, 0,92 mmol, 0,08 eq. ) , Pd (PPh3) 2C12 (323 mg, 0,46 mmol, 0,04 eq. ) Y DMF (30 mi) se desgasificó. Trimethsililacetilene (4,23 mi, 21,02 mmol, 2 eq. ) Se añadió en atmósfera de argón, seguido de Et3N (4,81 mi, 34,53 mmol, 3 eq. ) . La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 mi) se lavó con salmuera (150 mi x 2 que contienen 15 mi 28% de NH 40H) . La solución de EtOAc se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-50%, EtOAc en heptano) para dar 4a (4, 50 g, 90%) .
Síntesis de [4 - (4 - cloro - 3 - etinil - 5 -fluoro - fenil) - butil] - carbámico éster bencílico del ácido (5a) : K2C03 (2,76 g, 20 mmoles, 2 eq. ) Se añadió a una solución de 4a (4,50 g, 10,36 mmol, 1 eq. ) En MeOH desgasificado (200 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. antes de la concentración. El residuo se repartió entre EtOAc (200 mi) y salmuera (200 mi) . La capa de EtOAc se separó y se lavó adicionalmente con salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-50%, EtOAc en heptano) para dar 5a como un aceite incoloro (3,60 g, 96%).
Síntesis de 6a: Intermedio 6a generalmente se puede sintetizar según el esquema: Síntesis del compuesto 3b: Compuesto 2b (65,0 g, 373 mmoles) se disolvió en etanol (150 mi ) . El matraz se purgó con argón. A continuación, se añadió el compuesto Ib (55,93 g, 373 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la solución de reacción se añadió a través de un embudo de adición, durante 20 minutos, a una suspensión de NaBH4 (14,18 g, 373 mmol) en tolueno (150 mi), a 0 2 C. El baño de hielo se retiró, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. HC1 1 N (750 mi) se añadió a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. K2C03 (205,9 g, 1,49 moles), Boc20 (81,41 g, 373 mmoles), y THF (200 mi) se añadieron a la solución, y se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La solución de reacción se repartió entre EtOAc y 01:01 brine/H20. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mi); se secó sobre Na2S04; filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía Combi Flash, en 3 porciones, dando el producto como un sólido blanco (119,43 g, 78%); 1H - RMN (300 MHz , CDC13 ) d 1,43 (s ancho, 18H) , 1,63 (m, 2H) , 2,95-3,30 (m, 4H) , 4,45 (m, 2H) , 5,93 (s ancho, 1H) , 7,22 (s ancho, 1H) , 7,34 (s ancho, 1H) , 7,78 (d: 8 Hz, 1H) , 8,19 (d: 8 Hz, 1H) .
Síntesis de compuesto 5b: A una mezcla de compuesto 3b (42,28 g, 103,5 mmol) y compuesto 4b (24,54 g, 103,5 mmol) se añadió MeOH (3 L) y H20 (750 mi) . La mezcla se agitó vigorosamente abierta al aire, a temperatura ambiente, durante 30 min. Cu (OAc) 2 · H20 (20.67g, 103,5 mmol) se añadió a continuación seguido de TMEDA (18,63 mi, 124,3 moles). La solución se agitó abierta al aire, a temperatura ambiente, durante 5 h. Una vez que la reacción se había completado, se concentró la solución a 0,7 L, y después se repartió entre CH2C12 (700 mi) y 20% NH40H/H20 con NH4C1 saturado (500 mi). La capa acuosa se lavó con CH2C12 (500 mi, 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash Combi: A: CH2C12 B: 15:1 CH2C12/2N NH3 /MeOH, 0-100% de B durante 85 min. (dos columnas 330g) . Esto dio el producto como un sólido blanco (35,52 g, 58%); CLEM (IEP) : m/e 600 (M + H) +.
Síntesis de compuesto 6a: El compuesto 5b (10,0 g, 16,68 mmol) se disolvió en THF (40 mi) . El matraz se purgó con argón. La piridina (40 mi) se añadió seguido por BzCl (3,10 mi, 26,69 mmol) y después. La solución se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 3 h. MeOH (4 mi) se añadió, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y luego se repartió entre EtOAc (200 mi), heptano (100 mi), y 5% KHC03/H20 (200 mi ) . La capa acuosa se lavó con EtOAc (100 mi, 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% KHC03/H20 (300 mi); se secó sobre Na2S04; filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash Combi: 0-100% de EtOAc/heptano, durante 55 min. (330 g de columna) . El producto se obtuvo como un polvo de color blanco (9,81 g, 84%); CLEM (IEP): m/e 704 (M + H) +.
Síntesis de 7a: Pirrolocitosina 7a se preparó a partir del acoplamiento del Intermedio 6a y alquino 5a común de acuerdo con el procedimiento que describe este tipo de reacción. Por ejemplo: compuesto 6a (1 eq) y compuesto 5a (1 eq) se colocaron en un recipiente a presión, y se añadió DMF anhidra. La solución se purgó con argón, y a continuación, Cul (0,1 eq) , se añadió Pd (PPh3) 4 (0,05 eq) , y Et3N (6 eq) , el recipiente se cerró herméticamente, y la mezcla se agitó a 22 a C, durante 15 min. Posteriormente, se aumentó la temperatura a 80-85°C, y la mezcla se agitó durante 14 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MeOH, se selló el recipiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre una solución sat . KH2P04/H20 y EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 5% (2,5 M NH3/ eOH) /CH2C12. A partir de 360 mg de 5a, 600 mg del compuesto 7a deseado se obtuvo como un sólido naranja-marrón (72%); LCMS (ESI) m/e 813,2 (M +1) +.
Síntesis de 8 bis: Boc - desprotección de 7a (0,60 g, 0,72 mmol) se llevó a cabo con 8 mi de HCl 6 N en 25 mi de EtOH a 60 s C (2 h) . Después de la evaporación del disolvente, el residuo bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/e 613,0 (M +1) +.
Síntesis de 9a: Formación de guanidina se llevó a cabo mediante la disolución de 8a en un 05:01 de DMF/MeOH (0,1 M) a temperatura ambiente. Después de tratar con diisopropiletilamina (8 eq) , se añadió N, N-bis - Boc -guanilpirrazole (1,3 eq) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, y al terminar los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. 9a en bruto se usó sin purificación adicional.
Síntesis de 10a (compuesto 31): Bajo argón, 9a guanidina totalmente protegido (0,60-0,80 mmol) se disolvió en 25 mi de ácido trifluoroacético . Tioanisol (0,5 mi) se añadió gota a gota y la solución se agitó a ta durante 4 h. Al terminar, el disolvente se evaporó proporcionando un aceite. Se añadió éter dietílico y la capa de líquido que contiene la mayor parte de la tioanisol residual se decanta. A continuación, crudo 10a se disolvió en [(20% de MeOH - 80% de H20) 0,15% de TFA] (10 mi). Una parte alícuota (10 mi) se iniectó en una columna Dynamax 41,4 mm, C - 18 Unidad de HPLC preparativa (columna de guardia +) , que se eluyó con un gradiente de disolventes de 20% - 80% (MeOH/H20 + 0,15% de TFA), más de 45 min. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a sequedad con EtOH. Esta muestra se trató con 1N HC1/H20 (5 mi) y EtOH (70 mi), y se concentró. Esta operación se repitió; El sólido así obtenido se liofilizó a partir de H20 - MeCN (04:01), proporcionando el compuesto 10a como un polvo de color amarillo (250 mg) ; LCMS (ESI) m/e 539.0 (M+l)'; XH NMR (300 MHz , D20) d 1.50-1.60 (m, 4H) , 1.82-1.95 (m, 2H) , 2.57 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.86 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.06 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.17 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 7.08 (d, J=8.5 Hz,, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.44 (d, J=8.7, 2H) , 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.48 (s, 1H) .
Ejemplo 3; Síntesis de un Fragmento A intermedio bencílico metilado D SO.C¾<¾ Piridina-trióxido de azufre complejo (20 g, 125 mmol, 2,5 eq.) Se añadió a una mezcla de (3-hidroxi-propil ) -carbámico éster terc-butílico del ácido (8,75 g, 50 mmol, 1 eq. ) , Et3N (17,67 g, 175 mmol, 2,5 eq.), DMSO (25 mi) y CH2C12 (100 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 3 h. Después de la concentración, el residuo se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con H20 (200 mi) , salmuera (100 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el aldehido deseado como un aceite incoloro (8,60 g, 99%).
Una mezcla de (3 - oxo - propil) - áster carbamato de tere - butilo (8,94 g, 51,7 mmol, 1 eq. ) , (S) - (-) -1 - (4 - bromo - fenil) - etilamina (10,33 g, 51,7 mmoles, 1,0 eq.) y MeOH (50 mi) se agitó a TA durante 18 h. NaBH4 (1,98 mg, 52,1 mmol, 1,01 eq.) Se añadió lentamente a la solución anterior. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h, éster adicional (3 - oxo - propil) - carbamato de tere - butilo (0,8 g, 4,6 mmol) y se agitó durante 2 h. Se añadió NaBH4 adicional (0,21 g, 5,53 mmoles) y se agitó durante 1 h. Se añadió EtOAc (120 mi) y se lavó con NaOH 1 N (40 mi x 2), HC1 1 N (60 mi) y agua, se secó sobre gS04 , se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en EtOAc (120 mi) y MeOH (20 mi), Et3N (10,8 mi, 77,52 mmol, 1,5 eq.) Se añadió, seguido de Boc20 (11,3 g, 51,8 mmoles, 1,0 eq.) . La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 días (fin de semana), se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash (EtOAc : heptano/01 : 05 ) para dar (3 - { [1 - (4 - bromo - fenil) - etil] - tere - butoxicarbonil - amino } - propil) - carbámico tere ácido - butil éster (17,5 g, 74%) .
Una mezcla de (3 - { [1 - (4-bromo-fenil) -etil] -terc-butoxicarbonil-amino} -propil ) -carbámico éster terc-butílico del ácido (15,73 g, 34,42 mmol) , bis (pinacolato) diborano (9,18 g, 36,14 mmol, 1,05 eq.), Pd (dppf) C12.CH2C12 (843 mg, 1,026 mmoles, 0,03 eq.), OAc (10,6 g, 108,42 mmol, 3,15 eq. ) y dioxano (60 mi) se desgasificada y se calentó a 100 °C en atmósfera de argón durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C12 (150 mi), se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc: heptano/01 : 05 ) para proporcionar [3- (tert-butoxicarbonil-{l- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etil } -amino) -propil ] -carbamic éster de ácido tere-butilo (16,77 g, 97%).
