MX2013014743A - Aparato de monitoreo de gas del final de la espiracion. - Google Patents

Abstract

Un aparato de monitoreo no invasivo para concentraciones de gas del final de la espiración, y un método de uso del mismo, es descrito para la detección de las concentraciones de gas endógeno, que incluyen gases respiratorios, en el aliento exhalado.

Description

APARATO DE MONITOREO DE GAS DEL FINAL DE LA ESPIRACION Campo de la Invención La presente invención se refiere al monitoreo no invasivo de las concentraciones de gas del final de la espiración en el aire expirado, y, de manera más particular, se refiere a un método y un aparato para la detecci'ón de las concentraciones de gas del final de la espiración, que incluyen el sulfuro de hidrógeno, el dióxido de carbono, el monóxido de carbono, el óxido nítrico y otros gases respiratorios, por medio de la detección de las concentraciones de estos agentes en el aliento exhalado.

Antecedentes de la Invención El sulfuro de hidrógeno (H2S) es un mediador biológico gaseoso con funciones como una molécula de señalización y un posible agente terapéutico bajo condiciones fisiológicas. El H2S también parece ser un mediador de funciones biológicas claves que incluyen la extensión de la vida y la sobrevivencia de acuerdo con condiciones severamente hipóxicas. Los estudios que emergen indican el potencial terapéutico del H2S en una variedad de enfermedades cardiovasculares y en enfermedades críticas.

El aumento de las concentraciones de sulfuro de hidrógeno endógeno mediante la administración de sulfuro parenteral puede utilizarse para el suministro de ;H2S a los REP. 245620 tejidos. Estudios recientes también han mostrado que en muchas condiciones patofisiológicas , la administración de sulfuro parenteral podría ser de un beneficio terapéutico. Por ejemplo, ha sido mostrado que la administración de sulfuro parental es de beneficio terapéutico en varios modelos experimentales que incluyen el infarto al miocardio, el síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, la isquemia ¦i del hígado y la reperfusión, y varias formas de inflamación.

Sin embargo, la medición precisa de la concentración de H2S en fluidos biológicos es difícil debido a que el H2S es evanescente y reactivo. De esta manera, anterior a la invención reivindicada, la determinación de la concentración de sulfuro en la sangre ha dependido de ensayos que requieren un procedimiento químico complicado de derivación.

El óxido nítrico (NO) es un gas inorgánico de bajo peso molecular que también ha sido establecido como un mediador biológico. El monóxido de carbono (CO) es formado en tejidos mamíferos junto con la biliverdina mediante formas inducibles y/o constitutivas de heme oxigenasa, y ha sido implicado como una molécula de señalización, no sólo en el sistema nervioso central (sobre todo en las vías olfativas) y el sistema cardiovascular, sino también en las funciones respiratorias, gastrointestinales, endocrinas y reproductivas. El sulfuro de hidrógeno, el óxido nítrico y el monóxido de carbono también podrían tener efectos vasodilatadores, anti-inflamatorios y cito-protectores a bajas concentraciones en contraste con la provocación de una lesión celular en concentraciones más altas.

Normalmente, el aliento exhalado de una persona contiene vapor de agua, dióxido de carbono, oxígeno y nitrógeno, y concentraciones de traza de monóxido de carbono, hidrógeno y argón, todas las cuales son sin olor. Otros gases que .podrían estar presentes en el aliento exhalado incluyen aunque no se limitan a, sulfuro de hidrógeno, óxido nítrico, mercaptano de metilo, disulfuro de dimetilo, indol y otros.

De manera general, la corriente de gas de exhalación comprende secuencias o etapas. En el comienzo de un ciclo de exhalación, existe una etapa inicial en la qué el gas exhalado se origina a partir de una ubicación ; anatómica (espacio muerto) del sistema respiratorio que no participa en el intercambio de gas fisiológico. En otras palabras, el gas de la etapa inicial se origina a partir de un "espacio muerto" de aire que llena la boca y los tractos respiratorios superiores. Esto es seguido por una etapa de altiplano. A comienzos en la etapa de altiplano, el gas es una mezcla del espacio muerto y gases metabólicamente activos. La última porción del aliento exhalado está comprendida del aire que se origina casi exclusivamente del pulmón profundo, el así llamado gas alveolar. Este gas, que proviene de los alveolos, es referido como un gas del final de la espiración, la composición del cual es altamente indicativa del intercambio de gas y el equilibrio que ocurre entre el aire en, la bolsa alveolar y la sangre en los capilares de la circulación pulmonar .

El gas H2S exhalado representa una ruta que puede ser detectada de la eliminación del sulfuro producido de manera endógena. En adición, el gas H2S exhalado también puede ser utilizado para detectar el aumento de los niveles de sulfuro después de la administración parenteral de una formulación de sulfuro. Los estudios recientes en una rata y modelos humanos muestran que la exhalación del gas H2S puede ocurrir cuando una formulación de sulfuro u otros donadores de H2S son administrados de manera intravenosa.

Existe la necesidad de la técnica de un método y un aparato para el monitoreo no invasivo de la concentración de gas ' del final de la espiración en la sangre, y, de manera más particular, existe la necesidad de un método y un aparato para la detección, cuantificación y tendencia de la concentración de gas del final de la espiración, que incluye el sulfuro de hidrógeno, el óxido nítrico, el monóxido de carbono, el dióxido de carbono y otros gases respiratorios, que utilizan el aliento exhalado de un paciente. También existe la necesidad de un aparato capaz de medir las concentraciones de gas del final de la espiración en el aliento exhalado de los pacientes humanos sometido al incremento de las dosis de medicamentos en estudios de seguridad y tolerancia humana. De manera específica, existe la necesidad de un aparato capaz de medir las concentraciones de H2S en el aliento exhalado de los pacientes humanos sometido al incremento en las dosis de sulfuro de sodio en estudios de seguridad y tolerancia humana, por ejemplo, como es requerido por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administratioh) .

Sumario de la Invención Una modalidad de la presente invención proporciona un aparato de monitoreo de gas del final de la espiración pa a' el monitoreo de gas en el aliento exhalado de un mamífero que comprende un conducto de gas configurado para la comunicación fluida con el aliento exhalado de un 'mamífero; una válvula desviadora en comunicación fluida con el conducto de gas, en donde la válvula desviadora controla el flujo de gas 1 hacía un sensor de gas corriente abajo de la válvula desviadora; un sensor de C02 corriente arriba de la válvula desviadora en comunicación con un controlador que determinan los niveles de C02 en el aliento exhalado de un mamífero para determinar cuándo la válvula desviadora debe dirigir el flujo de gas hacia el sensor de gas; y un circuito de recirculación corriente abajo de la válvula desviadora que proporciona un flujo continuo de gas al sensor de gas. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el sensor de gas es un sensor de gas de sulfuro de hidrógeno, un sensor de gas de monóxido de carbono, un sensor de gas de dióxido de carbono, un sensor de gas de hidrógeno, un sensor de gas de óxido nítrico, o un sensor de gas de dióxido de nitrógeno.

De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el aparato de monitoreo de gas del final de la espiración para el monitoreo de gas en el aliento exhalado de un mamífero además comprende una computadora acoplada, en forma operativa, con el componente de sensor de gas un componente de memoria acoplado, en forma operativa, con la computadora; una base de datos almacenada dentro del componente de memoria. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, la computadora es configurada para calcular y recolectar datos acumulativos sobre la cantidad de gas exhalado por el mamífero. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, la computadora es capaz de proporcionar información que alerta al usuario de la computadora de una desviación significante de las concentraciones de gas exhalado de los niveles predeterminados de gas exhalado. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, la concentración de gas exhalado es una concentración de sulfuro de hidrógeno del final de la espiración, una concentración de monóxido de carbono del final de la espiración, una concentración de dióxido de carbono del final de la espiración, una concentración de hidrógeno del final de la espiración, una concentración de óxido nítrico del final de la espiración, o una concentración de dióxido de nitrógeno del final de la espiración .

Otra modalidad de la presente invención proporciona un aparato de monitoreo de gas del final de la espiración para el monitoreo de un gas de sulfuro de hidrógeno en el aliento exhalado de un mamífero que comprende un conducto de gas configurado para la comunicación fluida con el aliento exhalado de un mamífero; una válvula desviadora en comunicación fluida con el conducto de gas, en donde la válvula desviadora controla el flujo de aliento exhalado hacia un sensor de gas de sulfuro de hidrógeno corriente abajo de la válvula desviadora; un sensor de C02 corriente arriba de la válvula desviadora que denota el comienzo y el final del ciclo de exhalación en comunicación con un controlador que determina los niveles de gas del final de La espiración en el aliento exhalado de un mamífero para determinar cuándo la válvula desviadora tiene que dirigir el flujo de gas del final de la espiración hacia el sensor de gas; y un circuito de recirculación corriente abajo de la válvula desviadora que proporciona un flujo continuo de gas del gas del final de la espiración hacia el sensor de gas de sulfuro de hidrógeno; y los sensores de gas de sulfuro de hidrógeno son localizados en el circuito de recirculación.

