MX2014005437A

MX2014005437A - Sistema terapeutico transdermico para administrar fentanilo o un analogo del mismo.

Info

Publication number: MX2014005437A
Application number: MX2014005437A
Authority: MX
Inventors: Björn Schurad; Sonja Schmitt
Original assignee: Acino Ag
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2012-11-22
Publication date: 2014-09-01
Also published as: US20140330223A1; WO2013079386A1; EA032150B1; CA2850906A1; AR089040A1; JP2015502940A; UA114101C2; KR101968366B1; KR20140098765A; EP2785334C0; ZA201403497B; EP2785334A1; EA201400628A1; CA2850906C; EP2785334B1; EP2599478A1

Abstract

De acuerdo con la invención, se proporciona un sistema terapéutico transdérmico para administrar fentanilo o un análogo del mismo a través de la piel, el cual tiene una capa de matriz de adhesivo la cual comprende una mezcla de dos poliisobutilenos con módulos de memoria específicos.

Description

SISTEMA, TERAPÉUTICO TRANSDERMICO PARA ADMINISTRAR FENTANILO O UN ANÁLOGO DEL MISMO CAMPO TÉCNICO El objetivo de la presente solicitud es un sistema para la administración transdérmica de fentanilo o de un análogo del mismo con propósitos terapéuticos. El sistema terapéutico transdérmico (TTS, parche de ingrediente activo) se caracteriza por una excelente combinación de propiedades relevantes para tal sistema, en particular, capacidad adhesiva suficiente y tolerancia cutánea durante un periodo de tiempo prolongado, de modo que se garantiza un tiempo de uso del sistema de al menos 3 dias, ausencia de flujo frío, baja carga de ingrediente activo, y liberación sobresaliente del ingrediente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El fentanilo y sus análogos, en particular el alfentanilo, carfentanilo, lonfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo, y los compuestos relacionados, son opiáceos sintéticos potentes. El fentanilo y sus análogos son muy eficaces y se metabolizan rápidamente. Un problema con estos compuestos es su índice terapéutico relativamente estrecho. Cuando se exceden los valores de umbral, ocurren efectos secundarios indeseables, en particular la incapacidad respiratoria que puede - a menos que se tomen contramedidas - provocar la muerte. Los ingredientes activos son relativamente costosos y existe el riesgo de abuso. Esta es la razón por la cual, los parches de fentanilo por un lado deben garantizar una liberación controlada de forma muy precisa del ingrediente activo y por otro lado el producto debe ser diseñado de modo tal que el ingrediente activo no pueda ser extraído fácilmente con propósitos de abuso. Por lo general, los parches deben ser usados durante al menos tres días y durante este periodo de tiempo deben adherirse suficientemente a la piel.

Típicamente, un parche de ingrediente activo es un aposito adhesivo pequeño que contiene el ingrediente activo a ser administrado. Estos apositos pueden tener varias formas y tamaños. El tipo más simple es un monolito adhesivo que comprende una reserva (depósito) del ingrediente activo en un portador. Típicamente, el depósito se compone del ingrediente activo en un adhesivo sensible a la presión, aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, este se puede componer también de un material no adhesivo (o poco adhesivo), la superficie de contacto con la piel del cual, se abastece con una capa delgada de un adhesivo soluble.

Los parches más complejos son laminados múltiples o parches que tiene una reserva del ingrediente activo (el cual opcionalmente puede estar presente disuelto en un líquido) , en donde una membrana, que controla la liberación del ingrediente activo, se puede disponer entre el depósito y el adhesivo de contacto con la piel. Esta membrana sirve para el control y opcionalmente la predicción de los efectos de las variaciones en la permeabilidad de la piel al reducir la velocidad de administración in vitro e in vivo del ingrediente activo desde el parche.

Un parche transdérmico puede contener el ingrediente activo ya sea disuelto completamente en la reserva o la reserva puede contener un exceso del ingrediente activo no disuelto (parche de depósito) . Sin embargo, la presencia del ingrediente activo no disuelto u otros constituyentes en un parche, puede provocar estabilidad y otros problemas durante el almacenamiento asi como durante el uso. También, una dificultad es que se debe garantizar que el ingrediente activo se disuelva suficientemente rápido desde el depósito sólido para reemplazar el ingrediente activo administrado. En las técnicas disponibles, los parches de ingrediente activo, el depósito de los cuales tiene partículas sólidas del ingrediente activo, se consideran comúnmente como perj udiciales .

En el estado de la técnica se conocen varios parches transdérmicos para la administración del fentanilo. La WO 02/074286 describe un parche transdérmico que tiene un depósito que contiene fentanilo, en donde el depósito tiene una composición polimérica, preferiblemente de poliacrilato, en un estado de fase uniforme la cual no contiene el ingrediente activo. Aquí, se debe evitar explícitamente una supersaturación .

Existen muchos experimentos para preparar parches de fentanilo también sobre la base de una capa de matriz de poliisobutileno . Primero, tales experimentos ya se han descrito en la patente básica relacionada con los parches de fentanilo US-A 4,588,580. Este material impreso describe un sistema terapéutico transdérmico con una matriz de poliisobutileno y aceite mineral, el cual contiene una carga de 2% de fentanilo como un sólido no disuelto. Sin embargo, en la práctica el sistema tuvo desventajas y en el periodo siguiente el desarrollo partió de matrices de poliisobutileno y si se usaron algunas matrices de poliisobutileno, se hizo el intento para disolver completamente el ingrediente activo en la matriz de poliisobutileno.

Un sistema terapéutico transdérmico con una matriz de poliisobutileno se describe en Roy et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 85, No. 5, Mayo de 1996, pp 491 a 495. Este demuestra que con concentraciones de fentanilo en la matriz de poliisobutileno mayores al 4% el ingrediente activo se precipita y evidentemente esto fue considerado negativo por Roy et al. Para los parches de fentanilo con una carga baja del ingrediente activo, Roy et al. sugieren un parche de polisilicona y no parches de poliisobutileno.

Igualmente, en US 2007/0009588 y US 2006/0013865 se sugieren matrices de poliisobutileno en el caso en cual sebe tener cuidado de que el ingrediente activo esté presente en forma completamente disuelta en la matriz de poliisobutileno. La aparición de cristales en la matriz se considera negativa. Las matrices de poliisobutileno contienen poliisobutilenos con pesos moleculares distintos y un aceite mineral que preferiblemente es parafina líquida o un polímero de bloque de estireno-isopreno-estireno.

La DE 198 37 902 describe sistemas terapéuticos transdérmicos sobre la base de poliisobutileno, adecuados particularmente para administrar clonidina, sin embargo, entre los ingredientes activos mencionados ahí, también se encuentra el fentanilo. Los ejemplos de parches de fentanilo no se encuentran en este material impreso, tampoco se encuentran en este material impreso indicaciones de que en los parches descritos ahí, el ingrediente activo debe estar presente como un sólido. El material no contiene estudios in vivo sobre la liberación del ingrediente activo desde los parches. La capa de poliisobutileno de estos parches contiene al menos 5% en peso de un rellenador.

En la WO 2009/130039, se describen sistemas terapéuticos transdérmicos para administrar fentanilo o un análogo del mismo, en los cuales, sobre la capa de respaldo, se aplica una capa de poliisobutileno que contiene el ingrediente activo y tiene un contenido de agente de formación de gel como máximo de 4% en peso. Con estos parches, se debe lograr una liberación más prolongada y más uniforme que con los parches de fentanilo conocidos.

La EP 0 272 987 también describe un parche para administrar ingredientes activos en donde, la capa de soporte diseñada de forma especifica se considera relevante. En un ejemplo del material impreso, se describe un parche de fentanilo que contiene dos capas del ingrediente activo en donde, una capa de ingrediente activo representa una capa de poliisobutileno y la otra una capa de polidimetil siloxano. El material impreso describe que el flujo del ingrediente activo desde la capa de poliisobutileno es sustancialmente menor que desde la capa de polidimetil siloxano.

La O 2011/029948 describe un sistema terapéutico transdérmico para administrar fentanilo o un análogo del fentanilo a través de la piel en el cual, la capa de matriz consiste de dos capas, cada una que contiene un poliisobutileno de distinta composición. La constitución de los parches es relativamente compleja debido al revestimiento de capas múltiples.

La US 2011/0020426 describe un método para la preparación de una composición adhesiva a partir de un poliisobutileno de alto peso molecular y un poliisobutileno de menos peso molecular. Dicha composición adhesiva es adecuada para parches, para administrar ingredientes activos. Los ingredientes activos no están limitados particularmente y el fentanilo se describe como un ingrediente activo de entre una larga lista de ingredientes activos. Ninguno de los ejemplos se refiere a un parche de fentanilo.

