MX2014005662A

MX2014005662A - Calcimiméticos y métodos para su uso.

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Publication number: MX2014005662A
Application number: MX2014005662A
Authority: MX
Inventors: Sarah Walter; Gregory Bell; James E Tomlinson
Original assignee: Kai Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-11-10
Filing date: 2012-11-12
Publication date: 2014-11-10
Also published as: CN104168955A; CA2854911C; US20170252397A1; AU2012335009A1; EP2776129B1; JP6204369B2; US20160175383A1; US20140315809A1; EP2776129B2; AU2012335009B2; CN109985228A; CA2854911A1; EP2776129A1; JP2015502346A; WO2013071262A1; MX355063B; HK1202086A1; JP2017160269A

Abstract

Se describen métodos para tratar sujetos que sufren de nefropatía crónica-trastorno óseo y mineral u otros trastornos que son el resultado de hiperparatiroidismo primario o secundario. Los métodos son efectivos en la reducción de los niveles séricos de la hormona paratiroidea (PTH) y de los niveles séricos de calcio en pacientes que se someten a hemodiálisis. Los métodos descritos en la presente también son efectivos en la desaceleración del avance de la nefropatía y en preservar la función renal. Se proporcionan también, composiciones usadas en los métodos descritos y comprenden calcimiméticos, que funcionan como agonistas del receptor sensible al calcio (CaSR).

Description

CALCIMIMÉTICOS Y MÉTODOS PARA SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con calcimiméticos , composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas de CaSR y métodos para su uso en el tratamiento de pacientes .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La homeóstasis de calcio es el mecanismo mediante el cual el cuerpo mantiene niveles adecuados de calcio. El proceso es altamente regulado, e involucra un interjuego completo entre la absorción, transporte, almacenamiento en huesos, deposición en otros tejidos, y excreción del calcio. La PTH es un regulador de los niveles séricos de calcio, y funciona para incrementar la concentración de calcio en la sangre, mediante el mejoramiento de la liberación de calcio desde el hueso a través del proceso de resorción ósea; que incrementa la reabsorción de calcio desde los túbulos renales; y que mejora la absorción de calcio en el intestino mediante el incremento de la producción de 1, 25-(OH)2 vitamina D, la forma activa de vitamina D. La PTH también estimula la excreción de fósforo desde el riñon, e incrementa la liberación desde el hueso.

La secreción de la PTH es regulada mediante el receptor sensible al calcio (CaSR, Calsium Sensing Receptor) , un receptor acoplado a proteina G, expresado sobre la superficie celular de células paratiroideas , que detecta pequeñas fluctuaciones en la concentración del ion calcio (Ca2+) extracelular y responde alterando la secreción de la PTH. La activación del CaSR mediante Ca2+, inhibe la secreción de la PTH en segundos a minutos, y este proceso puede ser modulado mediante la fosforilación de la proteina quinasa C (PKC, Protein Kinase C) del receptor. El CaSR también es expresado sobre osteoblastos en el riñon, donde regula la excreción renal de Ca2+.

Además, la PTH regula la homeóstasis del fósforo. La PTH estimula al receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTHR1, Parathyroid Hormone Receptor 1) o ambas membranas, ápical (membrana de borde estriado) y basolateral. La estimulación del PTHR1 provoca un incremento en la excreción urinaria de fosfato (Pi) como una consecuencia de la reducción por introducción del co-transportador de NaVfosfato (NaPi-IIa) renal sobre la membrana de borde estriado .

La PTH está también involucrada en la regulación de osteoblastos y osteoclastos en hueso. La PTH incrementa el C2+ en suero mediante el incremento de la resorción ósea y la absorción renal de calcio. La PTH estimula a los osteoblastos para producir el ligando de RANK (RANKL) , el cual enlaza al receptor de RANK y activa a los osteoclastos, provocando un incremento en la resorción ósea y un incremento en el Ca2+ en suero. La osteoprotegerina (OPG, OsteoProteGerine) es un receptor señuelo para RANKL, que bloquea la resorción ósea. La osteoporosis es causada por un desequilibrio entre los procesos de resorción ósea mediante los osteoclastos y la formación de hueso mediante los osteoclastos.

El cuerpo humano contiene aproximadamente 1 kg de calcio, 99% del cual reside en el hueso. Bajo condiciones normales, el ión calcio (Ca2+) que circula, es estrictamente mantenido a un nivel de aproximadamente 8 a 10 mg/dL (es decir, 2.25 a 2.5 mmoles/L; -600 mg) . Aproximadamente 1 g del calcio elemental (Ca2+) es ingerido diariamente. De esta cantidad, aproximadamente 200 mg/dia son absorbidos, y 800 mg/dia son excretados. Además, aproximadamente 500 mg/dia son liberados mediante resorción ósea o son depositados en hueso. Aproximadamente 10 g de Ca2+ se filtran diariamente a través del riñon, con aproximadamente 200 mg que aparecen en la orina, y el remanente que es reabsorbido.

La hipercalcemia es un nivel elevado de calcio en la sangre. Hipercalcemia aguda puede dar como resultado síntomas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos); renales (poliuria, polidipsia) , neuromusculares (depresión, confusión, estupor, coma) y cardiacos (bradicardia, atrio-ventricular de primer grado) . La hipercalcemia crónica se asocia también con síntomas gastrointestinales (dispepsia, constipación, pancreatitis); renales (nefrolitiasis, nefrocalcinosis ) , neuro-musculares (debilidad) y cardíacos (bloqueo por hipertensión, sensibilidad digital) . Puede resultar ritmo cardíaco anormal, y manifestaciones de EKG de un intervalo de QT corto y una onda T ampliada sugieren hipercalcemia. La hipercalcemia puede ser asintomática, con síntomas gue se presentan más comúnmente a niveles altos de calcio (12.0 mg/dL o 3 mmoles/1). Hipercalcemia severa (sobre 15 - 16 mg/dL o 3.75 a 4 mmoles/1), se considera una emergencia médica: a estos niveles, puede resultar coma y paro cardíaco.

La hipercalcemia es causada frecuentemente por hiperparatiroidismo que provoca exceso de resorción ósea y niveles elevados de calcio sérico. En hiperparatiroidismo primario esporádico, un adenoma paratiroideo individual sobreproduce la PTH; menos comúnmente, múltiples adenomas o hiperplasia difusa de la glándula paratiroides pueden ser causales. La secreción creciente de la PTH provoca un incremento neto en la resorción ósea, con liberación de Ca2+ y fosfato (Pi) . La PTH también mejora la reabsorción renal de Ca2+ e inhibe la reabsorción de fosfato (Pi) , dando como resultado un incremento neto en el calcio en suero y una disminución en el fosfato.

El hiperparatiroidismo secundario (SHPT, Secondary HyperParathyroidism) ocurre cuando una disminución en el nivel de Ca2+ en suero estimula la secreción de la PHT. Una causa de hiperparatiroidismo secundario es insuficiencia renal crónica (también mencionada como nefropatia crónica o CKD (Chronic Kidney Disease) , tal como nefropatia policistica o pielonefritis crónica, o disfunción renal crónica, tal como en pacientes de hemodiálisis (también mencionada como nefropatia en etapa terminal o ESRD (End Stage Renal Disease) ) . Puede producirse la PTH en exceso, en respuesta a hipocalcemia resultante de baja ingesta de calcio, trastornos GI, insuficiencia renal, deficiencia de vitamina D, e hipercalciuria renal. El hiperparatiroidismo terciario puede ocurrir después de un periodo prolongado de hiperparatiroidismo secundario e hipercalcemia.

La CKD se caracteriza por una pérdida progresiva de la función renal. El National Kidney Foundation' s Kidney Disease Outcomes Quality Iniciative (NKF KDOQI™) ha definido CKD ya sea como daño renal o velocidad de filtración glomerular (GFR, Glomerular Filtration Rate) <60mL/min/l .73 m2 persistente durante 3 meses o más. El daño renal se puede manifestar como anormalidades o marcadores patológicos de daño renal, incluyendo anormalidades en pruebas de sangre u orina o estudios de imagenologia .

Dos de las causas más comunes de CKD, son hipertensión y diabetes mellitus (Tipo 1 y Tipo 2). Otras causas de CKD incluyen glomerulonefritis, pielonefritis , y enfermedad policistica. Además, el uso de ibuprofeno y acetaminofeno durante un periodo prolongado de tiempo puede dar como resultado neuropatía analgésica, otra causa de CKD.

Las guías de KDOQI dividen pacientes de CKD en cinco etapas con base en el nivel estimado de GFR y en la presencia o ausencia de proteína urinaria. Los pacientes en etapa 1, tienen daño renal y GFR normal o alto (=90 mL/min/1.73 m2) . Los pacientes en etapa 2, tienen daño renal con una ligera disminución en su GFR (60-89 mL/min/1.73 m2) . Pacientes en etapa 3, tienen disminución moderada de GFR (30-59 mL/min/1.73 m2) . Los pacientes en etapa 4, tienen GFR severamente disminuido (15-29 mL/min/1.73 m2). Los pacientes en etapa 5, tienen disfunción renal (GFR = 15 mL/min/1.73 m2) .

Los pacientes en etapa 1 o 2, típicamente no tienen algún síntoma que indique que los ríñones están dañados y su condición a menudo no es diagnosticada. No obstante, cuando la función renal continúa declinando, cantidades en exceso de urea y de otros productos nitrogenados de desecho, normalmente excretados por el riñon, comienzan a acumularse en la sangre provocando una condición mencionada como uremia. Los pacientes en etapa 3, experimentan más probablemente complicaciones de disfunción renal, tales como hipertensión, anemia y/o pérdida ósea temprana. Un paciente en Etapa 4 tiene daño renal avanzado y son más probables las complicaciones cardiovasculares. La disfunción renal, también mencionada como nefropatia en etapa terminal (ESRD) , es alcanzada en la Etapa 5 de CKD y es seguida por terapia de remplazo renal con opciones de tratamiento de diálisis o un trasplante de riñon.

La nefropatia crónica-trastorno óseo y mineral (CKD-MBD) es un trastorno complejo asociado con CKD y ESRD en el cual el deterioro de la sangre y la homeóstasis mineral ósea (calcio y fósforo) y el metabolismo de la vitamina D [1.25 (OH) 2D] conducen a niveles excesivos de PTH. Estos cambios comienzan tempranamente en CKD co juntamente con la pérdida significativa de la función renal que ocurre en pacientes en Etapa 3 y Etapa 4 de CKD, y empeoran gradualmente cuando la CKD progresa a ESRD. Niveles elevados de la PTH adicionalmente exacerban los desequilibrios minerales (particularmente calcio y fósforo) , y se vinculan con los efectos patológicos en una variedad de sistemas orgánicos que incluyen osteodistrofia, calcificación vascular, hipertrofia ventricular del lado izquierdo y riesgo creciente de eventos cardiovasculares, los cuales son la causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes (~66% de mortalidad a 5 años) .

La malignidad es una causa común de hipercalcemia no mediada por la PTH. La hipercalcemia de malignidad, no es una complicación común, pero es complicación severa de cáncer, que afecta entre 10% y 20% de pacientes de cáncer, y puede ocurrir tanto con tumores sólidos como con leucemia. La condición tiene un principio abrupto y tiene un pronóstico muy pobre, con una supervivencia media de solamente seis semanas. Los factores de crecimiento (GF) regulan la producción de la proteina relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) en células tumorales. Las células tumorales pueden ser estimuladas por GF autocrina para incrementar la producción de PTHrP, conduciendo a resorción ósea mejorada. Células tumorales metastásicas en hueso también pueden secretar PTHrP que puede reabsorber el hueso y liberar GF adicional el cual a su vez actúa de manera paracrxna para mejorar adicionalmente la producción de PTHrP.

Clorhidrato de Cinacalcet (Sensipar®) , un calcimimético de molécula pequeña administrado oralmente, fue aprobado en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de SHPT en pacientes con CKD en diálisis y para el tratamiento de hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides . También se han descrito calcimiméticos peptidicos (Publicación de Patentes U.S. Nos. 2011/0028394 y 2009/0023652 (ambos, incorporados integramente a la presente como referencia) ) .

Se describen en la presente métodos para administrar calcimiméticos (algunas veces mencionados como agonistas de CaSR) a sujetos en necesidad de éstos. En algunas modalidades, los calcimiméticos son administrados de conformidad con regímenes de dosificación que proporcionan eficacia a largo plazo, estable en la reducción de los niveles séricos de calcio en pacientes en necesidad de éstos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente descripción suministra un método para proporcionar supresión prolongada de PTH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético . Típicamente, el sujeto tiene una enfermedad, trastorno o condición caracterizada por niveles elevados de la PTH. En algunas modalidades, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otras modalidades, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario. En algunas modalidades, el sujeto tiene CKD. En otras modalidades, el sujeto no tiene CKD. En algunas modalidades, la supresión de la PTH continúa más de 16 horas después de la última dosis del calcimimético . En algunas modalidades, la supresión de la PTH continúa más de 48 horas después de la última dosis del calcimimético. En algunas modalidades, el calcimimético es un péptido.

En una modalidad, el sujeto está sufriendo de uremia, hiperplasia de la glándula paratiroides , calcificación del tejido blando y/o insuficiencia renal.

En una modalidad, la presente descripción proporciona un método para tratar nefropatologia crónica-trastorno mineral óseo (CKD-MBD) , en un sujeto.

En una modalidad, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otra modalidad, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario.

En una modalidad, el sujeto es pre-diálisis . En otra modalidad, el sujeto está sometiéndose normalmente a diálisis .

En una modalidad, el sujeto ha sido diagnosticado con nefropatia crónica en Etapa 3. En otra modalidad, el sujeto ha sido diagnosticado con nefropatia crónica en Etapa 4.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para reducir hiperplasia de la glándula paratiroides en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético . Típicamente, el sujeto tiene una enfermedad, trastorno o condición caracterizada por niveles elevados de la PTH o hipercalcemia . En algunas modalidades, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otras modalidades, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario. En algunas modalidades, el sujeto tiene CKD. En otras modalidades, el sujeto no tiene CKD. En algunas modalidades, el calcimimético es un péptido. En algunas modalidades, el calcimimético es uno que proporciona supresión prolongada de la PTH.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método de reducir calcificación del tejido blando en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético. Típicamente, el sujeto tiene una enfermedad, trastorno o condición, caracterizado por hipercalcemia. En algunas modalidades, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otras modalidades, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario. En algunas modalidades, el sujeto tiene CKD. En otras modalidades, el sujeto no tiene CKD. En una modalidad, la calcificación, es calcificación de la pared vascular. En algunas modalidades, la calcificación vascular es calcificación aórtica. En algunas modalidades, la calcificación del tejido blando es calcificación parenquimal renal o calcificación vascular. En algunas modalidades, el calcimimético es un péptido. En algunas modalidades, el calcimimético es uno que proporciona supresión prolongada de la PTH.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para desacelerar la declinación en la función renal en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético. En un aspecto relacionado, la presente descripción proporciona un método para preservar o mejorar la función renal en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético. Típicamente, el sujeto tiene una enfermedad, trastorno o condición caracterizado por un nivel elevado de creatinina en suero. En algunas modalidades, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otras modalidades, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario. En algunas modalidades, el sujeto tiene CKD. En otras modalidades, el sujeto no tiene CKD. En algunas modalidades, el calcimimético es un péptido. En algunas modalidades, el calcimimético es uno que proporciona supresión prolongada de la PTH.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para incrementar o preservar la capacidad de respuesta de la glándula paratiroides para control fisiológico normal en un sujeto, que comprende administrar una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético al sujeto. Típicamente, el sujeto tiene una enfermedad, trastorno o condición caracterizado por capacidad de respuesta de la glándula paratiroides decreciente. En algunas modalidades, los receptores de la glándula paratiroides son crecientes o preservados. En algunas modalidades, el receptor de la glándula paratiroides es CaSR. En algunas modalidades, el receptor de la glándula paratiroides es FGFR1. En algunas modalidades el receptor de la glándula paratiroides es un receptor de vitamina D. En algunas modalidades, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otras modalidades, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario. En algunas modalidades, el sujeto tiene CKD. En otras modalidades, el sujeto no tiene CKD. En algunas modalidades, el calcimimético es un péptido. En algunas modalidades, el calcimimético es uno que proporciona supresión prolongada de la PTH.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para desacelerar el progreso de nefropatología crónica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para preservar o revertir el progreso de nefropatologia crónica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de un calcimimético. En algunas modalidades, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otras modalidades, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario. En algunas modalidades, el calcimimético es un péptido. En algunas modalidades, el calcimimético es uno que proporciona supresión prolongada de la PTH.