Otra modalidad de la presente invención es. dirigida a un método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero que comprende recolectar el aliento exhalado de un mamífero; determinar un nivel predeterminado del C02 del final de la espiración en el aliento exhalado; dirigir el flujo de gas hacia un sensor de gas en función de la detección del nivel predeterminado del C02 del final de la espiración; recircular, de manera opcional, el gas exhalado para proporcionar un flujo continuo de gas al sensor de gas; y determinar el nivel del gas exhalado en el aliento exhalado. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el gas exhalado es sulfuro de hidrógeno del final de la espiración, monóxido de carbono del final de la espiración, dióxido de carbono del final de la espiración, hidrógeno del final de la espiración, óxido nítrico del final de la espiración, o dióxido de nitrógeno del final de la espiración. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero además comprende la etapa de indexación del gas exhalado con el C02 del final de la espiración. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el gas exhalado es sulfuro de hidrógeno', monóxido de carbono, hidrógeno, óxido nítrico o dióxido de nitrógeno. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención/ el método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero además comprende recolectar los datos acumulativos sobre una cantidad del gas del final de la espiración exhalado por el mamífero. De acuerdo con ciertas otras modalidades de la invención, el método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero además comprende ,i el muestreo del aliento exhalado de un mamífero en un modo continuo. De acuerdo con ciertas otras modalidades de la invención, el método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero además comprende el muestreo del aliento exhalado de un mamífero en un modo periódico.

De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero además comprende la etapa de transmisión de los datos que se originan a partir del análisis dé gas del aliento del mamífero hacia una unidad de procesamiento de datos. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, la unidad de procesamiento de datos incluye una computadora acoplada, en forma operativa, con uno o más del componente de sensor de gas; un componente de memoria acoplado, en forma operativa, con la computadora; y una base de datos almacenada dentro del componente de memoria.

Otra modalidad de la presente invención es; dirigida a un método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero que comprende: administrar una. dosis terapéutica de un compuesto que contiene sulfuro al mamífero para incrementar los niveles de sangre del ' sulfuro; recolectar el aliento exhalado de un mamífero; determinar el nivel del gas exhalado en el aliento exhalado; y comparar el nivel del gas exhalado en el aliento exhalado con un intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero además comprende incrementar la dosis terap utica de medicamento si el nivel medido del gas exhalado se ¡encuentra por debajo del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado; disminuir la dosis terapéutica de medicamento si el nivel medido del gas exhalado se encuentra por encima del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado utilizando niveles predeterminados de eficacia y seguridad para ajustar la dosis; o mantener la dosis terapéutica de medicamento si el nivel medido del gas exhalado cae dentro del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado.

' Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una representación esquemática de un aparato de monitoreo de gas del final de la espiración que incluye un conducto de gas configurado para la comunicación fluida con el aliento exhalado de un paciente; una válvula desviadora en comunicación fluida con el conducto de gas; un sensor de C02 y uno o más sensores de gas de acuerdo con una o más modalidades de la presente invención.

La Figura 2 muestra una representación gráfica de un muestreo del aliento expirado que representa el enriquecimiento de la señal H2S utilizando el aparato y método de la presente invención. La representación gráfica refleja el registro de los datos obtenidos a partir del aparato utilizando un pulmón artificial. El contenido medido de H2S en el aliento exhalado es mostrado en el primer canal (el tercio superior de la gráfica) . El segundo canal (el tercio medio de la gráfica) es un indicador del accionamiento del cambio de base C02 o la válvula desviadora. Él tercer canal (el tercio inferior de la gráfica) es el patrón del C02 oscilatorio con cada ciclo respiratorio. Cuando el aparato primero es conectado con el pulmón de prueba (lá primera marca de evento vertical) , un patrón del C02 oscilatorio y el H2S exhalado y elevado es observado en comparación con el intervalo de tiempo precedente cuando el aparato fue desconectado y se muestreó el aire ambiente. La segunda marca de evento vertical es el cambio en el comando de computadora al dispositivo permitiendo el cambio de base del C02 de la válvula desviadora, por medio de lo cual, es observada una señal de onda cuadrada en el segundo canal, indicando la conmutación o cambio del encendido/apagado de la válvula desviadora. La introducción del cambio de la válvula desviadora mejora la captura de la respiración o aliento del final de la espiración, puesto que el sensor H2S es expuesto a los niveles enriquecidos del final de la espiración del H2S, y como resultado, aumenta la señal H2S. La tercera marca de evento vertical es la desconexión del aparato, en este punto se detienen las oscilaciones del C02, el cambio de la válvula desviadora se detiene, y el H2S medido regresa la lectura del aire ambiental.

Descripción Detallada de La Invención Antes de describir varias modalidades de ejemplo de la invención, será entendido que la invención no es limitada a los detalles de construcción o las etapas de método señaladas en la siguiente descripción. La invención es capaz de otras modalidades y de ser practicada o de ser realizada en varios modos .

El aparato y método de monitoreo de gas que se i describe en la presente proporciona la capacidad para monitorear concentraciones de gas endógeno a un costo más efectivo y en un modo más f ecuente. Este método podría utilizarse para reemplazar la práctica invasiva de la extracción de sangre para medir la concentración. Además, la medición de medicamentos (y otras sustancias) en el aliento exhalado podría probar que es un avance mayor en el monitoreo de una variedad de fármacos, compuestos, metabólicos y moléculas que se presentan en forma natural .

La presente invención proporciona un aparato y método para el monitoreo no invasivo de las concentraciones de gas del final de la espiración en la sangre. De manera más particular, las modalidades de la invención proporcionan un aparato y método para la detección, el monitoreo y la tendencia de las concentraciones de gas del final de la espiración, que incluyen el sulfuro de hidrógeno, el dióxido de carbono, el monóxido de carbono, el óxido nítrico y otros gases respiratorios, mediante la utilización de uno o más sensores de gas para detectar y medir las concentraciones de estos agentes gaseosos en el aliento exhalado.

El aparato de monitoreo de gas del final de la espiración de acuerdo con una modalidad de la presente invención es ilustrado en la Figura 1 y es designado, de manera general, con el número 10. Como se muestra en la Figura 1, el aparato de monitoreo de gas del final de la espiración 10 incluye un conducto de gas y/o la línea de muestra 12, el filtro de agua y/o la trampa y/o el filtro de materia particulada 14, la válvula cero 16, la bomba de muestra 18, uno o más filtros neumáticos (20a, 20b), uno o más sensores de flujo (22a, 22b, 22c) , el sensor de C02 24, una o más válvulas desviadoras 26, la válvula de desconexión de derivación con el puerto ambiental tapado 28, la bomba de recirculación 30, y uno o más sensores de gas 32, la válvula de retención de entrada de circuito de recirculacion 40, la válvula de retención de salida de circuito de recirculación 50 y el puerto de salida 60. El sensor de C02 24 podría incluir uno o más sensores de humedad, presión y/o temperatura 25. De manera opcional, el aparato incluye un controlador 150 y una pantalla (no se muestra) en comunicación con el aparato para recolectar y dar salida a los datos recolectados por el aparato 10. El controlador puede ser un aparato a bordo 10 o puede estar remotamente localizado o puede ser alambrado con el aparato según se desee para aplicaciones particulares.

Un conducto de gas 12 es situado en el aparato y es conectado, en forma fluida, con un mamífero (no se muestra) . En una modalidad específica, el mamífero es un humano. En otra modalidad específica, el mamífero es un paciente humano. En una modalidad específica de la presente invención, el conducto de gas es una línea de muestra, que podría ser en la forma de una cánula o una línea de muestra. El conducto de gas 12 tiene una sección transversal sustaricialmente circular, o de forma de estrella para evitar el retorcimiento y encierra una vía de flujo central. El diámetro del conducto de gas es elegido para proporcionar la resistencia menos apreciable al flujo del aliento expirado del ' paciente mientras todavía se mantiene la integridad de la muestra (es decir, poca o ninguna mezcla de la muestra de gas inhalado y exhalado) .

El conducto de gas 12 podría ser acoplado con un colector de respiración (no se muestra) por medio de un conector de cierre de luer. En esta descripción, el término colector de respiración se refiere a un componente, o accesorio para, el módulo de flujo, a través del cual respira el sujeto. El colector de respiración podría comprender una máscara, boquilla, sello facial, tubos nasales, cánula nasal, dispersor interior, tubo de tráquea, adaptador de muestra, o alguna combinación de los mismos. El colector de respiración podría incluir una boquilla, una pieza de nariz o máscara conectada con el conducto de gas 12 asegurada en el 'aparato y adaptada para ser insertada en la boca del paciente o a través de la nariz y la boca de un paciente, de manera respectiva, para la interconexión de un paciente a fin de transmitir con rapidez el aliento exhalado hacia el aparato 10. En uso, el colector de respiración podría ser sujetado en la mano de un usuario, o la máscara es puesta en contacto con la cara del usuario para así rodear su boca y nariz. Con la máscara en contacto con su cara, el usuario respira normalmente a través a través del aparato de monitoreo de gas durante un periodo de tiempo.