La EP 1 625 845 describe un sistema terapéutico transdérmico para administrar fentanilo desde una capa de adhesivo de dos tipos de poliisobutileno con diferentes pesos moleculares. La capa de adhesivo contiene un agente de mejoramiento de adhesión y un liquido orgánico que puede ser polibuteno. Como en US 2007/0009588 y US 2006/0013865, EP 1 625 845 considera sustancial que el fentanilo se disuelva completamente en la capa de adhesivo. Por consiguiente, el agente de mejoramiento de adhesión y el liquido orgánico se selecciona para garantizar la disolución completa del fentanilo en la capa de adhesivo. Preferiblemente, el liquido orgánico es una mezcla de alquil éster de ácido graso y un alcohol ramificado de cadena larga, ya que en esta mezcla la solubilidad del fentanilo es la mejor.

Es un problema muy demandante proporcionar un sistema terapéutico transdérmico para la administración del fentanilo o un análogo del mismo, que combine todas las propiedades relevantes en la práctica en una manera ventajosa. Tal sistema terapéutico transdérmico no solo debe garantizar una liberación suficiente del ingrediente activo durante el tiempo de uso completo, sino adicionalmente, también una capacidad adhesiva y una tolerancia cutánea suficiente con el fin de que se garantice una duración normal de uso del fentanilo y los análogos del mismo típicamente de tres días. Además, no debe ocurrir un flujo frío apreciable en el sistema terapéutico transdérmico . En el caso que tal flujo frío, el sistema terapéutico transdérmico se vuelve inútil durante el almacenamiento. Finalmente, el parche debe tener una preparación fácil y rentable, fabricado con una carga de ingrediente activo la cual sea tan pequeña como sea posible y tenga un contenido de ingredientes activos residuales, después del uso, el cual sea tan bajo como sea posible.

Los parches basados en poliisobutileno sugeridos en la técnica previa, satisfacen solo parte de las propiedades deseadas mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los parches que tienen una capa de matriz de dos poliisobutilenos de diferentes pesos moleculares, descritos en EP 1 625 845 exhiben una liberación satisfactoria del ingrediente activo, sin embargo, la capacidad adhesiva de los parches no es satisfactoria. Obviamente, con una capacidad adhesiva insuficiente de los parches, el uso durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo tres días o más, no es posible de forma confiable. También, la cantidad del ingrediente activo que se introduce en los parches es demasiado pequeña para un parche de múltiples días, para el tratamiento del dolor severo. En la O 2011/029948, se encontró una forma para mejorar las propiedades adhesivas de los parches de fentanilo a base de poliisobutileno y al mismo tiempo lograr una excelente liberación del ingrediente activo. En los parches, se puede introducir una cantidad de ingrediente activo que también sea suficiente para tratar el dolor severo durante varios dias. Sin embargo, los parches descritos ahi muestran flujo frió y la constitución de los parches con dos capas de adhesivo sensibles a la presión, apiladas de diferentes poliisobutilenos es relativamente compleja, lo que hace que la preparación de los parches sea costosa.

Además, los parches conocidos muestra un contenido significativo de ingredientes activos residuales después del uso, de acuerdo con H.G. Kress et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(2010), 225-231, el contenido medido del fentanilo residual en los Parches atrifen® y Durogesic DTrans® disponibles comercialmente es en promedio de 82.3% o 52.3% respectivamente, aunque la liberación es bioequivalente . Por consiguiente, el contenido total en los parches Durogesic DTrans® es significativamente mayor antes del uso. Sin embargo el contenido residual del ingrediente activo después del uso en el rango de 50-80% es desventajoso no solo desde el punto de vista del aspecto económico, sino que representa en particular un riesgo significativo de abuso.

Por lo tanto, existe además la necesidad por parches basado en poliisobutilenos para administrar fentanilo o un análogo del mismo, que tengan la combinación de propiedades ventajosa mencionada anteriormente, es decir, que no solo proporcione liberación superior del ingrediente activo, sino que tenga también buenas propiedades adhesivas y comodidad de uso superior (por tres dias o más), al tiempo que no muestran flujo frío durante el almacenamiento y que se preparen de forma barata y fácil con poca entrada del ingrediente activo y bajo contenido del ingrediente activo residual después del uso.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora, los inventores de la presente solicitud han descubierto sorprendentemente que la dependencia a la temperatura del comportamiento viscoelástico de los poliisobutilenos de la capa de matriz de un sistema terapéutico transdérmico es de importancia decisiva para las propiedades relevantes del sistema terapéutico transdérmico, en particular para la combinación de propiedades a) buenas propiedades adhesivas, b) reducción del flujo frió, c) alta liberación del ingrediente activo durante varios dias, y de) bajo contenido del ingrediente activo residual después del uso. Se descubrió que los sistemas terapéuticos transdérmicos en los cuales, la capa de matriz está constituida de poliisobutilenos, las propiedades viscoelásticas de la cual exhibe una cierta dependencia de la temperatura, tienen la combinación de propiedades superiores mencionada anteriormente, en particular, cuando la capa de matriz también contiene un mej orador de permeación y un agente de mejoramiento de adhesión. Se ha descubierto sorprendentemente que en particular, la dependencia de la temperatura del módulo de almacenamiento de los poliisobutilenos presentes en la capa de matriz tiene una función importante para evitar el flujo frió, y al mismo tiempo proporcionar una alta capacidad adhesiva con una buena tolerancia cutánea durante un periodo de al menos tres días, y garantizar aun una liberación suficiente del ingrediente activo y un bajo contenido de ingrediente activo residual. Una constitución compleja de capas múltiples como se requiere por ejemplo en WO 2011/029948, no se requiere en los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención.

Por lo tanto, la presente solicitud se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración de un ingrediente activo a través de la piel, que comprende: a) una capa posterior, b) una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión que contiene el ingrediente activo; y c) una capa desprendible (revestimiento de liberación) ; en donde, el ingrediente activo es fentanilo o un análogo de fentanilo seleccionado de alfentanilo, carfentanilo, lonfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo o una sal o uno de estos ingredientes activos y en donde, la capa de matriz como el polímero adhesivo sensible a la presión, contiene una mezcla de un poliisobutileno A y un poliisobutileno B, en donde, el poliisobutileno A tiene un módulo de almacenamiento G' , el valor del cual es sustancialmente constante en el rango de temperatura de 10°C a 40°C y en donde, el poliisobutileno B tiene un módulo de almacenamiento G' , el valor del cual se reduce continuamente con el aumento de la temperatura en el rango de temperatura de 10°C a 40°C, en donde, el módulo de almacenamiento G' se mide en el rango viscoelástico lineal a una frecuencia de 10 rad/seg, usando un reómetro con geometría de placa paralela y placas paralelas; y en donde, la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión contiene el ingrediente activo no disuelto, en forma de partículas del ingrediente activo.

El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, contiene fentanilo como el ingrediente activo, o un análogo de fentanilo seleccionado de alfentanilo, carfentanilo, lonfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo, o una sal de uno de estos ingredientes activos. Más preferiblemente, el ingrediente activo es fentanilo. En los párrafos siguientes, la invención se explica sustancialmente por medio del ingrediente activo fentanilo. Sin embargo, las modalidades se aplican igualmente a los análogos dados del fentanilo.

La constitución preferida del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención en su desarrollo más simple, se muestra en la figura 1. En el extremo del sistema terapéutico transdérmico, que durante la aplicación está opuesto a la piel, se encuentra la capa posterior (1) . En el lado de la capa posterior (1), que durante el uso mira hacia la piel, se encuentra la capa (2) de matriz de adhesivo sensible a la presión, que también se conoce como el depósito. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención es un parche de suspensión, es decir, el ingrediente activo está parcialmente disuelto, suspendido en la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión. En la figura 1 se muestran las partículas (4) del ingrediente activo.

Es esencial para los sistemas terapéuticos transdérmicos preferidos, de acuerdo con la invención, que la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión contenga tanto ingrediente activo que una parte del ingrediente activo esté presente en forma no disuelta, es decir, como partículas del ingrediente activo.

En la preparación del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, el ingrediente activo se emplea preferiblemente en forma micronizada, en donde más del 90% de las partículas son más pequeñas de 50 µ??, preferiblemente más pequeñas que 25 µt?. también, en la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico, el ingrediente activo está presente en forma micronizada, pero las reacciones de rearreglo durante la preparación y el almacenamiento del sistema terapéutico transdérmico pueden resultar en variaciones del tamaño de partícula. También, dentro del sistema terapéutico transdérmico, preferiblemente más del 90% de las partículas del ingrediente activo son más pequeñas del 100 µta, más preferiblemente, más pequeñas de 50 µp?, y en particular, más pequeñas que 25 µp?. para la preparación del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, preferiblemente se usa fentanilo micronizado que tiene un tamaño promedio de partícula de 1 µp? o más, más preferiblemente de 2 (M o más. En el fentanilo empleado, más del 90% de las partículas son más pequeñas que 25 µp. Estos tamaños de partícula preferiblemente también se encuentran en el sistema terapéutico transdérmico terminado. En la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico, el tamaño de partícula y la distribución del tamaño de partícula del ingrediente activo pueden ser determinados mejor por medio de microscopía óptica convencional. La evaluación se realiza con programas de computadora convencionales (sistemas de procesamiento de imágenes) que en general se adaptan a los microscopios usados. El tamaño de partícula se refiere al diámetro de partícula, a menos que se establezca de otra manera o que sea obvio.