En una modalidad, se suministra el método para proporcionar supresión prolongada de la PTH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un calcimimético.

En una modalidad, la supresión de la PTH continúa más de 16 horas después de la última dosis del calcimimético. En otra modalidad, la supresión de la PTH continúa más de 48 horas después de la última dosis del calcimimético.

En una modalidad, el método comprende proporcionar una primera dosis del calcimimético con actividad para disminuir la PTH en un sujeto, la primera dosis del calcimimético, efectiva en relación a la concentración de la PTH en suero antes de la administración, y proporcionar una dosis subsecuente del calcimimético 48 a 96 horas, 48 a 76 horas o 40 a 65 horas después de proporcionar la primera dosis. En otra modalidad, la primera dosis es efectiva para disminuir la concentración de la PTH en suero en al menos aproximadamente 40% en 30 minutos después de administración. En aún otra modalidad, la primera dosis es efectiva para mantener una concentración reducida de la PTH en suero durante al menos 40 horas después de administración.

En una modalidad, el administrar comprende administrar parenteralmente. En otra modalidad, el administrar comprende administrar cada 3 días.

En una modalidad, el administrar es efectivo para mantener una concentración reducida de la PTH en suero durante al menos 72 horas después de administración.

En una modalidad, el proporcionar una dosis subsecuente, comprende proporcionar la dosis subsecuente administrada parenteralmente.

En una modalidad, el proporcionar una dosis subsecuente, comprende proporcionar una dosis subsecuente aproximadamente 3 días después de proporcionar la primera dosis .

En una modalidad, la dosis efectiva terapéuticamente del calcimimético es de aproximadamente 0.5 a 10 mg/kg, aproximadamente 1 a 8 mg/kg, aproximadamente 2 a 7 mg/kg, aproximadamente 3 a 5 mg/kg o aproximadamente 1 a 5 mg/kg. En otra modalidad, la dosis del compuesto es de aproximadamente 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 7.0 mg/kg, 8.0 mg/kg, 9.0 mg/kg, o 10.0 mg/kg.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un régimen de dosificación para la administración de un calcimimético a un sujeto. En alguna modalidad, el régimen de dosificación comprende proporcionar una primera dosis del calcimimético y proporcionar una dosis subsecuente del calcimimético 24 a 96 horas después de proporcionar la primera dosis. En algunas modalidades, el sujeto tiene hiperparatiroidismo secundario. En otras modalidades, el sujeto no tiene hiperparatiroidismo secundario. En algunas modalidades, el calcimimético es un péptido. En algunas modalidades, el calcimimético es uno que proporciona supresión prolongada de la PTH.

En una modalidad, la primera dosis del calcimimético, es efectiva para disminuir la PTH en un sujeto, en donde la disminución es relativa a la concentración de la PTH en suero antes de la administración de la primera dosis. En una modalidad, la concentración de la PTH en suero es disminuida en al menos aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, o aproximadamente 55% en aproximadamente 20 minutos (min) , 25 min, 30 min, 35 min, o 40 min después de administración del calcimimético. En otra modalidad, la primera dosis es efectiva para disminuir la concentración de la PTH en suero en aproximadamente 20% a 50%, aproximadamente de 25% a 50%, aproximadamente 25% a 40%, aproximadamente 30% a 50%, aproximadamente 35% a 50% o aproximadamente 30% a 45% en aproximadamente 20 minutos (min) , 25 min, 30 min, 35 min, o 40 min después de la administración del calcimimético.

En una modalidad, la primera dosis es una cantidad efectiva para mantener una concentración reducida de la PTH en suero durante al menos aproximadamente 24 h, 30 h, 35 h, 40 h, 45 h, 48 h, 50 h, o 55 h después de administración.

En una modalidad, la primera dosis del calcimimético es de aproximadamente 0.5 a 10 mg/kg, aproximadamente 1 a 8 mg/kg, aproximadamente 2 a 7 mg/kg, aproximadamente 3 a 5 mg/kg, o aproximadamente 1 a 5 mg/kg. En otra modalidad, la dosis del compuesto es de aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 2.0 mg/kg, aproximadamente 3.0 mg/kg, aproximadamente 4.0 mg/kg, aproximadamente 5.0 mg/kg, aproximadamente 6.0 mg/kg, aproximadamente 7.0 mg/kg, aproximadamente 8.0 mg/kg, aproximadamente 9.0 mg/kg, o aproximadamente 10.0 mg/kg.

En una modalidad, la primera dosis del calcimimético es administrada parenteral, intravenosa o transdérmicamente .

En una modalidad, la primera dosis del calcimimético es administrada antes de hemodiálisis . En otra modalidad, la primera dosis es administrada aproximadamente 60 min, aproximadamente 30 min, aproximadamente 15 min o aproximadamente 5 min, antes de hemodiálisis. En aún otra modalidad, la primera dosis es administrada aproximadamente 1 a 5 min, aproximadamente 1 a 10 min, aproximadamente 5 a 15 min, aproximadamente 10 a 15 min o aproximadamente 30 a 60 min antes de hemodiálisis.

En una modalidad, la primera dosis del calcimimético es administrada durante la hemodiálisis.

En una modalidad, la primera dosis del calcimimético es administrada después de la terminación de la hemodiálisis. En otra modalidad, la primera dosis es administrada aproximadamente 60 min, aproximadamente 30 min, aproximadamente 15 min o aproximadamente 5 min después de la terminación de la hemodiálisis. En aún otra modalidad, la primera dosis es administrada aproximadamente 1 a 5 min, aproximadamente 1 a 10 min, aproximadamente 5 a 15 min, aproximadamente 10 a 15 min, aproximadamente 30 a 60 min, aproximadamente 0.5 1 hora (h) , aproximadamente 1 a 2 h, aproximadamente 1 a 3 h, aproximadamente 2 a 3 h, aproximadamente 3 a 4 h después de la terminación de la hemodiálisis .

En una modalidad, la dosis subsecuente del calcimimético es administrada aproximadamente 24 h a 48 h, 24 h a 36 h, 36 h a 48 h, 36 h a 72 h, 38 h a 72 h, 48 h a 96 h, después de proporcionar la primera dosis.

En una modalidad, la dosis subsecuente es administrada cada 2 días, 3 días o 4 dias.

En una modalidad, la primera dosis y/o dosis subsecuente del calcimimético es administrada parenteral, intravenosa o transdérmicamente .

En una modalidad, el régimen de tratamiento comprende administrar el calcimimético en combinación con un segundo agente terapéutico.

En una modalidad, el segundo agente terapéutico es vitamina D, un análogo de vitamina D o clorhidrato de cinacalcet .

En otra modalidad, la dosis de calcimimético no compite con cinacalcet para enlazar al receptor sensible al calcio .

En una modalidad, se proporciona el péptido calcimimético comprende la fórmula Xi-X2-X3-X4-X5-X6~X7, en donde Xi es una subunidad que comprende un grupo que contiene tiol; X5 es una subunidad catiónica; X6 es una subunidad no catiónica; X7 es una subunidad catiónica; y al menos uno, preferiblemente dos, de X2, X3 y X4 es/son independientemente una subunidad catiónica; y en donde el calcimimético tiene actividad para disminuir la concentración de la hormona paratiroidea .

En una modalidad, el calcimimético es un péptido.

En una modalidad, la disminución en la concentración de la hormona paratiroidea es una disminución en la concentración de la hormona paratiroidea plasmática o sanguínea en un sujeto tratado con el calcimimético en relación a la concentración plasmática o sanguínea de la hormona paratiroidea en el sujeto antes del tratamiento. En otra modalidad, la disminución en la concentración de la hormona paratiroidea es lograda en la ausencia de una respuesta histamínica.

En otra modalidad X3 y X4 son no catiónicos, mientras que Xi, X5, X6 y X7 son catiónicos.

En una modalidad, la subunidad Xx es un residuo de aminoácido que contiene tiol. En otra modalidad, el grupo tiol de la subunidad Xj. es una porción orgánica que contiene tiol .

En otra modalidad, cuando la subunidad Xi es un residuo de aminoácido que contiene tiol, es seleccionada del grupo que consiste de L-cisteína, D- cisteína, glutatión, cisteina n-acetilada, homocisteína y cisteina PEGilada.

En aún otra modalidad, la porción orgánica que contiene tiol es seleccionada de porciones alquil-tiol, o tioacilo tales como 3-mercaptopropilo o 3-mercaptopropionilo, ácido mercaptopropiónico, ácido mercaptoacético, tiobencilo, o tiopropilo. En aún otra modalidad, la porción orgánica que contiene tiol es ácido mercaptopropiónico.

En aún otra modalidad, la subunidad Xi es modificada químicamente para comprender un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo butilo, u otro aminoácido como alanína-beta-acetilada .

En aún otra modalidad, cuando la subunidad XI comprende una porción tiol, la subunidad XI está unida mediante una ligadura covalente a una segunda porción tiol.

En otra modalidad, la fórmula X!-X2-X3-X4-X5- 6-X7 comprende una secuencia contigua de residuos de aminoácidos contigua (designada en la presente como (Xaai) - (Xaa2) _ aa3) -Xaa4) -Xaa5) - aa6) _Xaa7) (SEC ID NO: 1) o una secuencia de subunidades de compuesto orgánico (residuos no de aminoácidos) .

En otra modalidad, la secuencia contigua de residuos de aminoácidos es una secuencia contigua de residuos de L-aminoácidos , una secuencia contigua de residuos de D-aminoácidos, una secuencia contigua de una mezcla de residuos de L-aminoácidos y residuos de D-aminoácidos , o una mezcla de residuos de aminoácidos y residuos de aminoácidos no-naturales .

En otra modalidad, la secuencia contigua de residuos de aminoácidos está ligada a un compuesto para facilitar el transporte a través de una membrana celular. En otra modalidad, la secuencia contigua de residuos de aminoácidos está ligada a un compuesto que mejora la liberación de la secuencia en o a través de una o más capas de tejido.

En otra modalidad, la secuencia contigua de residuos de aminoácidos está contenida en una secuencia de residuos de aminoácidos de 8 a 50 residuos de aminoácidos, 8 a 40 residuos de aminoácidos, 8 a 30 residuos de aminoácidos u 8 a 20 residuos de aminoácidos de extensión. En aún otra modalidad, la secuencia contigua de residuos de aminoácidos está contenida en una secuencia de residuos de aminoácidos de 8 a 19 residuos de aminoácidos, 8 a 18 residuos de aminoácidos, 8 a 17 residuos de aminoácidos, 8 a 16 residuos de aminoácidos, 8 a 15 residuos de aminoácidos, 8 a 14 residuos de aminoácidos, 8 a 13 residuos de aminoácidos, 8 a 12 residuos de aminoácidos, 8 a 11 residuos de aminoácidos, 8 a 10 residuos de aminoácidos, u 8 a 9 residuos de aminoácidos de extensión.

En otra modalidad, la subunidad X3 es un residuo de aminoácido catiónico.

En otra modalidad, la subunidad X2 es un residuo de aminoácido no catiónico, y en otra modalidad, la subunidad X4 es un residuo de aminoácido no catiónico. En una modalidad, el residuo de aminoácido no catiónico es un D-aminoácido .

En otra modalidad, X3 y X4 son residuos de D-aminoácidos catiónicos.

En otra modalidad, la subunidad X5 es un residuo de D-aminoácido .

En otro aspecto, la secuencia contigua de cualquiera de los compuestos descritos está fijada covalentemente vía el grupo que contiene tiol en la subunidad Xi a una segunda secuencia contigua. Por ejemplo, la segunda secuencia contigua puede ser idéntica a la secuencia contigua (para formar un dimero) , o puede no ser idéntica, como seria el caso cuando estuviera fijada a una porción que facilite la transferencia de la secuencia contigua a través de una membrana celular.

En otro aspecto, se proporciona un calcimimético que comprende el péptido carrrar (SEC ID NO: 2), donde el péptido está conjugado en su residuo N-terminal a un residuo de Cys .

En una modalidad, el péptido calcimimético es modificado quimicamente en el N- término, el C-término, o en ambos .

En otra modalidad, el N-término del péptido calcimimético es modificado quimicamente por acetilación y el C-término es modificado quimicamente por amidación.

En otra modalidad, el péptido calcimimético es Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

En una modalidad, la dosis del calcimimético efectiva terapéuticamente es de aproximadamente 0.5 a 10 mg/kg, aproximadamente 1 a 8 mg/kg, aproximadamente 2 a 7 mg/kg, aproximadamente 3 a 5 mg/kg, o aproximadamente 1 a 5 mg/kg. En otra modalidad, la dosis del compuesto es de aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 2.0 mg/kg, aproximadamente 3.0 mg/kg, aproximadamente 4.0 mg/kg, aproximadamente 5.0 mg/kg, aproximadamente 6.0 mg/kg, aproximadamente 7.0 mg/kg, aproximadamente 8.0 mg/kg, aproximadamente 9.0 mg/kg, o aproximadamente 10.0 mg/kg.

En una modalidad, el calcimimético es administrado parenteralmente . En otra modalidad, el calcimimético es administrado transdérmica o subcutáneamente.

En cualquiera de los aspectos o modalidades descritas en la presente, se contempla que cualquiera de una o más de las secuencias está individualmente exceptuada o removida del alcance de las reivindicaicones . En ciertas modalidades, los péptidos identifiados mediante una cualquiera o más de las SEC ID Nos: 162 a 182, individualmente o en cualquier combinación, son excluidos de los compuestos, composiciones y métodos reclamados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1, es una gráfica que muestra el nivel de la PTH (% de cambio a partir de la pre-dosis de referencia) a 6, 16 y 48 horas después de la última dosis en ratas 5/6 Nx tratadas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), a una dosis de 1 mg/kg (IV), cinacalcet a una dosis de 10 mg/kg (PO) o solución salina (IV) .

La Figura 2A, es una micrográfica de secciones de tejido que han sido teñidas usando BrdU. Las secciones son de tejido de glándula paratiroides obtenidos de una rata 5/6 Nx tratada con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

La Figura 2B, es una micrográfica de secciones de tejido que han sido teñidas usando BrdU. Las secciones son de tejido de glándula paratiroides obtenidos de una rata 5/6 Nx control sin tratar.

La Figura 2C es una gráfica que proporciona resultados cuantitativos de la tinción con BrdU que compara el número de células positivas al BrdU en las secciones de tejido obtenidas de las ratas 5/6 Nx tratadas y sin tratar.

La Figura 2D es una gráfica que muestra el peso normalizado de la glándula paratiroides de ratas 5/6 Nx tratadas y sin tratar.

La Figura 3A, es una micrográfica de secciones de tejido que han sido teñidas para calcio usando el método de von Kossa. Las secciones son de tejido de riñon obtenido de una rata 5/6 Nx tratada con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

La Figura 3B, es una micrográfica de secciones d e tejido que han sido teñidas para calcio usando el método de von Kossa. Las secciones son de tejido de riñon obtenido de una rata 5/6 Nx control a las que se administró vehículo.

La Figura 3C, es una gráfica que proporciona resultados cuantitativos de calcificación de aorta y secciones de riñon obtenidas de unas ratas 5/6 Nx tratadas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) (Figura 2A) y de un control sin tratar, medidos por espectroscopia de emisión atómica .

La Figura 4, es una gráfica que muestra el por ciento de cambio en los niveles séricos de creatinina (sCr) en ratas 5/6 Nx tratadas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 0.3, 1 o 3 mg/kg (SC) o vehículo.

La Figura 5A, incluye una micrográfica de secciones de tejido que han sido teñidas para CaSR, así como también una gráfica que proprociona resultados cuantitativos (% del área total). Las secciones son de tejido de paratiroides obtenido de ratas normales y de ratas 5/6 Nx tratadas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 3 mg/kg (SC) o vehículo .

La Figura 5B, incluye una micrográfica de secciones de tejido que han sido teñidas para FGFR1, así como también una gráfica que proprociona resultados cuantitativos (% del área total) . Las secciones son de tejido de paratiroides obtenido de ratas normales y de ratas 5/6 Nx tratadas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 3 mg/kg (SC) o vehículo .

La Figura 5C, incluye una micrográfica de secciones de tejido que han sido teñidas para VDR, así como también una gráfica que proprociona resultados cuantitativos (% del área total). Las secciones son de tejido de paratiroides obtenido de ratas normales y de ratas 5/6 Nx tratadas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 3 mg/kg (SC) o vehículo .