Una muestra de gas de corriente lateral de un paciente podría ser extraída de la línea de muestra o el conducto de gas 12 acoplado con un puerto de muestra de máscara de respiración, o un adaptador de muestra de corriente lateral acoplado con un puerto de máscara o insertado en un circuito de respiración de ventilación mecánica entre el paciente y el tubo de tráquea o la máscara. La muestra de corriente lateral también puede ser extraída de una cánula nasal. La cánula podría tener múltiples lúmenes en donde los otros lúmenes son utilizados para suministrar, de manera simultánea, oxígeno u otros gases, o son utilizados para muestrear otros gases.

Como se muestra en la Figura 1, el conducto de gas 12 podría ser conectado en forma fluida con un sistema de manejo de agua 100 del aparato. El sistema de manejo de agua 100 incluye un filtro de agua y/o la trampa y/o un filtro de materia particulada 14 y un sensor opcional de nivel 15. El filtro de agua y/o la trampa y/o el filtro de materia particulada 14 podrían ser de cualquier tipo adecuado para aplicaciones médicas, que incluyen aunque no se limitan a, filtros granulares activados, filtros de aleación metálica, filtros de micro-poro, filtros de resina de negro de humo y membranas de ultrafiltración . El sensor opcional de nivel 15 puede ser cualquier tipo adecuado de sensor, que incluyen aunque no se limita a, sensores ultrasónicos de onda de impulso, sensores de flotación magnética y mecánica,' sensores neumáticos, sensores conductivos, sensores capacitivos, y sensores ópticos, un ejemplo es un sensor de serie LLE de Honeywell. Uno o más filtros de agua y/o trampas y/o filtros de materia particulada 14 podrían ser situados en el aparato corriente arriba de los componentes específicos para evitar la contaminación de estos componentes. Como se muestra en la Figura 1, en una modalidad de la presente invención, el filtro de agua y/o la trampa y/o el filtro de materia particulada 14 es situado corriente abajo del conducto de gas 12 y corriente arriba de la válvula cero 16. El sistema de manejo de agua 100 podría monitorear el sensor de nivel de agua y podría alertar al usuario acerca del momento cuando el nivel de agua se encuentra por encima de un umbral predeterminado, de modo que el usuario puede realizar una acción adecuada para vaciar o reemplazar el contenedor o recipiente .

El sistema de manejo de agua 100 del aparato podría ser conectado por medio del distribuidor o tubería 17, el cual podría ser revestido con Teflón, con la válvulá cero 16. En una modalidad de la presente invención, la válvula cero 16 podría ser, por ejemplo, una válvula solenoide ( 'Magnum' manufacturada por Hargraves Technology Corporation, Morrisville, NC. En una modalidad, como se muestra en la Figura 1, la válvula cero 26 es una válvula de tres vías. La válvula cero 16 podría utilizarse para muestrear el1 aire del medio ambiente para su calibración. La válvula cero 16 también podría ser utilizada para probar un conducto de gas bloqueado 12 verificando si el flujo se reanuda cuando se muestrea el aire del entorno del medio ambiente en contra del muestreo del aire expirado de un paciente por medio de la línea de muestra o el conducto de gas 12.

La válvula cero 16 es conectada con el sistema de control de flujo 120 por medio del distribuidor o tubería 17. Como es mostrado, el sistema de control de flujo 120 incluye una bomba de muestra 18, un filtro neumático 20a y un sensor de flujo 22a, todos conectados por medio del distribuidor o tubería 17, junto con el conjunto de circuitos y microprocesador para ejecutar un circuito de control de retroalimentación que garantice que la bomba de muestra 18 realiza el muestreo a una velocidad constante, típicamente en el intervalo de 100 a 250 ml/min. La bomba de muestra 18 puede ser cualquier bomba adecuada que puede ser utilizada para la transmisión fluida de los gases de admisión a través del aparato 10. El filtro neumático 20a, como es descrito en la presente descripción, es utilizado para reducir el ruido neumático (o la presión) detectado por el sensor de flujo 22a, de manera que el sistema de control de flujo 120 pueda funcionar en forma adecuada. El filtro neumático 20 podría ser un resistor, un pequeño volumen capacitativo agregado, un elemento de flujo laminar o alguna combinación de los mismos. El filtro neumático 20 es conectado por medio del distribuidor o tubería con el sensor de flujo 22 localizado corriente abajo del filtro neumático 20. El sensor de flujo 22 que podría utilizarse en modalidades de la presente invención incluye: anemómetros de cable callenté y otros ? métodos térmicos, sensores ultrasónicos (por : ejemplo, utilizando los tiempos de tránsito de los impulsos ultrasónicos que tienen un componente de dirección paralelo a la vía de flujo, sistemas de sensor de impulsiones desencadenadas, y sensores ultrasónicos de Doppler que detectan los cambios de frecuencia en el ultrasonido a medida que éste se propaga a través de un gas) , , sensores diferenciales de presión (tales como un neumo-t cómetro) , turbinas, tubos de pitot, sensores de desprendimiento de vórtice (por ejemplo, la detección de vórtices desprendidos por el elemento en la vía de flujo) , y los sensores de masa de flujo (22a, 22b, 22c) . En una modalidad específica de la presente invención, el sensor de flujo 22 es un anemómetro de superficie caliente o un sensor de flujo de aire de masa de micro-unión, tal como un sensor de serie AWM de Honey ell. Este sensor de flujo de aire de masa de micro-unión utiliza resistores sensibles a la temperatura de película delgada.

El sistema de control de flujo 120 es conectado por medio del distribuidor o tubería con un sensor de C02 24. La señal del sensor de C02 24 podría ser utilizada para medir indirectamente el C02, el 02, y la velocidad respiración del paciente. La señal de sensor de C02 24 podría ser procesada por el controlador de sistema (150) para proporcionar lecturas de respiración-por-respiración para el C02' del final de la espiración, y la frecuencia respiratoria (respiraciones/minuto) . La señal del sensor de C02 24 podría ser automáticamente procesada y ajustada para la humedad, presión barométrica y temperatura de la muestra de gas. Podrían ser proporcionadas alarmas ajustables para monitorear el nivel del C02 y la frecuencia respiratoria. Las alarmas podrían ser audibles y o podrían ser alarmas visuales u otro tipo adecuado de alarmas que adviertan al paciente o1 personal 1 médico de una condición que requiere atención. En una modalidad de la presente invención, el sensor de CQ2 24 mide el C02 con una celda analizadora infrarroja de miniatura controlada por temperatura; el 02 también podría ser medido con un sensor paramagnético (no se muestra) .

Como se muestra en la Figura 1, en una modalidad de la presente invención, el sensor de C02 24 es conectado con una conexión de bajo volumen con la válvula desviadora 26, que se localiza corriente abajo del sensor de C02 24. En una modalidad como se muestra en la Figura 1, la válvula desviadora 26 es una válvula de tres vías. Una válvula adecuada desviadora pueden ser las válvulas desviadoras disponibles a partir de Hargraves Technology Corporation, Morrisville, NC.

En una modalidad, el sensor de C02 24 es utilizado para detectar el inicio y el final de la exhalación. La muestra de gas es bombeada a través del sensor de C02 24, en donde el comienzo y el final de la fase de exhalación del paciente pueden ser detectados aproximadamente con una respuesta de señal en tiempo real. Durante la inhalación, la señal C02 es casi del 0%. A medida que el paciente comienza a exhalar, la señal C02 aumenta con rapidez. Cuando la señal C02 excede un umbral predeterminado, es determinado que la exhalación ha iniciado. Cuando la señal C02 cae por debajo de un umbral predeterminado, es determinado que la exhalación ha finalizado. Los umbrales predeterminados podrían ser diferentes para el inicio y el final de la exhalación, y podrían cambiar en una base de respiración-a-respiración o en tiempo real. Podrían ser utilizados parámetros adicionales, tales como la duración mínima, para determinar el inicio y el final de un ciclo de exhalación.

Se contempla que la mayoría de sensores infrarrojos de corriente lateral C02 con un tiempo de respuesta rápida (por ejemplo, < 30ms) pueden ser utilizados en la presente invención. Un sensor de C02 es un sensor infrarrojo no dispersivo C02 , por ejemplo, un sensor ¾ TreyMed Comet Sensor' disponible a partir de TreyMed, Inc. of Sussex, Wisconsin.

En una modalidad de la presente invención, un controlador de sistema 150 en comunicación eléctrica con el sensor de C02 24 analiza el flujo de datos que provienen de este. La comunicación entre el controlador 150 y los componentes del aparato 10 pueden ser conexiones alambradas o inalámbricas. El controlador 150 incluye generalmente una unidad de procesamiento central (CPU, por sus siglas en inglés) 160, los circuitos de soporte 170 y una memoria 180. La CPU 160 podría ser una de cualquier forma de procesador de computadora que puede ser utilizado en una instalación industrial, de consumido o médica para el procesamiento de los datos de sensor y para la ejecución de los algoritmos de control, varias acciones y sub-procesadores . La memoria 180, o medio susceptible de ser leído por computadora, podría ser una o más de una memoria disponible con rapidez, tal como una memoria de acceso aleatorio (RAM, por sus siglas en inglés) , una memoria sólo de lectura (ROM, por sus siglas en; inglés) , una memoria de tipo 'flash', un disco flexible, un disco duro, o cualquier otra forma de almacenamiento digital, local o remoto, y es típicamente acoplada con la CPU 160. Los circuitos de soporte 170 son acoplados con la CPU 160 para soportar el controlador 150 en un modo convencional. Estos circuitos incluyen el cache, abastecimientos energía, circuitos de reloj , conjuntos de circuito de entrada/salida, convertidores de analógico-a-digital , convertidores de digital-a-analógico, procesadores de señal, conjuntos de circuitos de control de válvula, conjuntos de circuitos de control de bomba, subsistemas, y similares. En donde es incluida una pantalla en el aparato, la CPU también podría estar en comunicación con la pantalla.