Referencias para rxn arriba: Jacobsen, M. F . ; Knudsen, M. M. ; Gothelf , KV "Efficient N- arilación y N- alquenilación de los Cinco del ADN/AR nucleobases " J. Org. Chem. 2006, 71, 9183 a 9190.
Dai, P.; Ran, C; Harvey, RG " regioselectiva arilación de 2 ' Deoxiribonucleosides en Amido o Sitios imino de cobre (II) mediada por el acoplamiento directo con arilborónicos Acids " Tetrahedron 2006, 62, 1764-1771.
Cu (OAc) 2 (6,02 g, 33,13 mmoles, 1,1 eq. ) Se añadió a una mezcla de [3 - ( tert-butoxicarbonil- { 1- [4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -fenil] -etil}-amino) -propil ] -carbamic éster tere - butílico del ácido (15,18 g, 30,12 mmol, 1 eq. ) , 4 - amino - 5 -yodo - 1H -pirimidin - 2-ona (7,85 g, 33,13 mmoles, 1,1 eq. ) , MeOH (400 mi) y se H20 (100 mi), seguido de , N, N ' , N ' tetrametil - etano - 1,2 - diamina (7,69 g, 66,26 mmoles, 2,2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo aire durante 48 horas (fin de semana) antes de concentrarse a un volumen de ca. 130 mi. El residuo se diluyó con CH2C12 (200 mi) . El extracto de CH2C12 se lavó con salmuera y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH2C12: MeOH: NH40H/35: 1:0,01) para dar [3- ( {1- [4- (4-amino-5-iodo-2-oxo-2H-pirimidin-l-il) -fenil] -etil} -tert-butoxicarbonil-amino) -propil] -carbamic éster de ácido tere - butilo (16,06 g, 87%) .
Anhídrido benzoico (5,26 g, 23,25 mmol, 1,05 eq.) Se añadió a una solución de [3- ( {1- [4- (4-amino-5-iodo-2-oxo-2H-pirimidin-l-il ) -fenil] -etil } -tert-butoxicarbonil-amino) -propil ] -carbamic éster tere - butílico del ácido (13,58 g, 22,15 mmol) en DMF (60 mi). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h y a TA durante 20 h. EtOAc (150 mi) se añadió a la mezcla y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía (CH2C12: MeOH: NH4OH/50: 1:0,01) para dar ácido benzoico 1- ( 4- { 1- [ tert-butoxicarbonil- (3-tert-butoxicarbonilamino-propil) -amino] -etil } -fenil ) -5-iodo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirimidin-4-il éster (15,5 g, 98%) .
Ejemplo 4; Síntesis de los compuestos intermedios Fragmento B La preparación de los productos intermedios 5b y 5c El fragmento B se llevó a cabo como se describe a continuación. La olefinación de Wittig puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica o de acuerdo con Gerpe, A. , ruta conveniente a la Primaria (Z) -alil aminas y homólogos ". Synth. Commun. 2009, 39, 29-47. En un aspecto, la 5b y 5c intermedios se usaron para preparar los compuestos 27 y 100. Síntesis de Bromuro de fosfonio XXb: Síntesis de Bromuro de fosfonio xxc: Síntesis de los intermedios del Fragmento B a través Olefinación de witting Stl '-CH, R'-H t«w.«B w Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 234 La preparación del compuesto 234 se llevó a cabo mediante el acoplamiento de fragmento A (5) y fragmento B (H) . La preparación del fragmento B implica el acoplamiento de los intermedios 1 y 2.
Síntesis de N-Cbz (S) -4-aminopentene 1 intermedio (R) - 4 - hidroxi - 1 - penteno A (15,00 g, 174,15 mmol) se disolvió en CH2C12 (180 mi). A la solución, se agitó/Ar a 0 2 C se añadió trietilamina (30,4 mi, 217,69 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (14,43 mi, 186,35 mmol), durante 10 min. Después de 5 min, se retiró el baño frío y la mezcla se agitó durante 75 min, se concentró hasta 50 mi, y se repartió entre heptano (80 mi), EtOAc (200 mi), H20 (100 mi) y salmuera (100 mi). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con H20 -salmuera (2:1; 150 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto intermedio B (28,6 g, rendimiento = 100%) .
Compuesto B (28,6 g, 174,15 mmol) se disolvió en DMF anhidro (250 mi) y NaN3 (48,46 g; 745,4 mmol). La mezcla se agitó/Ar a temperatura ambiente durante 5 min, y luego a 70-75°C durante 90 min. Después, la mezcla se enfrió a TA y se repartió entre hielo (150 g) , agua (500 mi) y Et20 (150 mi) . Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con Et20 (3x 100 mi) (Nota: Et20 podría ser sustituido por 2 -Me- THF) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2x 150 mi) , resultando en una solución del compuesto C, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Para la solución de C (174,15 mmol) se añadió THF (100 mi) , seguido de H20 (35 mi) . La mezcla se agitó a TA/Ar, y trifenilfosfina 58,65 g, se añadió 223,6 mmol) en pequeñas porciones, durante 5 min. Después, el matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla se agitó a 40-42°C, durante 16 horas. Se añadió agua (60 mi), seguido de la adición gota a gota de 3N HC1/H20 (57 mi) para alcanzar pH = ca. 2.0. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con una mezcla de H20 (40 mi) y 3N HC1/H20 (3,5 mi). Las fases acuosas se combinaron y se lavaron con EtOAc (2x 70 mi) , resultando en una solución de la sal D, que se usó directamente en la siguiente etapa.
La solución acuosa de D (174 mmol) se agitó en atmósfera de argón, mientras que el matraz se enfrió en un baño de agua a 20°C. De Na2C03 (18,44 g, 174 mmol) se añadió en pequeñas porciones, seguido de KHC03 (34,84 g, 348 mmoles), y THF (150 mi). A esta mezcla, se agitó rápidamente, gota a gota cloroformiato de bencilo (27,3 mi; 191,4 mmoles), durante 10 min. La mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación, agua (150 mi) y EtOAc (200 mi) se añadieron, y la mezcla se agitó durante 10 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x 70 mi) .. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron (50,5 g) Esta muestra se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (230 - 400mesh; 750 g) , usando 5% de EtOAc/heptano (4 1) y luego 10% de EtOAc/heptano (5L) . Esto dio un aceite incoloro viscoso de compuesto 1, que solidificó al dejarlo en reposo (35,6 g; pureza (RMN) 99% - conatins 1% de heptano; rendimiento = 93,2% sobre 4 pasos).
Síntesis de 1 - bromo - 3 - cloro - 2 - fluoro - 5 -yodo - benceno intermedio 2 N- yodosuccinimida (286,2 g, 1,272 mol) se añadió lentamente bajo argón a agitada rápidamente DMF (0,85 L) (Nota: Es importante hacerlo en este orden porque si DMF se añade a NIS, una muy insolubles formas sólidas), y luego se añadió ácido metanosulfónico (1,90 mi, 29,3 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y se filtró, lo que dio una solución clara.
Por separado, 4 - cloro - 3 - fluoroanilina E (176,3 g, 1,211 moles) se disolvió/Ar en DMF (1,10 L) , la solución se enfrió a 0°C, y se añadió ácido metanosulfónico (2,03 mi, 31,3 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C/Ar y se añadió la solución anteriormente descrita de NIS en DMF gota a gota, a 0-5°C, durante 1 h 20 min. Posteriormente, la mezcla se agitó a 0-3 °C durante 2,5 h, y después se añadió una solución de ascorbato monosodico (24,0 g, 0,121 mol) en H20 (70 mi) gota a gota a 0-5°C, durante 10 min. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 20 min, y después EtOAc (1,3 1) y heptano (0,2 L) se añadió, seguido por 5% KHC03/H20 (1,4 L) . Después de 5 minutos de agitación, se separan las fases, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (500 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1 1), se secó/Na2S04, se filtraron y se concentraron (401 g) . Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (230 - 400mesh; 3,0 kg) , usando 7% - 9% de EtOAc/heptano . Durante la concentración de las fracciones, el producto precipita F; el sólido se filtró y se secó a vacío para dar la anilina F como un sólido cristalino (206,68 g, rendimiento: 77,5%).
N - bromosuccinimida (142,29 g, 799,43 mmol) se disolvió en atmósfera de argón en DMF - AcOH (5:01; 0,40 L) , se agitó durante 5 min, lo que dio como resultado una solución clara.
Por separado, el compuesto F (206,68 g, 761,36 mmol) se disolvió en atmósfera de argón en DMF - AcOH (5:01; 1,40 L) . La solución se enfrió a 0-4°C y se añadió la solución anteriormente descrita de NBS gota a gota, a 0-4°C, durante 20 min. La mezcla se agitó a 0-4°C durante 30 min, y luego a 12-14°C (Nota: es importante no exceder el rango de temperatura especificado debido a una caída repentina en la selectividad a temperaturas más altas), durante 5 h, con monitoreo por HPLC . Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0-5°C y una solución de ascorbato monosódico (15,08 g, 76,14 mmol) en agua (40 mi) se añade a 0-10°C, durante 10 min. La mezcla se agita a 5-10°C durante 10 min, y después EtOAc (1,6 L) , se añadió heptano (0,2 1), H20 (3,2 L) , y salmuera (0,6 L) , la mezcla se agitó durante 5 min, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con EtOAc (0,40 1), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 10% de KHC03/H20 (2x 1,1 L) , se secó sobre Na2S04, y se concentraron (320 g) . El material en bruto se disuelve en la cantidad mínima de CH2C12, y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (3,0 kg) usando 2% de EtOAc en heptano. Las fracciones se concentraron hasta ca . 600 g, momento en donde precipita un sólido. La mezcla se enfría a 10-15°C y se agitó durante 1 h, el producto se filtra, y se secó para dar la anilina G (124.15g, rendimiento: 46,5%).
