MX2014005294A - Composiciones de administracion dermica y metodos. - Google Patents

Composiciones de administracion dermica y metodos.

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MX2014005294A MX2014005294A MX2014005294A MX2014005294A MX 2014005294 A MX2014005294 A MX 2014005294A MX 2014005294 A MX2014005294 A MX 2014005294A MX 2014005294 A MX2014005294 A MX 2014005294A MX 2014005294 A MX2014005294 A MX 2014005294A
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Charles G Arnold
Thomas M Rossi
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Abstract

Se divulga una composición para administración transdérmica de una progestina para una terapia de hormona de progestina. También se divulga un dispositivo de administración transdérmica que comprende la composición. Para la terapia de hormona únicamente de progestina, la composición contiene un anti-oxidante y no contiene un estrógeno. Para la terapia que implica una progestina y un estrógeno, la composición contiene la progestina, el estrógeno y un anti-oxidante adicional. También se describen métodos de mejora de la estabilidad de las composiciones que contienen progestina que comprenden agentes oxidativos. Los métodos comprenden incluir uno o más anti-oxidantes en las composiciones.

Description

COMPOSICIONES DE ADMINISTRACIÓN DÉRMICA Y MÉTODOS Campo de la invención La presente invención se refiere a la administración transdérmica de hormonas esteroideas.
Antecedentes de la invención Se han desarrollado varias composiciones adhesivas de matriz para administración transdérmica de hormonas esteroideas. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos. N°. 7.384.650 describe un sistema de administración transdérmica de hormona que utiliza una composición adhesiva que comprende un adhesivo sensible a la presión (PSA), un humectante, un mejorador de la permeabilidad cutánea, un estrógeno y una progestina.
Las publicaciones de patente de Estados Unidos 2010/0292660 y 2010/0255072 describen sistemas de administración transdérmica que se pueden usar, entro otros, junto con la matriz de PSA descrita en el documento US 7.384.650.
La patente y solicitudes de patente anteriormente mencionadas se incorporan por referencia como se explica completamente en la presente memoria.
Sumario de la invención La invención se refiere a una matriz polimérica útil en un sistema de administración transdérmica para administración transdérmica de una progestina, en ausencia de un estrógeno.
Un aspecto de la invención se refiere a una composición para administración transdérmica de una progestina que comprende: (a) un excipiente, (b) una progestina, (c) un mejorador de la permeabilidad cutánea y (d) un anti-oxidante, donde la composición comprende un componente que contribuye a la degradación de la progestina, donde el componente es uno o más de un disolvente orgánico, polivinil pirrolidona (PVP) o un copolímero de PVP. En una realización, el excipiente es un adhesivo polimérico sensible a la presión. En una realización, el componente que contribuye a la degradación de la progestina es uno o más de PVP, polivinil pirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA) o dimetil sulfóxido (DMSO) y el anti-oxidante no es un estrógeno o se añade a un estrógeno.
La progestina puede ser, dihidroprogesterona, drospirenona, acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etogestrel, gestodeno, gestogen, 17-hidrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, diacetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, normegesterol, norelgestromina, noretindrona (es decir, noretisterona), acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, 19-nortestosterona, progesterona, nestorona, metoxiprogesterona o dl-norgestrel, o cualquier combinación de dos o más de dichas progestinas. En determinadas realizaciones, la progestina es levonorgestrel o acetato de noretindrona.
El anti-oxidante está seleccionado entre Vitaminas A, C, D y C, carotenoides, flavonoides, isoflavonoides, beta-caroteno, hidroxitolueno butilado ("BHT"), hidroxianisol butilado (BHA), glutatión, licopeno, ácido gálico y sus ésteres, ácido salicílico y sus ésteres, sulfitos, alcoholes, aminas, amidas, sulfóxidos, tensioactivos o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas realizaciones, el anti-oxidante es bisulfito de sodio, sulfito de sodio, galato de isopropilo, Vitamina C y E, Irganox 1010, Irgafos 168 o BHT o cualquier combinación de dos o más de esos anti-oxidantes. En determinadas realizaciones, el anti-oxidante comprende uno o más anti-oxidantes fenólicos. En particular, el anti-oxidante es BHT, tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato) de pentaeritritol o tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito.
En determinadas realizaciones, el excipiente polimérico es un adhesivo sensible a la presión (PSA) seleccionado entre un adhesivo de poliacrilato, un adhesivo de poliisobutileno, o un adhesivo de silicona. El adhesivo PSA se puede polimerizar por medio de polimerización de radicales libres. Por ejemplo, el PSA puede ser un adhesivo de poliacrilato. El PSA puede comprender un co-monómero de acrilato de 2-etilhexilo. El adhesivo de poliacrilato puede además comprender un co-monómero de acetato de vinilo de un 50 a un 60 % en peso.
En determinadas realizaciones, el mejorador de permeabilidad cutánea comprende uno o más de: alcoholes; alcanonas; amidas y otros compuestos nitrogenados; azacicloheptan-2-onas con sustitución-1 ; sales de biliares; colesterol; ciclodextrinas y ciclodextrinas sustituidas; éteres; ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de alcoholes grasos saturados e insaturados; glicéridos y monoglicéridos; ácidos orgánicos; nicotinato de metilo; pentadecalactona; polioles y sus ésteres; fosfolípidos; sulfóxidos; tensioactivos; terpenos; y sus combinaciones. En una realización, el mejorador de permeabilidad cutánea comprende un disolvente orgánico. En algunos casos, el disolvente orgánico es DMSO. En determinadas realizaciones, el mejorador de permeabilidad cutánea comprende uno o más de: DMSO, un éster de alcohol graso (C8-C-20) de un hidroxiácido, un éster de alquilo inferior (C1-C4) de un hidroxiácido, y un ácido graso C6-Ci8. En una realización particular, el mejorador de permeabilidad cutánea comprende uno o más de: DMSO, lactato de laurilo, lactato de etilo y ácido cáprico.
La composición anteriormente descrita también puede incluir un humectante. En determinadas realizaciones, el humectante es PVP o un co-polímero de PVP, tal como PVP/VA.
En varias realizaciones, de la composición anteriormente descrita, la progestina está presente en una concentración basada en peso de la composición de un 0,1 % a un 3,0 %, o un de un 0,2 % a un 2,0 % o de un 0, 5% a 1 ,5 %. El mejorador de permeabilidad cutánea puede estar presente en una concentración basada en el peso de la composición de un 1 % a un 50 % o de un 2% a un 40 %.