La Figura 6A, resume esquemáticmente un régimen de dosificación .

La Figura 6B, es una gráfica que muestra el nivel plasmático de la PTH (pg/mL) después de un período de eliminación de 1 semana en ratas 5/6 Nx tratadas con Ac- c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 0.3, 1 y 3 mg/kg (SC) de conformidad con el régimen de dosificación resumido en la Figura 6A.

La Figura 7, es una gráfica que muestra el nivel de la PTH (pg/mL) a pre-dosis, y después de 2 y 4 semanas de tratamiento en ratas con disfunción renal crónica inducida con adenina, tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 y 1 mg/kg (SC) o vehículo (SC) en comparación con el de ratas normales (sin adenina) .

La Figura 8, es una gráfica que muestra SCr (mg/dL) después de 4 semanas de tratamiento en ratas con disfunción renal crónica inducida con adenina tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 y 1 mg/kg (SC) o vehículo (SC) en comparación con el de ratas normales (sin adenina) .

La Figura 9, es una gráfica que muestra el nivel del fósforo (P) sérico (mg/dL) después de 4 semanas de tratamiento en ratas con disfunción renal crónica inducida por adenina tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 y 1 mg/kg (SC) o vehículo (SC) en comparación con el de ratas normales (sin adenina) .

La Figura 10, es una gráfica que muestra el Ca Total (mg/dL) después de 4 semanas de tratamiento en ratas con disfunción renal crónica inducida con adenina tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 y 1 mg/kg (SC) o vehículo (SC) en comparación con el de ratas normales (sin adenina) .

La Figura 11, es una gráfica que muestra el producto de Ca y P después de 4 semanas de tratamiento en ratas con disfunción renal crónica inducida con adenina, tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 y 1 mg/kg (SC) o vehículo (SC) en comparación con el de ratas normales (sin adenina) .

La Figura 12 es una gráfica que muestra el peso normalizado de la glándula paratiroides (mg/kg) de peso corporal) después de 4 semanas de tratamiento en ratas con disfunción renal crónica, inducida por adenina tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 y 1 mg/kg (SC) o vehículo (SC) , en comparación con el peso de PTG de ratas normales (sin adenina) .

La Figura 13 es una gráfica que muestra la puntuación de von Kossa (calcificación aórtica) después de 4 semanas de tratamiento en ratas con disfunción renal crónica inducida por adenina tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 y 1 mg/kg (SC) o vehículo en comparación con la de ratas normales (sin adenina). Una puntuación de von Kossa de 0 es indicativo de ninguna calcificación detectada; 1: 0 a 20% de calcificación; 2: 20 a 40% de calcificación; 3: 40 a 60% de calcificación; 4: 60 a 80% de calcificación; 5: > 80% de calcificación.

La Figura 14 es una gráfica de los niveles de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) (ng/ml) como una función del tiempo (horas) en sujetos con CKD-BMD con SHPT que recibieron hemodiálisis, que recibieron c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) como un bolo IV individual (5, 10, 20, 40 o 60 mg) .

La Figura 15, es una gráfica del por ciento de cambio desde la linea de referencia en la iPTH sérica como una función del tiempo (horas) en sujetos con CKD-BMD con SHPT que recibieron hemodiálisis que recibieron c(C)arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) como un bolo IV individual (5, 10, 20, 40 o 60 mg) o placebo.

La Figura 16 es una gráfica del calcio corregido (cCa) (mg/dL) como una función del tiempo (horas) en sujetos con CKD-BMD con SHPT que recibieron hemodiálisis que recibieron c (C) arrrar-NH2 ( SEC ID NO: 3) como un bolo IV individual (5, 10, 20, 40 o 60 mg) o placebo.

La Figura 17 es una gráfica de la iPTH sérica, como por ciento del valor de la pre-dosis de referencia, como una función del tiempo, en donde las muestras de suero fueron tomadas inmediatamente antes de que el sujeto recibiera su siguiente dosis de 10 mg de c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) (durante el "espacio entre dos administraciones del fármaco") .

La Figura 18, es una gráfica del cambio medio del por ciento de la iPTH, como por ciento del valor de predosis de referencia, a través de un periodo de cuatro semanas de tratamiento con 10 mg de c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

La Figura 19, es una gráfica de la cantidad de la iPTH en suero en muestras tomadas de sujetos a los que se administraron 10 mg de c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) durante un periodo de cuatro semanas seguido por un periodo de seguimiento de cuatro semanas sin administración de c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

El siguiente tema se puede comprender más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas y de los ejemplos incluidos en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Definiciones En esta solicitud, a menos que se declare de otra manera, las definiciones de los términos e ilustración de las técnicas de esta solicitud pueden encontrarse en cualquiera de varias referencias bien conocidas como: Sambrook, J. y colaboradores, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); Goeddel, D. ed., Gene Expression Technology, Methods in Enzymology, 185, Academic Press, San Diego, CA (1991); Guide to Protein Purification" en Deutshcer, M.P., ed., Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, CA (1989); Innis, y colaboradores, PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press, San Diego, CA (1990); Freshney, R.I., Culture of Animáis Cells: A Manual of Basic Technique, 2a. Ed., Alan Liss, Inc. New York, NY (1987); Murray, E. J. , ed. , Gene Transfer and Expression Protocols, pág. 109-128, The Humana Press Inc., Clifton, NJ y Lewin B., Genes VI, Oxford University Press, New York (1997).

Como se usa en la presente, la forma singular "un, una uno" (antes de consonante) y "un, una, uno" (antes de vocal) , y "el, ella, ello" incluyen referencias del plural a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, "un" péptido modulador incluye uno o más péptidos moduladores.

Como se usa en la presente, un compuesto tiene "actividad para disminuir el nivel de la hormona paratiroides" o "actividad desaceleradora de la PTH" cuando el compuesto, en el momento de la administración a un sujeto, disminuye la hormona paratiroides (PTH) plasmática en relación a la concentración de la PTH plasmática antes de administración del compuesto. En una modalidad, la disminución en el nivel de la PTH es al menos de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 95% más bajo una hora después de la administración del compuesto que el nivel de la PTH antes de la administración del compuesto.

Como se usa en la presente, "ausencia de una respuesta histamínica" o "falta de una respuesta histamínica" están previstos una dosis de un compuesto, que produce un incremento de menos de 15 veces, 14 veces, 13 veces, 12 veces, 11 veces, 10 veces, 9 veces, 8 veces, 7 veces, 6 veces, 5 veces, 4 veces, o 3 veces en la histamina, medida in vitro en un ensayo como se describe en la presente, donde la vez de cambio es determinada con base en los niveles de histamina antes de incubación con el compuesto y después de 15 minutos de incubación con el compuesto.

Como Como se usa en la presente, "sujeto", se refiere a un sujeto humano o a un sujeto animal. Un sujeto humano puede también ser mencionado como un "paciente".

Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva terapéuticamente", es una cantidad requerida para producir un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, en un método para tratar una condición, una cantidad efectiva terapéuticamente es una cantidad que inhibirá, disminuirá o invertirá el desarrollo de la condición. En un aspecto, cantidad efectiva terapéuticamente significa la cantidad del compuesto calcimimético que disminuye los niveles de creatinina sérica o que previene un incremento en los niveles de creatinina sérica. En otro aspecto, cantidad efectiva terapéuticamente significa la cantidad del compuesto calcimimético que reduce la cantidad de calcificación vascular u otro tejido blando, o que desacelera el progreso de calcificaciones vasculares o de otros tejidos blandos. En otro aspecto, cantidad efectiva terapéuticamente significa la cantidad del compuesto calcimimético que incrementa la expresión del receptor de la PTH, o desacelera la disminución de la expresión del receptor de la PTH. En otro aspecto, cantidad efectiva terapéuticamente significa la cantidad del compuesto calcimimético que reduce el tamaño o el peso de la glándula paratiroides hipertrofiada, o desacelera el progreso de la hipertrofia de la glándula paratiroides. En otro aspecto, cantidad efectiva terapéuticamente, significa la cantidad del compuesto calcimimético que reduce la cantidad de calcificación vascular o de otros tejidos blandos, o desacelera el progreso de la calcificación vascular o de otros tejidos blandos. En métodos para reducir el calcio sérico en sujetos hipercalcémicos, una cantidad efectiva terapéuticamente es la cantidad requerida para reducir los niveles de calcio sérico en al menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% o 25%. El calcio se puede medir como calcio total o como calcio ionizado. A manera de otro ejemplo, en métodos para abatir in vivo la PTH, una cantidad efectiva terapéuticamente es la cantidad requerida para reducir los niveles de la PTH en al menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% o 25%.

Como se usa en la presente, el término "tratamiento" o "tratar" incluyen la administración a una persona en necesidad, de una cantidad del compuesto o composición farmacéutica, que inhibirá, disminuirá o invertirá el desarrollo de una condición patológica. El tratamiento de enfermedades o trastornos en la presente, está previsto para incluir también, la administración terapéutica de un compuesto de la invención (o una sal farmacéutica, derivado o profármaco de éste) o una composición farmacéutica que contenga dicho compuesto, a un sujeto, (es decir, un animal, por ejemplo un mamífero, tal como un humano) que se cree que está en necesidad de ésta. Tratamiento, también abarca la administración del compuesto o composición farmacéutica a sujetos que no hayan sido diagnosticados como que tengan una necesidad de éste, es decir, administración profiláctica al sujeto. Generalmente, el sujeto es diagnosticado inicialmente por un médico con licencia y/o practicante médico autorizado, y sugiere, recomienda o prescribe un régimen para tratamiento profiláctico y/o terapéutico vía administración del (de los) compuesto (s) o composiciones de la invención.

Como se usa en la presente, el término "transdérmico" significa que en los métodos de tratamiento descritos en la presente, una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente calcimimético es aplicado a la piel para liberar el compuesto a la circulación sistémica y lograr así un efecto terapéutico deseado.

Como se usa en la presente, "aminoácido" se refiere a aminoácidos naturales y no naturales. Los veinte aminoácidos que se encuentran de manera natural (L-isómeros) son designados mediante el código de tres letras con el prefijo "L-" (excepto para glicina, que es aquiral) o mediante el código de una letra en mayúscula: alanina ("L-Ala" o "A"), arginina ("L-Arg" o "R") , asparagina ( "L-Asn" o "N"), ácido aspártíco ("L-Asp" o "D"), cisterna ("L-Cys" o "C"), glutamina ( "L-Gln" o "Q") , ácido glutámico ("L-Glu" o "E"), glicina ("Gly" o "G"), histidina ("L-His" o "H" ) , isoleucina ("L-ile" o "I"), leucina ("L-Leu" o "L") , lisina ("L-Lys" o "K" ) , metionina ("L-Met" o "M" ) , fenilalanina ("L-Phe" o "F") , prolina ("L-Pro" o "P") , serina ("L-Ser" o "S"), treonina ("L-Thr" o "T") , triptófano ("L-Trp" o "W") , tirosina pL-Tyr" o "Y") y valina ("L-Val" o "V") . L-norleucina y L-norvalina pueden ser representadas como (NLeu) y (NVal), respectivamente. Los diecinueve aminoácidos que se encuentran de manera natura que son quirales tienen un D-isómero correspondiente, el cual es designado mediante el código de tres letras con el prefijo "D-" o mediante el código de una letra minúscula: alanina ("D-Ala" o "a"), arginina ("D-Arg" o "r") , asparagina ("D-Asn" o "n"), ácido aspártico ("D-Asp" o "d") , cisteina ("D-Cys" o "c"), glutamina ( "D-Gln" o "q") , ácido glutámico ("D-Glu" o "e") , histidina ("D-His" o "h") , isoleucina ("D-ile" o "i"), leucina ("D-Leu" o "1"), lisina ("D-Lys" o "k"), metionina ("D-Met" o "m") , fenilalanina ("D-Phe" o "f") , prolina ("D-Pro" o "p"), serina ("D-Ser" o "s") , treonina ("D-Thr" o "t"), triptofano ( " D-Trp" o "w") , tirosina ("D-Tyr" o "y") y valina ("D-Val" o "v") . D-norleucina y D-norvalina pueden ser representadas como (dNLeu) y (dNVal) , respectivamente. Aunque "residuo de aminoácido" a menudo se usa haciendo referencia a una subunidad monomérica de un péptido, polipéptido o proteina, y "aminoácido" a menudo es usado haciendo referencia a una molécula libre, el uso de estos términos en el arte se sobrepone y varia. El término "aminoácido" y "residuo de aminoácido" son usados indistintamente y pueden referirse a una molécula libre o a una subunidad monomérica de un péptido, polipéptido o proteina, dependiendo del contexto .

Para determinar el por ciento de "homología" o por ciento de "identidad" de dos secuencias de aminoácidos, las secuencias son alineadas para propósitos de comparación óptima (por ejemplo, los espacios pueden ser introducidos en la secuencia de un polipéptido para alineación óptima con el otro polipéptido) . Entonces, se comparan los residuos de aminoácidos en las posiciones de los aminoácidos correspondientes. Cuando una posición en una secuencia es ocupada por el mismo residuo de aminoácido como la posición correspondiente en la otra secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición. Como se usa en la presente, "homología" de aminoácido o de ácido nucleico es equivalente a "identidad de aminoácido o de ácido nucleico. Por consiguiente, el por ciento de identidad de secuencia entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas comparticas por las secuencias (es decir, por ciento de identidad de secuencia = números de posiciones idénticas/números totales de posiciones x 100) . El por ciento de identidad de secuencia entre dos secuencias de polipéptidos puede ser determinado usando el paquete de "software" Vector NTI (Invitrogen Corporation, 5791 Van Alien Way, Carlsbad, CA 92008). Una abertura de espacio penalizada de 10 y una extensión de espacio penalizado de 0.1 son usados para determinar el por ciento de identidad de dos polipéptidos . Todos los otros parámetros son agrupados en la configuración por defecto.

Un aminoácido catiónico está previsto como un residuo de aminoácido que tiene una carga positiva neta a pH fisiológico (7.4), como es el caso, por ejemplo, en los residuos de aminoácidos donde la cadena lateral, o "grupo R", contiene un grupo funcional amino u otro grupo funcional que puede aceptar un protón para convertirse en cargado positivamente a pH fisiológico, tal como una porción guanidina o imidazol. Los residuos de aminoácidos catiónicos incluyen arginina, lisina, histidina, ácido 2, 3-diaminopropiónico (Dap) , ácido 2, 4- diaminobutirico (Dab), ornitina, y homoarginina .

Una "subunidad catiónica" es una subunidad que tiene una carga neta negativa a pH fisiológico (7.4).

Un "aminoácido no catiónico" es un residuo de aminoácido que no tiene carga o una carga neta negativa a pH fisiológico (7.4), como es el caso, por ejemplo, en los residuos de aminoácidos en donde la cadena lateral o "grupo R", es neutro (polar neutro y no polar neutro) y ácido. Los aminoácidos no catiónicos incluyen aquellos residuos con un grupo R que es un hidrocarburo alquilo o porción aromática (por ejemplo, valina, alanina, leucina, isoleucina, fenilalanina) ; un grupo R polar o neutro (asparagina, cisteína, glutamina, serina, treonina, triptófano, tirosina) ; o un grupo R no polar, neutro (glicina, metionina, prolina, valina, isoleucina) . Aminoácidos no catiónicos con un grupo R ácido incluyen ácido aspártico y ácido glutámico.

Como se usa en la presente, "sustituciones conservadoras de aminoácidos" son sustituciones que no dan como resultado un cambio significativo en la actividad o estructura terciaria de un polipéptido o proteina seleccionados. Dichas sustituciones típicamente, involucran remplazar un residuo de aminoácido seleccionado con un residuo de aminoácido diferente que tenga propiedades físico químicas similares. Los agrupamientos de aminoácidos y residuos de aminoácidos por propiedades físico-químicas son conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, entre los aminoácidos que se encuentran de manera natural, se han definido en el arte, familias de residuos de aminoácidos que tengan cadenas laterales similares e incluyen cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina) , cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico) , cadenas laterales polares descargadas (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína) , cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano) , cadenas laterales ramificadas en beta (por ejemplo, tronina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina) .