Una solución de nitrito de isoamilo (94,9 mi, 708,7 inmoles) en DMF (500 mi) se agitó y se calentó en atmósfera de argón, a 65°C. A esta solución se añadió gota a gota una solución de anilina G en DMF (200 mi), durante 40 min, manteniendo la temperatura a 65-75°C. La mezcla se agitó a 65-70°C durante 30 min, y después se enfrió a 30-40°C. Heptano (0,80 L) , EtOAc (0,40 1) y 0,5 N HC1/H20 (1,6 L) se añadieron, después de la extracción, se separaron las fases, y la fase acuosa se lavó con una mezcla de heptano (0,20 L) y EtOAc (0,30 L) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 2N HC1/H20 (0,70 L) , y luego con agua (0,50 L) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron (aceite de color marrón, 160 g) . Esta muestra se purificó mediante cromatografía flash en Si- gel (3,0 kg) , utilizando 100% de heptano como eluyente. Esto dio un solidificación, aceite espeso (90,5 g) , que se disolvió en 40°C en heptano (100 mi), y después se cristalizó a partir de la solución a 0°C. Después de la filtración, el filtrado se recristalizó en condiciones similares, y los cristales se combinaron. Esto dio el compuesto 2 (67,0 g, rendimiento: 56,4%, pureza por HPLC (PDA) > 93%) como cristales incoloros (Nota: La impureza mayor (3-5%) se identifica como 1,5 - dibromo - 3 - cloro - 2 - fluoro -benceno, que se espera para mostrar utilidad en la presente síntesis, esencialmente similar al compuesto 2).
Síntesis de alguino, fragmento B 5 intermedio.
La reacción de Suzuki - acoplamiento está preforinada de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, Al- Hellani, R. ; Schluter, AD " en la síntesis y selectiva desprotección de baja generación dendrones con ortogonalmente protegidas periféricos grupos amina y un posible impacto de las condiciones de desprotección en la estabilidad de los esqueletos dendDendronized Polymers . "Helv. Chim. Acta. 2006, 89, 2745-2763.
Una solución de la olefina 1 (18.62g, 84,06 mmol) en tolueno seco (185 mi) se purgó con argón, y después se enfrió a 0°C en atmósfera de argón, en cuyo punto 9 - BBN (11,08 g, 90,80 mmol) se añadió en algunas porciones. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 20 min, y luego a TA durante 21 h, lo que dio una solución del trialquilborano.
A una solución de yoduro de 2 (28,19 g, 84,06 mmol) en tolueno (65 mi) se añadió 1N NaOH/H20 (142,9 mi, 142,9 mmoles). La mezcla se purgó con argón, y la solución anteriormente descrita de trialquilborano se añadió en atmósfera de argón, seguido de tetraquis ( trifenilfosfina) Pd (0) (4,86 g, 4,20 mmoles) . La mezcla se purgó con argón, el matraz se transfirió a un baño de aceite (60-64°C) , y la mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 9 h. Después de enfriar a RT, EtOAc (150 mi) y salmuera (150 mi) se añadieron, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con 1N NaOH/H20 (100 mi), y con salmuera (100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró (56,1 g) . Esta muestra se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (750 g) usando 15% de EtOAc en heptano como eluyente. Las fracciones se combinaron y se concentraron hasta ca. 300 mi, en las que se produjo el punto de cristalización. El sólido se filtró y se secó. Esto dio el compuesto 3 como un sólido blanco (27,9 g, rendimiento: 77,4%).
El bromuro de 3 (27,85 g; 64,96 mmoles) se disolvió en DMF (220 mi), la solución se purgó con argón. Bajo una corriente suave de argón, acetileno de trimetilsililo (27,5 mi, 194,9 mmol) se añadió, seguido de Cul (990 mg, 5,2 mmol), Pd (PPh3) 4 (3,0 g, 2,6 mmol) y trietilamina (almacenado en atmósfera de argón; 72,5 mi, 519,7 mmoles) . El matraz se equipó con un condensador de reflujo, y la mezcla se agitó en atmósfera de argón, a 70°C durante 2,5 h. Después de enfriar la mezcla a TA, salmuera (300 mi), agua (1,0 L) y EtOAc (0,75 L) se añaden, y después de la extracción, se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con H20 (0,75 L) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (750 g) usando 15% de EtOAc en heptano. Esta purificación se repitió en las mismas condiciones (Nota: debido a la posibilidad de la formación de dímeros lista en el siguiente paso, es esencial eliminar de 4 residuos de metales de transición como sea posible) . Esto dio el compuesto 4 como un aceite de color amarillo pálido, de espesor (29,8 g) .
Esta muestra se disolvió en MeOH (previamente purgado con argón; 350 mi), se añadió K2C03 (19 g, 137,47 mmol), la mezcla se agitó bajo una corriente de argón durante 5 min, y después se agitó en la oscuridad, en atmósfera de argón, a 45°C. Después de 35 min, la mezcla se enfrió/Ar a temperatura ambiente, se concentró, y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si-(750 g) usando 17% de EtOAc en heptano (Nota: estas operaciones se llevan a cabo rápidamente para evitar la dimerización alquino; después de la purificación cromatográfica el alquino es estable) . Esto proporcionó alquino 5 como un sólido cristalino blanco (20,20 g, rendimiento: 83,2%).
El fragmento A H intermedio se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento. H (38,77 g, 54,03 mmol) y alquino 5 (20,20 g, 54,03 mmol) se disolvió en acetonitrilo y la solución se agitó bajo corriente suave de argón. De cobre (I) yoduro (617 mg, 3,24 mmol) y Pd (PPh3) 4 (1,87 g, 1,62 mmol), seguido de diisopropiletilamina (26,8 mi, 162,1 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de Ar, a temperatura ambiente, durante 5 min, y luego se calentó a 72-75°C durante 4,5 h. Después, se añadió MeOH (100 mi) y la mezcla se agitó/Ar, a 72-75°C, durante 15 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró, el sólido gomoso obtenido de este modo se disolvió en EtOAc (300 mi) , y la solución se lavó con NH4C1/NH40H (3x 200 mi). La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (750 g) usando 5% (2,5 M NH3 /MeOH) en CH2C12. La cromatografía se repitió en condiciones similares, proporcionando de este modo una, sólido gomoso (41,5 g) rojo-marrón. A una solución de esta muestra en MeOH (300 mi), se añadió carbón vegetal (Aldrich N 5 242276; 45 g) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después, la mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice preparado en MeOH, los sólidos se lavaron con MeOH (1,0 L) , se concentraron, y se secaron a vacío para dar el compuesto 6 como un sólido (32,5 g, 70%) de color marrón claro.
El pirrolocitosina 6 (32,5 g, 37,82 mmol) se disolvió en atmósfera de argón en EtOH (200 prueba; 200 mi), 6N HC1/H20 75,6 mi, 453,8 mmol) se añadió, y la mezcla se agitó en atmósfera de argón, a 70-72°C, durante 1 h 40 min. Después, la mezcla se enfrió a 40-45°C, y se añadió IPA (200 mi) . Después de 3 minutos, se produjo la precipitación abundante - se añadió más IPA (350 mi), la mezcla se agitó durante 10 min, y después se filtró. El sólido se lavó con IPA (2 x 80 mi ) , y se secó en vacío durante la noche, proporcionando la sal 7 como un sólido cristalino (20,7 g, rendimiento: 75%).
Sal 7 (20,7 g, 28,3 mmol) se añadió en atmósfera de argón a agitada rápidamente de MeOH (350 mi), seguido de la adición de trietilamina (15,8 mi, 113,2 mmol). Después el sólido se disolvió completamente (pH aprox. 9,5), se añadió N, N'-bis - Boc - 1 - guanilpirazol (10,54 g, 33,96 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h, momento en donde más de N, N ' - bis - Boc - 1 - guanilpirazol (0,88 g, 2,83 mmol) se añadió. La agitación se continuó durante 1 h; la mezcla se concentró, y el obtenido de este modo semi -sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (750 g) utilizando 3% de MeOH - 2% de Et3N - 95% de CH2C12. (Nota: se cree que durante este cromatografía mayor parte de los residuos de paladio se eliminan en forma de un complejo con el pirazol subproducto) Esto dio un producto parcialmente purificado (29,0 g) que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de Si- (750 g) usando 3% (2,5 M NH3/MeOH) en CH2C12. Esto dio el compuesto 8 como una espuma sólida de color amarillo brillante (21,6 g, rendimiento: 84,5%); ICP- OES Pd: 8 ppm, Cu < 1 ppm.
Compuesto 8 (21,30 g) se colocó en atmósfera de argón en un matraz de fondo redondo de 1L. Con agitación, se añadió una mezcla pre - formada de tioanisol (8,32 mi, 70,9 mmol) y TFA (300 mi) . La mezcla de reacción se agitó/Ar, a 40-45°C, durante 2 h 40 min, y después se enfrió a TA, se concentró, y se secó a vacío. El sólido cristalino así obtenido se trató con 6N HC1/H20 (50 mi) y EtOH (200 prueba, 200 mi), y la mezcla se concentró hasta un semisólido. Este material se trató de nuevo con 6N HC1/H20 (50 mi) y EtOH (200 mi), y la mezcla se concentró, y se secó hasta un sólido. Este sólido se disolvió en 3N HC1/H20 (45 mi), la solución se agitó/Ar, y THF (80 mi ) se añadió gota a gota para precipitar un aceite. La mezcla se agitó rápidamente durante 5 min, y luego se separaron las fases. La fase inferior (64,5 g) se colocó en atmósfera de argón en un matraz de 500 mi, se agitó a TA en atmósfera de argón, y después el producto se precipitó por adición de EtOH (150 mi) e isopropanol (50 mi), y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El sólido se filtró, se lavó con IPA (4 x 40 mi), se secó con succión, y después se secó a vacío (1 mm de Hg, temperatura ambiente) durante la noche. Esto dio el producto (14,40 g) , que contenía 1 equivalente de IPA (por 1H - RMN) , además de algo de etanol y THF. Esta muestra (14,0 g) se disolvió en 1N HC1/H20 (21 mi), y disolventes (5 mi) se destiló -off. La muestra restante en el matraz se diluyó con EtOH (40 mi) , y disolventes (35 mi) se destiló -off. Se añadió el residuo se agitó/Ar a temperatura ambiente, EtOH (150 mi) gota a gota, la suspensión espesa resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, y después se filtró. El sólido de color amarillo canario se lavó con EtOH (3x 30 mi), se secó en vacio a temperatura ambiente durante 2 h, y después se secó en un horno a 70°C, durante 40 h. Esto dio el compuesto 234 como un polvo de color amarillo (11,94 g, rendimiento: 75% a partir de 8, pureza por HPLC (PDA): 98,9%; Disolventes: EtOH 0,3% en peso).
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 248 La preparación del compuesto 248 se llevó a cabo mediante el acoplamiento de fragmento A (10) y fragmento B ( 9 ) .