En determinadas realizaciones, el anti-oxidante de la composición incluye BHT. El BHT puede estar presente en una concentración basada en peso de la hormona de un 10 % a un 500 %, de un 20 % a un 200 % o de un 50 % a un 150 %.
En determinas realizaciones, la composición puede ser una que no comprenda un estrógeno.
En determinadas realizaciones, el anti-oxidante de la composición es tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifen¡l)propionato) de pentaeritriol o tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito.
Otro aspecto de la invención se refiere a un dispositivo de administración de fármaco transdérmico que comprende: (a) una composición transdérmica como se ha resumido anteriormente, que comprenden el PSA y tiene una superficie de contacto cutánea y una superficie de contacto que no es cutánea; (b) un lámina protectora adyacente a la superficie de contacto cutánea de la composición transdérmica; y (c) una capa de refuerzo adyacente a la superficie de contacto no cutánea.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad de una composición de administración transdérmica únicamente de progestina que incluye un agente oxidante. El método comprende añadir un anti-oxidante diferente de un estrógeno a la composición. En determinadas realizaciones, el agente oxidante es uno o más de un disolvente orgánico, PVP o un copolímero de PVP. En determinadas realizaciones, la composición comprende un PSA. La progestina puede ser desogestrel, dihidroprogesterona, drospirenona, acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etogestrel, gestodeno, gestogen, 17-hidrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, diacetato de medroxiproesterona, megestrol, acetato de megestrol, normegesterol, norelgestromina, noretindrona (noretisterona), acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestreo, 19-nortestosterona, progesterona, nestorona, metoxiprogesterona y dl-norgestrel o cualquier combinación de dos o más de dichas progestinas. En particular, la progestina es levonorgestrel o acetato de noretindrona.
En determinadas realizaciones del método, el anti-oxidante está seleccionado entre Vitaminas A, C, D y E, carotenoides, flavonoides, isoflavonoides, beta-caroteno, hidroxitolueno butilado ("BHT"), hidroxianisol butilado (BHA), glutatión, licopeno, ácido gálico y sus ésteres, ácido salicílico y sus ésteres, sulfitos, alcoholes, aminas, amidas, sulfóxidos, fenólicos o tensioactivos o cualquier combinación de dos o más de dichos anti-oxidantes. En particular, el anti-oxidante es bisulfito de sodio, sulfito de sodio, galato de isopropilo, Vitamina C y E, Irganox 1010, Irgafos 168 o BHT o cualquier combinación de dos o más de dichos anti-oxidantes.
En determinas realizaciones del método, el excipiente polimérico es un PSA seleccionado entre un adhesivo de poliacrilato, un adhesivo de poliisobutileno o un adhesivo de silicona. El PSA se puede polimerizar por medio de polimerización de radicales libres. Por ejemplo, el PSA puede ser un adhesivo de poliacrilato. El PSA puede comprender un monómero de acrilato de 2-etilhexilo. El adhesivo de poliacrilato puede además comprender de aproximadamente un 3 a un 60 % en peso/peso de monómero de acetato de vinilo.
En varias realizaciones del método, el mejorador de permeabilidad cutánea de la composición comprende uno o más de: alcoholes; alcanonas; amidas y otros compuestos nitrogenados; azacicloheptan-2-onas con sustitución-1 ; sales biliares; colesterol; ciclodextrinas y ciclodextrinas sustituidas; éteres; ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de ácido grasos saturados e insaturados; ésteres de alcohol graso saturados e insaturados; glicéridos y monoglicéridos; ácidos orgánicos; nicotinato de metilo; pentadecalactona; polioles y sus ésteres; fosfolípidos; sulfóxidos; tensioactivos; terpenos y sus combinaciones. En determinas realizaciones, el mejorador comprende un disolvente orgánico. En particular, el disolvente orgánico es DMSO. En determinadas realizaciones, el mejorador comprende uno o más de: DMSO, un éster de alcohol graso (C8-C20) o un hidroxiácido, un éster de alquilo inferior (C1-C4) de un hidroxiácido, un ácido graso C6-Ci8. En particular, el mejorador comprende DMSO, lactato de laurilo, lactato de etilo, y ácido cáprico. En determinadas realizaciones del método, la composición además comprende un humectante. El humectante puede ser PVP o un co-polímero de PVP, tal como PVP/VA.
En determinas realizaciones del método, la progestina está presente en la composición en una concentración basada en el peso de la composición de un 0,1 % a un 3,0 %, o de un 0,2 % a un 2,0 % o de un 0,5 % a un 1 ,5 %. El mejorador de la permeabilidad cutánea está presente en una concentración basada en peso de la composición de un 1% a un 50 % o de un 2 % a un 40 %.
En varias realizaciones del método, el anti-oxidante de la composición es BHT. El BHT puede estar presente en una concentración basada en peso de la hormona de un 10 % a un 500 %, de un 20 % a un 200 % o de un 50 % a un 150 %.
En varias realizaciones del método, el anti-oxidante de la composición es tetraquis (3-(3,5-d¡-terc-butil-4-hidrox¡fenil)propionato) de pentaeritriol o tris(2,4-d i-terc-buti líen il)fosfito.
Se entiende que estas y otras realizaciones, que se describen más completamente a continuación, son ilustrativas y no limitantes de la invención. Descripción detallada de la invención La presente invención es útil para suministrar una hormona de progestina a un paciente que se puede beneficiar del complemento únicamente con hormona de progestina, es decir, la administración de una progestina con o sin administración concomitante de un estrógeno. En un aspecto de la presente invención, la progestina, en particular, levonorgestrel, se estabiliza, es decir, se protege frente de la degradación, por medio de la incorporación de un antioxidante. Al tiempo que el propio etinil estradiol tiene una actividad anti-oxidante, se contempla de acuerdo con la presente invención que si está presente un estrógeno, entonces se incluye un antioxidante adicional que no es un principio activo farmacéutico, por ejemplo, que no es etinil estradiol u otra hormona, en la composición transdérmica.
Como se comenta más a continuación, se ha comprobado que determinados componentes de una composición transdérmica, tal como las composiciones transdérmicas descritas en el documento US 7.384.650 y a continuación, contribuyen a la degradación de levonorgestrel. Dichos componentes incluyen el adhesivo de poliacrilato sensible a la presión ("PSA"), el humectante de PVP (por ejemplo, PVPA A) y el mejorador de permeabilidad cutánea de sulfóxido de dimetilo. La incorporación de un excipiente que funcione como anti-oxidante puede proteger la progestina frente a la degradación, es decir, puede raientizar la degradación de progestina, y de este modo aumentar el período de caducidad de la composición.