Como la materia prima para el fentanilo micronizado, se usa el fentanilo disponible comercialmente, el cual per se, es adecuado para ~la~ aplicación clínica. Típicamente, tal fentanilo tiene una distribución del tamaño de partícula tal que 90% de las partículas son más pequeñas que 2,500 µp?. preferiblemente, aproximadamente 90% de las partículas son más pequeñas que aproximadamente 1,000 µp?, y/o más preferiblemente, 50% de las partículas son más pequeñas que aproximadamente 100 µp?.

De acuerdo con la invención, se puede usar cualquier proceso de micronización conocido, que proporcione el tamaño de partícula deseado. Se prefiere usar fentanilo que fue micronizado por medio de un "molino de chorro" convencional, por ejemplo, un molino de chorro del tipo AS de Hosokawa Alpine AG.

Mediante el método de micronización de acuerdo con el invención, el tamaño de las partículas de fentanilo se ajusta preferiblemente de modo tal que el tamaño promedio de partícula este en los rangos dados anteriormente. También se prefiere que más de 90% de las partículas sean más pequeñas que 50 um, más preferiblemente, más pequeñas que 25 µ??.

Para determinar el tamaño de partícula o la distribución del tamaño de partícula del ingrediente activo, respectivamente, están disponibles varios métodos, por ejemplo los métodos de difracción óptica (análisis por difracción láser) como se usa en los dispositivos de Malvern Instruments, por ejemplo el "Malvern MasterSizer X", el método de agitación de tamices mecánicos, como se usa por FMC para determinar la distribución del tamaño de grano de sus productos AVICEL pH®, o análisis de tamices por chorro de aire que pueden ser llevados a cabo, por ejemplo, con un ALPINA air jet modelo 200.

A menos que se establezca de otra manera los tamaños de partícula (promedio) o las distribuciones del tamaño de partícula, respectivamente, se determinan con el método de análisis por difracción de láser, por ejemplo, con el dispositivo Mastersizer 2000 de Malvern.

Si el ingrediente activo se define a través de la indicación del tamaño promedio de partícula, y la distribución del tamaño de partícula, el ingrediente activo micronizado empleado de acuerdo con la invención preferiblemente tiene un tamaño promedio de partícula de 20 µ?? o menos y se prefiere que el ingrediente activo tenga una distribución del tamaño de grano (distribución el tamaño de partícula) donde menos del 10% de las partículas tenga un tamaño de 30 µ?? o más y menos del 10% de las partículas tenga un tamaño de 1 µp? o menos.

El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención también tiene en general una capa de revestimiento (3) que cubre la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión y deber ser retirada antes del uso y la aplicación del parche .

En la modalidad más preferida, el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, consiste exclusivamente de la capa (1) posterior y la capa (2) de matriz de adhesivo sensible a la presión que contiene el ingrediente activo y la capa (3) de cobertura a ser retirada antes del uso.

También es posible que el sistema terapéutico transdérmico tenga, sobre la capa (2) de matriz de adhesivo sensible a la presión, una capa de adhesivo adicional o una sobre-cinta que sirve para mejorar la adhesión a la piel del paciente del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención. Una sobre-cinta es una capa de adhesivo adicional que es más grande que la capa que contiene el ingrediente activo o el TTS actual respectivamente, y por lo tanto mejora la adhesión. Sin embargo, de acuerdo con la invención, se ha descubierto que tal capa de adhesivo adicional o sobre-cinta no se requiere en el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención y por lo tanto, de acuerdo con la invención, se prefiere que el sistema terapéutico transdérmico non tenga tal capa de adhesivo adiciona o sobre-cinta respectivamente. Tal capa de adhesivo puede consistir de varios adhesivos sensibles a la presión conocidos en si, tales como por ejemplo, poliisobutileno, polisilicona, o poliacrilato .

También es posible que, sobre la capa (2) de matriz de adhesivo sensible a la presión se aplique una membrana que controle la liberación del ingrediente activo. De acuerdo con la invención, se ha descubierto otra vez, que en la constitución del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, tal membrana no se requiere, sin embargo, esta puede ser aplicada por supuesto (por ejemplo para aumentar la seguridad) . Las membranas adecuadas se conocen en la técnica previa y pueden estar constituidas, por ejemplo, a base de vinil acetato de propileno o polietileno, por ejemplo, la membrana puede ser una lámina microporosa de polipropileno. Las membranas adecuadas se describen en WO 2009/130039, en la página 5, la descripción de la cual se incorpora como referencia en este documento.

Sin embargo, como en los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención, tal membrana no es obligatoria, los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención preferiblemente no tienen tal membrana. Si tal membrana está presente a pesar de todo, existe otra capa adhesiva sobre esta, con el fin de que el sistema terapéutico transdérmico se adhiera a la piel.

En la modalidad preferida particularmente de los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención por lo tanto, los sistemas terapéuticos transdérmicos consisten exclusivamente de la capa (1) posterior, la capa (2) de matriz de adhesivo sensible a la presión que contiene el ingrediente activo y la capa (3) desprendible que debe ser retirada antes de usar el sistema terapéutico transdérmico y las capas adhesivas adicionales o la membrana que controla la administración del ingrediente activo no están presentes.

En una modalidad preferida, la capa (1) posterior del sistema terapéutico transdérmico es oclusiva (es decir, densa) . Tales capas posteriores se conocen en la técnica previa y pueden consistir por ejemplo de poliolefinas , en particular, polietileno, poliésteres o poliuretano. También, las capas que contienen varios polímeros diferentes dispuestos uno sobre otro pueden ser empleadas venta osamente como las capas posteriores en los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención. Un material adecuado para la capa posterior es por ejemplo una poliolefina que se comercializa por Mylan Technologies Inc., bajo la designación ediflex® 1000. Otros materiales adecuados comprenden celofán, acetato de celulosa, etil celulosa, copolímeros de acetato de vinilo cloruro de vinilo que contienen plastificante, copolímeros de etileno acetato de vinilo, teraftalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropileno, policloruro de vinilideno, copolímeros de metacrilato de etileno, papel, el cual puede estar revestido opcionalmente, telas textiles y películas de poliéster tales como películas de tereftalato de polietileno. Las preferidas particularmente son las películas de aluminio y los materiales compuestos de metal y polímero. El espesor de la capa posterior está, por ejemplo, en el rango de 1 µp\ a 80 µp?, como es común en el estado de la técnica, y en los ejemplos se empleó una capa posterior que tenía un espesor nominal de aproximadamente 10-55 µp?.

Sobre la capa posterior del parche, puede haber una capa de cobertura, como se conoce en la técnica previa. Preferiblemente, la capa de cobertura yace suelta sobre la capa posterior y se mantiene por medio de fuerzas electrostáticas. Tales capas de cobertura se describen por ejemplo en EP 1 097 090, a la cual se hace referencia completamente en este documento. La capa de coberturita no es pegajosa, por ejemplo, se siliconiza o se fluoriza al menos sobre el lado que yace sobre la capa posterior.

La capa (3) desprendible que yace sobre la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión usualmente también se conoce como el revestimiento de liberación. Típicamente, esta de aplica a la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión para evitar que la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión se pegue por ejemplo al empaque, y se retira antes de usar el sistema terapéutico transdérmico. Dicha capa desprendible se fábrica preferiblemente de un material polimérico que opcionalmente también puede estar metalizado. Los ejemplos de los materiales poliméricos empleados preferiblemente son poliuretanos, poliacetato de vinilo, policloruro de vinilideno, polipropileno, policarbonato, poliuretano, poliestireno, polietileno, teraftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, asi como opcionalmente papeles, los cuales están revestidos superficialmente con los polímeros correspondientes. Más preferiblemente, la capa desprendible se revista con un fluoropolímero o se somete a siliconizado sobre uno o ambos lados. Se prefieren las películas de poliéster revestidas con fluoropolímero o siliconadas, tales como los productos comerciales siliconizado en un lado Primeliner de 75 um o 100 µ?? (Loparex, NL) así como los productos comerciales revestidos con fluoropolímero en un lado Scotchpak 1022 o Scotchpak 9742 de 3M.