Cuando es detectado el C02 del final de la espiración, el controlador 150 controla la válvula desviadora 26 en función de un algoritmo predeterminado que calcula los umbrales de C02, para desviar la corriente de gas de muestra hacia el sensor de gas, de esta manera, se expone el sensor de gas de celda electroquímica que se localiza en el, circuito de recirculación corriente abajo sólo al gas del final de espiración de un paciente. El sensor de gas también podría ser de otro tipo, por ejemplo, un sensor de un estado sólido o luminiscente químico, un sensor infrarrojo.

En una modalidad específica, las muestras son tomadas del "H2S del final de la expiración" lo cual refleja la concentración del H2S en el pulmón. Entonces, las muestras del final de la espiración son correlacionadas con la concentración de sangre del gas utilizando técnicas estándares o algoritmos predeterminados por medio de un microprocesador en comunicación con el aparato. En una modalidad de la presente invención, las muestras del final de la espiración son utilizadas para calcular la concentración de sangre del sulfuro de hidrógeno en función de la concentración medida de H2S en el aire exhalado y el I conocimiento de la presión parcial del H2S en el contexto de otros gases, en el aire exhalado, el volumen de aire exhalado, la velocidad de equilibrio para el gas H2S entre la sangre en las capilaridades pulmonares y el aire en el espacio alveolar y la solubilidad del gas H2S en la sangre. En una modalidad específica, el sensor de gas es un sensor de sulfuro de hidrógeno preferiblemente capaz de detectar el sulfuro de hidrógeno en una muestra en el intervalo de 0-5000 ppb.

Una válvula desviadora 26 es montada corriente arriba de ambos del circuito de recirculación 140 y de la trayectoria de derivación 190, lo cual ventila la muestra hacia el escape (hacia el espacio) cuando el controlador 150 i detecta que el paciente no está exhalando el gas del final de la espiración. Como es ilustrado en la Figura 1, una modalidad del aparato tiene una válvula desviadora 26 que comprende una válvula de tres vías que abre hacia una vía de acceso que se encuentra en comunicación fluida con el circuito de recirculación 140 que contiene el sensor de gas 32.

El gas exhalado procede de la válvula desviadora 26 hacia el sensor de flujo 22c y la válvula de retención de entrada 40 y posteriormente, se dirige hacia el circuito de recirculación, entrando en el sensor de flujo 22b que se localiza corriente abajo de la válvula desviadora 26. El sensor de flujo 22 es un sensor de medición de flujo convencional y/o miniaturizado . Un ejemplo de este sensor es un anemómetro de superficie caliente, que se encuentra disponible a partir de Honey ell. Podrían utilizarse otros sensores de medición de flujo en el aparato según lo requiera la aplicación.

Como se muestra en la Figura 1, en una modalidad de la presente invención, podría utilizarse más de uno de los sensores de flujo en el aparato 10. Los sensores de flujo 22a y 22b son el sensor primario de flujo para el circuito de control de retroalimentación de bomba de muestra. Los i componentes redundantes, tales como el sensor de flujo 22c, junto con las válvulas adicionales 16 y 28, permiten la detección automática y el diagnóstico de las condiciones de falla de dispositivo mientras también proporcionan un medio para la calibración. Los sensores primarios de flujo 22a y 22b pueden ser comprobados por cruce en contra del sensor de flujo 22c cuando la válvula desviadora 26 se encuentra en un j estado "cambiado", lo que significa que está desviando el fl jó hacia el circuito de recirculación 140. El desajuste de flujo entre cualquiera uno del sensor primario de flujo 22a o 22b y el sensor de flujo redundante 22c podría indicar una fuga; o un problema con uno de los sensores de flujo. El sensor de flujo 22c localizado corriente abajo de la válvula desviadora 26 también puede ser utilizado para p;robar la función de la válvula desviadora 26.

En una modalidad de la presente invención, una válvula de desconexión de derivación de tres vías 28, que tiene un puerto tapado al entorno del medio ambiente < obliga a que 1 todos los gases fluyan hacia el circuito de recirculación, lo cual permite la comprobación de cruce de los sensores de flujo 22a, 22b, y 22c, cuando la bomba de recirculación 30 es apagada. El desajuste del sensor de flujo 22a, 22b, o 22c indica un problema con uno de los tres sensores de flujo o una fuga. En otras palabras, la válvula de desconexión de derivación 28 permite la comparación de todos los sensores de flujo 22a, 22b y 22c localizados en el aparato .

Los sensores de flujo 22a, 22b, y 22c podrían estar en comunicación con un controlador 150, de modo que cualquier flujo medido por los sensores es entrado al controlador 150. El controlador podría estar en comunicación por medio del alambrado eléctrico u otro medio de comunicación con el sensor de flujo 22.

En una modalidad de la presente invención, el controlador 150 procesa las señales proporcionadas por el sensor de gas 32, los sensores de flujo (22a, 22b y 22c), y el sensor de C02 para determinar la concentración de gas y los ¡parámetros de flujo, y, de manera opcional, incluye una memoria que almacena la información o los datos de concentración de gas o flujo. En una modalidad, el controlador 150 manipula los datos proporcionados por el sensor de gas 32, los sensores de flujo (22a, 22b y ¡22c) y el sensor de C02 para determinar la concentración de sulfuro de hidrógeno.

El sensor de flujo 22b es conectado, en forma fluida, con el circuito de recirculación 140. En ciertas modalidades, el circuito de recirculación es un depósito cilindrico que tiene un puerto de entrada para el flujo de entrada de gas, tal como la respiración, y un puerto de salida para el escape de la respiración. El gas j exhalado procede del sensor de flujo 22b a través del resto del circuito de recirculación, y podría salir a través de la válvula de retención de salida 50 cuando un nuevo flujo de muestra entra en el circuito de recirculación. Como se muestra en la Figura 1, el circuito de recirculación podría incluir uno o más sensores de flujo 22b, la bomba de recirculación 30, uno o más filtros neumáticos 20 y uno o más sensores de gas 32 cada uno conectado por medio de una vía de acceso de tubería o distribuidor.

¦ Como se muestra en la Figura 1, el circuito de recirculación se encuentra en comunicación de flujjo con la bomba de recirculación 30. La bomba de recirculación 30 mantiene una velocidad de flujo constante a través de un circuito de control de retroalimentación, que se ejecuta en el controlador 150, que utiliza el sensor de flujo 22b como una señal de entrada.

En operación, la muestra de la respiración del final de la espiración, es empujada hacia el circuito de recirculación 140 por medio de la bomba de muestra 18 cuando la válvula desviadora 26 se encuentra en el estado "cambiado" . Dentro del circuito de recirculación, la muestra de gas del final de la espiración es transportada por medio de la bomba de recirculación 30 hacia la proximidad del sensor de gas. El sensor de gas se encuentra en comunicación de flujo con la respiración del final de la espiración del paciente .

Las bombas adecuadas de recirculación 30 incluyen aunque no se limitan a, un ventilador o una bomba de aire. El circuito de recirculación o sensor podrían ser calentados para conseguir un entorno óptimo o conocido de detección de gas. El sensor de gas es elegido a partir de materiales conocidos diseñados con el propósito de medir los gases, los vapores exhalados, tales como aunque no se limitan a, el sulfuro de hidrógeno, el monóxido de carbono y el óxido nítrico.

Cuando es introducida una nueva muestra de gas del final de la espiración en el circuito de recirculación, previamente a la recirculación de gas y o el gas de exceso dentro del circuito es escapado a través de la válvula de retención de salida 50 y entonces, finalmente pasa a través del puerto de escape 60.

Los componentes respiratorios expirados que podrían ser .detectados y/o analizados utilizando las modalidades de acuerdo con la presente invención incluyen uno o más de los siguientes: oxígeno, dióxido de carbono, monóxido de carbono, hidrógeno, óxido nítrico, compuestos orgánicos, tales como compuestos orgánicos volátiles (que incluyen acetonas (tales como la acetona) , aldehidos (tales como el acetaldehído) , alcanos (tales como etano y pentano) ) , compuestos que contienen nitrógeno, tales como amoniaco, compuestos que contienen azufre (tales como sulfuro de hidrógeno) , e hidrógeno. En una modalidad específica de la presente invención, el sensor de gas podría ser un sensor de sulfuro de hidrógeno, un sensor de oxígeno, un sensor de dióxido de carbono, o un sensor de monóxido de carbono. En una modalidad específica, el sensor de gas 32 es un sensor de Celda de Combustible de H2S o CO .