Composición transdérmica que contiene progestina: La composición para administración transdérmica, es decir, la administración sistémica a través de la piel, comprende una progestina, un anti-oxidante, un mejorador de la permeabilidad cutánea y un excipiente. La composición no necesariamente comprende un estrógeno. Si no, puede referirse como "composición transdérmica únicamente de progestina". Opcionalmente, la composición también comprende excipientes tales como agentes de formación de gel, plastificantes, humectantes, tampones y similares. La composición se puede formular y aplicar a la piel, por ejemplo, como un gel, una pomada, o una pulverización o puede estar presente en el interior de un dispositivo transdérmico, tal como un parche, en el cual se encuentra presente la composición, por ejemplo, dentro de un recipiente por medio de una membrana semi-permeable o en forma de matriz polimérica blanda que está en contacto directo con la piel, es decir, que es suficientemente firme de manera que no requiere una membrana de recipiente.
En una realización ilustrativa de la invención, la composición es una matriz polimérica que comprende un polímero tal como un adhesivo sensible a la presión (PSA) como excipiente, la progestina, el anti-oxidante y el mejorador de permeabilidad cutánea. El polímero puede ser un adhesivo sensible a la presión ("PSA") que forma una matriz polimérica de adhesivo aceptable biológicamente capaz de formar películas finas que contienen adhesivo activo o revestimientos por medio de los cuales la progestina puede pasar al interior de la piel. Los polímeros apropiados son biológicamente y farmacéuticamente compatibles, no alergérnicos e insolubles e incompatibles con los fluidos corporales o tejidos con los que se encuentra en contacto el dispositivo. Generalmente, el uso de polímeros solubles en agua es menos preferido ya que la disolución o erosión de la matriz afectaría a la tasa de liberación de la progestina así como también a la capacidad de la dosis unitaria para permanecer en su sitio sobre la piel. Por ello, en determinadas realizaciones, el polímero no es soluble en agua.
Las composiciones transdérmicas de progestina apropiadas se divulgan, por ejemplo, en los documentos US 7.045.145, US 7.384.650, US 20100255072, US 2010292660 y US 20100178323, incorporados todos ellos por referencia en el presente documento tal y como se explica.
Los polímeros usados para formar la matriz polimérica en la capa que contiene progestina pueden tener temperaturas de transición vitrea por debajo de temperatura ambiente de manera que sean blandos y plegables a temperatura ambiente. Preferentemente, los polímeros son no cristalinos pero pueden tener cierta cristalinidad si fuese necesario para el desarrollo de otras propiedades deseadas. Se pueden incorporar unidades monoméricas aptas para reticulación o sitios en dichos polímeros. Por ejemplo, los monómeros de reticulación que se pueden incorporar en los polímeros de poliacrilato incluyen ésteres polimetacrílicos de polioles tales como diacrilato de butileno y dimetacrilato, trimetacrilato de trimetilol propano y similares. Otros monómeros que pueden proporcionar dichos sitios incluyen acrilato de alilo, metacrilato de alilo, maleato de alilo y similares.
Normalmente, PSAs que se pueden usar para formar la composición adhesiva son adhesivos de poliacrilato, polisobutileno o silicona. Una formulación polimérica de adhesivo útil comprende un polímero de adhesivo de poliacrilato de fórmula general (I): donde X representa el número de unidades de repetición suficientes para proporcionar las propiedades deseadas en el polímero adhesivo y R es H o un alquilo inferior (C1-C10), tal como etilo, butilo, 2-etilhexilo, octilo, decilo y similares. La matriz polimérica adhesiva puede comprender, por ejemplo, un copolímero de adhesivo de poliacrilato que tiene un monómero de acetato de 2-etilhexilo y aproximadamente un 50-60 % en peso/peso de acetato de vinilo como co-monómero. Un ejemplo de copolímero adhesivo de poliacrilato para su uso en la presente invención incluye, pero sin limitarse a, el comercializado con el nombre comercial de Duro Tak® 87-4098 de Henkel Corporation, Bridgewater, N.J., que comprende un co-monómero de acetato de vinilo.
Progestinas: las progestinas útiles en la práctica de la presente invención incluyen desogestrel, dihidroprogesterona, drospirenona, acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etogestrel, gestodeno, gestogen, 17-hidrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, diacetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, normegesterol, norelgestromina, noretindrona (es decir, noretisterona), acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, 19-nortestosterona, progesterona, nestorona, metoxiprogesterona o dl-norgestrel, o cualquier combinación de dos o más de dichas progestinas. De particular interés son levonorgestrel y noretindrona y sales de noretindrona, por ejemplo, acetato de noretindrona. Levonorgestrel es una potente progestina en una base de dosis en peso y puede estar seleccionada por esos u otros motivos. Normalmente, la progestina está presente en una concentración basada en peso de la composición transdérmica (es decir, % en peso) de un 0,1 a un 3 % o de un 0,2 a un 2,0 % o de un 0,5-1 ,5 %.
Estrógenos: los estrógenos útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, etinil estradiol, 17-beta-estradiol, estradiol-3,1-7-d ¡acetato; estradiol-3-acetato; 17-acetato de estradiol; estradiol-3-17-divalerato; estradiol-2-valerato; estradiol-17-valerato; ésteres de 3-mono- 17-mono y 3-17-dipivalato de estradiol; ésteres de 3-mono-, 17-mono- y 3,17-dipropionato de estradiol; ésteres de 3-mono-, 17-mono- y 3,17-diciclo pentil-propionato de estradiol y estrona. De particular interés es etinil estradiol. Normalmente, el estrógeno está presente en una concentración basada en peso de la composición transdérmica (es decir, % en peso) de un 0,1 a 3 % o de un 0,2 a un 2,0 % o de un 0,5 a 1 ,5 %, por ejemplo, de un 0,5 a un 1 %.
Mejoradores de permeabilidad cutánea: se han usado un número de mejoradores de permeabilidad cutánea para mejorar el paso de progestinas a través de la piel y al interior del torrente sanguíneo. Estas incluyen, por ejemplo, alcoholes; alcanonas; amidas y otros compuestos nitrogenados; azacicloheptan-2-onas con sustitución-1 ; sales biliares; colesterol; ciclodextrinas y ciclodextrinas sustituidas; éteres; ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de ácido graso saturados e insaturados; ésteres de alcohol graso saturados e insaturados; glicéridos y monoglicéridos; ácidos orgánicos; nicotinato de metilo; pentadecalactona; polioles y sus ésteres; fosfolípidos; sulfóxidos; tensioactivos; terpenos y sus combinaciones.