Síntesis del fragmento B 9 intermedio.
Síntesis de 7: Una solución de (S) - N - Cbz - 4 - aminopentene (16.425 g, 75 mmol , ) y 9 - BBN (dímero, 10,065 g, 41,25 mmol) en tolueno se agitó a TA en una atmósfera de argón durante 16 horas. NaOH 1 N (120 mi, .), Se añadió el compuesto 6 (22,79 g, 75 mmol) en tolueno (100 mi) y Pd (PPh3) 4 (3,5 g, 3,0 mmol). La mezcla se agitó bajo argón a 60°C durante 18 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mi), se lavó con salmuera (150 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-20% EtOAc en heptano) para dar 7 como un aceite incoloro (31,5 g, 95%) . Tenga en cuenta el procedimiento para preparar el material de partida (S) - N - Cbz - 4 - aminopentene se describe en el presente documento .
Síntesis de 8: Una mezcla de 7 (31,5 g, 70,96 mmol.), Cul (674 mg, 3,55 mmol), PdCl2 (PPh3) 2 (996mg, 1,42 mmol) y DMF (110 mi) se desgasificó. Et3N (19,8 mi, 142,12 mmol) y trimethsililacetilene (10,43 g, 106,42 mmol) se añadió en atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 mi), se lavó con 15% de NH40H y salmuera (100 mi x 2) . La solución de EtOAc se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-10%, EtOAc en heptano) para dar 8 como un aceite de color amarillo claro (28,10 g, 86%).
Síntesis de 9: La suspensión de 8 (28,10 g, 60,96 mmol) y K2C03 (4,4 g, 31,88 mmol) en MeOH (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con CH2C12 (150 mi), se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (5-20%, EtOAc en heptano), obteniéndose 9 como un aceite de color marrón claro (22,60 g, 95%).
Síntesis de 11: Compuesto 9 (13,0 g, 33,38 mmol) y compuesto 10 (23,47 g, 33.38mmol) se disolvieron en DMF anhidra (80 mi ) . La solución se purgó con argón, y a continuación, Cul (381 mg, 2,0 mmol), Pd (PPh3) 4 (1.157g, 1,0 mmol), y Et3N (13,95 mi, 100.15mmol) se añadieron. Después de agitar a 70°C durante 18 h, se añadió MeOH (30 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mi) , se lavó con 15% de NH40H y salmuera (150 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (1-4%, 2,5 M NH3/MeOH en CH2C12) para dar el producto 11 (22.94g, 80%).
Síntesis de 12: A una solución de 11 (20,94 g, 24,38 mmol) en MeOH (200 mi) y CH2C12 (200 mi) se añadió HCl 4 N en dioxano (150 mi) a 0°C. La reacción se concentró después de agitar a TA durante 16 h. El residuo se disolvió en DMF (200 mi). Se añadió diisopropiletilamina (21 mi), seguido de N, N-bis - Boc - guanilpirrazole (7,56 g, 24,38 mmol). Después de agitar a TA durante 2 días, la reacción se diluyó con EtOAc (250 mi) , se lavó con salmuera (100 mi x 2), La solución de EtOAc se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-5%, 2,5 M NH3 /MeOH en CH2C12) para dar el producto 12 (15,76 g, 72%) como una espuma amarilla. 12 se trató adicionalmente con carbón vegetal (1,5 g) en EtOAc (200 mi) a TA durante 4 horas antes de la siguiente etapa de uso.
Síntesis de 13 : A una solución de 12 (10,42 g, 11,55 mmol) en CH2C12 (70 mi) se añadió Boc20 (3,07 g, 14,07 mmol). La reacción se concentró después de agitar a TA durante 3 h. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (25-90%, EtOAc en heptano) para dar el producto 13 (11,08 g, 96%) como una espuma amarilla.
Síntesis del compuesto 248: A una solución de 13 (10,42 g, 10,40 mmol) en TFA (20 mi) se añadió tioanisol (3,9 g, 31,45 mmol) . La reacción se concentró después de agitar a 50°C durante 8h. eOH (20 mi) y 3N HC1/H20 (40 mi) se añadieron, la solución resultante se concentró (esta secuencia se repitió una vez) . El residuo se disolvió en HC1 1 N (120 mi) , se lavó con éter dietílico (80 mi x 3 ) . La solución acuosa ácida se concentró y se recristalizó a partir de MeOH/agua/etanol (2 ml/2 ml/20 mi) para proporcionar el producto final 248 (5,8 g, > 99% de pureza, rendimiento 82%) .
Ejemplo 7: Síntesis de los compuestos 387 y 388 Los compuestos 387 y 388 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Ejemplo 8: Síntesis de los compuestos 389 y 390 Los compuestos 389 y 390 se prepararon de acuerdo el procedimiento que viene a continuación.
Ejemplo 9: Síntesis del compuesto 399 El compuesto 399 se prepararé de acuerdo con el procedimiento que viene a continuación.
Ejemplo 10: Síntesis del compuesto 404 El compuesto 404 se prepararé de acuerdo con el procedimiento que viene a continuación.
Ejemplo 1; Síntesis del compuesto 390 Síntesis de [1 - Metil - 4 - (4 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - butil] - carbámico éster bencílico del ácido (2) : Una solución de éster bencílico del ácido pero -3 - enil - carbámico (3,06 g, 14,0 mmol, 1 eq) en tolueno anhidro (40 mi) se enfrió en atmósfera de argón a 0-5°C. Se añadió gota a gota, la mezcla se agitó y se dejó alcanzar la temperatura ambiente; 9 - BBN (30,8 mi, 1,504 mmol, 1,1 eq 0,50 M, solución en THF.). Después se añadieron 24 h, 1N NaOH/H20 (23,8 mi, 23,8 mmol, 1,7 eq.), Seguido de 2 -bromo - 4 - trifluorometil - piridina (3,16 g, 14,0 mmol, 1 eq.) Y tolueno (25 mi). La mezcla resultante se desgasificó y se añadió Pd (PPh3) 4 (0,89 g, 0,70 mmoles, 0,05 equiv.) Se añadió. La mezcla se agitó rápidamente bajo argón a 60°C durante 24 h, y entonces se enfrió a temperatura ambiente.
Después, la mezcla se repartió entre EtOAc (100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.
El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-50% EtOAc en heptano) para dar 2 como un aceite incoloro (5,1 g, 99%).
Síntesis de [1 - metil - 4 - (1 - oxi - 4 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - butil] - carbámico éster bencílico del ácido ( 3 ) : A una solución de 2 (5,1 g, 13,94 m ol , 1 eq.) Se añadió en CH2C12 (50 mi) ácido m-cloroperoxibenzoico (2,88 g, 16,72 mmoles, 1,2 eq. ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de inactivar con NaHC03 (sat. 50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (50 mi x 2), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-10%, MeOH en CH2C12) para proporcionar 3 (5,30 g, 99%) .
Síntesis de - éster bencílico del ácido [4 (6 - cloro - 4 -trifluorometil - piridin - 2 - il) - 1 - metil - butil] -carbámico (4): Una solución de 3 (1,52 g, 4,0 mmol) en P0C13 (6 mi) se calentó a 110 ° C durante 15 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con hielo, se basificó con NaOH a pH aprox. 10, y se extrajo con EtOAc (50 mi x 2). La solución de EtOAc se lavó con salmuera (50 mi x 2), se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-10%, MeOH en CH2C12) para dar el derivado de 2 - cloropiridina (360 mg) . El producto resultante se disolvió en CH2C12 (10 mi) . Base de Hunig (520 mg, 4,03 mmol) se añadió a 0 ° C seguido de CbzCl (343 mg, 2,02 mmoles) . La mezcla se agitó durante 3 h a 0 ° C, después se concentró y se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-50%, EtOAc en heptano) para proporcionar 4 (470 mg, 32%) .
Síntesis de - éster bencílico del ácido [4 (6 - etinil - 4 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 1 - metil - butil] - carbámico (5) Una mezcla de 4 (470 mg, 1,17 mmol , 1 eq) , Cul (23 mg, 0,117 mmol, 0,1 eq. ) , Pd (PPh3) 4 (68 mg, 0,058 mmoles, 0,05 eq.) Y DMF (8 mi) se desgasificó. Trimethsilyacetilene (173 mg, 1,760 mmol, 1,5 eq.) Se añadió en atmósfera de argón, seguido de Et3N (356 mg, 4,81 mi, 3,52 mmol, 3 eq. ) . La mezcla se calentó a 70°C durante 24 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con salmuera (20 mi x 2). La solución de EtOAc se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-30%, EtOAc en heptano) para dar el derivado trimethsilyacetilene deseado (500 mg, 92%). El producto se disolvió en MeOH (20 mi), y se añadió K2C03 (138 mg, 1 mmol,) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la concentración. El residuo se repartió entre EtOAc (20 mi) y H20 (20 mi) . La capa de EtOAc se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (0-50%, EtOAc en heptano) para dar 5 como un aceite incoloro (423 mg, 100%) .
Síntesis de 7 : Pirrolocitosina 7 se preparó a partir del acoplamiento de intermedio común 6 y alquino 5 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente. A partir de 230 mg de 5, 320 mg del compuesto deseado se obtuvo como un sólido naran a-marrón (62%); LCMS (ESI) m/e 876,2 (M +1) +.
Síntesis del compuesto 390: Boc - desprotección de 7 (0,32 g) se llevó a cabo con 2 mi de HC1 4N en dioxano y CH2C12 (10 mi) a temperatura ambiente (2 h) . Después de la evaporación del disolvente, el residuo bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/e 613,0 (M +1) +. Formación de guanidina se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo utilizado para preparar los otros compuestos descritos en (bis - Boc - guanilpirrazole, Et3N, MeOH, rt) . La desprotección se constató que trabaja mejor usando un procedimiento paso a paso para eliminar primero los grupos Boc - (ácido trifluoroacético en 10 mi de CH2C12). Después de la concentración, el grupo Cbz se eliminó por redisolver el sólido amarillo-marrón en 5 mi de ácido trifluoroacético y la adición de tioanisol (0,1 mi) gota a gota. La solución se agitó a ta durante una noche, y después de la finalización disolvente se evaporó, produciendo el compuesto final como un aceite marrón. Se añadió éter dietílico y la capa de líquido que contiene la mayor parte de la tioanisol residual se decanta. A continuación, el producto bruto se disolvió en [(20% de MeOH - H20 al 90%) 0,15% de TFA] (10 mi). Una parte alícuota (10 mi) se iniectó en una columna Dynamax 41,4 mm, C - 18 Unidad de HPLC preparativa (columna de guardia +) , que se eluyó con un gradiente de disolventes de 15% - 70% (MeOH/H20 + 0,15% de TFA) , más de 45 min. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a sequedad con EtOH. Esta muestra se trató con 1N HC1/H20 (5 mi) y EtOH (10 mi), y se concentró.