Una "subunidad", está prevista para una unidad monomérica que es unida a más de una unidad monomérica diferente para formar un compuesto polimérico, donde una subunidad es el parón de repetición más corto de elementos en el compuesto polimérico. Son subunidades ejemplares los aminoácidos, los cuales cuando están ligados forman un compuesto polimérico tal como aquellos mencionados en el arte como un péptido, un polipéptido o una proteina.

Como se usa en la presente, "reticulación química" se refiere al enlace covalente de dos o más moléculas.

Un péptido o fragmento de péptido es "derivado de" un péptido o polipéptido precursor si tiene una secuencia de aminoácidos que sea idéntica u homologa a al menos una secuencia contigua de cinco residuos de aminoácidos, más preferiblemente ocho residuos de aminoácidos, del péptido o polipéptido precursor.

Como se usa en la presente, el término "hiperparatiroidismo", se refiere a hiperparatiroidismo primario, secundario y terciario, a menos que se indique de otra manera.

El término "intradérmico" está previsto para los métodos de tratamiento descritos en la presente, se aplica una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto calcimimético, a la piel para liberar el compuesto en capas de piel abajo del estrato córneo, y así lograr un efecto terapéutico deseado.

Como se usa en la presente, un polipéptido "aislado" o "purificado" o porción de éste activa biológicamente está libre de algún material celular cuando es producido mediante técnicas de ADN recombinante, o precursores químicos u otros químicos cuando son sintetizados químicamente. El lenguaje "sustancialmente libre de material celular" incluye preparaciones de polipéptidos en los cuales el polipéptido es separado de algunos de los componentes celulares de las células en las cuales es producido de manera natural o recombinantemente .

Cuando el polipéptido o porción activa biológicamente de éste es producido recombinantemente, está también de manera preferible sustancialmente libre de medio de cultivo, es decir, el medio de cultivo representa menos de aproximadamente 20%, más preferiblemente menos de aproximadamente 10% y mayormente se prefiere menos de aproximadamente 5% del volumen de la preparación de polipéptido. El lenguaje "sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos" incluye preparaciones de polipéptidos en las cuales el polipéptido es separado de los precursores químicos u otros químicos que están involucrados en la síntesis del polipéptido. En una modalidad, el lenguaje "sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos" incluye preparaciones de un polipéptido que tengan menos de aproximadamente 30% (en peso seco) de precursores químicos u oros químicos, preferiblemente menos de aproximadamente 20% de precursores químicos u otros químicos, más preferiblemente menos de aproximadamente 15% de precursores químicos u otros químicos, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 10% de precursores químicos u otros químicos, y mayormente se prefiere menos de aproximadamente 5% de precursores químicos u otros químicos, En modalidades preferidas, polipéptidos aislados o porciones de éstos biológicamente activas, carecen de polipéptidos contaminantes del mismo organismo del cual se derivó el polipéptido del dominio.

Como se usa en la presente, "macromolécula" se refiere a una molécula, tal como un péptido, polipéptido, proteína o ácido nucleico, que típicamente tiene un peso molecular mayor que aproximadamente 900 Daltones.

Un "polímero" se refiere a una cadena lineal de dos o más subunidades idénticas o no idénticas unidas por enlaces covalentes .

Como se usa en la presente, "péptido" y "polipéptido" se refieren a cualquier polímero elaborado de una cadena de residuos de aminoácido ligados por enlaces peptídicos, independientemente de su tamaño. Aunque "proteína" se usa a menudo con referencia a polipéptidos relativamente grandes, y "péptido" a menudo es usado con referencia a polipéptidos pequeños, el uso de estos términos en el arte, se sobrepone y varía. Por consiguiente, por simplicidad, el término "péptido se usará en la presente, aunque en algunos casos, el arte pueda referirse al mismo polímero como un "polipéptido". A menos que se indique de otra manera, la secuencia para un péptido es dada en el orden desde el término amino al término carboxilo.

Un "grupo que contenga tiol" o "porción que contenga tiol" como se usa en la presente, se refiere a un grupo funcional que comprende un enlace azufre-hidrógeno (-SH) , y que es capaz de reaccionar con otro tiol bajo condiciones fisiológicas para formar un enlace disulfuro. Un tiol que es capaz de formar un enlace disulfuro con otro tiol es mencionado en la presente como un "tiol reactivo". En una modalidad preferida el grupo que contiene tiol es es de menos de 6 átomos lejos de la estructura principal del compuesto. En una modalidad preferida, el grupo que contiene tiol tiene la estructura (-SH-CH2-CH2-C (O) -0-) -.

Como se usa en la presente, "molécula pequeña" se refiere a una molécula diferente de una macromolécula, tal como una molécula orgánica, y típicamente tiene un peso molecular de menos de 1000 Daltones.

A menos que se especifique de otra manera, todos los documentos mencionados en la presente se incorporan íntegramente como referencia.

II . Métodos para el Uso Terapéutico de Calcimiméticos En un aspecto, los calcimiméticos , como se describen en la presente son administrados a sujetos en necesidad de éstos para tratar y/o mejorar síntomas asociados con hipercalcemia . El hiperparatiroidismo primario y la malignidad representan 90% de los casos de hipercalcemia. Otras enfermedades asociadas con hipercalcemia incluyen pero no se limitan a, función anormal de la glándula paratiroides , hiperparatiroidismo primario, adenoma solitario de la paratiroides, hiperplasia primaria de la paratiroides, carcinoma de paratiroides, neoplasia endocrina múltiple (MEN) , hiperparatiroidismo familiar aislado, hipercalcemia familiar hipocalciúrica/ hipercalcemia familiar benigna, malignidad, tumor sólido con metástasis (por ejemplo, cáncer de seno o carcinoma celular clásicamente escamoso, que puede ser mediado por la PTHrP) , tumor sólido con mediación humoral de hipercalcemia (por ejemplo, cáncer de pulmón (más comúnmente cáncer de pulmón de células no pequeñas), o cáncer de riñon, faecromocitoma) , malignidad hematológica (mieloma múltiple, linfoma múltiple, leucemia) , sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas , trastornos metabólicos de vitamina D, hipervitaminosis D (intoxicación con vitamina D) , niveles elevados de 1,25 (OH) 2D, hipercalcemia idiopática de la infancia, hipercalcemia de rebote después de rabdomiolisis , trastornos relacionados con velocidades altas de retorno óseo, hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de Paget, insuficiencia renal, hiperparatiroidismo secundario severo, síndrome de álcali lácteo. La hipercalcemia también puede resultar del uso de litio, uso de tiazida, intoxicación con vitamina A e intoxicación con aluminio, así como también inmovilización prolongada. En una modalidad, el calcimimético es un péptido. En otra modalidad, el calcimimético es Ac-c (C) arrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

En otro aspecto, los calcimiméticos como se describen en la presente son usados para inhibir, disminuir o reducir el avance de daño renal, calcificación vascular, o hiperplasia de paratiroides en un sujeto en necesidad de éstos. En una modalidad, el calcimimético es un péptido. En otra modalidad, el calcimimético es Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) .

En una modalidad, el calcimimético es administrado como un producto intravenoso (IV) para ser administrado tres veces por semana para el tratamiento de C D- BD en pacientes con nefropatía en etapa terminal (ESRD)que recibieron hemodiálisis . En otra modalidad, el calcimimético es administrado via un parche transdérmico diariamente (por ejemplo, para un sujeto clasificado como teniendo CKD en etapa 3 o Etapa 4) .

En un aspecto, los calcimiméticos como se describieron en la presente son administrados a sujetos en riesgo de, o diagnosticados con, nefropatía crónica (CKD) en etapa temprana y/o nefropatía crónica-trastorno mineral óseo (CKD-MBD) . Los sujetos pueden estar sometidos a diálisis, o el sujeto puede estar pre-diálisis . En algunas modalidades, el sujeto puede estar clasificado como que tiene CKD en Etapa 1, Etapa 2, Etapa 3, Etapa 4 o Etapa 5.

En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente son usadas para tratar a un sujeto que exhibe, o está en riesgo de desarrollar, calcificación de tejido blando, una complicación común y bien conocida de nefropatía crónica. Dicho individuo puede tener, o estar en riesgo de desarrollar, por ejemplo, calcificación vascular asociada con condiciones como arterieesclerosis, estenosis, restenosis, insuficiencia renal, diabetes, implante de prótesis, lesión tisular o enfermedad vascular relacionada con la edad. En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente son usadas para tratar a un sujeto que exhibe, o está en riesgo d desarrollar niveles elevados de creatinina en suero. En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente son usadas para tratar a un sujeto que exhibe, o está en riesgo de desarrollar, hipertrofia de la glándula paratiroides. En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente son usadas para tratar a un sujeto que exhibe, o está en riesgo de desarrollar, niveles elevados de fósforo. En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente son usadas para tratar a un sujeto que exhibe, o está en riesgo de desarrollar, expresión reducida del receptor de la PTH. El pronóstico y las indicaciones clínicas de estas condiciones son conocidos en el arte. Un individuo tratado mediante un método de la invención puede tener un desequilibrio mineral sistémico asociado con, por ejemplo, diabetes, nefropatia crónica, disfunción renal, trasplante de riñon o diálisis de riñon .

III. Eficacia Terapéutica de los Calcimiméticos que se Describen en la Presente El uso de calcimiméticos para reducir la PTH fue evaluado usando un modelo de CKD de rata, la nefrectomía de 5/6 (5/6 Nx Charles River Laboratories, Wilmingham, MA) . Los animales fueron tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), (1 mg/kg, IV) o con cinacalcet (10 mg/kg, PO) . Los animales fueron tratados diariamente durante 28 días. Se midieron los niveles de la PTH sérica 6 horas, 16 horas y 48 horas después de la última dosificación. Animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) mostraron reducciones prolongadas en la PTH después de dosificación diaria crónica (ver el Ejemplo 1A, Figura 1). Animales tratados con cinacalcet mostraron un incremento en la PTH sérica a 16 horas y a 48 horas después de dosificación, mientras que animales tratados con Ac-c (C ) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) mostraron una disminución mayor que 50% inferior a la referencia a 6 horas y 16 horas después de la última dosificación y mostraron una disminución entre 25"o y 0% inferior a la PTH de referencia 48 horas después de dosificación. Estos resultados apoyan la conclusión de que los calcimiméticos efectivamente pueden ser usados como agentes terapéuticos para enfermedades y condiciones asociadas con la PTH creciente, incluyendo, sin limitación la CKD, hiperparatiroidismo secundario e hiperparatiroidismo primario .

El modelo de rata 5/6 Nx se usó en otro estudio para determinar los efectos de un calcimimético sobre la proliferación de la glándula paratiroides. Animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) (3 mg/kg, SC) tuvieron una dramática reducción en hiperplasia de glándula paratiroides (Ejemplo IB, Figuras 2A-D) . Estos resultados apoyan la conclusión de que el tratamiento con calcimiméticos es efectivo en la reducción la proliferación de glándula paratiroides .

Otro estudio hecho usando el modelo de rata 5/6 Nx para examinar el efecto de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) sobre calcificación ectópica (es decir, biomineralización inapropiada que se presenta en tejidos blandos) . Los pacientes con CKD tienen una alta incidencia de calcificación renal. También, pacientes con CKD sobre coronaria que individuos de la misma diálisis tienen 2 a cinco veces más calcificación de la arteria edad con arteriopatias coronarias probadas angiográficamente . La calcificación está correlacionada con la carga de placa arterioesclerótica y riesgo creciente de infarto al miocardio, episodios isquémicos crecientes en enfermedad vascular periférica y riesgo creciente de disección después de angioplastia .

Se estudiaron los efectos de la administración de calcimiméticos sobre calcificación ectópica por administración de Ac-c ( C ) arrrar-N¾ (SEC ID NO: 3) a ratas 5/6 Nx (Ejemplo 1C) . Se encontró que animales tratados durante 6 semanas con 3 mg/kg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) tuvieron calcificación renal reducida en comparación con ratas 5/6 Nx sin tratar (Figuras 3A-B) . Ratas 5/6 Nx tratadas durante 6 semanas con 3 mg/kg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) tuvieron menos calcificación de tejido aórtico y renal que las contrapartes no tratadas (Figura 3C) . Los resultados conducen a la conclusión de que la administración de un calcimimético es efectiva en la reducción de la calcificación de tejido blando.

Las mediciones de creatinina (sCr) en suero proporcionaron un medio para evaluar el avance de insuficiencia renal, y si o no un agente farmacéutico es capaz de desacelerar su avance. Niveles más altos de creatinina indican una insuficiencia en la velocidad de filtración glomerular decreciente y una capacidad decreciente resultante de los ríñones para excretar productos de desecho. Se monitorearon los niveles de creatinina en suero en ratas 5/6 Nx que habían sido tratadas con 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg y un control con vehículo durante un período de 6 semanas de dosificación 3 veces por semana (Ejemplo 1C) . Los animales tratados con 3 mg/kg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) experimentaron una disminución en los niveles de creatinina en suero mientras que animales tratados con 0.3 mg/kg y 1 mg/kg tuvieron niveles decrecientes de creatinina en suero en la semana 2 y un incremento en los niveles de creatinina que fue inferior al observado en los animales tratados con vehículo. Los datos mostraron que la elevación de la creatinina en suero es suprimida de una manera dependiente de la dosis durante varias semanas y apoyan la conclusión de que la administración de un calcimimético fue efectiva en la desaceleración del avance de la disfunción renal .

Se evaluó el uso de calcimiméticos para reducir la PTH, usando Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) en un modelo de disfunción renal crónica de ratas, inducida con adenina. Los resultados, fueron consistentes con los descritos anteriormente (ver el Ejemplo 2).

Se diseñó un ensayo clínico para estudiar los efectos de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) en sujetos que recibieron hemodiálisis tres veces a la semana. El ensayo fue un estudio multi-centro, aleatorio controlado por placebo, doble ciego. Los resultados, descritos en el Ejemplo 3, mostraron que un calcimimético, como se describe en la presente, puede disminuir la secreción y síntesis de la PTH, abatiendo simultáneamente la PTH, fósforo y calcio en suero, mejorando así las tres principales anormalidades bioquímicas de CKD-MBD.

Un estudio del perfil farmacocinético de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) muestra que el calcimimético tiene una velocidad de eliminación relativamente baja de aproximadamente 2 L/h, y la exposición del plasma total al péptido fue proporcional a la dosis administrada (Ejemplo 3A) . Estos datos muestran un efecto prolongado del calcimimético, apoyando la dosificación de los pacientes con hemodiálisis a una frecuencia de 2 a 3 veces por semana, o posiblemente 2 a 4 veces por semana. En una modalidad referida, el calcimimético es Ac-c(C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) .

También se observaron en este ensayo la eficacia del calcimimético para reducir los niveles de la iPTH y de calcio en suero. Se administró a los sujetos un bolo individual IV de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) 2 a 4 horas después de terminación de hemodiálisis y se analizó la sangre de los sujetos para cambios en la iPTH en suero y se corrigieron los niveles de calcio (Ejemplo 2B) . Las dosis administradas fueron de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o 60 mg. Como se muestra en la Figura 5, hubo una disminución dependiente de la dosis en la iPTH, la cual ocurrió en 30 minutos de la dosificación. Los datos apoyan la administración de un calcimimético como se describe en la presente a un paciente de hemodiálisis, cuando la supresión de la iPTH efectuada mediante el péptido fue sostenida a través del periodo interdialitico a dosis mayores que o iguales a aproximadamente 20 mg, o a dosis que varían desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg. Dichas dosis pueden proporcionar una disminución en la iPTH en suero en aproximadamente 5 a 45 minutos después de dosificación, o aproximadamente 10 a 30 minutos después de dosificación, o con aproximadamente una hora después de dosificación, por ejemplo, con un bolo IV, o una inyección peritoneal.

El calcimimético administrado también fue efectivo en la reducción de los niveles de calcio corregidos en suero como se describe en el Ejemplo 2B. Las dosis de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), que variaron desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg dieron como resultado una reducción en el calcio corregido en suero de aproximadamente 10% a 14%. Ningún sujeto tuvo un nivel de calcio corregido inferior a 7.5 mg/dL, en cualquier momento durante el estudio.

Por consiguiente, en una modalidad, un calcimimético que modula la actividad de CaSR, es efectivo en el tratamiento de sujetos que sufren de niveles excesivos de la PTH o del calcio en la sangre o es efectivo en la inversión de los efectos de una pérdida de homeóstasis de calcio en dichos pacientes, por ejemplo, pacientes diagnosticados con hipercalcemia . En otra modalidad, el calcimimético es un péptido.