Como ejemplos específicos, se pueden mencionar los siguientes; decanol, dodecanol, 2-hexil decanol, 2-octil dodecanol, alcohol oleílico, ácido undecilénico, ácido laurico, ácido mirístico y ácido oleico, etoxilatos de alcohol graso, ésteres de ácidos graos con metanol, etanol o isopropanol, laurato de metilo, oletato de etilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo, ésteres de alcoholes grasos con ácido acético o ácido láctico, lactato de laurilo, acetato de oleilo, 1 ,2-propilenglicol, glicerol, 1 ,3-butanodiol, dipropilenglicol y polietilen glicoles.
De particular interés son disolventes orgánicos volátiles, incluyendo, pero sin limitarse a, sulfóxido de dimetilo (DMSO), alcoholes C Ca ramificados y no ramificados, tales como etanol, propanol, sopropanol, butanol, isobutanol y similares así como una azona (laurocaprama: 1-dodecilhexahidro-2H-azepin-2-ona) y metilsulfonilmetano. También son de particular interés los ácidos grasos y sus ésteres.
Por ejemplo, un mejorador de permeabilidad cutánea útil en la presente invención puede ser una mezcla de (1) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO), (2) un éster de alcohol graso (C8-C2o) de un hidroxi ácido, tal como lactato de laurilo, (3) un éster de alquilo inferior (C1-C4) de un hidroxi ácido, por ejemplo, lactato de etilo, y (4) un ácido graso C6-Ci8( tal como ácido cáprico. En realizaciones específicas, el éster de alcohol graso de ácido láctico es lactato de laurilo y el éster de alquilo inferior de ácido láctico es lactato de etilo. Se puede emplear un ácido graso de cadena media a larga en la formulación de mejorador de permeabilidad cutánea entre los mejoradores de permeabilidad cutánea. Se prefiere ácido cáprico para su uso, pero se pueden usar otros ácidos grasos saturados o insaturados C6-Ci8, incluyendo pero sin limitarse a ácido caproico, ácido caprílico, ácido laurico y ácido mirístico, por nombrar algunos.
En una realización particular, el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es DMSO. Otros disolventes orgánicos apropiados para el uso en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, alcoholes CrCe ramificados y no ramificados, tales como etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y similares, así como azona (laurocaprama: 1-dodecilhexahidro-2H-azepin-2-ona) y metilsulfonilmetano, por nombrar algunos.
El éster de alcohol graso de un hidroxi ácido puede ser un éster de alcohol graso de ácido láctico, tal como lactato de laurilo. No obstante, se pueden utilizar otros hidroxi ácidos y alcoholes grasos. Hidroxi ácidos alternativos incluyen, pero sin limitarse a, alfa-hidroxi ácidos tales como ácido glicólico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico y ácido mandélico, así como también el beta-hidroxi ácido, ácido salicílico. Alcoholes grasos alternativos incluyen cualesquiera alcoholes grasos C8-C2o saturados o insaturados, tales como alcoholes miristílico, palmitílico u oleílico, por nombrar algunos.
El éster alquílico inferior de hidroxi ácido también puede utilizar ácido láctico, y puede ser, por ejemplo, lactato de etilo. No obstante, también se pueden utilizar otros hidroxi ácidos, tales como ácido glicólico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico y ácido salicílico. Además se puede usar ácido isopropilmirístico (IPM) como sustituto para el éster de alquilo inferior de hidroxi ácido.
Se puede usar la combinación anteriormente mencionada de mejoradores de permeabilidad cutánea para mejorar la administración transdérmica de hormonas esteroideas a partir de cualquier tipo de composición de administración transdérmica, como se ha comentado anteriormente. Un sistema de tipo matriz polimérica adhesiva como se describe con detalle en la presente memoria y en los documentos US 7.045.145, US 7.384.650, US 20100255072, US 2010292660 y US 20100178323 es ilustrativo; no obstante, también se puede utilizar la combinación de mejorador en polímeros no adhesivos, así como también en sistemas de administración transdérmica de tipo recipiente o multi-capa, geles, pomadas, pulverizaciones, y lociones, por nombrar algunos.
Normalmente, el mejorador de permeabilidad cutánea está presente en una concentración de al menos un 1 % o al menos un 2 % en peso de la composición. Puede estar presente en una concentración de hasta un 50 % o hasta un 40 % en peso de la composición. En determinadas realizaciones, el mejorador de permeabilidad cutánea está presente en una concentración basada en el peso de la composición (es decir, % en peso) de un 1 a un 50 % o de un 10 a un 40 % o de un 20 a un 30 % de la composición.
Excipientes adicionales opcionales: se emplea un número de excipientes en las composiciones de administración transdérmica para varios fines. De particular interés son los polímeros que funcionan como humectantes y/o plastificantes. La incorporación de un humectante en la formulación permite a la unidad de dosificación absorber humedad a partir de la superficie de la piel, lo que a su vez contribuye a reducir la irritación cutánea y a prevenir el fallo de la matriz polimérica adhesiva del sistema de administración en cuanto a la adherencia durante un tiempo suficiente. El plastificante/humectante puede ser un plastificante convencional usado en la industria farmacéutica, por ejemplo, polivinil pirrolidona (PVP). En particular, los co-polímeros de PVP/acetato de vinilo (PVP/AV), tales como los que tienen un peso molecular de aproximadamente 50.000, son apropiados para su uso en la presente invención. El PVP/AV actúa como plastificante, actuando para controlar la rigidez de la matriz polimérica, así como de humectante, actuando para regular el contenido de humedad de la matriz. El PVPA/A puede ser, por ejemplo, Plasdone®, S-630 Copovidone (International Specialty Products, Inc. (ISP), Wayne, New Jersey), que es un copolímero PVP:VA 60:40 que tiene un peso molecular de 24.000 a 30.000 y una temperatura de transición vitrea de 106 °C. La cantidad de humectante/plastificante está directamente relacionada con la duración de la adhesión de la capa de superposición.
Anti-oxidantes: los anti-oxidantes funcionan para evitar o inhibir la oxidación de otras moléculas por medio de la oxidación de ellos mismos. En la matriz polimérica que comprende tanto una progestina como un estrógeno tal como etinil estradiol, el etinil estradiol funciona como anti-oxidante y de este modo contribuye a reducir la degradación oxidativa de la progestina. El empleo de un anti-oxidante tradicional reduce de manera adicional la degradación oxidativa. En una composición únicamente de progestina, el empleo de un antioxidante puede ser incluso más importante.
Por ejemplo, se ha descubierto que determinados polímeros, en particular, los polímeros formados por medio de polimerización por radicales libres, actúan como agentes oxidantes en una matriz polimérica que comprende una progestina, donde la estabilidad de la progestina está comprometida. Por ejemplo, se ha descubierto que, de acuerdo con la presente invención, los adhesivos de poliacrilato provocan la oxidación de una progestina, por ejemplo, levonorgestrel.