Es importante de acuerdo con la invención la composición de la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión que contiene el ingrediente activo. Los poliisobutilenos usados para la capa de matriz deben ser seleccionados cuidadosamente para garantizar una liberación del ingrediente activo la cual sea suficiente y tan completa como sea posible, pero al mismo tiempo para garantizar una adhesión suficiente sin irritación notable de la piel durante un periodo de al menos tres días y también la minimización del flujo frió durante el almacenamiento. La elección de los polímeros correspondientes se complica por el hecho de que los sistemas terapéuticos transdérmicos se almacenan a otra temperatura a la que se usan. Los sistemas terapéuticos transdérmicos se almacenan a la temperatura ambiente y entonces, con la capa de adhesivo sensible a la presión aplicada sobre la piel humana que tiene una temperatura de aproximadamente 32°C. A esta temperatura los sistemas terapéuticos transdérmicos deben adherirse entonces de forma suficiente y exhibir una liberación del ingrediente activo la cual sea suficiente y tan completa como sea posible.

De acuerdo con la invención, se ha descubierto de forma sorprendente sistemas terapéuticos transdérmicos en los cuales el flujo frío es notablemente bajo en particular, también a la temperatura de aplicación (temperatura de la piel =32°C) y que se reduce con el aumento de la temperatura. Sin embargo, los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención también a las temperaturas a las cuales se deben almacenar comúnmente los sistemas terapéuticos transdérmicos tienen un flujo frío particularmente bajo.

De acuerdo con la invención, se ha descubierto ahora de forma sorprendente que la dependencia de la temperatura del módulo de almacenamiento del poliisobutileno tiene una influencia decisiva sobre las propiedades de los sistemas terapéuticos transdérmicos . En particular se ha descubierto que la liberación del ingrediente activo hasta un contenido extremadamente bajo del ingrediente activo residual simultáneamente con una adhesión excelente y de larga duración de la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión, y en ausencia substancial de flujo frió durante el almacenamiento de los sistemas terapéuticos transdérmicos puede ser logrado si se usa una mezcla de dos poliisobutilenos como el material de matriz de adhesivo sensible a la presión, uno de los cuales, conocido aquí como el poliisobutileno (A) , en el rango de temperatura desde 10 a 40°C, preferiblemente desde 10 a 60°C y en particular de 0 a 80°C no exhibe virtualmente ninguna dependencia de la temperatura del módulo de almacenamiento G' , en tanto que el segundo poliisobutileno, conocido aqui como el poliisobutileno (B) , en este rango de temperatura, tiene un módulo de almacenamiento G' que se reduce continuamente con el aumento de la temperatura. Debido a este sorprendente descubrimiento, se han desarrollado entonces los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención.

El módulo de almacenamiento G' asi como el módulo de pérdida G" son parámetros conocidos por las personas con experiencia en la técnica, que caracterizan a una sustancia viscoelástica . Se asume que la intensidad de la porción elástica de un polímero viscoelástico se describe por el módulo de almacenamiento G' y que la intensidad de la porción viscosa de un polímero viscoelástico por el módulo de pérdida G". El cociente del módulo de pérdida G" y el módulo de almacenamiento G' , G"/G' se conoce como la tangente de pérdida, tan d. La frecuencia para la medición de G' y G" en la presente invención se mantiene constante a 10 rad/segundo. En el ámbito de la presente solicitud, el módulo de almacenamiento G' y el módulo de pérdida G" se determinaron con un dispositivo Rheometrics RDA-III de TA-Instruments . Newcastle, Delaware, EUA (placas paralelas, 8 mm de diámetro, distancia 2-2.5 mm) . La determinación de G' y G" se lleva a cabo a esfuerzos de desplazamiento en la medición en la región viscoelástica línea y por lo tanto es dependiente del esfuerzo. Para el reposo, G' y G" se determinan de acuerdo con las regulaciones de DIN EN ISO 6721-1:2011.

Los poliisobutilenos se conocen en la técnica previa y se definen por un número de compañías también en forma de soluciones, entre otras cosas. Los poliisobutilenos pueden contener agentes de estabilidad convencionales o conservadores. El término "poliisobutilenos", como se usa en el ámbito de esta solicitud, comprende los poliisobutilenos que contienen o no tales conservadores y/o agentes de estabilidad convencionales.

El módulo de almacenamiento G' además de la distribución del peso molecular, es un parámetro típico para la caracterización de los poliisobutilenos . Los poliisobutilenos que se caracterizan por ciertos módulos G' están disponibles comercialmente . Las soluciones de poliisobutileno usadas en los ejemplos de la presente solicitud se obtuvieron de Henkel Corporation, Bridgewater, EUA, pero por supuesto, también pueden ser usados los productos competidores. La indicación de la característica deseada del módulo de almacenamiento es suficiente para que el fabricante de los poliisobutilenos proporcione un poliisobutileno correspondiente. Por supuesto el módulo de almacenamiento se determina sobre el poliisobutileno después que ha sido extraído el solvente.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención tienen una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión que contiene una mezcla de poliisobutileno A y poliisobutileno B.

El poliisobutileno A se caracteriza por su módulo de almacenamiento G' que es sustancialmente constante en el rango de temperatura desde 10 a 40°C, preferiblemente desde 10 a 60°C y en particular desde 0 a 80°C, es decir, en dicho rango de temperatura en módulo de almacenamiento G' tiene una meseta. Por "sustancialmente constante" se entiende de acuerdo con la invención, que al graficar los valores del módulo de almacenamiento G' (como logaritmo) contra la temperatura en el rango de temperatura desde al menos 10 a 40°C, preferiblemente desde 10 a 60°C, y en particular desde 0 a 80°C, se muestra una meseta plana. En una modalidad preferida del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención "sustancialmente constante" significa que, en el rango de temperatura dado ninguno de los valores para el módulo G' de almacenamiento se desvia hacia abajo en más de 50% (absoluto, es decir, no logarítmico) , más preferiblemente en más de 25% (absoluto) y en particular en más de 15% (absoluto) del valor del módulo de almacenamiento a 40°C y que ninguno de los valores del módulo de almacenamiento G' se desvía hacia arrima en más de 100% (absoluto) , preferiblemente en más de 50% (absoluto) , más preferiblemente en más de 25% (absoluto) .

El valor absoluto de la meseta en el rango de 10 a 40°C, preferiblemente de 10 a 60°C, y en particular de 0 a 80°C para el poliisobutileno A está preferiblemente en el rango desde 5xl04 Pascal a 5xl06 Pascal, en particular en el rango desde 105 a 106 Pascal y más preferiblemente en el rango desde 105 Pascal a 5xl05 Pascal. La distribución de peso molecular del poliisobutileno A no es relevante para la presente invención, siempre y cuando se cumplan los valores para el módulo de almacenamiento G' .

El poliisobutileno A puede ser preparado, por ejemplo, mezclando dos o más poliisobutilenos, de modo tal que resulte un poliisobutileno que tenga las características deseadas para el módulo de almacenamiento. Sin embargo, preferiblemente el poliisobutileno A es un poliisobutileno individual. Un ejemplo de un poliisobutileno A adecuado es el producto Durotak 87-625A de Henkel Corporation, Bridgewater, EUA. La característica del módulo de almacenamiento G' (junto con la característica del cociente del módulo de pérdida G" y el módulo de almacenamiento G' que se conoce como tan d o también como tangente de pérdida) para el producto comercial Durotak 87-625A se muestra en la figura 2.

Aunque el producto Durotak 87-625A se refiere como el poliisobutileno A de acuerdo con la presente invención, por supuesto también pueden ser usados los productos correspondientes de otros fabricantes o del mismo fabricante, en los cuales, la dependencia de la temperatura del módulo de almacenamiento esté en el rango de acuerdo con la invención.

En la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, el poliisobutileno A está presente en una mezcla con un segundo poliisobutileno que se conoce en este documento como el poliisobutileno B.

También, el poliisobutileno B se caracteriza por su módulo de almacenamiento G' . A diferencia del poliisobutileno A en el poliisobutileno B, el módulo de almacenamiento debe reducirse continuamente en el rango desde 10 a 40°C, preferiblemente de 10 a 60°C y en particular de 0 a 80°C, y el valor del módulo de almacenamiento G' del poliisobutileno B a la temperatura más baja del rango respectivo es notablemente más alta a la temperatura más alta del rango respectivo. El módulo de almacenamiento G' del poliisobutileno B en general a 0°C es al menos el doble de alto (absoluto) como a 80°C, preferiblemente, el módulo de almacenamiento G1 a 0°C es al menos cinco veces tan alto (absoluto) como a 80°C y particularmente preferido el módulo de almacenamiento G' del poliisobutileno B a 0°C es al menos diez veces tan alto (absoluto) como a 80°C. En general, también en el poliisobutileno B, el módulo de almacenamiento G' a una ten de 10°C es al menos dos veces tan alto (absoluto) , preferiblemente al menos tres veces tan alto (absoluto) como a la temperatura de 40°C.