El estudio clínico adicional proporcionó datos de seguridad que mostraron que la administración del calcimimético fue muy bien tolerada, sin reportes de diarrea, náuseas o vómitos (Ejemplo 2C) . Por consiguiente, la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un calcimimético como se describe en la presente puede causar mínimos efectos secundarios o menos eventos adversos frecuentes en comparación con el número y frecuencia de los asociados con una cantidad efectiva terapéuticamente de un calcimimético oral.

En otro aspecto, los calcimiméticos que se describen en la presente tienen un efecto modificador de la enfermedad, de modo que los efectos terapéuticos del calcimimético duran por varias semanas después de que el tratamiento con el fármaco se ha detenido. En una modalidad, el calcimimético es un péptido.

En una modalidad, el calcimimético es efectivo en la prevención de pérdida de los receptores claves en la glándula paratiroides, incluyendo el CaSR, el receptor de la vitamina D y el co-receptor de FGF-23 (Ejemplo 1E) . Después de administración de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a ratas 5/6 Nx durante 6 semanas a una dosis de 3 mg/kg, las glándulas paratiroides fueron seccionadas y teñidas para observar los niveles de expresión del CaSR, el receptor de vitamina D y el co-receptor de FGF-23. En cada caso, la administración de Ac-c (C) arrrar-NH? (SEC ID NO: 3) dio como resultado una expresión creciente del receptor en relación con la expresión vista en glándulas de ratas tratadas con un control con vehículo. Estos datos apoyan la conclusión de que el tratamiento con un calcimimético, como se describe en la presente, puede mejorar la capacidad de respuesta de la glándula paratiroides manteniendo y/o incrementando la expresión de uno o más receptores de la glándula paratiroides, y así modificar potencialmente el curso de la enfermedad .

En una investigación adicional, ratas 5/6 Nx fueron tratadas con 4 dosis de 3 mg/kg de Ac-c (C) arrrar-NH? (SEC ID NO: 3) durante un período de una semana, seguido por un período de una semana de eliminación (vacaciones de fármaco) (Ejemplo 3B) . Las ratas tratadas experimentaron un 50% de reducción en la PTH de referencia que se midió después de un período de una semana de eliminación y en comparación con la PTH de referencia previa a la administración de la primera dosis de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) . En algunas modalidades, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del calcimimético dio como resultado 25% a 75% de reducción, o un 40% a 50% de reducción en la PTH en suero en un sujeto que se sometió a hemodiálisis en comparación con la PTH en suero previa a una primera dosis del calcimimético, y en donde la reducción es medida 1 a 7 días, 3 a 8 días, o 5 a 10 días después de administración de la última dosis del calcimimético.

Los efectos modificadores de la enfermedad descritos anteriormente, se observaron también en un ensayo clínico en el cual pacientes con hemodiálisis fueron tratados con 10 mg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), 3 veces por semana, durante 4 semanas. Se midieron los niveles de la PTH en suero, entre dos administraciones del fármaco, que ocurre inmediatamente antes de que el paciente reciba 'su siguiente dosis de Ac-c (C) arrrar-NH2 ( SEC ID NO: 3). Como se discutió en el Ejemplo 4, pacientes tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) experimentaron aproximadamente un 50% de reducción en la PTH de referencia que se midió en el Día 27 en comparación con la PTH de referencia medida antes de la primera dosis de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3). Los datos adicionalmente apoyan que Ac-c (C) arrrar-N¾ (SEC ID NO: 3) tiene un efecto modificador de la enfermedad, en pacientes con hemodiálisis.

En una modalidad preferida, un sujeto que sufre de daño renal, calcificación vascular, hiperplasia de paratiroides, hipercalcemia y/o hiperparatiroidismo, es tratado usando los calcimiméticos descritos.

Pacientes de SHPT no tratados con hiperparatiroidismo moderadamente severo a menudo tienen niveles de la PTH intactos circulantes de referencia > 300 pg/ml, y niveles que pueden exceder 600 pg/mL. En una modalidad preferida, la disminución en los niveles de PTH es medida como una disminución en la PTH intacta debajo de niveles de referencia de pretratamiento. En otra modalidad la disminución deseada en la PTH es para llevar los niveles de la PTH plasmática en guias reconocidas generalmente, establecidas por la National Kidney Foundation u otros expertos en el tratamiento de trastornos de riñon y disfunción renal.

En otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar hiperparatiroidismo, hipercalcemia y/o enfermedades óseas, que comprenden administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto descrito. En otra modalidad, el sujeto puede ser tratado con un compuesto descrito en combinación con uno o más agentes diferentes efectivos terapéuticamente .

En otro aspecto, el compuesto descrito es administrado en una cantidad efectiva para reducir la PTH o el efecto de la PTH. En algunas modalidades, la reducción en la PTH plasmática es al menos de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, o 30% inferior a los niveles de referencia de pretratamiento durante al menos 10 horas post-administración del compuesto descrito. En modalidades especificas, la reducción en la PTH plasmática es al menos de 20% a 10 horas post-administración. En modalidades preferidas, la reducción en la PTH plasmática es de 15 a 40%, preferiblemente 20 a 50%, más preferiblemente 30 a 70% inferior a los niveles de referencia de pretratamiento durante al menos 48 horas postadministración del compuesto descrito.

En otro aspecto, el compuesto descrito es administrado en una cantidad efectiva para disminuir el efecto del calcio o el calcio en suero. En algunas modalidades, la reducción en el calcio en suero es al menos de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9¾, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, o 25%' inferior a los niveles de pretratamiento durante al menos 10 horas postadministración del compuesto. En algunas modalidades preferidas, la reducción en el calcio sérico es al menos de 5% a 10 horas post-administración. En algunas modalidades preferidas, la reducción en el calcio sérico es de 5 a 10%, preferiblemente 5 a 20%, inferior a los niveles de pretratamiento durante al menos 48 horas post-administración del compuesto descrito.

En otro aspecto, se proporciona un método ara reducir el daño renal en . un sujeto en necesidad de éste, que comprende: administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto descrito, con lo cual los niveles de creatinina sérica disminuyen en al menos aproximadamente 1%, 5%, o 10% inferiores a los niveles de pretratamiento, cuando se midieron aproximadamente 2, 4 o 6 semanas después de la administración. En una modalidad, los niveles de creatinina sérica aumentan en menos de aproximadamente 5%, 20%, 30% o 40% más que los niveles de pretratamiento cuando se midieron 2, 4, o 6 semanas después de la administración.

Con base en la relación entre el calcio en suero, el metabolismo óseo y la PTH, se pensó que los compuestos descritos son benéficos para el tratamiento de varias formas de patologías óseas y/o hipercalcemia además de hiperparatiroidismo . Los compuestos descritos pueden tener ventajas en comparación con agentes terapéuticos actuales, porque pueden ser administrados parenteralmente y no pueden estar asociados con efectos gastrointestinales adversos, no son metabolizados por el citocromo P450 y pueden dar como resultado reducciones más efectivas en la PTH y el calcio plasmáticos .

Como se discutió anteriormente, los métodos descritos pueden ser usados con el compuesto solo o en combinación con uno o más agentes diferentes efectivos terapéuticamente. Dichos agentes diferentes efectivos terapéuticamente incluyen, pero no se limitan a, tratamiento con agentes bisfosfonato anti resorcivos, tales como alendronato y risedronato; bloqueadores de integrina, tales como (antagonistas de ?ß3,- estrógenos conjugados usados en terapia de remplazo hormonal, tales como Prempro'm, Premarin™, y Endometrion™; moduladores del receptor selectivo de estrógeno (SERMS) , tales como raloxifeno, droloxifeno, CP-336, 156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de catespina K; terapia con vitamina D, análogos de vitamina D, tales como ZemplarlM (paracalcitol ) ; Calcijex'"' (calcitriol ) , Hectorol*" (doxecalciferol ) , One-Alfa* (alfacalcidol) y los análogos en el desarrollo de Citocroma conocida como CTA-018, CTAP201 y CTAP101; otros calcimiméticos tales como Sensipar'1'' (cinacalcet) ; inhibidores de la familia de transportadores de fosfato dependiente de sodio de tipo II, SLC34 (incluyendo las dos isoformas renales NaPi-IIa y NaPilIc, y el transportador de NaPi-IIb intestinal); fosfatoninas (incluyendo FGF-23, sFRP4, MEPE o FGF-7); tratamiento de PTH a bajas dosis (con o sin estrógeno) ; calcitonina; inhibidores del ligando de RANK; anticuerpos contra el ligando de RANK, osteoprotegrina; antagonistas de adenosina; e inhibidores de la bomba de protones de ATP.

En una modalidad, un compuesto descrito es administrado a una dosis suficiente para disminuir los niveles tanto de la PTH como del calcio sérico. En una modalidad, un compuesto descrito es administrado a una dosis suficiente para disminuir la PTH, sin afectar significativamente los niveles de calcio sérico. En una modalidad adicional, un compuesto descrito es administrado a una dosis suficiente para incrementar la PTH sin afectar significativamente los niveles de calcio sérico.

IV. Agonistas de Receptores Sensibles al Calcio Los métodos descritos en la presente comprenden la administración de un calcimimético a un sujeto. Dichos agonistas se describen en las Patentes U.S. Nos. 6,011,068 y 6,031,003 y las Publicaciones de Patentes U.S. Nos. 2011/0028394 y 2009/0023652 (incorporadas integramente a la presente como referencia) .

En una modalidad, el método comprende administrar un calcimimético al paciente. En otra modalidad, el calcimimético es clorhidrato de cinacalcet. En aún otra modalidad, el calcimmético es un péptido.

En una modalidad, el método comprende administrar un calcimimético al paciente. En otra modalidad, el calcimimético es un péptido. En aún otra modalidad, el calcimimético comprende un péptido que comprende la fórmula: Xi-X2-X3-X4"-X5""X6~X7 en donde ?? es una subunidad que comprende un grupo que contiene tiol; X5 es una subunidad catiónica; X6 es una subunidad no catiónica; X7 es una subunidad catiónica; y al menos uno, preferiblemente dos, de X:, X3 y X es/son independientemente una subunidad catiónica.

En una modalidad, el calcimimético es un compuesto que comprende la secuencia carrrar (SEC ID NO: 2) . En otra modalidad, el calcimimético es un conjugado comprendido del péptido carrrar (SEC ID NO: 2), donde el péptido está conjugado en su residuo N-terminal a un residuo Cys. En una modalidad, el conjugado es Ac-c (C) arrrar-NHz (SEC ID NO: 3). Aunque la invención puede ser descrita en términos de ciertas modalidades preferidas, tales como la SEC ID NO: 3, un experto en el arte entenderá que la descripción también se aplica a otros calcimiméticos, incluyendo los compuestos y conjugados descritos en las Patentes U.S. Nos.: 6,011,068 y 6,031,003 y las Publicaciones de Patentes Nos.: 2011/0028394 y 2009/0023652 (incorporadas íntegramente a la presente como referencia) . De manera similar, aunque la invención puede ser descrita en términos de ciertas modalidades preferidas, como hemodiálisis , un experto en el arte entenderá que la descripción también aplica a otras formas de diálisis, como diálisis peritoneal, y otros procedimientos, como diálisis cotidiana.

En una modalidad preferida, el grupo conjugado que contiene el tiol tiene arabas cubiertas N-terminal y C-terminal. En algunas modalidades, el grupo conjugado que contiene tiol es pos si mismo un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 161. En algunas modalidades, el grupo grupo conjugado que contiene tiol y el péptido son el mismo (es decir, el conjugado es un dimero) .

En otra modalidad, los compuestos están en la forma de un conjugado, donde la subunidad que contiene tiol en posición Xi está ligada a través de una ligadura disulfuro a un residuo L-Cys . Estos compuestos tienen, por ejemplo, la estructura siguiente C Ac-c Ac-carrar- NH2 o Ac-carrrar-NH (SEC ID NO: 3) (SEC ID NO: 141) En la notación usada en la presente, el compuesto que está ligado a la porción que contiene tiol en la subunidad Xi es identificado parentéticamente, donde en estos conjugados ejemplares el compuesto L-Cys es indicado, (C) está ligado a la porción que contiene tiol en la subunidad Xi: Ac-c (C) arrrar-N¾ (SEC ID NO: 3) y Ac-c (Ac-C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 141) .

Cuando los agonistas descritos son administrados como productos farmacéuticos, a humanos y animales, pueden ser dados solos o como una composición farmacéutica que contenga por ejemplo, 0.1 a 99% (más preferiblemente, 10 a 30%) de ingrediente activo en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. En otras modalidades, la composición farmacéutica puede contener 0.2 a 25%, preferiblemente 0.5 a 5% o 0.5 a 2%, de ingrediente activo.

Estos compuestos pueden ser administrados a humanos y otros animales, Acta Legal No. 63200-8022 17764070 18, para terapia por cualquiera de las rutas de administración adecuadas, incluyendo, por ejemplo, oral, inyección subcutánea, depósito subcutáneo, inyección intravenosa, infusión intravenosa o subcutánea .

Estos agonistas pueden ser administrados a humanos y a otros animales para terapia por cualquier ruta de administración adecuada.

Los péptidos calcimiméticos han sido descritos previamente (Patentes U.S. Nos. 2011/0028394 y 2009/0023652 (ambas incorporadas integramente a la presente como referencia). Un péptido calcimimético ejemplar es mencionado en la presente como Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) y tiene la estructura: C Ac-carrrar- NH- (SEC ID NO: 3) En la Tabla 1 siguiente se proporcionan estructuras adicionales : Tabla 1 Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) GS = glutatión oxidado; dHcy = D-homocisteina; Mpa = ácido mercaptopropiónico; PEG = polietilenglicol V. Formulaciones Se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito y al menos un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente. Los métodos de preparar dichas composiciones farmacéuticas comprenden típicamente la etapa de asociar un compuesto descrito con un portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. Los compuestos y/o composiciones farmacéuticas descritas que los comprenden pueden ser formulados en formas de dosificaciones aceptables farmacéuticamente, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Típicamente, las formulaciones son preparadas mediante asociación íntima y uniforme de un compuesto descrito con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto .

Composiciones farmacéuticas de la presente invención, adecuadas para administración parenteral, comprenden uno o más compuestos descritos, en combinación con uno o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas estériles, aceptables farmacéuticamente, o polvos estériles que pueden ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables, inmediatamente antes de usar, las cuales pueden contener azúcares, alcoholes, aminoácidos, antioxidantes, reguladores, bacteriostatos , solutos, que vuelven la formulación isotónica con la sangre del recipiente previsto o agentes espesantes o de suspensión.

Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados, que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles, (tales como (glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y los similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales recubridores, como lecitina, mediante el mantenimiento de tamaño de partícula en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos .

Estas composiciones farmacéuticas también pueden contener adyuvantes como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos descritos mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabeno, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y los similares. También puede ser deseable incluir agentes para controlar la tonicidad, como azúcares, cloruro de sodio, y los similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser interrumpida mediante la inclusión de agentes gue retardan la absorción como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable desacelerar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión liguida de material cristalino o amorfo que tenga pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución la cual a su vez, depende de la forma cristalina y del tamaño del cristal. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.

Por ejemplo, un compuesto descrito puede ser liberado en un humano en una forma de solución que es elaborada por reconstitución de una forma sólida del fármaco con liquido. Esta solución puede ser diluida adicionalmente con fluido de infusión como agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0.9%, inyección de dextrosa al 5%, e inyección de Ringer lactada. Se prefiere que las soluciones diluidas y reconstituidas sean usadas en 4 a 6 horas para liberación de la potencia máxima. Alternativamente, un compuesto descrito puede ser liberado en un humano en una forma de tableta o cápsula.

Se elaboran formas de depósito inyectables mediante la formación de matrices microencapsuladas de los compuestos descritos, en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicolida . Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos) . Las formulaciones de depósitos inyectables se preparan también por aprisionamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal.

Cuando los compuestos descritos son administrados como productos farmacéuticos, a humanos y animales, pueden ser dados solos o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, 0.1 a 99% (más preferiblemente, 10 a 30%) de ingrediente activo en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. En otras modalidades, la composición farmacéutica puede contener 0.2 a 25%, preferiblemente 0.5 a 5% o 0.5 a 2%, de ingrediente activo. Estos compuestos pueden ser administrados a humanos y a otros animales para terapia, mediante cualquier ruta de administración, incluyendo, por ejemplo, inyección subcutánea, depósito subcutáneo, inyección intravenosa, infusión intravenosa o subcutánea. Estos compuestos pueden ser administrados rápidamente (en <1 minuto) como un bolo o más lentamente durante un periodo prolongado de tiempo (durante varios minutos, horas o días) . Estos compuestos pueden ser liberados diariamente o durante múltiples días, continua o intermitentemente. En una modalidad, los compuestos pueden ser administrados transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche, microagujas, microporos, ungüento, microchorro o nanochorro) .