También se ha descubierto que, de acuerdo con la presente invención, PVP, que se usa comúnmente en las composiciones poliméricas transdérmicas, también contribuye a la oxidación de una progestina. Por tanto, en las composiciones transdérmicas que comprenden PVP, o PVP/VA, y una progestina, la adición de un anti-oxidante mejora la estabilidad de la progestina.
También se ha descubierto, de acuerdo con la presente invención, que determinados mejoradores de permeabilidad, por ejemplo, DMSO, pueden también provocar la oxidación de una progestina, por ejemplo, levonorgestrel.
De este modo, un aspecto de la invención se refiere a una matriz polimérica que comprende la progestina, el anti-oxidante, el mejorador de permeabilidad cutánea y un adhesivo sensible a la presión ("PSA"), donde el PSA es un adhesivo de poliacrilato, por ejemplo, un copolímero de poliacrilato/acetato de vinilo tal como un Duro Tak® 87-4098, y/o donde la matriz polimérica comprende PVP o PVP/VA, y/o donde el mejorador de permeabilidad comprende DMSO.
Un número de compuestos puede actuar como anti-oxidantes en la composición transdérmica de la presente invención. Entre los compuestos conocidos para actuar como anti-oxidantes están; Vitaminas A, C, D y E, carotenoides, flavonoides, isoflavonoides, beta-caroteno, hidroxitolueno butilado ("BHT"), hidroxianisol butilado (BHA), gluatión, licopeno, ácido gálico y sus ésteres, ácido salicílico y sus ésteres, sulfitos, alcoholes, aminas, amidas, sulfóxidos, tensioactivos, etc. De particular interés son anti-oxidantes, por ejemplo, BHT, pentaeritritol, tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato) de pentaeritritol, por ejemplo, Irganox 1010 y tris(2,4-di-terc-b utilf e n i l)f osfito , por ejemplo, Irgafos 168, así como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, galato de isopropilo, Vitamina C y Vitamina E.
Los anti-oxidantes fenólicos, como BHT, que en ocasiones son denominados anti-oxidantes primarios, son particularmente apropiados. Se pueden utilizar de manera ventajosa los anti-oxidantes fenólicos grandes, por ejemplo de peso molecular mayor que 500, (por ejemplo, tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito) o mayor que 1000 (por ejemplo, tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato) de pentaeritritol).
Se puede mantener el pH de la composición transdérmica en aproximadamente un pH de 6 a aproximadamente pH 8, por ejemplo, a aproximadamente pH 6,0, 6,1 , 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1 7,2, 7,3, 7,4 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9 ó 8,0. En una realización, la composición se mantiene a aproximadamente pH 6,5 a pH 7,5. En otra realización, la composición se mantiene a aproximadamente pH 7. Preferentemente, se evitan los anti-oxidantes que aumentarían el pH, por ejemplo, metabisulfito de sodio. BHT puede estar presente, por ejemplo, en una concentración basada en el peso de la hormona de al menos un 10 % en peso o al menos un 20 % en peso o al menos un 30 % en peso de la hormona. BHT puede estar presente, por ejemplo, en una concentración de hasta un 150 % en peso o un 200 % en peso o un 500 % en peso de la hormona. En determinadas realizaciones, BHT está presente en una concentración basada en peso de la hormona de un 10 a un 500 %, de un 20 a un 200 % o de un 50 a un 150 % de la hormona. Las concentraciones apropiadas de otros anti-oxidantes son fácilmente determinables. Por ejemplo, las concentraciones apropiadas de tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito, por ejemplo, Irgafos 168, incluyen concentraciones que son similares a las de BHT, aunque también se pueden emplear concentraciones menores o mayores; las concentraciones apropiadas de tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato) de pentearitritol, por ejemplo, Irganox 1010, incluyen concentraciones similares aunque se pueden emplear concentraciones menores o mayores, por ejemplo, concentraciones que son de hasta aproximadamente un 10 %, un 20 % o un 30 % mayores.
Se explican los siguientes ejemplos para describir la invención con gran detalle. Se pretende que ilustren, sin limitar, la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Se produjo una mezcla maestra, utilizando la fórmula descrita en la Tabla 1. Se dividió la mezcla maestra y se marcó con etinil estradiol o anti-oxidantes conocidos como se muestra en la Tabla 3. Posteriormente, se revistió cada mezcla sobre una lámina protectora con un peso de revestimiento diana de 133 g/m2 y se secó a 60 °C. Se laminaron las láminas, se cortaron en muestras de 15 cm2, se colocaron entre dos láminas protectoras, se embolsaron y posteriormente se almacenaron a 80 °C. Se evaluaron las muestras momentos puntuales como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 1. Fórmula de Mezcla Maestra *PSA = copolímero de adhesivo de poliacrilato que tiene un monómero de acrilato de 2-etilhexilo y aproximadamente un 50-60 % en peso/peso de acetato de vinilo como co-monómero.
Tabla 2. Plan de muestreo Tabla 3. Mezclas sometidas a ensayo Lote # 1 Mezcla maestra La Tabla 4 muestra las cantidades de levonorgestrel en cada composición en cada momento como media de 3 muestras de cada lote como un porcentaje de la cantidad diana de levonorgestrel ("% de TL") que es un 0,868 % basado en el peso de la matriz polimérica.
Tabla 4. Estabilidad de Levonorgestrel como % de Levonorgestrel Diana Estos resultados demuestran que etinil estradiol funciona como antioxidante en la composición y que la estabilidad de levonorgestrel se mejora de forma considerable por medio de la adición de un anti-oxidante a la composición.
Ejemplo 2 Se añadió BHT a seis lotes de mezcla maestra de levonorgestrel, mejoradores de penetración, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, y adhesivo sensible a la presión, sustancialmente como se ha descrito en el Ejemplo 1, en diferentes cantidades que variaron de 0,02 mg por parche (cada parche contiene 300 mg de mezcla maestra) hasta 1 ,7 mg por parche (el valor de 1,7 mg representa el equivalente molar de la cantidad de levonorgestrel en cada parche).