En una modalidad específica de la presente invención, la concentración de sulfuro de hidrógeno del flujo de exhalación es medida. Mientras el sulfuro de hidrógeno es actualmente medido en la celda electroquímica, también podría ser' medido a través de medios alternos, tales como la cromatografía de gas o utilizando las propiedades espectrales del gas de sulfuro de hidrógeno (la absorción de la luz ultravioleta) .

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a un método que monitorea en forma continua, en tiempo real, la medición de la concentración exhalada de H2S que , es medida mediante un sensor de gas de celda electroquímica. Ciertos sensores de gas de celda electroquímica son excelentes para detectar bajas concentraciones de partes-por-millón. Los sensores de celda electroquímica dependen de una reacción química irreversible para la medición. Estos contienen un electrólito que reacciona con un gas específico, produciendo una señal de salida que es proporcional a la cantidad de gas presente. En una modalidad específica de la presente invención, los sensores de celda electroquímica son utilizados para los gases, tales como el monóxido de carbono, el sulfuro de hidrógeno, el dióxido de carbono y/o el óxido nítrico.

Sin embargo, las celdas electroquímicas típicamente pres'entan un tiempo de respuesta muy largo para producir una señal. Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, el gas de la nariz y/o boca del paciente es muestreado, en forma continua.

Algunos sensores electroquímicos requieren un flujo constante de gas a través de la superficie de detección. Debido a que el aparato 10 introduce nuevas muestras de gas exhalado al sensor de manera intermitente (sólo durante la exhalación) , el sensor podría residir en el circuito de recirculación de gas 140. El aparato además incluye un controlador de flujo de recirculación 200 que contiene el sensor de flujo 22b, la bomba 30 y el filtro 20b, para proporcionar un flujo constante de gas a través de la superficie de detección. La bomba de recirculación de gas podría ser localizada dentro del circuito de recirculación o cámara de volumen.

El sensor de gas 32 reside en el circuito de recirculación de gas corriente abajo de la bomba de recirculación 30 y el filtro neumático, como se muestra en la Figura 1. En una modalidad, el sensor de gas 32 es un sensor de sulfuro de hidrógeno. La posición del sensor dentro del circuito de recirculación también es importante, puesto que tiene que ser constante la velocidad de flujo de gas a través del sensor o a través de la superficie de detección.

' De acuerdo con una o más modalidades, el volumen total de la muestra en el circuito de recirculación es aproximadamente de 5 a 10 mi de volumen. El volumen total de la muestra en el aparato 10 puede variar dependiendo que tanta cantidad de la muestra del final de la espiración se desee "capturar" en el circuito de recirculación. Por ejemplo, si un paciente está respirando a 12 respiraciones/minuto, la relación I:E es de 1:2, y la velocidad de flujo de entrada es de 250 ml/min, aproximadamente 14 mL del flujo de muestra de entrada por respiración será el gas exhalado, una porción de la cual es el gas de exhalación del final de la espiración.

El volumen total de la muestra en el circuito de recirculación podría ser ajustable junto con la velocidad de flujo de la bomba de recirculación de gas 30. Cada vez que ocurre una exhalación y una nueva muestra de gas es dirigida hacia el sensor de gas 32, la muestra de gas que, reside a partir de la exhalación previa, junto con el volumen de gas exceso, es escapada a través de una válvula de retención de salida 50 y el puerto de escape 60, hacia el medio ambiente. i Los algoritmos de software en tiempo reál que se ejecutan en un controlador 150 controlan la bomba principal de muestra 18, la bomba de muestra de recirculación 30 y la válvula desviadora 26. Estos algoritmos también monitorean el sensor de C02 a una alta velocidad de muestreo y determinan cuándo adquirir datos del sensor de gas, por ejemplo, la celda electroquímica de H2S . Los datos adquiridos de la celda podrían ser ejecutados a través de algoritmos de procesamiento de señal para proporcionar una señal suave que filtre el ruido, así como también, para detectar los picos.

El gas del final de la espiración viaja hacia el sensor de gas 32 localizado en el circuito de recirculación 140.' Cuando es detectado el final de la exhalación o la fase del final de la espiración, la válvula desviadora 26 es cambiada por el controlador 150, de manera que la muestra de gas 140 deriva el sensor de gas de celda electroquímica 32 por medio de la trayectoria de derivación 190 y hace que escape hacia afuera del dispositivo a través del puerto de escape 60.

El aparato además podría comprender un controlador de sistema 150 adaptado para interpretar las señales de los sensores y transductores, y el conjunto de circuitos para proporcionar la posición de cero y la calibración de los sensores y transductores, y el conjunto de circuitos proporciona el procesamiento adicional de las señales enviadas al módulo de computación (tal como un circuito analógico-a-digital , el promedio de la señal, o el: conjunto de circuitos de reducción de ruido) y el conector eléctrico que transmite las señales de los mismos a un módulo de computación.

Software En operación, el controlador de sistema 150 permite la recolección y retroalimentación de datos de los respectivos sistemas, tales como el sistema de manejo de agua 100, el sistema de control de flujo 120, el circuito de recirculación 140 y los subcomponentes de estos sistemas para optimizar el rendimiento del aparato 10. En una o más modalidades, el aparato es capaz de visualizar valores o formas de onda en una pantalla de interfaz usuario, tal como el H2S, el H2S del final de la espiración, el C02, el C02 del final de la espiración y la frecuencia respiratoria. Cuando son ejecutadas las rutinas de software por medio de la CPU, y cuando se encuentran en combinación con el conjunto de circuitos de entrada salida, estas transforman la CEU en una computadora de uso específico (controlador) 150. Las rutinas de software también podrían ser almacenadas y/o ejecutadas por un segundo controlador (no se muestra) que es localizado en forma remota del aparato 10.

Puede ser proporcionado un programa de aplicación de software, que puede ser ejecutado por la CPU, para procesar las señales de entrada de los sensores a fin de calcular las velocidades de flujo, los volúmenes de flujo, el consumo de oxígeno, la producción de dióxido de carbono, otros parámetros metabólicos, la frecuencia respiratoria, el óxido nítrico del final de la espiración, el sulfuro de hidrógeno del final de la espiración, el oxígeno del final de la espiración, el dióxido de carbono del final de la espiración, el óxido nítrico del final de la espiración, el flujo pico, el volumen muy pequeño, el cociente aritmético respiratorio (RQ, por sus siglas en inglés) , el equivalente ventilatorio (VEQ, por sus siglas en inglés) , u otros parámetros respiratorios .

En una modalidad de la presente invención, el aparato de monitoreo de la concentración de gas del final de la espiración podría utilizarse como un ensayo analítico del fármaco para medir, visualizar y guardar en tiempo real, la concentración de sulfuro de hidrógeno del final de la espiración durante la administración de los compuestos que contiene sulfuro y los compuestos que liberan sulfuro. Un compuesto que contiene sulfuro es definido como un compuesto que contiene azufre en su estado de valencia -2, ya sea como H2S o como una sal del mismo (por ejemplo, NaHS, N9.2S, etc.) que podría ser convenientemente administrado a los pacientes. Un compuesto de liberación de sulfuro es definido como un compuesto que podría liberar el azufre en su estado de valencia -2, ya sea como H2S o como una sal del mismo (por ejemplo, NaHS, Na2S, etc.) que podría ser convenientemente administrado a los pacientes.

Se contempla que los datos acumulados por medio del aparato de monitoreo de la concentración de gas del final de la espiración de la presente invención podrían utilizarse para guiar futuros estudios de investigación y clínicos y para ayudar en las decisiones futuras de seguridad tomadas por el personal médico o por las agencias normativas gubernamentales, por ejemplo, la Administración de Alimentación y Fármacos de los Estados Unidos.

Se contempla que una modalidad de la presente invención podría servir como un monitor de seguridad, que proporciona una advertencia audiovisual al practicante médico o doctor cuando una o más de las concentraciones de gas del final de la espiración de un paciente, por ejemplo, sulfuro de hidrógeno, avanzan fuera de los umbrales de alarma establecidos por el practicante médico o doctor. Las alarmas son establecidas para notificar al doctor cuando las respiraciones no son detectadas, así como también cuando el ETH2S medido excede un umbral establecido de alarma.

El dispositivo es capaz de registrar los datos en tiempo real mientras se realiza la medición de un paciente. Estos datos son registrados en la memoria interna del dispositivo, o en un dispositivo externo, tal como üna unidad de memoria 'flash' . Los datos también podrían ser exportados, j de modo que pueden ser recolectados por medio de un dispositivo externo a través de un medio de comunicación en serie, USB, Ethernet, u otro medio de comunicación. Los datos incluyen instantáneas de lo que está siendo visualizado en la pantalla de interfaz de usuario, así como también datos en tiempo real de los sensores (procesados o sin procesar) , la información de alarma, el modo actual de operación, la información de calibración, u otra información interna o de diagnóstico. De acuerdo con modalidades de la presente invención, los datos de un paciente particular son almacenados, de modo que podrían ser tomadas ¡múltiples muestras a través de un periodo extendido de tiempo.