El valor absoluto del módulo de almacenamiento G' a 40°C en el poliisobutileno B está preferiblemente en el rango desde 5xl04 Pascal a 5xl06 Pascal, en particular, en el rango desde 5xl04 Pascal a 106 Pascal, y de forma especialmente preferida en el rango desde 105 a 108 Pascal. El valor absoluto del módulo de almacenamiento G1 a 80°C en el poliisobutileno está preferiblemente en el rango desde 5xl02 Pascal a 5xl04 Pascal, más preferiblemente en el rango desde 5xl02 Pascal a 104 Pascal y en particular en el rango desde 103 a 104 Pascal.

El valor absoluto del módulo de almacenamiento G' en el poliisobutileno B a 10°C está preferiblemente en el rango desde 2xl04 Pascal a 105 Pascal, en particular en el rango desde 5xl04 Pascal a 106 Pascal. El valor absoluto del módulo de almacenamiento G' a 40°C en el poliisobutileno B está preferiblemente en el rango desde 5xl03 Pascal a 2xl05 Pascal, más preferiblemente en el rango desde 104 Pascal a 105 Pascal. El valor absoluto del módulo de almacenamiento G' a 60°C en el poliisobutileno B está preferiblemente en el rango desde 5xl03 Pascal a 105 Pascal, más preferiblemente en el rango desde 5xl03 Pascal a 5xl04 Pascal. Como con el poliisobutileno A, también para el poliisobutileno B, la distribución del peso molecular no es relevante para la presente invención, siempre y cuando el módulo de almacenamiento G' tenga la dependencia de la temperatura que se requiere de acuerdo con la invención.

Además, se ha demostrado que para resolver el problema de acuerdo con la invención, se prefieren tales sistemas terapéuticos transdérmicos que tengan una cierta relación del módulo de almacenamiento al módulo de pérdida. En esta modalidad preferida, los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención estar dados adicionalmente por el valor de la tangente de pérdida d 30°C. De esta manera, en el poliisobutileno A, la tangente de pérdida d a 30°C está preferiblemente en el rango de 102 a 5x'10_1, más preferiblemente en el rango desde 5xl0~2 a 5xl0_1. En los poliisobutilenos B de acuerdo con la invención, la tangente de pérdida d a 30°C está preferiblemente en el rango desde más de 5?10_1 a 10, en particular en el rango de 6xl0_1 a 5. Es decir, en los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención, la tangente de pérdida en el poliisobutileno B a 30°C es preferiblemente más alta que en el poliisobutileno A.

Como con el poliisobutileno A, también el poliisobutileno B puede ser preparado, por ejemplo, mezclando dos o más poliisobutilenos, lo que resulta en un poliisobutileno que tenga la característica deseada para el módulo de almacenamiento G1. Preferiblemente, el poliisobutileno B es un poliisobutileno individual. Un ejemplo de un poliisobutileno B es el producto Durotak 87-626A de Henkel Corporation, Bridgewater, EUA. La característica del módulo de almacenamiento G' (junto con la característica del cociente del módulo de pérdida G" y el módulo de almacenamiento G', conocido como tan d (o tangente de pérdida) para el producto comercial Durotak 87-626A se muestra en la figura 3.

Aunque el producto Durotak 87-626A de acuerdo con la presente invención se prefiere como el poliisobutileno B, por supuesto también pueden ser usados aquí los productos correspondientes de otros fabricantes o del mismo fabricante, en donde la dependencia de la temperatura del módulo de almacenamiento esté en el rango de acuerdo con la invención.

Ya que la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención contiene una mezcla de poliisobutileno A y de poliisobutileno B, y el poliisobutileno A y/o el poliisobutileno B consiste preferiblemente de un poliisobutileno, cada uno o una mezcla de al menos dos poliisobutilenos del diferente peso molecular promedio cada uno, la matriz de adhesivo sensible a la presión del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención puede tener dos, tres, cuatro o más poliisobutilenos de diferente peso molecular.

Si en el contexto de la presente descripción, se menciona el peso molécula promedio, con eso se quiere decir un peso molecular promedio a menos que se establezca explícitamente de otra manera o resulte de las circunstancias.

De acuerdo con la invención, se asume que el poliisobutileno individual tiene una distribución del peso molecular con un pico único sin hombro, correspondiente a la distribución del peso molecular obtenida en la polimerización del poliisobutileno a partir de los monómeros individuales. Cuando se mezclan dos poliisobutilenos de diferentes pesos moleculares, preparados mediante polimerización simple de acuerdo con la invención, esta es una mezcla de dos poliisobutilenos. De acuerdo con la invención, una mezcla de dos poliisobutilenos se caracteriza en que, la distribución del peso molecular de la mezcla de dos poliisobutilenos tiene dos picos a dos pesos moleculares distintos o que la distribución del peso molecular muestra un pico con dos hombros (si el los pesos moleculares promedio de los poliisobutilenos mezclados están demasiado cerca entre si, de modo tal que no se muestran dos picos separados) .

En el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión consiste de una mezcla de un poliisobutileno A y un poliisobutileno B que difieren por la dependencia de la temperatura de sus módulos de almacenamiento. En general, el poliisobutileno A también tiene otro peso molecular promedio que el poliisobutileno B. Por lo tanto, en general, la distribución del peso molecular de la mezcla de poliisobutileno A y poliisobutileno B tendrá al menos dos picos, uno de los cuales corresponde al poliisobutileno A y el otro corresponde al poliisobutileno B. También es posible que el poliisobutileno A y/o el poliisobutileno B por otro lado, fueran preparados de al menos dos poliisobutilenos de diferente pesos moleculares. Sin embargo, en el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión se compone preferiblemente de dos poliisobutilenos, con cada poliisobutileno en la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención que muestra un pico separado o un hombro en la distribución del peso molecular.

Si cada uno de los poliisobutilenos A o B son mezclas de poliisobutilenos, los poliisobutilenos individuales de los cuales se componen el poliisobutileno A y el poliisobutileno B, se seleccionan de modo tal que se obtenga la dependencia de la temperatura deseada del módulo de almacenamiento para el poliisobutileno A o B, respectivamente.

La distribución del peso molecular de un poliisobutileno o una mezcla de varios poliisobutilenos en la técnica previa, puede ser determinada mediante cromatografía por permeación de gel (GPC) , por ejemplo contra un estándar de poliestireno.

La cantidad de poliisobutileno B en la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión con relación a la cantidad de poliisobutileno A en la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión puede ser ajustada de forma adecuada por las personas experimentadas. Generalmente, la proporción de pesos del poliisobutileno A: poliisobutileno B en la capa de matriz está en el rango desde 10% (A) :90%(B) a 60% (A) : 40% (B) , preferiblemente 20% (A) : 80% (B) a 50% (A) : 50% (B) , más preferiblemente 20% (A) : 80% (B) a 40% (A) : 60% (B) , y en particular 25% (A) : 75% (B) a 35% (A) : 65% (B) , cada uno con base en el pesos total de los dos poliisobutilenos, y sin embargo, el contenido del poliisobutileno B en la capa de matriz es preferiblemente más alto que el contenido de poliisobutileno A. La cantidad de poliisobutileno A en la capa de matriz está preferiblemente en el rango de 10 a 25%, más preferiblemente en el rango de 10 a 20%, en particular en el rango desde 12 a 20", en particular de 16 a 18%, cada uno como porcentaje de peso basado en el peso total de la capa de matriz. El contenido del poliisobutileno B en la capa de matriz está preferiblemente en el rango desde 30 a 60%, más preferiblemente en el rango desde 30 a 50% y en particular en el rango de 40 a 45%, cada uno como porcentaje de peso basado en el peso total de la capa de matriz .

La capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención contiene el ingrediente activo asi como el poliisobutileno A y el poliisobutileno B. adicionalmente, la capa de matriz contiene preferiblemente un mej orador de permeación. Como el mej orador de permeación, se puede usar cualquier mejorar de permeación conocido en la técnica previa para el ingrediente activo fentanilo. Particularmente preferido de acuerdo con la invención se usa un éster de ácido carboxilico y aquí en particular se usa un éster de ácido graso. Particularmente preferido es el isopropil éter de ácido miristico (miristato de isopropilo) y el oleil éster de ácido oleico (oleato de oleilo) . Se ha demostrado sorprendentemente que al usar la matriz de acuerdo con la invención, el mejorador de permeación miristato de isopropilo es particularmente adecuado para proporcionar un sistema terapéutico transdérmico que tenga las propiedades deseadas .