Se calentó cada lote hasta 80 °C y se analizó en los momentos 0, 4 y 8 días. Todos los valores de carga de BHT tuvieron un efecto positivo sobre la estabilidad de levonorgestrel. Las cantidades de LNG que quedaron en T = Día 0, T = Día 4 y T = Día 8 se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Efecto de la concentración de BHT sobre la degradación de levonorgestrel Ejemplo 3 Se prepararon los siguientes lotes y se sometieron a ensayo como se describe. a) Se disolvió levonorgestrel (2,6 mg) en 412 mg de Duro Tak 87-4098 (a continuación, "Excipiente"). Se llevaron a cabo reducciones y se calentó hasta 80 °C durante 4 y 8 días. Se determinaron las cantidades de levonorgestrel restantes y el porcentaje de los degradantes de las muestras calentadas a 4 y 8 días. b) se disolvieron levonorgestrel (2,6 mg) y 60 mg de PVP/VA en 412 mg de excipiente. Se llevaron a cabo reducciones y se calentó a 80 °C durante 4 y 8 días. Se determinaron las cantidades de levonorgestrel restantes y el porcentaje de los degradantes de las muestras calentadas a 4 y 8 días. c) se disolvieron levonorgestrel (2,6 mg), 1,7 mg de BHT y 60 mg de PVP/VA en 412 mg de excipiente. Se llevaron a cabo reducciones y se calentó a 80 °C durante 4 y 8 días. Se determinaron las cantidades de levonorgestrel restantes y el porcentaje de los degradantes de las muestras calentadas a 4 y 8 días. d) se llevó a cabo el mismo procedimiento que se describe en c), exceptuando que se añadieron 1 ,14 mg de BHT.
La Tabla 6 recoge las formulaciones de lotes.
Tabla 6. Resumen de las Formulaciones de Lotes Se llevaron a cabo análisis de HPLC para identificar los degradantes de levonorgestrel. Se usó una alícuota de aproximadamente 200 mg y 100 mg de la muestra (peso exacto registrado) para estabilidad de 4 y 8 días. Se disolvió la muestra en 5 mi de tetrahidrofurano:metanol 1 :1 (THF/MeOH). Se inyectaron 10 µ? para el análisis HPLC.
Los degradantes de levonorgestrel aparecieron tras la incubación en un horno a 80 °C durante 4 días y 8 días para las muestras a y b. No se encontró degradante alguno para las muestras c y d. La Tabla 7 muestra los resultados. Tabla 7. Porcentaje de Área de Pico de los Degradantes Totales La Tabla 8 muestra los porcentajes de área de pico de levonorgestrel restante tras la incubación en un horno a 80 °C.
Tabla 8. Porcentaje de Área de Pico de las Sustancias Restantes Nota Tabla 8: se obtuvieron directamente los porcentajes de levonorgestrel restante obtenidos a partir de los porcentajes de área de pico.
El estudio de degradación de fuerza descrito anteriormente indicó que la adición de BHT redujo la degradación de levonorgestrel, al tiempo que la adición de Povidona (PVP) aumentó ligeramente la degradación.
Ejemplo 4 Se prepararon parches de administración transdérmica que comprendían mejoradores de penetración, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, adhesivo sensible a la presión, y cantidades variables de levonorgestrel (LNG) y BHT, como se muestra a continuación: Lote 1 : LNG (2,17 mg, 0,87 % en peso) - parche de12,5 cm2; Lote 2: LNG (2,6 mg, 0,87 % en peso) más BHT (1 ,712 mg, 0,57 % en peso) - parche de 15 cm2.
Se compararon flujos cutáneos a través de la piel de cadáver humano (3 donantes de muestras de piel, 3 réplicas por cada donante de piel). Los datos se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9. Cantidades acumuladas de LNG permeado en función del tiempo El flujo medio de estado estacionario de levonorgestrel (ug/cm2/h) cada lote se muestra en la siguiente tabla.
Tabla 10. Flujo medio de estado estacionario de levonorgestrel (ug/cm2/h) Estos datos muestran que la permeabilidad de levonorgestrel no se ve impedida por medio de la adición de BHT.
Ejemplo 5 Como se muestra en la Tabla 11 , se prepararon siete composiciones transdérmicas, que comprendían cada una 164,8 mg de Duro Tak® 87-4098 y 2,6 mg de levonorgestrel (LNG), tras secado, con y sin PVP/VA y DMSO, para someter a ensayo los efectos oxidativos de un poliacrilato PSA, PVP y DMSO. Tabla 11. Composiciones En el caso de las composiciones 1-4 y 6, se precalentó PSA a 78 °C durante 8 horas antes de la adición de PVP/VA y DMSO. En el caso de las preparaciones 3 y 4, se precalentó PVPA A a 80 °C durante 48 horas en presencia de aire y nitrógeno, respectivamente.
Posteriormente, se colocaron todas las preparaciones en un horno a 80 °C durante 4 días y 8 días. Se analizaron los degradantes por medio de HPLC.
La Tabla 12 proporciona los datos de porcentaje de degradante.
Tabla 12. Porcentaje de Área de Pico de Degradantes Totales Como se muestra en la Tabla 12, la presencia de PVPA/A aumentó los degradantes en aproximadamente dos veces. El pre-tratamiento de PVPA/A no mostró diferencias significativas. El calentamiento de las composiciones durante 8 días produjo ligeramente más degradantes que durante 4 días. El pre-calentamiento de PSA redujo la cantidad de degradantes. La adición de DMSO aumentó la cantidad de degradantes.
Ejemplo 6 Se produjo una mezcla maestra que utilizaba la fórmula descrita en la Tabla 13. Posteriormente, se dividió la mezcla maestra y se marcó con BHT como se muestra en la Tabla 14. Después se revistió cada mezcla maestra sobre una lámina protectora con un peso de revestimiento diana de 200 g/m2 y se secó a 60 °C durante 17,5 minutos usando una velocidad de ventilador de 2300 rpm. A continuación, se laminaron las láminas, se cortaron en muestras de 15 cm2, se colocaron entre dos láminas protectoras, se embolsaron y se almacenaron a 80 °C. Se evaluaron las muestras los Días 0, 4 y 8.
Tabla 13. Fórmula de Mezcla Maestra *PSA = copolímero de adhesivo de poliacril a; to que tiene un monómero de acrilato de 2-etilhexilo y aproximadamente un 50-60 % peso/peso de acetato de vinilo como co-monómero [Duro-Tak 87-4098].
Tabla 14. Mezclas de Ensayo Se determinaron las cantidades de levonorgestrel y etinil estradiol por medio de HPLC. La Tabla 15 muestra los resultados para cada mezcla de ensayo (% de LC) como media de 5 muestras por cada mezcla de ensayo, con las desviaciones estándar relativas en % (% de RSD).