Esta operación se repitió; El sólido así obtenido se liofilizó a partir de H20 - MeCN (04:01), proporcionando el compuesto 390 como un polvo de color amarillo (86 mg) ; LC S (ESI) m/e 584.1 ( +l)+; XH MR (300 MHz , D20) d 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) , 1.85 (m, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 3.15 (t, J=6.9 Hz , 2H) , 3.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.47 (q, J = 6.6 Hz , 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) .
Ejemplo 12: Sínteis del compuesto 322 Síntesis de Hesilato 2 de Alhehído 1 Aldehido 1 (11,8 g, 46,6 mmol) se disolvió en MeOH (70 mi) y la solución se enfrió a 0 oC. NaBH4 (2,13 g, 56 mmol) se añadió lentamente como un sólido en varias porciones. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a TA, resultando en la formación de una solución transparente. La agitación durante una adición 1,5 h a TA llevó a completar el consumo del material de partida. Después MeOH se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgS04, y se concentró a un aceite viscoso, incoloro (12,5 g, 99%) . Este aceite se disolvió de nuevo en CH2C12 a 0 oC, y se añadió Et3N. La adición gota a gota de MsCl produjo una solución ligeramente amarilla que se dejó calentar gradualmente a RT . Tras la finalización, la reacción se inactivo con NaHC03. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo 2 veces con CH2C12 fresco. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2 S04 -> y se concentró para dar un aceite (8,10 g, 53%) que se usó directamente en el siguiente paso.
Síntesis de THP aril-éter 4 A un matraz que contenía NaH (4,2 g, 105,7 mmol, dispersión al 60% en aceite) en 20 mi de THF a 0 2 C se le añadió éter protegido con THP 3 (16,9 g, 105,7 mmol) en 30 mi de THF. Se añadieron 20 mi de disolvente para reducir la formación de espuma. Después de 5 min, se retiró el baño de hielo y la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 h. Mesilato 2 (4,4 g, 13,21 mmol) en 50 mi de THF se añadió entonces gota a gota a TA y la solución resultante se calentó durante 1,5 h a 45-50 oC . La conversión completa se observó por LCMS , así que la reacción se inactivo con NH4C1. Se añadió EtOAc y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo 2X con EtOAc fresco y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (5-30% EtOAc en heptano) para proporcionar 2,10 g de producto (40%).
Síntesis de arilo de alcohol 5 Protegida con THP éter de arilo 4 (2,10 g, 5,28 mmol) se disolvió en 35 mi de MeOH y se trató con el gato. TsOH (0,1 eq) . Después de 5 h a TA, la reacción fue completa como se indica por LCMS y TLC. MeOH se retiró y la mezcla se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta un aceite de color ligeramente amarillo (1,54 g, 93%). Este material se usó sin purificación adicional.
Síntesis de protegido con Cbz arilamina 6 Se utilizó el mismo procedimiento para mesilacion que era parte de la conversión de dos etapas partiendo de aldehido 1. De 0,86 g (2,73 mmol) de alcohol 5, se obtuvo 1,29 g de mesilato bruto y se usó directamente para la formación de azida.
Este residuo (1,29 g) se disolvió en DMF (10 mi) y se trató con una única porción de NaN3 (0,6 g. 9,3 mmoles) . Después, la mezcla resultante se dejó en agitación durante la noche a TA. Al finalizar, se añadió éter y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se lavó 3X con éter adicional y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron 4X con H20, se secó sobre MgS04, y se concentró. El aceite bruto (~ 1 g) se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Para la reducción a amina, el material de azida (~ 3 mmol) se disolvió a continuación en 10 mi de THF junto con 1 mi de H20 y trifenilfosfina (1,6 g, 6,0 mmol). El contenido se calentó 55 a 60 8 C durante la noche para obtener el consumo completo del material de partida. THF se retiró al vacío.
Entonces Cbz - protección se logra mediante la colocación de la amina en 15 mi de CH2C12 y 15 mi de solución sat. De NaHC03. La solución se enfrió a 0 2 C antes de la adición de CbzCl (0,64 mi, 4,5 mmol, 1,5 eq) . Después de 4 h a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó. La fase acuosa se lavó 2X con fresco CH2C12 y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (03:01 heptaños /EtOAc ) para producir 1,2 g del compuesto deseado (rendimiento del 97% a partir de arilo de alcohol 5) .
Nota: La fracción de la síntesis (es decir, la formación de alquino, de Sonogashira/ciclación, y la instalación de guanidina) es de acuerdo a los procedimientos descritos anteriormente para los compuestos 234 y 248) .
Ejemplo 13 - Actividad antimicrobiana Los compuestos de la presente invención se ensayaron para actividad antimicrobiana. Estos datos se presentan en la Tabla 3, Tabla 4, Tabla 5 y la Tabla 6. Los compuestos se ejecutan en Escherichia coli cepa ATCC25922 utilizando un ensayo de microdilución estándar para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CI ) . Los datos se presentan mediante el cual un " + " indica que el compuesto tiene un valor de MIC de 16 microgramos/ml o menos y con un " indica que el compuesto tiene un valor de MIC superior a 16 microgramos/ml. A " N/A" significa que los datos no está disponible. Se reconocerá por un experto en la técnica que los compuestos pueden ser evaluados contra otros organismos bacterianos y que la presentación de datos para la actividad contra Escherichia coli es ilustrativa y de ninguna manera pretende limitar el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden ensayar contra una gama de otros microorganismos, dependiendo de la actividad de rendimiento deseado para ser recogida. Además, el signo "+ ", " - " representación, y "N/A" y la selección de un valor de corte de 16 microgramos/ml también es ilustrativa y de ninguna manera pretende limitar el alcance de la presente invención. Por ejemplo, un " - " no se entiende para indicar que el compuesto carece necesariamente actividad o utilidad, sino más bien que su valor de MIC contra el microorganismo indicado es mayor que 16 microgramos/ml.
Tabla 4 Incorporación por referencia La descripción completa de cada uno de los documentos de patentes y artículos científicos que se refiere el presente documento se incorpora por referencia para todos los propósitos.
EQUIVALENTES La invención puede ser realizada en otras formas específicas sin alejarse del objeto o características esenciales de la misma. Las modalidades anteriores se, por tanto, consideran en todos los aspectos ilustrativos en lugar de limitantes de la invención descrita en el presente documento. El Ámbito de aplicación de la invención está por lo tanto indicado por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior, y todos los cambios que entren dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones están destinados a ser abarcados en

Claims (1)

  1. las mismas REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: o un tautómetro del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque XI es CR1 O N; X2 es CR2 o N; X3 es CR3 O N; X4 es CR4 o N; X5 es CR5 o N, con la condición de que Xl, X2 , X3 , X4 , y X5 no son todos los N; Y6 es CR6 O N; Y7 es CR7 o N; Y8 es CR8 O N; Y9 es CR9 o N; YlO es CRIO o N; con la condición de que Y6, Y7 , Y8 , Y9 , YlO y no son todos los N, caracterizado porque Rl, R2, R4, R5, R6 , R7 , R8 y RIO son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f)-CF3, (g)-CF2H, (h)-CFH2, (i)- OCF3, (j)-OCF2H, (k)-OCFH2í ( 1 ) -OCH3 , (m) -CN, (n)-N3, (o)-N02, (pJ-NR1^11, (qí-NR^CÍC R11, (r ) -C (O) NR11R11 , (s)-OR11, (t)-COH, (u)-CO(Ci-Ce alquil), (v)-COR11, (w) - NR11 (CN 11)NR11R11, (x) -S (O) pR11 , (y) -NR S ( 0 ) pR11 , (z)-SR11, (aa)-SCF3, (bb) -C (CF3) H-NH-CHR^R11, (cc)-COOR11, (dd)- (OCH2CH2)t , (ee)-(OCH2CH2)tORn, (ff)-Ci-C8 alkil, (gg)-C2-C8 alquenil, (hh) -C2-C8 alquinil, ( ii )- (Alquilo Cl-C8)-(3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más hetéroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , ( j j )- (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (kk) -haloalquilo, (LL) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más hetéroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (mm) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático, y (nn) -CHRll-NH- (3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más hetéroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre) ; en donde cada (FF) a través de (nn) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, caracterizado porque dos susti tuyentes seleccionados entre R6, R7, y R8 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno de (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; cada Rll se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)-OH, (d)-SH, (e)- (alquilo C1-C8) OH, (f)-0CF3, (g)-0CF2H, (h)-0CFH2, (i)-0CH3, ( j ) -OR12, (k)-CORl2, (1) -CN, (m) -N02 , (n)-CONH2, (o)-CONR12R12, (p)-COCH3, (q)-S (O) pCH3 , (R) -S (O) PNR12R12 , (S)-SR12, (t)-C (O) OH, (u)-C (O) OR12 , (v)-N3, (W)-NH2, (x)-NRl2C (O) R12, (y) -NH (alquilo C1-C8), (Z)-N (alquilo C1-C8) 2, (alquilo aa) -alquilo C1-C8, (bb) -alquenilo C2-C8, (ce) -alquinilo C2-C8, (dd) -haloalquilo, (EE) - (alquilo Cl-C8)-(3-14 miembros saturado, insaturado, o un heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (ff) -alquilo (C1-C8 ) - (3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (gg) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (hh) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros, y (ii)-(C = NH) NR12R12; en donde cada uno (a) a (hh) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes Rll se toman juntos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno de (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R3 se selecciona entre: en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -CN, (d)-N3, (e)-N02, (f)-0CF3, (g)-OCF2H, (h)-0CFH2, (i)-0CH3, (j)-ORll, (k)-C (0) Rll, (1)-C (0) NRllRll, (m)-NH2, (n)-NRHRll, (o) -NR11C (0) Rll, (p) -S (0) PRll, (q)-C (0) OH, (R)-C (0) 0R11, alquilo (s) -alquilo C1-C8, (t)- alquenilo C2-C8, (u) -alquinilo C2-C8, (v) haloalquilo , (W) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (x) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; en donde cada (s) a través de (x) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados de R3a y R3b, R3c y R3d, R3e y R3f, R3g y R3H, R3i y R3j , y R3k y R3L se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico , (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (C) un carbono-carbono exo doble enlace, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonilo; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3 , R3k, y R3L en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un sustituido o carbono-carbono doble enlace no sustituido, o en donde cuatro sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j , R3k, y R3L en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un triple enlace carbono-carbono; U se selecciona de-0 -, -S (0) p -,-NRll -,-(C = 0) -,-NRll (C = O) -,-(C = 0) NR11 -,- S (0) pNRll -,-NRllS (0) p -,-NRllS (O) pNRll -, y-NRllC (0) NRll T se selecciona de-NRllRll , -NRll (C = 0) 0R11,-NR11 (C = NRll) NRllRll, y 0R11; alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, R3j, R3k, y R3L se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R9 se selecciona entre: en donde R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -CN, (d)-N3, (e)-N02, (f)-0CF3, (g)-0CH3, (h)-0CF2H, (i)-0CFH2, (j)-ORll, (k)-NH2, (D-NR11R11, (m)-C (0) Rll, (n) -C (0) ORll, (o) -C (O) NRllRll, (p)-NRHC (O) Rll, (q) -S (O) PRll, (R) -alquilo C1-C8, (s) -alquenilo C2-C8, (t) -alquilo C1-C8 