El contenido del mejorador de permeación en la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención no está limitado particularmente, pero por lo general está en el rango desde 2 a 20% en peso, con base en el peso total de la capa de matriz, de forma particularmente preferida en el rango desde 5 a 15% en peso, por ejemplo a 10% en peso, con base en el peso total de la capa de matriz. Cuando se usa el miristato de isopropilo como el mejorador de permeación el rango de 8 a 15% en peso, con base en el peso total de la capa de matriz de acuerdo con la invención resulta particularmente ventajoso.

Más preferiblemente, la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención también contiene un agente de mejoramiento de la adhesión. Como el agente de mejoramiento de la adhesión un polibuteno es particularmente adecuado, sin embargo, se puede usar otro agente de mejoramiento de la adhesión, tal como colofonia, resina terpénica o resina de petróleo adecuado para el poliisobutileno . Sin embargo, el polibuteno se prefiere como el agente de mejoramiento de la adhesión, en particular el polibuteno que tenga un peso molecular promedio numérico en el rango desde 700 a 6000, en particular de 900 a 4000, tal como el producto Indopol H-1900 que tiene un peso molecular promedio numérico de 2500. El polibuteno es un copolímero de isobutileno/buteno.

Además, como el agente de mejoramiento de la adhesión, se prefiere una colofonia hidrogenada o no hidrogenada, en particular colofonia hidrogenada. Como un ejemplo de esto puede ser mencionado el producto comercial Foral® 105-E de Eastman Chemical Middelburg BV, Den Haag, Países Bajos.

El contenido del agente de mejoramiento de la adhesión, en particular de polibuteno, en la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención es en general de 0 a 40% en peso, preferiblemente de 5 a 35% en peso, en particular 10 a 30% en peso, por ejemplo, aproximadamente 25% en peso, cada uno con base en el peso total de la capa de matriz.

Cuando se usa miristato de isopropilo como el mejorador de permeación, se ha descubierto sorprendentemente que es ventajoso usar un polibuteno que tenga un peso molecular promedio numérico en el rango desde 1800 a 2800, en concreto, particularmente ventajoso en el rango de 22 a 28% en peso, con base en el peso total de la capa de matriz de acuerdo con la invención .

Además, se ha demostrado sorprendentemente que con las proporciones de Indopol 1900, poliisobutileno A y poliisobutileno B que se prefieren de acuerdo con la invención en sistema terapéutico transdérmico, el flujo frío a las temperaturas de almacenamiento típicas menores a 20 °C y después de la aplicación a la piel (es decir, a temperaturas >30°C) es particularmente bajo.

De acuerdo con la invención, preferiblemente no hay otros componentes en la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención preferiblemente consiste del ingrediente activo, el poliisobutileno A, el poliisobutileno B, el mejorador de permeación (en particular un éster de ácido carboxilico, preferiblemente miristato de isopropilo u oleato de oleilo, en de forma particularmente preferida miristato de isopropilo) , y el agente de mejoramiento de la adhesión (de forma particularmente preferida polibuteno, en particular Indopol H-1900) .

La capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención de forma particularmente preferida no contiene agentes de formación de gel.

La matriz del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención preferiblemente no contiene alcohol de cadena superior ramificada, de forma particularmente preferida no contiene alcohol de cadena superior en absoluto, en donde por alcohol de cadena superior ramificada o alcohol de cadena superior se quiere decir un alcohol que tenga 5 o más átomos de carbono.

En una modalidad preferida, el poliisobutileno A por ejemplo, tiene un peso molecular promedio de viscosidad de a aproximadamente 1,100,000 g/mol y el poliisobutileno B tiene un peso molecular promedio de viscosidad de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 60,000 g/mol, preferiblemente de aproximadamente 40,000 o 55,000 g/mol. En esta modalidad, el parche contiene además un agente de mejoramiento de la adhesión y un mej orador de permeación, en particular el agente de mejoramiento de la adhesión Indopol H 1900, que es un polibuteno que tiene un peso molecular promedio numéricos de aproximadamente 2500 g/mol, y como el mejorador de permeación, en particular ya sea oleato de oleilo o miristato de isopropilo, en donde el polibuteno preferiblemente está presente en una cantidad de 23 a 28% en peso y el miristato de isopropilo o el oleato de oleilo, respectivamente, está presente en una cantidad desde 8 a 15% en peso.

En el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención la capa de matriz preferiblemente tiene una cantidad de fentanilo o de un análogo del mismo, suficiente para inducir la analgesia en los seres humanos y mantenerla durante al menos tres días, preferiblemente tres días (con base en el punto de administración del parche) . También se prefiere que la capa de matriz contenga una cantidad de fentanilo o de un análogo del mismo, suficiente para inducir la analgesia y mantenerla durante un periodo de al menos tres días, en particular de tres a siete días.

La cantidad absoluta del ingrediente activo a ser empleada, depende de varios factores, en particular, el tamaño del parche a ser empleado y la duración de la aplicación. Preferiblemente, el sistema terapéutico transdérmico contiene el ingrediente activo (en particular fentanilo) en una cantidad desde 3 a 15% en peso, de forma particularmente preferida de 3 a 10% en peso, en particular de 4 a 8% en peso, 4 a 6% en peso o 5 a 6% en peso, por ejemplo aproximadamente 6% en peso, cada uno basado en el peso total de la capa de matriz. Dependiendo de la composición exacta de la capa de matriz y de la cantidad de ingrediente activo usada, el ingrediente activo puede estar presente ya sea disuelto completamente en la capa de matriz o hay particular de ingrediente activo no disueltas en la capa de matriz. Si las se encuentran partículas individuales del ingrediente activo no disueltas en la capa de matriz se habla de un parche de suspensión. Un parche de suspensión se prefiere de acuerdo con la invención y se muestra en la figura 1, en donde el número de referencia 4 indica las partículas sólidas del ingrediente activo en la capa de matriz.

A partir de las explicaciones anteriores, resultan las modalidades preferidas del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención en donde la capa de matriz tiene una composición como se resume en la tabla siguiente.

Cada uno de los porcentajes en peso de las tablas anteriores se refiere al peso total de la capa de matriz. El peso por unidad de área de la capa de matriz de acuerdo con la invención está preferiblemente en el rango de 20 g/m2 a 100 g/m2, en particular en el rango de 30 g/m2 a 70 g/m2, cada uno basado en el peso por unidad de área de la capa de matriz seca .

En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un sistema transdérmico, en particular para el alivio del dolor durante el tiempo de uso deseado, como se describe anteriormente, en el cual, la capa de matriz, después de la aplicación a la piel por la duración del tiempo de uso deseado de típicamente 1 a 7 días, preferiblemente 3 a 7 días, en particular 3 días, tiene un contenido residual del ingrediente activo típicamente inferior al 35%, preferiblemente inferior a 25%, más preferiblemente inferior a 20%, aún más preferiblemente inferior al 15%, en particular, inferior al 10%, por ejemplo, inferior a 8%, 7%, 6% o 5% del contenido inicial del ingrediente activo. Típicamente, el contenido residual de ingrediente activo está en el rango de menos de 35% a 10%, preferiblemente inferior al 25% a 2%, ms preferiblemente en el rango desde inferior al 20% a 3%, más preferiblemente en el rango de inferior al 15% a 4%, en particular, inferior a 10% a 5% del contenido inicial del ingrediente activo. El contenido inicial del ingrediente activo se refiere a la cantidad absoluta del ingrediente activo a ser empleada en la capa de matriz como se define anteriormente. El contenido residual del ingrediente activo (en %) resulta del cociente de la cantidad absoluta del contenido residual del ingrediente activo de la capa de matriz y la cantidad absoluta del ingrediente activo a ser empleada. La cantidad absoluta del contenido residual del ingrediente activo de la capa de matriz es la cantidad del ingrediente activo que permanece en el sistema transdérmico después de la aplicación a la piel durante el tiempo de uso deseado, típicamente de 1 a 7 días, preferiblemente 3 a 7 días, por ejemplo, 3 días. La cantidad absoluta del contenido residual del ingrediente activo de un sistema transdérmico puede ser determinada con los métodos conocidos en la técnica previa. Asi, por ejemplo, la capa de matriz del sistema transdérmico usado puede ser disuelta en un solvente adecuado y se puede determinar la cantidad total del ingrediente activo en la solución, por ejemplo, de forma cromatgráfica .