Tabla 15. Resultados Se comprende que los ejemplos y las realizaciones divulgadas en el presente documento son únicamente con fines ilustrativos y que las personas expertas en la técnica sugerirán diferentes modificaciones y cambios a la luz de los mismas que se incluyen dentro del espíritu y ámbito de la presente solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (52)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para administración transdérmica de una progestina que comprende: a) un excipiente b) una progestina c) un mejorador de permeabilidad cutánea y d) un anti-oxidante donde la composición comprende un componente que contribuye a la degradación de la progestina, donde el componente es uno o más de un disolvente orgánico, polivinil pirrolidona (PVP) o un copolímero de PVP.
2. La composición de la reivindicación 1 , donde el excipiente es un adhesivo polimérico sensible a la presión.
3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, donde el componente que contribuye a la degradación de la progestina es uno o más de PVP, polivinil pirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA) o dimetil sulfóxido (DMSO) y donde el anti-oxidante no es un estrógeno o está además de un estrógeno.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la progestina es desogestrel, dihidroprogesterona, drospirenona, acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etogestrel, gestodeno, gestogen, 17-hidrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, diacetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, normegesterol, norelgestromina, noretindrona (es decir, noretisterona), acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, 19-nortestosterona, progesterona, nestorona, metoxiprogesterona o dl-norgestrel, o cualquier combinación de dos o más de dichas progestinas.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la progestina es levonorgestrel o acetato de noretindrona.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anti-oxidante está seleccionado entre Vitaminas A, C, D y C, carotenoides, flavonoides, isoflavonoides, beta-caroteno, hidroxitolueno butilado ("BHT"), hidroxianisol butilado (BHA), glutatión, licopeno, ácido gálico y sus ésteres, ácido salicílico y sus ésteres, sulfitos, alcoholes, aminas, amidas, sulfóxidos, tensioactivos o cualquiera de sus combinaciones.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anti-oxidante es bisulfito de sodio, sulfito de sodio, galato de isopropilo, Vitamina C y E, Irganox 1010, Irgafos 168 o BHT o cualquier combinación de dos o más de dichos anti-oxidantes.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anti-oxidante comprende uno o más anti-oxidantes fenólicos.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anti-oxidante es BHT, tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato) de pentaeritritol o tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito.
10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el excipiente polimérico es un adhesivo sensible a la presión (PSA) seleccionado entre un adhesivo de poliacrilato, un adhesivo de poliisobutileno o un adhesivo de silicona.
11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el PSA se polimeriza por medio de polimerización por radicales libres.
12. La composición de la reivindicación 11 , donde PSA es un adhesivo de poliacrilato.
13. La composición de la reivindicación 12, donde PSA comprende un co-monómero de acrilato de 2-etilhexilo.
14. La composición de la reivindicación 12, donde el adhesivo de poliacrilato además comprende de aproximadamente un 50 a un 60 % en peso/peso de co-monómero de acetato de vinilo.
15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el mejorador de permeabilidad cutánea comprende uno o más de: alcoholes; alcanonas; amidas y otros compuestos nitrogenados; azacicloheptan-2-onas con sustitución-1 ; sales de biliares; colesterol; ciclodextrinas y ciclodextrinas sustituidas; éteres; ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de alcoholes grasos saturados e insaturados; glicéridos y monoglicéridos; ácidos orgánicos; nicotinato de metilo; pentadecalactona; polioles y sus ésteres; fosfolípidos; sulfóxidos; tensioactivos; terpenos; y sus combinaciones.
16. La composición de la reivindicación 15, donde el mejorador de permeabilidad cutánea comprende un disolvente orgánico.
17. La composición de la reivindicación 16, donde el disolvente orgánico es DMSO.
18. La composición de la reivindicación 15, donde el mejorador de permeabilidad cutánea comprende uno o más de: DMSO, un éster de alcohol graso (C8-C20) de un hidroxi ácido, un éster alquílico inferior (C1-C4) de un hidroxi ácido, y un ácido graso C6-C18.
19. La composición de la reivindicación 18, donde el mejorador de permeabilidad cutánea comprende uno o más de: DMSO, lactato de laurilo, lactato de etilo y ácido cáprico.
20. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un humectante.
21. La composición de la reivindicación 20, donde el humectante es PVP o PVP/VA.
22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la progestina está presente en una concentración, basada en peso de la composición, de un 0,1 % a un 3,0 %, o de un 0,2 a un 2,0 % o de un 0,5 % a un 1 ,5 %.
23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el mejorador de permeabilidad cutánea está presente en una concentración, basada en el peso de la composición, de un 1 % a un 50 % o de un 2 % a un 40 %.
24. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anti-oxidante es BHT.
25. La composición de la reivindicación 24, donde el BHT está presente en una concentración, basada en peso de la hormona, de un 10 % a un 500 %, de un 20 % a un 200 % o de un 50 % a un 150 %.
26. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no comprende un estrógeno.
27. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anti-oxidante es tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato) de pentaeritritol o tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito.
28. Un dispositivo de administración de fármaco transdérmico que comprende: a) una composición transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicha composición un PSA y teniendo una superficie de contacto cutánea o y una superficie de contacto no cutánea; b) una lámina protectora adyacente e la superficie de contacto cutánea de la composición transdérmica; y c) una capa de protección adyacente a la superficie de contacto no cutánea.
29. Un método para mejorar la estabilidad de una composición de administración transdérmica únicamente de progestina, comprendiendo la composición un agente oxidante, comprendiendo el método añadir un antioxidante diferente de un estrógeno a la composición.
30. El método de la reivindicación 29, donde el agente oxidante es uno o más de un disolvente orgánico, PVP o un copolímero de PVP.
31. El método de la reivindicación 30, donde la composición comprende un PSA.
32. El método de la reivindicación 30 ó 31 , donde la progestina es desogestrel, dihidroprogesterona, drospirenona, acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etogestrel, gestondeno, gestogen, 17-hidrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, diacetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, normegesterol, norelgestromina, noretindrona ( noretisterona), acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, 19-nortestosterona, progesterona, nestorona, metoxiprogesterona o dl-norgestrel, o cualquier combinación de dos o más de dichas progestinas.
33. El método de la reivindicación 29, 30, 31 ó 32, donde la progestina es levonorgestrel o acetato de noretindrona.
34. El método de la reivindicación 29, 30, 31 , 32 ó 33, donde el anti-oxidante está seleccionado entre Vitaminas A, C, D y E, carotenoides, flavonoides, isoflavonoides, beta-caroteno, hidroxitolueno butilado ("BHT"), hidroxianisol butilado (BHA), glutatión, licopeno, ácido gálico y sus ésteres, ácido salicílico y sus ésteres, sulfitos, alcoholes, aminas, amidas, sulfóxidos, sustancias fenólicas o tensioactivos o cualquier combinación de dos o más de dichos anti-oxidantes.