Independientemente de la ruta de administración seleccionada, los compuestos descritos en la presente, que pueden ser usados en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas, son formuladas en formas de dosificación aceptables farmacéuticamente mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

Los niveles de dosificación actuales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden ser variados para obtener asi una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y modo de administración particular, sin que sea tóxica para el paciente .

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular descrito empleado, o el éster, sal, amida de éste, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o el metabolismo del compuesto particular que es empleado, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente que es tratado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.

Un médico o veterinario que tenga experiencia ordinaria en el arte puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario pudiera iniciar dosis de los compuestos descritos empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores al requerido a fin de lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que sea logrado el efecto deseado.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto descrito será la cantidad del compuesto que sea la dosis efectiva minima para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis efectiva dependerá, generalmente, de los factores descritos anteriormente. Generalmente, dosis intravenosas, intramusculares, transdérmicas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos descritos para un paciente, cuando son usadas para los efectos indicados, variarán desde aproximadamente 1 pg a aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal por hora. En otras modalidades, la dosis variará desde aproximadamente 5 g hasta aproximadamente 2.5 mg por kilogramo de peso corporal por hora. En modalidades adicionales, la dosis variará desde aproximadamente 5 g a aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal por hora.

Si se desea, la dosis diaria efectiva de un compuesto descrito puede ser administrada como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas separadamente a intervalos apropiados en el transcurso del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. En una modalidad, el compuesto descrito es administrado como una dosis por día. En modalidades adicionales, el compuesto es administrado continuamente, como a través de la ruta intravenosa u otras. En otras modalidades, el compuesto es administrado menos frecuentemente que a diario, como cada 2 a 3 dias. En aún otras modalidades, el compuesto es administrado conjuntamente con el tratamiento de diálisis, semanalmente o menos frecuentemente.

El sujeto que recibe este tratamiento es cualquier animal en necesidad, incluyendo primates, en particular humanos, y otros mamíferos como equinos, vacunos, cerdos, y ovejas; y aves de corral y mascotas en general.

Los compuestos deseados pueden ser administrados como tales o como mezclas de adición con portadores aceptables farmacéuticamente y también pueden ser administrados conjuntamente con agentes antimicrobianos como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos y glicopéptidos . La terapia conjunta incluye asi la administración secuencial, simultánea y separada del compuesto activo, de manera que los efectos terapéuticos del primero administrado no haya desaparecido totalmente cuando el subsecuente sea administrado.

VI . Rutas de Administración de los Compuestos Descritos Estos compuestos pueden ser administrados a humanos y a otros animales para terapia, por cualquier ruta de administración adecuada. Como se usa en la presente, el término "ruta" de administración está previsto para incluir, pero no se limita a, inyección subcutánea, depósito subcutáneo, inyección intravenosa, infusión intravenosa o subcutánea, inyección intraocular, inyección intradérmica, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, administración intratraqueal , administración intra-adipósica, administración intra-articular, administración intrarraquídea, administración epidural, inhalación, administración intranasal, administración sublingual, administración bucal, administración rectal, administración vaginal, administración intracisternal, y administración tópica, administración transdérmica, o administración vía liberación local (por ejemplo, por catéter o intubación) .

La liberación transdérmica del fármaco al cuerpo es un método conveniente y deseable para la liberación sistémica de sustancias activas biológicamente en un sujeto, y en particular para liberación de sustancias que tienen pobre biodisponibilidad oral, como proteínas y péptidos. La ruta de liberación transdérmica ha sido particularmente exitosa con pequeños (menos de aproximadamente 1,000 Daltones) compuestos lipofílicos, como escopolamina y nicotina, que pueden penetrar la capa exterior del estrato córneo de la piel, la cual sirve como una barrera efectiva a la entrada de sustancias en el cuerpo. Abajo del estrato córneo es la epidermis viable, que no contiene vasos sanguíneos, pero tiene algunos nervios. Aún más profunda está la dermis, que contiene vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Los fármacos que atraviesan la barrera del estrato córneo, generalmente, se pueden difundir a los capilares en la dermis para absorción y distribución sistémica.

Los avances tecnológicos en la liberación transdérmica se han enfocado sobre la necesidad en el arte de liberar compuestos hidrofílicos, de alto peso molecular, como proteínas y péptidos, a través de la piel. Un procedimiento involucra la disrupción del estrato córneo usando métodos físicos o químicos para reducir la barrera presentada por el estrato córneo. La tecnología de microporación cutánea, que involucra la creación de trayectorias de transporte de dimensión micrónica (microporos) en la piel (en particular, los microporos en el estrato córneo) usando una técnica mínimamente invasiva, es un procedimiento más reciente. Las técnicas para crear microporos en la piel (estrato córneo) incluyen microporación térmica o ablación, redes de microagujas, fonoforesis, ablación láser, y ablación por radiofrecuencia (Praudnitz y Langer (2008) Nat. Biotechnology 11:1261-68; Arora y colaboradores, Int. J. Pharmaceutics, 364:227 (2008; Nanda y colaboradoes , Current Drugs Delivery, 3:233 (2006); eidan y colaboradores American J. Therapeutics, 11: 312 (2004)).

Como se indicó anteriormente, la secreción de la PTH es regulada por el CaSR, el cual es expresado sobre la superficie celular de células paratiroideas . Por consiguiente, a fin de activar el CaSR, el agente o compuesto debe ser liberado a las células paratiroideas. La liberación transdérmica de agentes calcimiméticos debe lograrse por liberación a través del estrato córneo y proporcionando exposición sistémica para alcanzar la célula paratiroidea. A la fecha, el arte no ha demostrado si un compuesto calcimimético puede ser liberado transdérmicamente en una cantidad suficiente para beneficio terapéutico y en particular en una cantidad suficiente para disminuir la PTH y/o el tratamiento, atenuación, disminución y/o alivio de hipercalcemia .

Además de los calcimiméticos, análogos de 1,25-(OH) 2-vitamina D3 son los tratamientos usados más comúnmente para pacientes con hiperparatiroidismo asociado con nefropatia crónica y nefropatia en etapa terminal. Análogos de vitamina D actúan facilitando la absorción intestinal del calcio dietético, y reducen los niveles de la PTH por inhibición de la síntesis y secreción de la PTH. Aunque se ha usado terapéuticamente la liberación oral e intravenosa de vitamina D, a la fecha, el arte no ha demostrado si análogos de vitamina D, como ZEMPLAR™ (paricalcitol ) , CALCIJEX® (calcitiol), ONE-ALPHA® (alfacalcidol) y HECTOROL® (doxecalciferol) pueden ser liberados transdérmicamente en una cantidad suficiente para beneficio terapéutico y en particular en una cantidad suficiente para disminuir la hormona paratiroidea (PTH). Además, el arte no ha demostrado si la co-administración por liberación transdérmica, de un agente calcimimético en combinación con un análogo de vitamina D (ya sea formulaciones separadas o como una co-formulación) en cantidades suficientes para beneficio terapéutico, y en particular en cantidades suficientes para disminuir la PTH y proporcionar tratamiento efectivo para pacientes que sufren de hiperparatiroidismo .

Los agentes calcimiméticos pueden ser administrados a través del estrato córneo, y/u otras capas de la epidermis, para liberación local o sistémica, para disminuir la hormona paratiroidea (PTH) y/o tratar hipercalcemia . En una modalidad, el agente calcimimético es liberado vía microporación. Se contemplaron cualquiera de numerosas técnicas para microporación, y varias se describen brevemente .

La microporación puede lograrse mediante medios mecánicos y/o fuerzas de activación externas, para abrir el estrato córneo para liberar los agentes calcimiméticos descritos en la presente a través de la superficie de la piel y en el interior de las capas de piel subyacentes y/o el torrente sanguíneo.

En una primera modalidad, la técnica de microporación es ablación del estrato córneo en una región específica de la piel, usando un rayo láser por impulsos de longitud de onda, longitud de impulso, energía de impulso, número de impulsos, y velocidad de repetición de impulsos suficientes para abladir el estrato córneo sin dañar significativamente la epidermis subyacente. El agente calcimimético es entonces aplicado a la región de ablación. Otra técnica de microporación para ablación por rayos láser, mencionada como ondas de solicitación inducidas por rayos láser (LISW, laser-induced stress waves) , involucra ondas de banda ancha, unipolares y comprimibles, generadas por impulsos láser de alta potencia. Las LISW interactúan con tejidos para disruptar los lípidos en el estrato córneo, creando canales intracelulares transitorios en el estrato córneo. Estos canales, o microporos, en el estrato córneo permiten la entrada del agente calcimimético.

La sonoforesis o fonoforesis es otra técnica de microporación que usa energía de ultrasonido. El ultrasonido es una onda sonora que posee frecuencias superiores a 20 KHz. El ultrasonido se puede aplicar ya sea continuamente .o por impulsos, y aplicarse a varias frecuencias y variaciones de intensidades (Nanda y colaboradores, Current Drug Delivery, 3:233 (2006) ) .

Otra técnica de microporación involucra el uso de una red de microagu as. La red de microagujas cuando es aplicada a una región cutánea sobre un sujeto, perfora el estrato córneo y no penetra a una profundidad que estimule significativamente los nervios o punciones capilares. El paciente, por consiguiente, no siente o es mínima la incomodidad o dolor después de aplicación de la red de microagujas para la generación de microporos a través de los cuales es liberado el agente calcimimético .

Se contemplan redes de microagujas que comprenden microagujas sólidas o huecas, donde el agente calcimimético puede ser recubierto sobre la superficie externa de las agujas o dispensado desde el interior de las agujas huecas. Ejemplos de redes de microagujas se describen, por ejemplo, en Nanda y colaboradores; Current Drug Delivery, 3:233(2006) y eidan y colaboradores American J. Therapeutics, 11:312(2004). Redes de microagujas de primera generación comprenden microagujas de silicio, sólidas, que están recubiertas externamente con un agente terapéutico. Cuando la microred de agujas es comprimida contra la piel y es retirada después de aproximadamente 10 segundos, se logra fácilmente, la permeación del agente sobre las agujas al interior del cuerpo. Redes de microagujas de segunda generación comprendieron microagujas de silicio huecas o sólidas, policarbonato, titanio u otro polímero adecuado y recubiertas o llenadas con una solución del compuesto terapéutico. Generaciones más nuevas de redes de microagujas se prepararon a partir de polímeros biodegradables, donde las puntas de las agujas cubiertas con un agente terapéutico permanecieron en el estrato córneo y se disolvieron lentamente.

Las microagujas pueden ser construidas a partir de una variedad de materiales, incluyendo metales, cerámicas, semiconductores, orgánicos, polímeros, y compuestos. Materiales de construcción ejemplares incluyen acero inoxidable, oro, titanio, níquel, hierro, estaño, cromo, cobre, paladio, aleaciones de éstos u otros metales, silicio, dióxido de silicio, y polímeros de grado farmacéutico. Polímeros biodegradables representativos incluyen polímeros de hidroxiácidos como ácido láctico, y ácido glicólico, polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, y copolímeros con poli (etilenglicol ) , polianhídridos, poli (orto) ésteres, poliuretanos , poli (ácido butírico), poli (ácido valérico) , y poli ( lactida-co-caprolactona ) .

Polímeros no biodegradables representativos incluyen policarbonato, poliéster, y poliacrilamidas .

Las microagujas pueden tener ejes rectos o cónicos. En una modalidad, el diámetro de la microaguja es máximo en el extremo de la base de la microaguja y cónico en el un punto en la base del extremo distal. La microaguja también puede ser fabricada para tener un eje que incluya tanto una poción recta (no cónica) como una porción cónica. Las agujas también pueden no tener un extremo cónico en toda su extensión, es decir pueden ser simplemente cilindros con puntas planas o romas. Una microaguja hueca que tiene un diámetro sustancialmente uniforme, pero que no se conifica en un punto, se menciona en la presente como "microtubo". Como se usa en la presente, el término "microaguja" incluye ambas agujas microtubulares y conificadas a menos que se indique de otro modo.

La electroporación es otra técnica para crear microporos en la piel. Este procedimiento usa la aplicación de impulsos eléctricos de alto voltaje de microsegundos o milisegundos de duración a poros permeables creados transitoriamente en el estrato córneo.

Otras técnicas de microporacion incluyen el uso de ondas de radio para crear microcanales en la piel. La ablación térmica es aún otro procedimiento para lograr la liberación transdérmica de compuestos de peso molecular más grande .

Los solicitantes han descubierto que se pueden administrar bajas dosis de agentes calcimiméticos durante un periodo prolongado de tiempo para tratar SHPT. Esto difiere marcadamente de los requerimientos de dosis actuales de otros calcimiméticos (por ejemplo, clorhidrato de cinacalcet) .

VII . Terapia en Combinación Como se describió anteriormente, los métodos de uso pueden ser usados solos o en combinación con otros procedimientos para el tratamiento de hipercalcemia y/o enfermedades óseas. Dichos procedimientos diferentes incluyen, pero no se limitan a, tratamiento con agentes como agentes bifosfonato, bloqueadores de integrina, terapia de remplazo hormonal, moduladores del receptor selectivo de estrógeno, inhibidores de catepsina K, terapia con vitamina D, análogos de vitamina D, como ZE PLAR™ (paricalcitol) , CALCIJEX® (calcitriol) , ONE-ALPHA® ( alfacalcidol ) y HECTOROL® (doxercalciferol) , agentes anti-inflamatorios, terapia de bajas dosis para la PTH (con o sin estrógeno), calcimiméticos, aglutinantes de fosfato, calcitonina, inhibidores del ligando de RANK, anticuerpos contra el ligando de RANK, osteoprotegrina, antagonistas de adenosina e inhibidores de la bomba de protones de ATP.

En una modalidad, una terapia de combinación usa vitamina D o un análogo de vitamina D con un agente calcimimético . La vitamina D ayuda en la absorción del calcio y funciona para mantener niveles sanguíneos normales de calcio y fósforo. La PTH trabaja para mejorar la absorción en el intestino por incremento de la producción de l,25-(OH)2 vitamina D, la forma activa de vitamina D. La PTH también estimula la excreción de fósforo desde el riñon, e incrementa la liberación desde el hueso.

Como se discutió anteriormente, el hipertiroidismo secundario se caracteriza por una elevación en la hormona paratiroidea (PTH) asociada con niveles inadecuados de hormona-vitamina D activa. La vitamina D o análogo de vitamina D puede usarse para reducir niveles elevados de la PTH en el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario. En una modalidad, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un agente calcimimético y un análogo de vitamina D.

En una modalidad, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un agente calcimimético como ZEMPLAR™ (paricalcitol ) . El paracalcitol es un análogo sintético de calcitriol, la forma activa metabólicamente de vitamina D. La dosis inicial recomendada de ZEMPLAR™ se basa en los niveles de la hormona paratiroidea intacta de referencia (iPTH) . Si el nivel de referencia de iPTH es inferior o igual a 500 pg/mL, la dosis diaria es de 1 pg y la dosis de "tres veces a la semana" (a ser administrada no más de cada segundo día) es de 2 µq. Si la iPTH de referencia es mayor que 500 pg/mL, la dosis diaria es de 2 µg y la dosis "tres veces a la semana" (a ser administrada no más de cada segundo día) es de 4 iq . Después, la dosis debe ser individualizada y basada en los niveles de iPTH en suero-plasma, con monitoreo de calcio sérico y fósforo sérico. El paracalcitol se describe en la Patente U.S. No. 5,246,925 y la Patente U.S. No. 5, 587,497.

En otra modalidad, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un agente calcimimético y CALCIJEX® (calcitriol) . El calcitriol es la forma metabólicamente activa de vitamina D. La dosificación inicial recomendada para CALCIJEX® (oral) es de 0.25 pg/día. Esta cantidad puede ser incrementada en 0.25 ug/día a intervalos de 4- a 8 semanas. Niveles de calcio normales o solamente ligeramente reducidos pueden responder a dosificaciones de 0.25 µg/día cada segundo día. Para pacientes en diálisis, la dosis inicial recomendada para CALCIJEX® (IV) es de 0.02 g/kg 3 veces/semana, cada segundo día. Esta cantidad puede ser incrementada en 0.5 a 1 g, cada 2 a 4 semanas. Se describe el calcitriol en la Patente U.S.