Se ha demostrado sorprendentemente que, en particular al elegir los polímeros mencionados anteriormente en la capa de matriz, a pesar de una entrada baja del ingrediente activo, se puede lograr un flujo excelente del ingrediente activo y por lo tanto altas tasas de administración durante el periodo deseado de aplicación del sistema transdérmico hasta contenidos residuales muy bajos del ingrediente activo. Preferiblemente, el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la presente invención tiene una tasa de administración del ingrediente activo que corresponde a aquella de un sistema terapéutico transdérmico que ha sido aprobado por al menos una agencia médica. Tales tasas de administración típicas están en el rango desde aproximadamente 12.5 yg/h a aproximadamente 100 yg/h, preferiblemente 12.5 ig/h, 25 g/h, 50 yg/h, 75 ig/hr y/o 100 g/h. en una modalidad, el sistema terapéutico transdérmico tiene una tasa de administración de al menos 100 o más, preferiblemente de al menos 100 g/ o más a aproximadamente 300 g/h, en particular aproximadamente 150 ug/h a aproximadamente 250 ug/h por ejemplo, aproximadamente 200 g/h o 250 ig/h. preferiblemente, las tasas de administración se logran a una carga el ingrediente activo que en comparación a las conocidas, en particular de los sistemas terapéuticos transdérmicos aprobados, es baja (la cantidad absoluta el ingrediente activo en el sistema terapéutico transdérmico) . Por el contenido residual del ingrediente activo logrado de acuerdo con la invención a altas tasas de administración por lo tanto, no solo se evitan los altos costos del ingrediente activo no usado que permanece en el sistema transdérmico, sino también se reduce el riesgo potencial de abuso al usar los sistemas transdérmicos que aún tienen un contenido residual del ingrediente activo. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de sistemas terapéuticos transdérmicos como se definen anteriormente, que tienen el contenido mencionado anteriormente del ingrediente activo residual después del uso.

El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención se prepara de acuerdo con los métodos conocidos básicamente en la técnica previa. Para eso, el ingrediente activo se dispersa en el mejorador de permeación. El poliisobutileno A y el poliisobutileno B también se disuelve en un solvente adecuado, en particular un alcano liquido, en particular, un alcano que tenga 5 a 7 átomos de carbono, tal como, por ejemplo heptano. El poliisobutileno disuelto se mezcla con el fentanilo dispersado bajo agitación. Posteriormente, el agente me orador de la adhesión se agrega opcionalmente y la agitación se continúa hasta que se forma una masa de revestimiento homogénea. La masa de revestimiento homogénea se aplica entonces a la capa desprendible y se seca por calentamiento, de modo tal que el contenido residual del solvente sea tan bajo como sea posible. Preferiblemente, el contenido residual del solvente es menor a 1%, en particular menor al 0.5%. La matriz seca se recubre con la capa posterior lo que resulta en un laminado. A partir de este laminado se cortan los parches de tamaño adecuado.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos descritos en este documento pueden ser preparados de acuerdo con el método anterior de acuerdo con la invención y por lo tanto, la invención se refiere a un método para la preparación de los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención y los sistemas terapéuticos transdérmicos que pueden ser obtenidos de acuerdo con dicho método.

Además, la presente invención también se refiere al uso de una mezcla de poliisobutileno A y poliisobutileno B como se describe anteriormente, para la preparación de una capa de matriz de un sistema terapéutico transdérmico o el uso de tal matriz para administrar fentanilo o un análogo del fentanilo como se describe anteriormente, en donde, la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico, después de la aplicación a la piel durante el tiempo de uso deseado de típicamente 1 a 7 días, preferiblemente 3 a 7 días, en particular 3 días, tiene un contenido residual del ingrediente activo como se define anteriormente para la matriz, en particular inferior a 35%, preferiblemente inferior a 25%, más preferiblemente inferior al 20%, aún más preferiblemente inferior al 15%, en particular inferior al 10%, por ejemplo inferior al 8%, 7%, 6% o 5% del contenido inicial el ingrediente activo. También, la presente invención se refiere al uso de tal mezcla de poliisobutileno A y poliisobutileno B para la preparación de una capa de matriz de un sistema terapéutico transdérmico o el uso de tal capa de matriz en un sistema terapéutico transdérmico, que en particular después del uso se protege contra el abuso o mal manejo. También, la presente invención se refiere al uso de una mezcla de poliisobutileno A y poliisobutileno B para reducir el tamaño de un sistema terapéutico transdérmico a una liberación sustancialmente constante, en particular a las tasas de administración mencionadas anteriormente. En particular, de acuerdo con la invención se usa una mezcla de poliisobutileno A y poliisobutileno B para la preparación de una capa de matriz de un sistema terapéutico transdérmico, o tal capa de matriz de emplea en un sistema terapéutico transdérmico para reducir el tamaño del sistema terapéutico transdérmico a un perfil de liberación que, en comparación con los sistemas terapéuticos transdérmicos disponibles comercialmente, tales como, por ejemplo, Matrifen® y Durogesic DTrans® es constante, es decir, bioequivalente . Por lo tanto, de acuerdo con la invención se proporciona un sistema terapéutico transdérmico que con un tamaño menor, es bioequivalente con los productos comercializados, en particular, los productos disponibles comercialmente Matrifen® o Durogesic DTrans®. Emplear sistemas terapéuticos transdérmicos pequeños se desea particularmente por razones cosméticas.

Finalmente, la presente invención se refiere al uso de una mezcla de poliisobutileno A y poliisobutileno B como se describe anteriormente, para la preparación de una capa de matriz de un sistema terapéutico transdérmico o el uso de tal capa de matriz en un sistema terapéutico transdérmico que tiene una tasa de administración como se define anteriormente, en particular de al menos 200 g/h, por ejemplo, al menos 250 iq/h. Preferiblemente, el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención tiene un tamaño menor a 80 cm2, más preferiblemente menor a 60 cm2, aún más preferiblemente menor a 50 cm2, en particular, menor a 45 cm2.

De acuerdo con la invención, se ha descubierto además que el siguiente sistema terapéutico transdérmico que tiene una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión sobre la base de un poliacrilato especifico también tiene las excelentes propiedades de acuerdo con la invención, en particular la liberación rápida y sustancialmente completa.

Por lo tanto, la presente invención, en esta modalidad, se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración de un ingrediente activo a través de la piel, que comprende o que consiste de a) una capa posterior, b) una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión, que contiene el ingrediente activo; y c) una capa desprendible (revestimiento de liberación) , en donde, el ingrediente activo es fentanilo o un análogo del fentanilo, seleccionado de alfentanilo, lorfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, y trefentanilo, o una sal de uno de estos ingredientes activos, preferiblemente fentanilo y está contenido preferiblemente en la capa de matriz en una cantidad de 8% en peso a 12% en peso, con base en el peso total de la capa de matriz, más preferiblemente aproximadamente 10% en peso, en donde la capa de matriz como el polímero adhesivo sensible a la presión contiene un copolímero de acrilato-vinilacetato en una cantidad de aproximadamente 82-88% en peso, preferiblemente de aproximadamente 85% en peso, con base en el peso total de la capa de matriz, así como aproximadamente 5% en peso de un regulador polimérico, preferiblemente PVP, en donde la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión no contiene el ingrediente activo no disuelto y en donde, el copolimero de acrilato-vinilacetato se compone de aproximadamente 68% de acrilato de 2-etilhexilo, aproximadamente 27% de acetato de vinilo, y aproximadamente 5% de acrilato de 2-hidroxietilo asi como opcionalmente pequeñas cantidades (<0.5%) de metacrilato de glicidilo como agente reticulante (todos los porcentajes como porcentajes en peso) . Se prefieren los productos comerciales DURO-TAL 87-2287, DURO-TAK 87, DURO-TAK 87-4287 O DURO-TAK 87-3916. Preferiblemente, el producto comercial Polyvidon 25 se usa como el PVP.

El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la modalidad basado en una capa de matriz sobre la base del poliacrilato especifico con respecto a la constitución de la capa (1) posterior, la capa (2) de matriz, opcionalmente la capa (3) de cobertura a ser retirada antes del uso y la capa desprendible corresponde a la modalidad descrita anteriormente del sistema terapéutico transdérmico con una capa de matriz sobre la base de un poliisobutileno . Las modalidades preferidas descritas anteriormente para la capa (1) posterior, la capa (3) desprendible se aplican igualmente al sistema transdérmico que contiene una capa de matriz sobre la base de un poliacrilato. También, el mej orador de permeacion descrito anteriormente, en particular miristato de isopropilo u oleato de oleilo, puede ser usado en las cantidades mencionadas anteriormente .

El siguiente ejemplo explica la invención.

Un sistema terapéutico transdérmico con una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión de la siguiente composición : - 6% de Fentanilo - 10% de Miristato de Isopropilo - 41.2% de Durotak 87-626A - 17.6% de Durotak 87-625A y - 25.2% de Indopol 1900 se preparó de la siguiente forma: 0.6g de fentanilo se disolvieron en l.Og de miristato de isopropilo. El lote se agitó a una suspensión homogénea. 5.58g de Durotak 887-626A (contenido de sólidos 73.71%) y 12.48g de Durotak 87-625A (contenido de sólidos 12.18%) se agregaron al lote de fentanilo y miristato de isopropilo bajo agitación, durante un periodo de 20 minutos. Posteriormente, 2.52g de polibuteno se agregaron a la mezcla residual.