Los datos recolectados de C02 podrían ser procesados para calcular y dar salida a los parámetros respiratorios del sistema respiratorio, tal como la frecuencia respiratoria, el C02 del final de la espiración, y para determinar cuándo la válvula desviadora debe estar en el modo "cambiado" . La respiración muestreada del final de la espiración es procesada por los sensores de sulfuro de hidrógeno para calcular la concentración del sulfuro de hidrógeno contenido en la misma.

En una o más modalidades de la presente invención, podrían ser establecidas alarmas altas y bajas para concentraciones específicas de la concentración medida de gas por medio del usuario, y los ajustes podrían ser almacenados en una memoria no volátil, de modo que no tengan que ser reajustados la siguiente ocasión que sea utilizado el aparato 10. ;En una modalidad, un controlador 150 podría ser ! conectado con una computadora externa por medio de un puerto en serie que . proporciona todas las mediciones en un formato simple para la recolección por medio de la computadora externa. El puerto de serie podría proporcionar datos simples formateados ASCII que pueden ser recibidos utilizando cualquier software de comunicaciones y pueden ser importados con facilidad hacia una hoja de cálculo para su cálculo.

En modalidades específicas, las alertas podrían ser generadas para la presión parcial, la concentración del final de la espiración, o el índice derivado de H2S, C02, y/o la velocidad de respiración. Los valores mínimo y máximo del umbral para cada uno de estos parámetros son establécidos por el usuario o son predeterminados. Puesto que la presión parcial, la concentración del final de la espiración, o el índice derivado de H2S, C02, y/o la velocidad de respiración son determinados, estos son comparados con los umbrales establecidos. Los valores muestreados que caen por debajo de su respectivo umbral mínimo o exceden su respectivo umbral máximo activan una alerta. En forma similar, el monitoreo y las alertas para otros parámetros también se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Modos de Muestreo El muestreo es definido como cualquier 'medio de unión del gas en contacto con el aparato de monitoreo del final de la espiración 10.

El aparato de monitoreo de gas del final de la espiración es capaz de funcionar en modos múltiples: el modo de muestreo continuo o modo de muestreo de "cambio" del final de la espiración. Cuando se calibra el aparato, es utilizado el muestreo continuo.

Muestreo Continuo El dispositivo también podría operar en un modo continuo cuando se realiza el muestreo del paciente, mientras que el tiempo de exhalación del final de la espiración es integrado utilizando el sensor de C02. En el modo continuo, todo el flujo de muestra del paciente, en lugar sólo de la porción del final de la espiración, es desviado hacia el circuito de recirculación 140 en comunicación fluida con el sensor de gas 32, por ejemplo, el sensor de gas H2S . La lectura resultante del gas endógeno, por ejemplo, la concentración del H2S, puede ser corregida en función de la relación calculada I:E a fin de proporcionar el pico exhalado o el H2S del final de la espiración utilizando un algoritmo de software.

Cuando las respiraciones no son detectadas durante un periodo de tiempo (que es determinado por un algoritmo de software que monitorea el sensor de C02) un algoritmo de software podría determinar que la cámara de la muestra de gas o el circuito de recirculación tienen que ser descargados, en este punto, el dispositivo entra automáticamente en el modo de muestreo continuo. Una vez que es detectado un C02 adecuado, el algoritmo de software determinará que el paciente está respirando una vez más y el dispositivo podría revertirse automáticamente hacia el modo de muestreo del final de la expiración "cambiado" . Cuando se opera en el modo continuo, el circuito de recirculación no es necesario.

Se ha determinado que los procedimientos de ensayo de ¡base sanguínea no son factibles para la medición del sulfuro de hidrógeno. Los sensores H2S son sensores electroquímicos de respuesta lenta que consumen moléculas de gas H2S en forma continua. Esta invención utiliza la señal C02 del paciente para determinar cuándo está ocurriendo la exhalación, permitiendo el enriquecimiento selectivo del gas exhalado alrededor del sensor electroquímico H2S.

El flujo de gas de recirculación a través o alrededor de la superficie del sensor H2S satisface los requerimientos de velocidad de flujo del sensor electroquímico. En adición, la colocación adecuada del sensor dentro del circuito de recirculación garantiza que permanezca constante la velocidad de flujo por medio o a través de la superficie del sensor electroquímico.

Cuando no son detectadas respiraciones exhaladas durante un periodo predeterminado de tiempo, por ejemplo, 30 segundos, o el sistema ya no se encuentra más conectado con el paciente por ejemplo, cuando el aparato está reiniciando, el circuito de recirculación es descargado al tener el sensor expuesto al gas ambiental del medio ambiente.

Calibración El aparato de monitoreo de gas del final de la espiración 10 tiene que ser calibrado según se requiera, lo cual podría ser realizado mediante el muestreo de un gas de composición conocida en el aparato de monitoreo de gas del final de la espiración 10. Un recipiente lleno con gas podría ser proporcionado para este propósito. También es importante purgar el dispositivo de muestreo después del uso para descargar la humedad de acceso u otros componentes . La purga podría ser realizada, por ejemplo, mediante el muestreo del aire: médico seco o el aire del medio ambiente 'hacia el aparato de monitoreo de gas del final de la espiración 10. En este sistema, podrían ser realizadas las dos funciones de calibración y purga en una etapa única. En forma alterna, el gas de calibración y el gas de purga podrían ser diferentes, y las dos funciones son efectuadas en etapas separadas. Ciertos tipos de analizadores son más estables y requieren una menor calibración que otros. Un algoritmo que se ejecuta en el controlador 150 podría monitorear el estado del aparato 10 para determinar cuándo se necesita la calibración De acuerdo con una o más modalidades, antes del uso del paciente, es calibrado el aparato de monitoreo del final de la espiración, y en particular, el sensor de gas 32. Esto es conseguido mediante el muestreo de un gas de composición conocida en el dispositivo. Un depósito de este gas es proporcionado para este propósito. El aparato 10 también podría realizar el muestreo del medio ambiente para obtener una fuente de 0 ppb para la calibración.

En modalidades específicas, existe una calibración de 2-puntos para el aparato 10. El primer punto es el cero, la salida del sensor en la cual la concentración del gas es de 0 ppb de H2S y del 0% de C02. El segundo punto es la extensión, que es idealmente obtenida en el punto por encima de la medición esperada más alta. Un punto de ejemplo de extensión se encuentra en 5000 ppb de H2S y el 12% de C02. La salida del sensor es lineal entre los dos puntos, o se ajusta a una curva que es conocida o medida. El dispositivo es calibrado en intervalos regulares de tiempo. El dispositivo también podría intentar la detección cuando es necesaria la calibración, por ejemplo, cuando no sean detectadas respiraciones o alientos y el sensor está midiendo por encima o por debajo de 0 ppb, el dispositivo podría incitar al usuario para realizar la calibración.

Algunos o todos los aspectos de la calibración podrían ser automatizados, mientras algunos aspectos de la calibración podrían requerir qüe el usuario tome acción, tal como1 que conecte el H2S o el gas de calibración C02. El dispositivo tiene válvulas adicionales de cero 16 que pueden ser automáticamente accionadas por los algoritmos de software que controlan la calibración. La ejecución de estos algoritmos de calibración podría ser activada, en forma automática. i El sensor de flujo de muestra 22a podría ser calibrado utilizando un sensor externo de flujo, midiendo el flujo de entrada o salida. El sensor de flujo de recírculación 22b podría ser calibrado cambiando la válvula desviadora 26 al modo de derivación, y removiendo el tapón de la válvula de desconexión de derivación 28, de modo que cuando la válvula de desconexión de derivación 28 es cambiada al modo de derivación, la bomba de recirculación 30 jala entonces el aire ambiental a través de la válvula de desconexión de derivación 28. Corriente arriba del puerto ambiental (cuando es destapado) de la válvula 28 puede ser utilizado un sensor externo de flujo como una referencia para calibrar el sensor de flujo 22b.

Después de la calibración, es tomada una muestra del aliento expirado. Finalmente, después del uso del paciente, el sistema muestrea el aire ambiental para purgar las vías neumáticas a fin de evitar que los contaminantes se acumulen en el aparato 10. Esto también podría ser conseguido al proporcionar un gas de una composición conocida para el muestreo, tal como un aire seco puro, y podría ser ;combinado con una etapa de calibración.

Una o más modalidades de la presente invención proporcionan un método para el monitoreo de los niveles exhalados de sulfuro de hidrógeno en los pacientes antes, durante y después que sea proporcionada la administración de los compuestos terapéuticos de liberación de sulfuro o los compuestos que contienen sulfuro. El sulfuro es definido como azufre en su estado de valencia -2, ya sea como H2S o como una sal del mismo (por ejemplo, NaHS , Na2S, etc.) que podría ser convenientemente administrado los pacientes. Una o más modalidades de la presente invención proporcionan un método para la medición del sulfuro de hidrógeno exhalado que podría servir como un posible marcador de seguridad para ensayos clínicos futuros que involucran el sulfuro y los componentes de liberación de sulfuro.