No. 6,051,567 y Patente U.S. No. 6,265,392 y Patente U.S. No. 6,274, 169.

En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente calcimimético y HECTOROL® (doxercalciferol ) . El doxercalciferol es un análogo sintético de vitamina D que sufre a activación metabólica in vivo para formar la, 25-dihidroxivitamina D2, una forma activa biológicamente de vitamina D que se encuentra de manera natural. La dosis inicial recomendada de HECTOROL® es de 10 µg, administrados tres veces por semana en diálisis (aproximadamente cada segundo dia) . La dosis inicial deberá ser ajustada, según sea necesario, a fin de abatir la iPTH sanguínea en el intervalo de 150 a 300 pg/mL. La dosis puede ser incrementada a intervalos de 8 semanas en 2.5 µg si la iPTH no es abatida en 50% y no alcance el intervalo objetivo. La dosis máxima recomendada de HECTOROL es de 20 ]ig administrada tres veces a la semana en diálisis para un total de 60 pg por semana. Doxercalciferol se describe en la Patente U.S. No. 5,602,116 y Patente U.S. No. 5,861,386 y Patente 5,869,473 y Patente U.S. No. 6,903,083.

La combinación particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a ser logrado. También se apreciará que las terapias empleadas puedan lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser administrado concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) , o pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo control de cualquiera de los efectos adversos) . Como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que son administrados normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, o condición particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o condición que es tratada".

Un tratamiento en combinación de la presente invención como se define en ésta, puede lograrse por medio de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de dicho tratamiento.

Los compuestos o composiciones de éstos, aceptables farmacéuticamente, pueden incorporarse también en composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables, polímeros bioerosionables, bomba implantable, y supositorios. Por consiguiente, en otro aspecto, se contempla una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto descrito, como se describió anteriormente de manera general, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En aún otro aspecto, se incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprenda un compuesto como se describió anteriormente de manera general, y un portador adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable.

Se describen recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos en las Patentes U.S. Nos. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente, materiales poliméricos biocompatibles como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, 'polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden ser opcionalmente cubiertos adicionalmente por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de éstos para impartir características de liberación controlada a la composición VIII. Marcadores Clínicos Potenciales para Determinar la Eficacia del Tratamiento Se puede determinar la efectividad de un método de tratamiento descrito mediante una variedad de métodos.

Los niveles normales de calcio sérico están en el intervalo de 8.8 mg/dL a 10.4 mg/dL (2.2 mmoles/L a 2.6 mmoles/L) . En ciertos casos, la eficacia del tratamiento puede ser determinada por mediciones de marcadores urinarios y séricos relacionados con el calcio, que incluyen pero no se limitan a, calcio sérico ionizado y total, albúmina, PTH plasmática, PTHrP, fosfato, vitamina D, y magnesio.

En otros casos, la eficacia se puede determinar por medición de densidad mineral ósea (BMD, Bone Mineral Density) , o por medición de marcadores bioquímicos para la formación ósea y/o resorción ósea en suero y orina. Los marcadores para la formación potencial de hueso incluyen, pero no se limitan a, fosfatasa alcalina total, fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, osteocalcina subcarboxilada, propéptido de tipo I de procolágeno C-terminal, y propéptido de tipo I de procolágeno N-terminal. Los marcadores de la resorción ósea potencial incluyen, pero no se limitan a, hidroxiprolina, hidroxilisina, glicosil-galactosil hidroxilisina, galactosil hidroxilisina, piridinolina, desoxipiridinolina, telopéptido reticulado N-terminal de colágeno de tipo I, telopéptido reticulado C-terminal de colágeno de tipo I, telopéptido reticulado C-terminal de colágeno de tipo I generado mediante M Ps, sialoproteína ósea, fosfatasa ácida y fosfatasa ácida resistente a tartrato .

En otros casos, la eficacia se puede determinar mediante una reducción en por ciento de la PTH en relación a un nivel de pre-dosificación (referencia) y/o al lograr un nivel de la PTH deseable tan aceptado generalmente que sea benéfico a los pacientes (por ejemplo, guias establecidas por la National Kidney Foundation). Aún en otros casos, la eficacia puede ser determinada midiendo la reducción de la hiperplasia de la glándula paratiroides asociada con una enfermedad de hiperparatiroidismo .

Se esperó que cuando un método de tratamiento descrito es administrado a un sujeto en necesidad de éste, el método de tratamiento producirá un efecto, que se mide mediante, por ejemplo, uno o más de: calcio sérico total, calcio sérico ionizado, calcio sanguíneo total, calcio sanguíneo ionizado, albúmina, PTH plasmática, PTH sanguínea, PTHrP, fosfato, vitamina D, magnesio, densidad mineral ósea (BMD) , fosfatasa alcalina total, fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, osteocalcina subcarboxilada, propéptido de tipo I de procolágeno C-terminal, propéptido de tipo I de procolágeno N-terminal, hidroxiprolina, hidroxilisina, glicosil-galactosil hidroxilisina, galactosil hidroxilisina, piridinolina, desoxipiridinolina, telopéptido reticulado N-terminal de colágeno de tipo I, telopéptido reticulado C-terminal de colágeno de tipo I, telopéptido reticulado C-terminal de colágeno de tipo I generado mediante MPs, sialoproteína ósea, fosfatasa ácida y fosfatasa ácida resistente a tartrato. Los efectos incluyen tratamiento profiláctico así como también tratamiento de la enfermedad existente .

Una molécula activa biológicamente puede ser ligada operablemente a un péptido descrito, con un enlace covalente o una interacción no covalente. En modalidades especificas, las moléculas efectivas biológicamente ligadas operablemente pueden alterar la farmacocinética de los compuestos descritos en virtud de conferir propiedades al compuesto como parte de una molécula ligada. Algunas de las propiedades que las moléculas efectivas biológicamente pueden conferir sobre los compuestos descritos incluyen, pero no se limitan a: liberar un compuesto en una localización discreta en el cuerpo; concentrar la actividad de un compuesto en una localización deseada en el cuerpo y reducir sus efectos en cualquier parte; reducir efectos secundarios del tratamiento con un compuesto; cambiar la permeabilidad de un compuesto; cambiar la biodisponibilidad o la velocidad de liberación al cuerpo de un compuesto, cambiar el grado del efecto del tratamiento con un compuesto; alterar la estabilidad química in vitro del compuesto; alterar la estabilidad in vivo del compuesto, vida media, eliminación, absorción, distribución y/o excreción; alterar la rapidez del principio y la decadencia de los efectos de un compuesto; proporcionar una acción permisiva permitiendo a un compuesto tener un efecto.

En un aspecto adicional, el compuesto descrito puede estar conjugado a polietilenglicol (PEG) . El PEG seleccionado puede ser de cualquier peso molecular conveniente, y puede ser lineal o ramificado, y puede estar opcionalmente conjugado a través de un vinculador. El peso molecular promedio de PEG variará preferiblemente desde aproximadamente 2 kiloDaltones (kDa) a aproximadamente 100 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 40 kDa. Alternativamente, la porción PEG usada puede ser de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 kDa.

Los compuestos descritos pueden estar conjugados a PEG a través de un residuo de aminoácido adecuado localizado en cualquier posición sobre los compuestos. Los compuestos descritos, opcionalmente, pueden contener un residuo de aminoácido adicional al cual esté conjugado PEG, incluyendo por ejemplo, un residuo que contenga amina adicional, como lisina .

Los péptidos PEGilados son conocidos en el arte por incrementar la vida media en suero del péptido conjugado. Una variedad de métodos son conocidos en el arte para la formación de péptidos PEGilados. Por ejemplo la porción PEG puede ser ligada al término amino, el término carboxi o a través de una cadena lateral del péptido reclamado, opcionalmente a través de la presencia de un grupo de unión.

En otras modalidades, la porción PEG puede ser ligada al azufre de un aminoácido que contenga tiol, como cisteina, o se pude acoplar a la cadena lateral de un aminoácido que contenga amina, como lisina.

Los grupos PEG generalmente, se fijaran al compuesto descrito por acilación o alquilación mediante un grupo reactivo sobre la porción PEG (por ejemplo, un grupo aldehido, amina, oxima, tiol hidracina, o ácido carboxilico) a un grupo reactivo sobre el compuesto descrito (por ejemplo, un grupo aldehido, amina, oxima, hidracina, éster, ácido o tiol), el cual puede estar localizado en el término amino, termino carboxi, o una posición de cadena lateral del compuesto descrito. Un procedimiento para la preparación de PEGilación de péptidos sintéticos consiste de combinar mediante una unión conjugada en solución, un péptido y una porción PEG, que posea cada una un grupo funcional que sea mutuamente reactivo hacia el otro. Los péptidos pueden ser fácilmente preparados usando técnicas de síntesis en fase sólida o en solución convencionales. La conjugación del péptido y PEG se hace típicamente en fase acuosa y puede ser monitoreada por HPLC en fase inversa. Los péptidos PEGilados pueden ser fácilmente purificados y caracterizados, usando técnicas estándares conocidas por un experto en la materia.

Una o más subunidades individuales de los compuestos descritos pueden ser también modificadas con varios agentes derivadores conocidos para reaccionar con cadenas laterales especificas o residuos terminales. Por ejemplo, residuos de lisinil y residuos amino-terminales pueden ser hechos reaccionar con anhídrido succínico u otros anhídridos de ácido carboxílico similares, los cuales invierten la carga sobre el lisinil o residuo amino. Otros reactivos adecuados incluyen, por ejemplo, imidoésteres como picolinimidato de metilo; piridoxal; fosfato de piridoxal; cloroborohidruro; ácido trinitrobencensulfónico; 0-metilisourea; 2, 4- pentadiona; y reacción catalizada con transaminasa con glioxalato. Los residuos de arginilo pueden ser modificados por reacción con agentes convencionales como fenilglioxal , 2, 3-butandiona, 1, 2- ciclohexandiona, y nihidrina .

Además, los compuestos descritos pueden ser modificados para incluir residuos no catiónicos que proporcionan residuos inmunogénicos útiles para el desarrollo de anticuerpos para mediciones bioanalíticas por ELISA, así como también evaluar la inmunogenicidad. Por ejemplo, los compuestos deseados pueden ser modificados por incorporación de residuos de tirosina y/o glicina. Las modificaciones específicas de residuos tirosil son de particular interés para introducir marcas espectrales en residuos tirosil.

Ejemplos no limitantes incluyen la reacción con compuestos de diazonio aromáticos o tetranitrometano . Más comúnmente, se usan N-acetilimidazol y tetranitrometano para formar O-acetil tirosilo y derivados 3 nitro, respectivamente.

IX. Equipo que Comprende los Compuestos Descritos La invención también proporciona equipos para llevar a cabo los regímenes terapéuticos de la invención. Dichos equipos comprenden cantidades efectivas terapéuticamente de los compuestos descritos que tengan actividad como un modulador de CaSR, en forma aceptable farmacéuticamente, solos o en combinación con otros agentes, en forma aceptable farmacéuticamente. Las formas farmacéuticas preferidas incluyen los compuestos descritos en combinación con solución salina estéril, solución de dextrosa, solución regulada, agua estéril, u otro fluido estéril aceptable farmacéuticamente. Alternativamente, la composición puede incluir un agente antimicrobiano o bacteriostático . Alternativamente, la composición puede ser liofilizada o desecada. En este caso, el equipo puede comprender adicionalmente una solución aceptable farmacéuticamente, preferiblemente estéril, para formar una solución para propósitos inyectables. En otra modalidad, el equipo puede comprender adicionalmente una aguja o jeringa, preferiblemente empacada en forma estéril, para inyectar la composición. En otras modalidades, el equipo comprende adicionalmente un instructivo para administrar la composición a un sujeto. El instructivo puede ser un inserto escrito, una cinta de audio, una cinta audiovisual, o cualquiera de otros medios de instruir la administración de la composición al sujeto.

En una modalidad, el equipo comprende (i) un primer contenedor que contiene un compuesto descrito que tiene actividad como un modulador de CaSR; e (ii) instructivo para uso. En otra modalidad, el equipo comprende (i) un primer contenedor que contiene un compuesto como se describe en la presente, e (ii) un segundo contenedor que contiene un vehículo aceptable farmacéuticamente para dilución o reconstitución.

En otra modalidad, el equipo contiene (i) un primer contenedor que contiene un compuesto descrito que tiene actividad como un modulador de CaSR; (ii) un segundo contenedor que contiene un agente anticalcémico; y (iii) instructivo para uso.

En una modalidad, el agente anticalcémico es un agente seleccionado del grupo que consiste de agentes bifosfonatos , agentes terapéuticos de remplazo hormonal, TM terapia de vitamina D, análogos de vitamina D, como ZEMPLAR (paricalcitol) ; CALCIJEX® (calcitriol) , ONE-ALPHA® (alfacalcidol) y HECTOROL® (doxercalciferol ) , PTH en bajas dosis (con o sin estrógeno) , y calcitonina.

En aspectos relacionados, la invención proporciona artículos de fabricación que comprenden los contenidos de los equipos descritos anteriormente. Por ejemplo, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende una cantidad efectiva de un péptido descrito, solo o en combinación con otros agentes, e instructivo que indica el uso para tratar enfermedades descritas en la presente.

EJEMPLOS Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar pero no limitar los compuestos y métodos descritos en la presente. Los expertos en la materia pueden hacer varias modificaciones sin alejarse del verdadero espíritu y del alcance del tema descrito en la presente.

Ejemplo 1 Progreso de la Enfermedad en Animales Tratados con Ac- c (C) arrrar-NH2 Se evaluó la eficacia terapéutica de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) usando el modelo de rata 5/6 Nx de nefrectomía de insuficiencia renal. Se obtuvieron ratas machos 5/6 Nx de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Estas ratas habían sufrido remoción quirúrgica de un riñon y 2/3 del otro riñon y fueron alimentadas con una dieta alta en fosfato. Todos los procedimientos experimentales con animales fueron efectuados de acuerdo con la guia de IACUV. Se efectuaron análisis estadísticos usando ANOVA de una vía, con Bonferroni post-prueba. Todos los valores-p son nominales.

A. Supresión de la PTH Se dosificaron ratas macho 5/6 Nx diariamente durante 28 días con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) por inyección IV a una dosis de 1 mg/kg (IV), solución salina (IV), o cinacalcet a una dosis de 10 mg/kg (PO) . Se tomaron periódicamente muestras de sangre de la vena de la cola para medir la PTH. Se midió la PTH usando el Immutopics BioActive ELISA (Cat # 60-2700; Immutopics, San Clemente, CA) .

Después de 4 semanas, los niveles medios de la PTH de referencia variaron desde 413 a 498 pg/mL (Figura 1). Mediciones tomadas 6 horas después de la última dosificación mostraron que los niveles de PTH se redujeron en los animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) y en los animales tratados con cinacalcet. Mediciones tomadas a 16 horas y 48 horas después de la última dosificación, mostraron que los niveles de la PTH habían incrementado en los animales tratados con cinacalcet, pero los niveles de la PTH permanecieron suprimidos en los animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID N0.3).

B . Hiperplasia de Glándula Paratiroides Ratas machos 5/6 Nx fueron dosificadas tres veces por semana durante 6 semanas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 3 mg/kg (SC) . Los animales control no fueron tratados. En sacrificio, se retiraron muestras de tejido para análisis inmunohistoquimico (IHC, ImmunoHistoChemistry) para medir el grado de hiperplasia de glándula paratiroides.

Se analizaron las glándulas paratiroides de los animales usando Bromodesoxiuridina (5-bromo-2' -desoxiuridina, BrdU) .

Las glándulas paratiroides de los animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO:3), tuvieron menos células positivas a BrdU en relación a los controles no tratados (Figuras 2A-C) , indicando reducida proliferación de glándula paratiroides en los animales tratados.

Además, se redujo el peso de la glándula paratiroides en animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) en relación a controles no tratados (Figura 2D) .

C . Calcificación Ectópica Se dosificó a ratas machos 5/6 Nx tres veces por semana durante 6 semanas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 0.3, 1 o 3 mg/kg (SC) , o con vehículo control (SC) . En sacrificio, se analizaron secciones de riñon restantes por IHC por tinción de calcio usando el método de von Kossa. Como se muestra en las Figuras 3A-B, secciones de riñon de los animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) (3 mg/kg) tuvieron menos calcificación que secciones de riñon de los animales control.