alquinilo, (u) haloalquilo, (v) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (W) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; en donde cada (R) a través de (W) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) 3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico, (b) de 3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (c) un enlace carbono-carbono doble exo, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonilo; en donde cada uno (a) a (c) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (c) un enlace doble de exo carbono-carbono, (d) grupo carbonilo o (e) grupo tiocarbonilo ; en donde cada uno (a) a (c) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9 , R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3 -7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un carbono-carbono sustituido o no sustituido doble enlace, o cuatro sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- carbono triples enlace; Z se selecciona de-0 -, -S (O) p -, - NRll -, -(C = 0) -, - NRll (C = 0) -, - (C = 0) NRll -,- S (0) pNRll -, - NR11S (0) p -, - NR11S (0) pNRll -, y - NR11C (0) NRll W se selecciona de - NRllRll, - NRll (C0) 0R11, -NRll (C = NRll) NRllRll, y - 0R11; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado del R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R12 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) - OH, (d) - SH, (e) - (alquilo C1-C8) OH, (f) - 0CF3, (g) - 0CH3 , (h) - 0CF2H, (i) - 0CFH2, (j) -O (alquilo C1-C8), (k) -CN, (1) - N02 , (m) -CONH2, (N) C (0) NH (alquilo C1-C8) , (0) C (0) N (alquilo C1-C8) 2, (p) - COH, (q) - C0CH3 , (R) -S (0) pCH3 , (s) - (alquilo C1-C8) S (O) pN 2, (t) -S (alquilo C1-C8), (u) - C (0) OH, (v) - C (alquilo C1-C8) (0) 0, (w) - N3 , (alquilo C1-C8) (x) - NHC (0), (y) - N (alquilo C1-C8) alquilo (Cl-C8 alquilo) C (O), (Z) - NH2 , (aa) - NH (alquilo C1-C8), (bb) - N (alquilo C1-C8) 2, alquilo (ce) -alquilo Cl - C8, (dd) - alquenilo C2-C8, (ee) - alquenilo C2- C8 alquinilo, (ff) - haloalquilo, (gg) - (alquilo C1-C8) - (3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (hh) - (alquilo C1-C8) -(3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático), (ii) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (jj) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (kk) (C = NH) NH2 , (11) - C (= NH) NH2, (mm) - C (0) R13 , (nn) = O, y (oo) = NR13 ; en donde cada (AA) a través de (JJ) está opcionalmente sustituido con uno o más R13; R13 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, alquilo (C) -alquilo Cl - C8, (d) - alquenilo C2-C8, (e) - alquinilo C2-C8, (f) - haloalquilo, (g) - OH, (alquilo h) - 0C1 - C8, (i) - 0C2 - C8 alquenilo, (j) - OC2 - C8 alquinilo, (k) - 0CF3 , (1) - 0CH3 , (m) -OCF2H, (n) - OCFH2, (o) - NH2 , (p) -CN, (q) - N3 , (r) -S (0) alquilo pCl- C8, (s) -3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (t) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático; p es 0, 1, o 2; y t es 0, 1, o 2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque XI es CR1 o N; X2 es CR2 o N; X3 es CR3 o N; X4 es CR4 o N; X5 es CR5 o N; con la condición de que XI, X2 , X3 , X4, y X5 no son todos los N; Y6 es CR6 o N; Y7 es CR7 o N; Y8 es CR8 o N; Y9 es CR9 o N; YlO es CRIO ó N; con la condición de que Y6, Y7, Y8, Y9, YlO y no son todos los N; donde Rl, R2, R4, R5, R6 , R7 ( R8 y RIO son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF3 , (g) - CF2H, (h) - CFH2 , (i) - OCF3, (j) - 0CF2H, (k) - 0CFH2 , (1) - 0CH3 , (m) -CN, (n) - N3, (o) - N02, (p) - NRllRll, (q) - NRll (CO) Rll, (r) - (CO) NRllRll, (s) - ORll, (t) - COH, (u) - CO (alquilo Cl- alquilo C8), (v) - C0R11, (w) - NRll (CNRll) NRllRll, (x) -S (O) PRll, (y) - NRllS (O) PRll, (Z) - SRll, (AA) - SCF3, (bb) - C (CF3) H - NH - CHR11R11, (ce) -COOR11, (dd) - (OCH2CH2) tRll, (EE) - (OCH2CH2) TORll, alquilo (ff) -alquilo Cl - C8 , (gg) - alquenilo C2-C8, (hh) - alquinilo C2-C8, (ii) - (alquilo C1-C8) - (3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre), (jj) - (alquilo C1-C8) - (3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (kk) - haloalquilo, (LL) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (mm) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, y (nn) CHRll - NH - (3 -14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) ; en donde cada (FF) a través de (nn) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; cada Rll se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) - CF3 , (d) - CF2H, (e) -CFH2, (f) - OH, (g) - SH, (h) - (alquilo C1-C8) OH, (i) -0CF3, (j) - 0CF2H, (k) - 0CFH2 , (1) - 0CH3 , (m) - 0R12, (n) - C0R12, (o) -CN, (p) - N02, (q) - C0NH2 , (R) - CONR12R12, (s) - C (O) CH3, (t) -S (O) pCH3, (u) -S (O) pNRl2Rl2, (V) - SR12, (W) - C (O) OH, (x) - C (O) OR12, (y) - N3 , (Z) -NH2, (aa) - NR12C (O) R12 , (bb) - alquilo NH (alquilo Cl-C8), (ce) - N (alquilo C1-C8) 2, (dd) -alquilo Cl - C8, alquenilo (ee) - alquenilo C2- C8, (ff) - alquinilo C2-C8, (gg) - haloalquilo, (hh) - (alquilo C1-C8) - (3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (II) - (alquilo C1-C8) - (3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático), (jj) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (kk) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, y (II) - (C = NH) NR12R12; en donde cada (bb) a través de (KK) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos Rllsubsituents se toman conjuntamente para formar (a) de 3-7 miembros saturado o insaturado carbocíclico o (b) de 3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, caracterizado porque cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R3 se selecciona entre: en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) - CH3 , (d) - CF3 , (e) -CF2H, (f) - CFH2, (g) - OCF3 , (h) - OCF2H, (i) - OCFH2 , (j) - OCH3, (k) - OR11, (1 alquilo) -alquilo Cl - C8 , (m) haloalquilo, (n) -3-14 saturado, heterociclo miembros insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (o) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático; en donde cada (1) a (o) está opcionalmente sustituido con uno o más R12 ; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados de R3a y R3b, R3c y R3d, R3e y R3f, R3g y R3H, y R3i y R3j se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3 - 7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico, (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (C) un doble enlace carbono-carbono exo, (d) grupo carbonilo, o (e) grupo tiocarbonilo ; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3 -7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, caracterizado porque dos sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- sustituido o no sustituido carbono doble enlace, o en donde cuatro sustituyentes seleccionados de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- triple enlace carbono ; U se selecciona de-0 -, -S (O) p -, - NR11 -, -(C = O) -, - NR11 (C = O) -, - (C = O) NRll -,- S (O) pNRll -,- NR11S (O) p -and- NR11S (O) pNRll T se selecciona de - NR11R11, - NRll (C = O) 0R11, - NRll (C = NRll) NRllRll, y ORll; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3H, R3i, y R3j se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterociclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R9 se selecciona entre: en donde R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) - CH3 , (d) - CF3 , (e) -CF2H, (f) - CFH2, (g) - 0CF3 , (h) - 0CH3 , (i) - 0CF2H, (j) - 0CFH2, (k) - 0R11, (1 alquilo) -alquilo Cl - C8, (m) haloalquilo, (n) -3-14 saturado, heterociclo miembros insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (o) -3-14 miembros saturado, insaturado, o carbociclo aromático; en donde cada (1) a (o) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; Alternativamente, uno o más pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3 - 7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico, (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (C) un doble enlace carbono-carbono exo, (d) grupo carbonilo, y (e) grupo tiocarbonilo ; en donde cada uno (a) a (c) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en diferentes átomos de carbono se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3 -7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado; en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; alternativamente, dos sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un carbono-carbono sustituido o no sustituido doble enlace, o cuatro sustituyentes seleccionados de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t en dos átomos de carbono adyacentes se toman junto con el enlace entre dichos átomos de carbono adyacentes forman un enlace carbono- carbono triples enlace; Z se selecciona de-0 -, -S (O) p -, - NR11 -, -(C = 0) -, - NR11 (C = 0) -, - (C = 0) NR11 -,- S (0) pNRll -,- NR11S (O) p -and- NRllS (0) pNRll W se selecciona de - NRllRll, - NRll (CO) 0R11, -NR11 (C = NRll) NRllRll, y - 0R11; Alternativamente, uno Rll y un sustituyente seleccionado del R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se toman junto con los átomos intermedios para los que están unidos para formar (a) -3-7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre saturado o insaturado,- en donde cada uno (a) a (b) está opcionalmente sustituido con uno o más R12; R12 se selecciona independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) - CF3 , (d) - CF2H, (e) - CFH2 , (f) - OH, (g) - SH, (h) - (alquilo C1-C8) OH, (i) - 0CF3 , (j) - OCH3, (k) - OCF2H, (1) - OCFH2 , alquilo (m) -O (Cl-C8), (n) -CN, (o) - N02, (p) - C0NH2 , (q) - C (0) H, (R) -C (O) CH3, (s) -S (0) pCH3, (t) -S (0) pN (alquilo C1-C8) 2, (u) -S (alquilo C1-C8), (v) - C (alquilo C1-C8) (0) OH, (W) - C (0) 0, (x) - N3, (y) - NHC (alquilo C1-C8) (0), (Z) - N (alquilo C1-C8) alquilo (Cl- C8 alquilo) C (0), (aa) -NH2, (bb) - NH alquilo (alquilo C1-C8), (ce) - N (alquilo C1-C8) 2, (dd) -alquilo Cl - C8, (ee) - alquenilo C2-C8, (ff) - alquinilo C2-C8, (gg) - haloalquilo, (hh) - (alquilo C1-C8) - (3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (II) - (alquilo C1-C8) - (3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático carbociclo) , (jj) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (kk) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (11) - (C = NH) NH2 , (alquilo C1-C8) (mm) - C (o) NH, (nn) - C (O) N (alquilo C1-C8) 2, y (oo) NH2; p es 0 , 1 , o 2 ; y t es 0 , 1 , o 2. 3. El compuesto de conformidad reivindicación 2 que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 que tiene la fórmula : farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 que tiene una fórmula seleccionada de: , 544 (XXal) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 que tiene la órmula : 547 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero . 8. El compuesto de conformidad con reivindicación 5 que tiene una fórmula seleccionada de 550 y o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 que tiene una fórmula seleccionada de: ?? o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero . 10. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s y R9t no es hidrógeno. 11. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque al menos dos sustituyentes seleccionados entre R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s y R9t no son hidrógeno. 12. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que Rl, R2 , R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y F. 13. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 12 en la que Rl , R2 , R4 , y R5 son cada uno hidrógeno . 14. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) - CH3 , (e) - CF3 , (f) - CF2H, (g) - CFH2, (h) - OCF3 , (i) - OCF2H, (j) - OCFH2 , (k) -OCH3, y (1) - OH. 15. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque R3a y R3b son cada uno hidrógeno. 16 El compuesto de acuerdo con la reivindicación que tiene una fórmula seleccionada del 556 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 que tiene una fórmula seleccionada de: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 que tiene una fórmula seleccionada de: ?? o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 que tiene una fórmula seleccionada de: ?? o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 que tiene una fórmula seleccionada de: ?? o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 que tiene una fórmula seleccionada de: 565 j66 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 que tiene una fórmula seleccionada de: ?? o un tautómero del mismo, o una farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de di compuesto o tautómero. 23. El compuesto de conformidad con reivindicación 18 que tiene una fórmula seleccionada de: ?? ?? o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 que tiene una fórmula seleccionada de: ?? o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 que tiene una fórmula seleccionada de: j76 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 26. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque RIO se selecciona de entre hidrógeno, F y Cl . 27. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque R6 , R7 , y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre (a) F , (b) Cl, (C) - CF3, (d) - CF2H, (e) - CFH2 , (f) - OCF3 , (g) - OCF2H, (h) - OCFH2, (i) - OCH3 , (alquilo j) -CN, (k) - 0R11, (1) -S (O) PR11, (m) - SCF3 , (n) -alquilo Cl - C8, (o) -3-14 miembros saturado, insaturado, o aromático heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, (p) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático, (q) - CHCHCN y (R) - CHCH - C (O) H- t -butilo. 28. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque R6, R7 , y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre (a) H, (b) Cl, (C) - CF3, (d) - CF2H, (e) - CFH2 , (f) - 0CF3 , (g) -0CF2H, (h) - 0CFH2, (i) - 0CH3 , (j) -CN, alquilo (k) -0R11, (1) -S (0) PR11, (m) - SCF3 , (n) -alquilo Cl - C8, (o) -3-14 saturado, heterociclo insaturado, o aromático de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (p) -3-14 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático . 29. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque R6, R7 , y R8 se seleccionan cada uno independientemente de se seleccionan cada uno independientemente entre (a) F; (b) Cl; (c) - CF3 ; (d) - CF2H; (e) - CFH2; (f) - OCF3 ; (g) - OCF2H; (h) -OCFH2; (i) - OCH3; (j) -O (alquilo C1-C4); (k) - S (O) CH3 ; (1) -S (O) CF3; (m) -S (0) 2CH3 ; (n) -S (O) 2CF3 ; (0) -SCF3 ; (p) -alquilo Cl - C4 alquilo seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y t- butilo; (q) -3-7 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático seleccionado entre oxetanilo, azepanilo, piridilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidenil ; y (R) -3-7 carbociclo saturado, insaturado, o aromático miembros seleccionado entre ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, ciclohexenilo , y ciclohexadienilo . 30. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque R6 , R7 , y R8 se seleccionan cada uno independientemente de se seleccionan cada uno independientemente entre (a) F, (b) Cl, (c) - CF3 , (d) - OCF3, (e) - OCH3, (f) metilo, (g) etilo, (h) isopropilo, (i) de t-butilo, (j) azepanilo, (k) ciclopropilo, (1) ciclobutilo, (m) ciclohexilo, (n) fenilo, (O) piridilo, (p) azetidinilo, (q) pirrolidinilo, (R) piperidinilo, y (s) piperidenil. 31. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, 21-24, y 26-30, caracterizado porque R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) - CF3 , (d) - CF2H, (e) - CFH2 , (f) - OCF3, (g) - OCH3, (h) - OCF2H, (i) - OCFH2 , (j) -ORll, alquilo (k) -alquilo Cl - C8, (1) haloalquilo, (m) -3-14 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (n) -3-14 saturado, carbociclo insaturado, o aromático de seis miembros; Alternativamente, uno o más de los pares de sustituyentes seleccionados entre R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar (a) -3 -7 miembros, saturado o insaturado carbocíclico o (b) -3-7 miembros saturado o anillo heterocíclico insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; y al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t no es hidrógeno . 32. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) -CF3; (d) - CF2H; (e) - CFH2 ; (f) - 0CF3 ; (g) - 0CH3 ; (h) -0CF2H; (i) - 0CFH2; (j) - OH; (k) - 0 (alquilo de C1-C4); (1) -alquilo C1-C4 seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y t- butilo; (m) -3-7 miembros saturado, heterociclo insaturado, o aromático seleccionado entre oxetanilo, azepanilo, piridilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidenil; y (n) -3-7 miembros saturado, carbociclo insaturado, o aromático seleccionado entre ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, ciclohexenilo, y ciclohexadienilo; Alternativamente, uno o más de los pares de sustituyentes se seleccionan de R9k y R91, R9M y R9n, R90 y R9p, R9q y R9R, y R9s y R9t se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo, ciclobutilo, o oxetanilo; y al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t no es hidrógeno ,- 33. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (d) -CF3, (e) - CF2H, (f) - CFH2, (g) - 0CF3 , (h) - 0CH3 , (i) -0CF2H, (j) - 0CFH2, (k) - OH, (1) - 0CH3 , (1) metilo, (m) etilo, (n) de isopropilo, y (o) de t-butilo; y al menos un sustituyente seleccionado de R9k, R91, R9M, R9n, R90, R9p, R9q, R9R, R9s, y R9t no es hidrógeno. 34 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que tienen la fómula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que tiene la fórmula: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 36. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-35, caracterizado porque Z se selecciona de-0 -, -S (O) p -, - NRll -, -(C = O) -, - NRll (C = O) -, - (C = O) NRll -,- S (O) pNRll -, - NR11S (0) p -, y - NR11S (0) pNRll R3a se selecciona entre halógeno y alquilo C1-C6; R3b se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OCF3, - OCF2H, - 0CFH2 , - OCH3 , - ORll, - alquilo C1-C6, y haloalquilo; R6 , R7 , y R8 son cada uno independientemente seleccionado de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF3, (g) - CF2H, (h) - CFH2 , (i) - 0CF3 , (j) -OCF2H, (k) - OCFH2, (1) - 0CH3 , (m) -CN, (n) - N3 , (o) -N02, (p) - NRllRll, (q) - NRll (CO) Rll, (r) - (CO) NR11R11, (s) - ORll, (t) - COH, (u) - CO (alquilo C1-C8), (v) - C0R11, (w) - NRll (CNRll) NRllRll, (x) -S (0) PRll, (y) - NR11S (O) PRll, (Z) - SRll, (aa) - SCF3 , (bb) - C (CF3) H - NH - CHR11R11, (ce) - COOR11, (dd) - (OCH2CH2) tRll, (EE) - (OCH2CH2) TORll, (alquilo ff) -alquilo Cl - C8, (alquenilo gg) - alquenilo C2- C8, y (hh) - alquinilo C2-C8; R90, R9p, R9q, y R9R se seleccionan cada uno independientemente entre (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -0CF3, (d) - OCH3, (e) - OCF2H, (f) - 0CFH2 , (g) - 0R11, alquilo (h) -alquilo Cl - C8, y (i) haloalquilo; Rll se selecciona entre hidrógeno, - alquilo Cl- C6, - alquenilo C2-C6, - alquinilo C2-C6, y haloalquilo; p es 0 , 1 , o 2 ; y t es 0 , 1 , o 2. 37. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado porque Z es O; R90, R9p, R9q, y R9R son cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C6 y de hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - OCl -C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6 , - OCH2F, - 0CHF2, - 0CF3, -S (O) p - CH3 , -S (O) p - CH2F, y-S (O) p -CF3; y R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; R3b se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CF3, - CF2H, - CFH2, - alquilo C1-C6, y haloalquilo; y p es 0 , 1 , o 2. 38. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R90, R9p, R9q, y R9R se seleccionan cada uno independientemente de- alquilo C1-C6 y hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3, - OC1 -C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6, - OCH2F , 0-CHF2, - OCF3, -S (O) p - CH3 , -S (0) p - CH2F, y-S (O) p -CF3; y R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; R3b se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CF3, - CF2H, - CFH2 , - alquilo C1-C6, y haloalquilo; y p es 0 , 1 , o 2. 39 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que tienen una fórmula seleccionada del : o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 40. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porgue R90, R9p, R9q, y R9R se seleccionan cada uno independientemente de- alquilo C1-C6 y hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6 , - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F , - CHF2 , - CF3 , - OCl -C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6, - OCH2F, -OCHF2, - OCF3, -S (O) p - CH3 , -S (0) p - CH2F, y-S (O) p -CF3; y R3a se selecciona entre halógeno y alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2. 41. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40, caracterizado porque R90, R9p, R9q, y R9R son cada uno seleccionado independientemente entre alquilo Cl - C6 alquilo e hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - OCl - C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6, - OCH2F, - 0CHF2 , - OCF3 , -S (0) p - CH3, -S (0) p - CH2F, y-S (0) p - CF3 ; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; y p es 0, 1, o 2. 42 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que tienen una fórmula seleccionada de: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que tiene la fórmula seleccionada de: ?? o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero . 44. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R9q y R9R son cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C6 y de hidrógeno ; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - OCl -C6 alquilo, -S alquilo (O) p -alquilo Cl- C6, - OCH2F, - 0CHF2, - 0CF3, -S (O) p - CH3 , -S (O) p - CH2F , y-S (O) p -CF3; y R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; y p es 0 , 1 , o 2. 45. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R9q y R9R son seleccionados cada uno independientemente de- alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - 0C1 -C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6, - 0CH2F, -0CHF2, - 0CF3, -S (0) p - CH3 , -S (0) p - CH2F, y-S (O) p -CF3; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; y p es 0 , 1 , o 2. 46. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizado porque alquilo R9R es -alquilo Cl- C6; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F , - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - 0C1 -C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6 , - 0CH2F, -0CHF2, - 0CF3, -S (0) p - CH3 , -S (0) p - CH2F, y-S (0) p -CF3; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; y p es 0 , 1 , o 2. 47. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizado porque R9R es-CH3; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, CHF2 , - CF3 , - 0C1 -C6 alquilo, -S (O) p - alquilo C1-C6, - 0CH2F, - 0CHF2 , -0CF3, -S (0) p - CH3, -S (0) p - CH2F, y-S (0) p - CF3 ; R8 es hidrógeno; R3a es-CH3; y p es 0 , 1 , o 2. 48. El compuesto de conformidad con cualquiera de as reivindicaciones 1-5 que tienen una fórmula eleccionada de: o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 49. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que tiene la fórmula seleccionada de: farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 50. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R90 y R9p son seleccionados cada uno independientemente de- alquilo C1-C6 y el hidrógeno; R6 y R8 son cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3, - OC1 -C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6, - 0CH2F, - OCHF2, - 0CF3, -S (0) p - CH3 , -S (0) p - CH2F, y-S (0) p - CF3; y R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; y p es 0, 1, o 2. 51. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R90 y R9p son cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C6 y de hidrógeno ; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - 0C1 -C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6, - 0CH2F, 0CHF2, - 0CF3, S (O) p - CH3 , -S (O) p - CH2F, y-S (O) p -CF3 ; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo Cl- C6; y p es 0 , 1 , o 2. 52. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque alquilo R90 es -alquilo Cl- C6; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, CHF2 , y - CF3 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - 0C1 - C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6, - OCH2F, - 0CHF2 , - 0CF3 , -S (0) p - CH3, -S (0) p - CH2F, y-S (0) p - CF3 ; R8 es hidrógeno; R3a se selecciona entre halógeno y - alquilo C1-C6; y p es 0 , 1 , o 2. . 53 El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R90 es-CH3; R6 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, alquilo Br, I, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , y - CF3 ; 7 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo Me, -alquilo Cl- C6, - CH2F, - CHF2 , - CF3 , - OC1 -C6 alquilo, -S alquilo (0) p -alquilo Cl- C6, - 0CH2F, -0CHF2, - 0CF3, -S (0) p - CH3 , -S (0) p - CH2F, y-S (0) p -CF3 ; R8 es hidrógeno; R3a es-CH3; y p es 0 , 1 , o 2. 54. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 (R3b es H) , 35 (R3b es H) , 39, 42, 43, 48, y 49, caracterizado porque la fracción 55. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 (R3b es H) , 35 (R3 es H) , 39, 42, 43, 48 y 49, caracterizado porque la fracción 56. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los compuestos de la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 2A y la Tabla 2 aa o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero . 57. El compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56 que se une al ribosoma. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 57 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque el ribosoma es un ribosoma bacteriano . 59. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 60. Un método de tratar, prevenir, o reducir el riesgo de un estado de enfermedad en un ser humano o animal, que comprende administrar al ser humano o animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, o una tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 61. Un método de tratamiento, prevención, o reducción de una infección microbiana en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente sal aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 62. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, o un tautómero del mismo, o una sal, éster farmacéuticamente aceptable, o un profármaco de dicho compuesto o tautómero, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, o reducir una infección microbiana en un ser humano o animal . 63. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, para su uso en el tratamiento, prevención, o reducción de una infección microbiana en un ser humano o animal . 64. Un método de tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque la infección microbiana se selecciona de entre el grupo que consiste en: una infección de la piel, una infección de bacterias Gram positivas, una infección Gram negativo, la neumonía nosocomial, neumonía adquirida en la comunidad, neumonía post- viral, hospital Neumonía adquirida/ventilador neumonía asociada, una infección de las vías respiratorias, como una infección crónica del tracto respiratorio (CRTI), pélvica aguda infección, una infección de la piel que incluye una piel bacteriana aguda e infección estructura de la piel (ABSSSI) y una piel sin complicaciones e infección estructura de la piel (uSSSI), una infección intraabdominal complicada, una infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, un atrio- infección del ventrículo derivación, una infección de acceso vascular, la meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección del hueso, una infección de la articulación, una infección por Staphilococcus aureus resistente a la meticilina, una infección por enterococos resistentes a la vancomicina, una infección organismo resistente a linezolid, un Bacillus anthracis infección, una infección por Francisella tularensis, una infección por Yersinia pestis, y la tuberculosis . 65. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la infección microbiana es la infección por bacterias Gram positivas. 66. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la infección microbiana es una infección Gram negativo. 67. Un método de tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva o animal de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, caracterizado porque dicha infección es causada por o consiste en uno o más microorganismos seleccionados de: Acinetobacter spp. (Acinetobacter baumannii), distasonis Bacteroides fragilis, Bacteroides, Bacteroides ovatus , Bacteroides thetaiotaomicron, uniformis Bacteroides, Bacteroides vulgatus, Citrobacter freundii, Citrobacter koser, Clostridium clostridioforme, Clostridium perfringens, Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Escherichia coli, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxitoca, pneumophilia Legionella, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Mycoplasma spp., Peptostreptococcus spp., Porphiromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Streptococcus anginosus, Staphilococcus aureus , Staphilococcus epidermidis, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus constellatus , Streptococcus pneumoniae, Streptococcus piogenes, Streptococcus piogenes y. 68. El método de la reivindicación 67, caracterizado porque dicha infección es causada por o consiste en uno o más de los microorganismos gram-positivos aerobios y facultativos seleccionado de:. Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp, Streptococcus agalactiae, Streptococcus piogenes y Staphilococcus epidermidis . 69. El método de la reivindicación 67, caracterizado porque dicha infección es causada por o consiste en uno o más de los microorganismos gram-negativos aerobios y facultativos seleccionado de: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Citrobacter koseri, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella oxitoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri y Providencia stuartii. 70. El método de la reivindicación 67, caracterizado porque dicha infección es causada por o consiste en uno o más de microorganismo anaeróbico:. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus , Bacteroides thetaiotaomicron, uniformis Bacteroides, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp, Porphiromonas asaccharolytica, bivia Prevotella, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, y Fusobacterium sp . 71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 68, caracterizado porque el microorganismo Enterococcus spp. se selecciona de entre la vancomicina y susceptibles a vancomicina aislado resistente . 72. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 69, caracterizado porque el microorganismo Escherichia coli se selecciona de espectro extendido de beta-lactamasa (ESBL) la producción de aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasas (CPK) la producción de aislamiento. 73. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 69, caracterizado porque el Haemophilus influenzae microorganismo es una cepa positiva de beta-lactamasa. 74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 69, caracterizado porque el microorganismo Klebsiella pneumoniae se selecciona de espectro extendido de beta-lactamasa (ESBL) la producción de aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasas (CPK) la producción de aislamiento. 75. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 69, caracterizado porque el microorganismo Klebsiella oxitoca seleccionado de espectro extendido de beta-lactamasa (ESBL) la producción de aislar y Klebsiella pneumoniae carbapenemasas (CPK) la producción de aislamiento. 76. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 68, caracterizado porque el microorganismo Staphilococcus aureus se selecciona de entre la meticilina susceptibles aislado y aislado resistente a la meticilina. 77. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 68, caracterizado porque el microorganismo Staphilococcus epidermidis se selecciona de entre la meticilina susceptibles aislado y aislado resistente a la meticilina. 78. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 68, caracterizado porque el microorganismo Streptococcus pneumoniae se selecciona de entre penicilina aislado susceptibles y resistentes a la penicilina aislado. 79. El método, uso, o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60-78 en donde la cantidad de compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero comprende de 0,1 mg a 1500 mg. 80. El método, uso, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 79, caracterizado porque la cantidad de compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómerci comprende aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 125 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 175 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 225 mg, o aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 275 mg, o aproximadamente 300 mg o aproximadamente 325, o aproximadamente 350 mg, o aproximadamente 375 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 425 mg, o aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 525 mg, o aproximadamente 550 mg, o aproximadamente 575 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 625 mg, o aproximadamente 650 mg, o aproximadamente 675 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg, o aproximadamente 775 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 825 mg, o aproximadamente 850 mg, o aproximadamente 875 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 925 mg, o aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 975 mg, o aproximadamente 1.000 mg, o aproximadamente 1025 mg, o aproximadamente 1050, mg, o sobre 1075 mg, o aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1125 mg, o aproximadamente 1150 mg, o aproximadamente 1175 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1225 mg, o aproximadamente 1250 mg, o aproximadamente 1275 mg, o aproximadamente 1.300 mg, o sobre 1325 mg, o aproximadamente 1.350 mg, o aproximadamente 1.375 mg, o aproximadamente 1.400 mg, o aproximadamente 1.425 mg, o aproximadamente 1.450 mg, o aproximadamente 1.475 mg, o aproximadamente 1.500 mg. 81. El método, uso, o un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60-80 en donde el compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero, se administra óticamente, oftálmicamente, nasal, por vía oral, parenteral, tópica, o por vía intravenosa. 82. Un método de síntesis de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 83. Un dispositivo médico que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de dicho compuesto o tautómero. 84. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el dispositivo es un stent.
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