Uso del Aparato para el Monitoreo de Gas H2S Una aplicación específica del aparato mostrado en la Figura 1 puede ser para el monitoreo del gas. Del mismo modo que con los métodos descritos con anterioridad, el aparato recibe el aliento exhalado de un sujeto y el aparato mide la concentración de uno o más componentes en el aliento exhalado, que incluyen el H2S . Como se observa con anterioridad, es deseable la calibración del aparato antes de la toma de una muestra del aliento expirado.

El paciente es instruido para efectuar una respiración normal tidal que es muestreada por medio de la línea de muestra o el colector de respiración para varias respiraciones. El muestreo continuo a través de múltiples respiraciones recolectadas por el método de corriente lateral es preferible. En una modalidad de la presente invención, las muestras son recolectadas a través de una línea de ;muestra o el conducto de gas 12 que podría ser conectado con un adaptador en el extremo próximo de un colector de respiración y pueden ser extraídas a través de una tubería revestida con teflón hacia el aparato 10, que tiene uno o más sénsores de gas 32.

El aliento expirado viaja a través del filtro de agua y/o la trampa y/o el filtro de materia particulada 14 y la válvula cero 16 hacia la bomba de muestra 18. En operación, la bomba de muestra 18 provoca que la muestra de gas del paciente (no se muestra) viaje a través de la misma en una dirección corriente abajo hacia el sensor de C02 24. Durante el bombeo, el flujo dentro del aparato es monitoreado con : los sensores de flujo (22a, 22b, 22c) . El aliento exhalado viaja hacia el circuito de recirculación 140, que tiene un sensor de gas 32 por medio de la válvula desviadora 26. ,La muestra de gas es bombeada a través del sensor de C02 ,24, en donde puede ser detectado el comienzo y el finál de una fase de exhalación del paciente con casi una respuesta de señal en tiempo real. El controlador 150 se comunica con el sensor de C02 24 y analiza el flujo de datos que proviene de este. Durante la inhalación, la señal C02 en el sensor de C02 24 es casi del 0%. A medida que el paciente comienza a exhalar, la señal C02 aumenta con rapidez. Cuando la señal C02 excede un umbral predeterminado, es determinado que la exhalación del final de la espiración ha iniciado. Para comenzar el proceso de muestreo del final de la espiración cuando el C02 del final de la espiración es detectado en función de un algoritmo predeterminado que calcula y monitorea el C02 , el controlador 150 transmite una señal para abrir la válvula desviadora 26 hacia el circuito de recirculación que desvía en la corriente de gas de muestra hacia el ] sensor de gas, de esta manera, se expone el sensor de gas de celda electroquímica 32, por ejemplo, el sensor H2S, sólo al gas del final de la espiración. Entonces, la muestra del final de la espiración recircula por medio o a través del sensor H2S dentro del circuito de recirculación 140. La bomba de recirculación 30, localizada dentro del circuito de recirculación, proporciona un flujo constante de gas del final de la espiración a través del sensor H2S .

Cuando la señal C02 cae por debajo de un umbral predeterminado, es determinado que la exhalación ha finalizado, el controlador 150 transmite una señal para cambiar la válvula desviadora 26, de manera que el circuito de recirculación es derivado por medio de la trayectoria de derivación 190 y la corriente de gas de muestra es dejada escapar hacia el entorno del medio ambiente a través del puerto de escape 60. Cada vez que una nueva muestra del final de la espiración es detectada y desviada hacia el circuito de recirculación 140, la muestra previa del final de la espiración sale del circuito de recirculación 140, junto con el exceso del nuevo volumen de gas de muestra, a través de la válvula de retención de salida 50, a través del puerto de escape 60, hacia el entorno de medio ambiente.

Un convertidor de analógico-a-digital podría utilizarse para medir y procesar los datos del sensor de gas, así como también para archivar los datos en una fuente de memoria. El software dentro de un controlador 150 podría utilizarse para procesar los datos además de generar los parámetros de suma y los valores para cuantificar las mediciones de sulfuro exhalado.

La Figura 2 muestra una representación gráfica de un muestreo del aliento expirado que representa el enriquecimiento de la señal H2S utilizando el aparato y método de la presente invención. La representación gráfica refleja el registro de los datos obtenidos a partir del aparato utilizando un pulmón artificial. El contenido medido del H2S en el aliento exhalado es mostrado en el primer canal (el tercio superior de la gráfica) . El segundo canal (el tercio medio de la gráfica) es un indicador del accionamiento del interruptor de base C02. El tercer canal (el tercio inferior de la gráfica) es el patrón oscilatorio C02 con cada ciclo respiratorio. Cuando el aparato primero es conectado con el pulmón de prueba (la primera marca de evento vertical) , un patrón del C02 oscilatorio y el H2S elevado y exhalado es observado en comparación con el intervalo precedente de tiempo cuando el aparato fue desconectado y se realizó el muestreo del aire del medio ambiente. La segunda marca de evento vertical es el cambio en el comando de computadora para el dispositivo permitiendo el cambio de base C02,| por medio de lo cual, es observada una señal de onda cuadrada en el segundo canal, que indica el cambio del encendido/apagado. La introducción del cambio mejora la captura de la respiración del final de la espiración y como resultado, aumenta la señal H2S . La tercera marca de evento vertical es la desconexión del aparato, en este punto, se detienen las oscilaciones del C02, el cambio se detiene y el HS medido regresa a la lectura del aire del medio ambiente. La traza superior es la señal H2S, la traza intermedia es el encendido/apagado de la válvula de tres vías, y la traza inferior es la señal C02. La primera mitad de los datos fue recolectada con el dispositivo en el modo continuo (se observa que la posición de la válvula de tres vías es mantenida constante) . La segunda mitad de los datos fue recolectada en el modo de cambio, se observa la conexión de la válvula desviadora 26 en sincronía con la señal C02 y el enriquecimiento de la señal H2S.

En una modalidad de la presente invención, el aparato 10 es utilizado para medir la concentración de gas H2S ; en el aire exhalado, en donde la medición de sulfuro exhalado podría ser subsiguientemente utilizada por el practicante médico en el diagnóstico de una enfermedad. En otra modalidad, el aparato 10 es utilizado para detectar las alteraciones en los niveles del sulfuro endógeno que podrían ser indicativos de la presencia de un estado de enfermedad o progresión de la enfermedad.

En una modalidad de la presente invención, el aparato 10 es utilizado para medir la concentración de gas H2S exhalado en un individuo, en donde la medición de sulfuro exhalado podría ser subsiguientemente utilizada por un practicante médico para monitorear la respuesta a la administración del medicamento designado para incrementar los niveles de sangre del sulfuro. En una modalidad específica, el aparato 10 es utilizado para medir y monitorear la concentración de gas H2S exhalado en un individuo a quien está siendo administrada una terapia de sulfuro parenteral .

El aparato 10 podría utilizarse en combinación con la administración del medicamento que es designada para incrementar los niveles de sangre del sulfuro en donde el conocimiento del sulfuro exhalado guía la administración del medicamento con el propósito de evitar la administración de una cantidad que es excesiva y potencialmente insegura.

El aparato 10 podría utilizarse en combinación con la administración del medicamento que es designada para incrementar los niveles de sangre del sulfuro en donde el conocimiento de los niveles de sulfuro exhalado guía la administración y el ajuste de la dosis del medicamento para conseguir una cantidad terapéutica segura del medicamento. Por ejemplo, la dosis terapéutica de medicamento podrían ser incrementadas si el nivel medido del gas exhalado se encuentra por debajo del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado; la dosis terapéutica de medicamento podría ser disminuida si el nivel medido del gas exhalado se encuentra por encima del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado; o la dosis terapéutica de medicamento será mantenida si el nivel medido del gas exhalado cae dentro del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención, cuando es administrada a un mamífero, de preferencia, un humano, que es suficiente para efectuar un tratamiento, como es definido más adelante, de una enfermedad o condición en el mamífero, de preferencia, un humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la condición y su severidad, del modo de administración y de la ¡ edad del mamífero que será tratado, aunque puede ser determinada en forma rutinaria por una persona de experiencia ordinaria en la técnica que ha considerado su propio conocimiento y esta descripción .

El "tratar" o "tratamiento" como es utilizado en la presente cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, de preferencia, un humano, que tiene la enfermedad o condición de interés, e incluye: (i) evitar que ocurra la enfermedad o condición en un mamífero, en particular, cuando este mamífero es predispuesto a la condición aunque todavía no ha sido diagnosticadb que la tiene; (ii) impedir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; (iii) liberar la enfermedad o condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o condición; o (iv) liberar los síntomas que se originan de la enfermedad o condición. Como se utilizan en la presente, los términos "enfermedad" y "condición" podrían utilizarse de manera intercambiada o podría ser diferentes porque la enfermedad o condición particular no podría tener ¡un agente causante conocido (de modo que la etiología todavía no ha sido desarrollada) y por lo tanto, todavía no es reconocida como una enfermedad sino sólo como una condición o síndrome indeseable, en donde un conjunto más o menos específico de síntomas ha sido identificado por los doctores.