35. El método de la reivindicación 29, 30, 31 , 32 ó 33, donde el anti-oxidante es bisulfito de sodio, sulfito de sodio, galato de isopropilo, Vitamina C y E, Irganox 1020, Irgafos 168 o BHT o cualquier combinación de dos o más de dichos anti-oxidantes.
36. El método de la reivindicación 29, 30, 31, 32, 33, 34 ó 35, donde el excipiente polimérico es un PSA seleccionado entre un adhesivo de poliacrilato, un adhesivo de poliisobutileno o un adhesivo de silicona.
37. El método de la reivindicación 36, donde el PSA se polimeriza por medio de polimerización de radicales libres.
38. El método de la reivindicación 37, donde el PSA es un adhesivo de poliacrilato.
39. El método de la reivindicación 38, donde el PSA comprende un monómero de acrilato de 2-etilhexilo.
40. El método de la reivindicación 39, donde el adhesivo de poliacrilato además comprende de aproximadamente un 3 a aproximadamente un 60 % en peso de monómero de acetato de vinilo.
41. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 40, donde el mejorador de permeabilidad cutánea comprende uno o más de: alcoholes; alcanonas; amidas y otros compuestos nitrogenados; azacicloheptan-2-onas con sustitución-1; sales de biliares; colesterol; ciclodextrinas y ciclodextrinas sustituidas; éteres; ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de ácidos grasos saturados e insaturados; ésteres de alcoholes grasos saturados e insaturados; glicéridos y monoglicéridos; ácidos orgánicos; nicotinato de metilo; pentadecalactona; polioles y sus ésteres; fosfolípidos; sulfóxidos; tensioactivos; terpenos; y sus combinaciones.
42. El método de la reivindicación 41 , donde el mejorador comprende un disolvente orgánico.
43. El método de la reivindicación 42, donde el disolvente orgánico es DMSO.
44. El método de la reivindicación 41 , 42 ó 43, donde el mejorador comprende uno o más de: DMSO, un éster de alcohol graso (C8-C20) de un hidroxi ácido, un éster de alquilo inferior (C1-C4) de un hidroxi ácido, y un ácido graso C6-Ci8.
45. El método de la reivindicación 44, donde el mejorador comprende DMSO, lactato de laurilo, lactato de etilo y ácido cáprico.
46. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 45, donde la composición comprende además un humectante.
47. El método de la reivindicación 46, donde el humectante es PVP o PVP/VA.
48. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 47, donde la progestina está presente en una concentración basada en el peso de la composición de un 0,1 % a un 3,0 % o de un 0,2 % a un 2,0 % o de un 0,5 % a un 1,5 %.
49. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 48, donde el mejorador de permeabilidad cutánea está presente en una concentración basad en el peso de la composición de un 1 % a un 50 % o de un 2 % a un 40 %.
50. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 49, donde el anti-oxidante es BHT.
51. El método de la reivindicación 50, donde el BHT está presente en una concentración basada en peso de hormona de un 10 % a un 500 %, de un 20 % a un 200 % o de un 50 % a un 150 %.
52. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 49, donde el anti-oxidante es tetraquis(3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)prop¡onato) de pentaeritritol o tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
GB2521632B (en) * 2013-12-23 2020-12-16 Linscott Goode Steven Vermin control compositions
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RU2016141135A (ru) 2014-07-29 2018-08-28 Терапьютиксмд, Инк. Трансдермальный крем
US9844558B1 (en) 2015-04-30 2017-12-19 Amag Pharmaceuticals, Inc. Methods of reducing risk of preterm birth
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017059070A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Amag Pharmaceuticals, Inc. Crystalline and amorphous form of 17-a- hydroxyprogesterone caproate
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
MX2020004491A (es) * 2017-10-30 2020-08-13 Kaken Pharma Co Ltd Preparacion externa para tratar tinea unguium.
JP7220473B2 (ja) * 2017-10-30 2023-02-10 帝國製薬株式会社 経皮投与製剤
CN112739383B (zh) * 2018-09-19 2024-03-15 埃斯普投资有限公司 过氧化物稳定的聚合物组合物及其制备方法和应用
CN113455506A (zh) * 2021-06-29 2021-10-01 无锡宏霸医疗科技有限公司 一种适用于日化产品的水相除臭去味剂及其制备方法
FR3125684A1 (fr) * 2021-07-28 2023-02-03 Roquette Freres Composition de dianhydrohexitols stables a l’oxydation et contenant un ester d’acide gallique
CN114259498B (zh) * 2021-12-02 2023-04-28 南通联亚药业股份有限公司 一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
FR2739031B1 (fr) * 1995-09-27 1997-11-21 Lhd Lab Hygiene Dietetique Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE19700913C2 (de) * 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
GB9720470D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
WO2001001990A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive preparation for percutaneous absorption
US7384650B2 (en) * 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
BR0015802B1 (pt) * 1999-11-24 2014-04-29 Agile Therapeutics Inc Sistema de administração de contraceptivo transdérmico, e, método para produzir um sistema de administração de contraceptivo transdérmico
US7045145B1 (en) 1999-11-24 2006-05-16 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal contraceptive delivery system and process
DE50115609D1 (de) * 2000-02-17 2010-10-14 Basf Se Wässrige Dispersion wasserunlöslicher organischer UV-Filtersubstanzen
JP4422430B2 (ja) * 2003-05-14 2010-02-24 帝國製薬株式会社 エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤
WO2006036899A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Corium International, Inc. Transdermal systems for the delivery of estrogens and progestins
CA2604943C (en) * 2005-04-15 2013-09-17 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
AU2006249349B2 (en) * 2005-05-26 2012-01-12 Teva Women's Health, Inc. Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same
US10137135B2 (en) * 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
DE102006050558B4 (de) * 2006-10-26 2009-03-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend Norelgestromin zur Kontrazeption und Hormonsubstitution
TW200831139A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Wyeth Corp Estrogen/SERM and estrogen/progestin bi-layer tablets
US8246978B2 (en) 2007-07-10 2012-08-21 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery device with reduced loss of its volatile components
US20100178323A1 (en) 2007-07-10 2010-07-15 Agis Kydonieus Dermal Delivery Device
WO2009009651A1 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery device with ultrasonic weld
WO2009142699A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 The Procter & Gamble Company Treatment of heart failure in women
EP2410859A4 (en) * 2009-03-27 2013-03-13 Agile Therapeutics Inc TRANSDERMAL ADMINISTRATION

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Publication number Publication date
US20180325916A1 (en) 2018-11-15
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