Esta se agitó hasta que se formó una masa de revestimiento homogénea. Dicha masa de revestimiento homogénea se aplicó a una película de la marcha Scotchpak 9742 con un espesor de 117 um. Posteriormente, la mezcla se calentó gradualmente a 50°C, 60°C, 70°C y 80°C y se secó. El peso por área unitaria de la capa de matriz seca fue de aproximadamente 50 g/m2. La matriz seca se revistió con una capa posterior de la marca Scotchpak 9723. A partir del parche laminado se cortaron fragmentos de tamaño adecuado.

Los parches asi preparados se almacenaron durante 8 semanas en un refrigerador a 2°C a 8°C, a 25°C y 60% de humedad relativa y a 40°C y 75% de humedad relativa. No ocurrió un flujo frió notable en los parches. En todos los parches examinados bajo todas las condiciones examinadas el flujo frió máximo fue inferior a 0.3 mm. Como comparación, se preparó un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ejemplo 2 de WO 2011/029948 y se almacenó durante 8 semanas a 25°C/60% de humedad relativa y 40°C/75% de humedad relativa. Los parches de comparación exhibieron un flujo frió distinto en la ayuda de desprendimiento y también en la capa posterior, que fue sustancialmente mayor que el flujo frió ocurrido en el parche de acuerdo con la invención.

Con los parches de acuerdo con la invención, se han llevado a cabo estudios in vitro. Se presentaron velocidades de permeación en células de Franz correspondientes sustancialmente al parche del ejemplo 2 de WO 2011/029948.

Los parches se adhieren sin irritación notable de la piel y son bien tolerados localmente hasta por tres dias sobre la piel .

Por lo tanto, los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención muestran la misma buena tolerancia cutánea, la misma capacidad adhesiva, y las mismas velocidades de permeación que los sistemas comerciales comunes. Sin embargo, a diferencia de los sistema terapéutico transdérmico de WO 2011/029948, los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención, durante el almacenamiento, virtualmente no muestran flujo frío y también tienen una preparación mucho más fácil y rentable, con un contenido aún menor del ingrediente activo y menos contenido residual del ingrediente activo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración de un ingrediente activo a través de la piel, que comprende o que consiste de a) una capa posterior, b) una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión que contiene el ingrediente activo; y c) una capa desprendible (revestimiento de liberación) . caracterizado porque el ingrediente activo es fentanilo o un análogo del fentanilo seleccionado de alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo y trefentanilo, o una sal de uno de estos ingredientes activos, y en donde, la capa de matriz como el polímero adhesivo sensible a la presión contiene una mezcla de un poliisobutileno A y un poliisobutileno B, en donde, el poliisobutileno B tiene un módulo de almacenamiento G', el valor del cual es sustancialmente constante en el rango de temperatura desde 10°C a 40°C y en donde, el poliisobutileno B tiene un módulo de almacenamiento G', el valor del cual se reduce constantemente con el aumento de la temperatura en el rango desde 10°C a 40°C, en donde, el módulo de almacenamiento G' se mide en el rango viscoelástico lineal a una frecuencia de 10 rad/seg usando un reómetro con geometría de placas paralelas y placas paralelas; y en donde, la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión contiene el ingrediente activo no disuelto en forma de partículas del ingrediente activo.

2. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo es fentanilo.

3. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque para el poliisobutileno A en el rango de temperatura desde 10°C a 40°C, todos los valores del módulo de almacenamiento G' se desvían del valor para el módulo de almacenamiento G' a 40 °C en no más del 50%, preferiblemente no más de 25%.

4. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, para el poliisobutileno B, el módulo de almacenamiento G' a 10°C es al menos dos veces, preferiblemente tres veces el módulo de almacenamiento G1 a 80°C.

5. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el contenido de poliisobutileno A al contenido de poliisobutileno B en la capa de matriz está en el rango de 20% (A) : 80% (B) a 40% (A) : 60% (B) , preferiblemente en el rango desde 25% (A) : 75% (B) a 35% (A) : 65% (B) , cada uno con base en el peso total de los poliisobutilenos A y B.

6. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, cada uno del poliisobutileno A y el poliisobutileno B, son poliisobutilenos individuales de diferente peso molecular promedio .

7. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque, la capa de matriz contiene un mej orador de permeacion que es miristato de isopropilo u oleato de oleilo.

8. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la capa de matriz contiene un aqente mej orador de la adhesión que preferiblemente es polibuteno o éster de colofonia hidrogenado o no hidrogenado.

9. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que, la cantidad de ingrediente activo es suficiente para un tiempo de aplicación de 3 3 días, y el ingrediente activo está presente en la capa de matriz a una concentración en el rango de 3-15% en peso, preferiblemente en el rango de 4-6% en peso, y más preferiblemente en el rango de 5-6& en peso (con base en el peso de la capa de matriz) .

10. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que, en la capa de matriz de adhesivo sensible a la presión, además de ingrediente activo, el poliisobutileno A, y el poliisobutileno B, solo está presente un agente de mejoramiento de la adhesión, preferiblemente un polibuteno o un éster de colofonia hidrogenado, y un mejorador de la permeacion, preferiblemente miristato de isopropilo u oleato de oleilo.

11. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque, el agente de mejoramiento de la adhesión está presente en una cantidad en el rango desde 23 a 28% y el mejorador de permeacion está presente en una cantidad en el rango de 8 a 15%, cada uno con base en el peso total de la capa de matriz.

12. Un método para la preparación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las revés 1-11, caracterizado porque el ingrediente activo se dispersa en el mejorador de permeacion, cada uno del poliisobutileno A y el poliisobutileno B como se definen en las reivindicaciones 1, 3, 4, o 6, se distribuye en un solvente adecuado, posteriormente, ambas soluciones que contienen polímero se mezclan homogéneamente. las soluciones de que contienen polímero se mezclan con el ingrediente activo dispersado y opcionalmente los otros componentes, hasta que se forma una masa uniforme, la masa así obtenida se aplica a la capa desprendible o la capa posterior, el solvente se extrae, la capa posterior o la capa desprendible, respectivamente, se laminan sobre la misma; y los sistema terapéutico transdérmico de tamaño deseado se cortan.

13. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que se puede obtener de acuerdo con el método de la reivindicación 12.

14. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 13, para aliviar el dolor durante un tiempo de uso deseado, preferiblemente 3 a 7 días, caracterizado porque, la capa de matriz después de la aplicación a la piel durante el tiempo de uso deseado, tiene un contenido residual del ingrediente activo, inferior a 255, preferiblemente menor a 25% del contenido inicial del ingrediente activo.

15. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque, el sistema terapéutico transdérmico tiene una velocidad de administración del ingrediente activo que corresponde a aquella de un sistema terapéutico transdérmico aprobado por al menos una agencia médica .

16. Un sistema terapéutico transdérmico usado, que puede ser obtenido al retirar un sistema .terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 13-15 que fue aplicado a la piel durante el tiempo de uso deseado de preferiblemente 3 a 7 dias.

17. El uso de una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la preparación de un sistema terapéutico transdérmico que alivia el dolor durante un tiempo de uso deseado de preferiblemente 3 a 7 dias, caracterizado porque, la capa de matriz del sistema terapéutico transdérmico, a ser preparada después de la aplicación a la piel durante el tiempo de uso deseado, tiene un contenido residual del ingrediente activo inferior a 35%, preferiblemente inferior al 25% del contenido inicial del ingrediente activo.

18. El uso de una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión como se define en una de las reivindicaciones 1-11 para la preparación de un sistema terapéutico transdérmico protegido contra el abuso o el mal manejo.

19. El uso de una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión como se define en una de las reivindicaciones 1-11, para reducir el tamaño del sistema terapéutico transdérmico a un perfil de liberación sustancialmente constante.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque, el sistema terapéutico transdérmico es o fue un sistema disponible comercialmente, tal como, por ejemplo Matrifen® y Durogesic DTrans®.

21. El uso de una capa de matriz de adhesivo sensible a la presión como se define en una de las reivindicaciones 1-11 para proporcionar un sistema terapéutico transdérmico que tiene una velocidad de administración mayor a 100 µ?/h, preferiblemente al menos 200 µg/h.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque> el sistema terapéutico transdérmico tiene un tamaño menor a 50 cm2, preferiblemente menor a 45 cm2. RESUMEN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se proporciona un sistema terapéutico transdérmico para administrar fentanilo o un análogo del mismo a través de la piel, el cual tiene una capa de matriz de adhesivo la cual comprende una mezcla de dos poliisobutilenos con módulos de memoria específicos.