En una modalidad, el aparato 10 podría ser configurado, de manera que la información de salida del aparato 10 puede convertirse en los comandos de entrada para la comunicación con una bomba de infusión a fin de administrar un medicamento que es designado para incrementar los niveles de sangre del sulfuro. En una ¡modalidad específica, el aparato 10 controla la administración del medicamento utilizando circuitos de retroalimentación diseñado para mantener la administración segura y eficaz del medicamento .

En una modalidad, el aparato 10 podría utilizarse para medir las concentraciones de gas del final de la espiración en el aliento exhalado de los pacientes humanos sometidos al incremento de las dosis de medicamentos en estudios de seguridad y tolerancia de humanos, por ejemplo, como es requerido por la Administración de Alimento y Fármacos de los Estados Unidos.

En otra modalidad, el aparato 10 podría utilizarse para medir las concentraciones de H2S en el aliento exhalado de los pacientes humanos sometidos al incremento en las dosis de sulfuro de sodio en estudios de seguridad y tolerancia de fase I en humanos .

En otra modalidad, el aparato 10 es capaz de detectar 1-5000 ppb de sulfuro de hidrógeno en el aliento exhalado.

En otra modalidad, un intervalo predeterminado de 1-50 ppb de sulfuro de hidrógeno en el aliento exhalado podría ser establecido en el aparato 10 como la cantidad normalmente presente en el aliento exhalado de los sujetos humanos saludables .

En otra modalidad, un intervalo predeterminado de 100-800 ppb de sulfuro de hidrógeno en el aliento exhalado podría ser establecido en el aparato 10 como la cantidad asociada con rendimientos eficaces en el tratamiento de enfermedades .

En otra modalidad, una alarma visible o audible que puede ser programada por el usuario es establecida en el aparato 10 cuando la cantidad detectada de sulfuro de hidrógeno en el aliento exhalado iguala o excede un valor considerado como posiblemente inseguro, por ejemplo, 1000 ppm , En otra modalidad, el aparato 10 es capaz de calcular los niveles de sangre o plasma del sulfuro de hidrógeno en función de la fracción exhalado observada y otros parámetros fisiológicos (la frecuencia respiratoria, la temperatura del cuerpo) .

La referencia a través de esta descripción a "una modalidad", "ciertas modalidades", "una o más modalidades" o "una modalidad" significa que una característica, estructura, material particular, o característica descrita en conexión con la modalidad es incluida al menos en una modalidad de la invención. De esta manera, las apariencias de las frases tales como "en una o más modalidades" , "en ciertas modalidades", "en una modalidad" o "en una modalidad" en varios lugares a través de toda esta descripción no necesariamente se refieren a la misma modalidad de la invención. Además, las configuraciones, estructuras, materiales particulares o características podrían ser combinadas en cualquier modo adecuado en una o más modalidades.

Aunque la invención en la presente ha sido descrita con referencia a las modalidades particulares, será, entendido que estas modalidades son simplemente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Será aparente para aquellas personas expertas en la técnica que varias modificaciones y variaciones pueden ser realizadas al método y al aparato de la presente invención sin apartarse de su espíritu y alcance de la invención. De esta manera, se pretende que la presente invención incluye modificaciones y variaciones que se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la 1 práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un aparato de monitoreo de gas del final de la espiración para el monitoreo de gas en el aliento exhalado de un mamífero, caracterizado porque comprende: un conducto de gas configurado para la comunicación fluida con el aliento exhalado de un mamífero; una válvula desviadora en comunicación fluida con el conducto de gas, en donde la válvula desviadora controla el flujo de gas hacía un sensor de gas corriente abajo de la válvula desviadora; un sensor de C02 corriente arriba de la válvula desviadora en comunicación con un controlador que determinan los niveles de C02 en el aliento exhalado de un mamífero para determinar cuándo la válvula desviadora debe dirigir el flujo de gas hacia el sensor de gas; y un circuito de recirculación corriente abajo de la válvula desviadora que proporciona un flujo continuo de gas al sensor de gas .

2. El aparato de monitoreo de gas del final de la espiración de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sensor de gas es un sensor de gas de sulfuro de hidrógeno, un sensor de gas de monóxido de carbono, un sensor de gas de dióxido de carbono, un sensor de gas de hidrógeno, un sensor de gas de óxido nítr¡ico, o un sensor de gas de dióxido de nitrógeno.

3. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende: una computadora acoplada, en forma operativa, con el componente de sensor de gas; un componente de memoria acoplado, en forma operativa, con, la computadora; una base de datos almacenada dentro del componente de memoria .

4. El aparato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la computadora es configurada para calcular y recolectar datos acumulativos sobre la cantidad de gas exhalado por el mamífero.

5. El aparato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el gas exhalado es sulfuro de hidrógeno del final de la espiración, monóxido de carbono del final de la espiración, dióxido de carbono del final de la espiración, hidrógeno del final de la espiración, óxido nítrico del final de la espiración, o dióxido de nitrógeno del final de la espiración.

6. El aparato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la computadora es capaz de proporcionar información que alerta al usuario de la computadora de una desviación significante ' de las concentraciones de gas exhalado de los niveles 57 predeterminados de gas exhalado.

7. El aparato de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la concentración de gas exhalado es la concentración de sulfuro de hidrógeno del final de la espiración, la concentración de monóxido de carbono del final de la espiración, la concentración de dióxido de carbono del final de la espiración, la concentración de hidrógeno del final de la espiración, la concentración de óxido nítrico del final de la espiración, o la concentración de dióxido de nitrógeno del final de la espiración.

8. Un aparato de monitoreo de gas del final de la espiración para el monitoreo de un gas de sulfuro de hidrógeno en el aliento exhalado de un mamífero, caracterizado porque comprende: un conducto de gas configurado para la comunicación fluida con el aliento exhalado de un mamífero; una válvula desviadora en comunicación fluida con el conducto de gas, en donde la válvula desviadora controla el flujo de aliento exhalado hacia un sensor de gas de sulfuro de hidrógeno corriente abajo de la válvula desviadora; un sensor de C02 corriente arriba de la válvula desviadora que denota el comienzo y el final del ciclo de exhalación en comunicación con un controlador que determina los 'niveles de gas del final de la espiración en el aliento exhalado de un mamífero para determinar cuándo la válvula desviadora tiene que dirigir el flujo de gas del final de la espiración hacia el sensor de gas; y un circuito de recirculación corriente abajo de la válvula desviadora que proporciona un flujo continuo de gas del gas del final de la espiración hacia el sensor de gas de sulfuro de hidrógeno; y los sensores de gas de sulfuro de hidrógeno son localizados en el circuito de recirculación.

9. Un método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero, caracterizado porque comprende : recolectar el aliento exhalado de un mamífero; determinar el nivel predeterminado del C02 del final de la espiración en el aliento exhalado; dirigir el flujo de gas hacia un sensor de gas en función de la detección del nivel predeterminado del C02 del final de la espiración; recircular, de manera opcional, el gas exhalado que proporciona un flujo continuo de gas al sensor de gas; y determinar el nivel del gas exhalado en el aliento exhalado .

; 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el gas exhalado es sulfuro de hidrógeno del final de la espiración, monóxido de carbono del final de la espiración, dióxido de carbono del final de la espiración, hidrógeno del final de la espiración, óxido nítrico del final de la espiración, o dióxido de nitrógeno del final de la espiración.

11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende la etapa de indexación del gas exhalado con el C02 del final de la espiración.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, ' caracterizado porque el gas exhalado es sulfuro de hidrógeno, monóxido de carbono, hidrógeno, óxido nítrico o dióxido de nitrógeno.

13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende recolectar los datos acumulativos sobre una cantidad del gas del final de la espiración exhalado por. el mamífero.

14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende el muestreo del aliento exhalado de un mamífero en un modo continuo.

15. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende el muestreo del aliento exhalado de un mamífero en un modo periódico.

16. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque 1 además comprende la etapa de transmisión de los datos que se originan a partir del análisis de gas del aliento del mamífero hacia una unidad de procesamiento de datos.

17. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la unidad de procesamiento de datos incluye a una computadora acoplada, en forma operativa, con uno o más del componente de sensor de gas; un componente de memoria acoplado, en forma operativa, con la computadora; una base de datos almacenada dentro del componente de memoria .

18. Un método para el monitoreo de un gas en el aliento exhalado de un mamífero, caracterizado porque comprende : administrar una dosis terapéutica de un compuesto que contiene sulfuro al mamífero para incrementar lo,s niveles de sangre del sulfuro; recolectar el aliento exhalado de un mamífero; determinar el nivel del gas exhalado en el aliento exhalado; y comparar el nivel del gas exhalado en el aliento exhalado con un intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque además comprende: a) incrementar la dosis terapéutica de medicamento si el nivel medido del gas exhalado se encuentra por debajo del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado; b) disminuir la dosis terapéutica de medicamento si el nivel medido del gas exhalado se encuentra por encima del intervalo aceptable i predeterminado de gas exhalado utilizando \ niveles predeterminados de eficacia y seguridad para ajustar la dosis; o mantener la dosis terapéutica de medicamento si el nivel medido del gas exhalado cae dentro del intervalo aceptable predeterminado de gas exhalado.