Se dosificó a ratas macho 5/6 Nx tres veces por semana con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 3 mg/kg (SC) . Los animales control no fueron tratados. En sacrificio, se retiraron muestras de tejido de riñon y aórtico y se analizaron usando espectroscopia de emisión atómica. Como se muestra en la Figura 3C, la aorta y el riñon de animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) tuvieron sustancialmente menos contenido de calcio que los animales no tratados.

D. Función Renal Se dosificó a ratas machos 5/6 Nx tres veces por semana durante 6 semanas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 0.3, 1 o 3 mg/kg (SC) , o con vehículo control. (SC) . Se tomaron periódicamente muestras de sangre de la vena de la cola para medir creatinina en suero, un marcador de la función renal, usando el equipo QuantiChrom™ (DICT-500; BioAssay Systems, Hayward, CA) .

El nivel medio de referencia de creatinina (pretratamiento) varió desde aproximadamente 1.06 mg/dL a aproximadamente 1.09 mg/dL. Durante las 6 semanas del estudio, animales que recibieron vehículo mostraron un gran incremento en la creatinina sérica (Figura 4). En contraste, la elevación en la creatinina sérica fue suprimida de manera dependiente de la dosis durante el estudio de seis semanas en los animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

E . Expresión del Receptor de la PTH Ratas machos Nx fueron dosificadas tres veces por semana durante 6 semanas con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 3 mg/kg (SC) . Se usaron ratas normales de la misma edad como controles. En sacrificio, las glándulas paratiroides de las ratas 5/6 Nx y de los controles fueron retiradas y secciones de tejido fueron teñidas usando anticuerpos para detectar el CaSR, receptor de vitamina D y proteínas de FGFR1.

Se observaron niveles más altos de CaSR (Figura 5A) , FGFR1 (Figura 5B) y receptor de vitamina D (Figura 5C) en las glándulas paratiroides de animales tratados con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) que en las glándulas paratiroides de controles normales.

F. PTH de Referencia Después de Eliminación Ratas Nx machos fueron tratadas durante 1 semana con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a una dosis de 1 o 3 mg/kg (SC) en los días 1, 3, 6 y 8 (Figura 6A) . La dosis en el día 8 fue seguida por 1 semana de eliminación.

Como se muestra en la Figura 6B, ratas que recibieron 3 mg/kg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) tuvieron un 50% de reducción en la PTH de referencia que se midió después de 1 semana de eliminación.

Ejemplo 2 Progreso de la Enfermedad en Animales Tratados con Ac- c (C) rrarar-NH2 Se evaluó la eficacia terapéutica de Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) usando el modelo de disfunción renal crónica inducida con adenina en ratas. Las ratas fueron obtenidas de Charles River laboratorios (Wilmington, MA) . Las ratas fueron alimentadas con una dieta baja en proteínas (2.5%), alta en fósforo (0.92%) que contenía 0.75% de adenina (Teklad Custom Diet) . Los animales fueron asignados aleatoriamente para recibir diariamente dosis subcutáneas de vehículo (10 mM de ácido succínico, 0.85% de NaCl, 0.9% de alcohol bencílico, pH de 4.5) o Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a 0.3 o 1 mg/kg (SC) durante 4 semanas. Un grupo control fue alimentado con dieta idéntica alta en fósforo y tejidos sin adenina. Se inició el tratamiento al comienzo de la dieta. Todos los procedimientos experimentales con animales se efectuaron de conformidad con las guías de IACUC. Se efectuaron análisis estadísticos usando ANOVA de una vía con Bonferroni post prueba. Todos los valores de p son nominales.

A. Supresión de la PTH En la Figura 7, se muestran los efectos del tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28), sobre los niveles de la PTH en ratas urémicas . Se midió la PTH plasmática usando los Immunotopics BioActive Intact ELISA ( Immunotopics , San Clemente, CA) . Antes de dosificar con Ac-c (C) rrarar-NH2 ( SEC ID NO: 28), todos los grupos de tratamiento tuvieron niveles de la PTH plasmática similares. Los animales control sin adenina mantuvieron niveles de la PTH plasmática consistentes durante el estudio de 4 semanas, los niveles de la PTH fueron significativamente elevados durante el transcurso del estudio para animales urémicos tratados con vehículo. Animales urémicos tratados con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 0.3 o 1 mg/kg durante 2 a 4 semanas tuvieron PTH plasmática significativamente más bajos que animales tratados con vehículo .

B . Supresión de Creatinina En la Figura 8, se muestran los efectos del tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) sobre los niveles de creatinina en suero. Se midió la creatinina en suero usando el equipo QuantiChrom™ (BioAssay Systems, Hayward, CA) . Los niveles de creatinina en suero de los animales urémicos tratados con vehículo fueron aproximadamente 8 a 10 veces más altos comparados con el grupo control al final de las 4 semanas. Los animales urémicos tratados con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a dosis de 0.3 y 1 mg/kg tuvieron niveles de creatinina en suero significativamente más baja en comparación con ratas urémicas tratadas con vehículo. Los animales urémicos tratados con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a una dosis de 1 mg/kg de Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) tuvieron niveles de creatinina aproximadamente 50% más bajos en comparación con controles tratados con vehículo.

C . Supresión de Fósforo En la Figura 9, se muestran los efectos del tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) sobre los niveles de fósforo en suero. Aunque los niveles de fósforo en suero incrementaron en animales urémicos en relación a controles no urémicos, animales urémicos tratados con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a dosis de 0.3 y 1 mg/kg durante 4 semanas mostraron una reducción significativa en los niveles de fósforo sérico.

D. Supresión del Calcio en Suero Los efectos del tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) sobre los niveles de calcio en suero se muestran en la Figura 10. Aunque los niveles de calcio en suero en ratas urémicas fueron similares a los nieles de calcio en ratas control, animales urémicos tratados con Ac-c(C)rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a dosis de 0.3 y 1 mg/kg durante 4 semanas tuvieron una reducción significativa, dependiente de la dosis en el calcio sérico en comparación con ratas tratadas con vehículo.

E . Supresión de Calcio-Fósforo en Suero En la Figura 11, se muestran los efectos del tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) sobre los niveles del producto calcio-fósforo en suero. Se determinaron el fósforo y el calcio usando un analizador Cobas c-501. Animales urémicos tratados con vehículo durante 4 semanas tuvieron un incremento aproximado de 2.5 veces en el producto calcio-fósforo en comparación con animales no-urémicos. Animales urémicos tratados con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a dosis de 0.3 mg/kg o 1 mg/kg durante 4 semanas mostraron una reducción aproximada de 20% y 40% en el producto calcio-fósforo en suero, respectivamente.

F . Hiperplasia de la Glándula Tiroides Se determinaron también los efectos del tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) sobre el agrandamiento de la glándula paratiroides usando el modelo de rata de disfunción renal crónica inducida por adenina. Después de tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a dosis de 0.3 y 1 mg/kg durante 4 semanas, las ratas urémicas fueron sacrificadas y se las glándulas paratiroides, fueron cortadas y pesadas. Las glándulas paratiroides en los grupos tratados con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) fueron significativamente reducidas en peso en comparación con las glándulas paratiroides del grupo tratado con vehículo. Las glándulas paratiroides en los grupos tratados con Ac-c (C) rrarar-NH2 ( SEC ID NO: 28) no fueron significativamente diferentes en peso en comparación con las glándulas paratiroides de animales no-urémicos.

G . Calcificación Vascular Se determinaron los efectos de 1 tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 ( SEC ID NO: 28) sobre la calcificación vascular usando el modelo de rata de disfunción renal crónica inducida con adenina. Después de tratamiento con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) a dosis de 0.3 o 1 mg/kg durante 4 semanas, las ratas urémicas fueron sacrificadas y se analizaron los tejidos aórticos. El tejido aórtico fue procesado y teñido por Rojo de Alizarina y los métodos de von Kossa para visualizar la mineralización vascular. Usando un sistema de puntuación de 0 a 5, secciones idénticas de aorta teñida por el método de von Kossa de todos los animales fueron calificados en un estilo ciego. Los resultados de la s tinciones de von Kossa y Rojo de Alizarina mostraron que aortas de ratas urémicas tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) tuvieron poco o ninguna mineralización . Como se ilustra en la Figura 13, 67% (10/15) de los animales urémicos tratados con vehículo demostraron tinción positiva de von Kossa, indicador de mineralización aórtica. Ratas urémicas tratadas con Ac-c (C) rrarar-NH2 (SEC ID NO: 28) no demostraron tinción de von Kossa apreciable. Solamente un animal en el grupo de tratamiento de 0.3 mg/kg mostró alguna mineralización mínima.

Ejemplo 3 Dosificación Individual de Ac-c (C) arrrar-NH2 y Efectos sobre la iPTH y el Calcio Se efectuó un estudio clínico para evaluar la seguridad y la tolerancia de elevar dosis individuales de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), administrada mediante bolo IV a pacientes diagnosticados con CKD-B D y SHPT, y quienes estuvieron recibiendo hemodiálisis . Se generaron los datos para medir cambios en pacientes con PTH intacta en suero (iPTH) y calcio en suero así como también biodisponibilidad de la dosis individual de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

Se diseñó y se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, multicentro en sujetos que recibieron tres veces por semana hemodiálisis (HD, HemoDialysis ) . El principal criterio de inclusión incluyó hemodiálisis durante al menos 3 meses previos al inicio del estudio, un nivel de iPTH en suero mayor que 300 pg/mL, un nivel de cCa (calcio corregido) en suero mayor que o igual a 9.0 mg/dL y receptores de dosis estables de vitamina D o análogos activos, aglutinantes de fosfato, y suplementos de calcio.

Los grupos 1, 2 y 3 se condujeron con un diseño de convergencia de dos períodos. Cada grupo reclutó a 4 sujetos aleatorios 1:1 para Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), seguido por placebo o placebo seguido por Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3). Los niveles de dosis de Ac-c (C) arrrar-NH2 ( SEC ID NO: 3) para los grupos 1 a 3 fueron 5, 10 y 20 mg. El grupo 4 reclutó a 8 sujetos que fueron asignados aleatoriamente 1:1 para 40 mg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), o placebo en un grupo paralelo. El grupo 5 reclutó a 8 sujetos que fueron asignados aleatoriamente 1:1 a 60 mg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), o placebo en un grupo paralelo.

Los sujetos fueron admitidos a una unidad de investigación clínica después de la última sesión de HD de la semana y fueron observados durante el periodo interdialítico de 3 días antes de la descarga por hemodiálisis . Se administraron Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) o placebo por inyección de bolo IV 2 a 4 horas después de la terminación de HD.

Se determinaron los niveles de la iPTH en suero usando inmunoensayo por electroquimioluminiscencia (ECLIA, ElectroChemiLuminiscence ImmunoAssay) en el analizador Roche Elecsys®. Los niveles de calcio se ajustaron para albúmina <4 g/dL con la ecuación siguiente: cCa = [Ca medido en mg/dL] + [4-albúmina en g/dL]x0.8.

Se capturaron los eventos adversos en el transcurso de 7 días después de la administración del fármaco del estudio .

A. Media Geométrica de Parámetros PK Usando Análisis No Compartimental Se efectuaron análisis farmacocinéticos (PK) sobre muestras obtenidas de los sujetos tratados para determinar la biodisponibilidad del Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) administrado. Los resultados, presentados a continuación en la Tabla 2 y en la Figura 14, muestran que la exposición sistémica incrementó de manera relacionada con la dosis durante la evaluación del intervalo de dosis. El incremento observado en la exposición de plasma total en Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) , como se observó en los valores de Cmax y AUCtotai, fue razonablemente proporcional a la dosis administrada. La media geométrica de la vida media de eliminación terminal (81.7 h a 175 h) pareció ser razonablemente comparable a través de la evaluación del intervalo de dosis. Eliminación (CL, Clearance) y el volumen de distribución de valores en estado estacionario ( (Vss) pareció ser independiente de la dosis durante la evaluación del intervalo. La eliminación total de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) fue de aproximadamente 2 L/h. Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) fue fácilmente eliminado del compartimento central mediante hemodiálisis . La eliminación por hemodiálisis se estimó en aproximadamente 33 L/h.

Tabla 2 B . Efectos de Ac-c (C) arrrar-NH2 sobre los Niveles de la iPTH y el Calcio Corregido en Suero En este estudio se determinaron los efectos de la administración de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) sobre los niveles de iPTH y del calcio corregido en suero. Se administró a los sujetos un bolo individual IV de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) 2 a 4 horas después de terminación de hemodiálisis. Luego se analizó la sangre de cada sujeto para determinar los niveles de iPTH y del calcio corregido. En la Figura 15 se muestra el por ciento de cambio en los niveles de iPTH después de administración de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3). El . tratamiento con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) a todas las dosis dio como resultado disminución dependiente de la dosis en la iPTH. Los cambios ocurrieron en 30 minutos después de la dosificación. La duración de la supresión de la iPTH fue también dependiente de la dosis con reducción sostenida en el transcurso del periodo interdialitico de 3 días asociado con las dosis de Ac-c (C) arrrar-NH2 ( SEC ID NO: 3) que fueron mayores que o iguales a 20 mg.

El efecto de la administración de la dosis individual de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) sobre los niveles del calcio corregido se muestra en la Figura 16. La media del calcio corregido en los grupos de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) dosificados con 10 mg, 20 mg, 40 mg, o 60 mg se redujo hasta aproximadamente 10 a 14% durante el periodo de observación, con la disminución media máxima en el grupo de 40 mg. No hubieron cambios aparentes con el tiempo en el calcio corregido medio en los grupos con placebo y con 5 mg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3).

C . Perfil de Seguridad para la Administración de Ac-c (C) arrrar-NH2 Se registraron los eventos adversos experimentados por cada uno de los sujetos durante 7 dias después de la administración de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) o placebo. Los datos se presentan en la Tabla 3 siguiente. Un evento adverso serio individual ocurrió en un sujeto que había sido tratado con placebo en el grupo de dosis de 10 mg. El sujeto fue discontinuado del estudio antes de recibir Ac-c (C) arrrar- NH2 (SEC ID NO: 3) . No hubo reportes de náuseas, vómitos o diarrea .

Tabla 3 Ejemplo 4 Ensayo Clínico de Dosis Repetidas de Fármaco Pacientes de hemodiálisis fueron tratados con 10 mg de Ac-c (C) rrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) 3 veces por semana durante 4 semanas. Se midieron los niveles de la iPTH entre dos administraciones del fármaco, inmediatamente antes de que el sujeto recibiera su siguiente tratamiento de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3). Los datos, presentados en la Figura 17, muestran que niveles de iPTH en sujetos que recibieron tratamiento con Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) disminuyeron uniformemente durante el período de 4 semanas.

También se analizaron los datos con respecto al por ciento de cambio en los niveles de PTH en suero a partir de la referencia. Como se muestra en la Figura 18, en el último día de dosificación de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3), el nivel de referencia de iPTH en suero es de aproximadamente 50% menos que el nivel en el primer día de dosificación.

Muestras de suero de los sujetos fueron analizadas adicionalmente durante un período de seguimiento de 4 semanas después de la dosificación final con Ac-c (C) arrrar-N¾ (SEC ID NO: 3) . Los datos presentados en la Figura 19, muestran los niveles de iPTH en suero en sujetos durante el período de tratamiento de 4 semanas en en el cual se administraron 10 mg/kg de Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) y durante un período de seguimiento de 4 semanas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. - Un método para tratar nefropatia crónica-trastorno mineral óseo (CKD-MBD) en un sujeto, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un calcimimético, caracterizado porque comprende la fórmula general : Xl~ 2-X3- 4~X5-X6~"X7 en donde Xi, es una subunidad que comprende un grupo que contiene tiol; X5, es una subunidad catiónica; ?ß, es una subunidad no catiónica; X7> es una subunidad catiónica; y al menos dos de X2, X3 y X4 son independientemente una subunidad catiónica,.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el calcimimético es un péptido.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el calcimimético es Ac-c (C) -arrrar-NH2 (SEC ID NO: 3) .

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está en prediálisis.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto ha sido diagnosticado con nefropatologia crónica en Etapa 3 o Etapa 4.

6. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno se caracteriza por uremia.

7. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno se caracteriza por hiperplasia de glándula paratiroides.

8. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno está caracterizado por calcificación de tejido blando.

9. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno está caracterizado por insuficiencia renal crónica.